MC1692A1 - Procede de preparation de derives de phenyltetraenyle derives de phenyltetraenyle et leur application - Google Patents

Procede de preparation de derives de phenyltetraenyle derives de phenyltetraenyle et leur application

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MC1692A1
MC1692A1 MC851787A MC1787A MC1692A1 MC 1692 A1 MC1692 A1 MC 1692A1 MC 851787 A MC851787 A MC 851787A MC 1787 A MC1787 A MC 1787A MC 1692 A1 MC1692 A1 MC 1692A1
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phenyl
nonatetraene
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John-William Coffey
Allen-John Lovey
Michael Rosenberger
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Hoffmann La Roche
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Description

1
La présente invention concerne des composés ayant la formule suivante:
*7 R8
,7 ,8
CH=CH-C =CH-CH=CH-C =CH-R «
8 7 6 5
3 2 1
X-R,
10
15
20
où n est un nombre entier choisi de 6 ou 7 ; R
1
représente un hydrogène, un alkyle inférieur, un chlore , un fluor ou un trifluorométhyle ; R 2 représente un hydrogène, un alcoxy inférieur, un trifluorométhy1-alcoxy inférieur, un hydroxy, un alkyle inférieur, un chlore, un trifluoro-méthyle ou un fluor; R^ représente un hydrogène, un alkyle inférieur, un chlore ou un fluor; R^ représente un alkyle contenant de 4 à 10 atomes de carbone ou -Ch^ ( ) Ch^OH ; X représente
- C H - 0 - , R10
-CH-, R10
, -C = CH-R1 0
,-0-
Rq représente — C — 0 R Q ; et R-,, > H y i
0
ou
'10 r9 et R10
représentent individuellement un alkyle inférieur ou un hydrogène;
et leurs sels où R^ représente un hydrogène; un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant.
Les figures 1, 2, 3, 4, 5, 6 et 7 représentent schématiquement les étapes du procédé de préparation des composés de la formule I ci-dessus.
Dans les composés de cette invention, le terme "halogène" englobe les quatre halogènes, c'est-à-dire chlore, brome, iode et fluor, le chlore et le brome étant préférés. Le terme "alkyle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, désigne un groupe alkyle avec une chaîne à la fois droite et ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone. Méthyle, éthyle, isopropyle, n-butyle, etc.
sont parmi les groupes alkyles inférieurs préférés, le méthyle et l'éthyle étant spécialement préférés. Le terme "alcoxy inférieur" désigne des groupes alcoxy inférieurs contenant de 1 à 7 atomes de carbone tels que méthoxy, éthoxy, isopropoxy, isobutoxy, etc.. Le terme trifluorométhyl-alcoxy inférieur désigne un substituant alcoxy inférieur substitué par un trifluorométhyle où l'aieoxy inférieur est défini comme ci-dessus. Le terme alkylidène désigne un groupe hydrocarbure saturé acycli-que où l'atome de carbone terminal est bivalent.
Le terme "aryle" désigne des groupes hydrocarbures aromatiques mononucléaires qui peuvent être non-substi-tués ou substitués en une ou plusieurs positions par un groupe alkyle inférieur, tel que phényle ou tolyle, etc., et des groupes aromatiques polynucléaires qui peuvent être non-substitués ou substitués en une. ou plusieurs positions par un groupe alkyle inférieur tel que naph-tyle, phénantryle ou anthryle. Le groupe aryle préféré est le phényle.
Dans l'une des réalisations des composés de Formule I, X représente -0- et Ry et Rg représentent des alkyles inférieurs, de préférence des méthyles. Dans une autre réalisation préférée, représente -(Cl^) H, y représentant 6 à 9, plus particulièrement 8 à 9, 9 étant spécialement préféré. Dans cette réalisation de l'invention,
R^ , R2 et R-j représentent de préférence un hydrogène ou R,j et R^ peuvent représenter un hydrogène et R2 peut représenter un alcoxy inférieur tel que méthoxy ou é t h'o x y. Par ailleurs, dans cette réalisation, R2 et R^ peuvent représenter un hydrogène , représentant un chlore ou un fluor ou R,j et R2 peuvent représenter un hydrogène , représentant un chlore ou un fluor.
Dans une autre réalisation des composés de formule I, R^ représente -CH2(CH2)nCH20H. Dans cette réalisation des composés de formule I, R^, R2 et R^ représentent un hydrogène , ou R^ représente un chlore ou un fluor, R2 et représentant un hydrogène. Par ailleurs, dans cette réalisation des composés de formule I, R^ et R^ représentent hydrogène et R2 représente un alcoxy inférieur de préférence un méthoxy ou un éthoxy. On donné également la préférence aux composés de cette réalisation des composés de formule I où R^ et R2 représentent un hydrogène et R^ représente un chlore ou un fluor.
