KR20250048020A

KR20250048020A - 바이시클릭 테트라히드로티아제핀 유도체

Info

Publication number: KR20250048020A
Application number: KR1020257005927A
Authority: KR
Inventors: 마르코 브란드스태터; 로만 후터; 홀거 퀴네; 토마스 뤼버스; 네나드 마네프스키; 래티시아 재닌 마르탱; 바바라 요한나 뮐러
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2022-08-11
Filing date: 2023-08-09
Publication date: 2025-04-07
Also published as: AU2023322638A1; CO2025003011A2; CA3262845A1; WO2024033389A1; EP4568959A1; IL316935A; MX2025000919A; PE20250876A1; JP2025526681A; TW202417002A; CR20250043A; CN119677733A; MA71728A; CL2025000381A1; AR130168A1

Abstract

본 발명은, 하기 화학식 (I)을 갖는 새로운 바이시클릭 테트라히드로티아제핀 유도체, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물을 제조하는 공정 및 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다:
(I)
(여기서 R¹, R² 및 R⁴는 본원에 정의된 바와 같음) .

Description

바이시클릭 테트라히드로티아제핀 유도체

본 발명은 디아실글리세롤 카이네이스(DGK) α 및 ζ를 억제하고 T-세포 활성화제로서 유용한 이환 테트라히드로티아제핀 화합물, 이의 제조 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 인간 질환의 치료를 위한 면역치료제로서 유용할 수 있다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 항암 면역을 증강시키기 위해 다른 면역치료제와 병용으로 사용될 수 있다.

암 면역은 일련의 음성 면역 관문과 양성 보조자극 수용체 및 관련 세포 내 신호전달 캐스케이드에 의해 조절되는 다단계 과정이며, 이는 효과적으로 촉발될 때 항종양 반응을 달성할 수 있다 (Mellman, I., et al. (2011) Cancer Immunotherapy Comes of Age, Nature 480(7378), 480-489). 실제로, PD1/PDL1 표적화 및 다른 면역 관문 억제제는 암 면역요법에 혁명을 일으켰지만, 여전히 70% 이상의 환자는 면역 관문 억제의 이점을 얻지 못한다. 유사하게, T-세포 이중특이성 항체의 경우, 가장 유망한 적응즉(비호지킨 림프종)에서도, 이러한 T-세포 결합제(TCB)는 50% 미만의 환자에서 완전 관해를 달성한다. T-세포 고갈은 암 면역요법에 대한 1차 또는 2차 내성의 이러한 많은 예에서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 이러한 효능 결여에 대한 가능한 이유는 T-세포 활성화가 CD3(신호 1)의 표적화 및 가교결합을 통해 발생하지만, 예를 들어 CD28 또는 4-1BB(신호 2)를 통한 보조자극이 없어지기 때문이다. 이 가설은 CAR T-세포 요법에 대해 임상적으로 검증되었으며, 보조자극 도메인의 혼입 후에만 임상적으로 의의가 있는 효능이 관찰되었다.

디아실글리세롤 카이네이스(DGK)는 디아실글리세롤(DAG)이 포스파티드산(PA)으로 전환하는 것을 촉매화하여, DAG 조절되는 기능을 제한하고 PA 의존성 기능을 촉진하는 지질 카이네이스이다 (Merida, I., Avila-Flores, A., and Merino, E. 2008: Diacylglycerol kinases: at the hub of cell signalling. Biochem. J. 409 (1), 1-18). DGK 패밀리는 그 구조 내의 여러 상이한 조절 도메인의 존재에 기반하여 다섯 가지의 아형으로 그룹화될 수 있는 열 가지의 동형으로 구성된다. 그 외에도, 현재로서는 구조적 데이터의 부족이 여전히 DGK 작용 방식에 대한 철저한 이해를 방해한다. 또한 특정 원핵생물 DGK 및 스핑고신 카이네이스 및 포스파티딜이노시톨-3-카이네이스(PI3K)와 같은 다른 지질 카이네이스에 대한 정보는 고전적 카이네이스와 구별되는 것으로 보이는 DGK 촉매 메커니즘에 대한 제한된 통찰력만을 제공했다 (Arranz-Nicolas, J. and Merida, I., 2020. Biological regulation of diacylglycerol kinases in normal and neoplastic tissues: New opportunities for cancer immunotherapy, Advances in Biological Regulation, Volume 75; Ma, Q., Gabelli, S.B., Raben, D.M., 2019: Diacylglycerol kinases: relationship to other lipid kinases. Adv Biol Regul 71, 104-110).

DGK 패밀리 내의 여러 동형이 암에서 역할을 하는 것으로 설명되었지만, α 및 ζ 동형이 이와 관련하여 가장 깊이 연구된 것이다. PA 생산자로서 두 효소 모두 종양 성장 및 전이를 촉진하는 다양한 과정에 연루되어 있다. 반면에, DAG 소비자로서 DGKα 및 ζ는 T 세포 반응의 음성 조절자로서 광범위하게 특징분석되었다 (Riese, M.J., Moon, E.K., Johnson, B.D., Albelda, S.M., 2016. Diacylglycerol kinases (DGKs): novel targets for improving T cell activity in cancer. Front Cell Dev Biol 4,108; Noessner, E., 2017. DGK-alpha: a checkpoint in cancer-mediated immuno-inhibition and target for immunotherapy. Front Cell Dev Biol 5, 16; Sakane, F., Mizuno, S., Komenoi, S., 2016. Diacylglycerol kinases as emerging potential drug targets for a variety of diseases: an update. Front Cell Dev Biol 4, 82; Arranz-Nicolas, J. and Merida, I., 2020. Biological regulation of diacylglycerol kinases in normal and neoplastic tissues: New opportunities for cancer immunotherapy, Advances in Biological Regulation, Volume 75)

이러한 두 가지 동질효소 DGKα 및 DGKζ는 CD28 및 기타 보조자극 수용체뿐만 아니라 T 세포 수용체(TCR)의 하류에서 활성이며, 이들의 기능은 생성된 DAG의 양을 제한하여 궁극적으로 T-세포 활성화를 제한하는 것이다 (Merida, I., Andrada, E., Gharbi, S.I., Avila-Flores, A., 2015. Redundant and specialized roles for diacylglycerol kinases alpha and zeta in the control of T cell functions. Sci. Signal. 8 (374); Shulga, Y.V., Topham, M.K., Epand, R.M., 2011. Regulation and functions of diacylglycerol kinases. Chem. Rev. 111 (10), 6186-6208.) 대표적인 DGK 조절 신호전달 경로의 요약이 도 1에 나타난다 (Sim, J.A.; Kim, J.; Yang, D. Beyond Lipid Signaling: Pleiotropic Effects of Diacylglycerol Kinases in Cellular Signaling. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6861): 활성화된 PLC1은 원형질막에서 PIP2를 절단하여 두 개의 2차 전령인 DAG 및 IP3을 생성한다. DAG는 PKC, Ras/MEK/ERK/AP-1 및 NF-kB를 활성화시키는 반면, IP3은 세포 내 Ca2+ 플럭스의 활성화에 관여한다. 상향조절된 Ca2+ 신호전달은 차례로 전사인자 NFAT를 활성화시킨다. 요컨대, DAG 생성 및 수준은 Ras/MEK/ERK 및 PKC 의존성 신호전달 경로의 지속시간 및 강도를 결정하고, 이들은 T-세포 활성화에 중심이 된다. 따라서, DGK는 세포 내 관문 역할을 하며, DGK의 억제는 T 세포 신호전달 경로 및 T 세포 활성화를 향상시킬 것으로 예상된다.

실험적 증거는 종양 침윤 T-세포(TIL)에서 향상된 DGK 기능 및/또는 발현이 종양 파괴를 제한함을 시사한다. 누드 마우스에 이식된 인간 중피종에 대해 지시된 CAR T 세포를 사용한 실험은 종양 침윤 CAR T 세포가 상승된 농도의 표면 억제 수용체뿐만 아니라 억제 효소 SHIP-1, DGKα 및 DGKζ를 발현함을 입증했다 (Moon et al., 2014). 또한, 높은 DGKα 발현이 인간 신장 종양에서 단리된 TIL에서도 관찰되었다 (Prinz et al., 2012). 마우스 mesoCAR T 세포에서, DGKα 및 DGKζ의 이중 결실은 향상된 사이토카인 발현 및 종양 세포에 대한 세포독성을 야기한다 (Riese et al., 2013). 유사한 결과가 CRISPR/Cas9를 사용하여 DGKα 및 DGKζ 발현이 모두 침묵된 인간 CAR T 세포에 대해 보고되었다 (Jung et al., 2018). 이러한 모든 연구는 항암 요법의 개발에서 DGKα/ζ를 표적으로 하는 근거를 뒷받침한다 (Arranz-Nicolas, J. and Merida, I., 2020. Biological regulation of diacylglycerol kinases in normal and neoplastic tissues: New opportunities for cancer immunotherapy, Advances in Biological Regulation, Volume 75; Riese, M.J., Moon, E.K., Johnson, B.D., Albelda, S.M., 2016. Diacylglycerol kinases (DGKs): novel targets for improving T cell activity in cancer. Front Cell Dev Biol 4, 108.). 녹 아웃 마우스 모델은 추가 증거를 제공한다: DGKα 또는 DGKζ가 결여된 마우스는 과반응성 T 세포 표현형 및 개선된 항종양 면역 활성을 나타냈다 (Riese, M.J., Grewal, J., Das, J., Zou, T., Patil, V., Chakraborty, A.K., Koretzky, G.A., 2011. Decreased diacylglycerol metabolism enhances ERK activation and augments CD8+ T cell functional responses. J. Biol. Chem. 286 (7), 5254-5265; Zha, Y., Marks, R., Ho, A.W., Peterson, A.C., Janardhan, S., Brown, I., Praveen, K., Stang, S., Stone, J.C., Gajewski, T.F., 2006. T cell anergy is reversed by active Ras and is regulated by diacylglycerol kinase-alpha. Nat. Immunol. 7 (11), 1166-1173; Olenchock, B.A., Guo, R., Carpenter, J.H., Jordan, M., Topham, M.K., Koretzky, G.A., Zhong, X.P., 2006a. Disruption of diacylglycerol metabolism impairs the induction of T cell anergy. Nat. Immunol. 7 (11), 1174-1181.)

종합하면, DGKα 및 DGKζ가 암 면역요법에 대한 높은 가치의 표적이라는 상당한 증거가 있다. 동시에, 디아실글리세롤 카이네이스, 단백질 카이네이스 및/또는 다른 지질 카이네이스에 비해 우수한 선택성으로 DGKα 및 DGKζ 둘 모두를 강력하게 억제하는 능력이 있는 화합물이 부족하다.

본 발명은 다른 단백질 카이네이스에 비해, 안전성 / 표적외 패널에 걸쳐 그리고 다른 지질 카이네이스에 대해 탁월한 선택성을 갖는 이러한 이중 DGK α/ζ 억제제를 기술한다. 이들 화합물은 준최적 자극된 T-세포를 강력하게 활성화시켜 보조자극 신호전달 캐스케이드의 세포 내 증강제로서 작용한다. 이들 DGK α/ζ 억제제는 표적화된 T-세포 증식, 세포독성 및 수명을 증가시키는 잠재성을 가지며 이는 CPIs, CD3 결합 T-세포 이중특이체 및 CAR T-세포의 개선된 항암 활성을 야기할 수 있다. 또한, TCR 및 보조자극 수용체 둘 모두에 대해 중심적인 신호전달 노드를 결합함으로써, 이들 분자가 신호 1 및 2 모두를 향상시키고, 따라서 예를 들어 염증이 있는 종양에서 단일 작용제 활성이 달성될 수 있음이 타당하다.

T-세포를 활성화시키고 증식시켜 암의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 가능하게 하는 새로운 화합물에 대한 지속적인 요구가 존재한다.

따라서 본 발명의 목적은 개선된 치료적 특성, 특히 개선된 약동학적 특성을 갖는, 이러한 질환의 치료 또는 예방 및 개선을 위한 DGKα/ζ 억제제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.

발명의 요약

본 발명의 첫 번째 목적은 화학식 (I)의 화합물

(I)

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서:

R¹은 옥사디아졸이고, 여기서 R¹은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R¹⁰으로 선택적으로 치환되고;

R²는 수소 및 할로겐 중에서 선택되고;

R⁴는 C_5-14-아릴 및 5-14원 헤테로아릴 중에서 선택되고, 여기서 R⁴는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R¹¹로 선택적으로 치환되고;

R¹⁰은 다음 중에서 선택되고:

i) 하나 이상의 할로겐, 아미노, 히드록시, C_1-6-알콕시, 3-10원 시클로알킬, 페닐, 시아노로 선택적으로 치환된 C_1-10-알킬;

ii) 하나 이상의 할로겐, 시아노, 아미노로 선택적으로 치환된 C_3-10-시클로알킬;

iii) 하나 이상의 할로겐, C_1-10-알킬, 아미노, 할로-C_1-6-알킬, 히드록시, 시아노, -C(O)O-(R^10q), C_3-10-시클로알킬로 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, 여기서 C_1-10-알킬은 하나 이상의 히드록시, C_1-6-알콕시로 선택적으로 치환됨;

iv) -N(R^10eR^10f);

v) 하나 이상의 C_1-10-알킬, 할로겐으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴;

R^10e 및 R^10f는 다음 중에서 각각 독립적으로 선택되고:

i) 수소;

ii) 하나 이상의 시아노, 할로겐, 히드록시로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬;

iii) 하나 이상의 할로겐, C_1-10-알킬로 선택적으로 치환된 C_3-10-시클로알킬;

R^10q는 C_1-5-알킬이고, 여기서 C_1-5-알킬은 하나 이상의 히드록시로 선택적으로 치환되고;

R¹¹은 다음 중에서 선택된다:

i) 하나 이상의 C_1-6-알킬, C_3-10 시클로알킬, 할로-C_1-6-알킬, C_1-6-알콕시, 할로-C_1-6-알콕시로 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 여기서 C_3-10 시클로알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨;

ii) 하나 이상의 C_1-6-알콕시, -OH, 할로-C_1-6-알킬로 선택적으로 치환된 페닐.

본 발명의 두 번째 목적은 위에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 공정으로서, 화학식 (IX)의 화합물을

(IX)

(여기서 Y, R¹, R² 및 R⁴는 본원에 정의된 바와 같고 PG는 아미노 보호기임) 적합한 탈보호제와 반응시켜 상기 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 공정이다.

본 발명의 세 번째 목적은 위에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.

본 발명의 네 번째 목적은 암의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.

본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 아래에 설명된다.

본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참조문헌은 그 전체가 참조로 포함된다.

본 출원에서 사용된 명명법은 달리 명시되지 않는 한 IUPAC 체계 명명법에 기반한다.

정의

"알콕시"는 산소 원자를 통해 모분자 모이어티에 부착된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알콕시기는 1 내지 12개의 탄소 원자("C_1-12-알콕시"), 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자("C_1-10-알콕시"), 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자("C_1-6-알콕시")를 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 알콕시기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 알콕시기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다. 알콕시기의 일부 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.

"알콕시알킬"은 알킬기의 수소 원자 중 적어도 하나가 알콕시기로 대체된 알킬기를 지칭한다. 바람직하게는, "알콕시알킬"은 알킬기의 1, 2 또는 3개의 수소 원자, 가장 바람직하게는 한 개의 수소 원자가 알콕시기로 대체된 알킬기를 지칭한다. 알콕시알킬의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 메톡시메틸 및 2-메톡시에틸이다.

"알킬"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 (즉, C₁-₁₀은 한 개 내지 열 개의 탄소 원자를 의미함) 포화 선형(즉 비분지형) 또는 분지형 일가 탄화수소 사슬 또는 이들의 조합을 지칭한다. 특정 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것("C₁-₂₀ 알킬"), 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 것("C₁-₁₂ 알킬"), 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것("C₁-₁₀ 알킬"), 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 것("C₁-₈ 알킬"), 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것("C₁-₆ 알킬"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것("C₂-₆ 알킬") 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것("C_1-4 알킬")이다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸과 같은 기, 예를 들어 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸의 동족체 및 이성질체 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

"알키닐"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 (즉 C_2-10은 두 개 내지 열 개의 탄소 원자를 의미함) 적어도 하나의 아세틸렌계 불포화 자리를 갖는 (즉, 적어도 한 개의 화학식 C≡C의 모이어티를 갖는) 불포화 선형(즉 비분지형) 또는 분지형 일가 탄화수소 사슬 또는 이들의 조합을 지칭한다. 특정 알키닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것("C_2-20 알키닐"), 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 것("C_2-8 알키닐"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것("C_2-6 알키닐"), 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것(a "C_2-4 알키닐")이다. 알키닐기의 예는 에티닐(또는 아세틸레닐), 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐(또는 프로파길), 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐과 같은 기, 이의 동족체 및 이성질체 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

"아미노"는 단독으로 또는 다른 기와 조합으로 NH₂를 지칭한다.

"아미노알킬"은 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상이 아미노 모이어티로 대체된 알킬기를 지칭한다.

"방향족"은 문헌, 특히 IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2^nd Edition, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)에 정의된 바와 같은 방향성의 종래의 아이디어를 나타낸다.

"아릴"은 5 내지 14개의 탄소 고리 원자의("C_5-14-아릴") 단환, 이환 또는 삼환 방향족 고리를 갖는 환형 방향족 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 이환 아릴 고리 시스템은 두 개의 접합 5원 아릴 고리를 갖는 접합 이환(5-5로 표시됨), 5원 아릴 고리 및 접합 6원 아릴 고리를 갖는 접합 이환(5-6 및 6-5로 표시됨) 및 두 개의 접합 6원 아릴 고리를 갖는 접합 이환(6-6으로 표시됨)을 포함한다. 아릴기는 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 치환기의 예는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "아릴"은 또한 환형 방향족 탄화수소 모이어티의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하며, 단 환형 방향족 탄화수소 모이어티 중 적어도 하나의 고리가 방향족이고, 각각은 선택적으로 치환된다.

"암"은 비정상적인 제어되지 않은 세포 성장(이러한 세포는 "암세포"임)으로 인한 신생물 또는 종양의 존재를 특징으로 하는 질환을 지칭한다. 본원에서 사용 시 용어 암은 간세포 암, 결장(결장암), 폐암, 유방암, 전립선암, 흑색종 및 난소암의 악성종양 및 과증식 장애를 명시적으로 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

"시아노"는 단독으로 또는 다른 기와 조합으로 CN(즉 니트릴)을 지칭한다.

"시아노알킬"은 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상이 시아노 모이어티로 대체된 알킬기를 지칭한다.

"시클로알킬"은 단환, 이환(가교된 이환 및 시클로알킬 스피로 치환기 포함) 또는 삼환 고리 및 고리 내의 3 내지 10개의 탄소 원자(즉 (C₃-C₁₀)시클로알킬)를 갖는 포화 또는 부분적 불포화 탄소환 모이어티를 지칭한다. 시클로알킬 모이어티는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 특정 양태에서 시클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다 (즉 (C₃-C₈)시클로알킬). 다른 특정 양태에서 시클로알킬은 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다 (즉 (C₃-C₆)시클로알킬). 시클로알킬 치환기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 그의 부분적 불포화(시클로알케닐) 유도체(예를 들어 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐), 비시클로[3.1.0]헥사닐, 비시클로[3.1.0]헥세닐, 비시클로[3.1.1]헵타닐, 비시클로[3.1.1]헵테닐 및 비시클로[1.1.1]펜탄을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 시클로알킬 모이어티는 "스피로시클로프로필" 과 같이 "스피로-시클로알킬" 또는 "시클로알킬 스피로" 방식으로 부착될 수 있다.

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"EC_x"는 예를 들어, 시험관 내 또는 생체 내 특정 효과의 최대치의 x%를 얻기 위해 필요한 특정 화합물의 배지 내 또는 혈장 내 유효 농도를 지칭한다. "EC_x"의 예는 시험관 내 또는 생체 내 특정 효과의 최대치의 20%, 50% 및 100%를 각각 얻기 위해 필요한 배지 내 또는 혈장 내 특정 화합물의 농도를 나타내는 EC₂₀, EC₅₀ 및 EC₁₀₀이다. "할로알콕시"는 적어도 하나의 할로겐이 알콕시기의 알킬 모이어티를 구성하는 탄화수소의 각 H를 대신하는 알콕시기를 지칭한다. 할로알콕시기의 예는 디플루오로메톡시(-OCHF₂), 트리플루오로메톡시(-OCF₃)이다.

"할로아릴"은 적어도 하나의 수소가 할로겐으로 치환된 아릴을 지칭한다.

"할로겐" 또는 할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및/또는 아이오도를 지칭한다. 잔기가 한 개 초과의 할로겐으로 치환되는 경우, 이는 부착된 할로겐 치환기의 수에 해당하는 접두사를 사용하여 지칭될 수 있으며, 예를 들어 디할로아릴, 디할로알킬, 트리할로아릴 등은 동일한 할로겐일 수 있지만 반드시 그럴 필요는 없는 두 개("디") 또는 세 개("트리") 할로겐기로 치환된 아릴 및 알킬을 지칭하고; 따라서 4-클로로-3-플루오로페닐은 디할로아릴의 범위 내에 있다. 하나 이상의 수소가 할로겐기로 대체된 알킬기는 "할로알킬", 예를 들어 "C_1-6 할로알킬"로 지칭된다. 바람직한 할로알킬기는 트리플루오로알킬(-CF₃)이다.

"헤테로아릴"은 N, O 및 S 중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소인, 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자, 더욱 바람직하게는 5 내지 6개의 고리 원자의 방향족 헤테로환 단환, 이환 또는 삼환 고리 시스템을 지칭한다. 일부 양태에서, 단환 헤테로아릴 고리는 5-6원일 수 있다. 이환 헤테로아릴 고리 시스템은 두 개의 접합 5원 헤테로아릴 고리를 갖는 접합 이환(5-5로 표시됨), 5원 헤테로아릴 고리 및 접합 6원 헤테로아릴 고리를 갖는 접합 이환(5-6 및 6-5로 표시됨) 및 두 개의 접합 6원 헤테로아릴 고리를 갖는 접합 이환(6-6으로 표시됨)을 포함한다. 헤테로아릴기는 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 치환기의 예는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 이소옥사졸릴, 벤조푸라닐, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 아자-인돌릴, 이소인돌릴, 이소벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 피롤로피리다지닐, 피롤로피리미디닐, 피롤로피라지닐, 티에노피리다지닐, 티에노피리미디닐, 티에노피라지닐, 푸로피리다지닐, 푸로피리미디닐 및 푸로피라지닐을 포함한다. 가장 바람직하게는, "5원 헤테로아릴"은 다음 기를 지칭한다:

.

"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 포화되거나 부분적으로 불포화되고, 고리 내에 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 하나 이상의 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의) 헤테로원자를 갖고 남은 고리 원자는 탄소인, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10원 단환, 7, 8, 9 및 10원 이환 (가교된 이환 및 시클로알킬 스피로 치환기 포함) 또는 10, 11, 12, 13, 14 및 15원 이환 헤테로환 모이어티를 지칭한다. 일부 양태에서, 헤테로사이클은 헤테로시클로알킬이다. 특정 양태에서 헤테로사이클 또는 헤테로시클릴은 4, 5, 6 또는 7원 헤테로사이클을 지칭한다. 헤테로사이클의 고리 원자를 지칭하여 사용되는 경우, 질소 또는 황은 산화된 형태일 수도 있으며, 질소는 하나 이상의 (C₁-C₆)알킬 또는 기로 치환될 수 있다. 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 펜던트기에 부착될 수 있고 이는 안정한 구조를 생성한다. 헤테로사이클 고리 원자 중 임의의 것은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴의 예는 제한 없이 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 피롤리딘 1-옥사이드, N-히드록시피페리딘, 1-메틸피롤리딘 N-옥사이드, 디아지리닐 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어 헤테로사이클은 또한 헤테로사이클이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬 고리, 예컨대 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 아자바이시클로[3.1.1]헵타닐, 옥타히드로인돌릴 또는 테트라히드로퀴놀리닐에 접합된 기를 포함한다.

"히드록시"는 단독으로 또는 다른 기와 조합으로 OH를 지칭한다.

"히드록시알킬"은 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상이 히드록시 모이어티로 대체된 알킬기를 지칭한다. 예는 알코올 및 디올을 포함한다.

"모이어티" 및 "치환기"는 하나 이상의 화학 결합에 의해 또 다른 원자 또는 분자에 부착되어 분자의 일부를 형성하는, 원자 또는 화학적으로 결합된 원자의 군을 지칭한다.

치환기의 수를 나타내는 경우, 용어 "하나 이상"은 한 개의 치환기 내지 가장 많은 가능한 치환의 수의 범위, 즉, 치환기에 의한 한 개의 수소 대체 내지 모든 수소 대체를 지칭하고, 특히 여기서 "하나 이상"은 하나, 둘 또는 셋을 지칭하고, 가장 특히 "하나 이상"은 하나 또는 둘을 지칭한다.

"선택적인" 또는 "선택적으로"는 이후에 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수는 있지만 반드시 일어날 필요가 없음을 의미하고, 이 기재는 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 예를 포함한다. 예를 들어, "알킬기로 선택적으로 치환된 아릴기"는 알킬이 존재할 수 있지만 반드시 존재할 필요는 없음을 의미하고, 이 기재는 아릴 기가 알킬기로 치환된 상황 및 아릴기가 알킬기로 치환되지 않은 상황을 포함한다.

"선택적으로 치환된"은 치환되지 않은 또는 치환된을 의미한다. 일반적으로 이러한 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.

"옥소"는 단독으로 또는 다른 기와 조합으로 =O를 지칭한다.

"약제학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것은 아닌, 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 특히 염산, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인으로써 형성된다.

화학식 (I)의 화합물의 특히 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 메탄설폰산의 염이다.

"보호기"(PG)는, 합성 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미로 다작용성 화합물에서 반응성 부위를 선택적으로 차단하여, 화학 반응이 또 다른 보호되지 않은 반응성 부위에서 선택적으로 실시될 수 있게 하는 기를 나타낸다. 보호기는 적절한 지점에서 제거될 수 있다. 예시적인 보호기는 아미노-보호기, 카르복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 특정 보호기는 tert-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc) 및 벤질(Bn)이다. 추가의 특정 보호기는 tert-부톡시카르보닐(Boc) 및 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)이다. 보다 특정한 보호기는 tert-부톡시카르보닐(Boc)이다. 예시적인 보호기 및 유기 합성에서 이의 적용은 예를 들어, "Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y에 기재된다.

본원에서 사용 시 "예방"은 포유류, 특히 상태, 장애 또는 병태에 걸리거나 이에 걸리기 쉬운 상태일 수 있지만 상태, 장애 또는 병태의 임상적 또는 준임상적 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 인간에게서 발생하는 상태, 장애 또는 병태의 임상적 증상의 출현을 예방하거나 지연시키는 것을 포함한다.

"치환된"은 화합물 또는 모이어티의 수소 원자 중 적어도 하나를 또 다른 치환기 또는 모이어티로 대체하는 것을 지칭한다. 이러한 치환기의 예는 제한 없이 할로겐, -OH, -CN, 옥소, 알콕시, 알킬, 알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬 및 헤테로사이클을 포함한다. 예를 들어 용어 "할로알킬"은 알킬(아래 정의된 바와 같음)의 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자(예를 들어트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸 등)으로 대체된다는 사실을 지칭한다. 한 양태에서, 본원에서 사용된 치환된은 본원에 기재된 화합물 또는 모이어티의 적어도 하나의 수소 원자를 할로겐 또는 알킬로 대체하는 것을 지칭할 수 있다.

"치료적 유효량"은 대상에게 투여될 때, 본원에 기재된 (i) 특정 질환, 병태 또는 장애를 치료하거나 예방하거나, (ii) 특정 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, (iii) 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발명을 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물 또는 분자의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 화합물, 치료되는 질환 상태, 치료되는 질환의 중증도, 대상의 연령 및 상대적 건강, 투여 경로 및 형태, 담당 의사 또는 수의사의 판단 및 기타 요인에 따라 달라질 것이다.

"치료적 비활성 담체"는 치료적 활성이 없고 무독성인 임의의 성분, 예컨대 약제학적 제품 제제화에 사용되는 붕해제, 결합제, 충전제, 용매, 완충제, 등장화제, 안정화제, 산화방지제, 계면활성제 또는 윤활제를 지칭한다.

특히, 그 정의가 위에 주어진 화학적 기는 실시예에서 구체적으로 예시된 것이다.

다음 약어가 본문에서 사용된다:

AIBN = 2,2-아조비스(2-메틸프로피오니트릴), BOP = 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 염수 = 포화 NaCl 수용액, CAS = 화학 물질 요약 등록 번호, CDI = 1,1'-카르보닐디이미다졸, DBU = 1,8-디아자바이시클로[5,4,0]운데크-7-엔, DCM = 디클로로메탄, DDQ = 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논, DMF = N,N-디메틸포름아미드, DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민, EDC = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, ESI = 전기분무 이온화, EtOAc = 에틸 아세테이트, EtOH = 에탄올, h =시간(들), HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트, HBTU = O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트, HFIP = 헥사플루오로이소프로판올, HOBt = 히드록시벤조트리아졸, HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, m-CPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산, MeCN = 아세토니트릴, MeI = 메틸아이오다이드, MeOH = 메탄올, min = 분(들), MS = 질량 스펙트럼, NBS = N-브로모석신이미드, PE = 석유 에테르, PyBroP = 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, RT = 실온, RP = 역상, TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드, TBAOH = 테트라부틸암모늄 하이드록사이드, TBDMS = tert-부틸디메틸실릴, TEA = 트리에틸아민, TFA = 트리플루오로아세트산, THF = 테트라히드로푸란, TMSOTF = 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴에스테르, TLC = 박층 크로마토그래피, T₃P = 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드.

본원의 기재에서, 도시된 구조와 상기 구조에 주어진 명칭 사이에 불일치가 있는 경우, 도시된 구조가 우선한다. 추가적으로, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이 예를 들어 굵은 쐐기 또는 파선으로 표시되지 않는 경우, 구조 또는 구조의 일부가 이의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 그러나 일부 경우에, 한 개 초과의 카이랄 중심이 존재하는 경우, 구조 및 명칭은 상대 입체화학을 기재하는 것을 돕기 위해 단일 거울상이성질체로서 표현될 수 있다.

달리 지시되지 않는 한, 용어 "상기 화학식의 화합물" 또는 "화학식의 화합물" 또는 "상기 화학식의 화합물들" 또는 "화학식의 화합물들"은 화학식에 의해 정의된 바와 같은 화합물의 속에서 선택된 임의의 화합물(달리 언급하지 않는 한, 임의의 이러한 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 포함)을 지칭한다.

특정 화합물은 호변이성을 나타낼 수 있다. 호변이성 화합물은 둘 이상의 상호전환 가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자성 호변이성질체는 두 원자 사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동에 기인한다. 호변이성질체는 일반적으로 평형 상태로 존재하며 개별 호변이성질체를 분리하려는 시도는 화합물의 혼합물과 그 화학적 및 물리적 특성이 일치하는 혼합물을 일반적으로 생성한다. 평형의 위치는 분자 내의 화학적 특성에 의존한다. 예를 들어, 아세트알데히드와 같은 많은 지방족 알데히드 및 케톤에서는 케토 형태가 우세한 반면; 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 일반적인 양성자성 호변이성질체는 케토/엔올(-C(=O)-CH- ↔ -C(-OH)=CH-), 아미드/이미드산(-C(=O)-NH- ↔ -C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH- ↔ -C(-NHR)=N-) 호변이성질체를 포함한다. 후자의 두 가지는 특히 헤테로아릴 및 헤테로환 고리에서 일반적이며 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.

또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 모든 광학 이성질체, 즉 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미 혼합물, 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 호변이성질체뿐만 아니라 이의 용매화물을 포함한다.

화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고 따라서 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 분자의 다양한 치환기의 특성에 따라 추가적인 비대칭 중심이 존재할 수 있다. 각각의 이러한 비대칭 중심은 독립적으로 두 개의 광학 이성질체를 생성할 것이고 혼합물 중에 그리고 순수하거나 부분적으로 정제된 화합물로서 가능한 모든 광학 이성질체 및 부분입체이성질체가 본 발명에 포함되도록 의도된다. 본 발명은 이러한 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 부분입체이성질체의 독립적인 합성 또는 이들의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법의 적절한 변형에 의해 당업계에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 이들의 절대 입체화학은 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 포함하는 시약을 사용하여 필요한 경우 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 x-선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 바람직한 경우, 개별 거울상이성질체가 단리되도록 화합물의 라세미 혼합물이 분리될 수 있다. 분리는 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물에 커플링하여 부분입체이성질체 혼합물을 형성하고, 이어서 분별 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 표준 방법에 의한 개별 부분입체이성질체의 분리와 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다.

광학적으로 순수한 거울상이성질체가 제공되는 구현예에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 화합물이 중량으로 > 90%의 원하는 이성질체, 특히 중량으로 > 95%의 원하는 이성질체, 또는 더욱 특히 중량으로 > 99%의 원하는 이성질체를 포함함을 의미하고, 상기 중량 퍼센트는 화합물의 이성질체(들)의 총 중량을 기준으로 한다. 카이랄 순수 또는 카이랄 농축 화합물은 카이랄 선택적 합성에 의해 또는 거울상이성질체의 분리에 의해 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분리는 최종 생성물에 대해 또는 대안으로 적합한 중간체에 대해 수행될 수 있다.

일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 내부의 한 개 이상의 원자를 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체함으로써 동위원소 표지된다. 이러한 동위원소 표지된(즉, 방사성 표지된) 화학식 (I)의 화합물은 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 화학식 (I)의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 제한되는 것은 아니지만 각각 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I, 및 ¹²⁵I를 포함한다. 특정 동위원소 표지된 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 포함하는 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 ³H 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C는 혼입의 용이성 및 준비된 검출 수단이라는 점에서 이 목적에 특히 유용하다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 1, 2, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95 또는 99 퍼센트의 주어진 동위원소로 농축될 수 있다.

중수소, 즉 ²H와 같은 더 무거운 동위원소를 사용한 치환은, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있다.

¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N과 같은 양전자 방출 동위원소로의 대체는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Topography, PET) 연구에서 유용할 수 있다. 동위원소 표지된 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 이전에 사용된 비표지 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 하기 제시된 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물

한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물,

(I)

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되고, 여기서:

R²는 수소 및 할로겐 중에서 선택되고;

R¹⁰은 다음 중에서 선택되고:

iv) -N(R^10eR^10f);

R^10e 및 R^10f는 다음 중에서 각각 독립적으로 선택되고:

i) 수소;

R¹¹은 다음 중에서 선택된다:

또 다른 구현예에서, R¹¹이 다음 중에서 선택되는, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.

(i) 하나 이상의 C_1-6-알킬, C_3-10 시클로알킬, 할로-C_1-6-알킬로 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로아릴;

(i) 하나 이상의 C_1-6-알콕시, 할로-C_1-6-알킬, 할로-C_1-6-알콕시로 선택적으로 치환된 페닐.

또 다른 구현예에서, R²가 수소 및 플루오린 중에서 선택되는, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R⁴는 페닐 및 피리디닐 중에서 선택되고, 여기서 R⁴는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R¹¹로 선택적으로 치환된다.

또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R¹⁰은 tert-부틸, 피롤리디닐, 테트라플루오로-메톡시-에틸, 메틸-프로판니트릴, 디플루오로모르폴리닐, 옥사-아자스피로[2.5]옥탄-일, (트리플루오로메틸)모르폴리닐, 아미노시클로헥실, 시클로프로판카르보니트릴, 디플루오로-피페리딜, 에톡시-테트라플루오로-에틸, (히드록시메틸)테트라히드로푸라닐, 아자바이시클로[3.1.1]헵탄-메틸카르복실레이트, 아미노-트리플루오로메틸-에틸, 디플루오로-피페리딘-메틸카르복실레이트, 플루오로-메틸-피페리딜, 아미노옥세타닐, (디플루오로-메틸-시클로부틸)아미노일, 시클로프로필테트라히드로푸라닐, 아미노-디메틸-프로필, 프로판니트릴, 이소프로필아미노일, 플루오로-메틸-피리딜, 메틸-피리딜, 클로로-피리딜, 테트라플루오로에틸, 트리플루오로-디히드록시-에틸, 히드록시-(트리플루오로메틸)프로필, 펜타플루오로에틸, 트리플루오로-디메틸-에틸, 트리플루오로-페닐-에틸, 벤질-트리플루오로에틸, (트리플루오로메틸)옥세타닐, 트리플루오로(히드록시메틸)에틸, 아미노-시클로프로필-트리플루오로-에틸, 트리플루오로-히드록시-메틸-에틸, 트리플루오로에틸, 모르폴리노, 헥사히드로-2H-피라노[4,3-b]피롤릴, 헥사히드로-2H-시클로펜타[b][1,4]옥사지닐, 디옥사아자바이시클로[3.3.1]노나닐, 모르폴리닐-카르보니트릴, (메톡시메틸)모르폴리닐, (히드록시메틸)모르폴리닐, (히드록시에틸)모르폴리닐, 옥사제파닐, 디플루오로-(메톡시에틸)-피페리딜, 아미노시클로헥실, 아미노-트리플루오로-메틸-에틸, 메틸옥세타닐, 트리플루오로-히드록시-(트리플루오로메틸)에틸, (트리플루오로메틸)옥세탄-3-일, 트리플루오로-(히드록시메틸)에틸, 아미노-트리플루오로-메틸-에틸, 헥사히드로푸로[3,2-b]피롤릴, 디플루오로-아자바이시클로[4.1.0]헵타닐, 헥사히드로푸로[2,3-b][1,4]옥사지닐, 헥사히드로-2H-시클로펜타[b][1,4]옥사지닐, 헥사히드로-2H-피라노[4,3-b][1,4]옥사지닐, 헥사히드로-2H-시클로펜타[b][1,4]옥사지닐, 옥사-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 시클로프로필-디플루오로-테트라히드로푸라닐, 디플루오로시클로헥실, 아미노-트리플루오로-에틸, 디플루오로에틸(히드록시에틸)아미노, 디플루오로에틸-아미노일-아세토니트릴, 시클로프로필(디플루오로에틸)아미노, 디플루오로피롤리디닐, (트리플루오로-메틸-에틸)아미노, 트리플루오로에틸아미노, 메틸(트리플루오로에틸)아미노, 에틸-디플루오로-피페리딜, 디메틸-피리딜, 트리플루오로-메톡시-에틸이다.

또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R¹⁰은 tert-부틸, 테트라플루오로-메톡시-에틸, 메틸-프로판니트릴, 디플루오로모르폴리닐, 옥사-아자스피로[2.5]옥탄-일, (트리플루오로메틸)모르폴리닐, 시클로프로판카르보니트릴, 디플루오로-피페리딜, (히드록시메틸)테트라히드로푸라닐, 아미노-트리플루오로메틸-에틸, 아미노옥세타닐, 시클로프로필테트라히드로푸라닐, 프로판니트릴, 아미노시클로헥실이다.

또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R¹¹은 (히드록시메틸)페닐, (트리플루오로메틸)옥사디아졸릴, 시클로프로필-옥사디아졸릴, (트리플루오로메틸)피리딜, (트리플루오로메틸)페닐, 메톡시페닐, (트리플루오로메틸)피리딜, 디메틸피라졸릴, tert-부틸-옥사디아졸릴, 메틸-옥사디아졸릴, 메틸피라졸릴, (디플루오로메틸)-옥사디아졸릴, (트리플루오로메틸)옥사졸릴, 메틸-(트리플루오로메틸)피라졸릴, (트리플루오로메틸)피라졸릴, (트리플루오로메틸)이소옥사졸릴, (트리플루오로메틸-에틸)옥사디아졸릴, (트리플루오로에틸)옥사디아졸릴, (트리플루오로메톡시)페닐, 시클로프로필-트리아졸릴, (트리플루오로메톡시)피리딜, (트리플루오로메톡시)피리미디닐, (펜타플루오로에톡시)피리딜, (트리플루오로메톡시), 피리딜, 메틸-(트리플루오로메톡시)피라졸릴 중에서 선택된다.

또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R¹¹은 (히드록시메틸)페닐, (트리플루오로메틸)옥사디아졸릴, 시클로프로필-옥사디아졸릴, (트리플루오로메틸)피리딜, (트리플루오로메틸)페닐, 메톡시페닐, (트리플루오로메틸)피리딜, 디메틸피라졸릴, tert-부틸-옥사디아졸릴, 메틸-옥사디아졸릴, 메틸피라졸릴, (디플루오로메틸)-옥사디아졸릴, (트리플루오로메틸)옥사졸릴, 메틸-(트리플루오로메틸)피라졸릴, (트리플루오로메틸)피라졸릴, (트리플루오로메틸)이소옥사졸릴, (트리플루오로메틸-에틸)옥사디아졸릴, (트리플루오로에틸)옥사디아졸릴, (트리플루오로메톡시)페닐, 시클로프로필-트리아졸릴 중에서 선택된다.

또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R¹¹은 (트리플루오로메틸)옥사디아졸릴, 시클로프로필-옥사디아졸릴, (트리플루오로메틸)피리딜, 메톡시페닐, (트리플루오로메톡시)피리딜, (트리플루오로메톡시)피리미디닐, (펜타플루오로에톡시)피리딜, (트리플루오로메톡시), 피리딜, 메틸-(트리플루오로메톡시)피라졸릴 중에서 선택된다.

