KR800000079B1 - N-[(1-피페리디닐)알킬]카르복스아마이드 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 N-[(1-피페리디닐)알킬/아릴카르복스아마이드 유도체에 관한 것이다.
N-[(1-피페리디닐)알킬]벤즈아마이드를 포함한 어떤 N-[(디알킬아미노)알킬]벤즈아마이드와 약학적 성질을 갖인 어떤 N-[(2-피로디닐)메틸]벤즈아마이드가 문헌에 수록되였다. 이러한 류의 공지된 화합물의 예를들면 통상 메토크로프라미드라 칭하고 구토 억제제로서 유용한 4-아미노-5-크로로-N-[2-디에틸아미노)에틸]-2-메톡시벤즈아마이드와 통상 술피리드로 칭하는 구토억제 및 신경 작용제로서 유용한 5-아미노술포닐-N-[(1-에틸-2-피로리디닐)메틸]-2-메톡시벤즈아마이드가 있다.
본 발명의 화합물들은 알킬-측쇄에 부착된 치환 피페리딘 핵의 성질에 의하여 종래의 화합물들과 상이하다. 종래의 다양한 화합물들은 하기 문헌에서 찾을 수 있다.
C.A., 59,11358C ;
미국 특허 3,342,826호
C.A., 71, P811 413C.
본 발명의 신규 N-[(1-피페리디닐)알킬]아릴카르복스아마이드 유도체는 하기 구조식으로 나타낼 수 있다.
상기 식중에서
Ar는 페닐, 치환된 페닐, 2-티에닐, 2-푸라닐, 피리디닐 및 1-메틸-2-피로릴로 부터 선택한 아릴기인데 이중 치환된 페닐은 할로, 저급알킬, 저급알킬옥시, 트리플루오로메틸, 니트로, 하이드록시, 아미노, 저급알킬카르보닐옥시 및 저급알킬카르보닐아미노로 부터 독립적으로 선택한 1-3개의 치환기를 갖인 페닐이고 상기 치환기가 하나 이상일때 이들의 단 하나는 하이드록시, 아미노, 저급 알킬카르보닐옥시 및 저급알킬카르보닐아미노로부터 선택한 것임.
R는 수로와 저급알킬로부터 선택한 것이며
n는 2-3의 정수이고
a) 하기 일반식을 갖인 라디칼
식 중에서
R1와 R2는 수로, 할로, 저급알킬 및 트리플루오로메틸로 부터 독립적으로 선택한 것임.
b) 하기 일반식을 갖인 라디칼
식중에서
R3과 R4는 수소, 할로, 저급알킬 및 트리플루오로메틸로 부터 각각 선택한 것이고; M는 수소, 저급알킬, 저급알킬카르보닐 및 2-시아노에틸로 부터 선택한 것이며; Y는 O,S 및 저급알킬카르보닐이마노로 부터 선택한 것이고 점선은 피페리딘 핵의 3-및 4-탄소원자 사이의 이중 결합이 임의적 임을 나타내며 만일 3-및 4-탄소원자간의 이중 결합이 존재할때 상기 Y는 0이고 M는 수소임.
c) 하기 일반식을 갖인 라디칼
식중에서
R3및 R4는 수소, 할로, 저급알킬 및 트리풀루오로메틸로 부터 각각 독립적으로 선택한 것임
d) 하기 일반식을 갖인 라디칼
식중에서
R5는 수소와 메틸로 부터 선택한 것이고;
R6는 수소와 할로로 부터 선택한 것이며
R7은 수소, 할로, 저급알킬 및 트리풀루오로메틸임.
본 명세서에 사용된 "저급알킬"은 직쇄나 분지쇄이고 1-5개의 탄소 원자를 갖이며 예컨데 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 펜틸이다. "할로"란 용어는 127 이하의 원자량을 갖인 할로겐으로서 예컨데 풀루오로, 크로로, 브로모 및 요오도 등이 있다.
Ar와
가 상술한 의미를 갖고, R는 수소이며 n는 2인 일반식(1)의 화합물(1-a)은 일반적으로 Ar가 상술한 의미를 갖는 일반식(Ⅱ)의 적당히 치환된 1-아로일아지리딘을
군이 상술한 의미를 갖는 일반식(Ⅲ)의 적당한 피페리딘 유도체와 반응시킴에 의하여 제조한다.
상기 반응은 적당한 반응-불활성 유기 용매 예컨데 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등과 같은 알콜; 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소; 4-메틸-2-펜타논 같은 케톤, 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비 스에탄과 같은 에테르; N,N-디메틸포름아마이드; 니트로벤젠 및 이들 용매의 혼합물 내에서 실시한다. 반응 속도를 증가시키기 위하여 상승온도가 적당하며 특히 반응혼합물의 환류 온도에서 실시하는 것이 좋다. 다음 공정에서 반응 생성물은 매체로 부터 분리하며 필요에 따라 당해 분야의 공지된 방법을 적용하여 더 정제한다.
식중 R가 저급알킬이고 n가 3인 일반식(1)의 화합물들은 또한 식중 Ar, R 및 n가 상술한 바와같고 X가 예컨데 할로, 메탄술포닐, 4-메틸벤젠술포닐 등과 같은 해당하는 알콜로 부터 유도된 적당한 반응성 에스테르기인 일반식(Ⅳ)의 적당한 반응성 에스테르와 일반식(Ⅲ)의 적당한 피페리딘 유도체와 반응 시킴에 의하여 제조한다.
상기 반응은 예컨데 N,N-디메틸포름 아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 4-메틸-2-펜타논, 2-프로판올, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올등과 같은 적당한 유기 용매내에서 실시한다. 적당한 염기 예컨데 알카리 금속이나 토금속의 탄산화물이나 중탄산화물의 첨가는 반응 중 유리되는 산을 제거하는데 이용된다. 반응속도를 증가시키기 위하여 다소 상승된 온도가 적당하여 특히 반응은 환류 온도에서 실시한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 아릴할라이드와 아민으로 부터 출발하여 아마이드를 제조하는 공지된 방법에 따라 일반식(Ⅴ)의 적당히 치환된 아로일할라이드를 일반식(Ⅵ)의 적당한 아민과 반응시키는 것이다.
상기 반응은 적당한 반응-불활성 유기 용매 예컨데 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등과 같은 저급 알칸올; 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소; 4- 메틸-2-펜타논과 같은 케톤; 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스에탄등과 같은 에테르; N,N-디메틸포름아마이드; 니트로벤젠 또는 이들의 혼합물내에서 반응물들을 함께 환류 시킴에 의하여 실시한다. 반응 속도를 증가 시키기 위하여 상승온도가 적당하며 특히 반응 혼합물의 환류온도에서 실시한다.
식중 Ar가 2 내에 아미노균만을 또는 다른 치환기들과 함께 아미노군을 갖인 페닐군인 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 해당하는 니트로-치환된 유사물을 공지된 공정에 따라 예컨데 라네이-닉켈 활탄상의 팔라듐이나 이산화 백금 촉매를 사용한 촉매적 수소화 또는 니트로 화합물을 철-염화암모니움이나 아연-식초산으로 처리함에 의하여 니트로를 아민으로 환원 사킴에 의하여 제조한다.
식중에 Ar가 2 내에 저급 알킬카르보닐아미노 또는 저급 알킬카르보닐옥시를 갖인 페닐군인 일반식(1)의 화합물들은 해당하는 아미노나 하이드록시 치환된 유도체를 예컨데 적당한 저급 알킬 카르복실산으로부터 유도된 할라이드 또는 무수물 같은 적당한 아실화제로 아실화 시킴에 의하여 용이하게 유도된다. 아실화 반응은 물내에서 적당한 저급 알킬카르복실산을 사용하여 실시한다.
하기 일반식(1-b)로 표시되는 일반식(1)의 화합물들은 하기 일반식(1-c)의 해당하는 치환되지 않은 화합물을 적당한 저급 알킬 카르복실산으로 부터 유도된 적당한 아실화제 예컨데 아실할라이드나 무수물로 아실화 시킴에 의하여 제조할 수 있다.
상기 아실화 반응은 예컨데 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠등과 같은 적당한 유기 용매내에서 적당한 무수물을 사용하여 실시한다.
하기 일반식(1-d)로 표시되는 일반식(1)화합물들은 하기 일반식(Ⅶ)의 적당한 다아민을 예컨데 이의 유화 탄소, 티오우레아, 카르보노티오디크로라이드, 암모니움 티오시아네이트 등과 같은 유황-함유 환상화상제로서 고리 폐쇄 시킴에 의하여 제조한다.
하기 일반식(1-e)로 표시되는 일반식(1)의 화합물들은 일반식(1-d)의 해당하는 화합물을 표준 S-알킬화 공정에 따라 S-알킬화 시킴에 의하여 예를들면(1-d)를 적당한 할로 저급알칸이나 적당한 디(저급알킬) 설페이트와 반응 시킴에 의하여 제조한다.
상기 제조에 사용된 시발 물질들은 후술한 하기 공정에 따라 얻는다.
공지된 화합물인 일반식(Ⅱ)의 아로일아지리딘 중간체는 문헌에 기술된 공지된 공정을 적용시킴에 의하여 예를들면 반응중 유리되는 산을 중화 시키기에 의하여 적당한 염기의 존재하에 일반식(Ⅴ)의 아로일할라이드를 아지리딘(Ⅷ)과 반응 시킴에 의하여 쉽게 제조한다. 반응은 예컨데 물과 트리크로토메탄의 혼합물 같은 적당한 용매계 내에서 실시하며 상기 반응은 하기 반응식으로 설명된다.