Sont également inclus dans cette invention les sels des composés de formule I ci-dessus avec des bases inorganiques ou organiques, non-toxiques, pharmaceutiquement acceptables, par exemple des sels de métaux alcalins et àlcalino-terreux. Parmi les sels préférés il y a les sels de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium, ainsi que des sels avec l'ammoniaque ou des aminés non-toxiques appropriées, telles que des aminés d'alkyles inférieurs, par exemple triéthylamine, des hydroxy-alky1-amines inférieures, par exemple, hydroxy-2 éthylamine, bis-( hydroxy-2 éthyl)amine ou tris-( hyd'roxy-2-éthy 1 )
aminé, des cyclo-alkylamines, par exemple, dicyclohexy1-amine, ou des benzylamines, par exemple, N,N'-dibenzy1-éthylène diaminé, et dibenzylamine. Ces sels peuvent
4
être préparés en traitant les composés de formule I, où représente un hydrogène, avec des bases inorganiques ou organiques par un moyen classique bien connu dan s le métier.
5 Les composés de formule I de même que leurs sels sont efficaces en tant qu'agents modifiant les maladies pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ainsi que des affections qui y sont liées, telles que l'arthrose.
Les composés de formule I peuvent être utilisés pour traiter les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'affections apparentées. Dans ces cas, les composés atténuent les effets de ces maladies en réduisant la destruction des articulations provoquée par ces maladies et en atténuant l'inflammation, la sensation de chaleur et les douleurs au niveau des articulations qui sont provoquées par la polyarthrite rhumatoïde et les affections apparentées. Les composés de formule I et leurs sels sont également utiles pour le traitement d'affections dues à une hyperactivité immunitaire, telles que l'auto-immunité de transplantation, la maladie auto-immune et la réaction du greffon contre l'hôte. L'absence inattendue d"e toxicité des composés de cette invention se traduit par le fait que le composé - acide (tout trans)-(nonyloxy-2 phényl)-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïq,ue - présente chez les souris une DL^q supérieure à 1000 mg/kg qu'il soit administré par voie intrapérito-héale ou orale.
L'efficacité des composés de cette invention comme agents anti-arthritiques apparaît dans les résultats 30 obtenus lorsque ces composés sont administrés à des rats conformément au système de test de l'arthrite chronique provoquée par un adjuvant, décrit dans Billingham et Davies
<h
10
15
20
25
"Handbook of Expérimental Pharmacology" (editors J.R.
Vane and S.H. Ferreira) Vol. 50/11, pp.108-144, Springer-Verlag, Berlin, 1979).
Dans cette expérience, l'arthrite a été provoquée par l'injection le jour 0
de 0,05 ml d'adjuvant [suspension de Mycobacterium buty-ricum, 0,5% (p/v), dans de l'huile minérale lourde con-tentenant 0,2?o de digitonine] dans le coussinet plantaire de la patte arrière droite de rats Charles River Lewis mâles (120-140 g) gardés dans des cages individuelles et recevant de la nourriture et de l'eau à volonté. Le volume des pattes (les deux pattes arrière) a été mesuré immédiatement après l'injection de l'adjuvant. Le volume des pattes a également été mesuré, pour suivre le développement de l'oedème provoqué par l'inflammation dans les pattes arthritiques, à des intervalles de 3 à 7 jours par immersion de la patte jusqu'au niveau de la malléole latérale dans un pléthysmographe à mercure.
Les produits ont été administrés une fois par jour (en commençant le jour de l'injection de l'adjuvant) par sonde en utilisant comme excipient le Tween 80 (polyoxy éthylène scTirbitan mono-oléate ) à une dose de
0,25 ml/100 g de poids corporel. Les rats arthritiques témoins ont reçu uniquement des doses journalières d'excipient. Le 23^mB - 25^me jour les rats ont été sacrifiés, le plasma a été recueilli et les taux de fibrino-génémie ont été déterminés (méthode turbidimétrique au sulfate d'ammonium), comme décrit par Exner et al., Amer. J . Clin . P ath", , 7J_: 521 -527 ( 1979). L'activité anti-inflammatoire des produits testés a été déterminée en comparant l'importance de l'oedème des pattes (volume des pattes un jour particulier, c'est-à-dire du quatrième jour au: vingt-cinquième jour, moins le volume des pattes
6
du jour 0) chez les rats arthritiques traités par les produits avec l'importance de l'oedème des pattes chez les rats arthritiques traités par l'excipient. La réduction provoquée par les produits du taux de fibrinogène 5 plasmatique, une protéine de phase aiguë dont le taux est élevé dans le plasma de rats présentant une arthrite induite par l'adjuvant a également été utilisée pour établir quantitativement l'activité anti-inflammatoire.
Les résultats dedifférents composés de cette in-10 vention comparés à ceux de 11 indométhacine et de l'acide de ci s-* 1.3 vitamine A sont présentés dans le tableau suivant (TABLEAU I).
TABLEAU I
Structure
Dose orale umol/kg
1
Réduction en % du volume des pattes le 23° jour uroite u.aucne
Fibrinogène plss-matique,variation en % (réduction)
Gain de Poids corporel (g)
Excipient
—
...
. -—
28 - 31
. Indo.netbâcine
3
-66
-67
-30
i 46
C02« 1
60
-33
• -49
-18
1
-7 .
