KR900006830B1 - 고농도의 안정한 플루오로 케미칼 수화 에멀션 - Google Patents

고농도의 안정한 플루오로 케미칼 수화 에멀션 Download PDF

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에어 프로덕츠 앤드 케이칼스 인코오포레이티드
윌리암 에프. 멀쉬
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
고농도의 안정한 플루오로 케미칼 수화 에멀션
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 복합 유화제내에 퍼플루오로 케미칼의 수와 에멀션을 고농도로 함유하는 생물학적 활성을 갖는 산소 운반 매질에 관한 것이다. 보다 상세히는, 본 발명은 인공 또는 합성 혈액과 같은, 포유동물내에서의 산소 운반 및 부피 팽창용 소생액 분야에서 유용한 수화 퍼플루오로 케미칼 에멀션에 관한 것이다.
일부 플루오로 카본 에멀션들이 기능을 대신하여 산소 운반 매질로서 작용한다는 것은 일반적인 공지사실이다.
상기 플루오로 카본의 입차 크기는 독성을 좌우하는 요인으로 규명된 바 있으며, 시험 동물과 같은 생물계에 역효과를 나타내어 0.4 미크론의 크기 또는 0.2 미크론 보다 큰 평균 입자 크기를 갖는 입자들이 상술한 시험동물에 대하여 유효한지 여부가 의심스러운 것으로 알려지고 였다.
혈액 대용물 또는 산소 운단 용도로서 안정한 에멀션내에서 극히 작은 플루오로카본의 입자 크기 조건을 만족시키고자 하는데 있어서, 플루오로카본 및 이들을 에멀션화시키고자 하는 수성 매질간의 비적합성에 기인하여 알맞은 유화처리 및 일반적인 저장 조건들하에서의 안정성에 있어서 어려움이 따른다. 또한, 일반적으로 계면활성제들은 생체적합성의 문제점을 수반하는 것으로 밝혀진 바 였다.
퍼플루오로 트리프로필아민, 퍼플루오로 데칼린, 퍼플루오로 메틸데칼린 및 퍼플루오로 트리부틸아민을 비롯한 각종 플루오로 카본이 포유류의 산소 운반 분야에서 실험용으로 이용되어 왔다.
유화제로서는, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 화학구조를 갖는 클루로닉(PLURONIC
Figure kpo00001
)계면활성제. 리피드류, 가장 두드러지게는 난황 포스포리피드류 및 대두 포스포러피드류로부터의 레시틴 및 카프릴산, 카프린산, 라우린산, 미 리스틴산, 팔미틴산, 스테아린산, 베헨산, 팔미토레인산, 올레인산, 리놀레닌산 및 아라키돈산의 군으로 부터 선택된 지방산의 모노글리세리드를 비롯한 각종 유화체들이 수상내에 플루오로 카본을 유화시키기 위한 목적으로 사용되어 왔다.
이들 클루오로 카본 빛 유화제들은 타이로드(Tyrode)용액, 링게르용액, 락테이트화 링게르용액 또는 포도당을 함유하는 링게르용액과 같이 생리학적으로 허용되는 수성 매질대에 분산되며, 일부 경우에 따라서는상기 수성 매질이 흔적량의 지방산과 같은 유화 보조제를 함유한다.
미합중국 특허 제3,962,439호에는 탄소원자수 9-11의 퍼플루오로 카본, 0.05-0.3 미크론의 입자크기, 포스포리피드 유화제 및 지방산, 그의 염 또는 상기 지방산의 모노글리세리드 유화 보조제를 함유하는 인공혈액이 개시되어 였다. 상기 플루오로 카본은 2-6중량/부피%의 포스포리피드 및 소량의 지방산을 함유하는 에멀션내에 10-40중량/부피%의 농도로 존재한다.
미합중국 특허 제4,397,870호에는 유화제를 수혈한 이에게 주사함을 특징으로 하는 동물 및 인체내에서 퍼플루오로 화합물의 안정성을 지속시키기 위한 방법이 재시되어 였다. 상기 특허공보에는 퍼플루오로 화합물이 전체 혼합물의 15-40부피/부피%를 차지하며, 이는 30-75중량/부피% 및 7-9중량/부피%의 레시틴과 상응한다는 내용이 기재되어 였다.
미합중국 특허 제4,423,077호는 생리학적으로 허용되는 수성매질내에서 퍼플루오로 화합물을 피복하는 7-9중량/부피%의 리피드 및 30-75중량/부피%의 함량을 갖는 퍼플루오로 화합물의 안정한 에멀션에 관하여 기술하고 였다. 상기 특허의 에멀션은 약 0.1 미크론의 입자크기를 가지며, 입자들중 95%가 0.2 미크론보다 작은 직경을 갖는다.
미합중국 특허 제4,497,829호는 음파처리를 이용하여 생리학적으로 허용되는 수성매질내에 정제 리피드를 분산시키고, 분산액에 퍼플루오로 화합물을 가한후, 퍼플루오로 화합물중의 리피드 혼합물을 음파처리하여 퍼플루오로 화합물중의 리피드-피복 입자들의 에멀션을 형성시키고, 이어서 형성된 에멀션을 원심 분리하여 지나치게 큰 크기를 갖는 입자들을 분리함으로써 제조되는 안정한 에멀션에 관한 것이다.
본 발명자들은 일리노이주 노올쓰 시카고에 소재하는 아보트 레보러트리즈(Abbott Laboratories,North Chicago,Illinois)로 부터 입수수할 수 있는 리포신 II(LIPOS YN
Figure kpo00002
II) 영양 에멀션내에 낮은 농도의 퍼플루오로 케미칼(0-50중량/부피%)을 형성시키는 연구를 수행하여 왔다. 연구결과, 보다 높은 퍼플루오로 케미칼 농도로 만들수가 없었다.
본 발명은 종래의 인공 혈액 매질을 능가하는 개량된 이점을 제공하며, 따라서 높은 플루오로 케미칼 농도, 감소된 입자크기, 동결시킬 필요가 없는 향상된 안정성 및 포유류에게 있어서 유용한 산소 운반 매질로서의 보다 긴 수명을 제공하는 인공 혈액 매질을 제공한다. 상술한 플루오로 케미칼의 높은 농도는 생체조직에 충분한 산소를 운반하기 위한 필수성에 기연하여 특히 중요하다.
본 발명은 약 60중량/부피% 이상의 퍼플루오로 케미칼, 상기 퍼플루오로 케미칼을 유화시키는 약 0.5 내지 7중량%의 포스포리피드 및 약 5-30중량%의 지방산의 트리클리제드와 함께 잔여분량의 수성 매질로 이루어진 안정한 퍼플루오로 게미칼 수화 에멀션을 제공한다. 상기 퍼플루오로 케미칼로서는 알킬기내에 3-5개의 탄소원자를 갖는 퍼플루오로 알킬시클로헥산, 퍼플루오로 옥틸브로마이드, 퍼플루오로 데칼린 또는 퍼플루오로 에틸데칼린이 바람직하고, 이중 퍼플루오로 데칼린이 가장 적당하다.