약간은 문헌에 기술된 일반식(Ⅳ)의 중간체는 예컨데 표준 알로일화 공정에 따라 일반식(Ⅸ)의 적당한 아미노알칸올을 적당한 알로일 할라이드(Ⅴ)와 또는 일반식(Ⅹ)의 적당한 저급 알킬아릴카르복시레이트와 N-알로일화시킨 다음 수득한 (XI)의 알킬 측쇄상의 수산기를 공지된 공정에 따라 반응성 에스테르로 전환시킴에 의하여 제조한다. 할라이드의 제조에서 예컨데 카르보니크 디크로라이드, 술피닐 크로라이드, 술퍼릴크로라이드, 5염화인, 5 브롬화인, 포스포릴크로라이드 같은 통상 할로겐화제를 사용한다. 반응성 에스테르가 요오다이드일때 할로겐을 요오딘으로 대치시킴에 의하여 해당하는 크로라이드나 요오다이드로부터 제조한다. 메탄술포네이트와 4-메틸벤젠술포네이트 같은 기타 반응성 에스테르들은 알콜을 예컨데 메탄술포닐크로라이드 및 4-메틸벤젠술포닐크로라이드와 각각 반응시킴에 의하여 수득한다. 상기 반응들은 하기 반응식으로 설명될 수 있다.
Ⅹ가 할로인 일반식(Ⅳ)의 화합물(Ⅳ-a)은 예컨데 N,N-디메틸포름아마이드(DMF)와 N,N-디메틸아세트아마이드 각은 적당한 용매 내에서 N,N-디에틸에탄아민 같은 적당한 염기의 존재하에 적당한 아로일 할라이드(Ⅴ)를 적당한 할로-알칸아민(XⅡ)과 반응 시킴에 의하여 한 단계에서 얻는다.
상기 반응을 알카리 메채내에서 실시하고 식중 R가 수소이며 n가 2인 일반식(XⅡ)의 중간체를 사용함에 의하여 일반식(Ⅱ)의 해당하는 마지리딘 수득한다.
일반식(Ⅵ)의 중간체들은 하기와 같이 제조한다.
일반식(XⅢ)의 적당한 저급 알킬 N-(할로알킬) 카르바메이트를 일반식(Ⅲ)의 적당한 피페리딘 유도체와 통상의 N-알킬화 공정에 따라 반응시킴에 의하여 예컨데 반응물들을 함께 적당한 반응 불활성 유기용매 즉 메탄올, 에탄올 등과 같은 저급 알칸올내에서 가열함에 의하여 반응시켜 일반식(XIV)의 카르바메이트를 수득한 다음 이것을 산이나 알카리 가수분해 시키면 탈카르복실화가 일어나 원하는 일반식(Ⅵ)의 중간체를 수득한다.
알카리 가수분해를 실시하는데 있어서 수산화 나트륨이나 칼륨 같은 금속 염기가 사용된다. 산 가수분해에 사용될 수 있는 산은 염산, 브롬산, 황산, 인산등과 같은 강한 무기산을 포함한다.
중간체(Ⅵ) 내
가 하기 일반식을 갖일 때 (XⅢ) 대신에 해당하는 페닐메틸카르바메이트를 사용하는 것이 적당하고 이러한 경우 다음의 탈카르복실화는 활탄상의 팔라듐 같은 적당한 촉매를 사용하여 촉매적 수소화에 의하여 실시한다.
일반식(Ⅵ)의 중간체들은 신규이며 일반식(1)의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체로서 본 발명의 부가적인 형테이다.
일반식(Ⅶ)의 중간체는 일반식(XV)의 N-(2-니트로페닐)-4-피페리딘아민을 일반식(Ⅱ)의 아지리딘 또는 일반식(Ⅳ)의 반응성 에스테르와 반응시켜 아로일 알킬을 일반식(XV) N-(2-니트로페닐)-4-피페리딘아민내에 도입시킨 다음 수득한 (XVI)의 니트로균을 상술한 니트로를 아민으로 환원하는 표준공정에 따라 환원의 팔라듐 같은 적당한 촉매를 사용하여 촉매적 수소화에 의하여 실신한다.
일반식(Ⅵ)의 중간체들은 신규이며 일반식(1)의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체로서 본 발명의 부가적인 형테이다.
일반식(Ⅶ)의 중간체는 일반식(XV)의 N-(2-니트로페닐)-4-피페리딘아민을 일반식(Ⅱ)의 아지리딘 또는 일반식(Ⅳ)의 반응성 에스테르와 반응시켜 아로일 알킬을 일반식(XV) N-(2-니트로페닐)-4-피페리딘아민내에 도입시킨 다음 수득한 (XVI)의 니트로군을 상술한 니트로를 아민으로 환원하는 표준 공정에 따라 환원를 아민으로 환원하는 표준 공정에 따라 환원시킴에 의하여 제조한다.
하기 일반식으로 표시되는 일반식(Ⅲ)의 시발물질과 이들의 제조 방법들은 하기 문헌에 수록되였다.
a) 미국 특허 3,238,216호
b) 미국 특허 3,161,645호
벨지움 특허 830,403호
c) 미국 특허 3,518,276호
미국 특허 3,575,990호
하기 일반식(Ⅲ-d)와 (Ⅲ-e)로 표시되는 일반식(Ⅲ)의 시발물질들은 일반적으로 하기 일반식(XVⅡ)의 적당한 N-(2-아미노페닐)-4-피페리딘아민으로 부터 출발하여 제조한다.
시발물질(Ⅲ-d)는 (XVⅡ)을 이유화탄소 같은 적당한 환상 화제로 환상화시킨 다음 수득한 (XVⅢ)의 저급알킬옥시카르보닐을 알카리 가수분해에 의하여 제거함에 의하여 제조한다.
시발물질(Ⅲ-e)는 (1-d)로 부터 출발하여 (1-e)의 제조에 대하여 기술한 바와같이 (XVⅢ)를 S-알킬화시킨 다음 수득한 (XIX)의 저급알킬옥시카르보닐군을 제거함에 의하여 제조한다.
공지된 화합물인 일반식(XVⅡ)의 N-(2-아미노페닐)-4-피페리딘아민은 미국 특허 3,910,930호 및 벨지움 특허 830,403호에 기술된 공정에 따라 제조한다.
상기 공정은 하기 반응식으로 설명된다.
하기 일반식(Ⅲ-f)로 표시되는 일반식(Ⅲ)의 중간체들은 다음과 같이 제조한다.
일반식(XX)의 적당한 N-(2-아미노페닐)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민을 공지된 바와 같이 시안아마이드 같은 적당한 환상화제로 환상화 시킴에 의하여 해당하는 1-1-(페닐메틸)-4-피페리디닐-1H-벤즈이미다졸-2-아민(XXI)으로 전환시키고 수득한 (XXI)을 적당한 저급 앝킬카르복실산으로 부터 유도된 아실화제 예컨테 할라이드나 무수물로 아실화시켜 일반식(XXⅡ)의 중간체를 수득한다. 그리고 원하는 (Ⅲ-f)는 활탄상의 팔라듐 같은 적당한 촉매를 사용한 촉매적 수소화에 의하여 (XXⅡ)의 페닐메틸군을 제거함에 의하여 얻는다.
중간체(XXI)은 또한 (XX)를 1,2-벤젠디아민으로 부터 출발하여 2-벤즈이미다졸 카르바메이트를 제조하는데 공지된 바와 같은 적당한 환상화제 예컨데 일반식(XXⅢ)의 저급 알킬(이미노메톡시메틸) 카르바메이트로 환상화 시킴에 의하여 저급 알킬 1,3-디하이드로-1-1-(페닐메틸)-4-피페리디닐-2H-벤즈이미다졸-2-이리덴 카르바메이트(XXIV)로 전환시킨 다음 이것을 산 가수분해에 의하여 탈카르복실화 시킴에 의하여 제조한다.
상기 반응은 하기 반응식으로 설명된다.
일반식(XX)의 시발물질은 예컨대 1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민과 일반식(XXV)의 적당한 2-할로-니트로 벤젠을 축합시킨 다음 수득한 (XXVI)의 니트로군을 라네이-닉켈과 같은 적당한 촉매를 사용하여 촉매적 수소화에 의하여 환원 시킴에 의한 것과 같은 공지된 방법을 사용하여 수득한다.
상기 공정들에서 대개는 공지되였고 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
식중
이 일반식(Ⅲ-c)를 갖이며 R5가 메틸인 일반식(1)의 화합물들은 그들의 구조내에 2개의 비대칭 탄소 원자가 존재하므로 상이한 입체화학적 및 광학적 이성체가 존재한다.
피페리딘 핵의 평면에 대하여 메틸과 수산기의 상대적 위치에 따라 화합물들은 시스 또는 트란스 배열을 갖이며 이들 형태들의 각각은 2개의 광학적 이성체를 갖는다. 본 발명의 범위내에 속하는 이들 화합물의 입체 화학적 및 광학적 이성체들은 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조한다. 수득한 화합물 및 이들 선구물의 시스와 한다. 수득한 화합물 및 이들 선구물의 시스와 트란스 이성체들은 선택적 결정화 같은 물리적 방법에 의하여 따로따로 얻을 수 있다. 그들의 실제 입체 화학적 배열에 관계없이 먼저 분리된 형테를 A-형태라 칭하고 남은것을 B-형태라 칭하기로 하다. 포함된 화합물들이 염기성이므로 라세미크시스와 트란스의 분해에 광학적으로 활성인 산을 사용하여 이들의 광학적 이성체를 얻는다.
본 발명의 화합물들은 적당한 산 예컨데 염산, 브롬산과 같은 할로겐화산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산과 식초산-프로파노산, 2-하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로파노산, 2-옥소프로파노산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부탄디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부텐디오산, 2,3-디하이드록시부텐디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 벤조산, 3-페닐-2-프로페노산, α-하이드록시벤젠아세트산 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠 술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 싸이크로헥산술팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시 벤조산과 같은 유기산으로 처리함에 의하여 이들의 약학적으로 유용한 산 부가염으로 전환시킬 수 있고 반대로 염 형태는 알카리로 처리함에 의하여 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
일반식(1)의 화합물 및 이들의 약학적으로 활성인 산 부가염은 개에서 구토를 유발시키는 아포몰핀을 억제하는 이들의 작용에 의하여 확실한 바와같이 강력한 구토 억제 작용을 갖는다. 사용한 방법은 P.A.J. 잔센 및 C.J.E. 니에메기에스에 의하여 Arzneim. -Forsch(drug Res),9 765-767(1959)에 기술되였다.
하기에 수록한 화합물들은 상이한 투약량으로 비글개에게 피하 주사를 하고 1시간후 0.31㎎/㎏의 아포몰핀의 표준 투약량을 피하 주사한다.