^^^^^OCgHig -
76
-43
-58
-55
* 21
^^OCgHjg
75 •
-27
-24
-21
* 27
_ JL 0?Et
■ OCT^
— -KIICBHI 7
75
-53
-53 "
♦ 24
ée^"*
75
-29
-32
♦ 35
ofCH^JaOH
95
-37
-49
-35
♦ 27
X^A^A^"
^^OCgHjg
' 75
-56 1
-68
-51
+46
8
Dans le tableau I ci-dessus, la réduction procen-tuelle du volume des pattes démontre le pouvoir des composés de cette invention à réduire l'oedème provoqué par l'arthrite due à l'adjuvant. Comme on peut le voir d'après les résultats présentés dans ce tableau, les composés de cette invention ont efficacement réduit l'oedème provoqué par l'adjuvant. De plus, les composés de cette invention ont été efficaces en réduisant la fibrinogénémie généralement associée à la polyarthrite rhumatoïde. En outre, comme on le voit d'après le gain pondéral des animaux, les composés de cette invention, à la dose testée, n'ont pas provoqué de réduction notable du gain pondéral des animaux. Cela indique l'absence de toxicité présentée par les composés de cette invention.
Les composés de formule I et leurs sels pharma-ceutiquement acceptables peuvent être utilisés dans diverses préparations pharmaceutiques. Dans ces préparations, les composés sont administrables sous des formes pharmaceutiques unitaires orales telles que comprimés, pilules, poudres, capsules ainsi que sous des formes telles que solutions injectables, solutés, suppositoires, émulsions, dispersions et sous d'autres formes appropriées. Les préparations pharmaceutiques qui contiennent les composés de formule I sont formées de façon pratique en mélangeant avec un excipient organique pharmaceutique non-fcoxique ou un excipient inorganique pharmaceutique non-toxique. Des excipients pharmaceutique-ment acceptables caractéristiques sont, par exemple,
l'eau, la gélatine, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les poly-alkylène glycols, la vaseline et d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables utilisés de façon classique. Les préparations pharmaceutiques peuvent aussi
9
10
15
20
contenir des substances auxiliaires non-toxiques, notamment des agents émulsifiants, conservateurs et mouillants et similaires comme, par exemple, monolaurate de sorbitan, oléate de triéthanolamine,
dioctylsulfosuccinate de sodium et similaires.
La dose journalière administrée des composés sera évidemment variable suivant le nouveau composé particulier utilisé, la voie d'administration choisie et la taille du receveur. La dose administrée n'est pas soumise à des limites précises, mais elle se situera habituellement dans les quantités actives de la fonction phar-maco'logique des composés de cette invention. L'admi-nistration orale est représentative d'une méthode caractéristique pour administrer les composés de formule I ou leurs sels. Par cette voie, les composés de formule I ou leurs sels peuvent être administrés à une dose de 0,5 mg/kg par jour p.o. à 100 mg/kg par jour p.o. Ces composés peuvent être administrés de préférence chaque jour aux patients en formes pharmaceutiques orales unitaires à des doses journalières de 1 à 30 mg/kg de poids corporel, des doses de 1 à 10 mg/kg étant spécialement préférées.
Le composé de formule I où X représente -0- peut être préparé à partir de composés ayant la formule
III
où R,j , et Rj sont comme par le schéma réactionnel de la ci-dessus, figure 1 .
10
Dans le schéma réactionnel de la figure 1, n, R^,
R2, Rj, R4>. Ry et Rg sont comme ci-dessus et R' représente un alkyle inférieur, Z représente un groupe partant; Y représente un aryle de préférence le phényle; Z' représente un halo.
Le composé de formule III est transformé en composé de formule IV par l'étape réactionnelle (a) en réduisant le groupe aldéhyde en alcool. Cette réaction est effectuée en utilisant un agent réducteur habituel qui transforme les aldéhydes en alcools. Tout agent réducteur habituel à cette fin peut être utilisé dans la réaction de l'étape (a). En effectuant cette réaction, on préfère généralement utiliser un borohydrure de métal alcalin comme le borohydrure de sodium en tant qu'agent réducteur. L'une quelconque des conditions classiques dans de telles réactions de réduction peut être utilisée pour effectuer la réaction de l'étape (a). Si R^ représente un hydroxy, on préfère généralement protéger l'hydroxy désigné par R^ pendant la réduction du composé de formule III et sa transformation ultérieure en composé de formule I. - Tout groupe hydrolysable classique protecteur d'hydroxy tel qu'un groupe alcanoyle inférieur peut être utilisé pour protéger le groupe hydroxy lorsque R ^ représente un hydroxy. Ce groupe protecteur ester peut être clivé par une hydrolyse classique de l'ester après la formation des sels de Wittig des formules XIII et XVI ou après la formation de l'éther de formule X.
Le composé de formule IV est transformé en composé de formule VI par l'étape réactionnelle (b) en traitant le composé de formule IV avec un halogénohydrate de tri-arylphosphine. De cette façon est obtenu le sel de phos-phonium de formule VI. Toute méthode classique pour faire
11
réagir un alcool allylique avec un halogénohydrate de triarylphosphine peut être utilisée pour effectuer cette réaction. On fait réagir le sel de phosphonium de formule VI par une réaction de Wittig avec le composé de formule VII dans l'étape (c) pour former le composé de formule VIII. L'une quelconque des conditions utilisées habituellement dans les réactions de Wittig peut être utilisée pour effectuer la réaction de l'étape (c).