에멀션은 약 75중량/부피%의 퍼플루오로 케미칼을 함유하는 것이 바람직하며, 포스포리피드는 1-2 중량%의 범위내로 존재하는 것이 바람직하다. 지방산의 트리글리세리드는 약 5-30 중량% 범위내, 바람직하기보는 10-20중량% 범위내로 존재하고, 약 20중량%가 가장 적당하다.
포스포리피드로서는 에그(egg) 포스파티드가 바람직하고, 지방산의 트리글리세리드로서는 잇꽃오일, 대두유 또는 이들의 혼합물의 군으로 부터 선택된 것이 바람직히다.
또한, 에멀션은 수르피놀 에스 이(SURFYNOL
Figure kpo00003
SE)와 같은 아세틸렌성 디올 및/또는 플루로닉 피-105(PLURONIC
Figure kpo00004
p-105)와 같은 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체로 이루어진 부가적인 유화보조제를 함유한다.
본 발명은 60-90중량/부피/% 농도의 퍼플루오로 메칼린, 유화제로서의 약 1.2중량% 농도의 포스포리피드, 유화 보조제로서의 10-20중량% 농도의 적어도 1종의 지방산(지방산은 16-18개의 탄소원자를 갖는다)의 트리글리세리드 및 약 2.5중량%의 양으로 존재하는 글리세린으로 이루어지며 힐액대용으로 사용하기에 적합한 수소 또는 올레핀 특성이 거의 검출되지 않으며, 약 0.15 미크론의 평균입자 크기를 갖는 산소-운반 가능한 포화 퍼플루오로 데칼린의 생리학적으로 허용되는 수성 매질중의 안정한 에멀션을 제공한다.
이때, 상기 에멀션이 아세틸렌성 디올 및/또는 폴리옥시 에틸렌 클리옥시프로필렌 공중합체와 같은 부가적인 유화보조제를 함유하는 것이 바람직하다.
또한, 에멀션의 안정성, 입자크기 또는 산소운반을 저해하지 않는 한도내에서, 에멀션이 등장성을 띄도록하는 기타 다른 비-독성 보조제를 함유할 수도 있고, 각종 전해물, 영양소 또는 항생물질을 에멀션에 가할수도 였다.
본 발명에 있어서, 각종 생체계용 혼합물의 산소 운반 성분으로서 유용한 각종 퍼플루오로 케미칼은 공지되어 였다. 이들 퍼플루오로 케미칼은 대표적으로 3개의 군으로 분류할 수 있는 퍼플루오로 카본류로서, 단 반드시 이들 3개의 군으로 제한되지만은 않는다.
본 발명에서 사용되는 퍼플루오로 카본 화합물의 제1군은 퍼플루오로 시클로알칸 또는 퍼플루오로(알킬시클로알칸)으로서, 그의 예로서는 퍼플루오로(메틸프로필시클로헥산), 퍼플루오로(부틸시클로헥산), 퍼플루로오로(트리에틸시클로헥산), 퍼플루오로(에틸프로필시클로헥산) 및 퍼플루오로(펜틸시클로헥산)과 같은 퍼플루오로(C3-5-알킬시클로헥산) ; 퍼플루오로 데칼린, 퍼플루오로(에틸데칼린) 및 퍼플루오로(디메틸데칼린) 및 퍼플루오로 퍼히드로펜안트린을 들 수 였다.
제 2군에는 퍼플루오로(알킬포화-헤테로고리 화합물)이 속하며, 그의 예로서는 퍼플루오로(부틸테트라히드로피란), 퍼플루오로(펜틸테트라히드로피란) 및 퍼플루오로(헥실테트라히드로피란)과 같은 퍼플루오로(앝킬테트라히드로피란) ; 퍼플루오로(펜틸테트라히드로푸란), 퍼플루오로(헥실테트라히드로푸란) 및 퍼플루오로(헵틸테트라히드로푸란)과 같은 퍼플루오로(알킬테트라히드로푸란) ; 퍼플루오로(N-부틸피페리딘), 퍼플루오로(N-헥실피페리딘) 및 퍼플루오로(N-부필피페리딘)과 같은 퍼플루오로(N-알킬피페리딘) ; 및 퍼플루오로(N-펜필모르폴린), 퍼플루오로(N-헥실모르폴린) 및 퍼플루오로(N-헵틸모르폴린)과 같은 퍼플루오로(N-알킬모르폴린)을 들 수 였다.
제 3군은 퍼플루오로(t-아민)으로서, 그의 예에는 퍼플루오보 트리프로필아민, 퍼플루오로 트리부틸아민, 퍼플루오로(디에틸헥실아민), 퍼플루오로(디프로필부틸아민) 및 퍼플루오로(디에틸시클로헥실아민) ; 및 퍼플루오로(디옥스알칸), 퍼플루오로(3,8-디옥사-2,9-디메틸데칸) 또는 퍼플루오로(테트라메틸렌글리콜 디이소프로필 에테르), 퍼플루오로(3,7-디옥시-2,8-디메틸노단) 또는 퍼플루오로(트리메틸렌글리콜 디이소프로필에케르) 및 퍼플루오로(4,6-디옥사 5,5-디에메노단) 또는 퍼플루오로(이소프로필렌글리콜 디-n-프로필에테르)와 같은 퍼플루오로(알킬렌 글리콜 디알킬 에테르)가 속한다.
덧붙여, 퍼플루오로 옥틸브로마이드 및 기타 다른 퍼플루오로 케미칼과 유사한 화합물들도 유용하다.
이들 퍼플루오로 케미칼 화합물들은 단독으로 또는 그들의 이성질체들과 혼합물 또는 2종 이상의 화합물들의 혼합물로서 사용되며, 이들은 시판되고 였다. 또는, 예를들면 인더스트리얼 앤드 엔지어링 케미스트리(Industrial and Engineering Chemisty), 39권, 380페이지(1949년), 저어널 오브 케미칼 소사이어티(Journal of Chemical Society), 1950년, 3617페이지 및 어드밴스 오브 플루오린 케미스트리(Advance of Fluorine Chemistry) 1권, 129페이지(1960년)에 게재된 내용에 따른 방법들 또는 기타 다른 플루오로화처리 기술들을 이용하여 제조할 수도 였다.
다단계 플루오로화처리 기술을 이용하여 모든 수소들과 불포화기를 제거함으로써 모체가 되는 화합물을 거의 완전히 퍼플루오로화처리할 수도 였다. 화합물에 대하여 먼저 약 275-427℃에서 작동되는 CoF3미립(particulate) 베드를 이용하여 플루오르화 처리를 실시한다. 상기 화학 조성물을 질소 담체 기체와 함께 대기압 내지 2psig의 압력하에서 베드에 통과시킨다. 이때, 질소와 유기물의 비는 10/90 내지 90/10 이도록한다. 이와같이 플루오르화 처리의 수율은 통상적인 이론치로서 50 내지 80%이다. 또는 상술한 제3군에 속하는 화합물들은 주지의 기술을 이용하여 시몬셀(Simon cel1)대에서 플루오르화 처리된다.