하기 표는 많은 화합물에 대한 ED50값으로 주어졌다. 본 명세서에 사용한 ED50값은 구토로 부터 50%의 동물을 보호한 투약량을 표시한다.
하기 표에 나타낸 화합물은 본 발명을 한정할 목적으로 수록한 것이 아니고 일반식(1)의 범위내의 모든 화합물의 구토 방지적 성질을 설명하기 위한 것이다.
[표 Ⅰ]
[표 Ⅱ]
[표 Ⅲ]
[표 Ⅳ]
일반식(1)의 화합물은 강력한 신경안정제이므로 예컨데 정신적인 비정상 및 정신 분열증 같은 정신적 비정상의 처리에 유용하다. 본 화합물(1)의 신경 안정작용은 증추 신경계에 대한 진정작용을 나타내는 쥐에서 아포몰핀 시험에서 얻은 시험 데이타에 의하여 입증되였다. 시험은 후술한 공정에 따라 실시하고 수득한 시험 데이타는 표 4에 요약하였는데 여기에서 화합물들은 표 1-Ⅳ내의 해당하는 구조식을 참조로 하였다.
표 Ⅴ에 수록된 화합물들은 본 발명을 한정할 목적으로 주어진 것이 아니고 일반식(1)의 범위내의 모든 화합물의 유용한 신경 안정 작용을 예를들기 위한 것이다.
[쥐에 대한 아포몰핀 시험]
본 시험에 사용한 실험동물을 성숙한 숫놈의 위스타 쥐(체중 240±10g)이다. 1야간 단식시킨 후 동물을 화합물의 수용액(1㎖/100g)으로 피하 주사하고 분리된 관찰할 수 있는 상자에 넣고 30분후 1.25㎎/㎏의 아포몰핀 하이드로크로라이드를 정맥 주사하고 쥐를 아포몰핀이 유발하는 현상 즉 경동 및 상습적인 씹음의 존재 또는 부재에 대하여 1시간에 걸쳐 관찰한다. 표 Ⅴ는 최저의 효과적인 투약량(LED) 즉 투약량 준위로 주어졌으며 이들의 효과는 해당하는 처리되지 않은 비교 동물에서 관찰된 것과 통계적으로 확실히 상이하다(피쉬 확율시험).
[표 Ⅳ] 쥐에 대한 화합물(1)의 항-아포몰핀 작용
이들의 유용한 구토억제 및 정신 안정 작용의 견지에서 본 화합물들은 급여 목적에 따라 여러가지 제약적 형태로 만들수 있다. 본 발명의 제약적 조성물을 제조하기 위하여 작용 성분으로서 염기 또는 산-부가염 형태로된 특정화합물의 효과적인 구토억제 또는 정신 안정제적 양을 약학적 허용담체와 혼합시키며 담체는 원하는 급여에 적당한 형태에 따라 광범위 형태를 취할수 있다. 이 제약적 조성물들은 경구적 또는 비경구적 주사에 의한 급여에 적당한 단위투약량 형태가 바람직하다. 예를들면 경구적 투약량 형태로된 조성물을 제조하는데 있어서는 현탁액, 시럽, 에끼스 및 용액같은 경구적 액체제품의 경우 예컨데 물, 글리골, 오일, 알콜같은 통상의 제약적 매체와 분말, 환약, 캡슐 및 정제의 경우 전분, 설탕, 활석, 윤활제, 결합제 분해제같은 고체담체가 사용된다. 급여의 용이성 때문에 정제와 캡슐이 가장 좋은 경구적 투약형태이며 이런 경우 고체의 제약적 담체가 사용된다. 비경구적 조성물의 경우 담체의 용해도를 증가시키기 위한 다른 성분과 함께 대부분이 소독된 물로 되였다. 주사용액은 담체가 식염수, 포도당 용액 또는 식염과 포도당의 혼합물로 되였고 주사용 현탁액은 적당한 액체담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조한다. 해당하는 염기 형태보다 물에 대한 용해도가 큰 일반식(1)의 산부가 염이 수용성 조성물의 제조에 보다 적당하다.
상술한 제약적 조성물을 급여가 용이하고 투약량의 균일성을 제공할 수 있는 단위 투약량 형태로 만드는 것이 특히 적당하다.
본 명세서 및 청구범위에 사용한 단위 투약량 형태는 단위 투약에 적당한 물리적으로 분리된 단위로서 각 단위는 원하는 제약적 담체와 함께 원하는 약학적 효과를 얻도록 계산된 사전 결정된 양의 작용성분을 포함한다. 그러한 단위 투약량 형태의 예를들면 정제, 캡슐, 환약, 분말포장, 주사용액이나 현탁액, 차한숫갈, 식숫갈 가득히 등이 있다.
구로방지 또는 신경안정 목적을 위한 단위 투약량당 작용성분의 양은 1-200㎎ 특히 약 5-100㎎이다
하기 형태들은 전통적인 구토억제 및 신경 안정적 제약 조성물을 동물 및 인간에게 계통적으로 급여하기에 적당한 단위 투약량 형태로 제조하는 예를든 것이다.
[경구적 드롤(drop)]
하기형태는 ㎖당 유효 성분으로서 5㎖의 N{1-[4-(5-크로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-일피페리디닐]에틸}-4-플루오로벤즈아마이드를 포함한 10ℓ의 경구적 드롭용액을 제조한다.
피로겐 유리 물을 첨가하여 10ℓ로 만듬
메틸과 프로필 4-하이드록시 벤조에이트를 5ℓ의 비등하는 피로겐 부재의 물에 용해시키고 약 50℃로 냉각한 후 교반하면서 2-하이드록시 프로파노산을 첨가한 다음 유효성분을 첨가한다. 용액을 실온으로 냉각하고 피로겐 부재의 물을 일정용량까지 보충시킨 다음 용액을 여과(U.S.P. XVⅡ p.811)에 의하여 소독하고 소독된 용기내에 채운다.
[주사용액]
상술한 경구적 드롭용액은 주사용액으로 사용할 수도 있다
[캡슐]
각 캡슐이 유효성분(A, I)로서 20㎎의 N{1-[4-(5-크로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]에틸}-4-플루오로벤즈아마이드를 포함한 10,000개의 단단한 제라틴캡슐을 하기 조성물로부터 제조한다.
유효성분 및 보충성분의 균일 혼합물을 제조하여 2-쪽으로된 단단한 제라틴 캡슐에 채운다.
[정제]
각 정제가 유효성분으로서 25㎎의 N{2-[4-(5-크로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-일피페리디닐]에틸}-4-플루오로벤즈아마이드를 포함한 5,000개 의 압측정제를 하기 조성물로부터 제조한다.
미세분말 성분들을 잘 혼합하여 10%의 전분풀과 함께 과립으로 만들어 과립을 건조하여 정제로 압축시킨다.
[경구적 현탁액]
하기형태로 유형성분(A, I)로서 차숫갈(5-㎖)당 15㎎의 N{2-[4-(5-크로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]에틸}-4-풀루오로벤즈아마이드를 포함한 5ℓ의 경구 현탁액을 제조한다.
파라벤을 폴리에티렌 글리곧내에 용해시키고 이 용액을 절반의 물내의 쏘디움 싸이크라메이트, 쏘디움 사카린 및 설탕의 용액에 첨가한다. 벤토나이트를 뜨거운(약 85℃) 물에 현탁시키고 60분간 교반한 다음 상기 용액에 첨가한다. 술포 썩시네이트를 약간의 물에 용해시킨 다음 수득한 용액내에 작용성분을 현탁시키고 최소량의 물로서 로우쉰 형태까지 희석시킨 거품방지 A.F.에멀존을 첨가한 후 잘 혼합시킨다. 수득한 유효성분의 현탁액을 상기 용액에 첨가하고 잘 혼합한후 소량의 물에 용해시킨 FD C 황색 5를 첨가하고 오랜지 향료를 첨가한 다음 물을 일정 용량까지 채우고 균일 혼합물이 될때까지 교반한다. 이 혼합물을 코로이드 밑을 통과시킨후 적당한 용기에 채운다.
본 화합물의 구토 억제작용의 견지에서 본 발명은 효과적인 구토 억제적 양의 일반식(1)의 화합물 및 이들의 약학적 허용 산부가염을 약학적 담체와 혼합하여 계통적 급여에 의하여 구토에 의하여 고생하는 온혈 동물에게 구토를 억제시키는 방법을 제공한다. 또한 본 화합물의 신경안정제적 작용의 견지에서 본 발명은 약학적 담체와 배합된 일반식(1)의 화합물 및 이들의 약학적 허용산 부가염의 효과적인 정신질환 억제적 양을 계동적으로 급여함에 의하여 정신적 비정상인 온혈동물을 치료하는 방법을 제공한다.
하기 실시예들은 본 발명의 범위를 한정할려는 것이 아니고 설명하기 위한 것이며 다른 설명이 없는한 모든 부는 중량에 의한 것이다.
[실시예 1]
76부의 4-플루오로-2-니트로벤조산과 225부의 벤젠의 교반 혼합물에 71부의 술피닐 크로라이드를 방울방울 첨가한 다음 환류 온도에서 5시간 그리고 실온에서 1야간 교반시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 잔유물을 벤젠내에 넣고 벤젠을 증발시키는 것을 2회 반복하면 잔유물로서 85부의 4-플루오로-2-니트로벤벤조일 크로라이드를 수득한다.
[실시예 2]
물내의 231부의 아리자린 0.95m용액에 0℃에서 교반하면서 16부의 중탄산나르륨을 첨가한 다음 0℃를 유지하면서 150부의 트리크로로메탄내 36부의 4-플루오로-2-메톡시 벤조일 크로라이드 용액을 45분간에 걸쳐 방울방울 첨가한 다음 냉각하지 않고 30-45분간 교반시킨다. 반응혼합물을 묽은 수산화나트륨용액을 사용하여 pH8로 조절하고 생성물을 트리크로메탄으로 3회 추출한후 합친 추출액을 물로 3회 세척 건조 및 여과하여 증발시키면 잔유물로서 40.5부의 1-(4-플루오로-2-메톡시벤조일) 아지리딘을 수득한다.