또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R¹¹은 (트리플루오로메틸)옥사디아졸릴, 시클로프로필-옥사디아졸릴, (트리플루오로메틸)피리딜, 메톡시페닐 중에서 선택된다.

또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되고, 여기서:

R²는 수소 및 플루오린 중에서 선택되고;

R⁴는 페닐 및 피리디닐 중에서 선택되고, 여기서 R⁴는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R¹¹로 선택적으로 치환되고;

R¹⁰은 다음 중에서 선택되고:

iv) -N(R^10eR^10f);

R^10e 및 R^10f는 다음 중에서 각각 독립적으로 선택되고:

i) 수소;

R¹¹은 다음 중에서 선택된다:

i) 하나 이상의 C_1-6-알킬, C_3-10 시클로알킬, 할로-C_1-6-알킬로 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로아릴;

ii) 하나 이상의 C_1-6-알콕시, 할로-C_1-6-알킬, 할로-C_1-6-알콕시로 선택적으로 치환된 페닐.

R²는 수소 및 플루오린 중에서 선택되고;

R⁴는 페닐 및 피리딘 중에서 선택되고, 여기서 R⁴는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R¹¹로 선택적으로 치환되고;

R¹⁰은 tert-부틸, 피롤리디닐, 테트라플루오로-메톡시-에틸, 메틸-프로판니트릴, 디플루오로모르폴리닐, 옥사-아자스피로[2.5]옥탄-일, (트리플루오로메틸)모르폴리닐, 아미노시클로헥실, 시클로프로판카르보니트릴, 디플루오로-피페리딜, 에톡시-테트라플루오로-에틸, (히드록시메틸)테트라히드로푸라닐, 아자바이시클로[3.1.1]헵탄-메틸카르복실레이트, 아미노-트리플루오로메틸-에틸, 디플루오로-피페리딘-메틸카르복실레이트, 플루오로-메틸-피페리딜, 아미노옥세타닐, (디플루오로-메틸-시클로부틸)아미노일, 시클로프로필테트라히드로푸라닐, 아미노-디메틸-프로필, 프로판니트릴, 이소프로필아미노일, 플루오로-메틸-피리딜, 메틸-피리딜, 클로로-피리딜, 테트라플루오로에틸, 트리플루오로-디히드록시-에틸, 히드록시-(트리플루오로메틸)프로필, 펜타플루오로에틸, 트리플루오로-디메틸-에틸, 트리플루오로-페닐-에틸, 벤질-트리플루오로에틸, (트리플루오로메틸)옥세타닐, 트리플루오로(히드록시메틸)에틸, 아미노-시클로프로필-트리플루오로-에틸, 트리플루오로-히드록시-메틸-에틸, 트리플루오로에틸, 모르폴리노, 헥사히드로-2H-피라노[4,3-b]피롤릴, 헥사히드로-2H-시클로펜타[b][1,4]옥사지닐, 디옥사아자바이시클로[3.3.1]노나닐, 모르폴리닐-카르보니트릴, (메톡시메틸)모르폴리닐, (히드록시메틸)모르폴리닐, (히드록시에틸)모르폴리닐, 옥사제파닐, 디플루오로-(메톡시에틸)-피페리딜, 아미노시클로헥실, 아미노-트리플루오로-메틸-에틸, 메틸옥세타닐, 트리플루오로-히드록시-(트리플루오로메틸)에틸, (트리플루오로메틸)옥세탄-3-일, 트리플루오로-(히드록시메틸)에틸, 아미노-트리플루오로-메틸-에틸, 헥사히드로푸로[3,2-b]피롤릴, 디플루오로-아자바이시클로[4.1.0]헵타닐, 헥사히드로푸로[2,3-b][1,4]옥사지닐, 헥사히드로-2H-시클로펜타[b][1,4]옥사지닐, 헥사히드로-2H-피라노[4,3-b][1,4]옥사지닐, 헥사히드로-2H-시클로펜타[b][1,4]옥사지닐, 옥사-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 시클로프로필-디플루오로-테트라히드로푸라닐, 디플루오로시클로헥실, 아미노-트리플루오로-에틸, 디플루오로에틸(히드록시에틸)아미노, 디플루오로에틸-아미노일-아세토니트릴, 시클로프로필(디플루오로에틸)아미노, 디플루오로피롤리디닐, (트리플루오로-메틸-에틸)아미노, 트리플루오로에틸아미노, 메틸(트리플루오로에틸)아미노, 에틸-디플루오로-피페리딜, 디메틸-피리딜, 트리플루오로-메톡시-에틸이고;

R¹¹은 (히드록시메틸)페닐, (트리플루오로메틸)옥사디아졸릴, 시클로프로필-옥사디아졸릴, (트리플루오로메틸)피리딜, (트리플루오로메틸)페닐, 메톡시페닐, (트리플루오로메틸)피리딜, 디메틸피라졸릴, tert-부틸-옥사디아졸릴, 메틸-옥사디아졸릴, 메틸피라졸릴, (디플루오로메틸)-옥사디아졸릴, (트리플루오로메틸)옥사졸릴, 메틸-(트리플루오로메틸)피라졸릴, (트리플루오로메틸)피라졸릴, (트리플루오로메틸)이소옥사졸릴, (트리플루오로메틸-에틸)옥사디아졸릴, (트리플루오로에틸)옥사디아졸릴, (트리플루오로메톡시)페닐, 시클로프로필-트리아졸릴 중에서 선택된다.

R²는 수소 및 플루오린 중에서 선택되고;

R¹⁰은 tert-부틸, 테트라플루오로-메톡시-에틸, 메틸-프로판니트릴, 디플루오로모르폴리닐, 옥사-아자스피로[2.5]옥탄-일, (트리플루오로메틸)모르폴리닐, 시클로프로판카르보니트릴, 디플루오로-피페리딜, (히드록시메틸)테트라히드로푸라닐, 아미노-트리플루오로메틸-에틸, 아미노옥세타닐, 시클로프로필테트라히드로푸라닐, 프로판니트릴, 아미노시클로헥실이고;

R¹¹은 (트리플루오로메틸)옥사디아졸릴, 시클로프로필-옥사디아졸릴, (트리플루오로메틸)피리딜, 메톡시페닐 중에서 선택된다.

R²는 수소 및 플루오린 중에서 선택되고;

R¹¹은 (히드록시메틸)페닐, (트리플루오로메틸)옥사디아졸릴, 시클로프로필-옥사디아졸릴, (트리플루오로메틸)피리딜, (트리플루오로메틸)페닐, 메톡시페닐, (트리플루오로메틸)피리딜, 디메틸피라졸릴, tert-부틸-옥사디아졸릴, 메틸-옥사디아졸릴, 메틸피라졸릴, (디플루오로메틸)-옥사디아졸릴, (트리플루오로메틸)옥사졸릴, 메틸-(트리플루오로메틸)피라졸릴, (트리플루오로메틸)피라졸릴, (트리플루오로메틸)이소옥사졸릴, (트리플루오로메틸-에틸)옥사디아졸릴, (트리플루오로에틸)옥사디아졸릴, (트리플루오로메톡시)페닐, 시클로프로필-트리아졸릴, (트리플루오로메톡시)피리딜, (트리플루오로메톡시)피리미디닐, (펜타플루오로에톡시)피리딜, (트리플루오로메톡시), 피리딜, 메틸-(트리플루오로메톡시)피라졸릴 중에서 선택된다.

R²는 수소 및 플루오린 중에서 선택되고;

R¹¹은 (트리플루오로메틸)옥사디아졸릴, 시클로프로필-옥사디아졸릴, (트리플루오로메틸)피리딜, 메톡시페닐, (트리플루오로메톡시)피리딜, (트리플루오로메톡시)피리미디닐, (펜타플루오로에톡시)피리딜, (트리플루오로메톡시), 피리딜, 메틸-(트리플루오로메톡시)피라졸릴 중에서 선택된다.

또 다른 구현예에서, 다음 중에서 선택되는, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:

(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-플루오로-5-[[4-(1-메틸피라졸-3-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-플루오로-5-[[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

2-[5-[(3R)-3-아미노-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

(3R)-3-아미노-7-[5-[(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-8-플루오로-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-8-플루오로-7-[5-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-8-플루오로-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-8-플루오로-7-[5-(이소프로필아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-[[6-[4-(히드록시메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(3-아미노옥세탄-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(3-아미노옥세탄-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(3-아미노옥세탄-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-8-플루오로-7-[5-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1-디옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(2,2-디플루오로모르폴린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-1,1-디옥소-5-[[6-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(2,2-디플루오로모르폴린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-1,1-디옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-8-플루오로-7-[5-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1-디옥소-5-[[6-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-8-플루오로-1,1-디옥소-7-(5-피롤리딘-1-일-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[[6-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

1-[3-[(3R)-3-아미노-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로판카르보니트릴

1-[3-[(3R)-3-아미노-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로판카르보니트릴

(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[[4-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[[4-(1-메틸피라졸-3-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[[4-(3,5-디메틸피라졸-1-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1-디옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1-디옥소-5-[[4-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1-디옥소-5-[[4-[3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1-디옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[[4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)이소옥사졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1-디옥소-5-[[4-[3-(트리플루오로메틸)이소옥사졸-5-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1-디옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)옥사졸-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)테트라졸-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1-디옥소-5-[[4-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[[4-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)옥사졸-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-1,1-디옥소-7-[5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(2-시클로프로필테트라히드로푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온 (*)

(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노-2,2-디메틸-프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]프로판니트릴

(3R)-3-아미노-7-[5-(2-시클로프로필테트라히드로푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-1,1-디옥소-7-[5-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-메톡시-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노시클로헥실)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-[5-(디플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노시클로헥실)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노시클로헥실)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노시클로헥실)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노시클로헥실)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[5-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노시클로헥실)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-[5-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-[5-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)옥사졸-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴 (*)

2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-[5-(디플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-[5-(1,1-디플루오로에틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-[4-(디플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)피라진-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-[6-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[1-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)피리미딘-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-(5-시클로프로필-2-피리딜)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)테트라졸-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)옥사졸-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-(5-메톡시-2-피리딜)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[6-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)피라졸-1-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-[4-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)트리아졸-1-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-[2-메틸-5-(트리플루오로메톡시)피라졸-3-일]페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

(3R)-3-아미노-7-[5-(2-메틸옥세탄-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1람다6,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(3-메틸옥세탄-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(3-메틸옥세탄-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-[3-(디플루오로메틸)아제티딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(3-플루오로-1-메틸-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(3-플루오로-1-메틸-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(3-플루오로-1-메틸-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-[(1R)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-[(1S)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-[(1R)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-[(1R)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-[(1R)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)테트라졸-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-[(1R)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-[2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-[2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

메틸 3,3-디플루오로-5-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트

메틸 3,3-디플루오로-5-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트

메틸 1-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트

메틸 1-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트

메틸 1-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트

메틸 1-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트

1-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]시클로프로판카르보니트릴

메틸 1-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트

(3R)-3-아미노-7-[5-[2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(1-에톡시-1,2,2,2-테트라플루오로-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

((3R)-3-아미노-5-[[4-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-7-[5-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-메톡시-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-5-[[4-(1-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-7-[5-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-메톡시-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-1,1-디옥소-7-[5-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-메톡시-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-7-[5-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-5-[[4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸]-7-[5-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

4-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]모르폴린-2-카르보니트릴

(3R)-3-아미노-7-[5-[2-(메톡시메틸)모르폴린-4-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-[(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-1,1-디옥소-7-[5-[2-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-1,1-디옥소-7-[5-[2-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-1,1-디옥소-7-[5-[2-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(2,2-디플루오로모르폴린-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(2,2-디플루오로모르폴린-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(2,2-디플루오로모르폴린-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-7-[5-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-5-[[4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸]-7-[5-(2,2-디플루오로모르폴린-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[[4-(6-메톡시-3-피리딜)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-1,1-디옥소-7-[5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-1,1-디옥소-7-[5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-7-[5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-7-[5-(1,2,2,2-테트라플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-7-[5-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-7-[5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

1-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]시클로부탄카르보니트릴

4-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]테트라히드로피란-4-카르보니트릴

3-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,2-디메틸-프로판니트릴

3-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-부탄니트릴

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-에틸-부탄니트릴

3-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]테트라히드로푸란-3-카르보니트릴

(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노-4,4-디플루오로-시클로헥실)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노-3,3-디플루오로-시클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

4-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-메틸-피페리딘-4-카르보니트릴

(3R)-3-아미노-5-[[4-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-7-[5-(1-에틸-5,5-디플루오로-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-[5,5-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-[5,5-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(3-아미노옥세탄-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1람다6,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-7-[5-(2-클로로-3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-7-[5-(6-플루오로-2-메틸-3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-7-[5-[2-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

(3R)-3-아미노-8-플루오로-7-[5-[2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-[2-메틸-5-(트리플루오로메톡시)피라졸-3-일]페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴.

제조 공정

본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 공정이 또한 본 발명의 목적이다.

본 발명은 위에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 공정으로서, 화학식 (IX)의 화합물을

(IX)

(여기서 Y, R¹, R² 및 R⁴는 본원에 정의된 바와 같고 PG는 아미노 보호기임) 적합한 탈보호제와 반응시켜 상기 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 공정을 제공한다.

본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 다음의 일반 반응식에서 나타난다. 생성된 생성물의 반응 및 정제 수행에 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 공정의 하기 설명에서 사용된 치환기 및 지수는 달리 나타내지 않는 한 본원에서 주어진 의미를 갖는다.

출발 물질, 중간체 또는 화학식 (I)의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 포함하는 경우, (예를 들어 "Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.에 기재된 바와 같은) 적절한 보호기가 당업계에서 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 이전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 기재된 표준 방법을 사용하여 합성의 후반 단계에서 제거될 수 있다.

출발 물질 또는 중간체가 입체 중심을 포함하는 경우, 화학식 (I)의 화합물은 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있고, 이는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 카이랄 HPLC, 카이랄 SFC 또는 카이랄 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은 예를 들어 광학적으로 순수한 산을 사용한 결정화에 의한 부분입체이성질체 염을 통해 또는 카이랄 흡착제 또는 카이랄 용리제를 사용하는 특이적 크로마토그래피 방법에 의한 거울상체의 분리에 의해 거울상체로 분리될 수 있다. 부분입체이성질체적으로/거울상이성질체적으로 농축된 출발 물질 및 중간체를 제공하기 위해 입체 중심을 포함하는 출발 물질 및 중간체를 분리하는 것이 동등하게 가능하다. 화학식 (I)의 화합물의 합성에서 이러한 부분입체이성질체적으로/거울상이성질체적으로 농축된 출발 물질 및 중간체를 사용하는 것은 일반적으로 각각의 부분입체이성질체적으로/거울상이성질체적으로 농축된 화학식 (I)의 화합물을 유발할 것이다.

당업자는 화학식 (I)의 화합물의 합성에서 - 달리 원하지 않는 한 - "직교 보호기 전략"이 적용되어, 분자의 다른 보호기에 영향을 미치지 않으면서 한 번에 하나씩 여러 보호기를 절단할 수 있음을 이해할 것이다. 직교 보호의 원리는 당업계에서 잘 알려져 있으며 문헌에도 기재되어 있다(예를 들어 Barany and R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7363; H. Waldmann et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2056).

당업자는 반응 순서가 중간체의 반응성 및 성질에 따라 달라질 수 있음을 이해할 것이다.

더욱 상세하게는, 화학식 (I)의 화합물은 아래에 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 기재된 반응에 영향을 미치는 문헌에 기재된 반응 조건에 대해서는 예를 들어: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999)를 참조하라. 용매의 존재하에 또는 부재하에 반응을 수행하는 것이 편리한 것으로 밝혀졌다. 사용될 용매의 성질에 특별한 제한은 없으며, 단 이는 반응 또는 관련된 시약에 악영향을 미치지 않고 적어도 어느 정도까지 시약을 용해시킬 수 있다. 기재된 반응은 광범위한 온도에서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 기재된 반응을 -78 ℃ 내지 환류의 온도 범위에서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 또한 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 크게 달라질 수 있다. 그러나, 기재된 중간체 및 화합물을 생성하기 위해 일반적으로 0.5시간 내지 수일의 기간이 충분할 것이다. 반응 순서는 반응식에 표시된 것으로 제한되지 않지만, 출발 물질 및 이들 각각의 반응성에 따라, 반응 단계의 순서가 자유롭게 변경될 수 있다.

출발 물질 또는 중간체가 상업적으로 입수 가능하지 않거나 합성이 문헌에 기재되지 않은 경우, 이들은 비슷한 유사체에 대한 기존 절차와 유사하게 또는 실험 섹션에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.

본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법, 또는 당업자에게 친숙한 변경 및 유도체화와 함께 아래 기재된 과정(반응식 1)에 의해 제조될 수 있다.

반응식 1

화학식 (I)의 화합물의 제조에 적합한 출발 물질은 X²가 F 또는 Cl이고 X¹이 이미 R¹이거나 차후 R¹로 될 수 있는 Br, CN 또는 -CO₂알킬과 같은 기인 화학식 (II)의 니트로 화합물이다. 화학식 (II)의 화합물은 1,2-디클로로에탄과 같은 용매 중에서 승온하며 DIPEA와 같은 염기의 존재하에 적합하게 보호된 시스테인 유도체 (III)와 반응되어 화학식 (IV)의 화합물을 얻을 수 있다. 시스테인 유도체 (III)의 바람직한 보호기(PG)는 Boc이다. 화학식 (IV) 화합물의 니트로기는 물과 에탄올의 용매 혼합물 중에서 승온하며 염화수소 또는 염화암모늄의 존재하에 철을 사용하여 환원되어 화학식 (V)의 화합물을 얻을 수 있다. 대안적으로, 이 전환은 촉매 수소화에 의해 달성될 수 있다. 화학식 (V)의 화합물은 표준 아미드 커플링 조건을 사용하여 화학식 (VI)의 화합물로 고리화될 수 있다. 바람직하게는, 이 고리화는 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(EtOAc 중 50% 용액)을 사용하고 DMF와 같은 용매 중에서 DIPEA와 같은 염기를 사용하여 실온에서 수행된다. 실온에서 DMSO 또는 DMF와 같은 용매 중에서 탄산칼륨과 같은 염기 및 필요한 경우 요오드화칼륨과 같은 첨가제의 존재하에 화학식 (VI) 화합물과 Y¹이 Cl, Br, I 또는 설포네이트기인 화학식 (VII)의 화합물의 반응은 화학식 (VIII)의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 화학식 (VI)의 화합물은 톨루엔과 같은 용매 중에서 DIAD와 같은 첨가제와 함께 PPh₃의 존재하에 승온하며 Y¹이 OH인 화학식 (VII)의 화합물과 반응하여 화학식 (VIII)의 화합물을 제공할 수 있다. X¹이 Br, CN 또는 -CO₂알킬인 화학식 (VIII)의 화합물의 경우, 이러한 기는 아래의 반응식에 기재된 바와 같이 이 단계에서 치환기 R¹이 될 수 있다. 그다음 화학식 (VIII)의 화합물은 실온에서 DCM과 같은 용매 중에서 적절한 양의 m-CPBA와 같은 산화제와의 반응에 의해 화학식 (IX)의 화합물로 전환될 수 있다. 최종 탈보호는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. N-보호기(PG)가 Boc인 경우, 이 탈보호 단계를 위한 전형적인 조건은 실온에서 DCM 또는 헥사플루오로이소프로판올과 같은 용매 중 TFA, 실온에서 디옥산, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매 중 염화수소 또는 환류 온도에서 헥사플루오로이소프로판올을 포함한다. 추가적으로, 치환기 R¹ 및 R⁴는 N-보호기(PG)의 제거 전에 변형될 수 있거나 합성 동안 적합한 보호기의 사용을 필요로 할 수 있는 작용기를 포함할 수 있다. 이들 보호기는 N-보호기(PG)의 제거 전에 제거될 수 있거나 적합한 방법을 사용하여 동시에 제거될 수 있다 [Peter G. M. Wuts, Greene's protective groups in organic synthesis, 5th edition, Hoboken, N.J.: Wiley-Interscience].

대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 2에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.

반응식 2

화학식 (VI)의 화합물은 실온에서 DCM과 같은 용매 중에서 m-CPBA와 같은 산화제와 반응하면 화학식 (X)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (X) 화합물과 화학식 (VII)의 화합물의 반응은 화학식 (XI)의 화합물을 제공하고 화학식 (I)의 화합물로의 후속 반응은 반응식 1에서 유사한 단계에 대해 기재된 바와 같은 반응 조건을 사용하여 달성될 수 있다. X¹이 Br, CN 또는 -CO₂알킬인 경우, 이들 기는 아래의 반응식에 대해 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 (화학식 (VI), (X) 또는 (XI)의 화합물을 위한) 합성의 임의의 단계에서 치환기 R¹이 될 수 있다.

5원 헤테로아릴 R¹이 1,3,4-옥사디아졸릴기인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 3에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.

반응식 3

X¹이 CO₂Me인 화학식 (VIII)의 화합물은 실온에서 MeOH, THF 및 물과 같은 용매의 혼합물 중에서 LiOH, NaOH 또는 KOH와 같은 알칼리 수산화물과의 반응에 의해 화학식 (XII)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (XII)의 화합물은 실온에서 THF와 같은 용매 중에서 CDI와 같은 적합한 시약을 사용한 활성화 후 히드라진 수화물과 반응하여 화학식 (XIII)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 (XIII)의 화합물은 실온에서 THF와 같은 용매 중에서 DIPEA와 같은 염기의 존재하에 HATU와 같은 표준 아미드 커플링 조건을 사용하여 카르복실산 R¹⁰CO₂H와 반응할 수 있다. 화학식 (XIV)의 커플링 생성물은 버제스 시약과 같은 탈수 시약을 사용하여 화학식 (XV)의 화합물로 고리화될 수 있거나 실온에서 DIPEA와 같은 염기의 존재하에 토실 클로라이드와 반응할 수 있다. 화학식 (XV)의 화합물의 화학식 (XVI)의 화합물로의 전환 및 화학식 (I)의 화합물로의 후속 전환은 반응식 1에서 유사한 단계에 대해 기재된 바와 같은 반응 조건을 사용하여 달성될 수 있다.

5원 헤테로아릴 R¹이 1,3,4-옥사디아졸릴기이고, R¹⁰이 N(R^10eR^10f)인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 4에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.

반응식 4

화학식 (XIII)이 화합물은 실온에서 TEA와 같은 염길의 존재하에 THF 중에서 CDI와 반응하여 화학식 (XVII)의 화합물을 얻을 수 있다. 실온에서 DCM과 같은 용매 중에서 m-CPBA와 같은 산화제를 사용한 화학식 (XVII)의 화합물의 산화는 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공한다. 화학식 (XVIII)의 화합물은 실온에서 또는 승온하며 DMF 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 DIPEA 및 BOP 또는 PyBroP의 존재하에 아민 HN(R^10eR^10f)과 반응하여 화학식 (XIX)의 화합물로 변환될 수 있다 [Org. Lett., 2008, Vol. 10, 1755-1758]. N-보호기(PG)의 절단은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

5원 헤테로아릴 R¹이 1,2,4-옥사디아졸릴기인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 5에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.

반응식 5

X¹이 CN인 화학식 (VIII)의 화합물은 승온하며 에탄올과 같은 용매 중에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 히드록실아민 염산염과 반응하여 화학식 (XX 여기서 R은 H)의 아미드옥심 화합물을 얻을 수 있다. 아세토니트릴, DMF 또는 THF와 같은 용매 중에서 DIPEA와 같은 염기의 존재하에 CDI, HATU 또는 EDCI 및 HOBt와 같은 표준 아미드 커플링 조건을 사용하는 화학식 (XX 여기서 R은 H)의 화합물과 카르복실산 R¹⁰CO₂H의 반응은 가열하면 상응하는 화학식 (XXI)의 화합물로 고리화되는 커플링 중간체 (XX 여기서 R은 -C(O)R¹⁰)를 제공한다. 대안적으로, 커플링 중간체 (XX 여기서 R은 -C(O)R¹⁰)는 단리될 수 있고, 고리화 단계는 톨루엔과 같은 용매 중에서의 가열 또는 THF와 같은 용매 중에서 TBAOH와의 반응에 의해 수행될 수 있다. 화학식 (XXI)의 화합물의 화학식 (XXII)의 화합물로의 전환 및 화학식 (I)의 화합물로의 후속 전환은 반응식 1에서 유사한 단계에 대해 기재된 바와 같은 반응 조건을 사용하여 달성될 수 있다.

5원 헤테로아릴 R¹이 1,2,4-옥사디아졸릴기이고, R¹⁰이 N(R^10eR^10f)인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 6에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.

반응식 6

화학식 (XX)의 화합물은 실온에서 또는 승온하며 TEA와 염기의 존재하에 THF 중에서 CDI와 반응하여 화학식 (XXIII)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 (XXIII)의 화합물은 승온하며 디옥산과 같은 용매 중에서 DIPEA 및 PyBroP의 존재하에 아민 HN(R^10eR^10f)과 반응시켜 화학식 (XXIV)의 화합물로 변환될 수 있다. 실온에서 DCM과 같은 용매 중에서 m-CPBA와 같은 산화제를 사용한 화학식 (XXIV)의 화합물의 산화는 화학식 (XXV)의 화합물을 제공한다. N-보호기(PG)의 절단은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

대안적으로, 5-원 헤테로아릴 R¹이 1,2,4-옥사디아졸릴기이고, R⁴가 N(R^4bR^4c)인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 7에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.

반응식 7

X¹이 CN인 화학식 (VIII)의 화합물은 실온에서 DCM과 같은 용매 중에서 m-CPBA와 같은 산화제와 반응하여 화학식 (XXVI)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (XXVI)의 화합물은 승온하며 메탄올과 같은 용매 중에서 중탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 히드록실아민 염산염과 반응하여 화학식 (XXVII)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (XXVII) 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 후속 전환은 반응식 6의 유사 단계에 대해 기재된 것과 같은 반응 조건을 사용하여 달성될 수 있다.

약제학적 조성물 및 투여

본 발명의 또 다른 목적은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적 제제의 형태의 약제로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 내부적으로, 예컨대 경구로 (예를 들어 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태로, 비강으로 (예를 들어 비강 스프레이 형태로) 또는 직장으로 (예를 들어 좌약 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육내로 또는 정맥내로(예를 들어 주사 용액 형태로) 수행될 수 있다. 투여는 또한 국소적으로, 예컨대 경피 투여 또는 점안액 또는 점이액 형태로 이루어질 수도 있다.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적 제제, 예컨대 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 주사 용액 또는 국소 제제의 제조를 위해 약제학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등은 예를 들어 정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다.

연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 일반적으로 담체가 필요하지 않다.

용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 사카로스, 글루코스, 전화당, 식물성 오일 등이다.

주사 용액에 적합한 담체는 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.

좌약에 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.

국소 안구 제형에 적합한 담체는 예를 들어 시클로덱스트린, 만니톨 또는 당업계에 공지된 많은 다른 담체 및 부형제이다.

더욱이, 약제학적 제제는 보존제, 가용화제, 점도 증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 치료적으로 가치 있는 다른 물질을 포함할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제가 또한 본 발명의 목적이고, 이의 제조 공정 또한 목적이며, 이 공정은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 그리고, 필요에 따라, 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질들을, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 갈레노스(galenical) 투여 형태로 만드는 단계를 포함한다.

투여량은 넓은 한도 내에서 다양할 수 있으며, 각각의 특정 경우에 개별 요건에 따라 당연히 조정되어야 할 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 예를 들어 동일한 양으로 구성될 수 있는 바람직하게는 1-3 개별 용량으로 나눈 체중 kg당 약 0.1 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 체중 kg당 0.5 mg 내지 4 mg(1인당 예를 들어 약 300 mg)의 1일 투여량이 적절해야 한다. 국소 투여의 경우, 제제는 0.001중량% 내지 15중량%의 약제 및 0.1 내지 25 mg일 수 있는 필요한 용량을 포함할 수 있고, 일당 또는 주당 단회 용량으로, 또는 일당 다회 용량(2 내지 4회)으로, 또는 주당 다회 용량으로 투여될 수 있다. 그러나 본원에 주어진 상한 또는 하한이 표시되는 경우 초과될 수 있음이 명백할 것이다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음과 같이 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조

정제 제제(습식 과립화)

제조 절차:

1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.

2. 과립을 50℃에서 건조한다.

3. 과립을 적합한 분쇄 장비에 통과시킨다.

4. 성분 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다; 적합한 프레스에서 압축한다.

캡슐 제제

제조 절차:

1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30 분 동안 혼합한다.

2. 성분 4 및 5를 첨가하고 3 분 동안 혼합한다.

3. 적합한 캡슐에 채운다.

주사 용액

제조 절차:

화학식 (I)의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400과 주사용수(일부)의 혼합물에 용해한다. pH를 아세트산으로 5.0로 조정한다. 잔량의 물을 첨가하여 부피를 1.0 ml로 조정한다. 용액을 여과하고 적절한 초과량을 사용하여 바이알에 채우고 멸균한다.

적응증

화학식 (I)의 화합물은 암에 의해 영향받은 대상체, 특히 인간을 치료하기 위해 유효량으로 사용될 수 있다.

한 양태에서, 본 발명은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

추가 양태에서, 본 발명은 암의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

추가 양태에서, 본 발명은 암의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

추가 양태에서, 본 발명은 암의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

추가 양태에서, 본 발명은 암의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

용어 "치료" 또는 "치료하는" 및 이의 문법적 변형은 본원에서 사용 시 치료 요법을 의미한다. 특정 병태와 관련하여 치료는 다음을 의미한다: (1) 병태 또는 병태의 생물학적 징후 중 하나 이상을 개선하는 것, (2) (a) 병태로 이어지거나 병태에 책임이 있는 생물학적 캐스케이드 내의 하나 이상의 지점 또는 (b) 병태의 생물학적 징후 중 하나 이상을 간섭하는 것, (3) 병태 또는 이의 치료와 관련된 증상, 효과 또는 부작용 중 하나 이상을 완화하는 것, 또는 (4) 병태 또는 병태의 생물학적 징후 중 하나 이상의 진행을 늦추는 것. 본 발명의 방법 및/또는 조성물을 사용하는 예방 요법이 또한 고려된다. 당업자는 "예방"이 절대적 용어가 아님을 인식할 것이다. 의학에서, "예방"은 병태 또는 이의 생물학적 징후의 가능성 또는 심각성을 실질적으로 감소시키거나 이러한 병태 또는 이의 생물학적 징후의 개시를 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 의미하는 것으로 이해된다. 예방적 요법은, 예를 들어, 대상체가 암의 가족력이 강할 때 또는 대상체가 발암 물질에 노출된 때와 같이 대상체가 암에 걸릴 위험이 높다고 간주될 때 적절하다.

암세포에 직접 작용하기보다는 면역세포에 작용하는 면역치료제로서, 본 개시내용은 항암 백신으로서의 용도를 예견할 수도 있다. 이는 또한 면역 세포가 생체 외에서 배양되고 조작되는 접근법을 포함하고, 본원에 개시된 분자는 생체 외에서 조작된 세포의 보조 자극을 부여하는 방식으로 사용된다.

한 구현예에서, 암은 혈액암, 예컨대 림프종, 백혈병 또는 골수종이다. 본원에서 고려되는 혈액암은 하나 이상의 백혈병, 예컨대 B-세포 급성 림프성 백혈병("BALL"), T-세포 급성 림프성 백혈병("TALL"), 급성 림프성 백혈병(ALL); 만성 골수성 백혈병(CML) 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 만성 백혈병; B 세포 전림프구성 백혈병, 모구 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 소포 림프종, 털세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-소포 림프종, 악성 림프증식성 병태, 점막 관련 림프성 조직(MALT) 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군, 비호지킨 림프종, 형질모세포성 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 거대글로불린혈증 및 "전백혈병"을 포함하지만 이에 제한되지 않는 추가적인 혈액암 또는 혈액학적 병태를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 이는 골수 혈액 세포의 비효과적 생성(또는 이형성)에 의해 통합되는 다양한 혈액학적 병태의 집합이다.

추가 구현예에서, 암은 비혈액암, 예컨대 육종, 암종 또는 흑색종이다. 본원에서 고려되는 비혈액암은 신경모세포종, 신장 세포 암종, 결장암, 결장직장암, 유방암, 상피 편평세포 암, 흑색종, 위암, 뇌암, 폐암(예를 들어 비소세포 폐암 - NSCLC), 췌장암, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 전립선암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 부신암 및 두경부암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

화학식 (I)의 화합물 및 다른 작용제의 공동 투여

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 또는 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 복합 제제 또는 투여 요법의 두 번째 작용제는 서로 악영향을 미치지 않도록 화학식 (I)의 화합물에 대해 상보적인 활성을 가질 수 있다. 화합물은 단일 약제학적 조성물로 함께 또는 별도로 투여될 수 있다. 한 구현예에서 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 증식성 질환 및 암을 치료하기 위해 세포독성제와 공동 투여될 수 있다.

용어 "공동 투여(co-administering)"는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 또는 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 세포독성제 및 방차선 치료를 포함하는 추가적인 활성 약제학적 성분 또는 성분들의 동시 투여 또는 임의의 방식의 개별적인 순차 투여를 지칭한다. 투여가 동시가 아닌 경우, 화합물은 서로 근접한 시간에 투여된다. 또한, 화합물이 동일한 제형으로 투여되는지 여부는 중요하지 않으며, 예를 들어 한 화합물은 국소 투여될 수 있고 또 다른 화합물은 경구 투여될 수 있다.

전형적으로, 항암 활성을 갖는 임의의 작용제는 공동 투여될 수 있다. 이러한 작용제의 예는 Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Heilman (editors), 6^th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers에서 찾을 수 있다. 당업자는 관련된 약물 및 질환의 특정한 특징에 기초하여 어떤 작용제의 조합이 유용할 것인지를 알 수 있을 것이다.

한 양태에서, 본 발명은 추가 치료제를 추가로 포함하는 본원에 기재된 약제학적 조성물을 제공한다.

한 구현예에서, 상기 추가 치료제는 화학요법제이다.

한 구현예에서, 상기 추가 치료제는 세포독성제이다.

한 구현예에서, 상기 추가 치료제는 면역항암제이다.

본원에서 사용 시 용어 "세포독성제"는 세포 기능을 억제하거나 방지하고 및/또는 세포 사멸 또는 파괴를 야기하는 물질을 지칭한다. 세포독성제는 방사성 동위원소(At²¹¹, I¹³¹, I¹²⁵, Y⁹⁰, Re¹⁸⁶, Re¹⁸⁸, Sm¹⁵³, Bi²¹², P³², Pb²¹² 및 Lu의 방사성 동위원소); 화학요법제; 성장 억제제; 효소 및 이의 단편, 예컨대 핵산분해 효소; 및 독소, 예컨대 소분자 독소 또는 세균, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적 활성 독소를, 이들의 단편 및/또는 변이체를 포함하여 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

예시적인 세포독성제는 항미세소관제, 백금 배위 복합체, 알킬화제, 항생제, 토포이소머레이스 II 억제제, 항대사물질, 토포이소머레이스 I 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 억제제, 비수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제, 면역치료제, 세포자멸유도제, LDH-A 억제제; 지방산 생합성 억제제; 세포 주기 신호전달 억제제; HDAC 억제제, 프로테아솜 억제제 및 암 대사 억제제 중에서 선택될 수 있다.

"화학요법제"는 암 치료에 유용한 화학적 화합물을 포함한다. 화학요법제의 예는 에를로티닙(TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), 보르테조밉(VELCADE®, Millennium Pharm.), 디설피람, 에피갈로카테킨 갈레이트, 살리노스포라미드 A, 카르필조밉, 17-AAG(겔다나마이신), 라디시콜, 젖산 탈수소효소 A(LDH-A), 풀베스트란트(FASLODEX®, AstraZeneca), 수니팁(SUTENT®, Pfizer/Sugen), 레트로졸(FEMARA®, Novartis), 이마티닙 메실레이트(GLEEVEC®., Novartis), 피나수네이트(VATALANIB®, Novartis), 옥살리플라틴(ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU(5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신(Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), 라파티닙(TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파밉(SCH 66336), 소라페닙(NEXAVAR®, Bayer Labs), 게피티닙(IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 CYTOXAN® 시클로포스파미드; 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 에이지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 알트레아민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미 및 트리메틸로멜라민을 포함하는 에틸렌이및 및 메틸라멜라민; 아세토게닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신(토포테칸 및 이리노테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신(특히 크립토파이신 I 및 크립토파이신 8); 아드레노코르티코스테로이드(프레드니손 및 프레드니솔론 포함); 사이프로테론 아세테이트; 피나스테리드 및 두타스테리드를 포함하는 5a-환원효소); 보리노스타트, 로미뎁신, 파노비노스타트, 발프로산, 모세티노스타트 돌라스타틴; 알데스류킨, 탈크 듀오카르마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CBI-TM I 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로마파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 염산염, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴; 항생제, 예컨대 에네다이인 항생제(예를 들어 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 γ1 및 칼리케아미신 콜(Angew Chem. Inti. Ed. Engl. 1994 33:183-186); 다이네미신 A를 포함하는 다이네미신; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 그뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소 단백질 엔디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN® (독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피담놀; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 다당류 복합체(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센(특히 T-2 톡신, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 TAXOL(파클리탁셀; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE®(무 크레모포어), 파클리탁셀의 알부민 엔지니어링된 나노입자 제제(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, 111.), 및 TAXOTERE®(도세탁셀, 독세탁셀; Sanofi-Aventis); 클로람부실; GEMZAR®(젬시타빈); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE®(비노렐빈); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈(XELODA®); 이반드로네이트; CPT-I I; 토포이소머레이스 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 및 상기 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체를 포함한다.

화학요법제는 또한 (i) 예를 들어 타목시펜(NOLVADEX®; 타목시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 아이오독시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜,LYl 17018, 오나프리스톤 및 FARESTON®(토레미핀 시트레니트)를 포함하는, 종양에 작용하는 호르몬을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM); (ii) 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE®(메게스트롤 아세테이트), AROMASIN®(엑세메스탄; Pfizer), 포르메스타니에, 파드로졸, RIVISOR®(보로졸), FEMARA®(레트로졸; Novartis) 및 ARIMIDEX®(아나스트로졸; AstraZeneca)와 같은 부신에서의 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마테이스를 억제하는 아로마테이스 억제제; (iii) 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 바이칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 부세렐린, 트리프테렐린, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 디에틸스틸베스트롤, 프레마린, 플루옥시메스테론, 모든 트랜스레티온산, 펜레티니드, 그뿐만 아니라 트록사시타빈(1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) 단백질 카이네이스 억제제; (v) 지질 카이네이스 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 비정상적인 세포 증식에 관여하는 신호전달 경로에서 유전자 발현을 억제하는 것, 예컨대, 예를 들어 PKC-알파, Ralf 및 H-Ras; (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제(예를 들어 ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 예컨대 유전치 치료 백신, 예를 들어 ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, 및 VAXID®; PROLEUKIN®, rIL-2; 토포이소머레이스 I 억제제, 예컨대 LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; 및 (ix) 상기 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체를 또한 포함한다.

화학요법제는 또한 항체, 예컨대 알렘투주맙(Campath), 베바시주맙(AVASTIN®, Genentech); 세툭시맙(ERBITUX®, Imclone); 파니투무맙(VECTIBIX®, Amgen), 리툭시맙(RITUXAN®, Genentech/Biogen Idee), 페르투주맙(OMNITARG®, 2C4, Genentech), 트라스투주맙(HERCEPTIN®, Genentech), 토시투모맙(Bexxar, Corixia) 및 항체 약물 접합체, 젬투주맙오조가미신(MYLOTARG®, Wyeth)을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합으로 작용제로서 치료적 잠재력이 있는 추가적인 인간화 단일클론 항체는 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피네우주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 젬투주맙 오조가미신, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 비실리주맙 및 인터루킨-12 p40 단백질을 인식하도록 유전적으로 변형된 재조합 전적으로 인간 서열인 전장 IgGi λ 항체인 항-인터루킨-12(ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories)을 포함한다.