Par ailleurs, le composé de formule III peut être transformé directement en composé de formule VIII par la réaction avec le sel de phosphonium du composé de formule IX comme dans l'étape réactionnelle (e). La réaction du sel de phosphonium de formule IX avec le composé de formule III pour obtenir le composé de formule VIII est effectuée en utilisant les mêmes conditions que celles décrites en rapport avec l'étape réactionnelle (c).
Le composé de formule VIII est transformé en composé de formule X par estérification ou alkylation du composé de formule VIII avec un composé de formule V comme dans l'étape réactionnelle (d). Dans le composé de formule V, Z peut représenter tout groupe partant habituel tel que mésyloxy, tosyloxy ou un halogénure.
Toute méthode classique d'estérification d'un groupe hydroxy par une réaction avec un halogénure ou un groupe partant peut, être utilisée pour effectuer la réaction de l'étape (d).
Conformément à une autre réalisation de cette invention, le composé de formule X, où lorsque R^ représente un hydroxy, le groupe hydroxy est protégé par un ester hydrolysable, peut être obtenu à partir du composé de la formule III par alkylation ou estérification du
1 2
composé de formule III avec le composé de formule V pour obtenir le composé de XI. Cette réaction est effectuée par alkylation du composé de formule III avec le composé de formule V comme dans l'étape (d). Dans la réaction des étapes (f) et (d) où représente un groupe hydroxy alkyle, l'hydroxy contenu dans R^ n'a pas besoin d'être protégé._Cela est vrai étant donné que dans les conditions utilisées dans cette étape réactionnelle, le composé de formule V réagira soit avec le composé de formule III soit avec le composé de formule VIII pour donner le composé de formule XI ou le composé de formule X sans qu'il y ait nécessité de protéger le groupe hydroxy contenu dans la chaîne alkyle. L'alkylation ou 1'estérification aura lieu directement avec la partie hydroxy du phényle soit sur le composé de formule III soit sur le composé de formule VIII et il n'y aura au plus qu'une faible réaction avec le groupe hydroxy contenu dans la chaîne alkyle désignée par R^. Le composé de formule XI est transformé en composé de formule XII par l'étape réactionnelle (g) par réduction. Les mêmes conditions que celles décrites en rapport avec l'étape réactionnelle (a) peuvent être utilisées pour transformer le composé de formule XI en composé de formule XII.
Le composé de formule XII est transformé, par l'étape fécationnelle (h), en composé de formule XIII en traitant le composé de formule XII avec un halogéno-hydrate de triarylphosphine de la manière décrite précédemment en rapport avec l'étape (b). Le composé de formule XIII est transformé en composé de formule X en faisant réagir le composé de formule XIII avec le composé de formule VII par l'étape réactionnelle (i).
Cette étape réactionnelle est effectuée de la même manière que celle décrite précédemment en rapport avec l'étape réactionnelle (c).
13
Conformément à une autre réalisation de cette invention, le composé de formule X est obtenu en transformant en premier lieu le composé de formule XI en composé de formule XIV. Le composé de formule XI est transformé en composé de formule XIV par condensation d'aldol avec le composé de formule XX. Toute méthode classique de condensation d'aldol peut être utilisée pour faire réagir le composé de formule XI avec le composé de formule XX pour former le composé de formule XIV. Dans l'étape suivante, le composé de formule XIV est condensé soit par une réaction de Grignard avec l'halogénure de vinyl magnésium soit par une réaction de condensation du lithium avec le vinyl lithium pour obtenir le composé de formule XV. La réaction de l'étape (k) peut être effectuée en utilisant l'une quelconque des conditions habituelles dans les condensations du lithium ou les réactions de condensation de Grignard. Le composé de formule XV est transformé en composé de formule XVI en faisant réagir le composé de formule XV avec un halogéno-hydrate de triarylphosphine de la manière décrite précédemment en rapport avec la réaction de l'étape (b). Le composé de formule XVI est ensuite transformé en composé de formule X, par l'étape réactionnelle (m), par réaction avec le composé de formule XVII. l^a réaction de l'étape (m) est effectuée en utilisant une réaction de Wittig standard comme décrit en rapport avec la réaction de l'étape (c). Le composé de formule XVI par réaction avec le composé de formule XVII donne le composé de formule X. Le composé de formule X peut être transformé en acide libre, c'est-à-dire le composé de formule I où R,. représente COOH, par hydrolyse de l'ester. Toute méthode classique d'hydrolyse des esters donnera le composé de formule I où R^ représente COOH.
14
Les composés de formule I où X représente -N- sont i
R1 0
préparés à partir des composés ayant la formule cii2oh
XXII
où R^, R^ et Rj sont comme ci-dessus par le schéma réactionnel de la figure 2.