[실시예 3]
일반식 2의 공정을 따르고 사용된 4-플루오로-2-메톡시벤조일 크로라이드 대신에 당량의 적당한 아릴카르보닐 크로라이드를 사용하여 하기 1-(아닐 카르보닐) 아지리딘을 제조한다.
1-(2-하이드록시벤조일) 아지리딘:잔유물
1-(4-풀루오로-2-니트로벤조일) 아지리딘:잔유물
1-(2-티에닐카르보닐) 아지리딘:잔유물
1-(5-크로로-2-메톡시-4-니트로벤조일) 아지리딘
[실시예 4]
12.94부의 에틸(2-브로모에틸) 카르바메이트, 13.51부의 1,3-디하이드로-1-(4-피페리디닐)-2H-벤즈이미다졸-2-원, 10.1부의 중탄산나트륨 및 160부의 에탄올의 혼합물을 1야간 교반 및 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각하여 여과하고 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 용출액으로서 트리크로로메탄, 10% 메탄올 및 1방울의 수산화암모니움의 혼합물을 사용하여 시리카겔 상에서 컬럼-크로마토그라피에 의하여 정제한다. 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시키면 잔유물로서 4.4부의 에틸 2-[4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]에틸카르바메이트를 수득한다.
0.333부의 에틸 2-[4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]에틸카르바메이트, 1.65부의 48% 브롬산 및 0.11부의 물의 혼합물을 2시간 교반 및 환류시킨다. 브롬산과 물을 증발시키고 잔유물을 벤젠에 넣고 증발시키는 것을 3회 반복하고 오일상의 잔유물을 2-프로판올로부터 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 소량의 에탄올로부터 재결정시키면 용융점이 +300℃(분해)인 0.27부의 1-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-원 디하이드로 브로마이드를 얻는다.
[실시예 5]
87부의 2-크로로에탄아민 하이드로크로라이드와 300부의 트리크로로메탄의 교반된 냉각(얼음-중탕)혼합물에 224.2부의 N,N-디에틸에탄아민을 첨가하고 다시 300부의 트리크로로메탄을 첨가한후 5℃이하의 온도에서 300부의 트리크로로메탄내의 96부의 2-푸란카르보닐 크로라이드용액을 1.50시간에 걸쳐 방울방울 첨가한 다음 실온에서 1야간 교반한다. 반응혼합물을 물에 쏟고 층을 분리하여 수용액층을 트리크로로메탄으로 추출한후 합친 유기상을 물로, 묽은 염산 용액으로 그리고 다시 물로 2회 세척, 건조 및 여과하여 증발시킨다. 잔유물을 용출액으로서 트리크로로메탄과 2%의 메탄올의 혼합물을 사용하여 시리카겔 상에서 컬럼-크로마토그라피에 의하여 정제한 다음 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시키면 잔유물로서 95부의 N-(2-크로로에틸)-2-푸란카르복스아마이드를 수득한다.
[실시예 6]
150부의 물내의 32부의 2-브로모에탄아민 하이드로브로마이드의 교반 및 냉각혼합물에 54부의 벤젠내 23.5부의 4-풀루오로-2-니트로벤조일 크로마이드 용액을 첨가하고 0-5℃를 유지하고 교반하면서 200부의 물내의 13부의 수산화나트륨 용액을 방울방울 첨가한후 0-10℃에서 2시간 교반한다. 침전된 생성물을 여과하여 물로 세척한후 건조하면 30부(93.6%)의 N-(2-브로모에틸)-4-풀루오로-2-니트로벤즈아마이드를 얻는다.
[실시예 7]
75부의 물내의 21부의 수산화나트륨의 교반용액에 75부의 물내의 29부의 2-크로로에탄아민 하이드로크로라이드 용액을 첨가한 다음) 전체를 90℃에서 10분간 교반한다. 0℃로 냉각한후 19부의 중탄산나트륨을 첨가하고 세차게 교반하면서 0℃이하의 온도에서 75부의 트리크로로메탄내 49부의 2.5-디크로로벤조일 크로라이드 용액을 45분간에 걸쳐 방울방을 첨가한 다음 냉각하지 않고 30분간 교반시킨다. 반응혼합물을 25℃로 가온하고 묽은 수산화나트륨을 사용하여 pH8로 조절한 다음 생성물을 트리크로로메탄으로 3회 추출하여 합친 추출액을 물로 3회 세척, 건조 및 여과하여 증발시키면 잔유물로서 62부의 1-(2,5-디크로로벤조일) 아지리딘을 수득한다.
[실시예 8]
72부의 메틸 2-피리딘카르복시레이트와 32부의 2-아미노에탄올의 혼합물을 2시간 교반 및 환류시키고 반응 혼합물을 냉각하여 물에 쏟는다. 생성물을 트리크로로메탄으로 3회 추출하고 합친 추출액을 건조여과하여 증발시키면 잔유물로서 49부의 N-(2하이드록시에틸)-2-피리딘카르복스아마이드를 얻는다.
49부의 N-(2-하이드록시에틸)-2-피리딘카르복스아마이드에 교반하면서 80부의 술피닐 크로라이드를 방울방울 첨가한 다음 먼저 환류온도에서 3시간 그리고 실온에서 2시간 교반시킨다. 잉여의 술피닐 크로라이드를 증발시키고 잔유물을 뜨거운 메탄올에 쏟은 다음 냉각하고 침전된 생성물을 여과하여(여과액은 보관) 2,2'-옥시비스 프로판으로 충분히 세척하면 14부의 N-(2-크로로에틸)-2-피리딘카르복스아마이드 하이드로크로라이드의 첫번째 분율을 수득한다. 보관된 상기 여과액을 2,2'-옥시비스 프로판과 교반하고 침전된 생성물을 여과하여 건조하면 30부의 N-(2-크로로에틸)-2-피리딘카르복스아마이드하이드로크토라이드의 제2분율을 수득한다.
[실시예 9]
5.5부의 메틸 1-메틸-1H-피롤-2-카르복시레이트와 2.4부의 2-아미노에탄의 혼합물을 2시간 교반 및 환류시킨다. 반응혼합물을 건조하도록 증발시키고 잔유물에 첨가한후 증발시키는 것을 2회 반복한 다음 잔유물을 용출액으로서 트리크로로메탄과 메탄올(용량으로 95:5)의 혼합물을 사용하여 시리카켈 상에서 컬럼-크로마토그라피에 의하여 정제한다. 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시키고 잔유물을 석유에테르내에 넣고 긁어주면 생성물이 고체화한다. 이것을 여과하여 건조하면 용융점이 78.1℃인 1.9부의 N-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아마이드를 얻는다.
450부의 트리크로로메탄내의 40부의 N-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아마이드의 교반용액에 1방울의 피리딘을 첨가하고 28.3부의 술피닐 크로라이드(약간 발열반응:온도가 15℃로부터 25℃로 상승)를 30분간에 걸쳐 첨가한 다음 실온에서 1야간 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고 잔유물을 용출제로서 트리크로로메탄과 메탄올(용량으로 96:4)의 혼합물을 사용하여 시리카겔 상에서 컬럼-크로마토그라피에 의하여 정제한다.
순수한 분율을 수집하여 용출제를 증발시키고 잔유물을 2,2'-옥시비스프로판내에서 교반하고 생성물을 여과하여 건조시키면 15부의 N-(2-크로로에틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아마이드를 수득한다
[실시예 10]
12.94부의 에틸(2-브로모에틸) 카르바메이트, 15.68부의 5-크로로-1,3-디하이드로-1-(4-피페리피닐)-2H-벤즈이미다졸-2-원, 10.08부의 중탄산나트륨 및 160부의 에탄올의 혼합물을 1야간 교반 및 환류시킨다. 형성된 침전을 여과하여 트리크로로 메탄으로 세척하고 여과액으로부터 층을 분리하여 유기상을 건조, 여과후 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판올내에서 교반하고 반응하지 않은 시발물질을 여과하고 여과액을 용출액으로서 트리크로로메탄과 메탄올(용량으로 90:10)의 혼합물을 사용하여 시리카겔 상에서 컬럼-크로마토그라피에 의하여 정제한다. 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시키고 잔유물을 70% 에탄올로부터 결정화시킨후 생성물을 여과하여 건조하면 용융점이 187.7℃인 6.5부의 에틸 {2-[4-(5-크로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]에틸}카르바메이트를 수득한다.
6.6부의 에틸 {2-[4-(5-크로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페 리디닐]에틸}카르바메이트, 60부의 48% 브롬산과 4부의 물의 혼합물을 2.50시간 교반 및 환류시킨다음 냉각하고 침전된 생성물을 여과하여 물로부터 결정화시키면 용융점이 300℃이상인 5.5부의 1-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-5-크로로-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-원디하이드로 브로마이드를 수득한다.
[실시예 11]
38부의 1-(페닐메틸)-4-피페리딘 아민, 40부의 2-크로로니트로벤젠, 32부의 탄산나트륨, 320부의 싸이크로헥산을 내 몇개의 요오드화칼륨 결정의 혼합물을 22시간 교반 및 환류시킨후 냉각하여 300부의 물을 첨가하고 유기층을 분리하여 160부의 벤젠으로 희석한 다음 전체를 150부의 물로 3회 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시켜 여과하여 증발시킨 다음 잔유물을 40부의 2,2'-옥시비스프로판과 160부의 헥산의 혼합물에 용해시킨다. -15°C로 냉각한 후 침전을 여과하여 여과액은 보관한다. 침전을 160부의 2,2'-옥시비스프로판으로부터 재결정화시켜 여과하면 용융점이 93.4-94.6°C인 18.5부의 N-(2니트로페닐)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민을 얻는다.
합친 모액을 2,2'-옥시비스프로판으로 희석하여 건조한 염화수소기체를 도입시킨 후 침전된 하이드로크로라이드염을 여과한 다음 120부의 물로 세척하고 불용성부분을 건조하면 용융점이 206-220°C(분해)인 18부의 N-(2-니트로페닐)-1-(페닐메틸)-4-피페리디아민 하이드로크로라이드를 얻는다.