화학요법제는 또한 "EGFR 억제제"를 포함하며, 이는 EGFR에 결합하거나 그렇지 않으면 직접 상호작용하고 그 신호전달 활성을 방해하거나 감소시키는 화합물을 지칭하고, 대안적으로 "EGFR 길항제"로 지칭된다. 이러한 작용제의 예는 EGFR에 결합하는 항체 및 소분자를 포함한다. EGFR에 결합하는 항체의 예는 MAb 579(ATCC CRL HB 8506), MAb 455(ATCC CRL HB8507), MAb 225(ATCC CRL 8508), MAb 528(ATCC CRL 8509)(미국 특허 번호 4,943, 533, Mendelsohn et al. 참조) 및 이의 변이체, 예컨대 키메라화 225(C225 또는 세툭시맙; ERBUTIX®) 및 재형성된 인간 225(H225)(WO 96/40210, Imclone Systems Inc. 참조); IMC-11F8, 완전 인간, EGFR-표적 항체(Imclone); II형 돌연변이 EGFR에 결합하는 항체(미국 특허 번호 5,212,290); 미국 특허 번호 5,891,996에 기재된 바와 같은, EGFR에 결합하는 인간화 및 키메라 항체; 및 EGFR에 결합하는 인간 항체, 예컨대 ABX-EGF 또는 파니투무맙(WO98/50433, Abgenix/Amgen 참조); EMD 55900(Stragliotto et al. Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996)); EGFR 결합을 위해 EGF 및 TGF-알파 모두와 경쟁하는 EGFR에 대해 지향된 인간화 EGFR 항체인 EMD7200(마투주맙)(EMD/Merck); 인간 EGFR 항체, HuMax-EGFR(GenMab); El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.ll, E6. 3 및 E7.6. 3로 알려져 있고 US 6,235,883에 기재된 완전 인간 항체; MDX-447(Medarex Inc); 및 mAb 806 또는 인간화 mAb 806(Johns et al, J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004))을 포함한다. 항-EGFR 항체는 세포독성제와 접합되어, 면역접합체를 생성할 수 있다 (예를 들어 EP659,439A2, Merck Patent GmbH 참조). EGFR 길항제는 미국 특허 번호: 5,616,582, 5,457,105,5,475,001, 5,654,307, 5,679,683, 6,084,095, 6,265,410, 6,455,534, 6,521,620, 6,596,726, 6,713,484, 5,770,599, 6,140,332, 5,866,572, 6,399,602, 6,344,459, 6,602,863, 6,391,874, 6,344,455, 5,760,041, 6,002,008 및 5,747,498, 그뿐만 아니라 다음 PCT 공보: W098/14451, W098/50038, W099/09016 및 WO99/24037에 기재된 화합물과 같은 소분자를 포함한다. 특정 소분자 EGFR길항제는 OSI-774 (CP-358774, 에를로티닙, TARCEVA® Genentech/OSI Pharmaceuticals); PD 183805(Cl 1033, 2-프로펜아미드, N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-6-퀴나졸리닐]-, 디히드로클로라이드, Pfizer Inc.); ZD1839, 제피티닙(IRESSA®) 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3- 모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, AstraZeneca); ZM 105180((6-아미노-4-(3-메틸페닐- 아미노)-퀴나졸린, Zeneca); BIBX-1382(N8-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N2-(l-메틸- 피페리딘-4-일)-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,8-디아민, Boehringer Ingelheim); PKI-166 ((R)- 4- [4- [(I -페닐에틸)아미노] -1 H-피롤로[2,3 -d]피리미딘-6-일] -페놀); (R)-6-(4- 히드록시페닐)-4-[(l-페닐에틸)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘); CL-387785(N-[4-[(3- 브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐] -2-부틴아미드); EKB-569(N- [4- [(3 -클로로-4- 플루오로페닐)아미노]-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드)(Wyeth); AG1478(Pfizer); AG1571(SU 5271; Pfizer); 이중 EGFR/HER2 티로신 카이네이스 억제제, 예컨대 라파티닙(TYKERB®, GSK572016 또는 N-[3-클로로-4-[(3 플루오로페닐)메톡시]페닐]-6[5[[[2메틸설포닐)에틸]아미노]메틸]-2-푸라닐]-4- 퀴나졸린아민)을 포함한다.

화학요법제는 또한 선행 단락에 주지된 EGFR-표적화 약물을 포함하는 "티로신 카이네이스 억제제"; 소분자 FIER2 티로신 카이네이스 억제제, 예컨대 Takeda로부터 입수 가능한 TAK165; CP-724,714, ErbB2 수용체 티로신 카이네이스의 경구 선택적 억제제(Pfizer 및 OSI); 이중-HER 억제제, 예컨대 EKB-569(Wyeth로부터 입수 가능) 이는 EGFR에 우선적으로 결합하지만 HER2 및 EGFR-과발현 세포 모두를 억제함; 라파티닙(GSK572016; Glaxo-SmithKline로부터 입수 가능), 경구 HER2 및 EGFR 티로신 카이네이스 억제제; PKI-166(Novartis로부터 입수 가능); pan-HER 억제제, 예컨대 카네르티닙(CI-1033; Pharmacia); Raf-I 억제제, 예컨대 Raf-I 신호전달을 억제하는 ISIS Pharmaceuticals로부터 입수 가능한 안티센스 제제 ISIS-5132; 비-HER 표적화된 TK 억제제, 예컨대 이마티닙 메실레이트(GLEEVEC®, Glaxo SmithKline로부터 입수 가능); 다중 표적화된 티로신 카이네이스 억제제, 예컨대 수니티닙(SUTENT®, Pfizer로부터 입수 가능); VEGF 수용체 티로신 카이네이스 억제제, 예컨대 바탈라닙(PTK787/ZK222584, Novartis/Schering AG로부터 입수 가능); MAPK 세포 외 조절된 카이네이스 I 억제제 Cl-1040(Pharmacia로부터 입수 가능); 퀴나졸린, 예컨대 PD 153035,4-(3-클로로아닐리노) 퀴나졸린; 피리도피리미딘; 피리미도피리미딘; 피롤로피리미딘, 예컨대 CGP 59326, CGP 60261 및 CGP 62706; 피라졸로피리미딘, 4-(페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘; 커큐민(디페룰로일 메탄, 4,5-bis (4-플루오로아닐리노)프탈이미드); 니트로티오펜 모이어티를 포함하는 티르포스틴; PD-0183805(Wamer-Lamber); 안티센스 분자(예를 들어 HER-인코딩 핵산에 결합하는 것); 퀴녹살린(미국 특허 번호 5,804,396); 트리포스틴(미국 특허 번호 5,804,396); ZD6474(Astra Zeneca); PTK-787(Novartis/Schering AG); pan-HER 억제제, 예컨대 CI-1033(Pfizer); 아피니탁(ISIS 3521; Isis/Lilly); 이마티닙 메실레이트(GLEEVEC®); PKI 166(Novartis); GW2016(Glaxo SmithKline); CI-1033(Pfizer); EKB-569(Wyeth); 세막시닙(Pfizer); ZD6474(AstraZeneca); PTK-787(Novartis/Schering AG); INC-ICl I(Imclone), 라파마이신(시롤리무스, RAPAMUNE®); 또는 다음 특허 공보 중 임의의 것에 기재된 것: 미국 특허 번호 5,804,396; WO 1999/09016(American Cyanamid); WO 1998/43960(American Cyanamid); WO 1997/38983(Warner Lambert); WO 1999/06378(Warner Lambert); WO 1999/06396(Warner Lambert); WO 1996/30347(Pfizer, Inc); WO 1996/33978(Zeneca); WO 1996/3397(Zeneca) 및 WO 1996/33980(Zeneca)을 포함한다.

화학요법제는 또한 덱사메타손, 인터페론, 콜히친, 메토프린, 사이클로스포린, 암포테리신, 메트로니다졸, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 아미포스틴, 삼산화비소, 아스파라기나제, 생 BCG, 베바쿠지맙, 벡사로텐, 클라드리빈, 클로파라빈, 다르베포에틴 알파, 데닐루킨, 덱스라족산, 에포에틴 알파, 엘로티닙, 필그라스팀, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙, 인터페론 알파- 2a, 인터페론 알파-2b, 레날리도미드, 레바미솔, 메스나, 메톡살렌, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 팔리퍼민, 파미드로네이트, 페가데메이스, 페가스파르게이스, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디소듐, 플리마카이신, 포르피머 소듐, 퀴나크린, 라스부리케이스, 사르그라모스팀, 테모졸로미드, VM-26, 6-TG, 토레미펜, 트레티노인, ATRA, 발루비신, 졸레드로네이트 및 졸레드론산, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

화학요법제는 또한 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 알코올, 모메타손, 암시노니드, 부데소니드, 데소니드, 플루오시노니드, 플루오시놀론 아세토니드, 베타메타손, 베타메타손 소듐 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 플루오코르톨론, 히드로코르티손-17-부티레이트, 히드로코르티손-17-발러레이트, 아클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발러레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트 및 플루프레드니덴 아세테이트; 면역 선택적 항-염증 펩티드(ImSAID), 예컨대 페닐알라닌-글루타민-글리신(PEG) 및 이의 D-이성질체 형태(feG)(IMULAN BioTherapeutics, LLC); 항류마티스 약물, 예컨대 아자티오프린, 시클로스포린(시클로스포린 A), D-페니실라민, 금 염, 히드록시클로로퀸, 레플루노미데미노사이클린, 설파살라진, 종양 괴사 인자 알파(TNFα) 차단제, 예컨대 에타네르셉트(Enbrel), 인플릭시맙(Remicade), 아달리무맙(Humira), 세르톨리주맙 페골(Cimzia), 골리무맙(Simponi), 인터루킨 1(IL-1) 차단제, 예컨대 아나킨라(Kineret), T 세포 보조자극 차단제, 예컨대 아바타셉트(Orencia), 인터루킨 6(IL-6) 차단제, 예컨대 토실리주맙(ACTEMERA®); 인터루킨 13(IL-13) 차단제, 예컨대 레브리키주맙; 인터페론 알파(IFN) 차단제, 예컨대 론탈리주맙; 베타 7 인테그린 차단제, 예컨대 rhuMAb Beta7; IgE 경로 차단제, 예컨대 항-Ml 프라임; 분비된 동종삼량체 LTa3 및 막 결합 이종삼량체 LTa I/β2 차단제, 예컨대 항-림포톡신 알파(LTa); 방사성 동위원소(예들 들어 At²¹¹, I¹³¹, I¹²⁵, Y⁹⁰, Re¹⁸⁶, Re¹⁸⁸, Sm¹⁵³, Bi²¹², P³², Pb²¹² 및 Lu의 방사성 동위원소); 기타 연구 물질, 예컨대 티오플라틴, PS-341, 페닐부티레이트, ET-18- OCH3, 또는 파메실 트랜스퍼레이스 억제제(L-739749, L-744832); 폴리페놀, 예컨대 쿠에르세틴, 레스베라트롤, 피세아타놀, 에피갈로카테킨 갈레이트, 테아플라빈, 플라바놀, 프로시아니딘, 베툴린산 및 이의 유도체; 오토파지 억제제, 예컨대 클로로퀸; 델타-9-테트라히드로칸나비놀(드로나비놀, MARINOL®); 베타-라파콘; 라파콜; 콜히친; 베툴린산; 아세틸캄프토테신, 스코폴레틴 및 9-아미노캄프토테신); 포도필로톡신; 테가푸르(UFTORAL®); 벡사로텐(TARGRETIN®); 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트(예를 들어 BONEFOS® 또는 OSTAC®), 에티드로네이트(DIDROCAL®), NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트(ZOMETA®), 알레드로네이트(FOSAMAX®), 파미드로네이트(AREDIA®), 틸루드로네이트(SKELID®), 또는 리세드로네이트(ACTQNEL®); 및 표피 성장 인자 수용체(EGF-R); 백신, 예컨대 THERATOPE® 백신; 페리포신, COX-2 억제제(예를 들어 셀레콕시브 또는 에토리콕시브), 프로테오좀 억제제(예를 들어 PS341); CCI-779; 티피파닙(R11577); 오라페닙, ABT510; Bcl-2 억제제, 예컨대 오블리메르센 소듐(GENASENSE®); 픽산트론; 파메실트랜스퍼레이스 억제제, 예컨대 로나파닙(SCH 6636, SARASAR™); 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체; 그뿐만 아니라 상기 중 둘 이상의 조합, 예컨대 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니솔론의 병용 요법의 약자인 CHOP; 및 5-FU 및 류코보린과 조합된 옥살리플라틴(ELOXATIN™)을 사용한 치료 요법의 약자인 FOLFOX를 포함한다.

또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 면역항암제와 공동 제제화될 수 있다. 면역항암제는 예를 들어 소분자 약물, 항체, 또는 다른 생물학적 제제 또는 소분자를 포함한다. 생물학적 면역항암제의 예는 암 백신, 항체 및 사이토킨을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 한 양태에서, 항체는 단일클론 항체이다. 또 다른 양태에서, 단일클론 항체는 인간화 또는 인간이다. 또 다른 양태에서, 항체는 이중특이적 항체이다.

한 양태에서, 면역항암제는 (i) 자극(보조자극 포함) 수용체의 작용제 또는 (ii) T 세포에 대한 억제(보조억제 포함) 신호의 길항제이며, 이들 둘 모두 항원 특이적 T 세포 반응(흔히 면역 관문 조절제로 지칭됨) 증폭을 야기한다.

특정 자극 분자 및 억제 분자는 면역글로불린 수퍼 패밀리(IgSF)의 일원이다. 보조자극 또는 보조억제 수용체에 결합하는 막-결합 리간드의 하나의 중요한 패밀리는 B7 패밀리이며, 이는 B7-1, B7-2, B7-H1(PD-L1), B7-DC(PD-L2), B7-H2(ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5(VISTA) 및 B7-H6을 포함한다. 보조자극 또는 보조억제 수용체에 결합하는 막 결합 리간드의 또 다른 패밀리는 동족 TNF 수용체 패밀리 구성원에 결합하는 분자의 TNF 패밀리이며, 이는 CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137(4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fnl4, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTfiR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2,TNFRl, 림포톡신 α/ΤΝΡβ, TNFR2, TNF a, LT R, 림포톡신 a 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함한다.

한 양태에서, T 세포 반응은 화학식 (I)의 화합물 및 (i) T 세포 활성화를 억제하는 단백질의 길항제(예를 들어 면역 관문 억제제), 예컨대 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1 및 TIM-4, 및 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 작용제, 예컨대 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB(CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD28H 중 하나 이상의 조합에 의해 자극될 수 있다.

암의 치료를 위해 화학식 (I)의 화합물과 조합될 수 있는 다른 작용제는 NK 세포상의 억제 수용체의 길항제 또는 NK 세포상의 활성화 수용체의 작용제를 포함한다. 예를 들어 화학식 (I)의 화합물은 리릴루맙과 같은 KIR의 길항제와 조합될 수 있다.

병용 요법을 위한 또 다른 작용제는 RG7155 또는 FPA-008을 포함하는 CSF-1R 길항제 항체와 같은 CSF-1R 길항제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 대식세포 또는 단핵구를 억제 또는 고갈시키는 작용제를 포함한다.

또 다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 양성 보조자극 수용체를 결찰하는 작용제, 억제 수용체를 통한 신호전달을 약화시키는 차단제, 길항제, 및 항종양 T 세포의 빈도를 전신적으로 증가시키는 하나 이상의 제제, 종양 미세환경 내에서 별개의 면역 억제 경로를 억제하는 (예를 들어, 억제 수용체 관여(예를 들어 PD-Ll/PD-1 상호작용)를 차단하고, (예를 들어 항-CD25 단일클론 항체(예를 들어 다클리주맙)을 사용하거나 생체 외 항-CD25 비드 고갈에 의해) Treg를 고갈시키거나 억제하고, IDO와 같은 대사 효소를 억제하거나 T 세포 무반응 또는 소진을 역전/방지하는) 제제 및 종양 부위에서 선천적 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 제제 중 하나 이상과 함께 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, 면역항암제는 CTLA-4 길항제, 예컨대 길항적 CTLA-4 항체이다. 적합한 CTLA-4 항체는 예를 들어 YERVOY(이필리무맙) 또는 트레멜리무맙을 포함한다. 또 다른 양태에서, 면역항암제는 PD-1 길항제, 예컨대 길항적 PD-1 항체이다. 적합한 PD-1 항체는 예를 들어 OPDIVO(니볼루맙), KEYTRUDA(펨브롤리주맙) 또는 MEDI-0680(AMP-514; WO2012/145493)을 포함한다. 면역항암제는 PD-1 결합에 대한 특이성이 의심되었지만 피딜리주맙(CT-011)을 또한 포함할 수 있다. PD-1 수용체를 표적화하는 또 다른 접근법은 AMP-224로 불리는 IgGl의 Fc 부분에 융합된 PD-L2의 세포 외 도메인(B7-DC)으로 구성된 재조합 단백질이다.

또 다른 양태에서, 면역항암제는 PD-L1 길항제, 예컨대 길항적 PD-L1 항체이다. 적합한 PD-L1 항체는 예를 들어 TECENTRIQ(아테졸리주맙)(RG7446; WO2010/077634), 더발루맙(MEDI4736), BMS-936559(WO2007/005874) 및 MSB0010718C(WO2013/79174)를 포함한다.

또 다른 양태에서, 면역항암제는 LAG-3 길항제, 예컨대 길항적 LAG-3 항체이다. 적합한 LAG3 항체는 예를 들어 BMS-986016(WO2010/19570, WO2014/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321(WO2008/132601, WO2009/44273)을 포함한다.

또 다른 양태에서, 면역항암제는 CD137(4-1BB) 작용제, 예컨대 작용적 CD137 항체이다. 적합한 CD137 항체는 예를 들어 우렐루맙 및 PF-05082566(WO2012/32433)을 포함한다.

또 다른 양태에서, 면역항암제는 GITR 작용제, 예컨대 작용적 GITR 항체이다. 적합한 GITR 항체는 예를 들어 BMS-986153, BMS-986156, TRX-518(WO2006/105021, WO2009/009116) 및 MK-4166(WO20l1/028683)을 포함한다.

또 다른 양태에서, 면역항암제는 IDO 길항제이다. 적합한 IDO 길항제는 예를 들어 INCB-024360(WO2006/122150, WO2007/75598, WO2008/36653, WO2008/36642), 인독시모드, 또는 NLG-919(WO2009/73620, WO2009/1156652, WO2011/56652, WO2012/142237)를 포함한다.

또 다른 양태에서, 면역항암제는 OX40 작용제, 예컨대 작용적 OX40 항체이다. 적합한 OX40 항체는 예를 들어 MEDI-6383 또는 MEDI-6469를 포함한다. 또 다른 양태에서, 면역항암제는 OX40L 길항제, 예컨대 길항적 OX40 항체이다. 적합한 OX40L 길항제는 예를 들어 RG-7888(WO06/029879)을 포함한다.

또 다른 양태에서, 면역항암제는 CD40 작용제, 예컨대 작용적 CD40 항체이다. 또 다른 구현예에서, 면역항암제는 CD40 길항제, 예컨대 길항적 CD40 항체이다. 적합한 CD40 항체는 예를 들어 루카투무맙 또는 다세투주맙을 포함한다.

또 다른 양태에서, 면역항암제는 CD27 작용제, 예컨대 작용적 CD27 항체이다. 적합한 CD27 항체는 예를 들어 바릴루맙을 포함한다.

또 다른 양태에서, 면역항암제 MGA271(B7H3에 대한)(WO20l1/109400)이다.

실시예

본 발명은 다음 실시예를 참조하여 더욱 완전히 이해될 것이다. 그러나 청구범위가 실시예의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

1) 제조예

달리 명시되지 않는 한 모든 반응 실시예 및 중간체는 아르곤 분위기하에 제조되었다.

1.1) 일반적 절차

● 알킬화: 일반적 절차 1a

DMF(10 mL) 중 화학식 (VI)의 중간체(2.74 mmol)의 용액에 실온에서 탄산칼륨(1.14 g, 8.23 mmol), 요오드화칼륨(228 mg, 1.37 mmol) 및 화학식 (VII)의 시약(3.29 mmol)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 물로 퀀칭하고 DCM으로 두 번 추출했다. 취합한 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 원하는 생성물 (VIII)을 다음 단계에서 미정제로 사용하거나 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC로 정제했다.

● 알킬화: 일반적 절차 1b

비활성 분위기하에 톨루엔(3 ml) 중 화학식 (VI)의 중간체(0.2 mmol)의 용액에 화학식 (VII)의 시약(0.22 mmol), PPh₃(0.4 mmol) 및 DIAD(0.4 mmol)를 첨가했다. 그다음 혼합물을 50 ℃로 4시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 농축하고 EtOAc로 희석했다. 그다음 이 용액을 염수(3x)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 원하는 생성물 (VIII)을 다음 단계에서 미정제로 사용하거나 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC로 정제했다.

● 비누화: 일반적 절차 2

THF(18 ml), MeOH(3 ml) 및 물(6 ml) 중 화학식 (VIII, 여기서 X¹은 CO₂Me)의 중간체(4 mmol)의 용액에 LiOH 수화물(8 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 1N HCl을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc로 세 번 추출했다. 취합한 유기층을 염수로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조하고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 원하는 생성물 (XII)을 다음 단계에서 미정제로 사용하거나 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC로 정제했다.

● 히드라지드 형성: 일반적 절차 3

THF(20 ml) 중 화학식 (XII)의 중간체(4.5 mmol)의 용액에 CDI(5.7 mmol)를 첨가하고 실온에서 90분 동안 교반했다. 그다음 이 용액에 THF(3.3 ml) 중 히드라진 수화물(13.5 mmol)의 혼합물을 첨가하고 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석했다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 두 번 세척했다. 취합한 유기층을 염수로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조하고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 원하는 생성물 (XIII)을 다음 단계에서 미정제로 사용하거나 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC로 정제했다.

● 히드라지드 커플링: 일반적 절차 4a

THF(3 ml) 중 화학식 (XIII)의 중간체(0.3 mmol)의 용액에 화학식 R¹⁰CO₂H의 카르복실산(0.45 mmol), DIPEA(0.6 mmol) 및 HATU(0.45 mmol)를 첨가했다. 생성된 용액을 4시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석했다. 층을 분리하고 수성상을 EtOAc으로 두 번 추출했다. 취합한 유기층을 염수로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조하고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 원하는 생성물 (XIV)을 다음 단계에서 미정제로 사용하거나 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC로 정제했다.

● 히드라지드 커플링: 일반적 절차 4b

THF(5 ml) 중 화학식 (XIII)의 중간체(0.5 mmol)의 용액에 화학식 R¹⁰CO₂H의 카르복실산(0.5 mmol), DIPEA(1.5 mmol) 및 T₃P(EtOAc 중 50%, 1.5 mmol)를 첨가했다. 생성된 용액을 60 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 그다음 반응물을 실온으로 냉각하고 물로 희석했다. 혼합물을 EtOAc로 세 번 추출했다. 취합한 유기층을 염수로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조하고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 원하는 생성물 (XIV)을 다음 단계에서 미정제로 사용하거나 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC로 정제했다.

● 1,3,4-옥사디아졸 고리화: 일반적 절차 5a

THF(3 ml) 중 화학식 (XIV)의 중간체(0.3 mmol)의 용액에 버제스 시약(0.9 mmol)을 첨가했다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 세 번 추출했다. 취합한 유기층을 염수로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조하고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 원하는 생성물 (XV)을 다음 단계에서 미정제로 사용하거나 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC로 정제했다.

● 1,3,4-옥사디아졸 고리화: 일반적 절차 5b

아세토니트릴(1.3 ml) 중 화학식 (XIV)의 중간체(0.1 mmol)의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(0.3 mmol) 및 DIPEA(0.2 mmol)를 첨가했다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반했다. 반응물을 물로 희석하고 EtOAc로 세 번 추출했다. 취합한 유기층을 염수로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조하고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 원하는 생성물 (XV)을 다음 단계에서 미정제로 사용하거나 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC로 정제했다.

● 아미드옥심 형성: 일반적 절차 6

EtOH(2.5 ml) 중 화학식 (VIII, 여기서 X¹은 CN)의 중간체(0.3 mmol)의 용액에 고체 NaHCO₃(1.5 mmol) 및 히드록실아민 염산염(0.6 mmol)을 첨가했다. 생성된 현탁액을 80 ℃로 90분 동안 가열한 다음 실온으로 냉각되도록 두었다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 EtOH 및 DCM으로 세척했다. 여액을 감압하에 농축하고, 남은 고체를 DCM에 용해하고 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 원하는 생성물 (XX 여기서 R은 H)을 다음 단계에서 미정제로 사용하거나 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC로 정제했다.

● 아미드옥심으로부터 직접 1,2,4-옥사디아졸 형성: 일반적 절차 7a

DMF(5 ml) 중 화학식 R¹⁰CO₂H의 카르복실산(2.4 mmol)의 용액에 CDI(2.64 mmol)를 첨가하고 60분 동안 교반했다. 그다음, DMF(5 ml) 중 화학식 (XX, 여기서 R은 H)의 중간체(1.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 120 ℃로 4시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 두고 물 및 EtOAc를 첨가했다. 층을 분리하고 수성상을 EtOAc으로 두 번 추출했다. 취합한 유기층을 1N HCl로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 원하는 생성물 (XXI)을 다음 단계에서 미정제로 사용하거나 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC로 정제했다.

● 아미드옥심으로부터 직접 1,2,4-옥사디아졸 형성: 일반적 절차 7b

THF(5 mL) 중 화학식 (XX, 여기서 R은 H)의 중간체(0.3 mmol)의 용액에 화학식 R¹⁰CO₂H의 카르복실산(0.45 mmol), DIPEA(0.76 mmol) 및 EtOAc(0.6 mmol) 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드 50% 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고 EtOAc로 두 번 추출하고 1M NaOH 수용액, 1M HCl 수용액 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축했다. 원하는 생성물 (XXI)을 다음 단계에서 미정제로 사용하거나 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC로 정제했다.

● 아미드옥심으로부터 직접 1,2,4-옥사디아졸 형성: 일반적 절차 7c

DMF(1.5 ml) 중 화학식 (XX, 여기서 R은 H)의 중간체(0.2 mmol)의 용액에 화학식 R10CO₂H의 카르복실산(0.24 mmol), EDC 염산염(0.4 mmol), DIPEA(0.6 mmol) 및 HOBt(0.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80 ℃로 8시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 두고 물 및 EtOAc를 첨가했다. 층을 분리하고 수성상을 EtOAc으로 두 번 추출했다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 원하는 생성물 (XXI)을 다음 단계에서 미정제로 사용하거나 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC로 정제했다.

● RCO ₂ H와의 아미드옥심 커플링: 일반적 절차 8a

THF(8.5 ml) 중 화학식 (XX, 여기서 R은 H)의 중간체(1.0 mmol)의 용액에 화학식 R10CO₂H의 카르복실산(0.12 mmol), DIPEA(2.0 mmol) 및 HATU(0.15 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 물 및 EtOAc를 첨가하고 층을 분리했다. 수성상을 EtOAc로 두 번 추출했다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 원하는 생성물 (XX, 여기서 R은 -CO(R10))을 다음 단계에서 미정제로 사용하거나 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC로 정제했다.

● RCO ₂ H와의 아미드옥심 커플링: 일반적 절차 8b

DMF(1.5 ml) 중 화학식 (XX, 여기서 R은 H)의 중간체(0.2 mmol)의 용액에 화학식 R10CO₂H의 카르복실산(0.24 mmol), EDC 염산염(0.4 mmol), DIPEA(0.6 mmol) 및 HOBt(0.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 두 번 추출했다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 원하는 생성물 (XX, 여기서 R은 -CO(R10))을 다음 단계에서 미정제로 사용하거나 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC로 정제했다.

● RCO ₂ H와의 아미드옥심 커플링: 일반적 절차 8c

아세토니트릴(0.33 ml) 중 화학식 R¹⁰CO₂H의 카르복실산(0.11 mmol)의 용액에 CDI(0.12 mmol)를 첨가하고 실온에서 60분 동안 교반했다. 그다음 이 혼합물에 아세토니트릴(0.33 ml) 중 화학식 (XX, wherein R is H)의 중간체(0.1 mmol)의 용액을 첨가하고 60분 동안 실온에서 교반했다. 반응물을 DCM으로 희석하고 물을 첨가했다. 층을 분리하고 수성상을 DCM으로 두 번 추출했다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 원하는 생성물 (XX, 여기서 R은 -CO(R10))을 다음 단계에서 미정제로 사용하거나 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC로 정제했다.

● 1,2,4-옥사디아졸 고리화: 일반적 절차 9a

톨루엔(1 ml) 중 화학식 (XX, 여기서 R은 -CO(R10))의 중간체(0.15 mmol)의 용액을 120 ℃로 16시간 동안 가열했다. 그다음 용매를 감압하에 증발시켰다. 원하는 생성물 (XXI)을 다음 단계에서 미정제로 사용하거나 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC로 정제했다.

● 1,2,4-옥사디아졸 고리화: 일반적 절차 9b

THF(1.2 ml) 중 화학식 (XX, 여기서 R은 -CO(R¹⁰))의 중간체(0.12 mmol)의 용액에 수산화테트라부틸암모늄(0.06 mmol)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반했다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 NaHCO3로 세척했다. 그다음 수성상을 EtOAc로 두 번 세척하고, 취합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 원하는 생성물 (XXI)을 다음 단계에서 미정제로 사용하거나 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC로 정제했다.

● 산화: 일반적 절차 10

DCM(10 mL) 중 화학식 (VIII)의 중간체(2.74 mmol) 및 m-CPBA(1.18 g, 6.85 mmol)의 용액을 실온에서 1일 동안 교반했다. 반응물을 EtOAc 및 THF로 희석하고 2N 수산화나트륨 수용액, 1N HCl 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고, 용매를 감압하에 제거했다. 원하는 생성물 (IX)을 다음 단계에서 미정제로 사용하거나 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC로 정제했다.

● Boc 탈보호: 일반적 절차 11a

1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(4 mL) 중 화학식 (IX)의 중간체(0.250 mmol)의 용액에 HCl/디옥산 또는 HCl/Et₂O(0.5 mmol, 2 eq)를 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 20℃ 2시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고 생성된 고체를 DCM에 녹이고 다시 농축하여 미량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올을 제거했다. 이 과정을 두 번 반복하고 이어서 고진공하에 건조하여 원하는 생성물 (I)을 얻었다.

● Boc 탈보호: 일반적 절차 11b

1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(1.5 mL) 중 화학식 (IX)의 중간체(22.7 μmol)의 용액을 환류하며 5일 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 남은 잔류물을 고진공하에 건조하여 원하는 생성물 (I)을 얻었다.

● Boc 탈보호: 일반적 절차 11c

EtOAc(4 mL) 중 화학식 (IX)의 중간체(0.250 mmol)의 용액에 HCl/EtOAc(4.0 mL, 16 mmol, 63 eq)를 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축했다. 남은 잔류물을 prep-HPLC로 정제하고 동결건조로 건조하여 원하는 생성물 (I)을 얻었다.

● 브롬화: 일반적 절차 12

아세토니트릴(5.3 mL) 중 화학식 (VII, 여기서 Y¹은 H)의 중간체(1.34 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(1.6 mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (0.13 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 포화 수성 티오황산나트륨 및 EtOAc를 첨가하면 반응물이 퀀칭되었고, 혼합물을 5분 동안 격렬하게 교반하고, 상을 분리했다. 수성상을 EtOAc로 두 번 추출했다. 취합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 원하는 생성물 (VII, 여기서 Y¹은 Br)을 다음 단계에서 미정제로 사용하거나 플래시 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피로 정제했다.

● 아미노화: 일반적 절차 13

1,4-디옥산(0.6 ml) 중 화학식 (XVIII)의 중간체(0.06 mmol)의 용액에 화학식 HN(R¹⁰eR¹⁰f)의 아민(0.12 mmol), DIPEA(0.18 mmol) 및 PyBroP(0.072 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 50 ℃로 90분 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, EtOAc 및 물을 첨가하고, 반응물을 5분 동안 격렬하게 교반했다. 층을 분리하고 수성상을 EtOAc으로 두 번 추출했다. 취합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축했다. 원하는 생성물 (XIX)을 다음 단계에서 미정제로 사용하거나 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC로 정제했다.

실시예 1

(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-플루오로-5-[[4-(1-메틸피라졸-3-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실산

표제 화합물을 메틸 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트(9.5 g, 25.65 mmol, CAS 202449-38-7)로부터 일반적 절차 2와 유사하게 제조하고 갈색 고체(9.5 g, 26.66 mmol, 104% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 301.0 [M-이소부텐+H]⁺

단계 b) tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-(히드라진카르보닐)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실산(1300 mg, 2.81 mmol)으로부터 일반적 절차 3과 유사하게 제조하고 밝은 갈색 오일(1300 mg, 3.51 mmol, 95% 수율)로 얻었다 MS (ESI): 315.2 [M-이소부텐+H]⁺

단계 c) tert-부틸 N-[(3R)-7-[(2,2-디메틸프로파노일아미노)카르바모일]-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-(히드라진카르보닐)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(1287 mg, 2.66 mmol, 1 eq) 및 피발산(0.31 mL, 2.68 mmol, 1.01 eq)으로부터 일반적 절차 4a와 유사하게 제조하고 황색 고체(1240 mg, 2.73 mmol, 97% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 399.1 [M-이소부텐+H]⁺

단계 d) tert-부틸 N-[(3R)-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[(2,2-디메틸프로파노일아미노)카르바모일]-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(2.69 g, 5.92 mmol)로부터 일반적 절차 5a와 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(2.57 g, 5.36 mmol, 91 % 수율)로 얻었다. MS (ESI): 381.1 [M-이소부텐+H]⁺

단계 e) tert-부틸 N-[(3R)-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(800 mg, 1.83 mmol)로부터 일반적 절차 10과 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(830 mg, 1.77 mmol, 97% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 413.1 [M-이소부텐+H]⁺

단계 f) tert-부틸 N-[(3R)-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-플루오로-5-[[4-(1-메틸피라졸-3-일)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(100 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq) 및 4-(1-메틸-1H-피라졸로-3-일)벤젠 메탄올(44 mg, 0.23 mmol, 1.1 eq, CAS 179055-20-0)로부터 일반적 절차 1b와 유사하게 제조하고 백색 고체(180 mg, 0.28 mmol, 62% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 639.2 [M+H]⁺

단계 g) (3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-플루오로-5-[[4-(1-메틸피라졸-3-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-플루오로-5-[[4-(1-메틸피라졸-3-일)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(180 mg, 0.28 mmol)로부터 일반적 절차 11c와 유사하게 제조하고 백색 고체(15.5 mg, 0.03 mmol, 10% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 539.2 [M+H]⁺

다음 표의 실시예를 벤질 알코올 빌딩 블록을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조했다.

* 염산염으로서

실시예 88

2-[5-[(3R)-3-아미노-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

단계 a) tert-부틸 N-[(3R)-7-[[(2-시아노-2-메틸-프로파노일)아미노]카르바모일]-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

THF(2.85 ml) 중 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-(히드라진카르보닐)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(150 mg, 404.97 μmol, 1.0 eq, 실시예 1, 단계 b) 및 2-시아노-2-메틸-프로피온산(55 mg, 485.96 μmol, 1.2 eq)의 현탁액에 HATU(231 mg, 607.45 μmol, 1.5 eq) 및 DIPEA(130.9 mg, 176.8 uL, 1.01 mmol, 2.5 eq)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배했다. 수성층을 EtOAc(2x)로 추출했다. 취합한 유기층을 염수로 한 번 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 함유하는 밝은 황색 오일(331 mg)로 얻었다. 미정제 물질을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. MS (ESI): 464.2 [M-H]^-

단계 b) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-시아노-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[[(2-시아노-2-메틸-프로파노일)아미노]카르바모일]-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(188 mg, 403.87 μmol)로부터 일반적 절차 5b와 유사하게 제조하고 백색 고체(83.4 mg, 46%)로 얻었다. MS (ESI): 392.1 [M+H-이소부텐]⁺

단계 c) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-시아노-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-시아노-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(83.4 mg, 186.38 μmol)로부터 일반적 절차 10과 유사하게 제조하고 백색 고체(47.2 mg, 49% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 424.1 [M+H-이소부텐]⁺.

단계 d) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-시아노-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-시아노-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(47.2 mg, 0.091 mmol) 및 2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리딘(42.94 mg, 135.9 μmol, 1.5 eq, CAS 1056641-21-4)으로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 제조하고 백색 고체(29.1 mg, 45%)로 얻었다. MS (ESI): 715.5 [M+H]⁺

단계 e) 2-[5-[(3R)-3-아미노-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-시아노-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(29 mg, 40.58 μmol)로부터 일반적 절차 11a와 유사하게 제조하고 회백색 고체(21 mg, 80%)로, 염산염으로 얻었다. MS (ESI): 659.2 [M-H+HCO₂H]^-

실시예 3

(3R)-3-아미노-7-[5-[(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-8-플루오로-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) 메틸 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-플루오로-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트

표제 화합물을 메틸 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트(500.0 mg, 1.35 mmol, 1.0 eq, CAS 202449-38-7) 및 3-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(414.51 mg, 1.35 mmol, 1.0 eq, CAS 2093101-98-3)로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 제조하고 밝은 황색 폼(749 mg, 1.26 mmol, 93% 수율)으로 얻었다. MS (ESI): 541.1 [M-이소부텐-H]⁺

단계 b) 메틸 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트

표제 화합물을 메틸 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-플루오로-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트(749 mg, 1.26 mmol)로부터 일반적 절차 10과 유사하게 제조하고 백색 고체(780 mg, 1.24 mmol, 99% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 572.9 [M-이소부텐+H]⁺

단계 c) (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-카르복실산

표제 화합물을 메틸 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트(200 mg, 0.32 mmol)로부터 일반적 절차 2와 유사하게 제조하고 백색 분말(170 mg, 0.28 mmol, 61% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 514.8 [M-Boc+H]⁺

단계 d) tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-(히드라진카르보닐)-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-카르복실산(3700 mg, 6.02 mmol)으로부터 일반적 절차 3과 유사하게 제조하고 (2500 mg, 3.98 mmol, 66% 수율)로 얻었다 MS (ESI): 573.0 [M-이소부텐+H]⁺

단계 e) tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-7-(2-옥소-3H-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

THF(20 mL) 중 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-(히드라진카르보닐)-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(1000 mg, 1.59 mmol, 1.0 eq) 및 트리에틸아민(0.44 mL, 3.18 mmol, 2.0 eq)의 용액에 CDI(387 mg, 2.39 mmol, 1.5 eq)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반했다. 용액을 물(20 mL)에 부었다. 수성상을 EtOAc(3x)로 추출했다. 취합한 유기상을 염수(2x)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공하에 농축했다. 남은 미정제물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(석유 에테르 중 30-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 0.14 mmol, 76% 수율)을 얻었다. MS (ESI): 598.9 [M-이소부텐+H]⁺

단계 f) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-7-(2-옥소-3H-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(190.0 mg, 0.29 mmol, 1.0 eq) 및 3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부탄아민 염산염(68.62 mg, 0.44 mmol, 1.5 eq)으로부터 일반적 절차 13과 유사하게 제조하고 무색 폼(168.0 mg, 0.22 mmol, 76% 수율)으로 얻었다. MS (ESI): 758.1 [M+H]⁺

단계 g) (3R)-3-아미노-7-[5-[(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-8-플루오로-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(168 mg, 0.22 mmol)로부터 일반적 절차 11c와 유사하게 제조하고 백색 고체로, 염산염(131.6 mg, 0.19 mmol, 85% 수율)으로 얻었다. MS (ESI): 657.8 [M+H]⁺

다음 표의 실시예를 적절한 아민 빌딩 블록을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조했다.

(*) 염산염으로서

실시예 6

(3R)-3-아미노-8-플루오로-7-[5-(이소프로필아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-[5-(이소프로필아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

DCM(5 mL) 중 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-(히드라진카르보닐)-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(250.0 mg, 0.4 mmol, 1.0 eq, 실시예 3, 단계 d)의 용액에 이소프로필 이소시아네이트(0.07 mL, 0.68 mmol, 1.72 eq)를 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반했다. 그다음, 4-톨루엔설포닐 클로라이드(130.4 mg, 0.68 mmol, 1.72 eq) 및 트리에틸아민(0.14 mL, 1.03 mmol, 2.6 eq)을 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(석유 에테르 중 25-75% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체(142 mg, 0.2 mmol, 51% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 696.0 [M+H]⁺

단계 b) (3R)-3-아미노-8-플루오로-7-[5-(이소프로필아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-[5-(이소프로필아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(122 mg, 0.18 mmol)로부터 일반적 절차 11c와 유사하게 제조하고 백색 고체((73.7 mg, 0.12 mmol, 70% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 595.9 [M+H]⁺

실시예 7

(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-[[6-[4-(히드록시메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) (2R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-시아노-5-플루오로-2-니트로-페닐)설파닐-프로판산

DCM(157 mL) 중 2,4-디플루오로-5-니트로-벤조니트릴(9.4 g, 50 mmol) 및 (tert-부톡시카르보닐)-L-시스테인(11.07 g, 50 mmol)의 용액에 DIPEA(17.48 mL, 100 mmol, Eq: 2)를 첨가했다. 반응 혼합물을 24시간 동안 22℃에서 교반하고 DCM(40 mL)으로 희석하고 1N HCl 수용액으로 한 번 세척하고 DCM으로 두 번 추출했다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색 고체(23.5 g, 118% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 286.1 [M-Boc+H]⁺.