코발트 트리플루오라이드 반응기로 부터 수득된 조플루오로 케미칼을 불소원소와 반응시킴으로써 흔적량의 잔류 수소 및 불포화기를 게거할 수 였다. 이때 조플루오로 케미칼에 대하여 5∼100% 불소를 함유하는 불소/질소 혼합물 처리를 실시하는 것이 바람직하다. 이때 온도가 플루오로 케미칼의 비점 이하로 유지되도록 상기 불소 혼합물의 농도 및 유속을 조절한다. 코발트 트리플루오라이드 반응기내에서의 플루오르화 정도를 고려하여, 36시간 이하의 기간동안 또는 분석결과 잔류 수소 또는 올레핀이 검출되지 않을 때까지 직접적인 플루오르화 처리를 계속한다.
직접적인 플루오르화 처리 외에, 잔류 수소 및 올레핀을 극소화 시키기 위한 목적을 코발트 트리플루오라이드 반응기에로의 복수 통과법이 이용되어 왔으며, 이는 가장 통상적인 방법이다.
잔류 오염성분을 목적 생성물로 전환시키는 상술한 기술들 외에도, 흔적량의 오염성분들을 제거하여 생체-적합한 플루오로 케미칼을 수득하기 위한 목적으로 기타 다른 화학적 추출기술들이 시행되어 왔다. 예로서, 플루오로 케미칼을 2급 아민 존재하에 알칼리 수용액과 반응시키는 정제 방법이 잔류 수소를 제거하기 위한 목적으로 이용되어 왔다[참고.엘.씨,클라크,쥬니어(L.C.Clark,Jr) 패쏘피지올로지 오브 쇼크, 에녹시야 앤드 에스케미아(Parthophysiology of Shock, Anoxia and Asche mia), 507 페이지, 윌리암즈 앤드 윌킨스(Williams and Wilkins) 출판사(1982)] .
또 다른 방법은 플루오르화나트륨, 수산화나트륨 및 과망간산칼륨을 함유하는 슬러리로 부터 플루오로 케미칼을 연속적으로 증류하는 것이다[참고.닥터 로버트 게이어(Dr.Robert Geyer), 인공혈액대용물로서 이용하고자 하는 신규 및 개량된 플루오로 카본 화합물들의 합성 및 생물학적 스크리닝(Synthesis and Biological Scre ening of New and Improved Flurocarbon Compounds for Use as Artificial Blood Substitutes), 하바드 유너버시티 스쿠울 오브 퍼블릭 헬쓰(Haward University School of Public Health(RFP - NHLI - HB - 75 -1g)] .
이어서 퍼플루오로 케미칼에 대하여 증류 처리를 실시하고, 플루오르화나트륨, 활성탄소 및 알루미나로 이루어진 연속 베드에 통과시켜 본 발명에서 목적하는 에멀션 조성물이 생물학적 용도에 바람직한 초청 퍼플루오로 화합물로서 수득되도록 한다.
상술한 퍼플루오로 케미칼 화합물들 중에서 퍼플루오로 데칼린, 퍼플루오로(메틸데칼린) 및 퍼플루오로 옥틸부로마이드가 이들의 보다 신속한 체대로부터의 배설, 공지된 생체적합성 및 흡수성에 기인하여 가장 바람직하다. 플루오로 카본은 본 발명 에멀션내에 약 60중량/부피% 이상, 일반적으로는 60-90중량/부피%범위내로 존재한다. 본 명세서 전역에 걸쳐 사용하는 용어중량/부피%는 퍼플루오로 케미칼의 중량(그램)을 에멀션의 총부피(밀리리터)로 나눈 값을 의미한다.
포스포리피드 유화제는 일반적으로 천연물질로서 단황 또는 대두로 부터 수득된다. 이를 포스포리피드로서는 난와 레시틴 또는 대두 레시틴이 바람직하며, 이를은 일반적으로 모노아미노모노 포스파티드 화합물로서 공지되어 있고, 특히 에그(egg) 포스파티드가 바람직하다.
정제된 에그 포스파티드는 일반적으로 난황으로 부터 분리된 천연 포스포리피드의 혼합물이다. 이들 포스포리피드는 하기 일반 구조를 갖는다.
Figure kpo00005
식중, R1
Figure kpo00006
및 R2
Figure kpo00007
는 중성 지방에 결합되어 있는 동일한 포화 및 불포화 지방산 잔기이고, R3는 주로 인산(H3PO4) 의 콜린[HOCH2CH2N(CH3)3OH] 에스테르 또는 에탄올아민(HOCH2CH2NH2) 에스테르이다.
유화보조제는 일반적으로 리놀렌산, 올레인산, 팔미틴산 스테아린산 및 리놀렌산을 비롯한 각종 장쇄 지방산(C16-C18)의 중성 트리글리세리드로 이루어진다. 이와같은 중성 트리글리세리드는 일반적으로 잇꽃오일 및 대두오일을 비롯하여 광범위한 자연 공급원으로 부터 얻을 수 였다. 본 발명의 유화보조제가 잇꽃오일과 대두오일의 50/50 혼합물일 경우, 지방산 성분들은 약 65.8%의 리놀렌산 17.7%의 올레인산,8.8%의 팔미틴산 3 4%의 스테아린산 및 4.2%의 리놀렌산을 함유한다. 트리글리세리드의 농도를 약 5-10중량%로 낮출 수도 있으나, 퍼플루오로 케미칼과 혼합하기전의 수화 에멀션을 기준으로 하여 약 20중량% 농도의 트리글리세리드를 사용하는 것이 바람직하다.
이하에 기술하는 실시예를에서 사용하는 트리글리세리드-함유수성 유화제는 5-1% 잇꽃오일, 5-1% 대두유, 1.2% 에그 포스파티드 및 2.5% 글리세린을 수중에 함유하는 아보트 레보러토리즈 리포신 II(Abbott Laboratories LIPOSYN
Figure kpo00008
II)(10% 및 20%)이다. 수산화나트륨을 가하여 pH를 8-8.3으로 조절한다. 상기 리포신 II는 미합중국, 일리노이 60064, 노올쓰 시카고에 위치한 아보트 레보러트리즈로 부터 입수할 수 였다.
본 발명에 따른 에멀션은 링케르용액 또는 락트화 링케르용액내의 성분들을 비롯하여 적정량의 염화나트륨 또는 기타 다른 전해물들을 함유하여 동작성을 띄는 것이 바람직하다. 부가적으로, 글리세린이 약 2.5%의 양으로 존재한다.
본 발명에 따른 퍼플루오로 케미칼 화합물의 에멀션은 크기 0.1 미크론 이하 및 평균 입자크기 약 0.15미크론의 퍼플루오로 케미칼 입자들을 일부 함유한다. 이들 퍼플루오로 케미칼 입자들은 실온에서 8주 이상의 기간동안 가압 멸균 수계대에서 안정한 에멀션을 형성한다.