160부의 테트라하이드로푸란내 31부의 N-(2-니트로페닐)-1-(페닐메틸)-4-피페리디아민 용액을 보통 압력 및 40°C의 온도에서 20부의 라네이-닉켈 촉매로 수소화한다. 계산된 양의 수소를 취한후(3물)수소화를 정지하고 촉매를 여과한 다음 여과액으로부터 용매를 증발시킨다. 고체 잔유물을 160부의 2,2'-옥시비스프로판으로 세척하면 용융점이 112-113°C인 22부의 N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1.2-벤젠디아민을 수득한다. 여과액을 이것의 용량의 약
정도로 농축하면 용융점이 108-109°C인 2,5부의 N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1,2-벤젠디아민의 둘째 분율을 수득한다.
5부의 N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1,2-벤젠디아민 2, 35부의 메틸(이미노메톡시메틸) 카르바메이트, 5부의 식초산과 75부의 트리크로로메탄의 혼합물을 48시간 교반 및 환류시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 잔유물을 물에 넣은 다음 용액을 수산화암모니움 용액으로 중화시킨다. 침전된 생성물을 용출액으로서 트리크로로 메탄과 메탄올(용량으로 95:5)의 혼합물로 시리카겔 상에서 컬럼-크로마토그라피에 의하여 정제한다. 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시키면 용융점이 169.7°C인 1.75부의 메틸{1,3-디하이드로-1-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2H-벤즈이미다졸-2-이리덴} 카르바메이트를 얻는다.
3.64부의 메틸{2,3-디하이드로-1-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-이리덴} 카르바메이트, 24부의 염산용액 및 40부의 에탄 올의 혼합물을 1야간 교반 및 환류 시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔유물을 물에 용해 시킨 다음 이 용액을 진한 수산화암모니움 용액으로 알카리화시킨다. 침전된 생성물을 여과하여 물로 세척한후 트리크로로메탄내에 용해 시키고 용액을 건조, 여과하여 증발시키면 잔유물로서 2.1부의 1-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민을 얻는다.
2부의 1-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 3부의 식초산 무수물 및 45부의 메틸벤젠의 혼합물을 3시간 교반 및 환류 시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔유물에 물을 첨가하고 전체를 진한 수산화암모니움 용액으로 알카리화 시킨다. 침전된 생성물을 여과하여 물로 세척하고 트리크로로메탄내에 용해 시킨다. 용액을 건조하여 여과후 증발시키고 잔유물을 2,2-옥시비스프로판으로 부터 결정화 시킨 다음 건조하면 용용점이 189.2°C인 0.8부의 N-{1,3-디하이드로-1-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2H-벤즈이미다졸-2-이리덴} 아세트아마이드를 수득한다.
12부의 N-{1,3-디하이드로-1-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2H-벤즈이미다졸-2-이리덴} 아세트 아마이드와 120부의 메탄올의 혼합물은 보통 압력 및 실온에서 5부의 10% 팔라듐-활탄 촉매로서 수소화 한다. 계산된 양의 수소를 취한후 촉매를 여과해 내고 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 2,2'-옥시비스프로판과 2-프로판올의 혼합물로 부터 결정화 시키고 생성물을 여과하여 에탄올과 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물로 부터 재결정화시키면 용융점이 164.5°C인 2.6부의 N-[1,3-디하이드로-1-(4-피페리디닐)-2H-벤즈이미다졸-2-이리덴] 아세트아마이드를 얻는다.
[실시예 12]
1.68부의 1-(4-풀루오로벤조일) 아지리딘, 2.5부의 1-(4-풀루오로페닐)-1,3,8-트리아자스피로[4,5]-데칸-4-원, 10.8부의 벤젠 및 1.6부의 메탄올의 혼합물을 1.50시간 교반 및 환류 시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 사전에 염화 수소기체로 포화시킨 2-프로판올로 산성화 시킨다. 형성된 하이드로크로라이드 염을여과하고 에탄올과 물(용량으로 8:2)의 혼합물로 부터 결정화 시킨 다음 건조하면 용융점이 279.6℃인 2.4부의 4-플루오로-N[2-[1-4-푸루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데크-8-일에틸} 벤즈 아마이드 하이드로크로라이드를 수득한다.
[실시예 13]
0.74부의 1-(벤조일) 아지리딘, 1.16부의 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로 [4,5]데칸-4-원, 7.2부의 벤젠 및 0.8 부의 메탄올의 혼합물을 2시간 환류 및 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하여 1,1'-옥시비스에탄을 첨가한후 전제를 에틸 아세테이트내에서 비등 시킨다. 냉각한후 침전된 생성물을 여과하여 70% 에탄올로 부터 결정화시킨다음 80℃하의진공에서 건조 시키면 용융점이 198.4℃인 0.67부의 N-[2-(4-옥소-1-페닐1,3,8-트리아자스피로[4,5]데크-8-일)에틸]벤즈아마이-드를 얻는다.
[실시예 14]
실시예 13의 공정을 따르고 당량의 적당한 시발물질을 사용하여 하기 화합물들을 염기 형태로 또는 염기를 적당한 산과 반응 시킴에 의하여 산 부가 염의 형태로 제조한다.
[실시예 15]
1.2부의 N-(2-브로모에틸)-2-니트로벤즈아마이드, 1.15부의 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데칸-4-원과 45부의 N,N-디메틸포름아마이드의 혼합물을 3시간 교반 및 환류 시킨다. 실온에서 1시간 교반하고 80℃에서 진공하에 N,N-디메틸포름아마이드를 증발시킨 다음 잔유물을 2-프로판올과 물의 혼합물내에서 비등시키고 반응하지 않은 시발 물질들을 여과해 낸다. 여과액을 이것의 절반이 되도록 농축하고 농축액에 2-프로판올을 첨가한다. 침전된 생성물을 여과하여 건조하면 용융점이 259.4℃인7부의 2-니트로-N-[2-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로 4,5데크-8-일) 에틸]벤즈아마이드 하이드로 브로마이드를 수득한다.
[실시예 16]
6.9부의 N-(2-크로로에틸)-2-푸란카르복스아마이드, 0.2부의 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5] 데칸-4-원, 6.6부의 요오드화 칼륨 및 135부의 N,N-디메틸포름아마이드의 혼합물을 먼저 환류 온도에서 3시간 그리고 실온에서 1야간 교반 시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔유물을 물에 넣은 다음 전체를 알카리화 시킨후 생성물을 4-메틸--2-펜타논으로 추출한다. 추출액을 건조하여 여과하고 증발시킨 다음 잔유물을 용출액으로서 트리크로로메탄과 메탄올(용량으로 96:4)의 혼합물을 사용하여 시리카겔 상에서 컬럼-크로마토그라피에 의하여 정제한다. 순수한 분율을수집하여 용출액을 증발시키고 고체잔유물을 2-프로파논으로 부터 결정화 시킨다. 생성물을 여과하여 건조하면 용융점이 186.3℃인 1.9 부의 N-[2-(4-옥소-1-페닐 1,3,8-트리아자스피로[4,5] 데크-8-일) 에틸]-2-푸란카르복스아마이드를 수득한다.
[실시예 17]
실시예 XVI의 공정을 따르고 N-(2-크로로에틸)-2-푸란카르복스아마이드를 1-(4-풀루오로페닐)-1,3,8-트리아자스피로 [4,5] 데칸-4-원과 반응시킴에 의하여 용융점이 254.2℃인 N-{2-[1-(4-풀루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로 [4,5] 데크-8-일] 에틸}-2-푸란카르복스아마이드하이드로그로라이드를 제조한다.
[실시예 18]
4.4부의N-(2-크로로에틸)-2-피리딘카르복스 아마이드, 13.8부의 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5] 데칸-4-원, 3,3부의 요오드화 칼륨 및 200부의 4-메틸-2-펜타논의 혼합물을 24시간 교반 및 환류 시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔유물을 용출액으로서 트리크로로메탄과 메탄올(용량으로 98:2)의 혼합물을 사용하여 시리카 겔 상에서 컬럼-크로마토그라피에 의하여 정제한다.
순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시키고 잔유물을 2-프로판올내에서 하이드로크로라이드 염으로 전환시키고 염을 여과하여 에탄올로 부터 결정화 시키면 용융점이 250.5℃인 1,1'부의 N-[2-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로 [4,5] 데크-8일) 에틸]-2-피리딘카르복스아마이드 디하이드로크로라이드 하이드레이트를 얻는다.
[실시예 19]
3.75부의 N-(2-크로로에틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아마이드, 5부의 1-(4-플루오로페닐)-1,3,8-트리아자스피로 4,5 데칸-4-원, 1.7부의 중탄산나트륨, 0.1부의 요오드화 칼륨 및 160부의 4-메틸-2-펜타논의 혼합물을 48시간 교반 및 환류 시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고 용매를 증발시킨다. 잔유물을 용출액으로서 트리크로로메탄과 메탄올(용량으로 95:5)의 혼합물을 사용하여 시리카 겔 상에서 컬럼-크로마토그라피에 의하여 정제한다. 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시키고 잔유물을 2-프로판올과 2,2'-옥시비스프로판 내에서 하이드로크로라이드 염으로 전환 시킨다. 염을 여과하여 메탄올로 부터 결정 화시키면 용융점이 273.4℃인 0.8부의 N-2-[1-(4-풀루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4,5] 데크-8-일] 에틸}-1-메틸-1-피롤-카르복스아마이드 하이드로크로 라이드를 수득한다.
[실시예 20]
8부의 4-플루오로-2-니트로-N-[2-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로 [4,5] 데크-8-일) 에틸] 벤즈아마이드, 40부의 메탄올 및 90부의 테트라하이드로푸란의 혼합물을 보통 압력 및 실온에서 3부의 라네이-닉켈 촉매로 수소화 한다. 계산된 양의 수소를 취한후 촉매를 여과하고 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판올내에서 하이드트크로라이드 염으로 전환시키고 염을 여과하여 에탄올로 부터 재결정 시키면 용융점이 167.3℃인 1부의 2-아미노-4-풀루오로-N-[2-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로 [4,5] 데크-8-일) 에틸] 벤즈아마이드 하이드로크로라이드를 얻는다.
