JPH0372423A - パーフルオロカーボン化合物含有乳化製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は酸素運搬用輸＊（いわゆる代用赤血球）臓器保
存潅流液等として有用なパーフルオロカーボン化合物含
有乳化製剤に関するものである。

〔従来技術〕

フルオロカーボン乳剤が哺乳動物の代用赤血球並びに臓
器移植のための臓器保存潅流液として、特に酸素運搬能
を代行させる目的の輸液として用い得る可能性を有する
ことはすでに報告されている、〔リーランド　シー、ク
ラーク　ジュニア（Ｌｅｌａｎｃｌ　Ｃ，Ｃ１ａｒｋ　
Ｊｒ＞、＋　　ベーカティニ、エフ。

（ＢｅｃａｔＬｉｎｉ、　Ｆ）、＋　　カブラン、ニス
、　（Ｋａｐｌａｎ、　Ｓ）ｒ合成血液の生理Ｊ　（Ｔ
ｈｅ　Ｐｈｙｓｉｏｌｖｇｙ　ｏｆ　５ｙｎｔｈｅＬｉ
ｃｂｌｏｏｄ）ジャーナル　オブ　トぞ・シソク　ヵル
ディオバスキュラール　サージェリイ　（Ｊ、　Ｔｈｏ
ｒａｃｉｃＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｓｕｒｇ、
）第６ＯＳ第７５７〜７７３ページ、１９７０年、ガイ
ヤー、アール、ピー（Ｇｅｙｅｒ、　Ｒ，Ｐ、）　’フ
ルオロカーボンーポリオール人工血液Ｊ　　（Ｆｌｕｏ
ｒｏｃａｒｂｏｎ−ｐｏｌｙｏｌａｒｔｉｆｉｃｉａｌ
ｂｌｏｏｄ　５ｕｂｓｔｉｔｕｔｅｓ、）ニューイング
ランド　ジャーナル　オブ　メディシン（Ｎｅｗ　Ｅｎ
ｇｌ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、）第２８９巻第１０７７〜１０
８２ページ、１９７３年］。

しかしながら、従来のフルオロカーボン乳剤はその製剤
学的な不安定性から実用的であるとはいえず、いわゆる
人工赤血球としてフルオロカーボン乳剤を実用化するた
めには長期間にわたって粒子径に変化のない安定な製剤
を開発する必要がある。

フルオロカーボン乳剤においてその粒子の大きさは乳剤
の毒性、効力にｔＬ要な役割を演しごいる〔ヨコヤマ、
ケー１．　ヤマノウチ、ケー７．　ワタナベ、エム９．
　ムラソマ、アール１．　マツモト。

ティ１．　ハマノ、ティー３．　オカモト、工、チ、。

スヤマ、ティー９．ワタナヘ、アール１．　ナイトウ。

アール、ｒパーフルオロデカリンエマルジョンの調製−
人工赤血球へのアプローチ、　　（Ｐｒｅｐａｒａｔｉ
ｏｎｏｒ　　ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｄｅｃａｌｉｎ　　ｅ
ｍｕｌｓｉｏｎ、　　ａｎ　　ａｐｐｒｏａｃｈ　　ｔ
。

ｔｈｅ　ｒｅｄ　ｃｅｌｌｓ　５ｕｂｓｔｉＬｕｌｅ）
フェーデレーンーｉンプロシーディング（Ｆｅｄｅｒａ
Ｌｉｏｎ　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ）第３４巻第１４７８
〜１４８３ページ、１９７５年５月）。

すなわち、粒子径の大きな乳剤は毒性が高く血流中での
粒子の滞留時間も短い、従ってフルオロカーボン乳剤を
人工赤血球として大量出血患者の救命用輸液として用い
る場合、その乳剤粒子の平均粒子径は０．３μ以下、好
ましくは０．２μ以下である（特開昭４８−２２６ｆｆ
ｉ２号）。

また、粒子径とは別に、人工赤血球の目的でフルオロカ
ーボンを使用するためには、静脈内に投与されたフルオ
ロカーボンが酸素運搬という本来の目的を終えた後、速
やかに体外にＦＪ＃泄される必要がある。