에멀션의 입자크기를 보다 감소시키고, 안전성을 보다 강화시키기 위한 목적으로 또 다른 유화 보조제를 가할 수도 였다. 예를들면, 에어 프로덕츠 앤드 케미칼즈 인코오포레이티드(Air Products and Chmicals,Inc.)로 부터 입수할 수 있는 아세틸렌성 디올인 스르피놀 에스이 계면활성제와 위안도트 케미칼 코오퍼레이숀(Wyandotte Chemical Coporation, 위 안도트, 미시간)으로 부터 입수할 수 있는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체인 플루로닉 피-105 계면활성제를 배합하여 첨가함으로써 본 발명 에멀션이 보다 작은입자 크기 및 보다 향상된 안정성을 갖도록 이용되어 왔다. 이들 부가적인 유화보조제들은 2.0중량% 이하의 농도로 첨가된다.
소 혈청 알부민과 알부민을 본 발명 에멀션에 0.2-2.0중량%, 바람직하기로는 1.0중량%의 양으로 가하여 에멀션 입자들을 보다 잘 조절하기 의한 온코틱(oncontic) 제제로 작용하도록 하는 동시에 상기 에멀션을 투여하고자 하는 포유류의 심장 근육 세포에 대한 에멀션의 부작용들을 방지할 수 였다.
종래의 퍼플루오로 케미칼 에멀션 및 리포신 II 에멀션은 10-50중량/부피% 농도범위대의 퍼플루오로 케미칼을 함유한다. 그러나, 종래의 제조 기술들을 이용할 경우 퍼플루오로 케미칼 농도의 상한선은 50중량/부피% 퍼플루오로 케미칼이었다. 이들 농도보다 높은 농도에서의 종래의 가공 처리는 에멀션의 성분들을 변성시키고, 잔류 액상내의 성분들을 응고시킨다.
본 발명은 자체 성분들의 변성 또는 응고가 일어남이 없이, 약 60-90중량/부피% 이상의 예기치못하던 높은 농도의 퍼플루오로 케미칼 에멀션을 제공한다. 이러한 농도범위는 수상에멀션에 퍼플루오로 케미칼을 중량 첨가하고, 마이크로 유동화 유화공정동안 에멀션의 온도를 비교적 낮은 온도로 유지시키는 등의 특수한 가공처리 기술에 의해 수득된다. 4℃ 정도의 낮은 온도에서 퍼플루오로 케미칼을 유화공정에 가하는 것이 바람직하나, 엄격한 혼합 조건들하에서 강력하게 냉각시킨다하더라도 온도가 올라가므로 20-35℃ 범위내의 온도로 유지키시는 것까지는 허용된다.
본 발명에 따든 고농도 에멀션을 수득하기 위해서는 단순히 혼합한 성분물이 132-1650ft/sec의 액체속도에서 서로 분해 및 충돌하여 자체성분들의 높은 충격 에너지가 얻어지도륵 퍼플루오로 케미칼 및 그의 유화제에 대하여 고속전단 혼합방법을 실시할 필요가 있다는 것을 알아냈다. 13,000 내지 15,000psig의 압력이 혼합 및 유화를 알맞게 촉진시키는 것으로 밝혀졌다. 참고로 본 명세서내에서 인용한 바 있는 미합중국 특허 제4,533,254호에 발표되어 있는 마이크로플루이딕스 모델 110 마이크로플루이다이저(Microfluidic's Model Microfluidizer) 장치내에서 혼합공정을 실시할 경우 알맞게 수행된다.
본 발명에서 따른 퍼플루오로 케미칼 에멀션의 농도범위는 다음과 같다.
A) 퍼플루오로 케미칼 : 약 60중량/부피% 이상, B) (i) 리포신 II 10% 에멀션 : 50-95부피% 또는 (ⅱ)리포신 II 20% 에멀션 : 30-95부피%, 및 임의로 ; C) 수르피놀 에스이 계면활성제 : 0.0-0.6중량% , D)플루로닉 피-105 계면활성제 : 0.0-2.0중량% ; E) 물 : 0.0-40부피%(그 이상의 또 다른 수분이 리포신II 에멀션내에 존재한다) , 및 F) 전해물 : 등장성 에멀션을 만들기에 필요한 양.
이하에 기출하는 방법 및 실시예들에 따라 상술한 성분들을 유화시킴으로써 퍼플루오로 케미칼 에멀션이 제조된다. 본 발명의 에멀션은 제조하는데 이용하는 방법은 다음과 같은 단계들로 구성된다.
1. 마이크로클루이다이저 혼합기에 75부피% 알코올/물용액 250ml를 10,000psi 배압에서 10분간 통과시킴으로써 상기 혼합기를 알코올(에탄올) 멸균시킨다. 가압상태의 120℃에서 15분간 제거 가능한 모든 성분들을 증기 멸균시킨다. 모든 물, 퍼플루오로 케미칼 및 관련된 유리기구들을 중기 멸균시킨다. 리포신 II 에멀션은 아보트 랩즈(Abbott Labs)로 부터 "입수한 그 상태 그대로" 멸균 주사용 영양지방 에멀션으로사용된다.
2. 리포신 II 에멀션을 4℃의 공급고에 가하고, 압력을 0으로 부터 14.500psi로 증가시키면서 5분간 순환시킨다. 압력이 30초간 일정하게 유되면 1/2 부피의 퍼플루오로 케미칼을 4-5ml/min의 비율로 가한다. 생성된 부분 에멀션을 유니트로 부터 회수하여 4℃로 냉각시킨다. 상기 에멀션을 가공 처리하면 온도카 20-30℃로 상승하게 된다. 이때 온도를 제어하여 높은 퍼플루오로 케미칼 부하(＞ 40중량/부피%)를 갖도록함과 동시에 유화재의 변성을 방지하여 안정한 계를 얻는다. 공정 전체에 걸쳐, 반응조온(zone) 수송라인 및 필터는 빙/수 슬러쉬를 사용하여 4℃로 유지시킨다. 부분 에멀션을 4℃로 냉각시킨 다음, 가공처리를 계속한다. 나머지 50부피%의 퍼플루오로 케미칼을 14,500psi의 배압에서 6-8ml/분의 비율로 가한다. 부가가완결된 후 전체 에멀션에 대하여 다시 5분간 가공처리를 실시한다. 전술한 조건들하에서, 이론적으로 100ml 부피가 마이크로플루이다이저 장치의 반응조온을 총 70-80회 통과하면서 단위분당 8회 가공처리된다. 상기 유액의 가공처리 기간동안에는 온도를 35℃ 이하, 바람직하기로는 20℃ 이하로 유지시킨다.
[실시예 1]
(8469-104-1)
상술한 방법을 이용하여 마이크로플루이딕스 모델 110 마이크로플루이다이저 장치내에서 퍼플루오로 데칼린(82g)을 리포신 II/20% 에멀션(75g)과 4℃에서 합하여 70중량/부피%의 퍼플루오로 데칼린을 제조한다.