단계 b) (2R)-3-(2-아미노-4-시아노-5-플루오로-페닐)설파닐-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산

MeOH(140 mL) 중 (2R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-시아노-5-플루오로-2-니트로-페닐)설파닐-프로판산(14.0 g, 36.3 mmol, 1.0 eq)의 용액에 물(28 mL) 중 NH₄Cl(5.83 g, 109 mmol, 3.0 eq)의 용액을 첨가하고, 이어서 Fe(10.71 mL, 145.31 mmol, 4.0 eq)를 조금씩 첨가했다. 그다음 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 둔 다음 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 MeOH(200 mL)로 세척했다. 여액을 농축하여 (2R)-3-(2-아미노-4-시아노-5-플루오로-페닐)설파닐-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산을 흑색 고체(23 g, 48.1 mmol, 80% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 300.1 [M-이소부텐+H]⁺

단계 c) tert-부틸 N-[(3R)-7-시아노-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

THF(300 mL) 중 (2R)-3-(2-아미노-4-시아노-5-플루오로-페닐)설파닐-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산(15.0 g, 42.21 mmol, 1.0 eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(14.7 mL, 84.42 mmol, 2.0 eq)의 용액에 실온에서 EtOAc 중 T₃P(40.29 g, 63.31 mmol, 1.5 eq)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc(300 ml)로 희석하고 물(600 ml)에 부었다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 두 번 세척했다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 농축했다. 남은 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 tert-부틸 N-[(3R)-7-시아노-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트를 밝은 황색 고체(8.4 g, 24.9 mmol, 48% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 282.1 [M-이소부텐+H]⁺

단계 d) tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-[(Z)-N'-히드록시카르밤이미도일]-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

MeOH(2 mL) 중 tert-부틸 N-[(3R)-7-시아노-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(2R)-3-(2-아미노-4-시아노-5-플루오로-페닐)설파닐-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산(200 mg, 0.59 mmol)의 용액에 히드록실아민 염산염(63.7 mg, 0.89 mmol, Eq: 1.5) 및 중탄산나트륨(249 mg, 2.96 mmol, Eq: 5)을 첨가했다. 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 교반하고 실온으로 냉각하고 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척했다. 취합한 여액을 진공에서 농축했다. 반응물을 DCM으로 희석하고 물 및 염수로 세척했다. 그다음 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(444 mg, 1.19 mmol, 74% 수율)을 황색 고체로 얻었다. MS (ESI): 315.1 [M-이소부텐+H]⁺.

단계 e) [(Z)-[아미노-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-일]메틸렌]아미노] 2,2-디메틸프로파노에이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-[(Z)-N'-히드록시카르밤이미도일]-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(1000 mg, 2.7 mmol)로부터 일반적 절차 8b와 유사하게 제조하고 백색 고체(900 mg, 1.98 mmol, 73% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 455.1 [M+H]⁺

단계 f) tert-부틸 N-[(3R)-7-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 [(Z)-[아미노-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-일]메틸렌]아미노] 2,2-디메틸프로파노에이트(2.12 g, 4.75 mmol, 1 eq)로부터 일반적 절차 9a와 유사하게 제조하고 주황색 고체(1.94 g, 89%)로 얻었다. MS (ESI): 381.1 [M-이소부텐+H]⁺

단계 g) tert-부틸 N-[(3R)-7-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(500 mg, 1.09 mmol)로부터 일반적 절차 10과 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(426 mg, 84%)로 얻었다. MS (ESI): 413.2 [M+H]⁺

단계 h) tert-부틸 N-[(3R)-5-[[6-[4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]페닐]-3-피리딜]메틸]-7-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(35 mg, 0.075 mmol, 1.0 eq) 및 중간체 1(92.27 mg, 0.075 mmol, 1.0 eq)로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(10 mg, 17%)로 얻었다. MS (ESI): 780.5 [M+H]⁺

단계 i) (3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-[[6-[4-(히드록시메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-5-[[6-[4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]페닐]-3-피리딜]메틸]-7-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(10 mg, 0.013 mmol)로부터 일반적 절차 11a와 유사하게 제조하고 백색 고체(4.1 mg, 57%)로 얻었다. MS (ESI): 566.3 [M+H]⁺

실시예 8

(3R)-3-아미노-7-[5-(3-아미노옥세탄-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) tert-부틸 N-[3-[3-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]옥세탄-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 일반적 절차 7b와 유사하게 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-[(Z)-N'-히드록시카르밤이미도일]-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(186 mg, 0.462 mmol, 실시예 7, 단계 d) 및 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)옥세탄-3-카르복실산(150 mg, 0.69 mmol, Eq: 1.5)으로부터 제조하고 밝은 황색 고체(166 mg, 0.3 mmol, 60% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 550.5 [M-H]

단계 b) tert-부틸 N-[3-[3-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-플루오로-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-4-옥소-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-7-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]옥세탄-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 일반적 절차 1a와 유사하게 tert-부틸 N-[3-[3-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]옥세탄-3-일]카르바메이트(40 mg, 0.067 mmol, Eq: 1) 및 1-(클로로메틸)-4-(4-메톡시페닐)벤젠(CAS 93258-73-2)(23.5 mg, 0.1 mmol, Eq: 1.5)으로부터 제조하고 백색 고체(45 mg, 82% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 746.4 [M-H]

단계 c) tert-부틸 N-[3-[3-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-플루오로-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]옥세탄-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 일반적 절차 10과 유사하게 tert-부틸 N-[3-[3-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-플루오로-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-4-옥소-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-7-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]옥세탄-3-일]카르바메이트(45 mg, 0.055 mmol)로부터 제조하고 백색 고체(30 mg, 69 % 수율)로 얻었다. MS (ESI): 778.5 [M-H]

단계 d) (3R)-3-아미노-7-[5-(3-아미노옥세탄-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 일반적 절차 11a와 유사하게 tert-부틸 N-[3-[3-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-플루오로-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]옥세탄-3-일]카르바메이트(30 mg, 0.038 mmol)로부터 제조하고 백색 고체(9 mg, 40.3% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 580.3 [M+H]⁺.

다음 표의 실시예 9를 적절한 벤질 브로마이드 빌딩 블록을 사용하여 실시예 8과 유사하게 제조했다.

실시예 10

(3R)-3-아미노-7-[5-(3-아미노옥세탄-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) tert-부틸 N-[3-[3-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]옥세탄-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 일반적 절차 10과 유사하게 tert-부틸 N-[3-[3-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]옥세탄-3-일]카르바메이트(실시예 8, 단계 a)(40 mg, 0.067 mmol)로부터 제조하고 백색 고체(29 mg, 73% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 472.2 [M-이소부텐+H]⁺.

단계 b) tert-부틸 N-[3-[3-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]옥세탄-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 일반적 절차 1a와 유사하게 tert-부틸 N-[3-[3-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]옥세탄-3-일]카르바메이트(29 mg, 0.050 mmol) 및 2-[4-(클로로메틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리딘(20.25 mg, 0.075 mmol, Eq: 1.5)으로부터 제조하고 백색 고체(10 mg, 18% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 819.6 [M+H]⁺.

단계 c) (3R)-3-아미노-7-[5-(3-아미노옥세탄-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 일반적 절차 11a와 유사하게 tert-부틸 N-[3-[3-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]옥세탄-3-일]카르바메이트(10 mg, 0.01 mmol)로부터 제조하고 백색 고체(3 mg, 47% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 619.3 [M+H]⁺.

실시예 11

(3R)-3-아미노-8-플루오로-7-[5-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1-디옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-4-옥소-7-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

DMF(10 mL) 중 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-[(Z)-N'-히드록시카르밤이미도일]-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(580 mg, 1.57 mmol, 1.0 eq, 실시예 7, 단계 d) 및 DIPEA(0.82 mL, 4.7 mmol, 3.0 eq)의 용액에 N.N'-카르보닐디이미다졸(380.9 mg, 2.35 mmol, 1.5 eq)을 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 50 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(5 mL)에 붓고 2M HCl을 사용하여 pH를 pH 4로 조정했다. 수성상을 EtOAc(10 mL × 3)로 추출했다. 취합한 유기상을 염수(30 mL× 3)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 잔류물을 (5ml, 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 10분 동안 트리투레이션한 다음 여과하고, 필터 케이크를 진공에서 건조하여 표제 화합물(190 mg, 0.48 mmol, 22% 수율)을 밝은 황색 고체로 얻었다. MS (ESI): 341.1 [M-이소부텐+H]⁺

단계 b) tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-7-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-(5-히드록시-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(20 mg, 0.05 mmol)로부터 일반적 절차 10과 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(18 mg, 0.04 mmol, 80% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 329.0 [M-Boc+H]⁺

단계 c) tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-[5-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-(5-히드록시-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(84 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq) 및 4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄 염산염(44 mg, 0.29 mmol, 1.5 eq)로부터 일반적 절차 13과 유사하게 제조하고 백색 고체(79 mg, 0.15 mmol, 65% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 468.1 [M-이소부텐+H]⁺

단계 d) tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-[5-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-[5-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(94 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq) 및 [6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메탄올(50 mg, 0.2 mmol, 1.1 eq, CAS 356058-13-4)로부터 일반적 절차 1b와 유사하게 제조하고 백색 고체(60 mg, 0.08 mmol, 44% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 688.2 [M+H]⁺

단계 e) (3R)-3-아미노-8-플루오로-7-[5-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1-디옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-[5-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(55 mg, 0.07 mmol)로부터 일반적 절차 11c와 유사하게 제조하고 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 659.2 [M+H]⁺

다음 표의 실시예를 적절한 아민 및 벤질 브로마이드 빌딩 블록을 사용하여 표시된 일반적 절차에 따라 실시예 11과 유사하게 제조했다.

(*) 염산염으로서

실시예 14

(3R)-3-아미노-8-플루오로-7-[5-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1-디옥소-5-[[6-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) tert-부틸 N-[(3R)-7-시아노-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-시아노-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(3.0 g, 8.89 mmol, 실시예 7, 단계 c)로부터 일반적 절차 10과 유사하게 제조하고 백색 고체(3.2 g, 8.66 mmol, 88% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 314.1 [M-이소부텐+H]⁺

단계 b) tert-부틸 N-[(3R)-7-시아노-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-시아노-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(100 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq) 및 중간체 2(166.7 mg, 0.3 mmol, 1.1 eq)로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 제조하고 백색 고체(100 mg, 0.17 mmol, 59% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 597.1 [M+H]⁺

단계 c) tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-[(Z)-N'-히드록시카르밤이미도일]-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트 및 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-[(Z)-N'-히드록시카르밤이미도일]-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-시아노-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(300 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq)로부터 일반적 절차 6과 유사하게 제조하고 분리 불가능한 혼합물 및 밝은 황색 고체(200 mg, 54% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 630.2 [M+H]⁺

단계 d) tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-7-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[[6-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트;tert-부틸 및 N-[(3R)-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-7-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[[6-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

DCM(9 ml) 중 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-[(Z)-N'-히드록시카르밤이미도일]-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트 및 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-[(Z)-N'-히드록시카르밤이미도일]-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(180 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq)의 혼합물의 용액에 트리에틸아민(0.08 mL, 0.57 mmol, 2.0 eq) 및 N.N'-카르보닐디이미다졸(69.5 mg, 0.43 mmol, 1.5 eq)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축했다. 남은 잔류물을 EtOAc(10 mL)에 용해하고 염수(2x10 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(석유 에테르 중 30-100% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-7-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[[6-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트 및 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-7-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[[6-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(160 mg, 79% 수율)의 분리 불가능한 혼합물을 주황색 고체로 얻었다. MS (ESI): 656.2 [M+H]⁺

단계 e) tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-[5-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트 및 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-[5-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트 [혼합물 A] 및 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-7-(5-피롤리딘-1-일-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[[6-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트 및 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-7-(5-피롤리딘-1-일-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[[6-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트 [혼합물 B]

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-7-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[[6-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트;tert-부틸 및 N-[(3R)-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-7-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[[6-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(60 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq) 및 4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄; (15.06 mg, 0.1 mmol, 1.1 eq)로부터 일반적 절차 13과 유사하게 제조하고 분리 불가능한 혼합물 및 백색 고체[혼합물 A](30 mg, 23%, MS (ESI): 751.2 [M+H]⁺)로, 그리고 분리 불가능한 혼합물 및 백색 고체[혼합물 B](20 mg, 19%, MS (ESI): 709.3 [M+H]⁺)로 얻었다.

단계 f) (3R)-3-아미노-8-플루오로-7-[5-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1-디옥소-5-[[6-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

EtOAc(1 mL) 중 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-[5-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트 및 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-[5-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트[혼합물 A](30 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq)의 용액에 EtOAc 중 4N HCl(1.0 mL, 4.0 mmol, 100 eq)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 남은 잔류물을 카이랄 SFC(체류 시간 1.77 min; 조건: 컬럼 Regis (S,S) Whelk-O 1, 250mm*25mm I.D., 10 μm, 이동상: CO₂에 대해 상 A, EtOH(0.1% NH₃(aq))에 대해 상 B, 용리액 CO₂ 중 40% EtOH(0.1% NH₃(aq)), 유량 75 mL/분, 검출기: PDA)로 정제하여 순수한 표제 화합물을 백색 고체(7 mg)로 얻었고, 이를 EtOAc(1 ml)에 용해했다. 이 용액에 EtOAc 중 4N HCl(1.0 mL, 4 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반했다. 그다음 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물(7.0 mg, 86% 수율)을 백색 고체로, 염산염으로 얻었다. MS (ESI): 651.1 [M+H]⁺

실시예 15

(3R)-3-아미노-8-플루오로-1,1-디옥소-7-(5-피롤리딘-1-일-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[[6-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) (3R)-3-아미노-8-플루오로-1,1-디옥소-7-(5-피롤리딘-1-일-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[[6-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

EtOAc(1 mL) 중 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-7-(5-피롤리딘-1-일-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[[6-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트 및 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-7-(5-피롤리딘-1-일-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[[6-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트 [혼합물 B] (20.0 mg, 0.03 mmol, 1.0 eq)의 용액에 EtOAc 중 4N HCl(1.0 mL, 4.0 mmol, 130 eq)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 남은 잔류물을 카이랄 SFC로 정제하여 백색 고체(4.5 mg)를 얻었고, 이를 EtOAc(1 ml)에 용해했다. 이 용액에 EtOAc 중 4N HCl(1.0 mL, 4 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반했다. 그다음 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물(4.8 mg, 91% 수율)을 백색 고체로, 염산염으로 얻었다. MS (ESI): 609.2 [M+H]⁺

실시예 16

1-[3-[(3R)-3-아미노-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로판카르보니트릴

단계 a) [(Z)-[아미노-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-일]메틸렌]아미노] 1-시아노시클로프로판카르복실레이트

표제 화합물을 일반적 절차 8a와 유사하게 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-[(Z)-N'-히드록시카르밤이미도일]-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(실시예 7, 단계 d) (1 g, 2.7 mmol, 1.0 eq) 및 1-시아노-1-시클로프로판카르복실산(300 mg, 2.7 mmol, 1.0 eq, CAS:6914-79-0)로부터 제조하고 백색 고체(650 mg, 35% 수율)로 얻었다. MS (ESI) 408.1 [M-이소부텐+H]⁺

단계 b) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-시아노시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 일반적 절차 9a와 유사하게 [(Z)-[아미노-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-일]메틸렌]아미노] 1-시아노시클로프로판카르복실레이트(650 g, 1.4 mmol, 1.0)로부터 제조하고 황색 고체(160 mg, 25% 수율)로 얻었다. MS (ESI) 390.1 [M-이소부텐+H]⁺

단계 c) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-시아노시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 일반적 절차 10과 유사하게 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-시아노시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(160 mg, 0.36 mmol)로부터 제조하고 황색 오일(140 mg, 60% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 378.1 [M-Boc+H]⁺

단계 d) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-시아노시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 일반적 절차 1a와 유사하게 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-시아노시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(70 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) 및 3-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(49.5 mg, 0.2 mmol, 2 eq, CAS: 2093101-98-3)로부터 제조하고 황색 오일(80 mg, 73% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 604.2 [M-Boc+H]⁺

단계 e) 1-[3-[(3R)-3-아미노-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로판카르보니트릴

표제 화합물을 일반적 절차 11c와 유사하게 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-시아노시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(80 mg, 0.11 mmol)로부터 제조하고 백색 고체로, 염산염(24.9 mg, 34% 수율)으로 얻었다. MS (ESI): 604.2 [M+H]⁺

다음 표의 실시예 17을 적절한 벤질 브로마이드 빌딩 블록을 사용하여 실시예 16과 유사하게 제조했다.

(*) 염산염으로서

실시예 18

(3R)-3-아미노-8-플루오로-7-[5-[2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) tert-부틸 N-[(3R)-7-시아노-8-플루오로-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 일반적 절차 1a와 유사하게 tert-부틸 N-[(3R)-7-시아노-8-플루오로-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(실시예 104 단계 c)(150 mg, 0.445 mmol) 및 3-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(CAS 2093101-98-3)(204 mg, 0.67 mmol)로부터 제조하고 백색 고체(216 mg, 74% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 508.2 [M-이소부텐+H]⁺.

단계 b) tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-[(Z)-N'-히드록시카르밤이미도일]-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 일반적 절차 6과 유사하게 tert-부틸 N-[(3R)-7-시아노-8-플루오로-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(200 mg, 0.302 mmol)로부터 제조하고 백색 고체(200 mg, 94% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 597.4 [M+H]⁺.

단계 c) [(Z)-[아미노-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-플루오로-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-7-일]메틸렌]아미노] 2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르복실레이트

표제 화합물을 일반적 절차 8a와 유사하게 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-[(Z)-N'-히드록시카르밤이미도일]-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(100 mg, 0.142 mmol) 및 2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르복실산(CAS 442877-01-2)(25 mg, 0.17 mmol)으로부터 제조하고 백색 분말(72.7 mg, 53% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 723.5 [M-H]

단계 d) tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-[5-[2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 일반적 절차 9a와 유사하게 [(Z)-[아미노-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-플루오로-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-7-일]메틸렌]아미노] 2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르복실레이트(72.7 mg, 0.075 mmol)로부터 제조하고 백색 고체(50.3 mg, 94% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 651.2 [M-이소부텐+H]⁺.

단계 e) tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-[5-[2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 일반적 절차 10과 유사하게 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-[5-[2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(50.3 mg, 0.071 mmol)로부터 제조하고 백색 분말(23.7 mg, 45% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 683.2 [M-이소부텐+H]⁺.

단계 e) (3R)-3-아미노-8-플루오로-7-[5-[2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 일반적 절차 11b와 유사하게 tert-부틸 N-[(3R)-8-플루오로-7-[5-[2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(23.7 mg, 0.032 mmol)로부터 제조하고 회백색 분말로, 염산염(20.9 mg, 96% 수율)으로 얻었다. MS (ESI): 639.2 [M+H]⁺.

실시예 19

(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[[4-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실산

표제 화합물을 메틸 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트(2.5 g, 7.09 mmol, CAS 2089150-62-7)로부터 일반적 절차 2와 유사하게 제조하고 주황색 비정질 고체(2.26 g, 89%)로 얻었다. MS (ESI): 283.0 [M-이소부텐+H]⁺

단계 b) tert-부틸 N-[(3R)-7-(히드라진카르보닐)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실산(1120 mg, 3.31 mmol)으로부터 일반적 절차 3과 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(1036 mg, 80%)로 얻었다 MS (ESI): 351.2 [M-H]

단계 c) tert-부틸 N-[(3R)-7-[(2,2-디메틸프로파노일아미노)카르바모일]-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-(히드라진카르보닐)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(4.5 g, 7.39 mmol, 1 eq) 및 피발산(889.0 mg, 8.7 mmol, 1.18 eq)으로부터 일반적 절차 4a와 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(2.95 g, 6.76 mmol, 84% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 381.1 [M+H-이소부텐]⁺

단계 d) tert-부틸 N-[(3R)-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[(2,2-디메틸프로파노일아미노)카르바모일]-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(2.9 g, 6.64 mmol)로부터 일반적 절차 5a와 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(1.6 g, 3.82 mmol, 54% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 363.1 [M+H-이소부텐]⁺

단계 e) tert-부틸 N-[(3R)-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(241 mg, 0.58 mmol)로부터 일반적 절차 10과 유사하게 제조하고 백색 고체(270 mg, 0.6 mmol, 94.5% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 395.2 [M+H-이소부텐]⁺

단계 f) tert-부틸 N-[(3R)-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[[4-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(100 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq) 및 중간체 3(78.94 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq)로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(150 mg, 0.23 mmol, 77% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 665.3 [M+H]⁺

단계 g) (3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[[4-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[[4-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(150 mg, 0.23 mmol)로부터 일반적 절차 11c와 유사하게 제조하고 황색 고체로, 염산염(23.4 mg, 0.04 mmol, 17% 수율)으로 얻었다. MS (ESI): 565.2 [M+H]⁺

다음 표의 실시예를 적절한 벤질 브로마이드 빌딩 블록을 사용하여 실시예 19와 유사하게 제조했다.

(*) 염산염으로서

실시예 32

(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-카르복실산

NaIO₄(2.28 g, 10.66 mmol, 2.283 eq)를 물(22.37 mL)에 용해하고 0 ℃로 비활성 분위기하에 냉각했다. RuCl₃ 3H₂O(12.21 mg, 46.69 μmol, 0.01 eq)를 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반했다. 그다음, 아세토니트릴(25 mL) 중 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실산(1580 mg, 4.67 mmol, 1.0 eq, 실시예 19, 단계 a)의 용액을 첨가하고, 생성된 회색 현탁액을 3시간 동안 교반했다. 반응물을 이소프로판올(2 ml)을 첨가하여 퀀칭한 다음 EtOAc 및 2M HCl로 희석했다. 2상 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과했다. 생성된 여액을 분리 깔때기로 옮기고, 상을 분리했다. 유기상을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-카르복실산(1287 mg, 74%)을 밝은 황색 고체로 얻었다. MS (ESI): 369.1 [M-H]

단계 b) tert-부틸 N-[(3R)-7-(히드라진카르보닐)-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-카르복실산(500 mg, 877.48 μmol, 1 eq)으로부터 일반적 절차 3과 유사하게 제조하고 황색 고체(282 mg, 72%)로 얻었다. MS (ESI): 383.2 [M+H]⁺

단계 c) tert-부틸 N-[(3R)-7-[[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로파노일]아미노]카르바모일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-(히드라진카르보닐)-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(94 mg, 210.3 μmol) 및 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온산(64.91 mg, 252.36 μmol, 1.2 eq, CAS 170462-68-7)으로부터 일반적 절차 4a와 유사하게 제조하고 백색 분말(63.3 mg, 45%)로 얻었다. MS (ESI): 622.2 [M+H]⁺

단계 d) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로파노일]아미노]카르바모일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(60 mg, 0.106 mmol, 1 eq)로부터 일반적 절차 5b와 유사하게 제조하고 백색 고체(50.9 mg, 83%)로 얻었다. MS (ESI): 604.2 [M+H]⁺

단계 e) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(75.3 mg, 0.124 mmol, 1.0 eq) 및 3-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(57.27 mg, 0.187 mmol, 1.5 eq, CAS 2093101-98-3)로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 제조하고 백색 고체(73.5 mg, 71%)로 얻었다. MS (ESI): 830.4 [M-H]

단계 f) (3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(75.3 mg, 0.091 mmol)로부터 일반적 절차 11a와 유사하게 제조하고 백색 고체로, 염산염(53.8 mg, 89%)으로 얻었다. MS (ESI): 632.4 [M+H]⁺

다음 표의 실시예를 적절한 벤질 브로마이드 빌딩 블록을 사용하여 실시예 32와 유사하게 제조했다.

(*) 염산염으로서

다음 표의 실시예를 적절한 벤질 브로마이드 또는 카르복실산 빌딩 블록을 사용하여 실시예 32와 유사하게 제조했다.

(*) 염산염으로서

실시예 34

(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노-2,2-디메틸-프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) tert-부틸 N-[(3R)-7-[[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디메틸-부타노일]아미노]카르바모일]-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-(히드라진카르보닐)-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(100 mg, 0.168 mmol, 1.0 eq, 실시예 54, 단계 c) 및 N-Boc-tert-류신(255.05 mg, 1.1 mmol, 1.1 eq)으로부터 일반적 절차 4b와 유사하게 제조하고 밝은 갈색 고체(650 mg, 0.82 mmol, 82% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 692.3 [M+H-Boc]⁺

단계 b) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,2-디메틸-프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디메틸-부타노일]아미노]카르바모일]-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(630 mg, 0.8 mmol)로부터 일반적 절차 5a와 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(800 mg, 1.03 mmol, 123% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 774.4 [M+H]⁺.

단계 c) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,2-디메틸-프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,2-디메틸-프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(750 mg, 0.97 mmol)로부터 일반적 절차 10과 유사하게 제조하고 황색 고체(500 mg, 0.62 mmol, 64% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 828.3 [M+H]⁺.

단계 d) (3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노-2,2-디메틸-프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,2-디메틸-프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(150 mg, 0.19 mmol)로부터 일반적 절차 11c와 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(111.7 mg, 0.16 mmol, 86% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 606.0 [M+H]⁺.

다음 표의 실시예를 적절한 카르복실산 빌딩 블록을 사용하여 실시예 34와 유사하게 제조했다.

(*) 염산염으로서

실시예 38

2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

단계 a) tert-부틸 N-[(3R)-7-[[(2-시아노-2-메틸-프로파노일)아미노]카르바모일]-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-(히드라진카르보닐)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(100 mg, 0.270 mmol, 1.0 eq, 실시예 19, 단계 b) 및 2-시아노-2-메틸프로피온산(36.59 mg, 0.323 mmol, 1.2 eq, CAS 22426-30-8)으로부터 일반적 절차 4a와 유사하게 제조하고 백색 고체(114.5 mg, 95%)로 얻었다. MS (ESI): 446.2 [M-H]

단계 b) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-시아노-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[[(2-시아노-2-메틸-프로파노일)아미노]카르바모일]-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(114.5 mg, 0.256 mmol)로부터 일반적 절차 5b와 유사하게 제조하고 백색 고체(83.3 mg, 76%)로 얻었다. MS (ESI): 374.1 [M-이소부텐+H]⁺.

단계 c) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-시아노-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-시아노-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(83.3 mg, 0.194 mmol)로부터 일반적 절차 10과 유사하게 제조하고 백색 고체(72.7 mg, 81%)로 얻었다.

MS (ESI): 406.1 [M-이소부텐+H]⁺

단계 d) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-시아노-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-시아노-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(36 mg, 0.078 mmol, 1.0) 및 3-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(35.9 mg, 0.117 mmol, 1.5 eq, CAS 2093101-98-3)로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 제조하고 백색 고체(33 mg, 62%)로 얻었다. MS (ESI): 632.1 [M-이소부텐+H]⁺

단계 e) 2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-시아노-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(33 mg, 0.048 mmol)로부터 일반적 절차 11a와 유사하게 제조하고 회백색 고체로, 염산염(29.5 mg, 99%)으로 얻었다. MS (ESI): 632.4 [M+H]⁺

다음 표의 실시예를 표시된 합성 단계에서 적절한 카르복실산 및/또는 벤질 브로마이드 빌딩 블록을 사용하여 실시예 38과 유사하게 제조했다.

(*) 염산염으로서

실시예 41

(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노시클로헥실)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) tert-부틸 N-[(3R)-7-[[[1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르보닐]아미노]카르바모일]-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-(히드라진카르보닐)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(150 mg, 0.425 mmol, 1.0 eq, 실시예 19, 단계 b) 및 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-시클로헥산카르복실산(124.27 mg, 0.51 mmol, 1.2 eq, CAS 115951-16-1)으로부터 일반적 절차 4a와 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(207.5 mg, 76%)로 얻었다. MS (ESI): 576.3 [M-H]

단계 b) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[[[1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르보닐]아미노]카르바모일]-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(67 mg, 0.095 mmol)로부터 일반적 절차 5b와 유사하게 제조하고 백색 고체(48 mg, 80%)로 얻었다. MS (ESI): 560.3 [M+H]⁺

단계 c) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(48 mg, 0.076 mmol)로부터 일반적 절차 10과 유사하게 제조하고 백색 고체(46 mg, 96%)로 얻었다. MS (ESI): 480.1 [M-2x이소부텐+H]⁺

단계 d) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(46 mg, 0.073 mmol, 1.0 eq) 및 2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리딘(23.1 mg, 0.073 μmol, 1.0 eq, CAS 1056641-21-4)로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 제조하고 백색 고체(49 mg, 81%)로 얻었다. MS (ESI): 827.7 [M+H]⁺

단계 e) (3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노시클로헥실)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(49 mg, 0.059 mmol)로부터 일반적 절차 11a와 유사하게 제조하고 회백색 고체로, 염산염(42 mg, 101%)으로 얻었다. MS (ESI): 627.3 [M+H]⁺

다음 표의 실시예를 적절한 벤질 브로마이드 빌딩 블록을 사용하여 실시예 41과 유사하게 제조했다.

(*) 염산염으로서

실시예 45

2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

단계 a) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-시아노-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-시아노-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(36 mg, 0.078 mmol, 1.0 eq, 실시예 38, 단계 c) 및 4-(클로로메틸)-4'-메톡시-1,1'-비페닐(27.2 mg, 0.12 mmol, 1.5 eq, CAS 93258-73-2)의 용액으로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 제조하고 백색 고체(35.7 mg, 70%)로 얻었다. MS (ESI): 602.2 [M-이소부텐+H]⁺

단계 b) 2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-시아노-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(35 mg, 0.053 mmol)로부터 일반적 절차 11a와 유사하게 제조하고 회백색 고체로, 염산염(31 mg, 98%)으로 얻었다. MS (ESI): 558.3 [M-이소부텐+H]⁺

다음 표의 실시예를 적절한 벤질 브로마이드 빌딩 블록을 사용하여 실시예 45와 유사하게 제조했다.

(*) 염산염으로서

실시예 48

(3R)-3-아미노-7-[5-(2-메틸옥세탄-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1람다6,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) tert-부틸 N-[(3R)-7-[[(2-메틸옥세탄-2-카르보닐)아미노]카르바모일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1람다6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-(히드라진카르보닐)-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(90 mg, 0.234 mmol, 1.0 eq, 실시예 32, 단계 b) 및 2-메틸-2-옥세탄카르복실산(32.6 mg, 0.28 mmol, 1.2 eq, CAS 1305207-92-4)으로부터 일반적 절차 4a와 유사하게 제조하고 회백색 분말(60 mg, 53%)로 얻었다. MS (ESI): 481.2 [M+H]⁺

단계 b) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(2-메틸옥세탄-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1람다6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[[(2-메틸옥세탄-2-카르보닐)아미노]카르바모일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1람다6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(60 mg, 0.106 mmol)로부터 일반적 절차 5b와 유사하게 제조하고 백색 분말(25 mg, 43%)로 얻었다. MS (ESI): 463.1 [M+H]⁺

단계 c) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(2-메틸옥세탄-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1람다6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(2-메틸옥세탄-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1람다6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(25 mg, 0.054 mmol, 1.0 eq) 및 4-(브로모메틸)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐(22 mg, 0.070 μmol, 1.3 eq, CAS 613241-14-8)로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 제조하고 백색 분말(17 mg, 44%)로 얻었다. MS (ESI): 643.2 [M-이소부텐+H]⁺

단계 d) (3R)-3-아미노-7-[5-(2-메틸옥세탄-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1람다6,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(2-메틸옥세탄-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1람다6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(24.8 mg, 0.035 mmol)로부터 일반적 절차 11a와 유사하게 제조하고 백색 분말(8.5 mg, 40%)로 얻었다. MS (ESI): 599.2 [M+H]⁺

다음 표의 실시예를 적절한 벤질 브로마이드 빌딩 블록을 사용하여 실시예 48과 유사하게 제조했다.

다음 표의 실시예를 적절한 카르복실산 빌딩 블록을 사용하여 실시예 48과 유사하게 제조했다.

(*) 염산염으로서

실시예 49

(3R)-3-아미노-7-[5-(3-플루오로-1-메틸-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) 벤질 3-[[[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-카르보닐]아미노]카르바모일]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-(히드라진카르보닐)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(400 mg, 1.14 mmol, 1.0 eq, 실시예 19, 단계 b) 및 1-(페닐메틸) 3-플루오로-1,3-피페리딘디카르복실레이트(351 mg, 1.25 mmol, 1.1 eq, CAS 1363166-38-4)로부터 일반적 절차 4a와 유사하게 제조하고 백색 고체(680 mg, 97%)로 얻었다. MS (ESI): 516.2 [M-Boc+H]⁺

단계 b) 벤질 3-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트

표제 화합물을 벤질 3-[[[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-카르보닐]아미노]카르바모일]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(680 mg, 1.1 mmol, 1.0 eq)로부터 일반적 절차 5b와 유사하게 제조하고 백색 고체(505 mg, 77%)로 얻었다. MS (ESI): 542.1 [M-이소부텐+H]⁺

단계 c) 벤질 3-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트

표제 화합물을 벤질 3-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(180 mg, 0.295 mmol, 1 eq)로부터 일반적 절차 10과 유사하게 제조하고 백색 고체(180 mg, 97%)로 얻었다. MS (ESI): 628.4 [M+H]⁺

단계 d) 벤질 3-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트

표제 화합물을 벤질 3-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(80 mg, 0.127 mmol, 1.0 eq) 및 3-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(50.7 mg, 0.165 mmol, 1.3 eq, CAS 2093101-98-3)로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 제조하고 백색 고체(89.6 mg, 81%)로 얻었다. MS (ESI): 800.4 [M-이소부텐+H]⁺

단계 e) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(3-플루오로-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

MeOH(1.7 mL) 및 THF(0.5 mL) 중 벤질 3-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(89.6 mg, 0.103 mmol, 1.0 eq)의 용액에 Pd/C(22 mg)를 비활성 분위기하에 첨가했다. 반응 혼합물을 수소 분위기하에 5시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 THF 및 MeOH로 세척했다. 여액을 농축하여 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(3-플루오로-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(81.7 mg, 55%)를 밝은 황색 고체로 얻었다. MS (ESI): 722.6 [M+H]⁺

단계 f) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(3-플루오로-1-메틸-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

MeOH(0.57 mL) 중 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(3-플루오로-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(81.7 mg, 0.057 mmol, 1.0 eq)의 용액에 포르말린(37% aq., 56 uL, 0.57 mmol, 10 eq) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(120 mg, 0.57 mmol, 10 eq)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 두 시간 동안 교반했다. 반응물을 물에 붓고 DCM(3x)으로 추출했다. 취합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제물을 플래시 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(3-플루오로-1-메틸-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(15.9 mg, 38%)를 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 736.6 [M+H]⁺

단계 g) (3R)-3-아미노-7-[5-(3-플루오로-1-메틸-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(3-플루오로-1-메틸-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(15.9 mg, 0.022 mmol)로부터 일반적 절차 11a와 유사하게 제조하고 회백색 고체로, 염산염(9.8 mg, 68%)으로 얻었다. MS (ESI): 636.3 [M+H]⁺

다음 표의 실시예를 적절한 벤질 브로마이드 빌딩 블록을 사용하여 실시예 49와 유사하게 제조했다.

(*) 염산염으로서

실시예 52

(3R)-3-아미노-7-[5-[(1R)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) (2R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로판산

실온에서 THF(20 ml) 중 (2R)-2-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로판산(1 g, 6.37 mmol, 1.0 eq, CAS 102210-02-6)의 용액에 DMAP(233 mg, 1.91 mmol, 0.3 eq) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.67 g, 7.64 mmol, 1.2 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반했다. 생성된 용액을 포화 NaHCO₃에 붓고 EtOAc로 두 번 세척했다. 그다음 수성상을 1N HCl로 산성화하고 EtOAc(3x)로 추출했다. 취합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하여 (2R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로판산(1.32 g, 81%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 158.0 [M-Boc+H]⁺

단계 b) tert-부틸 N-[(1R)-1-[[[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-카르보닐]아미노]카르바모일]-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-(히드라진카르보닐)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(180 mg, 0.510 mmol, 1.0 eq) 및 (2R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로판산(131.37 mg, 0.510 mmol, 1.0 eq, CAS)으로부터 일반적 절차 4b와 유사하게 제조하고 백색 고체(88 mg, 29%)로 얻었다. MS (ESI): 590.3 [M-H]

단계 c) tert-부틸 N-[(1R)-1-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(1R)-1-[[[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-카르보닐]아미노]카르바모일]-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]카르바메이트(750 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq)로부터 일반적 절차 5a와 유사하게 제조하고 백색 고체(82 mg, 46%)로 얻었다. MS (ESI): 572.3 [M-H]

단계 d) tert-부틸 N-[(1R)-1-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(1R)-1-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]카르바메이트(144 mg, 0.251 mmol, 1.0 eq) 및 3-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(92.5 mg, 0.301 mmol, 1.2 eq, CAS 2093101-98-3)로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 제조하고 백색 고체(153 mg, 76%)로 얻었다. MS (ESI): 688.2 [M-Boc+H]⁺

단계 e) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(1R)-1-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]카르바메이트(153 mg, 191.31 μmol, 1.0 eq)로부터 일반적 절차 10과 유사하게 제조하고 백색 고체(122 mg, 77%)로 얻었다. MS (ESI): 830.4 [M-H]

단계 f) (3R)-3-아미노-7-[5-[(1R)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(40 mg, 0.048 mmol, 1.0 eq)로부터 일반적 절차 11a와 유사하게 제조하고 백색 고체로, 염산염(31 mg, 97%)으로 얻었다. MS (ESI): 632.1 [M+H]⁺

다음 표의 실시예를 적절한 카르복실산 빌딩 블록을 사용하여 실시예 52와 유사하게 제조했다.

(*) 염산염으로서

실시예 153

(3R)-3-아미노-7-[5-[(1R)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(1R)-1-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]카르바메이트(142 mg, 247.6 μmol, 실시예 52, 단계 c)로부터 일반적 절차 10과 유사하게 제조하고 백색 고체(135 mg, 90%)로 얻었다. MS (ESI): 604.2 [M+H]⁺

단계 b) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(25 mg, 41.28 μmol, 1.0 eq) 및 중간체 38(15.1 mg, 45.4 μmol, 1.1 eq)로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 제조하고 백색 고체(32 mg, 91%)로 얻었다. MS (ESI): 857.5 [M+H]⁺

단계 c) (3R)-3-아미노-7-[5-[(1R)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(32 mg, 37.35 μmol)로부터 일반적 절차 11a와 유사하게 제조하고 백색 고체로, 염산염(24 mg, 89%)으로 얻었다. MS (ESI): 657.2 [M+H]⁺

다음 표의 실시예를 적절한 벤질 브로마이드 빌딩 블록을 사용하여 실시예 153과 유사하게 제조했다.

(*) 염산염으로서

실시예 54

(3R)-3-아미노-7-[5-[2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) 메틸 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트

표제 화합물을 메틸 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트(500 mg, 1.4 mmol, 1.0 eq) 및 3-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(496 mg, 1.62 mmol, 1.15 eq, CAS 2093101-98-3)로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 제조하고 백색 고체(784 mg, 94%)로 얻었다. MS (ESI): 523.2 [M-이소부텐+H]⁺

단계 b) (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실산

표제 화합물을 메틸 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트(770 mg, 1.33 mmol)로부터 일반적 절차 2와 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(756 mg, 82%)로 얻었다. MS (ESI): 509.1 [M-이소부텐+H]⁺

단계 c) tert-부틸 N-[(3R)-7-(히드라진카르보닐)-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실산(750 mg, 1.08 mmol)으로부터 일반적 절차 3과 유사하게 제조하고 백색 고체(552 mg, 86%)로 얻었다 MS (ESI): 523.1 [M-이소부텐+H]⁺

단계 d) tert-부틸 N-[(3R)-7-[[[2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보닐]아미노]카르바모일]-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-(히드라진카르보닐)-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(100 mg, 0.168 mmol, 1.0 eq) 및 2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르복실산(49 mg, 0.335 mmol, 2.0 eq, CAS 442877-01-2)으로부터 일반적 절차 4a와 유사하게 제조하고 백색 고체(97 mg, 60%)로 얻었다. MS (ESI): 607.1 [M-Boc+H]⁺

단계 e) tert-부틸 N-[(3R)-7-[[[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]테트라히드로푸란-2-카르보닐]아미노]카르바모일]-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

DCM(1 ml) 중 tert-부틸 N-[(3R)-7-[[[2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보닐]아미노]카르바모일]-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(97 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq)의 용액에 TBDMS-Cl(22.65 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq) 및 이미다졸(17.05 mg, 0.25 mmol, 2.5 eq)을 실온에서 하룻밤 동안 첨가했다. 반응 혼합물을 직접 농축하고 플래시 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-60% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(66 mg, 80%)로 얻었다. MS (ESI): 765.3 [M-이소부텐+H]⁺

단계 f) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]테트라히드로푸란-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[[[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]테트라히드로푸란-2-카르보닐]아미노]카르바모일]-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(66 mg, 0.08 mmol)로부터 일반적 절차 5b와 유사하게 제조하고 무색 고체(41 mg, 61%)로 얻었다. MS (ESI): 803.5 [M+H]⁺

단계 g) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]테트라히드로푸란-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]테트라히드로푸란-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(41 mg, 0.049 mmol)로부터 일반적 절차 10과 유사하게 제조하고 백색 고체(40 mg, 98%)로 얻었다. MS (ESI): 835.3 [M+H]⁺

단계 h) (3R)-3-아미노-7-[5-[2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]테트라히드로푸란-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(40 mg, 0.048 mmol)로부터 일반적 절차 11a와 유사하게 제조하고 백색 고체로, 염산염(18 mg, 57%)으로 얻었다. MS (ESI): 621.1 [M+H]⁺

다음 표의 실시예를 적절한 벤질 브로마이드 빌딩 블록을 사용하여 실시예 54와 유사하게 제조했다.