5 Sur la figure 2, R1, R2, R^, R^, R?, RQ, R'g, Z'
et Y sont comme ci-dessus. Sur la figure 2, R^ est le même que R^ avec un carbone de moins que le groupe alkyle contenu par R^. C'est pourquoi R^ est un groupe alkyle contenant de 3 à 9 atomes de carbone ou 10 -CH2(CH2)mCH20H où m est un nombre égal à n moins un,
- c'est-à-dire que m est un nombre entier de 5 à 6. Sur la figure 2, R^g représente un hydrogène ou un alkyle inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone et R-jg1 représente un groupe alkyle inférieur contenant de 1 à 15 7 atomes dé carbone. Dans cette réalisation, R^g" re présente un groupe alkyle inférieur ayant un atome de carbone de moins que le groupe alkyle désigné par R-| g ' •
Sur la figure 2, on fait réagir le composé de formule XXII avec le chlorure d'acide de formule XIX où 20 - Z' représente un halogène pour obtenir le composé de formule XXIII qui est ensuite transformé soit en composé de formule XXVI soit en composé de formule XXXI. Où R dans le composé de formule XIX représente -CH^-( CH2 ) j^CH^OH où m est un nombre entier de 5 à 6 atomes de carbone,
15
la présence du groupe hydroxy sur le substituant de n'influencera pas la réaction pour donner le composé de formule XXVI ou le compose de formule XXXI. Il a été trouvé que ce groupe hydroxy n'est pas affecté pendant toute la séquence de réactions présentée sur la figure 2.
Par_ailleurs, ce groupe hydroxy peut être protégé en formant un groupe éther hydrolysable fonctionnel qui protège le groupe hydroxy pendant toutes ces réactions. Tout groupe protecteur éther habituel peut être utilisé pour protéger le groupe hydroxy pendant toutes ces réactions. Parmi les groupes protecteurs éther préférés sont inclus les suivants: tétrahydropyranyloxy, t-butoxy, tri(alkyl inférieur)-silyloxy, par exemple triméthylsililoxy.
Tout groupe protecteur éther habituel peut être utilisé pour protéger le groupe hydroxy terminal qui peut être présent comme R-j^* Par ailleurs, les réactions présentées sur la figure 2 peuvent être effectuées sans aucune protection du groupe hydroxy terminal.
Dans la première étape de la réaction, le composé de formule XXII réagit avec le composé de formule XIX pour donner le composé de formule XXIII. Toute méthode classique de condensation d'une aminé avec,un hydracide peut être utilisée pour effectuer cette réaction. Dans l'étape suivante, le composé de formule XXIII est transformé en composé de formule XXIV, par l'étape réactionnelle (n), en traitant le composé de formule XXIII avec un agent réducteur. Tout agent réducteur, hydrure d'aluminium métal alcalin, habituel peut être utilisé pour effectuer cette réaction, l'agent réducteur préféré étant 1'hydrure d'aluminium lithium. L'une quelconque des conditions habituelles dans la réduction avec un agent réducteur, hydrure d'aluminium métal alcalin, peut être utilisée pour effectuer cette réaction.
16
Le composé de formule XXIV peut être transformé en composé de formule XXVI par l'intermédiaire de XXV. Dans la première étape de ce processus, étape (o), le composé de formule XXIV est transformé en sel de phosphonium de formule XXV par réaction avec un halogénohydrate de tri-arylphosphine comme décrit précédemment en rapport avec la réaction de l'étape (b). Le composé de formule XXV est transformé en composé de formule XXVI par l'étape réactionnelle (p), par réaction avec l'aldéhyde de formule VII., (Voir figure 1). La réaction de l'étape (p) pour obtenir le composé XXVI est effectuée par une réaction de Wittig de la manière décrite dans l'étape réactionnelle (c) ci-dessus. Le composé de formule XXVI où Rg représente un alkyle inférieur peut, si on le désire,
être transformé en acide libre par hydrolyse basique classique. Toute méthode classique d'hydrolyse basique pour hydrolyser les esters peut être utilisée pour transformer le composé de formule XXVI en acide libre. Par ailleurs, le composé de formule XXVI où R ^ contient un groupehydroxy terminal estérifié avec un groupe protecteur éther habituel peut être transformé en alcool libre par hydrolyse acide. L'une quelconque des méthodes classiques d'hydrolyse des éthers peut être utilisée pour effectuer cette réaction. L'hydrolyse de 1,' éther du composé de formule XXVI peut être effectuée soit avant soit après l'hydrolyse acide utilisée pour hydrolyser l'ester protégeant Rg'. D'un autre côté, si R^ dans le composé de formule X de la figure 1 contient un groupe hydroxy estérifié, le composé de formule X peut être hydrolysé de la même manière que l'est le composé de formule XXVI.
Par ailleurs, le composé de formule XXIV peut être transformé, en composé aminé tertiaire de formule XXXI.
17
Dans cette réaction, on fait réagir le composé de formule XXIV, par l'étape réactionnelle (q), avec l'hydracide de formule XIX-A, pour obtenir le composé de formule XXVII de la même manière que celle décrite précédemment en rapport avec la réaction pour transformer. le composé de formule XXII et composé de formule XXIII.