생성된 에멀션은 밝은 우유빛 유액으로서, 레이져광선 산란 효과를 이용하여 측정한 결과 0.15 미크론의 평균 입자 크기를 갖는 것으로 나타났다. 렉싱톤 인스트루먼츠 코오포레이숀(Lexington Instruments Copr., Waltham,mass.)이 제조한 카비트론/랙소2콘-K
Figure kpo00009
(CAVITRON/LEXO2CON-K
Figure kpo00010
)모텔 OC-60분석기로 측정한 산소 용해도는 대기압하의 25℃에서 에멀션 100ml 당 산소 16ml이다. 비이온 전극을 이용하여 측정한 결과 비완충 계의 pH는 유리플루오라이드 농도 ＜ 0.2ppm에서 6.71연 것으로 나타났다. 표면장력은 25℃에서 34dynes/cm인 것으로 측정되었다. 최종 퍼플루오로 케미칼 농도는 70중량/부피% 퍼플루오로 데칼린이었다. 4℃ 및 25℃ 둘다에서 시료는 30일간 안정성이 유지되었다(상분리가 일어나지 않음, 즉 평균 입자 크기 분포가 10% 이하로 증가한다). 상기 에멀션은 중기 멸균시켰으며, 크림화 현상(상분리)은 일어나지 않았다.
[실시예 2]
(8469-04-2)
실시예 1에서 기술한 방법을 이용하여 퍼플루오로 데칼린(82g), 리포신 II/20% 에멀션(75%), 0.392g 수르피놀 에스이 계면활성제 및 0.789 플루로닉 피-105 계면활성제의 에멀션을 재조하여 약 70중량/부피% 퍼플루오로 데칼린 에멀션을 수득하였다.
수르피놀 에스이 계면활성제 및 플루로닉 피-105 계면활성제를 가함으로써 평균 입자 크기가 0.1 미크론으로 감소된다. 상기 에멀션의 안정성은 25℃에서 30일 이상 경과하여도 평균 입자크기의 증가가 측정되지 않을 정도로 증가된 것으로 관찰되었다. 비완충 에멀션의 pH는 7.2이었다. 산소 용해도는 25℃에서 16ml/100ml이 었다.
[실시예 3]
(8469-58-3)
마이크로플루이다이저 장치내에서 퍼플루오로퍼히드로 펜안트렌(48g)을 72g의 리포신 II 10% 에멀션과 4℃에서 합한다. 가공처리는 이하에 기술하는 종래의 유화 기출에 따라 실시한다.
생성된 에멀션은 0.09-0.15 미크론의 입자크기 분포를 갖는다. 산소 용해도는 11ml/100ml 에멀션이고, pH는 5.8이며 유리 플루오라이드 농도는 0.2ppm이었다. 표면 장력은 37dynes/cm이었다. 본 실시예에서 퍼플루오로 퍼히드로펜안트렌은 25℃에서 50중량/부피%이었으며 상기 에멀션은 4℃에서 90일 이상 그 안정성이 유지되었다.
상술한 실시예들에 따라 제조된 에멀션들에 대하여 전술한 안정성 및 저장수명을 시험한 결과 우수한 것으로 나타났다.
[실시예 4]
(9359-9-1)
퍼플루오로 데칼린(1109)을 67g의 리포신 II 20% 에멀션과 합하여 90중량/부피% 에멀션을 만든다. 그방법은 다음과 같다.
마이크로플루이다이저 창치에 67g의 리포신 II(20% 에멀션)를 넣는다. 상기 시스템을 약 5000psi에서 재순환 방식으로 개시시킨다. 기저팬에 냉각 용기내의 열교환 코일을 순환하는 냉각 액체 빛 얼음을 채운다. 1/2의 퍼플루오로 데칼린을 천천히 시스템에 가하고, 동시에 압력을 15,000psi로 증가시키면서 드라이아이스 및 메탄올 슬러리를 천천히 냉각 용기에 가한다. 시스템을 5분간 작동시킨다. 나머지 퍼플루오보 데칼린을 천천히 시스템에 가한 후, 다시 5분간 시스템을 작동시킨다. 작동하는 도중에 다시 드라이아이스를 냉각용기내에 가하여 가공처리하는동안 에멀션이 계속 냉각되도록 한다. 10분간의 총 작동시간 경과후 시스템으로 부터 회수된 시료는 안정한 에멀션 상태였다. 상기 에멀션의 온도는 32℃였다. 에멀션은 냉장고에 넣고, 14시간 경과후에도 에멀션은 여전히 일정한 상태를 유지하였다.
[실시예 5]
(9395-9-1)
상술한 본 발명에 따른 유화기술을 이용하여 다음과 같은 독특한 특성들을 갖는 리포신 Ⅱ(10%) 중 70중량/부피% 퍼플루오로 데칼린 에멀션을 제조하였다.
90.000g 퍼플루오포 데칼린 45ml 초기온도=18℃
83.00g 리포신 Ⅱ(10%)83ml처리온도=20-30℃
128ml 회수온도=20℃
90/128×100=70.3중량/부피%
수득된 안정한 에멀션은 19일 경과후에도 안정하였다.
[실시예 6]
(9395-19-2)
다음과 같은 특성들을 갖는 리포신 II(1096) 중 80중량/부피% 퍼플루오로 데칼린 에멀션을 제조하였다.
90.00g 퍼플루오로 데칼린 45ml 초기온도=20℃
67.00g 리포신 II(10%)67ml처리온도=20-30℃
112ml 회수온도=20℃
90/112×100=80.4중량/부피%
수득된 안정한 에멀션은 19일 경과후에도 안정하였다.
[실시예 7]
(9395-19-3)
동일한 방법으로, 다음과 같은 특정들을 갖는 리포신 II(10%) 중 90중량/부피% 퍼플루오로 데칼린 에멀션을 제조하였다.
110.000g 퍼플루오로 데칼린 55ml 처리온도=17℃
67.00g 리포신 II(10%)67ml처리온도=20-30℃
112ml 회수온도=23℃
110/122×100= 90.2중량/부피%
수득된 안정한 에멀션은 19일 경과후에도 안정하였다.
[실시예 8]
(8469-41-1)
마이크로플루이다이저 장치내에서 80g의 퍼플루오로 데칼린을 320g의 리포신 II/10% 에멀션과 4℃에서 합하여 약 20중량/부피% 에멀션을 이하에 기술하는 종래의 유화 기술에 따라 제조하였다.
생성된 에멀션은 pH 7.3, 표면장력 57dynes/cm, 0.2ppm 이하의 유리 플루오라이드를 가지며, 에멀션100ml 당 산소 6ml를 함유한다.
상기 에멀션을 사용하여 95% O2및 5% CO2를 이용한 100% 혈액교환에 의해 분리한 토끼 심장을 유지시켰다. 이때, 에멀션은 크렙스염과 1:1 비율로 희석시켰다. 심장은 부적당한 작용을 일으킴이 없이 40분간 그 기능이 지속되었다.
본 발명자들이 발명한 독특한 기술(퍼플루오로 케미칼의 중량 첨가 및 유화공정/및 유화 공정중 35℃ 이하, 바람직하기로는 20℃ 이하로의 급속냉각)을 이용하지 아니하고서는, 본 발명에 따른 고농도 에멀션(수상중 60-90중량/부피% 이상의 퍼플루오로 케미칼)을 만들 수 없다. 이는 종래의 유화기술을 이용하는 다음의 실시예들에 의해 입증된다.