실시예 56

메틸 3,3-디플루오로-5-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트

단계 a) 벤질 3,3-디플루오로-5-[[[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-카르보닐]아미노]카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-(히드라진카르보닐)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(980 mg, 3.27 mmol, 실시예 19, 단계 b) 및 5,5-디플루오로-1-[(E)-2-비닐부트-2-에녹시]카르보닐-피페리딘-3-카르복실산(980 mg, 3,3 mmol, 1,2 eq. CAS 1356338-81-2)으로부터 일반적 절차 4b와 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(1.08g, 63% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 534.1 [M+H-이소부텐]⁺

단계 b) 벤질 3,3-디플루오로-5-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트

표제 화합물을 벤질 3,3-디플루오로-5-[[[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-카르보닐]아미노]카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(1060 mg, 1.67 mmol)로부터 일반적 절차 5a와 유사하게 제조하고 밝은 황색 폼(721 mg, 70% 수율)으로 얻었다. MS (ESI): 560.1 [M+H-이소부텐]⁺

단계 c) 벤질 3,3-디플루오로-5-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[[4-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-4-옥소-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트

표제 화합물을 벤질 3,3-디플루오로-5-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(615 mg, 0.6 mmol, 1.0 eq,) 및 중간체 13(184,6 mg, 0.6 mmol, 1,1 eq.)로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 제조하고 밝은 황색 폼(721 mg, 70% 수율)으로 얻었다. MS (ESI): 830.3 [M+H]⁺

단계 d) 벤질 3,3-디플루오로-5-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[[4-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트

표제 화합물을 벤질 3,3-디플루오로-5-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[[4-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-4-옥소-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(363 mg, 0.4 mmol)로부터 일반적 절차 10과 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(374 mg, 0.43 mmol, 99% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 762.2 [M+H-이소부텐]⁺

단계 e) tert-부틸 N-[(3R)-5-[[4-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-7-[5-(5,5-디플루오로-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

MeOH(10 mL) 중 벤질 3,3-디플루오로-5-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[[4-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(324 mg, 0.4 mmol, 1.0 eq)의 용액에 비활성 분위기하에. 반응 혼합물을 수소 분위기하에 5시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 MeOH로 세척했다. 여액을 농축하여 tert-부틸 N-[(3R)-5-[[4-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-7-[5-(5,5-디플루오로-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(244 mg, 0.34 mmol, 89% 수율)를 황색 폼으로 얻었다. MS (ESI): 728.2 [M+H]⁺

단계 f) 메틸 3,3-디플루오로-5-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[[4-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트

DCM(3.0 mL) 중 tert-부틸 N-[(3R)-5-[[4-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-7-[5-(5,5-디플루오로-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(122 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.0876 mL, 0.5 mmol, 3.0 eq)의 용액에 메톡시카르보닐 메틸 카르보네이트(0.02 mL, 0.17 mmol, 1.0 eq, CAS 4525-33-1)를 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 prep-HPLC(중성)로 정제하고, 용리액을 진공에서 농축하여 아세토니트릴의 일부를 제거한 다음, 동결건조로 건조하여 원하는 표제 화합물(70 mg, 0.09 mmol, 53% 수율)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 786.2 [M+H]⁺

단계 g) 메틸 3,3-디플루오로-5-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트

표제 화합물을 메틸 3,3-디플루오로-5-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[[4-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(60 mg, 0.1 mmol)로부터 일반적 절차 11c와 유사하게 제조하고 백색 고체로, 염산염(42.3 mg, 0.06 mmol, 75% 수율)으로 얻었다. MS (ESI): 686.3 [M+H]⁺

실시예 57

메틸 3,3-디플루오로-5-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-(히드라진카르보닐)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(980 mg, 3.27 mmol, 실시예 19, 단계 b) 및 5,5-디플루오로-1-[(E)-2-비닐부트-2-에녹시]카르보닐-피페리딘-3-카르복실산(980 mg, 3,3 mmol, 1,2 eq. CAS 1356338-81-2)으로부터 일반적 절차 4b와 유사하게 제조하고 밝은 황색 폼(1.08g, 63% 수율)으로 얻었다. MS (ESI): 534.1 [M+H-이소부텐]⁺

단계 c) 벤질 3,3-디플루오로-5-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트

표제 화합물을 벤질 3,3-디플루오로-5-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(300 mg, 0.49 mmol, 1.0eq)로부터 일반적 절차 10과 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(320 mg, 0.49 mmol, 92% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 592.1 [M+H-이소부텐]⁺

단계 d) 벤질 3,3-디플루오로-5-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트

표제 화합물을 벤질 3,3-디플루오로-5-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(300 mg, 0.46 mmol, 1,0 eq) 및 5-(클로로메틸)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘 염산염(185.6 mg, 0.6 mmol, 1.3 eq. CAS 851507-54-5)으로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 제조하고 밝은 황색 오일(570 mg,106% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 883.2 [M+H]⁺

단계 e) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(5,5-디플루오로-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

MeOH(5 mL) 중 벤질 3,3-디플루오로-5-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(50 mg, 0.06 mmol, 1.0eq)의 용액에 Pd/C(50 mg)를 비활성 분위기하에 첨가했다. 반응 혼합물을 수소 분위기하에 5시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 MeOH로 세척했다. 여액을 농축하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일(30 mg, 0.04 mmol, 47% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 749.3 [M+H]⁺

단계 f) 메틸 3,3-디플루오로-5-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트

DCM(2.0 mL) 중 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(5,5-디플루오로-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(45 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.03 mL, 0.18 mmol, 3.0 eq.)의 용액에 메톡시카르보닐 메틸 카르보네이트(16.12mg, 0.17 mmol, 1.0 eq. CAS 4525-33-1)를 0 ℃에서 30분 동안 첨가했다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 층을 분리했다. 수성상을 EtOAc(3x 10 mL)로 추출했다. 취합한 추출물을 염수(10 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제 생성물을 prep-HPLC(중성)로 정제했다. 동결건조로 건조한 후, 표제 화합물을 밝은 황색 오일(30 mg, 0.04 mmol, 56% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 807.3 [M+H]⁺

단계 g) 메틸 3,3-디플루오로-5-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트

표제 화합물을 메틸 3,3-디플루오로-5-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(14 mg, 0.02 mmol)로부터 일반적 절차 11c와 유사하게 제조하고 백색 고체로, 염산염(9.2 mg,0.01 mmol, 70% 수율)으로 얻었다. MS (ESI): 707.2 [M+H]⁺

실시예 58

메틸 1-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트

단계 a) 메틸 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트

표제 화합물을 메틸 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트(1000 mg, 2.84 mmol, CAS 2089150-62-7)로부터 일반적 절차 10과 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(900 mg, 2.34 mmol, 78% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 285.1 [M+H-Boc]⁺

Steb b) 메틸 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트

표제 화합물을 메틸 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트(250 mg, 0.65 mmol) 및 5-(클로로메틸)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘(260.5 mg, 0.85 mmol, 1.3 eq. CAS 851507-54-5)으로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 제조하고 백색 고체(480 mg, 0.77 mmol, 83% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 620.3 [M+H]⁺.

단계 c) (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-카르복실산

표제 화합물을 메틸 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트(430 mg, 0.69 mmol)로부터 일반적 절차 2와 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(450 mg, 0.74 mmol, 94% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 606.3 [M+H]⁺.

단계 d) tert-부틸 N-[(3R)-7-(히드라진카르보닐)-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-카르복실산(560 mg, 0.9 mmol)으로부터 일반적 절차 3과 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(310 mg, 0.5 mmol, 54% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 620.3 [M+H]⁺.

단계 e) tert-부틸 1-[[[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-카르보닐]아미노]카르바모일]-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-(히드라진카르보닐)-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(150 mg, 0.24 mmol) 및 3-tert-부톡시카르보닐-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-1-카르복실산(75.9 mg, 0.31 mmol, 1.3 eq. CAS 1000931-22-5)로부터 일반적 절차 4a와 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(310 mg, 0.39 mmol, 74% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 843.4 [M+H]⁺.

단계 f) tert-부틸 1-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트

표제 화합물을 tert-부틸 1-[[[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-카르보닐]아미노]카르바모일]-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트(330 mg, 0.37 mmol)로부터 일반적 절차 5a와 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(150 mg, 0.18 mmol, 46% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 825.1 [M+H]⁺.

단계 g) (3R)-3-아미노-7-[5-(3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 tert-부틸 1-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트(145 mg, 0.18 mmol)로부터 일반적 절차 11c와 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(70 mg, 0.1 mmol, 54% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 625.3 [M+H]⁺.

단계 h) 메틸 1-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트

DMF(1 mL) 중 (3R)-3-아미노-7-[5-(3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온 (60.0 mg, 0.08 mmol, 1.0 eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (42.26 mg, 0.33 mmol, 4.0 eq)의 용액에 디메틸 디카르보네이트(11 mg, 0.08 mmol, 1.0 eq)를 실온에서 첨가하고 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고 EtOAc(20 ml)를 첨가했다. 상을 분리하고 수성상을 EtOAc(2x)로 추출했다. 취합한 유기상을 염수(5 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 남은 잔류물을 prep-HPLC(HCl)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로, 염산염(36.5 mg, 0.05 mmol, 60% 수율)으로 얻었다. MS (ESI): 683.3 [M+H]⁺

다음 표의 실시예를 적절한 카르복실산 및 벤질 할라이드 빌딩 블록을 사용하여 표시된 일반적 절차에 따라 실시예 58과 유사하게 제조했다.

(*) 염산염으로서

실시예 63

(3R)-3-아미노-7-[5-[2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) tert-부틸 N-[(3R)-7-[[[2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보닐]아미노]카르바모일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 일반적 절차 4a와 유사하게 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-카르복실산(실시예 32, 단계 a)(260mg, 676.4 μmol, 1.0 eq) 및 2-메틸올테트라히드로푸란-2-카르복실산(CAS:61449-65-8)으로부터 제조하고 백색 고체(280 mg, 53% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 413.1 [M-Boc+H]⁺

단계 b) tert-부틸 N-[(3R)-7-[[[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]테트라히드로푸란-2-카르보닐]아미노]카르바모일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

tert-부틸 N-[(3R)-7-[[[2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보닐]아미노]카르바모일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(280 mg, 546.31 μmol, 1.0 eq)를 DCM(5.45 mL) 중에서 TBDMS-Cl(123.51 mg, 819.46 μmol, 1.5 eq) 및 이미다졸(92.98 mg, 1.37 mmol, 2.5 eq)와 함께 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응물을 직접 농축하고 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-80% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(167 mg, 49%)로 얻었다. MS (ESI): 571.2 [M-이소부텐+H]⁺

단계 c) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]테트라히드로푸란-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 일반적 절차 5b와 유사하게 tert-부틸 N-[(3R)-7-[[[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]테트라히드로푸란-2-카르보닐]아미노]카르바모일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(160 mg, 0.255 mmol)로부터 제조하고 백색 고체(135 mg, 87% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 609.2 [M+H]⁺

단계 d) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]테트라히드로푸란-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]테트라히드로푸란-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(50 mg, 0.082 mmol, 1.0 eq) 및 4-(브로모메틸)-4'-메톡시-1,1'-비페닐(29.6 mg, 0.11 mmol, 1.3 eq, CAS: 20854-61-9)로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 제조하고 백색 고체(57.4 mg, 86% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 805.4 [M+H]⁺

단계 e) (3R)-3-아미노-7-[5-[2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]테트라히드로푸란-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(57.4 mg, 71.3 μmol, 1.0 eq)를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올(6.43 mL)에 용해하고, Et₂O 중 1 M HCl(165.12 mg, 221.04 uL, 221.04 μmol, 3.1 eq)를 실온에서 첨가하고 1시간 동안 교반했다. 그다음 TBAF(THF 중 1M, 18.6 mg, 0.071 mmol, 1.0 eq)를 첨가하고 교반을 2시간 동안 계속했다. 반응물을 감압하에 농축하고 역상 prep. HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물을 백색 분말(13.5 mg, 32%)로 얻었다. MS (ESI): 591.4 [M+H]⁺.

실시예 64

(3R)-3-아미노-7-[5-(1-에톡시-1,2,2,2-테트라플루오로-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) 2-에톡시-2,3,3,3-테트라플루오로-프로판히드라지드

EtOH(1.5 ml) 중 2-에톡시-2,3,3,3-테트라플루오로프로판산(200 mg, 0.92 mmol, 1 eq, CAS 10186-67-1)의 용액에 히드라진 일수화물(54.25 mg, 1.1 mmol, 1.2 eq)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃로 8시간 동안 가열했다. 생성된 무색 용액을 감압하에 농축하고 고진공하에 건조하여 2-에톡시-2,3,3,3-테트라플루오로-프로판히드라지드(119 mg, 60%)를 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 205.1 [M+H]⁺

단계 b) tert-부틸 N-[(3R)-7-[[(2-에톡시-2,3,3,3-테트라플루오로-프로파노일)아미노]카르바모일]-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실산(145 mg, 0.257 mmol, 1 eq, 실시예 54, 단계 b) 및 2-에톡시-2,3,3,3-테트라플루오로-프로판히드라지드(68.16 mg, 0.334 mmol, 1.3 eq)로부터 일반적 절차 4a와 유사하게 제조하고 황색 오일(247 mg, 99%)로 얻었다. MS (ESI): 749.3 [M-H]

단계 c) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-에톡시-1,2,2,2-테트라플루오로-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[[(2-에톡시-2,3,3,3-테트라플루오로-프로파노일)아미노]카르바모일]-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(247 mg, 0.247 mmol)로부터 일반적 절차 5b와 유사하게 제조하고 백색 (119 mg, 65%)로 얻었다. MS (ESI): 677.3 [M-이소부텐+H]⁺

단계 d) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-에톡시-1,2,2,2-테트라플루오로-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-에톡시-1,2,2,2-테트라플루오로-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(112 mg, 0.15 mmol)로부터 일반적 절차 10과 유사하게 제조하고 백색 고체(96 mg, 83%)로 얻었다. MS (ESI): 709.2 [M-이소부텐+H]⁺

단계 e) (3R)-3-아미노-7-[5-(1-에톡시-1,2,2,2-테트라플루오로-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-에톡시-1,2,2,2-테트라플루오로-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(96 mg, 0.126 mmol)로부터 일반적 절차 11a와 유사하게 제조하고 백색 고체로, 염산염(67.5 mg, 76%)으로 얻었다. MS (ESI): 665.5 [M+H]⁺

실시예 65

((3R)-3-아미노-5-[[4-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-7-[5-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-메톡시-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) tert-부틸 N-[(3R)-4-옥소-7-[[(2,3,3,3-테트라플루오로-2-메톡시-프로파노일)아미노]카르바모일]-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 일반적 절차 4b와 유사하게 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실산(실시예 19, 단계 a, 900mg, 2.66 mmol, 1.0 eq) 및 2,3,3,3-테트라플루오로-2-메톡시-프로판히드라지드(505 mg, 2.7 mmol, 1.0 eq, 실시예 64, 단계 a)로부터 제조하고 밝은 황색 고체(1300 mg, 95% 수율)로 얻었다. MS (ESI) 509.2 [M- H]^-

단계 b) tert-부틸 N-[(3R)-4-옥소-7-[5-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-메톡시-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 일반적 절차 4b와 유사하게 tert-부틸 N-[(3R)-4-옥소-7-[[(2,3,3,3-테트라플루오로-2-메톡시-프로파노일)아미노]카르바모일]-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(400 mg, 0.78 mmol, 1.0 eq)로부터 제조하고 밝은 황색 오일(560 mg, 116% 수율)로 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 사용했다. MS (ESI) 437.1 [M-이소부텐+H]⁺

단계 c) tert-부틸 N-[(3R)-1,1,4-트리옥소-7-[5-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-메톡시-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 일반적 절차 10과 유사하게 tert-부틸 N-[(3R)-4-옥소-7-[5-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-메톡시-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(280 mg, 0.57 mmol, 1. eq)로부터 제조하고 표제 화합물을 함유하는 밝은 황색 고체(500 mg)로 얻었다. MS (ESI) 468.9 [M-이소부텐+H]⁺

단계 d) tert-부틸 N-[(3R)-5-[[4-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-7-[5-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-메톡시-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 일반적 절차 1a와 유사하게 tert-부틸 N-[(3R)-1,1,4-트리옥소-7-[5-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-메톡시-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(15 mg, 0.029 mmol, 1 eq) 및 중간체 14(10.4 mg, 0.037 mmol, 1.3 eq)로부터 제조하고 백색 분말(11 mg, 53% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 723.2 [M-이소부텐+H]⁺

단계 e) (3R)-3-아미노-1,1-디옥소-7-[5-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-메톡시-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 일반적 절차 11c와 유사하게 tert-부틸 N-[(3R)-5-[[4-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-7-[5-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-메톡시-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(11 mg, 0.015 mmol)로부터 제조하고 백색 분말로, 염산염(8.4 mg, 84% 수율)으로 얻었다. MS (ESI): 623.1 [M +H]⁺

다음 표의 실시예 66을 적절한 벤질 브로마이드 빌딩 블록을 사용하여 실시예 65와 유사하게 제조했다.

* 염산염으로서

실시예 68

(3R)-3-아미노-7-[5-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) tert-부틸 N-[(3R)-1,1,4-트리옥소-7-(2-옥소-3H-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

THF(4.16 mL) 중 tert-부틸 N-[(3R)-7-(히드라진카르보닐)-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(160 mg, 0.416 mmol, 1.0 eq, 실시예 7, 단계 b)의 용액에 CDI(80.99 mg, 0.499 mmol, 1.2 eq) 및 트리에틸아민(69.62 uL, 0.499 mmol, 1.2 eq)을 첨가했다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, pH = 3.0에 도달하도록 1N HCl을 첨가했다. 혼합물을 EtOAc로 세 번 추출했다. 취합한 유기층을 염수로 한 번 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 남은 미정제물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 10-70% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 분말(183 mg, 87%)로 얻었다. MS (ESI): 409.1 [M-H]

단계 b) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-1,1,4-트리옥소-7-(2-옥소-3H-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(33 mg, 0.06 mmol) 및 디플루오로피페리딘 염산염(171 mg, 1.08 mmol, 2.5 eq, CAS 144230-52-4)으로부터 일반적 절차 13과 유사하게 제조하고 황색 고체(192 mg, 59%)로 얻었다. MS (ESI): 514.2 [M+H]⁺

단계 c) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(20.5 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq) 및 3-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(15.94 mg, 0.052 mmol, 1.3 eq, CAS 2093101-98-3)로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 제조하고 백색 고체(15.1 mg, 51%)로 얻었다. MS (ESI): 740.4 [M+H]⁺

단계 d) (3R)-3-아미노-7-[5-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(15.1 mg, 0.02 mmol)로부터 일반적 절차 11a와 유사하게 제조하고 백색 고체로, 염산염(3.3 mg, 24%)으로 얻었다. MS (ESI): 640.5 [M+H]⁺

다음 표의 실시예를 적절한 벤질 할라이드 또는 아민 빌딩 블록을 사용하여 실시예 68과 유사하게 제조했다.

(*) 염산염으로서

실시예 72

(3R)-3-아미노-7-[5-[(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) tert-부틸 N-[(3R)-7-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

1,4-디옥산(6 mL) 및 물(4 mL) 중 tert-부틸 N-[(3R)-7-(히드라진카르보닐)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(350 mg, 0.97 mmol, 1.0 eq, 실시예 19, 단계 b), 시아노겐 브로마이드(318.8 mg, 2.92 mmol, 3.0 eq) 및 중탄산나트륨(245.3 mg, 2.92 mmol, 3.0 eq)의 현탁액을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 생성된 황색 용액을 EtOAc-THF(1:1)와 염수 사이에 분배했다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(3x)로 추출했다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 주황색 고체(381 mg, 98%)로 얻었다. MS (ESI): 378.2 [M+H]⁺

단계 b) tert-부틸 N-[(3R)-7-(5-브로모-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

아세토니트릴(5 mL) 중 tert-부틸 N-[(3R)-7-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(381 mg, 1.01 mmol, 1.0 eq)의 용액을 아르곤으로 5분 동안 탈기했다. 그다음 브롬화구리(II)(338 mg, 1.51 mmol, 1.5 eq) 및 이소아밀 니트라이트(141.9 mg, 163.12 uL, 1.21 mmol, 1.2 eq)를 실온에서 첨가하여 어두운 녹색 현탁액을 형성했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 ml) 및 1N HCl(100 ml)로 희석했다. 상을 분리하고 수성상을 EtOAc(2x 150 ml)로 추출했다. 취합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축했다. 남은 고체를 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(102 mg, 23%)을 주황색 고체로 얻었다. MS (ESI): 439.1 [M-H]

단계 c) tert-부틸 N-[(3R)-7-(5-브로모-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-(5-브로모-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(905 mg, 2.05 mmol)로부터 일반적 절차 10과 유사하게 제조하고 백색 고체(524 mg, 53%)로 얻었다. MS (ESI): 417.0 [M-이소부텐+H]⁺

단계 d) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-(5-브로모-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(25 mg, 0.052 mmol, 1.0 eq) 및 (3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)아민 염산염(9.8 mg, 0.061 mmol, 1.2 eq)으로부터 일반적 절차 13과 유사하게 제조하고 황색 비정질 고체(30.5 mg, 43%)로 얻었다. MS (ESI): 514.2 [M+H]⁺

단계 e) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(30.5 mg, 0.023 mmol, 1.0 eq) 및 3-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(10.1 mg, 0.033 mmol, 1.5 eq, CAS 2093101-98-3)로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 제조하고 백색 고체(5.7 mg, 32%)로 얻었다. MS (ESI): 740.2 [M+H]⁺

단계 f) (3R)-3-아미노-7-[5-[(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(5.7 mg, 0.007 mmol)로부터 일반적 절차 11a와 유사하게 제조하고 백색 고체(3.2 mg, 66%)로 얻었다. MS (ESI): 640.3 [M+H]⁺

다음 표의 실시예를 적절한 아민 및 벤질 할라이드 빌딩 블록을 사용하여 표시된 일반적 절차에 따라 실시예 72와 유사하게 제조했다.

(*) 염산염으로서

실시예 83

(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[[4-(6-메톡시-3-피리딜)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) 메틸 (3R)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트

1,4-디옥산(1.5 mL) 중 메틸 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트(300 mg, 0.851 mmol, 1 eq, CAS 2089150-62-7)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl(2.36 g, 1.97 mL, 7.88 mmol, 9.2 eq)을 실온에서 첨가하고 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc(40 ml) 및 0.5 M NaOH(40 ml)로 희석했다. 층을 분리하고 수성층을 40 ml 분량의 EtOAc로 두 번 추출했다. 취합한 유기층을 40 ml 분량의 염수로 한 번 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하여 미정제 황색 고체(141.7 mg)를 얻었다. 미정제 고체를 DCM(3 mL)에 현탁시켰다. DIEA(165 mg, 223 uL, 1.28 mmol, 1.5 eq) 및 벤질 클로로포르메이트(95.3 mg, 79.8 uL, 0.56 mmol, 0.65 eq)를 실온에서 첨가하여 어두운 황색 용액을 얻었고, 이를 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-40% EtOAc)로 정제하여 메틸 (3R)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트(196 mg, 59%)를 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 387.2 [M+H]⁺

단계 b) (3R)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실산

표제 화합물을 메틸 (3R)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트(320 mg, 0.82 mmol)로부터 일반적 절차 2와 유사하게 제조하고 황색 고체(364 mg, 99%)로 얻었다. MS (ESI): 373.1 [M+H]⁺

단계 c) 벤질 N-[(3R)-7-[(2,2-디메틸프로파노일아미노)카르바모일]-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 (3R)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실산(364 mg, 0.81 mmol, 1 eq) 및 2,2-디메틸프로피오노히드라지드(131.93 mg, 1.14 mmol, 1.4 eq)로부터 일반적 절차 4a와 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(687 mg, 99%)로 얻었다. MS (ESI): 471.2 [M+H]⁺

단계 d) 벤질 N-[(3R)-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 벤질 N-[(3R)-7-[(2,2-디메틸프로파노일아미노)카르바모일]-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(687 mg, 0.803 mmol)로부터 일반적 절차 5a와 유사하게 제조하고 황색 오일(321 mg, 85%)로 얻었다. MS (ESI): 453.2 [M+H]⁺

단계 e) N-[(3R)-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1,4-트리케토-3,5-디히드로-2H-1?6,5-벤조티아제핀-3-일]카르밤산 벤질 에스테르

표제 화합물을 벤질 N-[(3R)-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(321 mg, 0.65 mmol)로부터 일반적 절차 10과 유사하게 제조하고 백색 고체(182 mg, 57%)로 얻었다. MS (ESI): 485.2 [M+H]⁺

단계 f) 벤질 N-[(3R)-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[[4-(6-메톡시-3-피리딜)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 N-[(3R)-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1,4-트리케토-3,5-디히드로-2H-1?6,5-벤조티아제핀-3-일]카르밤산 벤질 에스테르(55 mg, 0.114 mmol, 1 equiv) 및 5-[4-(브로모메틸)페닐]-2-메톡시피리딘(47.36 mg, 0.17 mmol, 1.5 eq, CAS 234109-32-1)으로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 제조하고 백색 고체(48 mg, 31%)로 얻었다. MS (ESI): 682.5 [M+H]⁺

단계 g) (3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[[4-(6-메톡시-3-피리딜)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

Ar 분위기하에 MeOH(1.76 mL) 및 THF(1.76 mL) 중 벤질 N-[(3R)-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[[4-(6-메톡시-3-피리딜)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(48 mg, 0.035 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd/C(0.38 mg, 0.004 mmol, 0.1 eq)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에 하룻밤 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 이를 MeOH 및 THF로 세척했다. 여액을 농축하고, 남은 미정제물을 prep-HPLC를 사용하여 정제하여 (3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1-디케토-5-[4-(6-메톡시-3-피리딜)벤질]-2,3-디히드로-1λ6,5-벤조티아제핀-4-온(5.8 mg, 27%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 548.3 [M+H]⁺

실시예 165

(3R)-3-아미노-1,1-디옥소-7-[5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) tert-부틸 N-[(3R)-4-옥소-7-[5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로피온산(132.88 mg, 851.3 μmol, 1.5 eq, CAS 889940-13-0) 및 tert-부틸 N-[(3R)-7-(히드라진카르보닐)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(200 mg, 567.52 μmol, 1.0 eq, 실시예 19, 단계 b)를 THF(5 mL)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 DIPEA(220 mg, 297.4 uL, 1.7 mmol, 3.0 eq)를 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 마지막으로, HATU(323.7 mg, 851.3 μmol, 1.5 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 희석하고 EtOAc(3x)로 추출했다. 취합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제 물질을 아세토니트릴(5 mL)에 현탁시키고, DIPEA(146.7 mg, 198 uL, 1.14 mmol, 2.0 eq) 및 p-TsCl(324.6 mg, 1.7 mmol, 3.0 eq)을 첨가했다. 생성된 용액을 실온에서 90분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc와 1 M NaOH 사이에 분배했다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출했다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 남은 잔류물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-35% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(207.9 mg, 74%)을 백색 결정질 고체로 얻었다. MS (ESI): 471.2 [M+H]⁺

단계 b) tert-부틸 N-[(3R)-1,1,4-트리옥소-7-[5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-4-옥소-7-[5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(210 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq)로부터 일반적 절차 10과 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(230 mg, 0.46 mmol, 93% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 449.1 [M+H]⁺

단계 c) tert-부틸 N-[(3R)-1,1,4-트리옥소-7-[5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-1,1,4-트리옥소-7-[5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(100 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq)로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 중간체 38(13.5 mg, 0.04 mmol, 1.05 eq)을 사용하여 제조하고 밝은 황색 오일(100 mg, 0.13 mmol, 65%)로 얻었다. MS (ESI): 756.3 [M+H]⁺

단계 d) (3R)-3-아미노-1,1-디옥소-7-[5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-1,1,4-트리옥소-7-[5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(98 mg, 0.13 mmol)로부터 일반적 절차 11c와 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(76.8 mg, 0.11 mmol, 83% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 656.1 [M+H]⁺

다음 표의 실시예를 적절한 벤질 브로마이드 빌딩 블록을 사용하여 실시예 165와 유사하게 제조했다.

(*) 염산염으로서

실시예 168

(3R)-3-아미노-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-7-[5-(1,2,2,2-테트라플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) 메틸 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-4-옥소-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트

표제 화합물을 메틸 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트(939.3 mg, 2.67 mmol, 1.0 eq, CAS 2089150-62-7)로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 중간체 16(800 mg, 2.67 mmol, 1.0 eq)을 사용하여 제조하고 밝은 황색 고체(1.88 g, 99%)로 얻었다. MS (ESI): 451.3 [M+H-Boc]⁺

단계 b) (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-4-옥소-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실산

표제 화합물을 메틸 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-4-옥소-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트(1.04 g, 1.88 mmol)로부터 일반적 절차 2와 유사하게 제조하고 밝은 황색 폼(1.62 g, 99%)으로 얻었다. MS (ESI): 437.2 [M+H-Boc]⁺

단계 c) tert-부틸 N-[(3R)-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-7-(히드라진카르보닐)-4-옥소-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-4-옥소-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실산(1.62 g, 3.01 mmol)으로부터 일반적 절차 3과 유사하게 제조하고 밝은 황색 점성 오일(0.997 g, 60%)로 얻었다 MS (ESI): 495.2 [M+H-이소부텐]⁺

단계 d) tert-부틸 N-[(3R)-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-4-옥소-7-[5-(1,2,2,2-테트라플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

THF(969 uL) 중 tert-부틸 N-[(3R)-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-7-(히드라진카르보닐)-4-옥소-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(80 mg, 145.3 μmol, 1.0 eq)의 용액에 2,3,3,3-테트라플루오로프로피온산(42.4 mg, 290.6 μmol, 2.0 eq, CAS 359-49-9)), DIPEA(37.6 mg, 50.8 uL, 290.6 μmol, 2.0 eq) 및 HATU(82.9 mg, 217.9 μmol, 1.5 eq)를 첨가했다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 모든 휘발성 물질이 제거될 때까지 반응물을 감압하에 직접 농축했다. 남은 잔류물을 THF(969 uL)에 용해하고, 버제스 시약(173 mg, 726 μmol, 5.0 eq)을 실온에서 한 번에 첨가하고 2시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 희석하고 EtOAc(3x)로 추출했다. 취합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제 물질을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(27 mg, 29%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 605.2 [M+H-이소부텐]⁺

단계 e) tert-부틸 N-[(3R)-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-7-[5-(1,2,2,2-테트라플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-4-옥소-7-[5-(1,2,2,2-테트라플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(22.4 mg, 33.9 μmol)로부터 일반적 절차 10과 유사하게 제조하고 무색 고체(13 mg, 53%)로 얻었다. MS (ESI): 691.3 [M-H]^-

단계 6: (3R)-3-아미노-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-7-[5-(1,2,2,2-테트라플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-7-[5-(1,2,2,2-테트라플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(13 mg, 18.77 μmol)로부터 일반적 절차 11a와 유사하게 제조하고 백색 고체(12 mg, 98%)로, 염산염으로 얻었다. MS (ESI): 593.2 [M+H]⁺

다음 표의 실시예를 적절한 카르복실산 빌딩 블록을 사용하여 실시예 168과 유사하게 제조했다.

(*) 염산염으로서

실시예 172

1-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]시클로부탄카르보니트릴

단계 a) tert-부틸 N-[(3R)-7-[[(1-시아노시클로부탄카르보닐)아미노]카르바모일]-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-(히드라진카르보닐)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(200 mg, 567.52 μmol, 1.0 eq, 실시예 19, 단계 b) (70 mg, 198.6 μmol, 1.0 equiv) 및 1-시아노시클로부탄카르복실산(29.8 mg, 238.4 μmol, 1.2 eq)으로부터 일반적 절차 4a와 유사하게 제조하고 백색 고체(48 mg, 52%)로 얻었다. MS (ESI): 404.2 [M+H-이소부텐]⁺

단계 b) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-시아노시클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[[(1-시아노시클로부탄카르보닐)아미노]카르바모일]-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(48 mg, 104.5 μmol)로부터 일반적 절차 5b와 유사하게 제조하고 백색 고체(25.7 mg, 54%)로 얻었다. MS (ESI): 386.2 [M+H-이소부텐]⁺

단계 c) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-시아노시클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-시아노시클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(25.7 mg, 58.2 μmol)로부터 일반적 절차 10과 유사하게 제조하고 백색 고체(20.7 mg, 74%)로 얻었다. MS (ESI): 418.1 [M+H-이소부텐]⁺

단계 d) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-시아노시클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-시아노시클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(20.7 mg, 43.7 μmol, 1.0 eq) 및 중간체 38(19.6 mg, 59.0 μmol, 1.35 eq)로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 제조하고 백색 고체(29.3 mg, 88%)로 얻었다. MS (ESI): 725.3 [M+H]⁺

단계 e) 1-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]시클로부탄카르보니트릴

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-시아노시클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(29 mg, 40 μmol)로부터 일반적 절차 11a와 유사하게 제조하고 백색 고체(12.6 mg, 45%)로, 염산염으로 얻었다. MS (ESI): 625.3 [M+H]⁺

다음 표의 실시예를 적절한 카르복실산 빌딩 블록을 사용하여 실시예 172와 유사하게 제조했다.

(*) 염산염으로서

실시예 180

4-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-메틸-피페리딘-4-카르보니트릴

단계 a) 벤질 4-[[[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-카르보닐]아미노]카르바모일]-4-시아노-피페리딘-1-카르복실레이트

표제 생성물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-(히드라진카르보닐)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(74.4 mg, 211.2 μmol, 실시예 19, 단계 b)로부터 일반적 절차 4a와 유사하게 제조하고 회백색 고체(58.9 mg, 47%)로 얻었다. MS (ESI): 523.2 [M+H-Boc]⁺

단계 b) 벤질 4-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-시아노-피페리딘-1-카르복실레이트

표제 화합물을 벤질 4-[[[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-카르보닐]아미노]카르바모일]-4-시아노-피페리딘-1-카르복실레이트(58.9 mg, 94.6 μmol)로부터 일반적 절차 5b와 유사하게 제조하고 백색 고체(42.6 mg, 74%)로 얻었다. MS (ESI): 549.2 [M+H-이소부텐]⁺

단계 c) 벤질 4-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-시아노-피페리딘-1-카르복실레이트

표제 화합물을 벤질 4-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-시아노-피페리딘-1-카르복실레이트(43.6 mg, 72 μmol)로부터 일반적 절차 10과 유사하게 제조하고 백색 고체(32.6 mg, 70%)로 얻었다.

MS (ESI): 635.2 [M-H]^-

단계 d) 벤질 4-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-시아노-피페리딘-1-카르복실레이트

표제 화합물을 벤질 4-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1,4-트리옥소-3,5-디히드로-2H-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-시아노-피페리딘-1-카르복실레이트(32.6 mg, 51.2 μmol, 1.0 eq) 및 중간체 38(20.4 mg, 61.4 μmol, 1.2 eq)로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(40 mg, 87%)로 얻었다. MS (ESI): 888.5 [M+H]⁺

단계 e) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(4-시아노-4-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

벤질 4-[5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-시아노-피페리딘-1-카르복실레이트(40 mg, 45.1 μmol, 1.0 eq)를 아르곤 분위기하에 MeOH(5 mL)에 용해했다. Pd/C(4.81 mg, 4.5 μmol, 0.1 eq)를 한 번에 첨가했다. 수소 풍선(1 atm)을 사용하여 분위기를 수소로 바꾸고 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트로 직접 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척했다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체(27 mg, 71%)로 얻었다. MS (ESI): 754.5 [M+H]⁺

단계 f) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(4-시아노-1-메틸-4-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

MeOH(0.44 ml) 중 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(4-시아노-4-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(27 mg, 35.8 μmol, 1.0 eq)의 용액에 포름알데히드(H₂O 중 37%)(29.07 mg, 26.67 uL, 358.2 μmol, 10.0 eq) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(75.9 mg, 358.2 μmol, 10.0 eq)를 첨가했다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 prep. HPLC를 통해 직접 정제하여 표제 화합물(10.1 mg, 36%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 766.2 [M-H]^-

단계 g) 4-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-메틸-피페리딘-4-카르보니트릴

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(4-시아노-1-메틸-4-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(10.1 mg, 13.2 μmol)로부터 일반적 절차 11a와 유사하게 제조하고 회백색 고체(8.9 mg, 94%)로, 염산염으로 얻었다. MS (ESI): 668.2 [M+H]⁺

실시예 181

(3R)-3-아미노-5-[[4-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-7-[5-(1-에틸-5,5-디플루오로-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) 메틸 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[(4-시아노페닐)메틸]-4-옥소-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트

표제 화합물을 메틸 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트(1000 mg, 2.84 mmol, 1.0 eq, CAS 2089150-67-7) 및 4-(브로모메틸)벤조니트릴(556.28 mg, 2.84 mmol, 1.0 eq, CAS 17201-43-3)로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 제조하고 황색 고체(1300 mg, 2.78 mmol, 98% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 412.1 [M+H-이소부텐]⁺

단계 b) (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[(4-시아노페닐)메틸]-4-옥소-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실산

THF(4 mL) 및 물(2 mL) 중 메틸 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[(4-시아노페닐)메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ6,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트(250 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq)의 용액에 LiBr(217 mg, 2.5 mmol, 5.0 eq) 및 트리에틸아민(253 mg, 2.5 mmol, 5.0 eq)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 48시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 0.5 N HCl을 사용하여 pH = 4-5로 조심스럽게 산성화하고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출했다. 취합한 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[(4-시아노페닐)메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ6,5-벤조티아제핀-7-카르복실산(275 mg, 0.389 mmol, 78% 수율)을 밝은 황색 고체로 얻었다. MS (ESI): 484.0 [M-H]-

단계 c) (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[(4-시아노페닐)메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-카르복실산

물(6 mL) 중 NaIO₄(1084 mg, 5.07 mmol, 2.0 eq)의 용액에 RuCl₃(52.6 mg, 0.25 mmol, 0.1 eq)를 소량씩 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반했다. 그다음, MeCN(10 mL) 중 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[(4-시아노페닐)메틸]-4-옥소-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실산(1150 mg, 2.54 mmol, 1.0 eq)의 용액을 0 ℃에서 적가했다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하도록 두었다. 반응물을 i-PrOH(5 mL)를 첨가하여 퀀칭하고 30분 동안 교반했다. 반응물을 EtAOc(50 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과했다. 여액을 물(50 mL)로 세척하고, 상을 분리했다. 수성상을 EtOAc(50 mL×3)로 추출했다. 취합한 유기 추출물을 염수(40 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[(4-시아노페닐)메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ6,5-벤조티아제핀-7-카르복실산(1200 mg, 2.47 mmol, 97% 수율)을 밝은 황색 고체로 얻었다. MS (ESI): 430.1 [M+H-이소부텐]⁺

단계 d) tert-부틸 N-[(3R)-5-[(4-시아노페닐)메틸]-7-(히드라진카르보닐)-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[(4-시아노페닐)메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ6,5-벤조티아제핀-7-카르복실산(1200 mg, 2.4 mmol)으로부터 일반적 절차 3과 유사하게 제조하고 밝은 황색 오일(1100 mg, 2.2 mmol, 74% 수율)로 얻었다 MS (ESI): 444.1 [M+H-이소부텐]⁺

단계 e) tert-부틸 N-[(3R)-5-[(4-시아노페닐)메틸]-7-[[(1-에틸-5,5-디플루오로-피페리딘-3-카르보닐)아미노]카르바모일]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-5-[(4-시아노페닐)메틸]-7-(히드라진카르보닐)-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(300 mg, 0.6 mmol, 1.0 eq) 및 1-에틸-5,5-디플루오로-피페리딘-3-카르복실산(232 mg, 1.2 mmol, 2.0 eq, CAS 2912473-22-2)으로부터 일반적 절차 4b와 유사하게 제조하고 황색 고체(360 mg, 0.53 mmol, 53% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 675.4 [M+H]⁺

단계 f) tert-부틸 N-[(3R)-5-[(4-시아노페닐)메틸]-7-[5-(1-에틸-5,5-디플루오로-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-5-[(4-시아노페닐)메틸]-7-[[(1-에틸-5,5-디플루오로-피페리딘-3-카르보닐)아미노]카르바모일]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(360 mg, 0.53 mmol)로부터 일반적 절차 5a와 유사하게 제조하고 황색 고체(270 mg, 0.41 mmol, 50% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 657.3 [M+H]⁺

단계 g) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-에틸-5,5-디플루오로-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[(Z)-N'-히드록시카르밤이미도일]페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

EtOH(5 mL) 중 tert-부틸 N-[(3R)-5-[(4-시아노페닐)메틸]-7-[5-(1-에틸-5,5-디플루오로-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(270.0 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq), K₂CO₃(170 mg, 1.23 mmol, 3.0 eq)의 현탁액에 히드록실암모늄 클로라이드(42.86 mg, 0.62 mmol, 1.5 eq)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 12시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 둔 다음 물(50 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(40 mL×3)로 추출했다. 취합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축하여 표제 화합물(180 mg, 0.26 mmol, 43% 수율)을 황색 오일로 얻었다. MS (ESI): 690.2 [M+H]⁺

단계 h) [(Z)-[아미노-[4-[[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-7-[5-(1-에틸-5,5-디플루오로-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-5-일]메틸]페닐]메틸렌]아미노] 2,2-디메틸프로파노에이트

