ES2969657T3 - Tratamiento de trastorno de síndrome postraumático - Google Patents

Abstract

Esta invención está relacionada con 3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazina-1-il)etil)quinazolina-4(3H)-ona, sales, enantiómeros, diasteroisómeros, estereoisómeros, cristales, hidratos, solvatos farmacéuticamente aceptables. , profármacos y metabolitos de los mismos para el tratamiento del trastorno del síndrome postraumático (PTSD), y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos para el tratamiento del trastorno del síndrome postraumático (PTSD). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento de trastorno de síndrome postraumático

Campo de la invención

La presente invención se refiere en términos generales al tratamiento del trastorno de síndrome postraumático, conocido como PTSD.

Antecedentes de la técnica

El tratamiento de enfermedades de salud mental siempre ha sido un desafío, debido a la totalidad de la complejidad involucrada, tanto desde el lado psiquiátrico/psicológico como del lado de la medicación, y el difícil equilibrio entre ellos.

Aunque el tratamiento psiquiátrico/psicológico requiere profesionales altamente capacitados para detectar los síntomas de cada enfermedad, así como la coexistencia de enfermedades (tales como trastornos de ansiedad, trastornos del estado de ánimo, trastornos psicóticos, trastornos en la alimentación, trastornos en el control de impulsos y adicción, trastornos de personalidad, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, síndromes de respuesta al estrés, trastornos disociativos, trastornos facticios, trastornos sexuales y de género, trastornos de tic, etc.), la medicación psiquiátrica no cura el malestar mental incluso aunque pueda mejorar de modo significativo los síntomas.

Actualmente, independientemente de cuáles sean y cómo se manifiesten, la mayor parte de estos trastornos se tratan con antidepresivos y/o con medicación contra el estrés.

Esta invención se relaciona específicamente con la medicación para el trastorno de estrés postraumático (PTSD, por sus siglas en inglés), el cual es un trastorno de ansiedad crónico que sigue a una exposición a eventos traumáticos. Casi todas las personas experimentarán una gama de reacciones después del trauma, aunque la mayor parte de las personas se recuperan de manera natural de los síntomas iniciales. Aquellos quienes continúan experimentando problemas se pueden diagnosticar con PTSD. Las personas que presentan PTSD pueden sentirse estresadas o asustadas incluso cuando no se encuentran en peligro.

No toda persona traumatizada desarrolla PTSD continúo (crónico) o incluso a corto plazo (agudo). No toda persona con PTSD ha experimentado un evento peligroso. Algunas experiencias como por ejemplo la muerte inesperada y súbita de una persona querida también puede generar PTSD. Los síntomas habitualmente comienzan de manera temprana, dentro de los 3 meses posteriores al incidente traumático, pero algunas veces comienzan años después. Para que se considere un caso como PTSD, los síntomas deben durar más de un mes y deben ser suficientemente graves para interferir con las relaciones o con el trabajo. El curso de la enfermedad varía. Algunas personas se recuperan dentro de un período de 6 meses mientras que otras presentan síntomas que duran por un período más prolongado. En algunas personas, la condición se vuelve crónica. Es típico que los veteranos de guerra se encuentren afectados por PTSD.

Los medicamentos usados más habitualmente para PTSD son antidepresivos bien conocidos que alivian los síntomas de depresión y ansiedad. Los inhibidores de recaptación de serotonina selectivos (por ejemplo, fluoxetina) típicamente son el tratamiento de elección, y con frecuencia se prescriben para el tratamiento de PTSD. Los antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, desipramina) o inhibidores de monoamina oxidasa generalmente se les considera como estrategias de segundo y tercer nivel, debido a problemas de tolerabilidad.

Otros medicamentos contra la depresión también han sido recomendados para tratar PTSD, como por ejemplo benzodiazepinas. No se conocen datos para fundamentar la eficacia de las benzodiazepinas para el tratamiento de lo que se considera los síntomas “núcleo” de PTSD como por ejemplo rechazo, hiperexcitación, adormecimiento y disociación. No obstante, se les prescribe comúnmente, debido probablemente a que se supone que controlan los síntomas secundarios de PTSD como por ejemplo insomnio y ansiedad debido a su rápido alivio sintomático a corto plazo.