(종래의 유화기술)
아보트 랩즈(Abbott Labe)로부터 입수한 리포신 II(10중량%) 영양 에멀션과 퍼플루오로 데칼린을 아미크로플루이다이저의 공급튜브내에서 합한다. 마이크로플루이다이저의 반응 조온을 바닥위에 위치시키고, 트레이내로 귀속시킨다. 상기 트레이를 파쇄 얼음(0-4℃)으로 채워 미세유동화 공정 동안 반응 조온을 냉각시킨다. 이와같은 냉각의 필요성은 처리 공정중에 열이 발생함에 기인한다. 냉각시킴으로써 25℃, 증기압 ＞ 14 torr에서 퍼플루오로 데칼린의 기화손실이 감소된다. 또 다른 부가적인 열 교환기를 마이크로플루이다이저의 "출구" 라인에 설치하여 부분적으로 제조된 에멀션의 온도를 강하시키고, 지속적인 재순환을 계속시킨다. 파쇄 연음은 유동 스트림을 냉각시키기 위한 목적으로 권장 및 사용된다. 일단 냉각 배위가 자리를 잡게되면, 마스터 공기펌프를 개시시키고, 압력은 압력계로 측정하여 13,000 내지 15,000psi 사이에 놓이도록 한다. 액체를 유니트를 통해 5분간 재순환시킨다. 이와같이 순환시킴으로써 반응 조온을 40-45회 완전통과하게 된다. 시료를 처리한후, 저장(4℃) 또는 분석하기전에 수거하여 20℃로 냉각시킨다.
[실시예 9]
(9395-13-1)
종래의 유화기술을 이용할 경우
60g의 퍼플루오로 데칼린 및 90ml의 리포신 II(10%)을 합하고 상술한 바와같이 처리한다. 24시간 경과후, 0.5-0.75g의 퍼플루오로 데칼린이 유화되지 않은 것으로 관찰되었다. 상기 에멀션은 50중량/부피% PF-데칼린에서 불안정한 것으로 간주된다.
[실시예 10]
(9395-18-2)
72g의 퍼플루오로 데칼린과 84ml의 리포신 II(10%)를 합하고 상술한 바와같이 처리한다. 24시간후,1-2g의 퍼플루오로 데칼린이 시료 바닥에 남아 있었다. 72시간후, 5-9g의 퍼플루오로 데칼린이 시료의 바닥에서 관찰되었다. 상기 시료에 대하여 "크림화" 또는 벌크 수상으로 부터 오일의 분리공정을 실시한다. 수상중 60중량/부피%의 퍼플루오로 케미칼 에멀션이 생성되었으며, 상기 에멀션은 불안정하였다.
[실시예 11]
(9395-21-2)
상술한 방법을 이용하여 다음과 같은 특성들을 갖는 리포신 II(20%) 중 60중량/부피% 퍼플루오로 데칼린 에멀션을 제조하였다.
Figure kpo00011
5분간 처리한후, 에멀션이 형성되었다. 15시간후, 약 1/2g의 PF-데칼린 현탁액을 형성하지 못하고 가라앉았다. 따라서 상기 에멀션은 안정하지 못한 것으로 생각된다.
[실시예 12]
(9395-21-1)
상술한 방법을 이용하여 다음과 같은 특성들을 갖는 리포신 II(20%) 중 70중량/부피% 퍼플루오로 데칼린 에멀션을 제조하였다.
Figure kpo00012
5분후 에멀션이 형성되지 않았다. 다시 5분 경과후에도 에멀션은 여전히 형성되지 않았다.
실시예 1-8과 실시예 9-12를 비교해본 결과, 본 발명에 따른 60-90중량/부피% 이상의 퍼플루오로 케미칼 에멀션이 종래의 기술에 의해서는 수득되지 않으며 본 발명에 따른 독특한 처리 기술에 의하지 않고는 얻어지지 않는다는 것이 입증되었다. 사용하는 유화제 및 그의 사용량에 좌우되어 단지 10 내지 약 50%의 퍼플루오로 케미칼 농도를 갖는 퍼플루오로 케미칼 에멀션만이 수득 가능하였다.
[실시예 13]
리포신 II 중 20중량/부피% 퍼플루오로 데칼린의 에멀션을 토끼에게 주사하여 그의 유용성 및 무독성을 입증하기 위한 목적으로 제조하였다. 4마리의 토끼들(약 3000g)에게 실험을 개시하기 20분전에 진통/진정제인 0.125ml/kg 이노바르-베트(Innovar-vet)를 피하투여한다. 이들중 3마리의 토끼에 대하여, 토끼들이 안정되면(주사후 20분경과) 귀중앙의 동맥으로 부터 총 30-50ml의 혈액을 체혈하고, 동일한 부피의 퍼플루오로 데칼린-리포신 II 에멀션을 주입한다. 나머지 1마리의 토끼에 대하여는 혈액을 채혈함이 없이 곧바로 에멀션 20ml를 투여한다. 총 혈액-에멀션 대체율은 동물의 14-24 부피%에 달하였다. 30일 경과후, 전반적인 행동측면 또는 생리학적 측면에서 전혀 독성이 관찰되지 않았다.
본 실시예에서는 단지 20중량/부피% 에멀션을 사용하였으나, 이는 이들 유형의 에멀션들이 비-독성 특성을 갖는다는 것을 입증하는데 결코 부족하지 않았다.
본 발명에 따른 신규 에멀션은 60-90중량/부피% 이상의 퍼플루오로 케미칼, 상기 퍼플루오로 케미칼을 유화시키는 0.5-7중량%의 포스포리피드, 5-30중량%의 지방산의 트리글리세리드 및 잔여 분량의 수성 매질로 아루어지며, 이와같은 퍼플루오로 케미칼 에멀션을 포유동물의 총 혈관부피를 유지시키기에 충분한 용적 측정량으로 포유동물에게 투여하고, 상기 포유동물이 대기중 농도 이상의 높은 산소 농도를 호흡하도록함으로써, 포유동물의 혈관계를 거쳐 조직내로의 산소 운반을 강화시키는 유용성을 갖는다.
또한 본 발명 에멀션은 60-90중량/부피% 이상의 퍼플루오로 케미칼, 0.5-7중량%의 상기 퍼플루오로 게미칼을 유화시키는 포스포리피드, 5-30중량%의 지방산의 트리글리세리드 및 잔여 분량의 수성 매질로 이루어진 예비 산소화 퍼플루오로 케미칼 에멀션을 내장들에 관류시킴으로써 체외에서 내장들을 보존할 수있는 용도도 갖는다.