THF(5 mL) 중 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-에틸-5,5-디플루오로-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[(Z)-N'-히드록시카르밤이미도일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(170 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq), 트리에틸아민(0.1 mL, 0.74 mmol, 3.0 eq)의 용액에 피발로일 클로라이드(44.58 mg, 0.37 mmol, 1.5 eq)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 용액을 물(20 mL)에 붓고, 혼합물을 EtOAc(15 mL × 3)로 추출했다. 취합한 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(190 mg, 0.25 mmol, 75% 수율)을 황색 오일로 얻었다. MS (ESI): 774.3 [M+H]⁺

단계 i) tert-부틸 N-[(3R)-5-[[4-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-7-[5-(1-에틸-5,5-디플루오로-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

DMF(5 mL) 중 [(Z)-[아미노-[4-[[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-7-[5-(1-에틸-5,5-디플루오로-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ6,5-벤조티아제핀-5-일]메틸]페닐]메틸렌]아미노] 2,2-디메틸프로파노에이트(190 mg, 0.25 mmol)의 용액을 120 ℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 prep-HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물(70 mg, 0.09 mmol, 32% 수율)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 756.2 [M+H]⁺

단계 j) (3R)-3-아미노-5-[[4-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-7-[5-(1-에틸-5,5-디플루오로-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(1-에틸-5,5-디플루오로-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(50 mg, 0.07 mmol)로부터 일반적 절차 11c와 유사하게 제조하고 황색 고체(15.2 mg, 0.02 mmol, 35% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 656.2 [M+H]⁺

실시예 182

(3R)-3-아미노-7-[5-[5,5-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) tert-부틸 N-[(3R)-5-[(4-시아노페닐)메틸]-7-[[[5,5-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)피페리딘-3-카르보닐]아미노]카르바모일]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-5-[(4-시아노페닐)메틸]-7-(히드라진카르보닐)-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(140 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq, 실시예 172, 단계 d) 및 중간체 55(125 mg, 0.56 mmol, 2.0 eq)로부터 일반적 절차 4b와 유사하게 제조하고 황색 고체(160 mg, 0.23 mmol, 82% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 705.3 [M+H]⁺

단계 b) tert-부틸 N-[(3R)-5-[(4-시아노페닐)메틸]-7-[5-[5,5-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-5-[(4-시아노페닐)메틸]-7-[[[5,5-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)피페리딘-3-카르보닐]아미노]카르바모일]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(800 mg, 1.14 mmol, 1.0 eq)로부터 일반적 절차 5a와 유사하게 제조하고 황색 고체(320 mg, 0.47 mmol, 41% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 687.3 [M+H]⁺

단계 c) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[5,5-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[(Z)-N'-히드록시카르밤이미도일]페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-5-[(4-시아노페닐)메틸]-7-[5-[5,5-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(310 mg, 0.45 mmol, 1.0 eq)로부터 실시예 172, 단계 d와 유사하게 제조하고 황색 고체(260 mg, 0.36 mmol, 80% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 720.3 [M+H]⁺

단계 d) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[5,5-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

THF(5 ml) 중 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[5,5-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[(Z)-N'-히드록시카르밤이미도일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(250 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq)의 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 무수물(0.07 mL, 0.52 mmol, 1.5 eq)을 첨가하고 3시간 동안 교반했다. 용액을 물(20 mL)에 붓고, 고체 NaHCO₃를 첨가하여 pH를 pH 7-8로 조심스럽게 조정했다. 그다음 혼합물을 EtOAc(15 mL × 3)로 추출했다. 취합한 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축했다. 남은 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 0.08 mmol, 22% 수율)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 798.3 [M+H]⁺

단계 e) (3R)-3-아미노-7-[5-[5,5-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[5,5-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(40 mg, 0.05 mmol)로부터 일반적 절차 11c와 유사하게 제조하고 백색 고체(23.5 mg, 0.03 mmol, 63% 수율)로, 염산염으로 얻었다. MS (ESI): 698.3 [M+H]⁺

실시예 183

(3R)-3-아미노-7-[5-[5,5-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) 메틸 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-4-옥소-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트

표제 화합물을 메틸 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트(500 mg, 1.42 mmol, 1.0 eq, CAS 2089150-67-7) 및 1-(클로로메틸)-4-(4-메톡시페닐)벤젠(396.2 mg, 1.7 mmol, 1.2 eq, CAS 93258-73-2)으로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 제조하고 황색 오일(1600.0 mg, 2.92 mmol, 88% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 493.1 [M+H-이소부텐]⁺

단계 b) (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-4-옥소-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실산

표제 화합물을 메틸 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-4-옥소-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실레이트(500 mg, 0.91 mmol)로부터 일반적 절차 2와 유사하게 제조하고 황색 오일(450 mg, 0.84 mmol, 92% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 479.2 [M+H-이소부텐]⁺

단계 c) (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-카르복실산

물(8 mL) 중 NaIO₄(360 mg, 1.68 mmol, 2.0 eq)의 용액에 RuCl₃(17.5 mg, 0.08 mmol, 0.1 eq)를 소량씩 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반했다. 그다음, MeCN(8 mL) 중 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-4-옥소-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-7-카르복실산(450 mg, 0.84 mmol, 1.0 eq)의 용액을 0 ℃에서 적가했다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하도록 두었다. 반응물을 i-PrOH(5 mL)를 첨가하여 퀀칭하고 30분 동안 교반했다. 반응물을 EtAOc(50 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과했다. 여액을 물(50 mL)로 세척하고, 상을 분리했다. 수성상을 EtOAc(50 mL×3)로 추출했다. 취합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ6,5-벤조티아제핀-7-카르복실산(370 mg, 0.65 mmol, 78% 수율)을 황색 고체로 얻었다. MS (ESI): 589.3.3 [M+Na]⁺

단계 d) tert-부틸 N-[(3R)-7-(히드라진카르보닐)-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ6,5-벤조티아제핀-7-카르복실산(360 mg, 0.64 mmol)으로부터 일반적 절차 3과 유사하게 제조하고 황색 고체(270 mg, 0.46 mmol, 73% 수율)로 얻었다 MS (ESI): 525.2 [M+H-이소부텐]⁺

단계 e) tert-부틸 N-[(3R)-7-[[[5,5-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)피페리딘-3-카르보닐]아미노]카르바모일]-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-(히드라진카르보닐)-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(250 mg, 0.43 mmol, 1.0 eq) 및 중간체 55(288 mg, 1.29 mmol, 3.0 eq)로부터 일반적 절차 4b와 유사하게 제조하고 황색 고체(450 mg, 0.57 mmol, 57% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 786.4 [M+H]⁺

단계 f) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[5,5-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[[[5,5-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)피페리딘-3-카르보닐]아미노]카르바모일]-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(200 mg, 0.25 mmol)로부터 일반적 절차 5a와 유사하게 제조하고 백색 고체(55 mg, 0.07 mmol, 28% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 768.4 [M+H]⁺

단계 g) (3R)-3-아미노-7-[5-[5,5-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[5,5-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(50 mg, 0.07 mmol)로부터 일반적 절차 11c와 유사하게 제조하고 황색 고체(28.5 mg, 0.04 mmol, 59% 수율)로, 염산염으로 얻었다. MS (ESI): 668.2 [M+H]⁺

실시예 84

단계 a) tert-부틸 N-[(3R)-7-[(Z)-N'-히드록시카르밤이미도일]-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-시아노-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(500 mg, 1.57 mmol, 1.0 eq)로부터 일반적 절차 6과 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(600 mg, 1.7 mmol, 98% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 353.3 [M+H]⁺

단계 b) [(Z)-[아미노-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-일]메틸렌]아미노] 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)옥세탄-3-카르복실레이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[(Z)-N'-히드록시카르밤이미도일]-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(550 mg, 1.56 mmol, 1.0 eq) 및 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥세탄-3-카르복실산(508.52 mg, 2.34 mmol, 1.5 eq, CAS 1159736-25-0)으로부터 일반적 절차 8b와 유사하게 제조하고 황색 오일(1500 mg, 2.72 mmol, 65% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 552.4 [M+H]⁺

단계 c) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)옥세탄-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 [(Z)-[아미노-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-7-일]메틸렌]아미노] 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)옥세탄-3-카르복실레이트(1.5 g, 2.72 mmol)로부터 일반적 절차 9a와 유사하게 제조하고 백색 고체(550 mg, 38% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 422.2 [M-2x이소부텐+H]⁺

단계 d) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)옥세탄-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)옥세탄-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(400 mg, 0.75 mmol, 1.0 eq) 및 3-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(276.22 mg, 0.9 mmol, 1.2 eq, CAS 2093101-98-3)로부터 일반적 절차 1a와 유사하게 제조하고 백색 고체(550 mg, 59% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 648.4 [M-2x이소부텐+H]⁺

단계 e) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)옥세탄-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1람다6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)옥세탄-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-4-옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(500 mg, 0.66 mmol)로부터 일반적 절차 10과 유사하게 제조하고 백색 고체(110 mg, 20% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 680.3 [M-2x이소부텐+H]⁺

단계 f) (3R)-3-아미노-7-[5-(3-아미노옥세탄-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1람다6,5-벤조티아제핀-4-온

DCM(5 mL) 중 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)옥세탄-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ6,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(100 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.0 mL, 12.98 mmol, 103 eq)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반했다. 고체 NaHCO₃를 첨가하여 pH를 약 9로 조정했다. 혼합물을 물(20 ml)에 붓고 DCM(3x30 ml)으로 추출했다. 취합한 유기상을 염수(30 ml)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(11.7 mg, 0.02 mmol, 15% 수율)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 592.1 [M+H]⁺

실시예 85

(3R)-3-아미노-7-[5-(2-클로로-3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

단계 a) tert-부틸 N-[(3R)-7-시아노-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-4-옥소-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 일반적 절차 1a와 유사하게 tert-부틸 N-[(3R)-7-시아노-4-옥소-3,5-디히드로-2H-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(CAS: 2382087-69-4)(150 mg, 0.0.445 mmol, 1 eq) 및 중간체 16으로부터 제조하고 황색 폼(823 mg, 42% 수율)으로 얻었다. MS (ESI): 418.1 [M-Boc+H]⁺

단계 b) tert-부틸 N-[(3R)-7-시아노-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 일반적 절차 10과 유사하게 tert-부틸 N-[(3R)-7-시아노-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-4-옥소-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(823 mg, 1.32 mmol)로부터 제조하고 밝은 황색 고체(875 mg, 100% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 494.1[M-이소부텐+H]⁺

단계 c) tert-부틸 N-[(3R)-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-7-[N'-히드록시카르밤이미도일]-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 일반적 절차 6과 유사하게 tert-부틸 N-[(3R)-7-시아노-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(875 mg, 1.32 mmol)로부터 제조하고 밝은 황색 폼(767 mg, 94% 수율)으로 얻었다. MS (ESI): 583.3 [M+H]⁺

단계 d) [[아미노-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-7-일]메틸렌]아미노] 2-클로로피리딘-3-카르복실레이트

표제 화합물을 일반적 절차 8a와 유사하게 tert-부틸 N-[(3R)-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-7-[N'-히드록시카르밤이미도일]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(50 mg, 0.082 mmol, 1 eq) 및 2-클로로피리딘-3-카르복실산(13.1 mg, 0.09 mmol, 1.1 eq, CAS: 2942-59-8)으로부터 제조하고 백색 고체(51 mg, 83% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 722.3 [M+H]⁺

단계 e) tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(2-클로로-3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트

표제 화합물을 일반적 절차 9a와 유사하게 [[아미노-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]메틸렌]아미노] 2-클로로피리딘-3-카르복실레이트(51 mg, 0.071 mmol)로부터 제조하고 백색 고체(25 mg, 42% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 648.1 [M-이소부텐+H]⁺

단계 f) (3R)-3-아미노-7-[5-(2-클로로-3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ ⁶ ,5-벤조티아제핀-4-온

표제 화합물을 일반적 절차 11a와 유사하게 tert-부틸 N-[(3R)-7-[5-(2-클로로-3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-3-일]카르바메이트(25 mg, 31.95 μmol)로부터 제조하고 백색 고체로, 염산염(21 mg, 100% 수율)으로 얻었다. MS (ESI): 604.2 [M +H]⁺

다음 표의 실시예 86 및 87을 적절한 카르복실산 빌딩 블록을 사용하여 실시예 85와과 유사하게 제조했다.

* 염산염으로서

중간체 1

[6-[4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]페닐]-3-피리딜]메틸 메탄설포네이트

단계 a) [6-[4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]페닐]-3-피리딜]메탄올

(6-브로모-3-피리딜)메탄올(100 mg, 0.532 mmol, 1.0 eq, CAS 122306-01-8)을 물(0.010 mL) 및 1,4-디옥산(1 mL) 중 [4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]페닐]보론산 (169.91 mg, 0.638 mmol, 1.2 eq, CAS 162356-89-0), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로 팔라듐(II) CH₂Cl₂ 첨가 생성물(43.43 mg, 0.053 mmol, 0.1 eq) 및 K₂CO₃(147.02 mg, 1.06 mmol, 2.000 eq)와 취합했다. 반응물을 80 ℃로 가열하고 6시간 동안 교반했다. 용액을 직접 농축하고 플래시 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 [6-[4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]페닐]-3-피리딜]메탄올(75 mg, 35%)을 밝은 갈색 고체로 얻었다. MS (ESI): 330.2 [M+H]⁺

단계 b) [6-[4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]페닐]-3-피리딜]메틸 메탄설포네이트

[6-[4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]페닐]-3-피리딜]메탄올(71 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq)을 DCM(1 mL) 중 트리에틸아민(24.33 uL, 0.18 mmol, 1.0 eq)과 취합하고, 용액을 0 ℃로 냉각했다. 그다음 메탄설포닐 클로라이드(19.99 mg, 13.6 uL, 0.175 mmol, 1.0 eq)를 첨가하고 반응물이 실온으로 가온되도록 두었다. 2시간 동안 교반한 후 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM(3x)으로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하여 [6-[4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]페닐]-3-피리딜]메틸 메탄설포네이트(85 mg, 39%)를 밝은 갈색 고체로 얻었다. MS (ESI): 408.2 [M+H]⁺

중간체 2

3-[5-(브로모메틸)-2-피리딜]-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸

단계 a) 3-(5-메틸-2-피리딜)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸

THF(15 mL) 중 N'-히드록시-5-메틸-피리딘-2-카르복스아미딘(500 mg, 3.31 mmol, 1.0 eq)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(0.71 mL, 5.03 mmol, 1.52 eq)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(10 mL x 3)로 추출했다. 취합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 3-(5-메틸-2-피리딜)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(480 mg, 2.09 mmol, 63% 수율)을 황색 오일로 얻었다. MS (ESI): 229.9 [M+H]⁺

단계 b) 3-[5-(브로모메틸)-2-피리딜]-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸

CCl₄(20 mL) 중 3-(5-메틸-2-피리딜)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(1.0 g, 4.36 mmol, 1.0 eq) 및 NBS(0.78 g, 4.36 mmol, 1.0 eq)의 용액에 AIBN(0.01 g, 0.09 mmol, 0.02 eq)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80 ℃로 가열하고 16시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축했다. 남은 잔류물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(석유 에테르 중 0-10% EtOAc)로 정제했다. 얻은 컬럼 분획을 농축하기 전에, EtOAc 중 1N HCl(1.1 mL, 4.4 mmol, 1.01 eq)을 첨가하고, 이어서 감압하에 농축하여 3-[5-(브로모메틸)-2-피리딜]-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; (1000 mg, 2.9 mmol, 41% 수율)을 황색 고체로, 염산염으로 얻었다. MS (ESI): 308.1 [M+H]⁺

중간체 3

2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸

단계 a) N'-(2,2-디메틸프로파노일)-4-메틸-벤조히드라지드

표제 화합물을 p-톨루산(2000 mg, 14.7 mmol, 1.0 eq) 및 피발산 히드라지드(2047 mg, 17.6 mmol, 1.2 eq)로부터 일반적 절차 3과 유사하게 제조하고 백색 고체(2200 mg, 9.39 mmol, 62% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 235.3 [M+H]⁺.

단계 b) 2-tert-부틸-5-(p-톨릴)-1,3,4-옥사디아졸

표제 화합물을 N'-(2,2-디메틸프로파노일)-4-메틸-벤조히드라지드(1050 mg, 4.48 mmol)로부터 일반적 절차 5a와 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(1100 mg, 5.09 mmol, 95% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 217.1 [M+H]⁺

단계 c) 2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸

아세토니트릴(5.3 mL) 중 2-tert-부틸-5-(p-톨릴)-1,3,4-옥사디아졸(289 mg, 1.34 mmol, 1.0 eq)의 용액에 N-브로모석신이미드(285.4 mg, 1.6 mmol, 1.2 eq) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (65.8 mg, 0.4 mmol, 0.3 eq)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응물을 염수에 붓고 EtOAc로 3x 추출했다. 취합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 농축했다. 남은 미정제물을 플래시 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-35% EtOAc)를 사용하여 정제하여 2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸(177 mg, 40%)을 밝은 청색 고체로 얻었다. MS (ESI): 295.0 [M+H]⁺

중간체 4

2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸

CCl₄(5 mL) 중 2-(4-메틸페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(250 mg, 1.1 mmol, 1 eq, CAS 1352872-11-7) 및 NBS(156.01 mg, 0.88 mmol, 0.8 eq)의 용액에 AIBN(89.96 mg, 0.55 mmol, 0.5 eq)을 25 ℃에서 질소 분위기하에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고 DCM(3x10 mL)으로 추출했다. 취합한 유기 추출물을 염수(5 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하여 2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(400 mg, 1.3 mmol, 71% 수율)을 밝은 황색 고체로 얻었다. MS (ESI): 307.0 [M+H]⁺.

다음 표의 중간체를 표시된 빌딩 블록을 사용하여 실시예 중간체 4와 유사하게 제조했다.

중간체 7

5-[4-(브로모메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸

단계 a) [(Z)-[아미노(p-톨릴)메틸렌]아미노] 2,2,2-트리플루오로아세테이트

DCM(3 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N'-히드록시-아세트아미딘(150 mg, 1.17 mmol, 1.0 eq) 및 DIEA(379 mg, 2.93 mmol, 2.5 eq)의 용액에 0 ℃에서 DCM(2 mL) 중 4-메틸벤조일 클로라이드(190 mg, 1.23 mmol, 1.05 eq)의 용액을 적가했다. 완전한 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 두고 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 직접 농축했다. 남은 잔류물을 EtOAc(20 mL)에 용해하고, 물(10 mL)을 첨가하고, 층을 분리했다. 수성상을 EtOAc(10 mL x 2)로 추출했다. 취합한 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 [(Z)-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로-에틸리덴)아미노] 4-메틸벤조에이트(350 mg, 1.42 mmol, 102% 수율)를 회백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 247.1 [M+H]⁺

단계 b) 5-(p-톨릴)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸

DMSO(4 mL) 중 [(Z)-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로-에틸리덴)아미노] 4-메틸벤조에이트(350 mg, 1.42 mmol, 1.0 eq)의 용액에 KOH(160 mg, 2.84 mmol, 2.0 eq)를 실온에서 첨가하고 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 EtOAc(10 mL x 3)로 추출했다. 취합한 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고 무수 황산염으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 남은 잔류물을 분취용 TLC(석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 5-(p-톨릴)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(190 mg, 0.83 mmol, 56% 수율)을 밝은 황색 고체로 얻었다. MS (ESI): 229.1 [M+H]⁺

단계 c) 5-[4-(브로모메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸

CCl₄(5 mL) 중 3-시클로프로필-5-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸(500 mg, 2.5 mmol, 1.0 eq) 및 NBS(533 mg, 3.0 mmol, 1.2 eq)의 용액에 AIBN(82 mg, 0.5 mmol, 0.2 eq)을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃로 12시간 동안 비활성 분위기하에 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 5-[4-(브로모메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(300 mg, 0.98 mmol, 74% 수율)을 밝은 황색 오일로 얻었다. MS (ESI): 307.0 [M+H]⁺

중간체 8

1-[4-(클로로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸)이미다졸

단계 a) 메틸 4-[4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]벤조에이트

DMF(1 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸(1000 mg, 7.35 mmol, 1.0 eq) 및 메틸 4-플루오로벤조에이트(1359 mg, 8.82 mmol, 1.2 eq)의 용액에 탄산칼륨(2031 mg, 14.7 mmol, 2.0 eq)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응물을 물(60 mL)에 부었다. 수성상을 EtOAc(50 mL×3)로 추출했다. 취합한 유기상을 염수(100 mL×2)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축했다. 남은 잔류물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(석유 에테르 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 메틸 4-[4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]벤조에이트(1100 mg, 4.07 mmol, 55% 수율)를 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 271.0 [M+H]⁺

단계 b) [4-[4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]페닐]메탄올

THF(10 mL) 중 메틸 4-[4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]벤조에이트 (500 mg, 1.85 mmol, 1.0 eq)의 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(5.55 mL, 5.55 mmol, 3.0 eq)를 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 두고 1시간 동안 교반했다. 반응물을 물(0.24 mL), 15% NaOH(aq. 0.24 mL) 및 물(0.72 mL)로 순차적으로 퀀칭하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 [4-[4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]페닐]메탄올(280.0 mg, 1.16 mmol, 63% 수율)을 황색 고체로 얻었다. MS (ESI): 243.1 [M+H]⁺

단계 c) 1-[4-(클로로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸)이미다졸

DCM(5 mL) 중 [4-[4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]페닐]메탄올(100.0 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq)의 용액에 티오닐 클로라이드(0.09 mL, 1.24 mmol, 3.0 eq)를 주사기를 통해 실온에서 천천히 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반했다. 용액을 직접 농축하여 1-[4-(클로로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸)이미다졸(90 mg, 0.35 mmol, 83% 수율)을 황색 오일로 얻었다. MS (ESI): 261.1 [M+H]⁺

중간체 9

5-[4-(브로모메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)이소옥사졸

단계 a) 5-(p-톨릴)-3-(트리플루오로메틸)이소옥사졸

클로로포름 (20 mL) 중 4-에티닐톨루엔(1.0 g, 8.61 mmol, 1.0 eq)의 용액에 아세트산(57 uL), 2,2,2-트리플루오로에틸아민(2.56 g, 25.83 mmol, 3.0 eq) 및 이소아밀 니트라이트(3.47 mL, 25.83 mmol, 3.0 eq)를 비활성 분위기하에 연속으로 첨가했다. 그다음 CuI (166.7 mg, 0.88 mmol, 0.1 eq) 및 ZnBr₂(3.88 g, 17.22 mmol, 2.0 eq)를 실온에서 첨가하고 24시간 동안 교반했다. 용액을 물에 붓고 EtOAc(3x)로 추출했다. 취합한 유기상을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(100% 석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(1.1 g, 33%)로 얻었다. MS (ESI): 228.0 [M+H]⁺

단계 b) 5-[4-(브로모메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)이소옥사졸

표제 화합물을 5-(p-톨릴)-3-(트리플루오로메틸)이소옥사졸(150.0 mg, 0.66 mmol)로부터 일반적 절차 12와 유사하게 제조하고 백색 고체(50 mg, 25%)로 얻었다. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7.85-7.79 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.53 (s, 2H).

중간체 10

3-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸

단계 a) [(Z)-[아미노(p-톨릴)메틸렌]아미노] 3,3,3-트리플루오로프로파노에이트

THF(9.39 mL) 중 N'-히드록시-4-메틸-벤즈아미딘(300 mg, 1.88 mmol, 1.0 eq)의 용액에 HATU(1.07 g, 2.82 mmol, 1.5 eq), DIEA(606 mg, 820 uL, 4.69 mmol, 2.5 eq) 및 3,3,3-트리플루오로프로피온산(288 mg, 199 uL, 2.25 mmol, 1.2 eq)을 첨가했다. 황색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응물을 EtOAc 및 염수로 희석했다. 상을 분리하고 수성상을 EtOAc로 두 번 추출했다. 취합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(DCM 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(310 mg, 64%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 261.1 [M+H]⁺

단계 b) 3-(p-톨릴)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸

[(Z)-[아미노(p-톨릴)메틸렌]아미노] 3,3,3-트리플루오로프로파노에이트(310 mg, 1.19 mmol, 1.0 eq)를 톨루엔에 현탁시켰다. 혼합물을 110 ℃에서 6시간 동안 교반했다. 그다음 반응 혼합물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(DCM 중 0-5% MeOH)로 직접 정제하여 표제 화합물(246 mg, 80%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 243.1 [M+H]⁺

단계 c) 3-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸

아세토니트릴(4.13 mL) 중 3-(p-톨릴)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸(100 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NBS(77.16 mg, 0.43 mmol, 1.05 eq) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(10.17 mg, 0.062 mmol, 0.15 eq)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응물을 염수에 붓고 EtOAc(3x)로 추출했다. 취합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-75% DCM)를 사용하여 정제하여 3-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸(22.4 mg, 16%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 321.0 [M+H]⁺

중간체 11

2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(디플루오로메틸)피리딘

단계 a) 5-(디플루오로메틸)-2-(p-톨릴)피리딘

1,4-디옥산(6.63 mL) 및 물(663.43 uL) 중 p-톨릴보론산(255 mg, 1.88 mmol, 1.0 eq), 2-클로로-5-(디플루오로메틸)피리딘(368 mg, 2.25 mmol, 1.2 eq) 및 K₂CO₃(778 mg, 5.63 mmol, 3.0 eq)의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기했다. 1.1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로 팔라듐(II)(27.45 mg, 37.51 μmol, 0.02 eq)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 3.5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc(150 ml)와 물(75 ml) 사이에 분배했다. 층을 분리하고, 수성층을 50 ml 분량의 EtOAc로 한 번 추출했다. 취합한 유기층을 150 ml 분량의 염수로 한 번 세척하고 MgSO₄로 건조하고 감압하에 농축했다. 미정제 물질을 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 5-(디플루오로메틸)-2-(p-톨릴)피리딘(325 mg, 78%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 220.1 [M+H]⁺

단계 b) 2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(디플루오로메틸)피리딘

아세토니트릴(64 mL) 중 5-(디플루오로메틸)-2-(p-톨릴)피리딘(3.49 g, 15.9 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 N-브로모석신이미드(2.97 g, 16.7 mmol, 1.05 eq) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(784.2 mg, 4.78 mmol, 0.3 eq)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응물을 염수(100 ml)에 붓고 세 번 분량의 EtOAc(100 ml)로 추출했다. 취합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제 물질을 플래시 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-10% EtOAc)로 정제하여 2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(디플루오로메틸)피리딘(325 mg, 70%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 299.9 [M+H]⁺

중간체 12

3-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-1,2,4-옥사디아졸

단계 a) [(Z)-[아미노(p-톨릴)메틸렌]아미노] 3,3-디플루오로시클로펜탄카르복실레이트

THF(9.39 mL) 중 N'-히드록시-4-메틸-벤즈아미딘(300 mg, 1.88 mmol, 1.0 eq)의 용액에 HATU(1.07 g, 2.82 mmol, 1.5 eq), DIEA(607 mg, 819.9 uL, 4.69 mmol, 2.5 eq) 및 3,3-디플루오로시클로펜탄카르복실산(338.26 mg, 260.2 uL, 2.25 mmol, 1.2 eq)을 첨가했다. 황색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응물을 EtOAc 및 염수로 희석했다. 상을 분리하고 수성상을 EtOAc로 두 번 추출했다. 취합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 5-50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(470 mg, 89%)로 얻었다. MS (ESI): 283.1 [M+H]⁺

단계 b) 5-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-3-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸

[(Z)-[아미노(p-톨릴)메틸렌]아미노] 3,3-디플루오로시클로펜탄카르복실레이트(470 mg, 1.66 mmol, 1.0 eq)를 톨루엔에 현탁시키고 6시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용액을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(DCM 중 0-5 % MeOH)로 직접 정제하여 표제 화합물을 무색 액체(392 mg, 89%)로 얻었다. MS (ESI): 265.1 [M+H]⁺

단계 c) 3-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-1,2,4-옥사디아졸

아세토니트릴(1.89 mL) 중 5-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-3-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸(50 mg, 0.189 mmol, 1.0 eq)의 용액에 N-브로모석신이미드(34 mg, 0.191 mmol, 1.01 eq) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(4.66 mg, 0.028 mmol, 0.15 eq)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 4시간 동안 교반했다. 포화 수성 티오황산나트륨을 첨가하면 반응물이 퀀칭되었고 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출했다. 취합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 5-75% DCM)를 사용하여 정제하여 표제 화합물(29.6 mg, 46%)을 백색 분말로 얻었다. MS (ESI): 343.1 [M+H]⁺

중간체 13

3-[4-(브로모메틸)페닐]-5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸

단계 a) 5-tert-부틸-3-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸

톨루엔(10 mL) 중 N'-히드록시-4-메틸-벤즈아미딘(500 mg, 3.33 mmol, 1.0 eq. CAS 19227-13-5) 및 DIPEA(1.77 mL, 9.99 mmol, 3.0 eq)의 용액에 피발로일 클로라이드(481.74 mg, 4.0 mmol, 1.2 eq. CAS 3282-30-2)를 0 ℃에서 첨가했다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반했다. 그다음 온도를 80 ℃로 상승시키고 교반을 16시간 동안 계속했다. 혼합물을 냉각하고 감압하에 농축했다. 잔류물을 물(10 mL)에 직접 부었다. 수성상을 EtOAc(3x 10 mL)로 추출했다. 취합한 유기상을 염수(25 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(석유 에테르 중 2-30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(814 mg, 3.76 mmol, 113% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 217.0 [M+H]⁺

단계 b) 3-[4-(브로모메틸)페닐]-5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸

사염화탄소(6 mL) 중 5-tert-부틸-3-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸(300 mg, 1.39 mmol, 1.0 eq)의 용액에 AIBN(66.46 mg, 0.4 mmol, 0.29 eq), N-브로모석신이미드(296.3 mg, 1.66 mmol, 1.2 eq)를 첨가했다. 그다음 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 용액을 물(10 mL)에 붓고 EtOAc(3x 10 ml)로 추출했다. 취합한 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0-5% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(380 mg, 1.29 mmol, 93% 수율)로 얻었다.

MS (ESI): 295.1 [M+H]⁺

중간체 14

2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸

단계 a) 2-시클로프로필-5-(p-톨릴)-1,3,4-옥사디아졸

시클로프로판카르복실산(CAS: 1759-53-1)(300.95 mg, 278.7 uL, 3.5 mmol, 1.05 eq)을 THF(15 mL)에 용해하고 0-5℃로 냉각했다. 그다음 CDI(566.8 mg, 3.4958 mmol, 1.05 eq)를 한 번에 첨가하고, 혼합물을 90분 동안 교반했다. 그다음 이 혼합물에 THF(11 mL) 중 4-메틸벤조히드라지드(CAS: 3619-22-5)(500 mg, 3.33 mmol, 1.0 eq)의 용액을 주사기를 통해 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 직접 농축하고 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 10-100% EtOAc)로 정제하여 미정제 히드라지드 중간체(750 mg)를 얻었다. 그다음 이 미정제 생성물을 톨루엔(11 mL)에 현탁시키고, 버제스 시약(1.59 g, 6.66 mmol, 2.0 eq)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 가열하고 100 ℃에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(톨루엔 중 용액으로 로딩됨, 헵탄 중 0-30% EtOAc)로 직접 정제하여 2-시클로프로필-5-(p-톨릴)-1,3,4-옥사디아졸(303 mg, 45%)을 무색 오일로 얻었다. MS (ESI): 201.1 [M+H]⁺

단계 b) 2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸

표제 화합물을 일반적 절차 12와 유사하게 2-시클로프로필-5-(p-톨릴)-1,3,4-옥사디아졸(300 mg, 1.47 mmol, 1 eq)로부터 제조하고 백색 고체(240 mg, 55% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 279.1 [M+H]⁺.

중간체 15

3-[4-(브로모메틸)페닐]-1-시클로프로필-1,2,4-트리아졸

단계 a) N'-시클로프로필-4-메틸-벤조히드라지드

실온에서 THF(30 mL) 중 p-톨루산 (CAS: 99-94-5)(2.0 g, 14.69 mmol, 1.0 eq), HATU(11.0 g, 28.93 mmol, 1.97 eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(10.23 mL, 58.76 mmol, 4.0 eq)의 용액에 시클로프로필히드라진 디히드로클로라이드(CAS: 213764-25-1 2.34 g, 16.16 mmol, 1.1 eq)를 첨가했다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 EtOAc(3x)로 추출했다. 취합한 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축했다. 미정제 물질을 역상 크로마토그래피(Flash Column Welch Ultimate XB_C18 20-40μm; 120 A, 물 중 60% MeCN)로 정제했다. 생성된 용액을 EtOAc(300 mL)로 추출했다. 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 표제 화합물(600 mg, 3.15 mmol, 21% 수율)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 191.2 [M+H]⁺.

단계 b) 1-시클로프로필-3-(p-톨릴)-1,2,4-트리아졸

트리메틸 오르토포르메이트(10.0 mL, 87.73 mmol, 33.38 eq) 중 N'-시클로프로필-4-메틸-벤조히드라지드(500 mg, 2.63 mmol, 1.0 eq), 암모늄 아세테이트(1.5 g, 19.46 mmol, 7.4 eq)의 용액을 100 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 EtOAc(3x)로 추출했다. 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(석유 에테르 중 5-20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(120 mg, 0.6 mmol, 21% 수율)을 밝은 황색 오일로 얻었다. MS (ESI): 200.0 [M+H]⁺.

단계 c) 3-[4-(브로모메틸)페닐]-1-시클로프로필-1,2,4-트리아졸

표제 화합물을 일반적 절차 12와 유사하게 1-시클로프로필-3-(p-톨릴)-1,2,4-트리아졸(80 mg, 0.4 mmol)로부터 제조하고 밝은 황색 오일(75 mg, 43% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 279.1 [M+H]⁺.

중간체 16

3-[4-(브로모메틸)페닐]-5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸

단계 a) 5-시클로프로필-3-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸

DMSO(10 mL) 중 N'-히드록시-4-메틸-벤즈아미딘(1.5 g, 9.49 mmol, 1.000 eq)의 용액에 메틸 시클로프로판카르복실레이트(1.43 g, 1.44 mL, 14.23 mmol, 1.5 eq)를 0 ℃에서 첨가했다. 새로 분말화된 NaOH(569. mg, 14.23 mmol, 1.5 eq)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 세 번 추출했다. 취합한 유기층을 MgSO₄로 건조하고 여과하고, 용매를 감압하에 제거했다. 남은 미정제 물질을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-30% EtOAc)로 정제하여 5-시클로프로필-3-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸(1.75 g, 89%)을 무색 액체로 얻었다. MS (ESI): 201.0 [M+H]⁺

단계 b) 3-[4-(브로모메틸)페닐]-5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸

MeCN(35 mL) 중 5-시클로프로필-3-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸(1.74 g, 8.17 mmol, 1.0 eq)의 용액에 N-브로모석신이미드(1.53 g, 8.58 mmol, 1.05 eq) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(402 mg, 2.45 mmol, 0.3 eq)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응물을 염수에 붓고 EtOAc로 3x 추출했다. 취합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 농축했다. 남은 미정제물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-20% EtOAc)를 사용하여 정제하여 3-[4-(브로모메틸)페닐]-5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸(2.11 g, 80%)을 백색 결정질 고체로 얻었다. MS (ESI): 279.0 [M+H]⁺

중간체 17

2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸

단계 a) N'-(2,2-디플루오로아세틸)-4-메틸-벤조히드라지드

실온에서 THF(200 mL) 중 4-메틸벤조히드라지드(3 g, 19.98 mmol, 1 eq) 및 2,2-디플루오로아세트산(1.92 g, 1.26 mL, 19.98 mmol, 1 eq)의 용액에 DIEA(5.16 g, 6.98 mL, 39.95 mmol, 2 eq) 및 HATU(8.36 g, 21.97 mmol, 1.1 eq)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 물 및 EtOAc를 첨가하고 층을 분리했다. 수성상을 EtOAc로 두 번 추출했다. 취합한 유기층을 MgSO₄로 건조하고 여과하고 용매를 증발시켜 표제 화합물을 함유하는 황색 고체(14 g)를 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용했다. MS (ESI): 227.1 [M-H]

단계 b) 2-(디플루오로메틸)-5-(p-톨릴)-1,3,4-옥사디아졸

N'-(2,2-디플루오로아세틸)-4-메틸-벤조히드라지드(14 g, 39.88 mmol, 1.0 eq)를 DCM(150 mL) 중에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드(15.21 g, 79.75 mmol, 2.0 eq) 및 DIEA(12.88 g, 17.41 mL, 99.69 mmol, 2.5 eq)와 함께 90분 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 상을 분리했다. 수성상을 DCM으로 두 번 추출했다. 취합한 유기층을 MgSO₄로 건조하고 여과하고 증발 건조했다. 남은 미정제 물질을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-30% EtOAC)로 정제하여 2-(디플루오로메틸)-5-(p-톨릴)-1,3,4-옥사디아졸(3.1 g, 36%)을 밝은 황색 고체로 얻었다. MS (ESI): 211.1 [M+H]⁺

단계 c) 2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸

아세토니트릴(70 mL) 중 2-(디플루오로메틸)-5-(p-톨릴)-1,3,4-옥사디아졸(3.1 g, 14.16 mmol, 1.0 eq)의 용액에 N-브로모석신이미드(2.52 g, 14.16 mmol, 1.0 eq) 및 AIBN(697.53 mg, 4.25 mmol, 0.3 eq)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응물을 염수에 붓고 EtOAc로 3x 추출했다. 취합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 미정제물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(3.26 g, 70%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 289.0 [M+H]⁺

중간체 19

5-[4-(브로모메틸)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘

단계 a) 5-(p-톨릴)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘

1,4-디옥산(6.5 mL) 및 물(650.42 uL) 중 p-톨릴보론산(250 mg, 1.84 mmol, 1.0 eq), 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘(500.8 mg, 2.21 mmol, 1.2 eq) 및 K₂CO₃(762.41 mg, 5.52 mmol, 3.0 eq)의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기했다. 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로 팔라듐(II) CH₂Cl₂ 첨가 생성물(26.91 mg, 36.78 μmol, 0.02 eq)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 3.5시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 EtOAc(150 ml)와 물(75 ml) 사이에 분배했다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출했다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제 물질을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-15% EtOAc)로 정제하여 5-(p-톨릴)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘(343 mg, 78%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 239.1 [M+H]⁺

단계 b) 5-[4-(브로모메틸)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘

표제 화합물을 5-(p-톨릴)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘(343 mg, 15.92 mmol, 1.0 eq)으로부터 일반적 절차 12와 유사하게 제조하고 백색 고체(378 mg, 80%)로 얻었다. MS (ESI): 317.1 [M+H]⁺

중간체 20

3-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸

단계 a) 5-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸

DMSO(4 mL) 중 N'-히드록시-4-메틸-벤즈아미딘(250 mg, 1.66 mmol, 1.0 eq) 및 에틸 4,4-디플루오로시클로헥산카르복실레이트(480 mg, 2.5 mmol, 1.5 eq)의 용액에 NaOH(100 mg, 2.5 mmol, 1.5 eq)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물에 부었고, 황색 침전물이 형성되었고, 혼합물을 여과했다. 필터 케이크를 EtOAc에 용해하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 5-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸(197 mg, 0.71 mmol, 37% 수율)을 밝은 황색 고체로 얻었다. MS (ESI): 279.1 [M+H]⁺

단계 b) 3-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸

표제 화합물을 5-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸(1130 mg, 4.06 mmol)로부터 일반적 절차 12와 유사하게 제조하고 밝은 황색 고체(670 mg, 1.88 mmol, 38% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 359.0 [M+H]⁺

중간체 22

1-[4-(브로모메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸

단계 a) 1-(p-톨릴)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸

p-톨릴보론산(500 mg, 3.68 mmol, 1.0 eq) 및 3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸(504 mg, 3.68 mmol, 1.0 eq)을 DMF(2 mL)에 용해했다. 피리딘(581.8 mg, 595 uL, 7.36 mmol, 2.0 eq) 및 구리(분말)(46.7 mg, 735 μmol, 0.2 eq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 1N HCl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하고 MgSO₄로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제 물질을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 1-(p-톨릴)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸(316 mg, 38%)을 백색 결정질로 얻었다. MS (ESI): 228.2 [M+H]⁺

단계 b) 1-[4-(브로모메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸

표제 화합물을 1-(p-톨릴)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸(315 mg, 1.39 mmol)로부터 일반적 절차 12와 유사하게 제조하고 백색 고체(351 mg, 68%)로 얻었다. MS (ESI): 308.0 [M+H]⁺

중간체 23

2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)옥사졸

단계 a) 4-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로-2-옥소-프로필)벤즈아미드

톨루엔(10 ml) 중 4-메틸벤즈아미드(500 mg, 3.7 mmol, 1.0 eq)의 용액에 3-클로로-1,1,1-트리플루오로아세톤(1.08 g, 7.4 mmol, 2.0 eq)을 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 두 번 추출했다. 취합한 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 농축 건조했다. 남은 미정제물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(석유 에테르 중 0-95% EtOAc)로 정제하여 4-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로-2-옥소-프로필)벤즈아미드(1.2 g mg, 99% 수율)를 밝은 황색 고체로 얻었다. MS (ESI): 246.1 [M+H]⁺

단계 b) 2-(p-톨릴)-5-(트리플루오로메틸)옥사졸

피리딘(150 mL) 중 4-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로-2-옥소-프로필)벤즈아미드(1.2 g, 4.89 mmol, 1.0 eq)의 용액에 POCl₃(30.0 mL, 321.85 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 차가운(0 ℃) 포화 NaHCO₃ 수용액(100 mL)에 붓고 EtOAc(100mL)로 두 번 추출했다. 그다음 취합한 유기층을 물(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축했다. 남은 잔류물을 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(400 mg, 36% 수율)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 228.1 [M+H]⁺