Le composé de formule XXVII est trans,formé en formule XXIX, par l'étape réactionnelle (r), en traitant le composé de formule XXVII avec un agent réducteur, hydrure d'aluminium lithium, comme dé'crit en rapport avec la réaction de l'étape (n).
Dans l'étape suivante de ce schéma réactionnel, le composé de formule XXIX est transformé en composé de formule XXX, par l'étape réactionnelle (s), en traitant avec un halogénohydrate de triarylphosphine. Cette réaction est effectuée de la même manière que celle décrite en rapport avec l'étape réactionnelle (b) décrite précédemment. Le composé de formule XXX est transformé en composé de formule XXXI, par l'étape réactionnelle (t), par réaction avec le composé de formule VII (figure 1). En effectuant la réaction de l'étape (t), une réaction de Wittig est utilisée. La réaction de l'é.tape ( t,) peut être effectuée de la même manière que celle décrite précédemment en rapport avec la réaction de l'étape (c). Le composé de formule XXXI où Rg' représente un groupe alkyle inférieur peut être transformé, si on le désire, en composé correspondant de la formule XXXI contenant le groupe acide libre, par hydrolyse basique. Par ailleurs, si contient un groupe hydroxy terminal protégé grâce à la formâtion d'un éther hydrolysable, le composé de formule XXXI peut être transformé en composé correspondant où R représente un groupe hydroxy libre, par hydrolyse classique d'éthers. Cette hydrolyse de l'éther
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peut être effectuée avant ou après hydrolyse du groupe ester désigné par Rg'.
Dans le schéma réactionnel de la figure 2 , lorsque R2 représente un hydroxy, il est préférable que ce groupe hydroxy soit protégé par la formation d'un groupe protecteur ester. Le groupe protecteur ester peut être éliminé après la formation des sels de Wittig de formule XXX.
Les composés de formule I ou X représente -CH- sont
I
R1 0
préparés à partir d'un composé ayant la formule:
«I
<7lt
XXXV
où Z" représente soit bromo soit iodo ;
R^, R2 et Rj sont comme ci-dessus; et représente un h y d rogène ou un alkyle inférieur comme présenté sur la figure 3. Sur la figure 3, R^, R^, R-j, R^, R'7, Rg, R- , R1q, R13, V, Z' et Z" sont comme ci-dessus.
Sur la figure 3, on fait réagir en premier lieu le composé XXXV avec le composé XXXIV par l'étape réactionnelle (u) pour obtenir le composé de formule XXXVI. Cette réaction est effectuée par une réaction de Wittig. Dans le composé de formule XXXVI, R^ peut représenter, si on le désire, -CH^-ÇCh^î-OH où le groupe hydroxy libre peut, si on le désire, être protégé grâce à la
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formation de l'un quelconque des groupes éther classiques précédemment mentionnés. Par ailleurs, il a été trouvé que ce groupe OH peut être un groupe hydroxy libre et qu'il n'a pas besoin d'être protégé au moyen d'un groupe protecteur éther. En effectuant les réactions de la figure 3, ce groupe hydroxy libre n'est pas influencé par les réactions qui transforment le composé de formule XXXVI en composé de formule XXXXI. Cependant, pour de meilleurs rendements, il est généralement préférable de protéger ce groupe hydroxy par la formation d'un éther hydrolysable.
La réaction de l'étape (u) est effectuée par une réaction de Wittig entre les composés de formule XXXV et le composé de formule XXXIV en utilisant les mêmes conditions réactionnelles que celles décrites ci-après en rapport avec l'étape réactionnelle (c).
L.e composé de formule XXXVI peut être transformé en composé de formule XXXVII par une étape réactionnelle (v) par hydrogénation. Toute méthode classique d'hydrogénation peut être utilisée pour effectuer cette réaction. Parmi les méthodes classiques d'hydrogénation, il y a le traitement du composé de formule'XXXVI, en milieu de solvant organique inerte, par le gaz hydrogène en présence d'un catalyseur. Tout catalyseur d'hydrogénation classique peut être utilisé pour effectuer cette réaction. Parmi les catalyseurs préférés il y a le palladium. En effectuant cette réaction, tout solvant organique inerte classique peut être utilisé. En outre, l'une quelconque des conditions habituelles dans l'hydrogénation catalytique peut être utilisée dans l'étape réactionnelle (v).
20
Dans l'étape suivante de cette réaction, le composé de formule XXXVII est transformé en composé de formule XXXIX, par l'étape réactionnelle (w), en traitant le composé de formule XXXVII avec le formaldéhyde ou un composé libérant du formaldéhyde. En effectuant cette réaction, le composé de formule XXXVII est en premier lieu métallë avec un alkyle de métal alcalin, par exemple, le n-butyllithium. Cette réaction est généralement effectuée dans un solvant organique inerte tel qu'un solvant éthéré. Parmi les solvants préférés, il y a l'éther diéthylique et le tétrahydrofuranne. En effectuant cette réaction, la température et la pression ne sont pas critiques. Cette réaction peut être effectuée à température ambiante et à la pression atmosphérique. Si on le désire, des températures plus élevées et plus basses peuvent être utilisées. Après le traitement du composé de formule XXXVIII avec un alkyle de métal alcalin, le formaldéhyde ou un composé libérant le formaldéhyde est ajouté au milieu réactionnel.Tout composé "classique capable de libérer du formaldéhyde, tel que le paraformaldéhyde, peut être utilisé pour effectuer cette réaction. Cette réaction est effectuée dans le même milieu réactionnel et en utilisant les mêmes conditions que" celles dans lesquelles a été effectuée la métalation du composé de formule XXXVIII.