본 발명에 따른 퍼플루오로 케미칼 에멀션은 종래 기술에서 일반적으로 발표된 것 보다도 작은 매우 미세한 입자크기들을 가지며, 이들 입자들은 정상적인 조건하에서 상당히 오랜 기간동안 에멀션을 저장하는 중에도 거친 조 입자들로 응집되지 않는다. 따라서 입자들의 응집에 기인한 조직에 대한 해로운 영향을 나타냄이 없이, 퍼플루오로 케미칼 에멀션을 포유동물들에게 투여할 수 있다. 또한 본 발명에서 사용하는 퍼플루오로 케미칼 화합물들을 혈액대용으로서 에멀션 형태로 투여할 경우 호흡을 통해 용이하게 배출되며, 간 또는 지라에 축적되지 않는 것으로 관찰되었다. 본 발명의 퍼플루오로 케미칼 에멀션은 출혈중이거나 또는 혈액 손실을 당한 동물 또는 환자에게, 아울러 상기 동물 또는 환자에게 산소 함량이 증가된 대기를 제공할수 없는 여건에서 정맥대에 투여할 수 있다. 포유동물에 대한 혈액 대용물로서의 용도외에도, 본 발명 에멸션은 장기 이식과정중 대부 장기 보존용 관류액으로서 사용될 수 있고, 암치료에도 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 고농도(60-90중량/부피% 이상)의 퍼플루오로 케미칼 에멀션은, 그와같은 고농도의 에멀션을 혈액 대용으로 투여할 경우 통상적으로 포유동물내의 전체 혈액부피를 단지 부분적으로 대체함으로써 종래의 10-50중량/부피% 에멀션들 보다 중요한 진보성을 갖는다. 따라서 일단 수혈하게 되면, 전체 혈관내의 산소-운반 퍼플루오로 게미칼의 농도가 크게 희석된다. 본 발명에 따른 고농도의 에멀션을 수혈시 사용하지 않을 경우, 퍼플루오로 케미칼 농도가 희석됨으로 인해 알맞은 산소-운반 효능이 얻어지지 않는다.
또한, 종래의 낮은 농도(10-50중량/부피%)의 퍼플루오로 케미칼 에멀션을 혈액대용으로 사용할 경우, 포유동물은 산소를 알맞게 빨아들이기 위해 여전히 약 100%의 습한 산소를 호흡하여야 한다. 그와같이 100% 산소를 장시간(24시간이상) 호흡하는 것은 독성 효과를 나타대는 것으로 알려져 있다. 그러나, 본 발명에 따른 최소한 60중량/부피%의 퍼플루오로 케미칼 에멀션을 사용할 경우, 퍼플루오로 케미칼을 수혈받은 포유동물이 호흡하는 대기의 산소함량은 60%로 감소하게 되며, 이와같은 대기는 장시간(30일이상) 호흡하여도 포유동물에게 비독성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 혈액을 다량 보충하여야 하는 상황(혈액손실)하 또는 빈혈환자에 대하여서는 종래 기술에 의한 낮은 농도의 에멀션 및 호흡대기중의 임의의 산소 부분 압력(100% 이하의 O2)을 이용한 산소-운반 기능에 의하여서는 환자를 보호하는데 충분한 부가적인 산소를 제공하는 것이 불가능하다. 그러나, 본 발명에 따른 고농도 에멀션을 사용하는 경우에 있어서는 그의 산소-운반 기능에 기인하여 산소 농도가 낮은 호흡대기에서 환자를 보호하는데 충분한 부가 산소를 얻을 수 있다.
본 발명의 퍼플루오로 케미칼 에멀션은 또한 특히 바람직한 퍼플루오로 케미칼, 즉 퍼플루오로 데칼린을 유화시키기 위한 목적으로 트리글리세리드를 사용함으로써 수화 에멀션중 퍼플루오로 케미칼의 안정성을 제공하며, 아울러 본 발명은 종래 기술에서 지적되던 퍼플루오로 데칼린의 안정한 유화처리에 따른 특이한 문제점을 해소시킨 고농도의 에멀션을 제공한다. 예를들면, 에드웨드 엠.레빈(Edward M.Levine) 및 알란이. 프리드만(Alan E. Friedman)은 랩 월드(LAB WORLD,1980년 10월호,56페이지)에 발표한 그들의 논문(Artificial Blood on the Laboratory Horizon)에서 다음과 같이 기술하고 있다.
"가장 광범위하게 연구한 퍼플루오로 케미칼은 퍼플루오로 트리부틸아민 및 퍼플루오로 데칼린이다. 퍼플루오로 트리부틸아민은 극히 안정한 에멀션을 형성하나 ; 체내에 오랜기간동안 잔류한다. 퍼플루오로 데칼린은 50시간내에 체내로부터 배설되나 유화시키기가 어렵다. 또한, 퍼플루오로 데칼린을 함유하는 에멀션은 실온에서 매우 제한된 안정성을 가지므로 동절시킨 상태로 저장하여야 한다. 이들 종래의 퍼플루오로 데칼린을 유화시키는데 따른 문제점들은 또한 아티피셜 오간즈(ATRIFICIAL ORGANS, 8(1):44-56 라벤(Raven)출판사, 뉴욕,1984년)에 발표된 쟝 쥐. 리이스(Jean G.Riess)의 기고(Reassessment of Criteria for the Selection of Perfluorochemicals for Second-Generation Blood Substitute)에 다음과 같이 기술되어 있다.
"고 료이찌 나이또(Ryoichi Naito) 박사의 부단한 노력과 결과로서 연구 및 임상시험에서 혈액 대용으로서 적합한 최초이자 현재까지도 유일하게 시판되고 있는 포춘 퍼플루오로 케미칼(F-케미칼=고도로 플루오르화된 유기물질) 에멀션이 1978년 녹십자(Green Cros Corporation (오사까, 일본국))에 의해 개발되었다(플루오솔(Fluosol)-DA 1,2). 따라서 플루오솔-DA의 출현은 이 분야의 연구를 진전시키는데 있어서 필수적이고도 획기적인 사건이었다. 그리하여 F-케미칼계 혈액대용물에 대한 최초의 임상시험이 허용되었으며, 1982년말에는 주로 일본과 미국에서 500명 이상의 환자들이 플루오솔-DA를 수여 받았다. F-케미칼계 혈액 대용물에 관한 최근의 리뷰 및 심포지움들에 관하여는 참고 3-12를 참조하기 바란다.
그의 장점에드 불구하고, 수득하기가 매우 어려움으르 인해 많은 연구진들이 보다 개량시켰으며 상기 "제1-세대" 제제는 단지 첫번째 과정을 거친 제품으로 간주된다. 그의 결점으로서 서로 크게 다른 특성들을 갖는 2종의 산소 운반체, F-데칼린(70%) 및 F-트리프로필아민(30%)을 기제로 한다는 것을 들 수 있으며 , 후자의 운반체는 생물체내에서의 그의 반감기가 전자의 운반체가 갖는 6일에 비해 보다 긴 t 1/2=∼65일을 갖는다. 또한, 이들 F-케미칼은 수 %의 불순물들을 함유한다. 또한, 또 다른 문제점으로서 에멀션의 저장 안정성이 제한된다는 것을 들 수 있으며, 따라서 동결시킨 상태로 수송 및 저장할 필요가 있다. 이중 퍼플루오로 카본 운반제의 이용은 F-트리프로필아민을 첨가함으로써 안정한 F-데칼린 에멀션을 수득하는데 따르는 문제점을 피하는 일시적인 용액으로서 고안되었으나, 전자의 기관내에서의 보다 긴 유지시간이 필요하다." 이와같은, 생체 적합한 에멀션내에 상당량의 퍼플루오로 데칼린을 유화시키고, 그의 안정성을 유지시키는데 따르는 어려움이 헨리 슬로비터(Henry Sloviter)에 의해 미합중국 특허 제4,397,870호에 언급되어 있으며, 그에 따르면 다량(7-9%)의 레시틴을 사용하여 수상내에 퍼플루오로 데칼린을 유화시켰으며, 이어서 환자에게 상기 에멀션을 투여한 후, 혈류내에 에멀션중의 퍼플루오로 데칼린을 유지시키기 위해서는 다시 레시틴을 투여할 필요가 있었음을 기술하고 있다.