단계 c) 2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)옥사졸

표제 화합물을 2-(p-톨릴)-5-(트리플루오로메틸)옥사졸(566.0 mg, 2.49 mmol, 1.0 eq)로부터 일반적 절차 12와 유사하게 제조하고 무색 고체(450 mg, 45%)로 얻었다. MS (ESI): 307.9 [M+H]⁺

중간체 24

5-[4-(브로모메틸)페닐]-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸

단계 a) [4-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]페닐]메탄올

[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]보론산(364.59 mg, 1.88 mmol, 1.1 eq) 및 4-아이오도벤질 알코올(400 mg, 1.71 mmol, 1.0 eq)을 1,4-디옥산(4.68 mL)에 용해했다. 이 혼합물에, 물(2.12 mL) 중 Na₂CO₃(453 mg, 4.27 mmol, 2.5 eq)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 반응물을 통한 아르곤 버블링으로 10분 동안 탈기했다. Pd(PPh₃)₄(197.5 mg, 170.9 μmol, 0.1 eq)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 붓고 물 및 EtOAc로 희석했다. 수성층을 EtOAc로 두 번 추출하고 취합하고 황산나트륨으로 건조했다. 혼합물을 여과하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 [4-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]페닐]메탄올(210 mg, 48%)을 무색 오일로 얻었다. MS (ESI): 257.1 [M+H]⁺

단계 b) 5-[4-(브로모메틸)페닐]-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸

0 ℃에서 DCM(5.46 mL) 중 [4-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]페닐]메탄올(210 mg, 819.6 μmol, 1.0 eq)의 용액에 PBr₃(110.9 mg, 38.65 uL, 409 μmol, 0.5 eq)를 적가했다. 생성된 반응물을 0 ℃에서 90분 동안 교반했다. 2시간 후, PBr₃(110.9 mg, 38.65 uL, 410 μmol, 0.5 eq)를 첨가하고 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물 및 포화 수성 NaHCO₃로 희석했다. 유기층을 DCM으로 세 번 추출하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-60% EtOAc)를 사용하여 정제하여 5-[4-(브로모메틸)페닐]-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸(156.7 mg, 60%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 319.0 [M+H]⁺

중간체 25

2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(디플루오로메톡시)피리딘

단계 a) 5-(디플루오로메톡시)-2-(p-톨릴)피리딘

1,4-디옥산(13 mL) 및 물(1.3 mL) 중 p-톨릴보론산(500 mg, 3.68 mmol, 1.0 eq), 2-브로모-5-(디플루오로메톡시)피리딘(988 mg, 4.41 mmol, 1.2 eq) 및 K₂CO₃(1.52 g, 11.03 mmol, 3.0 eq)의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기했다. 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로 팔라듐(II) CH₂Cl₂ 첨가 생성물(53.82 mg, 73.55 μmol, 0.02 eq)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배했다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출했다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제 물질을 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 5-(디플루오로메톡시)-2-(p-톨릴)피리딘(613 mg, 71%)을 무색 액체로 얻었다. MS (ESI): 236.1 [M+H]⁺

단계 b) 2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(디플루오로메톡시)피리딘

표제 화합물을 5-(디플루오로메톡시)-2-(p-톨릴)피리딘(613 mg, 2.61 mmol)으로부터 일반적 절차 12와 유사하게 제조하고 밝은 황색 액체(456 mg, 56%)로 얻었다. MS (ESI): 314.1 [M+H]⁺

중간체 26

2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(1,1-디플루오로에틸)피리딘

단계 a) 5-(1,1-디플루오로에틸)-2-(p-톨릴)피리딘

1,4-디옥산(13 mL) 및 물(1.3 mL) 중 p-톨릴보론산(500 mg, 3.68 mmol, 1.0 eq), 2-클로로-5-(1,1-디플루오로에틸)피리딘(783.67 mg, 4.41 mmol, 1.2 eq) 및 K₂CO₃(1.52 g, 11.03 mmol, 3.0 eq)의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기했다. 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로 팔라듐(II) CH₂Cl₂ 첨가 생성물(53.82 mg, 73.55 μmol, 0.02 eq)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하고 1.5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배했다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출했다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제 물질을 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 5-(1,1-디플루오로에틸)-2-(p-톨릴)피리딘(740 mg, 79%)을 백색 결정질 고체로 얻었다. MS (ESI): 234.2 [M+H]⁺

단계 b) 2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(1,1-디플루오로에틸)피리딘

표제 화합물을 5-(1,1-디플루오로에틸)-2-(p-톨릴)피리딘(740 mg, 3.17 mmol)으로부터 일반적 절차 12와 유사하게 제조하고 백색 결정질 고체(609 mg, 49%)로 얻었다. MS (ESI): 314.1 [M+H]⁺

중간체 27

2-[4-(브로모메틸)페닐]-4-(디플루오로메톡시)피리딘

단계 a) 4-(디플루오로메톡시)-2-(p-톨릴)피리딘

1,4-디옥산(9.19 mL) 및 물(1.31 mL) 중 p-톨릴보론산(250 mg, 1.84 mmol, 1.0 eq), 2-브로모-4-(디플루오로메톡시)피리딘(494.26 mg, 2.21 mmol, 1.2 eq) 및 K₃PO₄(741.6 mg, 3.49 mmol, 1.9 eq)의 혼합물을 초음파조에서 아르곤으로 10분 동안 탈기했다. 그다음, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로 팔라듐(II) CH₂Cl₂ 첨가 생성물(152 mg, 183.9 μmol, 0.1 eq)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 3시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배했다. 층을 분리하고, 수성층을 EtAOc(2x)로 추출했다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축했다. 남은 잔류물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 액체(461.5 mg, 96%)로 얻었다. MS (ESI): 236.0 [M+H]⁺

단계 b) 2-[4-(브로모메틸)페닐]-4-(디플루오로메톡시)피리딘

표제 화합물을 4-(디플루오로메톡시)-2-(p-톨릴)피리딘(440 mg, 1.68 mmol)으로부터 일반적 절차 12와 유사하게 제조하고 백색 고체(171 mg, 31%)로 얻었다. MS (ESI): 315.9 [M+H]⁺

중간체 28

4-[4-(브로모메틸)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리딘

단계 a) 2-(트리플루오로메틸)-4-(p-톨릴)피리딘

1,4-디옥산(6.5 mL) 및 물(650.42 uL) 중 p-톨릴보론산(250 mg, 1.84 mmol, 1.0 eq), 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘(514 mg, 2.21 mmol, 1.2 eq) 및 K₂CO₃(762.41 mg, 5.52 mmol, 3.0 eq)의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기했다. 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로 팔라듐(II) CH₂Cl₂ 첨가 생성물(26.91 mg, 36.78 μmol, 0.02 eq)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 3.5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배했다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출했다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제 물질을 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 2-(트리플루오로메틸)-4-(p-톨릴)피리딘(403 mg, 90%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 238.1 [M+H]⁺

단계 b) 4-[4-(브로모메틸)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리딘

표제 화합물을 2-(트리플루오로메틸)-4-(p-톨릴)피리딘(403 mg, 1.65 mmol)으로부터 일반적 절차 12와 유사하게 제조하고 백색 고체(475 mg, 81%)로 얻었다. MS (ESI): 316.0 [M+H]⁺

중간체 29

2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트리플루오로메톡시)피라진

단계 a) 2-(p-톨릴)-5-(트리플루오로메톡시)피라진

2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)피라진(50 mg, 252 μmol, 1.0 eq)을 1,4-디옥산(1.26 mL) 및 물(1.26 mL)에 용해했다. K₂CO₃(87 mg, 630 μmol, 2.5 eq), p-톨릴보론산(34.24 mg, 251.85 μmol, 1.0 eq) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로 팔라듐(II) CH₂Cl₂ 첨가 생성물(10.28 mg, 12.6 μmol, 0.05 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃까지 가열하고 2시간 동안 교반했다. 반응물을 물에 붓고 EtOAc로 두 번 추출했다. 유기층을 취합하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제 물질을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(49.8 mg, 78%)로 얻었다. MS (ESI): 255.0 [M+H]⁺

단계 b) 2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트리플루오로메톡시)피라진

표제 화합물을 2-(p-톨릴)-5-(트리플루오로메톡시)피라진(49.8 mg, 0.2 mmol)으로부터 일반적 절차 12와 유사하게 제조하고 백색 고체(55.4 mg, 78%)로 얻었다. MS (ESI): 332.9 [M+H]⁺

중간체 30

6-[4-(브로모메틸)페닐]-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘

단계 a) 2-메틸-6-(p-톨릴)-3-(트리플루오로메틸)피리딘

6-클로로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘(431.53 mg, 2.21 mmol, 1.0 eq)을 1,4-디옥산(7.2 mL) 및 물(720 uL) 중 p-톨릴보론산(300 mg, 2.21 mmol, 1.0 eq), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로 팔라듐(II) CH₂Cl₂ 첨가 생성물(90 mg, 110.3 μmol, 0.05 eq) 및 K₂CO₃(762.4 mg, 5.52 mmol, 2.5 eq)와 함께 80 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응물을 감압하에 농축하고 실리카상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-30% EtOAc)로 직접 정제하여 2-메틸-6-(p-톨릴)-3-(트리플루오로메틸)피리딘(305 mg, 53%)을 밝은 황색 고체로 얻었다. MS (ESI): 252.1 [M+H]⁺

단계 b) 6-[4-(브로모메틸)페닐]-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘

표제 화합물을 2-메틸-6-(p-톨릴)-3-(트리플루오로메틸)피리딘(305 mg, 1.21 mmol)으로부터 일반적 절차 12와 유사하게 제조하고 백색 고체(344 mg, 76%)로 얻었다. MS (ESI): 332.0 [M+H]⁺

중간체 31

4-[4-(브로모메틸)페닐]-1-(트리플루오로메틸)피라졸

단계 a) 4-(p-톨릴)-1-(트리플루오로메틸)피라졸

4-브로모-1-(트리플루오로메틸)피라졸(63.25 mg, 294 μmol, 1.0 eq)을 1,4-디옥산(1.47 mL) 및 물(1.47 mL)에 용해했다. K₂CO₃(101.65 mg, 735.51 μmol, 2.5 eq), p-톨릴보론산(40 mg, 294.2 μmol, 1.0 eq) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로 팔라듐(II) CH₂Cl₂ 첨가 생성물(12.01 mg, 14.71 μmol, 0.05 eq)을 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃로 1시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물로 희석하고 EtOAc로 3x 세척했다. 유기층을 취합하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 4-(p-톨릴)-1-(트리플루오로메틸)피라졸(41 mg, 59%)을 밝은 황색 오일로 얻었다. MS (ESI): 227.0 [M+H]⁺

단계 b) 4-[4-(브로모메틸)페닐]-1-(트리플루오로메틸)피라졸

표제 화합물을 4-(p-톨릴)-1-(트리플루오로메틸)피라졸(29.9 mg, 132 μmol)로부터 일반적 절차 12와 유사하게 제조하고 백색 고체(14.4 mg, 31%) 형태로 얻었다. MS (ESI): 306.9 [M+H]⁺

중간체 32

2-[4-(브로모메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리딘

단계 a) 2-(p-톨릴)-4-(트리플루오로메틸)피리딘

1,4-디옥산(6.5 mL) 및 물(650 uL) 중 p-톨릴보론산(250 mg, 1.84 mmol, 1.0 eq), 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘(514 mg, 2.21 mmol, 1.2 eq) 및 K₂CO₃(762.41 mg, 5.52 mmol, 3.0 eq)의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기했다. 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로 팔라듐(II) CH₂Cl₂ 첨가 생성물(26.91 mg, 36.78 μmol, 0.02 eq)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 3.5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배했다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출했다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제 물질을 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-15% EtOAc)로 정제하여 2-(p-톨릴)-4-(트리플루오로메틸)피리딘(374 mg, 80%)을 무색 오일로 얻었다. MS (ESI): 238.2 [M+H]⁺

단계 b) 2-[4-(브로모메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리딘

표제 화합물을 2-(p-톨릴)-4-(트리플루오로메틸)피리딘(3.49 g, 15.92 mmol)으로부터 일반적 절차 12와 유사하게 제조하고 백색 고체(371 mg, 68%)로 얻었다. MS (ESI): 316.0 [M+H]⁺

중간체 33

2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트리플루오로메톡시)피리미딘

단계 a) 2-(p-톨릴)-5-(트리플루오로메톡시)피리미딘

2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)피리미딘(50 mg, 251.85 μmol, 1.0 eq)을 1,4-디옥산(1.26 mL) 및 물(1.26 mL)에 용해했다. p-톨릴보론산(34.24 mg, 251.85 μmol, 1.0 eq), K₂CO₃(87.02 mg, 629.63 μmol, 2.5 eq) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로 팔라듐(II) CH₂Cl₂ 첨가 생성물(10.28 mg, 12.59 μmol, 0.05 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하고 2시간 동안 교반했다. 반응물을 물에 붓고 EtOAc로 두 번 추출했다. 유기상을 취합하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축했다. 미정제 물질을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-10% EtOAc)로 정제하여 2-(p-톨릴)-5-(트리플루오로메톡시)피리미딘(52.8 mg, 83%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 255.0 [M+H]⁺

단계 b) 2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트리플루오로메톡시)피리미딘

표제 화합물을 2-(p-톨릴)-5-(트리플루오로메톡시)피리미딘(52.8 mg, 207.7 μmol)으로부터 일반적 절차 12와 유사하게 제조하고 백색 고체(56.4 mg, 73%)로 얻었다. MS (ESI): 333.0 [M+H]⁺

중간체 34

2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-시클로프로필-피리딘

단계 a) [4-(5-시클로프로필-2-피리딜)페닐]메탄올

2-브로모-5-시클로프로필-피리딘(46.9 mg, 236.8 μmol, 1.0 eq)을 1,4-디옥산(1.18 mL) 및 물(1.18 mL)에 용해했다. [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올(55.43 mg, 236.8 μmol, 1.0 eq), K₂CO₃(81.82 mg, 591.99 μmol, 2.5 eq) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로 팔라듐(II) CH₂Cl₂ 첨가 생성물(9.67 mg, 11.84 μmol, 0.05 eq)을 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃까지 가열하고 45분 동안 교반했다. 반응물을 물에 붓고 EtOAc로 두 번 추출했다. 유기상을 취합하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제 물질을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 [4-(5-시클로프로필-2-피리딜)페닐]메탄올(33.2 mg, 62%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 226.0 [M+H]⁺

단계 b) 2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-시클로프로필-피리딘

[4-(5-시클로프로필-2-피리딜)페닐]메탄올(33.2 mg, 147.37 μmol, 1.0 eq) 및 Et₃N(29.82 mg, 41.08 uL, 294.73 μmol, 2.0 eq)을 DCM(1000 uL)에 용해했다. 용액을 0 ℃로 냉각하고, p-TsCl(28.1 mg, 147.37 μmol, 1.0 eq)을 용액에 첨가했다. 반응물을 실온까지 가온되도록 두고 3시간 동안 교반했다. p-TsCl(84.3 mg, 442 μmol, 3.0 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응물을 얼음물에 붓고 EtOAc로 두 번 추출했다. 유기상을 취합하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제 물질을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 2-[4-(클로로메틸)페닐]-5-시클로프로필-피리딘(15.6 mg, 43%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 244.0 [M+H]⁺

중간체 35

2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)테트라졸

단계 a) 2-(p-톨릴)-5-(트리플루오로메틸)테트라졸

4-메틸벤젠디아조늄;테트라플루오로보레이트(100 mg, 485.55 μmol, 1.0 eq), 4-메틸-N-[(E)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴아미노]벤젠설폰아미드(161.59 mg, 606.94 μmol, 1.25 eq) 및 나트륨 tert-부톡사이드(93.32 mg, 971.11 μmol, 2.0 eq)를 DMSO(1.94 mL)에 용해하고, 반응물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응물을 물을 첨가하여 퀀칭하고 EtOAc(2x)로 추출했다. 취합한 유기층을 물 및 염수로 세척했다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-30% EtOAc)로 정제하여 2-(p-톨릴)-5-(트리플루오로메틸)테트라졸(52 mg, 45%)을 밝은 황색 고체로 얻었다. ¹H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H).

단계 b) 2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)테트라졸

표제 화합물을 2-(p-톨릴)-5-(트리플루오로메틸)테트라졸(300 mg, 1.31 mmol)로부터 일반적 절차 12와 유사하게 제조하고 황색 오일(200 mg, 0.65 mmol, 50% 수율)로 얻었다. ¹H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H).

중간체 37

2-[4-(클로로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸)옥사졸

단계 a) [4-[4-(트리플루오로메틸)옥사졸-2-일]페닐]메탄올

NMP(10 mL) 및 물(2 mL) 중 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)옥사졸(1.3 g, 6.02 mmol, 1.0 eq), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로 팔라듐(II) CH₂Cl₂ 첨가 생성물(333.7 mg, 0.6 mmol, 0.1 eq), 4-(히드록시메틸)페닐보론산(457.4 mg, 3.0 mmol, 0.5 eq), 팔라듐 (II) 아세테이트(67.6 mg, 0.3 mmol, 0.05 eq), 탄산나트륨(1914 mg, 18.06 mmol, 3.0 eq)의 용액을 90 ℃에서 8시간 동안 비활성 분위기하에 교반했다. 용액을 물에 붓고 EtOAc(3x)로 추출했다. 취합한 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 남은 잔류물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(석유 에테르 중 5-30% EtOAc)로 정제하여 [4-[4-(트리플루오로메틸)옥사졸-2-일]페닐]메탄올(2.2 g)을 함유하는 밝은 갈색 오일을 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. MS (ESI): 244.1 [M+H]⁺

단계 b) 2-[4-(클로로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸)옥사졸

DCM(20 mL) 중 [4-[4-(트리플루오로메틸)옥사졸-2-일]페닐]메탄올(2.0 g, 8.22 mmol, 1.0 eq) 및 티오닐 클로라이드(0.6 mL, 8.22 mmol, 1.0 eq)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 포화 수성 NaHCO₃를 첨가하면 반응물이 퀀칭되었다. 상을 분리하고 수성상을 DCM으로 두 번 추출했다. 취합한 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 표제 생성물을 밝은 황색 오일(1.1 g, 4.2 mmol, 38% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 262.0 [M+H]⁺

중간체 38

2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트리플루오로메톡시)피리딘

단계 a) 2-(p-톨릴)-5-(트리플루오로메톡시)피리딘

팔라듐 (II) 아세테이트(22.73 mg, 101.25 μmol, 0.02 eq)를 사전에 아르곤으로 탈기한 THF(15.3 mL)에 용해하고 45 ℃로 가열했다. 잔트포스(115.1 mg, 203 μmol, 0.04 eq)를 첨가하고, 혼합물이 20분 동안 교반하도록 두었다. 2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)피리딘(1000 mg, 683.53 uL, 5.06 mmol, 1.0 eq), p-톨릴보론산(825.9 mg, 6.07 mmol, 1.2 eq) 및 K₂CO₃(1.4 g, 10.12 mmol, 2.0 eq)를 물(3 mL)과 함께 모두 함께 한꺼번에, 반응 혼합물을 45 ℃에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 감압하에 농축하여 대부분의 THF를 제거했다. 반응 혼합물을 물로 추가로 희석한 다음 EtOAc(3x)를 사용하여 추출했다. 취합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 남은 잔류물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1016 mg, 79%)로 얻었다. MS (ESI): 254.1 [M+H]⁺

단계 b) 2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트리플루오로메톡시)피리딘

표제 화합물을 2-(p-톨릴)-5-(트리플루오로메톡시)피리딘(1016 mg, 4.01 mmol)으로부터 일반적 절차 12와 유사하게 제조하고 백색 고체(972 mg, 63%)로 얻었다. MS (ESI): 332.0 [M+H]⁺

중간체 39

2-[4-(브로모메틸)페닐]-4-(트리플루오로메톡시)피리딘

단계 a) 2-(p-톨릴)-4-(트리플루오로메톡시)피리딘

1,4-디옥산(736 uL) 및 물(105 uL) 중 p-톨릴보론산(20 mg, 147.1 μmol, 1.0 eq), 2-브로모-4-(디플루오로메톡시)피리딘(39.54 mg, 176.52 μmol, 1.2 eq) 및 K₃PO₄(59.33 mg, 279.49 μmol, 1.9 eq)의 혼합물을 초음파조에서 아르곤으로 10분 동안 탈기했다. 그다음, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로 팔라듐(II) CH₂Cl₂ 첨가 생성물(12.16 mg, 14.71 μmol, 0.1 eq)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 3시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배했다. 층을 분리하고, 수성층을 EtAOc(2x)로 추출했다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축했다. 남은 잔류물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 액체(376 mg, 79%)로 얻었다. MS (ESI): 254.0 [M+H]⁺

단계 b) 2-[4-(브로모메틸)페닐]-4-(트리플루오로메톡시)피리딘

표제 화합물을 2-(p-톨릴)-4-(트리플루오로메톡시)피리딘(355 mg, 1.37 mmol)으로부터 일반적 절차 12와 유사하게 제조하고 회백색 왁스질 고체(345 mg, 61%)로 얻었다. MS (ESI): 333.9 [M+H]⁺

중간체 40

2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘

단계 a) 2-(p-톨릴)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘

THF(8.16 mL) 중 팔라듐(II) 아세테이트(12.3 mg, 54.8 μmol, 0.02 eq)의 용액을 아르곤으로 플러싱하고 45 ℃로 비활성 분위기하에 가열했다. 잔트포스(60.4 mg, 109.6 μmol, 0.04 eq)를 이 온도에서 첨가하여 어두운 녹색 용액을 얻었고, 이를 20분 동안 교반했다. 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(500 mg, 2.74 mmol, 1.0 eq), p-톨릴보론산(446.92 mg, 3.29 mmol, 1.2 eq), K₂CO₃(757 mg, 5.48 mmol, 2.0 eq) 및 물(1.63 ml)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 45 ℃에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배했다. 상을 분리하고 수성층을 EtOAc(2x)로 추출했다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축했다. 남은 미정제 물질을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-15% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체(521 mg, 80%)로 얻었다. MS (ESI): 239.1 [M+H]⁺

단계 b) 2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘

표제 화합물을 2-(p-톨릴)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(521 mg, 2.19 mmol)으로부터 일반적 절차 12와 유사하게 제조하고 백색 고체(576 mg, 68%)로 얻었다. MS (ESI): 317.0 [M+H]⁺

중간체 42

2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에톡시)피리딘

단계 a) 5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에톡시)-2-(p-톨릴)피리딘

2-클로로-5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에톡시)피리딘(70 mg, 282.8 μmol, 1.0 eq)을 1,4-디옥산(1.41 mL) 및 물(1.41 mL)에 용해했다. p-톨릴보론산(38.5 mg, 282.77 μmol, 1.0 eq), K₂CO₃(97.7 mg, 706.9 μmol, 2.5 eq) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로 팔라듐(II) CH₂Cl₂ 첨가 생성물(11.55 mg, 14.14 μmol, 0.05 eq)을 용액에 첨가했다. 반응물을 80 ℃로 가열하고 90분 동안 교반했다. 반응물을 물에 붓고 EtOAc로 두 번 추출했다. 유기층을 취합하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제 물질을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(53.4 mg, 62%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 304.0 [M+H]⁺

단계 b) 2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에톡시)피리딘

표제 화합물을 5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에톡시)-2-(p-톨릴)피리딘(53.4 mg, 176 μmol)으로부터 일반적 절차 12와 유사하게 제조하고 회백색 고체(50 mg, 62% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 381.9 [M+H]⁺

중간체 48

단계 a) [(Z)-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로-에틸리덴)아미노] 4-메틸벤조에이트

DCM(3 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N'-히드록시-아세트아미딘(150 mg, 1.17 mmol, 1.0 eq) 및 DIPEA(379 mg, 2.93 mmol, 2.5 eq)의 용액에 0 ℃에서 DCM(2 mL) 중 4-메틸벤조일 클로라이드(190.14 mg, 1.23 mmol, 1.05 eq)의 용액을 적가했다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축했다. EtOAc(20 mL) 및 물(10 mL)을 남은 잔류물에 첨가하고 층을 분리했다. 수성상을 EtOAc(2x)로 추출했다. 취합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 표제 화합물(350 mg, 1.42 mmol, 102% 수율)을 회백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 247.1 [M+H]⁺

단계 b) 5-(p-톨릴)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸

DMSO(4 mL) 증 [(Z)-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로-에틸리덴)아미노] 4-메틸벤조에이트(350 mg, 1.42 mmol, 1.0 eq)의 용액에 KOH(159.5 mg, 2.84 mmol, 2.0 eq)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc(3x)로 추출했다. 취합한 추출물을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 남은 잔류물을 분취용 TLC(석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 5-(p-톨릴)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(190 mg, 0.83 mmol, 56% 수율)을 밝은 황색 고체로 얻었다. MS (ESI): 229.1 [M+H]⁺

표제 화합물을 5-(p-톨릴)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(500 mg, 2.5 mmol)로부터 일반적 절차 12와 유사하게 제조하고 밝은 황색 오일(300 mg, 0.98 mmol, 74% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 307.0 [M+H]⁺

중간체 49

3-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-1,2,4-옥사디아졸

단계 a) [(Z)-[아미노(p-톨릴)메틸렌]아미노] 3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로파노에이트

THF(3.13 mL) 중 N'-히드록시-4-메틸-벤즈아미딘(100 mg, 625.9 μmol, 1.0 eq)의 용액에 HATU(357 mg, 938.87 μmol, 1.5 eq), DIEA(273.3 uL, 1.56 mmol, 2.5 eq) 및 3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온산 (82.1 uL, 751.1 μmol, 1.2 eq)을 첨가했다. 생성된 황색 용액을 실온에서 90분 동안 교반했다. 물을 첨가하면 반응 혼합물이 퀀칭되었다. 혼합물을 EtOAc(3x)를 사용하여 추출했다. 취합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(131 mg, 76%)을 백색 결정질 고체로 얻었다. MS (ESI): 275.2 [M+H]⁺

단계 b) 3-(p-톨릴)-5-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-1,2,4-옥사디아졸

[(Z)-[아미노(p-톨릴)메틸렌]아미노] 3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로파노에이트(130.5 mg, 475.86 μmol, 1.0 eq)를 톨루엔(9.5 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 5-50% DCM)로 직접 정제하여 3-(p-톨릴)-5-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-1,2,4-옥사디아졸(92 mg, 76%)을 밝은 황색 오일로 얻었다. MS (ESI): 257.2 [M+H]⁺

단계 c) 3-[4-(브로모메틸)페닐]-5-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-1,2,4-옥사디아졸

표제 화합물을 3-(p-톨릴)-5-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-1,2,4-옥사디아졸(107.9 mg, 421 μmol)로부터 일반적 절차 12와 유사하게 제조하고 백색 고체(66.5 mg, 45%)로 얻었다. MS (ESI): 335.9 [M+H]⁺

중간체 50

2-[4-(클로로메틸)페닐]-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘

단계 a) [4-[5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]페닐]메탄올

물(2 mL) 및 1,4-디옥산(16 mL) 중 p-히드록시메틸페닐보론산(500 mg, 3.29 mmol, 1.0 eq), 2-브로모-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(1011 mg, 3.95 mmol, 1.2 eq) 및 K₂CO₃(1364.25 mg, 9.87 mmol, 3.0 eq)의 용액에 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로 팔라듐(II) CH₂Cl₂ 첨가 생성물(268 mg, 0.33 mmol, 0.1 eq)을 비활성 조건하에 첨가했다. 혼합물을 90 ℃에서 12시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(50 mL)로 퀀칭하고, EtOAc(100 mL × 3)로 추출했다. 취합한 유기상을 염수(200 mL× 2)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(석유 에테르 중 0-60% EtOAc)로 정제하여 [4-[5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]페닐]메탄올(520 mg, 1.84 mmol, 56% 수율)을 황색 고체로 얻었다. MS (ESI): 284.1 [M+H]⁺

단계 b) 2-[4-(클로로메틸)페닐]-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘

DCM(10 mL) 중 [4-[5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]페닐]메탄올(500 mg, 1.77 mmol, 1.0 eq)의 용액에 실온에서 티오닐 클로라이드(0.38 mL, 5.3 mmol, 3.0 eq)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 반응물을 감압하에 농축하여 2-[4-(클로로메틸)페닐]-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(510 mg, 1.69 mmol, 96% 수율)을 황색 오일로 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 사용했다. MS (ESI): 302.1 [M+H]⁺

중간체 52

5-[4-(클로로메틸)페닐]-2-(트리플루오로메톡시)피리딘

단계 a) [4-[6-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]페닐]메탄올

1,4-디옥산(5 mL) 및 물(3 mL) 중 [4-[6-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]페닐]메탄올(450 mg, 1.86 mmol, 1.0 eq), 4-(히드록시메틸)페닐보론산(339 mg, 2.23 mmol, 1.2 eq), K₂CO₃(514 mg, 3.72 mmol, 2.0 eq) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로 팔라듐(II) CH₂Cl₂ 첨가 생성물(75.87 mg, 0.09 mmol, 0.05 eq)의 용액을 90 ℃에서 12시간 동안 비활성 분위기하에 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 남은 잔류물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(석유 에테르 중 25% EtOAc)로 직접 정제하여 표제 화합물(560 mg, 2.08 mmol, 99% 수율)을 밝은 황색 고체로 얻었다. MS (ESI): 270.1 [M+H]⁺

단계 b) 5-[4-(클로로메틸)페닐]-2-(트리플루오로메톡시)피리딘

0 ℃에서 DCM(6 mL) 중 [4-[6-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]페닐]메탄올(540 mg, 2.01 mmol, 1.0 eq)의 용액에 티오닐 클로라이드(0.15 mL, 2.11 mmol, 1.05 eq)를 적가했다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 두고 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 20 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 직접 농축하여 5-[4-(클로로메틸)페닐]-2-(트리플루오로메톡시)피리딘(345 mg, 1.2 mmol, 58% 수율)을 밝은 황색 고체로 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. MS (ESI): 288.1 [M+H]⁺

중간체 53

1-[4-(브로모메틸)페닐]-4-(트리플루오로메톡시)피라졸

단계 a) 메톡시-[1-(p-톨릴)피라졸-4-일]옥시-메탄티온

MeCN(40 mL) 중 1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-ol (2300 mg, 13.2 mmol, 1.0 eq, CAS 77458-34-5) 및 메틸 3-메틸이미다졸-3-윰-1-카르보디티오에이트(3432 mg, 19.8 mmol, 1.5 eq)의 용액에 트리에틸아민(3.68 mL, 26.41 mmol, 2.0 eq)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(40 mL)에 붓고 수성상을 EtOAc(30 mL×3)로 추출했다. 취합한 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 남은 잔류물을 컬럼 크로파토그래피(석유 에테르 중 0-10% EtOAc)로 정제하여 메톡시-[1-(p-톨릴)피라졸-4-일]옥시-메탄티온(2.7 g, 10.21 mmol, 76% 수율)을 황색 고체로 얻었다. MS (ESI): 265.1 [M+H]⁺

단계 b) 1-(p-톨릴)-4-(트리플루오로메톡시)피라졸

DCM(15 mL) 중 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온(8652 mg, 30.26 mmol, 4.0 eq) 및 피리딘 히드로플루오라이드(65%, 1165 mg, 7.57 mmol, 1.0 eq)의 용액을 -70 ℃에서 30분 동안 교반했다. 그다음 용액을 -78 ℃로 냉각하고, DCM(15 mL) 중 메톡시-[1-(p-톨릴)피라졸-4-일]옥시-메탄티온 (2.0 g, 7.57 mmol, 1.0 eq)의 용액을 적가했다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반했다. 포화 수성 NaHCO3(80 mL)에 혼합물을 부어 반응물을 퀀칭하고, 수성상을 EtOAc(3×60 mL)로 추출했다. 취합한 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제 물질을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(석유 에테르 중 0-10% EtOAc)로 정제하여 황색 고체(2.15 g)를 얻었다. 이 황색 고체(5-브로모 및 3,5-디브로모 피라졸 함유)를 MeOH(10 ml)에 용해하고, Pd/C(500 mg, 18.69 mmol, 4.8 eq)를 아르곤 분위기하에 한 번에 첨가했다. 반응 혼합물을 배기시키고 수소 풍선을 사용하여 H₂로 세 번 다시 채웠다. 그다음 반응물을 H₂ 분위기하에 1시간 동안 교반했다. 생성된 흑색 현탁액을 셀라이트로 여과하고 감압하에 농축하여 1-(p-톨릴)-4-(트리플루오로메톡시)피라졸(1.56 g, 6.44 mmol, 85%)을 황색 고체로 얻었다. MS (ESI): 243.3 [M+H]⁺

단계 c) 1-[4-(브로모메틸)페닐]-4-(트리플루오로메톡시)피라졸

표제 화합물을 1-(p-톨릴)-4-(트리플루오로메톡시)피라졸(1.56 g, 6.44 mmol, 1.0 eq)로부터 일반적 절차 12와 유사하게 제조하고 황색 고체(1.67 g, 5.2 mmol, 81% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 323.0 [M+H]⁺

중간체 55

5,5-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)피페리딘-3-카르복실산

단계 a) 메틸 5,5-디플루오로피페리딘-3-카르복실레이트 염산염

EtOAc(5 mL) 중 1-tert-부틸 3-메틸 5,5-디플루오로피페리딘-1,3-디카르복실레이트(2000 mg, 7.16 mmol, 1.0 eq)의 용액에 EtOAc 중 HCl(4M, 25 mL, 100 mmol, 14 eq)을 실온에서 첨가하고 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 직접 농축하여 메틸 5,5-디플루오로피페리딘-3-카르복실레이트(1500 mg, 6.96 mmol, 97% 수율)를 백색 고체로, 염산염으로 얻었다. MS (ESI): 180.2 [M+H]⁺

단계 b) 메틸 5,5-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)피페리딘-3-카르복실레이트

MeCN(20 mL) 중 메틸 5,5-디플루오로피페리딘-3-카르복실레이트 염산염(1000 mg, 4.64 mmol, 1.0 eq), 2-브로모에틸 메틸 에테르(1.31 mL, 13.91 mmol, 3.0 eq), 탄산칼륨(1922.8 mg, 13.91 mmol, 3.0 eq)의 용액에 요오드화칼륨(0.12 mL, 2.32 mmol, 0.5 eq)를 실온에서 첨가한 다음 혼합물을 80 ℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응물을 물(50 mL)에 부었다. 수성상을 EtOAc(50 mL×3)로 추출했다. 취합한 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 메틸 5,5-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)피페리딘-3-카르복실레이트(1050 mg, 4.43 mmol, 95% 수율)를 황색 오일로 얻었다. ¹H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 3.71 (s, 3H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 1H).

단계 c) 5,5-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)피페리딘-3-카르복실산

THF(10 mL) 중 메틸 5,5-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)피페리딘-3-카르복실레이트(600 mg, 2.53 mmol, 1.0 eq)의 용액에 물(2 mL) 중 LiOH 수화물(202 mg, 5.06 mmol, 2.0 eq)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 잔류물을 물(10 mL)에 붓고 1M HCl을 사용하여 pH를 pH = 5로 조정했다. 혼합물을 동결건조하여 5,5-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)피페리딘-3-카르복실산(550 mg, 2.46 mmol, 97% 수율)을 백색 고체로 얻었다. ¹H-NMR (DMSO-d⁶, 400 MHz): δ = 3.78 - 3.74 (m, 4H), 3.51 - 3.49 (m, 2H), 3.33 - 3.31 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 2.45 - 2.41 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 1H).

중간체 59

2-[4-(브로모메틸)페닐]-4-메틸-5-(트리플루오로메톡시)피리딘

단계 a) [4-[4-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메탄올

2-클로로-4-메틸-5-(트리플루오로메톡시)피리딘(243 mg, 953 μmol, 1.0 eq)을 1,4-디옥산(4.77 mL) 및 물(4.77 mL)에 용해했다. 4-(히드록시메틸)페닐보론산(173.8 mg, 1.14 mmol, 1.2 eq), K₂CO₃(329.39 mg, 2.38 mmol, 2.5 eq) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로 팔라듐(II) CH₂Cl₂ 첨가 생성물(38.93 mg, 47.67 μmol, 0.05 eq)을 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃까지 가열하고 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 두 번 추출했다. 유기층을 취합하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축했다. 남은 미정제 물질을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(247.3 mg, 78%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 284.0 [M+H]⁺

단계 b) 2-[4-(브로모메틸)페닐]-4-메틸-5-(트리플루오로메톡시)피리딘

[4-[4-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메탄올(247.3 mg, 742.1 μmol, 1.0 eq)을 DCM(2.74 mL)에 용해했다. 사브롬화탄소(295.3 mg, 890.5 μmol, 1.2 eq) 및 Ph₃P(233.6 mg, 890.5 μmol, 1.2 eq)를 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 90분 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 완전히 농축하고 남은 미정제 물질을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(127.5 mg, 44%)로 얻었다. MS (ESI): 346.0 [M+H]⁺

중간체 60

1-[4-(브로모메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸)트리아졸

단계 a) 1-(p-톨릴)-4-(트리플루오로메틸)트리아졸

DMF(50 mL) 중 4-브로모톨루엔(2.5 g, 1.8 mL, 14.59 mmol, 2.0 eq), 4-(트리플루오로메틸)-1H-트리아졸(1 g, 7.3 mmol, 1.0 eq), 탄산세슘(7.13 g, 21.9 mmol, 3.0 eq) 및 N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민(1.29 g, 1.57 mL, 14.6 mmol, 2.0 eq)의 현탁액을 아르곤으로 10분 동안 탈기했다. 그다음 요오드화구리(I)(2.78 g, 14.59 mmol, 2.0 eq)를 실온에서 첨가하여 녹색 현탁액을 얻었다. 반응 혼합물을 110 ℃까지 가열하고 3시간 동안 교반했다. 또 다른 4-브로모톨루엔(1.25 g, 897.7 uL, 7.3 mmol, 1.0 eq) 배치를 첨가하고, 교반을 3시간 동안 계속했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc(50 ml)와 물(50 ml) 사이에 분배했다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출했다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축했다. 미정제 물질을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(헵탄 중 0-8% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(130 mg, 8%)로 얻었다. MS (ESI): 228.2 [M+H]⁺

단계 b) 1-[4-(브로모메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸)트리아졸

표제 화합물을 1-(p-톨릴)-4-(트리플루오로메틸)트리아졸(150 mg, 627 μmol)로부터 일반적 절차 12와 유사하게 제조하고 백색 고체(100 mg, 51%)로 얻었다. MS (ESI): 306.0 [M+H]⁺

중간체 63

5-[4-(브로모메틸)페닐]-1-메틸-3-(트리플루오로메톡시)피라졸

단계 a) 3-[브로모(디플루오로)메톡시]-1-메틸-5-(p-톨릴)피라졸

DMF(10 mL) 중 1-메틸-5-(p-톨릴)피라졸-3-올(1000 mg, 5.31 mmol, 1.0 eq, CAS 199587-27-4) 및 테틀부틸암모늄 브로마이드(0.16 mL, 0.53 mmol, 0.1 eq)의 용액에 NaH(424.97 mg, 10.63 mmol, 2.0 eq)를 실온에서 첨가했다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 -30 ℃로 냉각하고, 디브로모디플루오로메탄(5574 mg, 26.56 mmol, 5.0 eq)을 적가했다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 두었다. 혼합물을 조심스럽게 가온하고 35 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 용액을 물에 붓고 EtOAc(2x)로 추출했다. 취합한 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축했다. 남은 잔류물을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(석유 에테르 중 5-50% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물(130 mg, 0.41 mmol, 5% 수율)을 밝은 황색 오일로 얻었다. MS (ESI): 319.0 [M+H]⁺

단계 b) 1-메틸-5-(p-톨릴)-3-(트리플루오로메톡시)피라졸

DCM(5 ml) 중 3-[브로모(디플루오로)메톡시]-1-메틸-5-(p-톨릴)피라졸(130 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq)의 용액에 AgBF₄(160 mg, 0.82 mmol, 2.0 eq)를 실온에서 첨가하고 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축했다. 남은 미정제 물질을 실리카 겔상의 컬럼 크로파토그래피(석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물(70 mg, 0.27 mmol, 54% 수율)을 무색 오일로 얻었다. MS (ESI): 257.0 [M+H]⁺

단계 c) 5-[4-(브로모메틸)페닐]-1-메틸-3-(트리플루오로메톡시)피라졸

표제 화합물을 1-메틸-5-(p-톨릴)-3-(트리플루오로메톡시)피라졸(63 mg, 0.25 mmol)로부터 일반적 절차 12와 유사하게 제조하고 황색 오일(40 mg, 0.12 mmol, 49% 수율)로 얻었다. MS (ESI): 335.0 [M+H]⁺

2) 생물학적 실시예

2.1) 시험관 내 DGK 억제 검정

DGKα 및 ζ 카이네이스는 ATP를 사용하여 기질 1,2-디라우로일-sn-글리세롤(DLG, 리포솜에 혼입됨)을 인산화한다. ATP는 이 효소 반응의 결과로서 ADP로 전환된다.