Desafortunadamente, muchos pacientes con PTSD no responden adecuadamente a los tratamientos farmacológicos existentes con solo aproximadamente un 60% de pacientes que responden al tratamiento en cierto grado y aproximadamente entre el 20% y el 30% quienes alcanzan remisión completa. De este modo, parece que las farmacoterapias disponibles no ofrecen una solución suficiente para pacientes con PTSD y existe una gran necesidad de nuevas estrategias de tratamiento.

Adicionalmente, debido a que la medicación antidepresiva constituye el tratamiento farmacológico de primera línea para PTSD y muchos pacientes no muestran efectos farmacológicos beneficiosos, se ha sugerido que pueden ser necesarias combinaciones de antidepresivos con medicamentos adicionales. En realidad, la heterogeneidad de conjuntos de síntomas en PTSD, así como las comorbilidades psiquiátricas complejas (por ejemplo, con depresión o abuso de sustancias), apoyan adicionalmente el concepto de que se necesitan combinaciones de medicaciones. Por lo tanto, el consenso actual para el tratamiento eficaz de PTSD y sus complejas comorbilidades psiquiátricas es una combinación de tratamientos.

No obstante, una combinación de medicaciones para tratar trastornos de comportamiento complejos como por ejemplo PTSD no está libre de inconvenientes dado que uno necesita tratar con dos conjuntos de efectos secundarios en los medicamentos en vez de uno, así como con las interacciones entre medicamentos.

De esta manera, parece que las farmacoterapias disponibles no proporcionan una solución suficiente para pacientes con PTSD y existe una gran necesidad de nuevas estrategias de tratamiento.

Descripción detallada de la invención

Una investigación de análisis ha encontrado que un cierto compuesto de quinazolinona proporciona un tratamiento eficaz para los síntomas de PTSD, más eficazmente que los medicamentos usados actualmente en ese tratamiento, con menos efectos secundarios.

El compuesto de quinazolinona de la invención es 3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazina-1-il)etil)quinazolina-4(3H)-ona, con la estructura siguiente:

[Química 1]

Dentro del significado del compuesto quinazolinona de la invención también se incluyen las formas farmacéuticamente aceptables de sales, enantiómeros, diastereoisómeros, estereoisómeros, cristales, hidratos y solvatos de los mismos, con la condición de que proporcionen de modo significativo la actividad del compuesto respecto al tratamiento de PTSD. Dentro de la divulgación del compuesto quinazolinona de la invención también se incluyen profármacos y metabolitos de los mismos, así como la molécula de base libre con modificaciones menores (por ejemplo, inclusión de sustituyentes), los cuales, como lo saben las personas habitualmente expertas en el ámbito, no modifican de modo significativo el farmacóforo de la molécula hacia PTSD.

Sin excluir alguna otra alternativa, las sales adecuadas del compuesto quinazolinona de la invención son sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, como por ejemplo sales de adición inorgánica, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, nitrato, fosfato y sales de adición orgánicas farmacéuticamente aceptables como por ejemplo acetato, propionato, hexanoato, heptanoato, glicolato, piruvato, lactato, malonato, malato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, succinato, mesilato, acistrato, besilato, tosilato, xinafoato, benzoato, ptoluensulfonato, cinnamato, p-clorobencensulfonato, 2-naftalensulfonato, p-toluensulfonato, camforsulfonato, trimetilacetato, terbutilacetato, laurilsulfato, gluconato, glutarato, hidroxinaftoato, salicilato, estearato, muconato, mandelato, 2-hidroxietansulfonato.

Sin excluir alguna otra alternativa, las sales adecuadas del compuesto quinazolinona de la invención son sales de adición alcalinas farmacéuticamente aceptables del mismo, por ejemplo sales de metal alcalino como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, bismuto, bromuro o sales farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas como por ejemplo aminas primarias, secundarias o terciarias (por ejemplo, isopropilamina, dietilamina, trimetilamina, triisopropilamina, tri-n-propilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, N-metil-D-glucamina) y con sales de aminoácidos como por ejemplo arginina, lisina, histidina, cafeína, procaína, hidroamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, teobromina, purina y morfina.

El compuesto quinazolinona de la invención se puede preparar por métodos conocidos. Por ejemplo, se puede preparar como se ilustra en el diagrama 1 a continuación:

[Química 2]

DIAGRAMA 1

En donde R1 es hidrógeno y R2 es metoxifenilo.