ところで、本発明者らは先に一般式 （式中、ＡＰＩおよびＢ環はそれらのいずれか一方また
は双方が低級パーフルオロアルキル基で置換されていて
もよく、ｅは３または４を、ｍ＋ｎは２または３を、Ｒ
は低級パーフルオロアルキル基を示す、）で表わされる
パーフルオロ化合物を創製した（特開昭５８−９２６５
８号）上で、当該化合物中の特定化合物、即ち、式 で表わされるＮ規パーフルオロ化合物が長期間安定な超
ｉｂ粒子乳剤を製し得、しかも生体外排出性に優れてい
ることを見出している（特開昭５８−２２５０１３号）
。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者らはこれらの知見を基に特定の構造を有するパ
ーフルオロカーボン化合物を含有する乳化製剤において
、当該特定化合物およびその近緑化合物が特定の組成を
有することにより好ましい製剤化がなされることを見出
して本発明を完成した。

〔課題を解決するための手段〕

本発明の乳化製剤は、一般武 （式中、Ｒは低級パーフルオロアルキル基を示す）で表
わされるパーフルオロカーボン化合物（１）５〜５０％
（Ｗ／Ｖ）、リン脂１ｔ１〜５％（ｗ／ｖ）、脂肪酸、
そのエステルまたはその塩０．０１〜０．１％（Ｗ／ｖ
）、トコフェｏ−ルｏ、　ｏ　ｏ　ｉ　〜０．０１％（
ｗ／ｖ）、ＰＨ調整剤０．０１１〜１．１χ（ｗ／ｖ）
、および適量の水性溶媒からなる。

本発明の乳化製剤はパーフルオロカーボン化合物（１）
が水中に分散した水中油型乳剤である。

（１）　　組成 （ｉ）パーフルオロカーボン化合物（＋）一般弐Ｎ）に
関してＲで示される低級パーフルオロアルキル基は、直
鎖または分枝状のもので、たとえばパーフルオロメチル
基、パーフルオロエチル基、パーフルオロ−ｎ−プロピ
ル基、パーフルオロ−１ｓｏ−プロピル基、パーフルオ
ロ−ｎ−プチル基、パーフルオロ−１ｓｏ−ブチル基、
パーフルオロ−５ＣＣ−ブチル基、パーフルオロ−ｔｅ
ｒＬ−ブチル基などの炭素数ｌ〜４のもの、好ましくは
炭素数１〜２のものが例示される。

パーフルオロカーボン化合物（１）は実質的に公知の化
合物であり、公知の方法により調製できる（特開昭５８
−９２６５８号）、すなわち、パーフルオロカーボン化
合物（１）は、パーフルオロカーボン化合物■）に対応
するパーヒドロ化合物をフッ素化することによって製造
することができる。そのフッ素化法としては、たとえば
直接フン素化法、コバルトフッ素化法、電解フツ素化法
などが挙げられる。

本発明の乳化製剤中、パーフルオロカーボン化合１５（
１）の配合量は５〜５０％（ｗ　／　ｖ　）であり、好
ましくはｌ０〜４０％（Ｗ／Ｖ）である。

（１１）リン脂質 本発明の乳化製剤においてリン脂質は乳化剤として用い
られる。

リン脂質としては、好適には卵黄リン脂質、大豆リン脂
質などが挙げられる。

（ｉｉｉ）脂肪酸、そのエステルまたはその基本発明の
乳化製剤において脂肪酸、そのエステルまたはその塩は
補助乳化剤として用いられる。

脂肪酸、そのエステル、その塩としては、たとえば炭素
数８〜２２、就中１４〜２０のものが好適である。塩と
しては生理的に受は入れられる塩であれば特に制限はな
く、たとえばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム
塩などが例示され、エステルとしてはアルキルエステル
、モノグリセライドなどが例示される。

具体的な化合物としては、カプリル酸、カプリン酸、ラ
ウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸
、ベヘン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール
酸、アラキドン酸およびそれらのナトリウムまたはカリ
ウム塩およびそれらのモノグリセライド等が挙げられる
。