Le composé de formule XXXIX est transformé en composé de formule XXXX, par l'étape réactionnelle (x), en traitant le composé de formule XXXIX avec l'halogéno-hydrate de triarylphosphine. Cette réaction est effectuée de la même manière que celle décrite en rapport avec l'étape réactionnelle (b) comme décrit précédemment. Le composé de formule XXXX est transformé, par l'étape réactionnelle (y), en composé de formule XXXXI
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par réaction avec le composé de formule VII. (Voir figure 1). Cette réaction de l'étape (y) est effectuée par une réaction de Willig en utilisant les mêmes conditions que celles décrites en rapport avec l'étape réactionnelle (c). Le composé de formule XXXXI peut être transformé en composé correspondant contenant le groupe carboxyle libre au lieu de R g ' . Cette réaction est effectuée par hydrolyse classique de l'ester de la manière décrite précédemment. Toute méthode classique d'hydrolyse des esters peut être utilisée. Si contient un groupe hydroxy terminal protégé grâce à l'utilisation d'un groupe protecteur éther, ce groupe éther peut être hydrolysé pour donner le groupe hydroxy libre par hydrolyse classique des éthers notamment en utilisant un acide inorganique aqueux. Toute méthode classique d'hydrolyse des éthers peut être utilisée. Le groupe hydroxy protégé par un éther peut être hydrolysé soit avant soit après hydolyse du groupe ester pour former l'acide libre du composé de formule XXXXI.
Si on désire obtenir des composés de la formule I et où X représente -C=CH-, on fait réagir le composé de
R10
formule XXX"V de la figure 3, par l'étape réactionnelle (u), avec le composé de formule XXXIV où R^ représente R^ pour obtenir le composé de formule XXXVI où re présente R ^. Ce composé de formule XXXVI où R ^ représente R^ est ensuite soumis à la même séquence de réactions que le composé de formule XXXVII, c'est-à-dire les étapes réactionnelles (w), (x) et (y), pour obtenir les composés de la formule I où X représente -C=CH-,
l
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Dans le schéma réactionnel de la figure 3 où R 2 dans le composé de formule XXXV représente un groupe hydroxy, il est préférable de protéger ce groupe hydroxy par estérification avec un acide alcanoïque inférieur. Ce groupe protecteur ester peut être clivé après formation du sel de Wittig de formule XXXX.
Le composé de formule peut être préparé à partir
VfHZ'
R:
où R^, R2> R3 et Z" sont comme'ci-dessus par le schéma réactionnel de la figure 4. Dans la figure 4,-R.j, R2> R-jj R y, Rg, R Q, Rg', Y et Z" sont comme ci-dessus et R^ représente R ^ où un groupe hydroxy contenu dans est protégé sous la forme d'un groupe
éther hydrolysable tel que le tétrahydropyranyle ainsi que les groupes éther mentionnés précédemment.
Le composé de formule L est transformé en composé de formule LI par réaction avec l'alcoxyde de métal alcalin de formule L-A. Cette réaction est effectuée en faisant réagir le composé de formule L avec le composé de formule L-A en utilisant les conditions habituelles dans la réaction d'un alcoxyde de métal alcalin avec un halogénure.
Dans l'étape, le composé de formule LI est transformé en composé de formule LII en traitant en premier
I et II où X représente -CH-0
R10
d'un composé ayant la formule
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lieu le composé de formule LI avec un alkyl lithium tel que le n-butyl lithium pour métaller le composé de formule LI. On fait ensuite réagir le composé métallé de formule LI avec le formaldéhyde ou un composé libérant du formaldéhyde. En transformant le composé de formule LI en composé de formule LII, les mêmes conditions réactionnelles que celles décrites en rapport avec l'étape réactionnelle (w) sont utilisées dans cette transformation. Le composé de formule LII est transformé en sel de phosphonium de formule LIII en traitant le composé de formule LII avec un halogénohydrate de tri-arylphosphine de la manière décrite dans l'étape réactionnelle (b) ci-dessus. On fait réagir le sel de phosphonium de formule LIII par une réaction de Wittig avec le composé de formule VII (voir figure 1) pour former un composé de formule LIV. Cette réaction pour former le composé de formule LIV est effectuée de la même manière que celle décrite en rapport avec l'étape (c) ci-dessus.
Lorsque R^,. du composé de formule LIV contient un substituant hydroxy protégé, ledit substituant peut être hydrolysé pour former le composé hydroxy libre par des méthodes classiques d'hydrolyse de groupes éther facilement éliminablës. Toute méthode classique d'hydrolyse de groupes protecteurs éther peut être utilisée. Les conditions habituelles d'hydrolyse des groupes protecteurs éther n'influenceront pas l'autre groupe éther contenu dans le composé de formule LIV. Le composé de formule LIV peut être transformé en acide libre par hydrolyse classique des esters.