De acuerdo con el diagrama 1, el compuesto de la invención se puede obtener a partir de ácido antranílico, usando ortoformiato de etilo y monoetanolamina para la formación del intermediario 3-(2-hidroxietil)quinazolina-4(3H)-ona. La reacción de este intermediario con cloruro de tionilo resulta en la formación de un derivado clorado, el cual subsecuentemente se condensa con un fenilpiperazina sustituido lo que resulta en el compuesto deseado. Otras alternativas de síntesis se pueden usar para obtenerlo, sin que esto afecte adversamente el resultado.

Un aspecto de la invención es el compuesto de quinazolinona como se define anteriormente para su uso en el tratamiento del PTSD, caracterizado por la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de quinazolinona a una persona que lo necesita.

Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica para uso en el tratamiento del PTSD que comprende el compuesto de quinazolinona como se define anteriormente y uno o más excipientes.

La selección de excipientes que van a ser usados o para preparar las composiciones farmacéuticas generalmente se lleva a cabo al considerar el tipo de vía de administración, la compatibilidad física y química del excipiente con el ingrediente activo, la manera de preparar la presentación farmacéutica y los efectos respecto a su eficacia. Estos excipientes se conocen en el ámbito y se describen en la literatura (por ejemplo, en: Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations - Vol. 1 a 6 - 2004 - Sarfaraz K. Niazi - CRC Press and Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing), usado ampliamente por los profesionales técnicos en el tema.

Para uso terapéutico y administración, el compuesto quinazolinona de la invención se puede formular en composiciones apropiadas para administración oral, parenteral, nasal, rectal, transmucosal y transdérmica usando técnicas convencionales y excipientes apropiados.

No existen restricciones específicas respecto a las formas de dosificación que comprenden al compuesto quinazolinona de la invención. Por ejemplo, como un sólido para formas de dosificación adecuadas para administración oral se pueden mencionar pastillas, píldoras, grageas, cápsulas, gránulos, polvos, comprimidos, liofilizados y presentaciones similares. Como un líquido para administración oral, las formas de dosificación adecuadas pueden ser soluciones, dispersiones, suspensiones, emulsiones, aceites, jarabes, etc. Las formas de dosificación líquidas se pueden usar para inyecciones como por ejemplo intravenosa, intramuscular, subcutánea e intradérmica.

Otros ejemplos de formas de dosificación comprenden liposomas y nanopartículas, o cualquier otro aspecto de administración conocido por una persona experta en el ámbito. La forma de dosificación puede proporcionar liberación inmediata, controlada o retardada del compuesto quinazolinona de la invención.

Otro aspecto de la invención son las formas de dosificación, para uso en el tratamiento del PTSD, como se describió anteriormente, que contienen 0,01 a 5000 mg del compuesto de quinazolinona de la invención, por ejemplo, y se pueden administrar una o más veces al día, durante el tratamiento.

En una modalidad particular, la composición de la invención puede comprender, además del compuesto quinazolinona, por lo menos otro principio activo, por ejemplo, que se selecciona de antidepresivos, ansiolíticos, antirretrovirales, anticancerígenos, anti-SIDA, antibióticos, antidiabéticos, antihipertensivos, analgésicos y antiinflamatorios.

En otro aspecto, la invención se refiere al compuesto de quinazolinona descrito anteriormente para su uso en el tratamiento de PTSD.

Breve descripción de las Figuras

Figura 1.

Recuento de neuronas positivas c-fos en regiones del cerebro. Las regiones del cerebro que se ejemplifican en la Figura 1 son el locus cerúleo (Figura 1A), la amígdala (Figura 1B), el hipotálamo (Figura 1C) y los núcleos de lecho de las estrías terminales (Figura 1D). El experimento está constituido por tres grupos diferentes (n = 10 por grupo): los ratones no sometidos al protocolo de estrés prolongado único (en falso), ratones sometidos al protocolo de estrés prolongado único (SPS, por sus siglas en inglés) y ratones sometidos al protocolo de estrés prolongado único pero tratados previamente con 3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazina-1-il)etil)quinazolina-4(3H)-ona, denominado IA1-29, a 30 mg/kg (IA1-29 SPS).

Ejemplo

La quinazolinona de la invención se ha denominado IA1-29 y se probó en un modeloin vivoque imita la activación que se produce en el cerebro después de un estímulo de estrés prolongado.