카이네이스 반응 후, ATP-고갈 시약을 첨가하여 카이네이스 반응을 종결시키고, 임의의 잔류 ATP를 고갈시켜 ADP만을 남긴다. 둘째, 검출 시약을 첨가하여 동시에 ADP를 ATP로 전환시키고, 새로 합성된 ATP가 결합된 루시퍼레이스/루시페린 반응을 이용하여 빛으로 전환되도록 한다.

시약 및 물질

완충액 성분(용액 및 염)

단백질 / 기질 / 추적자

전장 DGK α 및 ζ는 세포를 2의 MOI로 바쿨로바이러스 스톡으로 감염시켜 Sf21 곤충 세포에서 발현되었다. 두 효소의 정제는 Takahashi et al., PeerJ, 2018(Takahashi, D.; Sakane, F. Expression and purification of human diacylglycerol kinase alpha from baculovirus-infected insect cells for structural studies. PeerJ 2018, 6, No. e5449)에 이전에 기술된 바와 같이 수행되었다.

하드웨어

검정 완충액(30ml)

검정 절차

농축된 리포솜 용액을 DTT 및 BSA가 없는 검정 완충액에서 제조했다: 21 mM의 총 리포솜 중 2mM의 DLG(2 mM DLG / 8 mM PS / 11 mM PC). 반응 혼합물은 125uM 의 최종 DLG 농도, 25μM(DGKA 검정의 경우) 또는 50 μM(DGKZ 검정의 경우)의 ATP 농도로 검정 완충액을 포함한다. 반응은 DGK α 및 ζ 카이네이스를 각각 4 nM 및 2 nM 최종 농도로 첨가하여 시작되었다. 1시간 반응 후, 형성된 ADP의 양을 제조사 지침에 따라 ADP-Glo 카이네이스 검정(Promega)으로 검출했다. 화합물을 10mM에서 시작하여, 1:3 희석, 2%의 최종 DMSO 농도로 11-점 용량 반응으로 첨가했다. 멀티드롭 콤비를 액체 취급기로 사용하고 발광을 엔비전 판독기(PE)로 0.5 s로 판독했다.

결과

시험관 내 DGK 억제 검정(ADP Glo)

DGK α 및 ζ 카이네이스는 ATP를 사용하여 기질 1,2-디라우로일-sn-글리세롤(DLG)을 인산화한다. ATP는 이 효소 반응의 결과로서 ADP로 전환된다.

실험 절차, 시약 및 물질

DGK α 및 ζ 카이네이스 ADP Glo 검정은 1 Great Valley Parkway, Suite 2, Malvern, 19355, PA, USA 소재의 Reaction Biology Corp.에 의해 실행되었다. 서비스 제공자가 제공하는 정보는 다음과 같다: DGK α 및 ζ 카이네이스는 2 nM 최종 농도로 사용되었다. 반응은 50 μM ATP에서 수행되었다. 500 uM의 기질 DLG(디라우로일-sn-글리세롤)가 사용되었다. 화합물은 10 mM DMSO 스톡 용액으로 수령되었고 1 μM에서 시작하는 3배 연속 희석으로 10-용량 IC50 중복으로 시험되었다. 대조 화합물인 칼포스틴 C는 100 μM에서 시작하는 3배 연속 희석으로 10-용량 IC50에서 시험되었다.

결과

2.2) IL2 분비 측정

T-세포 활성화에 대한 판독으로서, 24시간 후의 IL2 분비 및 5일 후의 증식을 측정했다. 화합물 처리 시 IL2 분비 및 증식 증가는 참조 화합물 A1의 최대치의 %로서 평가되었다. WO 2016/139181은 참조 화합물 A1을 실시예 70으로 개시한다. 카운터 스크린(counter screen)으로서 그리고 원하지 않는 TCR 비의존성 활성화가 촉발되지 않도록, PBS 조건을 모든 화합물에 대해 실행했다.

시약 및 물질

세포 배양

증식된 1차 인간 T-세포를 해동하고 RPMI 1640(Gibco, #61870-010) + 5% 인간 혈청(HS, Sigma, #H3667) + 1mM 피루브산나트륨(Gibco, #11360-039) + 50μM 2-메르캅토에탄올(Gibco, #31350-010) 및 1x Pen-Strep(Life Technologies, #15140122) 배지에서 2 Mio/ml의 밀도로 3시간 동안 5% CO2, 37℃ 및 95% 습도에서 배양했다. 플레이트 코팅을 위해, PBS--를 함유하는 PBS++ 또는 CD3 항체를 함유하는 PBS++(공여체에 따라 CD3 적정에 의해 결정된 농도)를 100μl/웰로 리신 코팅된 Poly-D 96-웰 플레이트에 첨가했다. 플레이트를 밀봉하고 실온에서 3시간 동안 테이블-탑 로킹 플랫폼(table-top rocking platform)에서 인큐베이션했다. 인큐베이션 후, 플레이트를 PBS--로 한 번 세척하고 40μl/웰 배양 배지로만 채웠다. 그다음 화합물을 배지 단독 플레이트에 첨가했다 (다음 섹션 참조). T-세포를 3시간 배양한 후, 세포를 세포 스트레이너(Miltenyi Biotech, #130-041-407)를 통해 여과하고 다시 계수하고, 농도를 1.25 Mio/ml로 조정했다.

그다음 세포를 플레이트 레이아웃에 따라 분배된 화합물을 포함하여 80μl/웰 내지 40μl/웰로 시딩했다. 세포를 첨가함으로써, 화합물이 1:3로 더욱 희석되고, 100k 그 결과 세포/120μl/웰이 되었다. 24시간 후 40μl의 상층액을 세포를 흩뜨리지 않고 상부로부터 조심스럽게 수집하고 둥근 바닥 96웰 플레이트로 옮겼다. 수집되고 동결된 상층액을 IL-2 Human ProQuantum Immunoassay Kit(Invitrogen)를 사용하거나 Human IL-2 ELISA Kit(Thermo Fisher)를 사용하여 IL2의 검출을 위해 사용했다.

화합물 처리

화합물을 5 또는 6pt 용량 반응으로 Tecan D300e Digital Dispenser로 첨가했고, 모든 조건은 종료 농도보다 3배 더 농축되었는데, 그 후 세포를 (80μl 세포를 처리하여 40μl 제조된 배지에) 첨가하기 때문이다. DR을 20μM 또는 10μM 최종 상부 농도 3.333의 희석 인자에서 시작했다. 양성 대조군은 양성 자극제 대조군을 나타내는 단지 20μM의 3개의 웰에 추가로, 용량 반응에서도 첨가된 참조 화합물 A1이었다. 모든 웰은 DMSO로 0.6%의 최종 농도(0.2% 종료 농도)로 정규화되었다.

IL2 ProQuantum 면역검정

면역검정은 제조사의 매뉴얼(Invitrogen, #A35603)에 따라 수행된다.

추가 정보: 면역검정을 위해, MicroAmp™ EnduraPlate™ Optical 384-Well 플레이트를 사용한다. 동결된 상층액을 해동하고 5분 동안 1000xg에서 원심분리했고, 두 단계 모두 4℃였다. 원심분리 후, 필요한 샘플 양을 상부로부터 취하고, 검정 희석 완충액으로 희석된 별도의 LightCycler V-바닥 플레이트(작업 플레이트)에서, 희석 인자는 PBS 또는 CD3 조건에 따르지만 적어도 1:3이다. IL-2 표준 및 블랭크를 동일한 V-바닥 플레이트에서 제조하고, 표준은 0.0128-5000pg/ml(확장된 버전) 범위이다. 제조 후, 5μl의 샘플 희석 또는 표준/블랭크를 광학 384-웰 플레이트(검정 플레이트)로 옮기고 10μl 반응 프로토콜을 따른다. 측정을 위해, QuantStudio 12K Flex 시스템을 사용한다. 원시 데이터를 추출하고, IL-2 농도를 Thermo Fisher 온라인 앱(apps.thermofisher.com/apps/proquantum)으로 계산한다.

IL2 Elisa

ELISA는 제조사의 매뉴얼(Thermo Fisher Scientific, #88-7025-88)에 따라 수행된다.

추가 정보: ELISA를 위해 Nunc MaxiSorp 96 웰 플레이트를 사용한다. 동결된 상층액을 해동하고 5분 동안 1000xg에서 원심분리했고, 두 단계 모두 4℃였다. 그 후, 필요한 샘플 양을 상부로부터 취하고, ELISA 희석제로 희석된 별도의 V-바닥 플레이트에서, 희석 인자는 PBS 또는 CD3 조건에 따른다. IL-2 표준 및 블랭크를 동일한 V-바닥 플레이트에서 제조한다. 제조 후, 50μl의 샘플 희석액 및 100μl의 표준 또는 블랭크를 Nunc 플레이트에 옮긴다.

계산 및 데이터 보고

CD3 및 PBS 플레이트를 중성 대조군으로 설정된 DMSO 및 자극제 대조군/100%로 설정된 20μM의 참조 화합물 A1로 Roche Normalization PCT_POS_CTRL를 사용하여 Genedata Screener에서 별도로 분석했다.

CD3 조건에 대해 피팅된 에스자형 곡선의 EC50 및 Emax를 보고했다. 곡선을 피팅할 수 없는 경우, EC50를 빈 필드로 보고했고 Emax는 개별 데이터 포인트에 기반했다. Emax가 항상 시험된 최고 농도에 해당하지는 않았다. 자극되지 않은 세포를 활성화하는 화합물 또는 생존력에 부정적인 영향을 미치는 화합물(증식 검정 참조)에 플래그를 지정했다.

결과

2.3) 증식 검정

시약 및 물질

확장된 1차 인간 T-세포를 해동하고 RPMI 1640(Gibco, #61870-010) + 5% 인간 혈청(HS, Sigma, #H3667) + 1mM 피루브산나트륨(Gibco, #11360-039) + 50μM 2-메르캅토에탄올(Gibco, #31350-010) 및 1x Pen-Strep(Life Technologies, #15140122) 배지에서 2 Mio/ml의 밀도로 3시간 동안 5% CO2, 37℃ 및 95% 습도에서 배양한다. 플레이트 코팅을 위해, PBS++ 단독 또는 CD3 항체를 함유하는 PBS++(공여체에 따라 CD3 적정에 의해 결정된 농도)를 100μl/웰로 리신 코팅된 Poly-D 96-웰 플레이트에 첨가한다. 플레이트를 밀봉하고 실온에서 3시간 동안 테이블-탑 로킹 플랫폼에서 인큐베이션한다. 인큐베이션 후, 플레이트를 PBS--로 한 번 세척하고 40μl/웰 배양 배지로만 채운다. 그다음 화합물을 배지 단독 플레이트에 첨가한다 (다음 섹션 참조). T-세포를 3시간 배양한 후, 세포를 세포 스트레이너(Miltenyi Biotech, #130-041-407)를 통해 여과하고 다시 계수하고, 농도를 1.25 Mio/ml로 조정한다.

그다음 세포를 플레이트 레이아웃에 따라 분배된 화합물을 포함하여 80μl/웰 내지 40μl/웰로 시딩한다. 세포를 첨가함으로써, 화합물이 1:3로 더욱 희석되고, 100k 그 결과 세포/120μl/웰이 된다. 48시간 후 40μl의 상층액을 세포를 흩뜨리지 않고 상부로부터 조심스럽게 수집한다. 세포는 CellTiterGlo (Promega)를 사용하여 ATP 소비를 측정함으로써 5일 후 증식에 대해 평가된다.

화합물 처리

Cell Titer Glo 측정

5일 후, 웰당 존재하는 세포의 수에 정비례하는 ATP의 검출을 위해, CellTiter-Glo® 2.0 시약을 사용한다. 시험된 화합물의 독성 또는 침전에 대한 시각적 제어 후, 플레이트를 실온으로 45분 동안 평형화시킨다. CellTiter-Glo® 2.0 시약을 마찬가지로 실온으로 평형화시킨다. 평형화 후, 동량의 CellTiter-Glo 시약을 전자 다중채널 피펫으로 세포(80μl/웰)에 첨가한다. 플레이트를 15분 동안 실온에서 로킹 플랫폼에 둔다. 인큐베이션 후, 플레이트의 바닥을 백킹 테이프로 밀봉한다. 발광은 PHERAstar FSX(시간 간격 0.5초, 이득 3000, 초점 높이 15mm)로 측정되며 Genedata screener에서 분석을 위해 CSV 파일로 내보내진다.

계산 및 데이터 보고

CD3 조건에 대해 피팅된 에스자형 곡선의 EC50 및 Emax를 보고했다. 곡선을 피팅할 수 없는 경우, EC50를 빈 필드로 보고했고 Emax는 개별 데이터 포인트에 기반했다. Emax가 항상 시험된 최고 농도에 해당하지는 않았다. 자극되지 않은 세포를 활성화하는 화합물(IL2 측정 참조) 또는 생존력에 부정적인 영향을 미치는 화합물에 플래그를 지정했다.

결과

2.4) T-세포 - TCB - MV3 사멸 검정

시약 및 물질

세포 배양

모든 배양 단계는 5% CO2, 37℃ 및 95% 습도에서 실시된다.

MV-3 RFP 세포를 MV-3 배지(DMEM + 10% FBS, 1x PenStrep 및 0.5 μg/mL 퓨로마이신)에서 적어도 3주 동안 배양한다. 80% 컨플루언시로 배양된 MV-3 세포를 PBS--로 한 번 세척하고 분리될 때까지 트립신 처리한다. 그다음 세포를 계수하고 1*105 세포/mL까지 T-세포 배지(RPMI 1640 + 5% 인간 혈청 + 1mM 피루브산나트륨 + 50μM 2-메르캅토에탄올 및 1x Pen-Strep)에 재현탁한다. 세포를 100 μL/웰로 96-웰 플레이트(TTP, #92696)에 시딩하고, 고르게 분포된 세포 부착을 달성하기 위해 실온에서 움직임 없이 40분 동안 둔다. 그다음 플레이트를 추가로 사용할 때까지 인큐베이션한다.

다음 날, 증식된 1차 인간 T-세포를 해동하고 T-세포 배지에 4*106 세포/mL로 재현탁한다. 3시간 동안, 이들을 6-웰 플레이트에서 최대 웰당 6 mL로 배양한다. T-세포를 배양한 후, 이를 세포 스트레이너(Miltenyi Biotech, #130-041-407)를 통해 여과하고 다시 계수하고, 세포 농도를 2*106 세포/mL로 조정한다.

화합물 처리

MCSP-TCB 또는 PBS를 T-세포 배지에 사전 희석하고 (농도는 T-세포 공여체에 따름), 종료 농도보다 4배 더 농축했다. 그다음 60 μL/웰의 사전 희석물을 플레이트 레이아웃에 따라 둥근 바닥 플레이트(Costar, #3799)에 분배한다. 화합물을 9pt 용량 반응으로 Tecan D300e Digital Dispenser로 첨가했고, 또한 종료 농도보다 4배 더 농축했다. 모든 웰의 DMSO 농도를 0.8 %로 조정한 결과, 최종 농도로서 0.2 %가 된다.

웰당 60 μL의 T-세포 현탁액을 준비된 둥근 바닥 플레이트에 첨가하고 수동 멀티채널로 재현탁한다. 그다음 처리물을 포함하는 100 μL/웰의 재현탁된 T-세포 현탁액을 플레이트 레이아웃에 따라 하룻밤 동안 배양된 MV-3 세포에 조심스럽게 옮긴다. 100 μL T-세포 배지만을 외부 MV-3 웰에만 첨가한다. 최종 화합물 DR은 3.333의 희석 인자로 20 μM에서 시작한다. 최종 TCB 농도는 1.5 pM 내지 5 pM이고 TCB 적정을 실행함으로써 각 T-세포 공여체에 대해 개별적으로 결정되었다. 각 공여체에 대해, 화합물 처리 없이 MV3 기준선 세포 사멸의 10-20%에 해당하는 TCB 농도가 선택되었다. 양성 대조군은 DR, 그뿐만 아니라 추가 웰에서 단지 20 μM으로 첨가되는 참조 화합물 A1이다. 20 μM의 참조 화합물 A1은 양성 자극제 대조군을 나타내고, TCB 단독(DMSO 웰)은 중성 대조군이다.

계산

사전 희석물로 처리한 T-세포를 옮긴 후, MV-3 세포를 IncucyteZOOM™(Essen BioScience, MI, USA)을 사용하여 시간 경과 현미경으로 영상화했다. 영상화는 총 120시간 동안 3시간마다 수행된다 (10X 대물렌즈, 위상 및 적색 이미지 채널, 획득 시간 400 ms, 녹색/적색4614 광학 모듈). 웰당 RFP 객체 수는 이전에 생성되고 MV-3 세포에 대해 최적화된 마스크를 사용하여 IncucyteZOOM™ Software(Version 2019B Rev2)에서 분석된다. 원시 데이터는 객체 수/웰로 내보내지고 값은 MV-3만 있는 웰과 비교한 % TCL로 정규화되며, 100% 성장 및 따라서 0% TCL을 나타낸다.

RFP 측정

계산된 % TCL 값은 MCSP-TCB 단독을 중성 대조군으로 설정하고 참조 화합물 A1 20 μM을 자극제 대조군/100%으로 설정하여 Roche Normalization PCT_POS_CTRL을 사용하여 Genedata Screener에서 분석된다.

EC50 및 Emax 값은 아래 표에 제공되었다.

TCB 처리 또는 독성이 없는 화합물(PBS 조건에서 관찰됨)에 의해 유도된 TCL가 플래그 지정되었다.

결과

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
(I)
여기서:
R¹은 옥사디아졸이고, 여기서 R¹은, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R¹⁰으로 선택적으로 치환되고;
R²는 수소 및 할로겐 중에서 선택되고;
R⁴는 C_5-14-아릴 및 5-14원 헤테로아릴 중에서 선택되고, 여기서 R⁴는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R¹¹로 선택적으로 치환되고;
R¹⁰은 다음 중에서 선택되고:
i) 하나 이상의 할로겐, 아미노, 히드록시, C_1-6-알콕시, 3-10원 시클로알킬, 페닐 또는 시아노로 선택적으로 치환된 C_1-10-알킬,
ii) 하나 이상의 할로겐, 시아노 또는 아미노로 선택적으로 치환된 C_3-10-시클로알킬,
iii) 하나 이상의 할로겐, C_1-10-알킬, 아미노, 할로-C_1-6-알킬, 히드록시, 시아노, -C(O)O-(R^10q) 또는 C_3-10-시클로알킬로 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로시클릴로서, 여기서 C_1-10-알킬은 하나 이상의 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 선택적으로 치환되는, 3-10원 헤테로시클릴,
iv) -N(R^10eR^10f), 및
v) 하나 이상의 C_1-10-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
R^10e 및 R^10f는 다음 중에서 각각 독립적으로 선택되고:
i) 수소,
ii) 하나 이상의 시아노, 할로겐 또는 히드록시로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬, 및
iii) 하나 이상의 할로겐 또는 C_1-10-알킬로 선택적으로 치환된 C_3-10-시클로알킬;
R^10q는 C_1-5-알킬로서, 여기서 C_1-5-알킬은 하나 이상의 히드록시로 선택적으로 치환되고;
R¹¹은 다음 중에서 선택됨:
i) 하나 이상의 C_1-6-알킬, C_3-10 시클로알킬, 할로-C_1-6-알킬, C_1-6-알콕시 또는 할로-C_1-6-알콕시로 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로아릴로서, 여기서 C_3-10 시클로알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는, 5-6원 헤테로아릴, 및
ii) 하나 이상의 C_1-6-알콕시, -OH 또는 할로-C_1-6-알킬로 선택적으로 치환된 페닐.
제1항에 있어서, R¹¹은 다음 중에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
(i) 하나 이상의 C_1-6-알킬, C_3-10 시클로알킬 또는 할로-C_1-6-알킬로 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로아릴; 및
(ii) 하나 이상의 C_1-6-알콕시, 할로-C_1-6-알킬 또는 할로-C_1-6-알콕시로 선택적으로 치환된 페닐.
제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 수소 및 플루오린 중에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 페닐 및 피리디닐 중에서 선택되고, 여기서 R⁴는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R¹¹로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰은 tert-부틸, 피롤리디닐, 테트라플루오로-메톡시-에틸, 메틸-프로판니트릴, 디플루오로모르폴리닐, 옥사-아자스피로[2.5]옥탄-일, (트리플루오로메틸)모르폴리닐, 아미노시클로헥실, 시클로프로판카르보니트릴, 디플루오로-피페리딜, 에톡시-테트라플루오로-에틸, (히드록시메틸)테트라히드로푸라닐, 아자바이시클로[3.1.1]헵탄-메틸카르복실레이트, 아미노-트리플루오로메틸-에틸, 디플루오로-피페리딘-메틸카르복실레이트, 플루오로-메틸-피페리딜, 아미노옥세타닐, (디플루오로-메틸-시클로부틸)아미노일, 시클로프로필테트라히드로푸라닐, 아미노-디메틸-프로필, 프로판니트릴, 이소프로필아미노일, 플루오로-메틸-피리딜, 메틸-피리딜, 클로로-피리딜, 테트라플루오로에틸, 트리플루오로-디히드록시-에틸, 히드록시-(트리플루오로메틸)프로필, 펜타플루오로에틸, 트리플루오로-디메틸-에틸, 트리플루오로-페닐-에틸, 벤질-트리플루오로에틸, (트리플루오로메틸)옥세타닐, 트리플루오로(히드록시메틸)에틸, 아미노-시클로프로필-트리플루오로-에틸, 트리플루오로-히드록시-메틸-에틸, 트리플루오로에틸, 모르폴리노, 헥사히드로-2H-피라노[4,3-b]피롤릴, 헥사히드로-2H-시클로펜타[b][1,4]옥사지닐, 디옥사아자바이시클로[3.3.1]노나닐, 모르폴리닐-카르보니트릴, (메톡시메틸)모르폴리닐, (히드록시메틸)모르폴리닐, (히드록시에틸)모르폴리닐, 옥사제파닐, 디플루오로-(메톡시에틸)-피페리딜, 아미노시클로헥실, 아미노-트리플루오로-메틸-에틸, 메틸옥세타닐, 트리플루오로-히드록시-(트리플루오로메틸)에틸, (트리플루오로메틸)옥세탄-3-일, 트리플루오로-(히드록시메틸)에틸, 아미노-트리플루오로-메틸-에틸, 헥사히드로푸로[3,2-b]피롤릴, 디플루오로-아자바이시클로[4.1.0]헵타닐, 헥사히드로푸로[2,3-b][1,4]옥사지닐, 헥사히드로-2H-시클로펜타[b][1,4]옥사지닐, 헥사히드로-2H-피라노[4,3-b][1,4]옥사지닐, 헥사히드로-2H-시클로펜타[b][1,4]옥사지닐, 옥사-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 시클로프로필-디플루오로-테트라히드로푸라닐, 디플루오로시클로헥실, 아미노-트리플루오로-에틸, 디플루오로에틸(히드록시에틸)아미노, 디플루오로에틸-아미노일-아세토니트릴, 시클로프로필(디플루오로에틸)아미노, 디플루오로피롤리디닐, (트리플루오로-메틸-에틸)아미노, 트리플루오로에틸아미노, 메틸(트리플루오로에틸)아미노, 에틸-디플루오로-피페리딜, 디메틸-피리딜, 또는 트리플루오로-메톡시-에틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰은 tert-부틸, 테트라플루오로-메톡시-에틸, 메틸-프로판니트릴, 디플루오로모르폴리닐, 옥사-아자스피로[2.5]옥탄-일, (트리플루오로메틸)모르폴리닐, 시클로프로판카르보니트릴, 디플루오로-피페리딜, (히드록시메틸)테트라히드로푸라닐, 아미노-트리플루오로메틸-에틸, 아미노옥세타닐, 시클로프로필테트라히드로푸라닐, 프로판니트릴, 또는 아미노시클로헥실인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R¹¹은 (히드록시메틸)페닐, (트리플루오로메틸)옥사디아졸릴, 시클로프로필-옥사디아졸릴, (트리플루오로메틸)피리딜, (트리플루오로메틸)페닐, 메톡시페닐, (트리플루오로메틸)피리딜, 디메틸피라졸릴, tert-부틸-옥사디아졸릴, 메틸-옥사디아졸릴, 메틸피라졸릴, (디플루오로메틸)-옥사디아졸릴, (트리플루오로메틸)옥사졸릴, 메틸-(트리플루오로메틸)피라졸릴, (트리플루오로메틸)피라졸릴, (트리플루오로메틸)이소옥사졸릴, (트리플루오로메틸-에틸)옥사디아졸릴, (트리플루오로에틸)옥사디아졸릴, (트리플루오로메톡시)페닐, 시클로프로필-트리아졸릴, (트리플루오로메톡시)피리딜, (트리플루오로메톡시)피리미디닐, (펜타플루오로에톡시)피리딜, (트리플루오로메톡시), 피리딜, 및 메틸-(트리플루오로메톡시)피라졸릴 중에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R¹¹은 (트리플루오로메틸)옥사디아졸릴, 시클로프로필-옥사디아졸릴, (트리플루오로메틸)피리딜, 메톡시페닐, (트리플루오로메톡시)피리딜, (트리플루오로메톡시)피리미디닐, (펜타플루오로에톡시)피리딜, (트리플루오로메톡시), 피리딜, 또는 메틸-(트리플루오로메톡시)피라졸릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서,
R¹은 옥사디아졸이고, 여기서 R¹은, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R¹⁰으로 선택적으로 치환되고;
R²는 수소 및 플루오린 중에서 선택되고;
R⁴는 페닐 및 피리디닐 중에서 선택되고, 여기서 R⁴는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R¹¹로 선택적으로 치환되고;
R¹⁰은 다음 중에서 선택되고:
i) 하나 이상의 할로겐, 아미노, 히드록시, C_1-6-알콕시, 3-10원 시클로알킬, 페닐 또는 시아노로 선택적으로 치환된 C_1-10-알킬,
ii) 하나 이상의 할로겐, 시아노 또는 아미노로 선택적으로 치환된 C_3-10-시클로알킬,
iii) 하나 이상의 할로겐, C_1-10-알킬, 아미노, 할로-C_1-6-알킬, 히드록시, 시아노, -C(O)O-(R^10q) 또는 C_3-10-시클로알킬로 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로시클릴로서, 여기서 C_1-10-알킬은 하나 이상의 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 선택적으로 치환되는, 3-10원 헤테로시클릴,
iv) -N(R^10eR^10f), 및
v) 하나 이상의 C_1-10-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
R^10e 및 R^10f는 다음 중에서 각각 독립적으로 선택되고:
i) 수소,
ii) 하나 이상의 시아노, 할로겐 또는 히드록시로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬, 및
iii) 하나 이상의 할로겐 또는 C_1-10-알킬로 선택적으로 치환된 C_3-10-시클로알킬;
R^10q는 C_1-5-알킬이고, 여기서 C_1-5-알킬은 하나 이상의 히드록시로 선택적으로 치환되고;
R¹¹은 다음 중에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
i) 하나 이상의 C_1-6-알킬, C_3-10 시클로알킬 또는 할로-C_1-6-알킬로 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 및
ii) 하나 이상의 C_1-6-알콕시, 할로-C_1-6-알킬 또는 할로-C_1-6-알콕시로 선택적으로 치환된 페닐.
제1항에 있어서,
R¹은 옥사디아졸이고, 여기서 R¹은, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R¹⁰으로 선택적으로 치환되고;
R²는 수소 및 플루오린 중에서 선택되고;
R⁴는 페닐 및 피리디닐 중에서 선택되고, 여기서 R⁴는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R¹¹로 선택적으로 치환되고;
R¹⁰은 tert-부틸, 피롤리디닐, 테트라플루오로-메톡시-에틸, 메틸-프로판니트릴, 디플루오로모르폴리닐, 옥사-아자스피로[2.5]옥탄-일, (트리플루오로메틸)모르폴리닐, 아미노시클로헥실, 시클로프로판카르보니트릴, 디플루오로-피페리딜, 에톡시-테트라플루오로-에틸, (히드록시메틸)테트라히드로푸라닐, 아자바이시클로[3.1.1]헵탄-메틸카르복실레이트, 아미노-트리플루오로메틸-에틸, 디플루오로-피페리딘-메틸카르복실레이트, 플루오로-메틸-피페리딜, 아미노옥세타닐, (디플루오로-메틸-시클로부틸)아미노일, 시클로프로필테트라히드로푸라닐, 아미노-디메틸-프로필, 프로판니트릴, 이소프로필아미노일, 플루오로-메틸-피리딜, 메틸-피리딜, 클로로-피리딜, 테트라플루오로에틸, 트리플루오로-디히드록시-에틸, 히드록시-(트리플루오로메틸)프로필, 펜타플루오로에틸, 트리플루오로-디메틸-에틸, 트리플루오로-페닐-에틸, 벤질-트리플루오로에틸, (트리플루오로메틸)옥세타닐, 트리플루오로(히드록시메틸)에틸, 아미노-시클로프로필-트리플루오로-에틸, 트리플루오로-히드록시-메틸-에틸, 트리플루오로에틸, 모르폴리노, 헥사히드로-2H-피라노[4,3-b]피롤릴, 헥사히드로-2H-시클로펜타[b][1,4]옥사지닐, 디옥사아자바이시클로[3.3.1]노나닐, 모르폴리닐-카르보니트릴, (메톡시메틸)모르폴리닐, (히드록시메틸)모르폴리닐, (히드록시에틸)모르폴리닐, 옥사제파닐, 디플루오로-(메톡시에틸)-피페리딜, 아미노시클로헥실, 아미노-트리플루오로-메틸-에틸, 메틸옥세타닐, 트리플루오로-히드록시-(트리플루오로메틸)에틸, (트리플루오로메틸)옥세탄-3-일, 트리플루오로-(히드록시메틸)에틸, 아미노-트리플루오로-메틸-에틸, 헥사히드로푸로[3,2-b]피롤릴, 디플루오로-아자바이시클로[4.1.0]헵타닐, 헥사히드로푸로[2,3-b][1,4]옥사지닐, 헥사히드로-2H-시클로펜타[b][1,4]옥사지닐, 헥사히드로-2H-피라노[4,3-b][1,4]옥사지닐, 헥사히드로-2H-시클로펜타[b][1,4]옥사지닐, 옥사-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 시클로프로필-디플루오로-테트라히드로푸라닐, 디플루오로시클로헥실, 아미노-트리플루오로-에틸, 디플루오로에틸(히드록시에틸)아미노, 디플루오로에틸-아미노일-아세토니트릴, 시클로프로필(디플루오로에틸)아미노, 디플루오로피롤리디닐, (트리플루오로-메틸-에틸)아미노, 트리플루오로에틸아미노, 메틸(트리플루오로에틸)아미노, 에틸-디플루오로-피페리딜, 디메틸-피리딜, 또는 트리플루오로-메톡시-에틸이고;
R¹¹은 (히드록시메틸)페닐, (트리플루오로메틸)옥사디아졸릴, 시클로프로필-옥사디아졸릴, (트리플루오로메틸)피리딜, (트리플루오로메틸)페닐, 메톡시페닐, (트리플루오로메틸)피리딜, 디메틸피라졸릴, tert-부틸-옥사디아졸릴, 메틸-옥사디아졸릴, 메틸피라졸릴, (디플루오로메틸)-옥사디아졸릴, (트리플루오로메틸)옥사졸릴, 메틸-(트리플루오로메틸)피라졸릴, (트리플루오로메틸)피라졸릴, (트리플루오로메틸)이소옥사졸릴, (트리플루오로메틸-에틸)옥사디아졸릴, (트리플루오로에틸)옥사디아졸릴, (트리플루오로메톡시)페닐, 시클로프로필-트리아졸릴, (트리플루오로메톡시)피리딜, (트리플루오로메톡시)피리미디닐, (펜타플루오로에톡시)피리딜, (트리플루오로메톡시), 피리딜, 및 메틸-(트리플루오로메톡시)피라졸릴 중에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서,
R¹은 옥사디아졸이고, 여기서 R¹은, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R¹⁰으로 선택적으로 치환되고;
R²는 수소 및 플루오린 중에서 선택되고;
R⁴는 페닐 및 피리디닐 중에서 선택되고, 여기서 R⁴는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R¹¹로 선택적으로 치환되고;
R¹⁰은 tert-부틸, 테트라플루오로-메톡시-에틸, 메틸-프로판니트릴, 디플루오로모르폴리닐, 옥사-아자스피로[2.5]옥탄-일, (트리플루오로메틸)모르폴리닐, 시클로프로판카르보니트릴, 디플루오로-피페리딜, (히드록시메틸)테트라히드로푸라닐, 아미노-트리플루오로메틸-에틸, 아미노옥세타닐, 시클로프로필테트라히드로푸라닐, 프로판니트릴, 또는 아미노시클로헥실이고;
R¹¹은 (트리플루오로메틸)옥사디아졸릴, 시클로프로필-옥사디아졸릴, (트리플루오로메틸)피리딜, 메톡시페닐, (트리플루오로메톡시)피리딜, (트리플루오로메톡시)피리미디닐, (펜타플루오로에톡시)피리딜, (트리플루오로메톡시), 피리딜, 및 메틸-(트리플루오로메톡시)피라졸릴 중에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-플루오로-5-[[4-(1-메틸피라졸-3-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-플루오로-5-[[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
2-[5-[(3R)-3-아미노-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
(3R)-3-아미노-7-[5-[(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-8-플루오로-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-8-플루오로-7-[5-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-8-플루오로-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-8-플루오로-7-[5-(이소프로필아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-[[6-[4-(히드록시메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(3-아미노옥세탄-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(3-아미노옥세탄-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(3-아미노옥세탄-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-8-플루오로-7-[5-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1-디옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(2,2-디플루오로모르폴린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-1,1-디옥소-5-[[6-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(2,2-디플루오로모르폴린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-1,1-디옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-8-플루오로-7-[5-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1-디옥소-5-[[6-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-8-플루오로-1,1-디옥소-7-(5-피롤리딘-1-일-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[[6-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
1-[3-[(3R)-3-아미노-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로판카르보니트릴,
1-[3-[(3R)-3-아미노-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로판카르보니트릴,
(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[[4-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[[4-(1-메틸피라졸-3-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[[4-(3,5-디메틸피라졸-1-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1-디옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1-디옥소-5-[[4-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1-디옥소-5-[[4-[3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1-디옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[[4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)이소옥사졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1-디옥소-5-[[4-[3-(트리플루오로메틸)이소옥사졸-5-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1-디옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)옥사졸-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)테트라졸-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1-디옥소-5-[[4-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[[4-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)옥사졸-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-1,1-디옥소-7-[5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(2-시클로프로필테트라히드로푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온(*),
(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노-2,2-디메틸-프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]프로판니트릴,
(3R)-3-아미노-7-[5-(2-시클로프로필테트라히드로푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-1,1-디옥소-7-[5-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-메톡시-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노시클로헥실)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-[5-(디플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노시클로헥실)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노시클로헥실)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노시클로헥실)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노시클로헥실)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[5-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노시클로헥실)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-[5-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-[5-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)옥사졸-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴(*),
2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-[5-(디플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-[5-(1,1-디플루오로에틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-[4-(디플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)피라진-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-[6-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[1-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)피리미딘-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-(5-시클로프로필-2-피리딜)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)테트라졸-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)옥사졸-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-(5-메톡시-2-피리딜)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[6-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)피라졸-1-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-[4-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)트리아졸-1-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-[2-메틸-5-(트리플루오로메톡시)피라졸-3-일]페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
(3R)-3-아미노-7-[5-(2-메틸옥세탄-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1람다6,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(3-메틸옥세탄-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(3-메틸옥세탄-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-[3-(디플루오로메틸)아제티딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(3-플루오로-1-메틸-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(3-플루오로-1-메틸-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(3-플루오로-1-메틸-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-[(1R)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-[(1S)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-[(1R)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-[(1R)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-[(1R)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)테트라졸-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-[(1R)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-[2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-[2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
메틸 3,3-디플루오로-5-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트,
메틸 3,3-디플루오로-5-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트,
메틸 1-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트,
메틸 1-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트,
메틸 1-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트,
메틸 1-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트,
1-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]시클로프로판카르보니트릴,
메틸 1-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트,
메틸 1-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트,
(3R)-3-아미노-7-[5-[2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(1-에톡시-1,2,2,2-테트라플루오로-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
((3R)-3-아미노-5-[[4-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-7-[5-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-메톡시-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-5-[[4-(1-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-7-[5-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-메톡시-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-1,1-디옥소-7-[5-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-메톡시-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-7-[5-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-5-[[4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸]-7-[5-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
4-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]모르폴린-2-카르보니트릴,
(3R)-3-아미노-7-[5-[2-(메톡시메틸)모르폴린-4-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-[(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-1,1-디옥소-7-[5-[2-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-1,1-디옥소-7-[5-[2-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-1,1-디옥소-7-[5-[2-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(2,2-디플루오로모르폴린-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(2,2-디플루오로모르폴린-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(2,2-디플루오로모르폴린-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-7-[5-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-5-[[4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸]-7-[5-(2,2-디플루오로모르폴린-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[[4-(6-메톡시-3-피리딜)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-1,1-디옥소-7-[5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-1,1-디옥소-7-[5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-7-[5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-7-[5-(1,2,2,2-테트라플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-7-[5-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-7-[5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
1-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]시클로부탄카르보니트릴,
4-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]테트라히드로피란-4-카르보니트릴,
3-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,2-디메틸-프로판니트릴,
3-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-부탄니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-에틸-부탄니트릴,
3-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]테트라히드로푸란-3-카르보니트릴,
(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노-4,4-디플루오로-시클로헥실)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노-3,3-디플루오로-시클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
4-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-메틸-피페리딘-4-카르보니트릴,
(3R)-3-아미노-5-[[4-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-7-[5-(1-에틸-5,5-디플루오로-3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-[5,5-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-[5,5-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(3-아미노옥세탄-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1람다6,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(2-클로로-3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-7-[5-(6-플루오로-2-메틸-3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온, 및
(3R)-3-아미노-5-[[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-7-[5-[2-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
(3R)-3-아미노-8-플루오로-7-[5-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-8-플루오로-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(3-아미노옥세탄-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
1-[3-[(3R)-3-아미노-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로판카르보니트릴,
1-[3-[(3R)-3-아미노-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로판카르보니트릴,
(3R)-3-아미노-8-플루오로-7-[5-[2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1-디옥소-5-[[4-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[[4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]메틸]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]프로판니트릴,
(3R)-3-아미노-7-[5-(2-시클로프로필테트라히드로푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-1,1-디옥소-7-[5-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-메톡시-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
(3R)-3-아미노-7-[5-(1-아미노시클로헥실)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
(3R)-3-아미노-7-[5-[(1R)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-[(1S)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-[2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온
메틸 1-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트,
메틸 1-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트,
메틸 1-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트,
(3R)-3-아미노-7-[5-(1-에톡시-1,2,2,2-테트라플루오로-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-[(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-1,1-디옥소-7-[5-[2-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(2,2-디플루오로모르폴린-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-7-[5-(2,2-디플루오로모르폴린-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-5-[[4-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-7-[5-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
(3R)-3-아미노-1,1-디옥소-7-[5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
(3R)-3-아미노-1,1-디옥소-7-[5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
2-[5-[(3R)-3-아미노-8-플루오로-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
(3R)-3-아미노-1,1-디옥소-7-[5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-4-온,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)피리미딘-2-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)피라졸-1-일]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴,
2-[5-[(3R)-3-아미노-1,1,4-트리옥소-5-[[4-[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]페닐]메틸]-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-에틸-부탄니트릴, 및
2-[5-[(3R)-3-아미노-5-[[4-[2-메틸-5-(트리플루오로메톡시)피라졸-3-일]페닐]메틸]-1,1,4-트리옥소-2,3-디히드로-1λ⁶,5-벤조티아제핀-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판니트릴.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법으로서,
하기 화학식 (IX)의 화합물을 적합한 탈보호제와 반응시켜 상기 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계:
(IX)
(여기서 R¹, R² 및 R⁴는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, PG는 아미노 보호기임)
를 포함하는 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제14항의 방법에 따라 제조되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
제17항에 있어서, 추가 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제19항에 있어서, 암은 비정상적인 디아실글리세롤 카이네이스 신호전달과 관련되며, 여기서 디아실글리세롤 카이네이스는 DGKα 및/또는 DGKζ 중에서 선택되는, 화합물.
제19항 또는 제20항에 있어서, 암은 B-세포 급성 림프성 백혈병, T-세포 급성 림프성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 모구 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 소포 림프종, 털세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-소포 림프종, 악성 림프증식성 병태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군, 비호지킨 림프종, 형질모세포성 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 전백혈병, 육종, 암종, 흑색종, 신경모세포종, 신장 세포 암종, 결장암, 결장직장암, 유방암, 상피 편평세포 암, 흑색종, 위암, 뇌암, 폐암(예를 들어 NSCLC), 췌장암, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 전립선암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 부신암 및 두경부암으로 구성된 군에서 선택되는, 화합물.
암의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
암의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
암의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연 방법으로서, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
DGKα 및 DGKζ 중에서 선택된 디아실글리세롤 카이네이스 중 적어도 하나의 활성을 억제하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
DGKα 및 DGKζ 중에서 선택된 디아실글리세롤 카이네이스 중 적어도 하나의 활성을 억제하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
전술한 바와 같은 발명.