본 발명에서는 상술한 양의 트리글리세리드를 사용함으로써 퍼플루오로 케미칼, 특히 퍼플루오로 데칼린을 매우 높은 농도로 함유하는 장기간 안정하고, 생리학적으로 허용되는 수화 에멀션을 수득하게 되어 종래의 기술들이 갖는 문제점을 해소시켰다. 본 발명자들은 그와같은 에멀션을 수득할 수 있었던 결과에 대하여 임의의 특정이론을 제거하고자 하지는 않으나, 트리글리세리드가 에멀션의 수성 연속상 내에서 마이셀(micelle)을 형성하는 퍼플루오로 케미칼 입자와 유화제 사이에 계면을 구성하는 것으로 추론된다. 그와같이 퍼플루오로 케미칼과 유화제 사이에 계면이 존재함으로 인해 모노-또는 디글리세리드에 비해 보다 극성이 강한 트리글리세리드가 비극성 특성을 갖는 퍼플루오로 케미칼과 극성 특성을 갖는 연속수상에 대하여 보다 큰 안정성을 제공한다. 이와같은 트리글리세리드의 강화된 유화능은 장기 안정성을 갖는 것으로 입증된 퍼플루오로 케미칼 에멀션을 제공하는 본 발명의 실시예들에서 입증된 안정한 에멀션에 의해 나타난다. 이와같은 트리클리세리드를 본 발명에 따른 새로운 방법 또는 유화기술과 병용할 경우 보다 적은양의 레시틴을 사용하여 안정할 뿐만 아니라 높은 농도를 갖는 또한 결정적으로 보다 강화된 산소-운반 기능을 갖는 퍼플루오로 케미칼 에멀션이 생성된다.
금까지 몇가지 바람직한 구체예들을 들어 본 발명을 설명하였으나, 본 발명의 범위가 이와같은 특정한 구체예들로만 제한되지는 않으며, 따라서 이하에 기술하는 특허청구의 범위에 보다 명확히 나타낸다.

Claims (18)

  1. 약 60중량/부피% 이상의 퍼플루오로 케미칼, 상기 퍼플루오로 케미칼을 유화시키는 약 0.5 내지 7중량%의 포스포리피드, 약 5 내지 30중량%의 지방산의 트리글리세리드 및 잔여분량의 수성 매질로 이루어짐을 특징으로 하는 안정한 퍼플루오로 케미칼 수학 에멀션.
  2. 제1항에 있어서, 퍼플루오로 케미칼이 알킬기내에 3-5개의 탄소원자를 갖는 퍼플루오로 알킬시클로헥산, 퍼플루오로 옥틸부로마이드, 퍼플루오로 데칼린 및 퍼플루오로 메틸데칼린으로 구성된 군으로 부터 선택된 것임을 특정으로 하는 에멀션.
  3. 제1항에 있어서, 퍼플루오로 케미칼이 퍼플루오로 데칼린임을 특징으로 하는 에멀션.
  4. 제1항에 있어서, 퍼플루오로 케미칼이 약 75중량/부피%의 양으로 존재함을 특징으로 하는 에멀션.
  5. 제1항에 있어서, 포스포리피드가 에그(egg)포스파티드임을 특징으로 하는 에멀션.
  6. 제1항에 있어서, 포스포리피드가 약 1 내지 2중량% 범위내로 존재함을 특징으로 하는 에멀션.
  7. 제1항에 있어서, 지방산의 트리글리세리드가 잇꽃오일, 대두유 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 에멀션.
  8. 제1항에 있어서, 지방산의 트리글리세리드가 약 10 내지 20중량% 범위내로 존재함을 특징으로 하는 에멀션.
  9. 제1항에 있어서, 지방산의 트리글리세리드가 약 20중량%로 존재함을 특징으로 하는 에멀션.
  10. 제1항에 있어서, 부가적인 유화보조제로서 아세틸렌성디올을 함유함을 특징으로 하는 에멀션.
  11. 60 내지 90중량/부피% 농도의 퍼플루오로 데칼린, 약 1.2중량% 농도의 유화제로서의 포스포리피드, 10 내지 20중량% 농도의 유화보조제로서의 최소한 1종의 지방산(탄소원자수 16 내지 19)의 트리클리세리드 및 약 2.5중량% 양의 글리세린으로 이루어지며, 검출 가능한 수소 또는 올레핀 특성을 거의 갖지 않고, 평균 입자크기가 약 0.15 미크론인, 혈액 대용물로서 적합한, 산소를 운반할 수 있는 포화 퍼플루오로 데칼린의 생리학적으로 허용되는 수성 매질중 안정한 에멀션.
  12. 제11항에 있어서, 부가적인 유화보조제로서 아세틸렌성디올 및 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 공중합체를 함유함을 특징으로 하는 에멀션.
  13. 제11항에 있어서, 알부민 성분을 함유함을 특징으로 하는 에멀션.
  14. 온도를 35℃ 이하로 유지시키면서 수화 유화제를 첫번째 분량 부피의 퍼플루오로 케미칼과 혼합하여 초기 퍼플루오로 케미칼 에멀션을 얻고, 이어서 온도를 35℃ 이하로 유지시키면서 잔여분량 부피의 퍼플루오로 케미칼을 초기 퍼플루오로 케미칼 에멀션과 혼합하여 60중량/부피% 이상의 농도 범위의 퍼플루오로 케미칼을 갖는 최종 수화 퍼플루오로 케미칼 에멀션을 수득함을 특징으로 하는, 약 60중량/부피% 이상의 퍼플루오로 케미칼 농도 범위를 갖는 안정한 퍼플루오로 케미칼 수화 에멀션의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 혼합하는 에멸션은 20℃ 보다 낮은 농도를 유지시킴을 특징으로 하는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 혼합을 고속 전단 혼합방식으로 실시함을 특징으로 하는 방법.
  17. 제14항에 있어서, 유화제와 혼합하는 첫번째 분량의 퍼플루오로 케미칼이 유화시키고자 하는 퍼플루오로 케미칼 총부피의 약 절반임을 특징으로 하는 방법.
  18. 제14항에 있어서, 퍼플루오로 케미칼이 코발트 트리플루오라이드 존재하에 케미칼의 초기 플루오르화처리 및 이어서 불소 원소 존재하에 상기 케미칼에 대한 후속적인 완전 플루오르화 처리에 의해 제조된 것임을 특징으로 하는 방법.
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