[실시예 21]
8부의4-풀루오로-N-{2-[1-(4-풀루오로 페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스로 [4,5] 데크-8-일] 에틸}-2-니트로벤즈아마이드 하이드로크로라이드, 120부의 메탄올 및 25부의 물의 혼합물을 보통압력 및 실온에서 5부의 라네이-닉켈 촉매로서 수소화한다. 계산된 양의 수소를 취한후 촉매를 여과하고 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 메탄올로부터 결정화 시켜 생성물을 여과하고 에탄올로부터 재결정시키면 용융점이 223.5℃인 1부의 2-아미노一4-풀루오로-N-{2-[1-(4-풀루오로페닐)-4-옥소-1,3-8-트리아자스피로 [4,5] 테크-8-일] 에틸} 벤즈아마이드 하이드로크로라이드 하이드레이트를 수득한다.
[실시예 22]
6부의 5-크로로-2-메톡시-4-니트로-N-[2-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피 로 [4,5] 데크-8-일) 에틸 벤즈아마이드와, 50부의 식초산의 혼합물을 보통압력 및 실온에서 1부의 라네이-닉켈 촉매로 수소화 한다. 계산된 양의 수소를 취한후 촉매를 여과하고 여과액을 증발시킨다. 잔유물을물에 넣고 전체를 알카리화 시킨 다음 침전된 생정물을 여과하여 에탄올로 부터 2회 결정화 시키면 용융점이 247.4℃인 1.7부의 4-아미노-5-크로로-2-메톡시-N-[2-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로 [4,5] 테크-8-일) 에틸] 벤즈아마이드를 얻는다.
[실시예 23]
실시예 22의 공정을 따르고 시발물질로서 5-크로로-N-{2-[1-(4-풀루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로 [4,5] 데크-8-일] 에틸} 2-메톡시-4-니트로벤즈아마이드를 사용하여 수득한 생성물을 하이드로크로라이드 염으로 전환시켜 용융점이 239.8℃인 4-아미노-5-크로로-N-{2-[1-(4-풀루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로 4,5 데크-8-일] 에틸}-2-메톡시벤즈아마이드 하이드로크로라이드를 수득한다.
[실시예 24]
9부의 N-{2-[1-(4-풀루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로 [4,5] 데크-8-일] 에틸-2-니트로벤즈아마이드 하이드로크로라이드와 150부의 식초산의 혼합물을 보통 압력 및 실온에서 2부의 10% 팔라듐-활탄 촉매로 수소화 한다. 계산된 양의 수소를 취한후 촉매를 여과하고 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 물에 넣고 전제를 수산화 암모니움으로 알카리화한 다음 생성물을 트리크로로메탄으로 2회 추출한다. 합친 추출액을 물로 2회 세척, 건조 및 여과하여 증발시킨다. 고체 잔유물을 2-프로판 올내에서 비등 시키고 여과한 다음 여과액으로 부터 결정화 하도록 방치한다. 생성물을 여과하여 진공에서 건조 시키면 용융점이 194.9℃인 5부의 2-아미노-N-{2-[1-(4-풀루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로 [4,5] 테크-8-일] 에틸} 벤즈아마이드를 수득한다.
[실시예 25]
9부의 2-아미노-4풀로오로-N-{2-[1-(4풀로오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트라아자스피로[4,5]테크-8-일] 에틸}-벤즈아마이드, 8.5부의 식초산 무수물 및 85부의 물의 혼합물을 80℃의 물 중탕내에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하여 수산화 암모니움으로 알카리화 시키고 생성물을 트리크로로메탄으로 추출한다. 수용액 상을 분리하여 트리크로로메탄으로 추출하고 합친 유기상을 물로 3회 세척, 건조 및 여과하여 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판올로 부터 결정화시켜 생성물을 여과후 건조시키면 용융점이 195.1℃인 5.2부의 2-아미노-4풀로오로-N-{2-[1-(4풀로오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트라아자스피로 [4,5]데크-8-일] 에틸} 벤즈아마이드를 얻는다.
[실시예 26]
1.68부의 1-(4-풀루오로벤조일) 아지리딘, 2.5부의 5-크로로-1,3-디하이드로-1-(4-피페리디닐)-2H-벤즈이미다졸-2-원, 10.8부의 벤젠 및 1.6부의 메탄올의 혼합물을 1.50시간 동안 교반 및 환류 시킨다. 침전된 생성물을 여과하여 2-프로파논으로 세척하여 2-프로판올로 부터 결정화 시키면 용융점이 239.6℃인 2.47부의 N-{2-[4-(5-크로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐] 에틸}-4-풀루오로벤즈아마이드를 얻는다.
[실시예 XXVⅡ]
실시예 XXVI의 공정을 따르고 당량의 적당한 시발물질을 사용하여 하기 화합물을 유리 염기 형태 또는 유리 염기를 적당한 산과 반응시킴에 의하여 산부가 염 형태로 수득한다.
[실시예 XXVⅢ]
실시예 XXVI의 공정을 따라 (1-아지리디닐) (4-풀루오로페닐) 메타논을 N-[1,3-디하이드로-1-(4-피페리디닐)-2H-벤즈이미다졸-2-이리덴] 아세트아미드와 반응 시킴에 의하여 용융점이 216.9℃인 N-[2-{4(아세틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다조릴-1-일]-1-피페리디닐} 에틸]-4-풀루오로벤즈아마이드를 제조한다.
[실시예 XXIX]
1.5부의 N-(2-브로모에틸)-2-니트로-벤즈아마이드, 1.55부의 5-크로로-1,3-디하이드로-1-(4-피페리디닐)-2H-벤즈이미다졸-2-원 및 27부의 N, N-디메틸포름아마이드의 혼합물을 5시간 교반 및 환류 시킨다. 반응 혼합물을 증발 시키고 오일상의 잔유물을 에탄올로부터 결정화시켜 생성물을 여과한 다음 건조 시키면 용융점이 273.2℃인 2.2부 (671)의 N-{2-[4-(5-크로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐] 에틸}-2-니트로벤즈아마이드 하이드로 브로마이드 헤미하이드레이트를 수득한다.
[실시예 XXX]
8.7부의 4-풀루오로-N-{2-[4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피폐리디닐] 에틸}-2-니트로벤즈아마이드와 120부의 메탄올의 혼합물을 보통 압력 및 실온에서 2부의 라네이-닉켈 촉매로 수소화 한다. 계산된 양의 수소를 취한후 촉매를 여과하고 여과액을 증발시킨 다음 잔유물을 메탄올과 2-프로판올의 혼합물로부터 결정화 시킨다. 생성물을 여과하여 건조하면 용융점이 229.3℃인 4.5부의 2-아미노-N-{2-[4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐] 에틸}-4-풀루오로벤즈아마이드를 수득한다.
[실시예 XXXI]
실시예 XXX의 공정에 따라 N-{2-[4-(5-크로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐] 에틸]-4-풀루오로-2-니트로벤즈아마이드를 수소화한 다음 수득한 생성물을 염산으로서 하이드로 크로라이드 염으로 전환 시킴에 의하여 용융점이 250℃인 에틸}-4-풀루오로벤즈아마이드 하이드르 크로라이드를 수득한다.
[실시예 XXXⅡ]
90부의 테트라하이드로푸란내 16부의 N-{2-[4-(5-크로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐] 에틸}-2-니트로벤즈아마이드와 40부의 메탄올의 혼합물을 보통압력 및 실온에서 3부의 라네이-닉켈 촉매로 수소화한다. 계산된 양의 수소를 취한후 사전에 암모니아 기체로 포화시킨 메탄올 용액을 첨가하고 촉매를 여과한 다음 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 산성화 시킨 물에 넣고 전체를 트리크로로메탄으로 2회 세척한다. 수용액상을 분리하여 묽은 수산화나트륨 용액으로 알카리화 하고 생성물을 트리크로로메탄으로 2회 추출하여 합친 추출액을 물로 3회 세척, 건조 및 여과후 증발시킨다. 잔유물을 2,2-옥시비스프로판내에서 분쇄하고 생성물을 여과후 에탄올과 소량의 물의 혼합물로부터 결정화시키면 용융점이 226.8℃인 2부의 2-아미노-N{2-[4-(5-크로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일(-1-피페리디닐]에틸} 벤즈아마이드를 수득한다.
[실시예 XXXⅢ]
실시예 XXXⅡ의 공정에 따라 하기 화합물을 해당하는 니트로 화합물로 부터 제조한다.
4-아미노-N-{2-[4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤조이미다졸-1-일)-1-피페리디닐] 에틸}-2-메톡시벤즈아마이드 하이드레이트:용융점 220.6℃ 2-아미노-N- {2-[4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐] 에틸} 벤즈아마이드 헤미하드레이트:용융점 219.2℃
[실시예 XXXIV]
4.2부의 5-크로로-N-{2-[4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐] 에틸}-2-메톡시-4-니트로 벤즈아마이드와 150부의 식초산의 혼합물을 보통 압력 및 실온에서 1부의 라네이-닉켈 촉매로 수소화 한다. 계산된 양의 수소를 취한후 촉매를 여과하고 여과액을 증발시킨 다음 잔유물에 물을 첨가하고 전체를 묽은 수산화나트륨 용액으로 알카리화 한다. 침전된 생성물을 여과하여(여과액은 보관함) 메탄올로부터 결정화 시킨 다음 건조 시키면 용융점이 230.1℃인 0.8부의 4-아미노-5-크로로-N-{2-[4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐] 에틸}-2-메톡시벤즈아마이드의 첫번째 분율을 얻는다.
보관된 여과액을 농축하여 여과하면 용융점이 232.5℃인 1.6부의 4-아미노-5-크로로-N-{2-[4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐] 에틸}-2-메톡시벤즈아마이드를 수득한다.
[실시예 XXXV]
1.68부의 1-(4-풀루오로벤조일)아지리딘, 2.16부의 1.3-디하이드로-1-(3,6-디하이드로-1-(2H)피리디닐)-2H-벤즈이미다졸-2-원, 10.8부의 벤젠 및 1.6부의 메탄올을 혼합물을 1.50시간 교반 및 환류 시킨다. 냉각하여 침전된 생성물을 여과하고 2-프로파논으로 세척하여 에탄올로부터 결정화 시키면 용융점이 202.7℃인 1.76부의 N-{2-[4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3,6-디하이드로-1-(2H)-피리디닐]에틸}-4-풀루오로벤즈아마이드를 얻는다.