（ｉｖ）　　トコフェロール 本発明の乳化製剤においてトコフェロールは抗酸化剤ま
たは安定化剤として用いられる。

（ｖ）ＰＨ！ｌＩ整糾 本発明の乳化製剤におけるＰＨＩ整剤はＬｌ街作用を有
するものであれば一種または二種以上の物質を用いても
よい、ＰＨ１ｉ整剤としては、たとえばリン酸緩衝液、
クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、トリス緩衝液等が例示さ
れる。具体的には、リンｍｔｔｉ街液ノ場合、リン酸二
水素塩０．００１−０．１　％（＄１／Ｖ）及びリン酸
水素塩０．０１−１％０１／Ｖ）から戒る。

（ａ）リン酸二水素塩 本発明の乳化製剤においてリン酸二水素塩はＰＮ調整剤
として用いられる。

リン酸三水素塩としては具体的にはリン酸二水素ナトリ
ウム塩、リン酸二水素カリウム塩等が挙げられる。

（ｂ）　　リン酸水素塩 本発明の乳化製剤においてリン酸水素塩はρ■調整剤と
して用いられる。

リン酸水素塩としては具体的にはリン酸水素ナトリウム
塩、リン酸水素カリウム塩等が挙げられる。

（ｔｖ）水性溶媒 本発明の乳化製剤においては水性溶媒においては生理的
に受は入れられるものであればよく、例えば、注射用蒸
留水、無菌水、糖液、電解質液等が挙げられる。

（２）製法 本発明の乳化製剤は各酸分を任意の順序に混合して粗乳
化し、適当な乳化機（たとえば、マントンゴーリン型乳
化ＩＩ）によって粒子径が０．０５〜０．４ｐｍ、好ま
しくは０．０５〜０．３μｍとなるように均質化するこ
とによって調製される（特開昭５８−９２６５８号）。

例えば以下のような方法が挙げられる。

あらかじめリン脂質を水性溶媒に加え、ミキサー、バイ
オトロン、プロペラ型撹拌器等で撹拌する。撹拌を続け
ながら、パーフルオロカーボン化合物を添加する。その
後に各種添加物を加えた後に乳化機で乳化する。また、
各種酸分を混合し、ミキサー等で撹拌して粗乳化液を形
成せしめ、この粗乳化液を乳化機で均質化することによ
ってもよい。

また、粒子径分布を均一化する目的で、乳剤を製造した
後、遠心分離などの操作を加えてもよい。

（３）用途 本発明の乳化製剤は、酸素運搬能を有するものであるか
ら、たとえば酸素運搬用輪１（いわゆる代用赤血球）、
臓器保存潅流液などとして使用される。

また、心筋Ｉｊ！塞改善、脳血流改善、火傷の治療に、
ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈拡張術：　Ｐｅｒｃｕｔａｎｅ
ｏｕｓＴｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ　Ｃｏｒｏｎａｒｙ　
Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）、血管造影剤、癌放射線療法
、癌化学療法剤との併用療法としても有効に利用できる
。

本発明の乳化製剤を、たとえば酸素運搬用輸液として使
用する場合には、通常静注によって投与され、その投与
量は成人１回当たり５０〜２，０００−程度である。

また、ＰＴＣＡの場合には動性により、成人１開当たり
５〜５００ｄ程度投与される。

〔作用・効果〕

本発明の乳化製剤は、微粒子性、保存安定性、排出性に
優れている。

さらに従来の製剤（パーフルオロデカリンとパーフルオ
ロトリプロピルアミンの混合型、商品名フルオシ−ルー
ＤＡ、ミドリ十字製）に比べると排出が早く、冷蔵での
保存が可能となる。

従って、本発明の乳化製剤は、最終製剤として実用性の
高いものと考える。

〔実施例〕

本発明をより詳細に説明するために実施例を挙げるが、
本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

参考例１ 電解槽として、モネルメタル製容１ｉｔ１．！Ｍ！であ
り、極間距＃１．７〜２．０ｍｍで交互に配列されたニ
ッケル製の（純度９９，６％以上）極板（陽極６枚、陰
極７枚）を有し、有効陽極面積１０．５　ｄボで槽上部
には銅製の還流冷却器を備えたものを用いた。