Los efectos de la administración de IA1-29, a 30 mg/kg p.o. en la activación cerebral se determinó en ratones sometidos al modelo de estrés prolongado único (SPS). El protocolo SPS es un modelo bien establecido de PTSD que combina múltiples generadores de estrés (restricción física, nado forzado, aroma de depredador y anestesia con éter (Borghans & Homberg, 2015; Yamamoto et al., 2009)). La activación de regiones específicas del cerebro se determinó al contar el número de neuronas que expresan la proteína c-fos, un producto de gen temprano inmediato que puede ser usado como un marcador de activación celular en neuronas individuales. De manera interesante, la expresión de c-fos, inducida por SPS en regiones de cerebro clave involucradas en la respuesta al estrés se suprime por la administración previa de IA1-29. El recuento de neuronas positivas c-fos en algunas de estas regiones se puede visualizar en la Figura 1. El experimento comprende tres grupos diferentes (n = 10 por grupo): ratones que no se sometieron al protocolo SPS (en falso), ratones sometidos al modelo SPS (SPS) y animales enviados al protocolo SPS pero que previamente fueron tratados con IA1-29, a 30 mg/kg (IA1-29 SPS). Las regiones de cerebro ejemplificadas en la Figura 1 son el locus cerúleo (Figura 1A), la amígdala (Figura 1B), el hipotálamo (Figura 1C) y los núcleos del lecho de las estrías terminales (Figura 1D). El análisis estadístico entre los grupos se realizó mediante la prueba ANOVA seguida por la prueba post-hoc de Bonferroni, *p < 0,05 entre los grupos SPS y tratados en falso, # p < 0,5 entre los grupos IA1-29+SPS y SPS.

Una persona con conocimiento del tema relacionado, por medio de las explicaciones y ejemplos que se incluyen en la presente apreciará fácilmente las ventajas de la invención y será capaz de proponer modalidades equivalentes de la invención sin por esto apartarse del alcance de las invenciones que se incluyen.

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. 3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazina-1-il)etil)quinazolina-4(3H)-ona para su uso en el tratamiento de trastorno de síndrome postraumático (PTSD).

2. 3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazina-1-il)etil)quinazolina-4(3H)-ona para su uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde 3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazina-1-il)etil)quinazolina-4(3H)-ona se presenta como sales farmacéuticamente aceptables.

3. 3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazina-1-il)etil)quinazolina-4(3H)-ona para su uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde 3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazina-1-il)etil)quinazolina-4(3H)-ona tiene modificaciones que no modifican de modo significativo el farmacóforo de la misma hacia el tratamiento de trastorno de síndrome postraumático.

4. 3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazina-1-il)etil)quinazolina-4(3H)-ona para su uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde las sales farmacéuticamente aceptables se seleccionan de las sales de adición inorgánicas clorhidrato, bromhidrato, sulfato, nitrato, fosfato; a partir de las sales de adición orgánicas acetato, propionato, hexanoato, heptanoato, glicolato, piruvato, lactato, malonato, malato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, succinato, mesilato, acistrato, besilato, tosilato, xinafoato, benzoato, p-toluensulfonato, cinnamato, pclorobencensulfonato, 2-naftalensulfonato, p-toluensulfonato, camforsulfonato, trimetilacetato, t-butilacetato, laurilsulfato, gluconato, glutarato, hidroxinaftoato, salicilato, estearato, muconato, mandelato, 2-hidroxietansulfonato; y a partir de las sales de adición alcalinas de metales sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, bismuto, bromuro; y a partir de sales farmacéuticamente aceptables con las bases orgánicas de aminas primarias, secundarias o terciarias; y sales con el aminoácido arginina, lisina, histidina, cafeína, procaína, hidroamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, teobromina, purina, morfina.

5. 3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazina-1-il)etil)quinazolina-4(3H)-ona para su uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el tratamiento de trastorno de síndrome postraumático comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto quinazolinona de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 a una persona que lo necesita.

6. Una composición farmacéutica para su uso en un método para el tratamiento de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende el compuesto quinazolinona de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y uno o más excipientes.

7. La composición farmacéutica para su uso de conformidad con la reivindicación 6, que comprende, además del compuesto quinazolinona de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, por lo menos otro principio activo, seleccionado de antidepresivos, ansiolíticos, antirretrovirales, anticancerígenos, antibióticos, antidiabéticos, antihipertensivos, analgésicos, antiinflamatorios.

8. Formas de dosificación para su uso en un método para el tratamiento de conformidad con la reivindicación 1, en donde las formas de dosificación comprenden de 0,01 a 5000 mg del compuesto quinazolinona de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.