[실시예 XXXVI]
1.68부의 1-(4-풀루오로벤조일) 아지리딘, 2.07부의 2,3-디하이드로-2-옥소-3-(4-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-프로판니트릴 하이드로크로라이드, 1.65부의 N, N-디에틸에탄아민, 10.8부의 벤젠 및 1.6부의 메탄올의 혼합물을 1.50 시간 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하여 물에 쏟고 생성물을 트리크로로메탄으로 추출한후 추출액을 건조, 여과한 다음 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판올로부터 결정화하여 생성물을 여과하고 2-프로판올로부터 재결정시키면 용융점이 172.2℃인 1부의 N-[2-{4-[3-(2-시아노에틸)-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐] 에틸}-4-풀루오로벤즈아마이드를 수득한다.
[실시예 XXXVⅡ]
5.6부의 N-(2-크로로에틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아마이드, 6.52부의 1,3-디하이드로-1-(4-피페리디닐)-2H-벤즈이미다졸-2-원, 2.52부의 중탄산나트륨, 0.1부의 요오드화 칼륨 및 240부의 4-에틸-2-펜타논의 혼합물을 62시간 교반 및 환류 시킨다.
반응 혼합물을 냉각하여 용매를 증발시키고 잔유물을 용출액으로서 트리크로로메탄과 메탄올(용량으로 95:5)의 혼합물을 사용하여 시리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그라피에 의하여 정제한다. 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시키고 잔유물을 에탄올, 2-프로판올 및 2,2'-옥시비스프로판내에서 하이드로르크로라이드 염으로 전환시킨다. 염을 여과하여 에탄올과 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물로부터 결정화 시키면 용융점이 237.7℃인 0.6부의 N-{2-[4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐] 에틸}-1-메틸 -1H-피롤-2-카르복스아마이드 하이드로크로라이드 하이드레이트를 수득한다.
[실시예 XXXVⅢ]
실시예 XXXVⅡ의 공정에 따라 하기 화합물을 제조한다.
N-(2-크로로에틸)-3-피리딘카르복스아마이드 하이드로크로라이드를 1,3-디하이 드로-1-(4-피페리디닐)-2H-벤즈이미다졸-2-원과 반응시킴에 의하여 용융점이 214.1℃인 N-{2-[4-(2,3-디하이드로-2-1-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐] 에틸}-3-피리딘카르복스아마이드 디하이드로크로라이드 하이드레이트:
N-(2-브로모에틸)-4-풀루오로-2-니트로벤즈아마이드를 5-크로로-1,3-디하이드로-1-(4-피페리디닐)-2H-벤즈이미다졸-2-원과 반응시킴에 의하여 N-{2-[4-(5-크로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐] 에틸}-4-풀루오로-2-니트로벤즈아마이드
[실시예 XXXIX]
16부의 N-(2-브로모에틸)-4-풀루오로-2-니트로벤즈아마이드, 12.6부의 5-크로로-1,3-디하이드로-1-(4-피페리디닐)-2H-벤즈이미다졸-2-원과 216부의 N,N-디메틸포름아마이드의 혼합물을 3시간 교반 및 환류시킨다. N,N-디메틸포름아마이드를 증발시키고 잔유물을 용출액으로서 트리크로로메탄과 메탄올(용량으로 95:5)의 혼합물을 사용하여 시리카 겔 상에서 컬럼-크로마토그라피에 의하여 정제한다. 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시키고 잔유물을 2-프로파논과 2-프로판올 내에서 하이드로크로라이드 염으로 전환시킨다. 염을 여과하여 메탄올로부터 결정화시키면 용융점이 276.8℃인 1.5부의 N-{2-[4-(5-크로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐] 에틸} -4-풀루오로-2-니트로 벤즈아마이드 하이드로크로라이드를 얻는다.
[실시예 XL]
2.2부의 N-(2-크로로에틸)-2-피리딘카르복스아마이드 하이드로크로라이드, 6.6부의 1,3-디하이드로-1-(4-피페리디닐)-2H-벤즈이미다졸-2-원, 1.66부의 요오드화칼륨, 및 120부의 4-메틸-2-펜다논의 혼합물을 1야간 교반 및 환류시킨다. 냉각후 침전된 생성물을 여과하여 물에 용해시키고 용액을 탄산나트륨으로 알카리화한 후 생성물을 4-메틸-2-펜타논으로 3회 추출한다. 합친 추출액을 물로 세척건조 및 여과하여 증발시킨후 잔유물을 용출액으로서 트리크로로메탄과 메탄올(용량으로 95:5)의 혼합물을 사용하여 시리카 겔 상에서 컬럼-크로마토그라피에 의하여 정제한다. 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시키고 잔유물을 2-프로파논과 2-프로판올내에서 하이드로 크로라이드 염으로 전환시킨 다음 염을 여과하여 에탄올과 2,2′-옥시비스프로판(용량으로 1:1)의 혼합물로부터 결정화시키면 용융점이 165.7℃인 2부의 N-{2-[4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]에틸}-2-피리딘카르복스아마이드 디하이드로 크로라이드 디하이드레이트를 얻는다.
[실시예 XLI]
실시예 XL의 공정을 따르고 용매로서 N, N-디메틸포름아마이드를 사용하여 N-(2-크로로에틸)-2-푸란카르복스아마이드를 1.3-디하이드로-1-(4-피페리디닐)-2H-벤즈이미다졸-2-원과 반응시킴에 의하여 용융점이 231.7℃인 N-{2-[4-(2,3-드하이드로-2-옥소-1H-벤즈이디다졸-1-일)--피페리디닐]에틸}-2-푸란카르복스아마이드를 제조한다.
[실시예 XLⅡ]
1부의 2-아미노-N-{2-[4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]에틸}-4-풀로오로벤즈아마이드, 1부의 무수식초산 및 15부의 물의 혼합물을 80-90℃의 물 중탕내에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하여 수산화 암모니움 용액으로 알칼리화하고 생성물을 트리크로로메탄으로 추출한다. 추출액을 건조 및 여과하여 증발시킨 다음 잔유물을 4-메틸-2-펜타논으로부터 결정화시킨후 생성물을 여과하여 건조시키면 용융점이 210℃인 0.5부의 2-(아세틸아미노)-N-{2-[4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐] 에틸}-4-풀르오로 벤즈아마이드를 수득한다.
[실시예 XLⅢ]
실시예 XLⅡ의 공정에 따라 2-아미노-N-{2-[4-(5-크로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]에틸}-4-풀루오로벤즈아마이드로부터 출발하여 용융점이 196.5℃인 2-(아세틸아미노)-N-{2-[4-5-크로로-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐] 에틸}-4-풀루오로벤즈아마이드를 제조한다.
[실시예 XLIV]
1.68부의 4-풀루오로벤조일 크로라이드, 4.22부의 1-[1-(2-아미노 에틸)-4-피페리디닐-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-원 디하이드로 브로마이드, 4.83부의 탄산칼륨 및 18부의 N, N-디메틸포름아마이드의 혼합물을 90℃에서 1야간 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하여 여과하고 여과액을 소량의 N,N-디메틸포름아마이드로 세척한 후 N,N-디메틸포름아마이드를 진공에서 제거한 다음 잔유물에 물을 첨가한다. 생성물을 트리크로로메탄으로 추출하여 추출액을 건조 및 여과한 다음 증발시킨 후 잔유물을 2-프로판올로부터 결정화시키면 용융점이 231℃인 2.5부의 N-{2-[4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐] 에틸}-4-풀루오로벤즈아마이드를 얻는다.
[실시예 XLV]
0.74부의 1-(벤조일)아지리딘, 1.06부의 4-(4-크로로페닐)-4-피페리디올, 5.4부의 벤젠 및 0.4부의 메탄올의 혼합물을 2시간 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고 1,1'-옥시비스 에탄을 첨가하면 생성물이 침전된다. 15분간 교반한 후 생성물을 여과하여 건조하면 용융점이 169℃인, 1,1'부의 N-{2-[4-(4-크로로페닐)-4-하이드록시-1-피페리디닐] 에틸} 벤즈아마이드를 수득한다.
[실시예 XLVI]
실시예 XLV의 공정을 따르고 당량의 정당한 시발물질을 사용하여 하기 화합물을 유리 염기 형태 또는 염기를 적당한 산과 반응시켜 산 부가 염의 형태로 제조한다.
[실시예 XLVⅡ]
5.8부의 2-아미노-N-{2-[4-(4-크로로페닐)-4-하이드록시-1-피페리디닐] 에틸} -4-풀루오로벤즈아마이드, 5.5부의 무수식초산 및 55부의 물의 혼합물을 80℃의 물 중탕내에서 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각하여 수산화암모니움으로 알카리화하고 생성물을 트리크로로메탄으로 추출한다. 수용액 상을 분리하여 트리크로로메탄으로 추출하고 합친 유기상을 물로 3회 세척, 건조 및 여과하여 증발시킨다. 오일상의 잔유물을 4-메틸-2-펜타논으로 부터 결정화시켜 생성물을 여과한 후 건조시키면 용융점이 175.1℃인 4.5부의 2-(아세틸아미노)-N-{2-[4-(4-크로로페닐)-4-하이드록시-1-피페리디닐] 에틸}-4-풀루오로벤즈아마이드를 얻는다.
[실시예 XLVⅢ]
10.6부의 N-(2-브로모에틸)-2-니트로벤즈아마이드, 9.2부의 A(±)-4-(4-크로로페닐)-3-메틸-4-피페리딘올 및 270부의 N,N-디메틸포름아마이드의 혼합물을 4시간 교반 및 환류시킨다. 반응혼합물을 건조하도록 증발시키고 잔유물을 용출액으로서 트리크로로메탄과 메탄올(용량으로 95:5)의 혼합물을 사용하여 시리카 겔 상에서 컬럼-크로마토그라피에 의하여 정제한다. 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시키고 잔유물을 2-프로판올내에서 하이드로크로라이드 염으로 전환시킨 후 염을 여과하여 에탄올과 2,2'-옥시비스프로판(용량으로 1:1)의 혼합물로부터 결정화 시킨다. 생성물을 여과하여 60℃에서 1야간 건조시키면 용융점이 228℃인 4.5부의 A-(±)-N-{2-[4-(4-크로로페닐)-4-하이드록시-3-메틸-1-피페 리디닐] 에틸}-2-니트로벤즈아마이드 하이드로크로라이드를 수득한다.