この電解槽にフン化水素１．２４！を導入し、予備電解
によりｖＩｌｙの不純物（水分および硫酸）を除去した
０次いでＮ−メチルデカハイドロイソキノリン０．８５
モル（１３０ｇ）をフッ化水素中に溶解しヘリウムガス
を流速１００ｄ／ｗｒｔｎで槽下部より通じながら陽極
電′ｌＪＬ密度１．０〜２．ＯＡ／ｄボ、電圧４．０〜
６．２Ｖ、浴温４〜１０℃で電解し、電解電圧が９．Ｏ
Ｖに達するまで１０５１Ａ−ｈｒ電解を行った。フン化
水素は２４時間につき２０（ｌｄ追加した。電解中に生
成したガスは、まずツノ化ナトリウムベレットを充填し
た鉄管に通して随伴するフン化水素を除いたのち、ドラ
イアイス−アセトンで冷却したトラノブに導き破化補集
したところ９．５ｇの無色の液体が得られた。一方、電
解槽内の浴液は二層に分かれ、上層はフン化水素、下層
はフルオロカーボン類で、下層を分離し秤量したところ
２６３ｇであった。

上記の生成ガスの冷却補集液および電解層の下層液体の
合わせたものに等容量の７０％ＫＯＨ水溶液とジイソブ
チルアミンを加えて７日間還流を行った０分液ロートで
パーフルオロ体を分Ｍ後、Ｌｏｗ／ｖ％のヨウ化カリウ
ム含有９０　ｗ　／　ｖ％アセトン水溶液で洗浄して、
次にスピニングバンドカラム付の精密分留装置で精密分
留を行い、パーフルオロ−Ｎ−メチルデカハイドロイソ
キノリン４４ｇ（収率１０％）（沸点２１５１〜ｂ当該
化合物は赤外吸収スペクトル、Ｆ核磁気共鳴スペクトル
、マススペクトルなどにより分析した結果、目的化合物
であるパーフルオロ−Ｎ−メチルデカハイドロイソキノ
リンであることが確認された。

実施例１ 卵黄リン脂質６ｋｇ、オレイン酸カリウム８０ｇおよび
トコフェロール６ｇを注側用茎留水１６０１に添加し、
ミキサーで撹拌して粗乳化液を調製した。パーフルオロ
〜Ｎ−メチルデカハイドロイソキノリン５０ｋｇを加え
、さらにミキサーで撹拌した後に、リン酸緩衝液５．２
１を添加、撹１！シた。

この粗乳化液を噴射式乳化！１１（マントンゴーリン社
製）の液槽に入れて循環させ、窒素ガス気流下、圧力１
００〜６００　ｋｇ／ｒｊの条件で、液温を６５〜７０
″Ｃに保ちながら乳化を行った。

乳化製剤は注射用バイアルに分注して窒素ガス置換を行
い、施栓し、加熱滅菌した。乳化製剤は冷所で保存した
。

光散乱法によって測定した乳化製剤の粒子径は０．２μ
ｍであった。

実施例２ 以下の組成からなるパーフルオロカーボン乳化製剤を調
製した。

パーフルオロ−Ｎ−メチルデカハイドロイソキノリン　
　　　　　　　　　２５％（ｗ／ｖ）卵黄リン脂質　　
　　　　　　　３％（ｗ／ν）オレイン酸カリウム　　
　　０．０４％（ｗ／ｖ）トコフェロール　　　　　０
．００３％（ｗ／ｖ）リン酸二水素ナトリウム・２Ｈｚ
Ｏ ０，０１５５％（ｗ／ｖ） リン酸水素ナトリウム・１２Ｈ□０ ０．１４％（ｗ／ｖ） 注射用蒸留水　　　　　　　　　　　適量実施例３ 以下の組成からだもパーフルオロカーボン乳化製剤を調
製した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級パーフルオロアルキル基を示す）で表
   わされるパーフルオロカーボン化合物５〜５０％（ｗ／
   ｖ）、リン脂質１〜５％（ｗ／ｖ）、脂肪酸、そのエス
   テルまたはその塩０．０１〜０．１％（ｗ／ｖ）、トコ
   フェロール０．００１〜０．０１％（ｗ／ｖ）、ＰＨ調
   整剤０．０１１〜１．１％（ｗ／ｖ）、および適量の水
   性溶媒からなるパーフルオロカーボン化合物含有乳化製
   剤。