[실시예 IL]
실시예 XLVⅢ의 공정을 따라서 N-(2-브르모에틸)-4-풀루오로-2-니트로벤즈아마이드를 A-(±)-4-(4-크로로페닐)-3-메틸-4-피페리딘올과 반응시킴에 의하여 A-(±)-N-{2-[4-(4-크로로페닐)-4-하이드록시-3-메틸-1-피페리디닐] 에틸}-4-풀루오로-2-니 트로벤즈아마이드 하이드로크로라이드를 제조한다.
[실시예 L]
2.8부의 A-(±)-N-{2-[4-(4-크로로페닐)-4-하이드록시-3-메틸-1-피페리디닐] 에틸}-4-풀루오로-2-니트로벤즈아마이드 하이드로 크로라이드와 160부의 메탄올의 혼합물을 보통 압력 및 실온에서 2부의 라네이-닉겔 촉매로 수소화시킨다. 계산된 양의 수소를 취한후 촉매를 여과하고 여과액을 증발시킨 다음 잔유물을 2-프로파논과 2-프로판올내에서 하이드로크로라이드 염으로 전환시킨다. 염을 여과하여 2-프로판올로부터 결정화시키면 용융점이 l85℃인 1부의 A-(±)-2-아미노-N-{2-[4-(4크로로페닐)-4-하이드록시-3-메틸-1-피페리디닐]에틸}-4-풀루오로벤즈아마이드 디하이드로크로라이드 2-프로파노레이트를 얻는다.
[실시예 LI]
실시예 L의 공정에 따라 A-(±)-N-{2-[4-(4-크로로페닐)-4-하이드록시-3-메틸-1-피페리디닐] 에틸}-2-니트로벤즈아마이드를 수소화함에 의하여 용융점이 190.5℃인 A-(±)-2-아미노-N-{2-[4-(4-크로로페닐)-4-하이드록시-3-메틸-1-피페리디닐] 에틸} 벤즈아마이드 디하이드로 크로라이드를 제조한다.
[실시예 LⅡ]
3.5부의 N-{2-[4-(4-크로로페닐)-4-하이드록시-1-피페리디닐] 에틸}-2-니트로벤즈아마이드, 하이드로크로라이드, 90부의 테트라하이드르푸란 및 40부의 메탄올의 혼합물을 보통 압력 및 실온에서 0.2부의 산화백금으로 수소화한다. 계산된 양의 수소를 취한 후 촉매를 여과하여 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판올과 2,2'-옥시비스프로판내에서 하이드로크로라이드 염으로 전환시키고 염을 여과하여 건조하면 용융점이 195.7℃인 2.6부의 2-아미노-N-{2-[4-(4-크로로페닐)-4-하이드록시-1-피페리디닐] 에틸} 벤즈아마이드 디하이드로크로라이드 헤미하이드레이트를 얻는다.
[실시예 LⅢ]
4.5부의 N-{2-[4-(4-크로로페닐)-4-하이드록시-1-피페리디닐] 에틸}-4-플루오로-2-니트로벤즈아마이드, 40부의 메탄올 및 90부의 테트라 하이드로푸란의 혼합물을 보통 압력 및 실온에서 2부의 라네이-닉겔 촉매로 수소화 한다. 계산된 양의 수소를 취한후 촉매를 여과하고 여과액을 증발시킨후 잔유물을 2-프로판올내에서 하이드로크로라이드 염으로 전환시킨다. 염을 여과하여 건조하면 용융점이 210.7℃인 2부의 2-아미노-N- {2-[4-(4-크로로페닐)-4-하이드록시-1-피페리디닐] 에틸}-4-풀루오로벤즈아마이드 디하이드로크로라이드를 수득한다.
[실시예 LIV]
실시예 XIV의 공정을 따르고 당량의 적당한 시발물질을 사용하여 하기 화합물들을 하이드로크로라이드 염으로 수득한다
N-{2-[1-(4-크로로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4,5] 데크-8-일] 에틸} -4-풀루오로벤즈아마이드:
N-{2-[1-(4-크로로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로 4,5 데크-8-일] 에틸} 벤즈아마이드:
N-{2-[1-(4-브로모페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로 [4,5] 데크-8-일] 에틸}-4-풀루오로벤즈아마이드: :
2-크로로-N-{2-[1-(4-크로로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로 [4,5]-데크-8-일] 에틸}-4-풀루오로벤즈아마이드:
2-아미노-N-{2-[1-(4-크로로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4,5]-데크-8-일] 에틸}-4-풀루오로벤즈아마이드:
2-아미노-N-2-1-(4-부로모페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로 [4,5] 데크-8-일]에 틸} -4-풀루오로벤즈아마이드
[실시예 LV]
실시예 XXVI의 공정을 따르고 당량의 적당한 시발물질을 사용하여 일반식(1)의 하기 화합물을 제조한다.
N-{2-[4-{5-브로모-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐] 에틸}-4-풀로로벤즈아마이드:
N-{2-[4-(2,3-디하이드로-5-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐] 에틸}-4-풀루오로벤즈아마이드:
N-{2-[4-(4,5,6-디크로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐 에틸-4-풀루오로벤즈아마이드:
2-크로로-N-{2-[4-(5,6-디크로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈아미다졸-1-일)-1-피페리디닐] 에틸]-4-풀루오로벤즈아마이드 :
2-아미노-{N-[2-4-(5-브로모-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈아미다졸-1-일)-1-피페리디닐] 에틸}-4-풀루오로벤즈아미이드:
N-{2-[3,5-디하이드로-4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-(2H)-피-페리디닐] 에틸}-벤즈아미드 :
2-아미노-N-{2-[3,6-디하이드로-(2, 3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈아미다졸-1-일)-1-(2H) 피리디닐] 에틸}-4-크로로벤즈아마이드
2-크로로-N-{2-[3,6-디하이드로-4-(2, 3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈아미다졸-1-일)-1-(2H)-피리디닐] 에틸}-4-풀루오로벤즈아마이드:
N-{2-[4-(5-크로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈아미다졸-1-일)-1-(2H)-피 리디닐] 에틸}-4-풀루오로벤즈아미드:
[실시예 LVI]
실시예 XLV공정을 따르고 당량의 적당한 시발물질을 사용한 하기 화합물을 제조한다.
N-[2-{4-[4-크로로-3-(트리풀루오로메틸) 페닐]-4-하이드록시-1-피페리디닐} 에틸]-4-풀루오로벤즈아마이드
N-아미노[2-{4-[4-크로로-3-(트리풀루오로메틸) 페닐]-4-하이드록시-1-피페리디닐} 메틸]-4-풀루오로벤즈아마이드
2-크로로-[2-{4-[4-크로로-3-(트리풀루오로메틸) 페닐}-4-하이드록시-1-피페 리디닐}에틸]-4-풀루오로벤즈아미드
N-[2-{4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시-1-피페리디닐] 에틸}-4-풀루오로벤즈아마이드
2-아미노-N-[2-{4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시-1-피페리디닐}-에틸}-4-풀루오로벤즈아마이드
Claims (1)
- 반응 불활성 유기 용매내에서 상승온도하에 하기 일반식(Ⅱ)와 하기 일반식(Ⅲ)을 반응시켜 하기 일반식(I)을 갖인 N-[(I-피페리디닐)알킬]아릴카르복스 아마이드의 제조방법.
식중에서X는 해당하는 알콜로 부터 유도된 적당한 반응성 에스테르기이고Ar는 페닐, 치환된 페닐, 2-티에닐, 2-푸라닐, 피리디닐 및 1-메틸-2-피로릴로부터 선택한 아릴기인데 상기 치환된 페닐은 할로, 저급알킬, 저급알킬옥시, 트리풀루오로메틸, 니트로, 하이드록시, 이미노, 저급알킬카르보닐옥시 및 저급알킬카르보닐아미노로부터 선택한 것이며 라디칼는 하기로부터 선택한 것임.
a) 하기 일반식을 갖인 라디칼
식중에서R1과 R2는 각각 수소, 할로, 저급알킬 및 트리풀루오로메틸로부터 독립적으로 선택한 것임.b) 하기 일반식을 갖인 라디칼
상기식중에서R3와 R4는 각각 수소, 할로, 저급알킬 및 트리풀루오로메틸로부터 독립적으로 선택한 것이고M는 수소, 저급알킬, 저급알킬카르보닐 및 2-시아노에틸로부터 선택한 것이며:Y는 O.S 및 저급 알킬카르보닐 이미도로부터 선택한 것이고 점선은 피페리딘 핵의 3-과 4-탄소원자간의 이중 결합이 임의적임을 나타내며 상이 3- 및 4-탄소원자간에 이중결합이 존재한다면 Y는 O이고 M는 수소임.c) 하기 일반식을 갖인 라디칼
상기 식중에서R3와 R4는 각각 수소, 할로, 저급알킬 및 트리풀루오로메틸로부터 선택한 것임.d)하기 일반식을 갖인 라디칼
상기 식중에서는R5는 수소와 메틸로부터 선택한 것이고 R6는 수소와 할로로부터 선택한 것이며:R7은 수소할로, 저급알킬 및 트리풀루오로메틸로부터 선택한 것임.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR7601895A KR800000079B1 (ko) | 1976-08-05 | 1976-08-05 | N-[(1-피페리디닐)알킬]카르복스아마이드 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR7601895A KR800000079B1 (ko) | 1976-08-05 | 1976-08-05 | N-[(1-피페리디닐)알킬]카르복스아마이드 유도체의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR800000079B1 true KR800000079B1 (ko) | 1980-01-30 |
Family
ID=19202549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR7601895A Expired KR800000079B1 (ko) | 1976-08-05 | 1976-08-05 | N-[(1-피페리디닐)알킬]카르복스아마이드 유도체의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR800000079B1 (ko) |
-
1976
- 1976-08-05 KR KR7601895A patent/KR800000079B1/ko not_active Expired
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Legal Events
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Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 19760805 |
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| PG1605 | Publication of application before grant of patent |
Comment text: Decision on Publication of Application Patent event code: PG16051S01I Patent event date: 19791219 |
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| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 19800408 |