Si R_2 dans les composés des formules L, LI, LII et LUI représente un hydroxy, il est préférable que
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le groupe hydroxy soit protégé par un groupe ester hydrolysable tel qu'un alcanoyloxy inférieur. Le groupe protecteur ester hydrolysable peut être clivé après for mation 'du sel de Wittig de formule LIII.
Si on désire, les doubles liaisons dans le composé de formule I en positions 2-3, 4-5, 6-7 et 8-9 peuvent être en configuration cis ou trans. Par ailleurs, ces composés peuvent représenter un mélange des divers isomères cis et trans. Dans le composé de formule VII, les doubles- -liaisons qui y sont contenues peuvent être en configuration cis ou trans suivant la configuration stéréo désirée des doubles liaisons dans les composés de formule I. La réaction de Wittig effectuée pour obtenir les composés de formule I et II comme dans les étapes (c), (e), (i), etc. donne la double liaison en position 8-9 en tant que mélange des isomères cis et trans 8-9. Ces isomères cis et trans peuvent être séparés par un moyen classique, tel que la cristallisation fractionnée, etc.
De plus, là où les composés de formule I ont une double liaison en configuration trans en position 2-3, cet isomère peut être transformé en double liaison cis correspondante avec des méthodes classiques d'isomérisa tion connues dans la technique. Parmi ces procédés il y a le traitement du composé de formule I avec l'iode dans.un solvant organique inerte. L'isomérisation avec l'iode donne le composé de formule I avec une double liaison 2-3 en position cis.
Les composés de formule I comprennent tous ses isomères géométriques y compris les mélanges de ces iso mères géométriques.
25
Le composé de formule XI où représente un fluoro est un nouveau composé et il peut être préparé à partir d'un composé ayant la formule où R^ et sont comme ci-dessus par le schéma réactionnel de la figure 5. Sur la figure 5, R^ et R^ sont comme ci-dessus.
Sur la figure 5, le composé de formule LV est alkylé par réaction avec un bromure d'allyle. Si le composé où R^ représente un hydroxy est désiré, le composé de formule LV où le groupe hydroxy désigné par R^ est protégé par estérification est utilisé comme matériau de départ, c'est-à-dire le composé de formule LV
où R^ représente un groupe hydroxy protégé.- Toute méthode classique d'alkylation d'un groupe hydroxy avec un bromure d'allyle peut être utilisée pour effectuer la réaction de transformation du composé de LV en composé de formule. LVI. Le composé de formule LVI est réarrangé en composé de formule LVII en chauffant le composé de formule LVI à une température de 190 degrés à 230 degrés Celsius. Ce ré-arrangement peut avoir lieu sans utiliser aucun solvant ou en présence d'un solvant hydrocarbure à haut point d'ébullition. Si R^ représente un hydrogène, le composé de formule LVII est formé en
26
tant que mélange avec l'isomère du composé de formule LVII où le groupe allyle est en position para par rap-por au substituant fluor sur le noyau benzyle.
Cet isomère peut être séparé ou utilisé dans les réactions ultérieures et séparé du mélange réactionnel à un stade plus avancé.,
Le composé de formule LVII est ensuite transformé en composé de formule LVIII par réaction avec le composé de formule V (figure 1), comme décrit dans l'étape réactionnelle (d) ci-dessus. Dans l'étape suivante de ce schéma réactionnel, le composé de formule LVIII est transformé en composé de formule LIX par isomérisation avec une base forte, notamment un alcoxyde de métal alcalin en présence d'un solvant organique inerte, de préférence le tert. butoxyde de potassium dans le diméthyl-sulfox'yde. Le composé de formule LIX est transformé en composé de formule LX en traitant le composé de formule LIX avec le gaz ozone. En effectuant cette réaction, des températures de moins 70 degrés Celcius à moins 20 degrés Celcius sont utilisés. De plus, cette réaction est effectuée dans un solvant organique inerte. Tout solvant organique inerte classique peut être utilisé, de préféreoce des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène.
Un composé de formule LX est le composé de formule XI où R ^ représente un fluoro. Ce composé peut être transformé en composé de formule X conformément au schéma réactionnel présenté sur la figure 1.
Là où représente un hydroxy dans le composé de formule III, il y a deux groupes hydroxy. C'est pourquoi, on préfère généralement préparer le composé de formule XI où R2 représente un groupe hydroxy protégé
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à partir d'un composé de la formule LXI comme montré sur la figure 6. De cette manière des composés de formule I peuvent être préparés où X représente -0-; représente un hydroxy et R ^ et R ^ sont comme ci-dessus. Sur la figure 6, R^ et R^ pris avec son atome d'oxygène lié, représente un hydroxy protégé par un groupe protecteur hydrolysable classique, de préférence un aleanoyle inférieur.
Sur la figure 6, le composé de formule LXI est transformé en composé de formule LXII en utilisant la même réaction que celle décrite en rapport avec la transformation du composé de formule LV en un composé de la formule LVI. (voir figure 5). Le composé de formule LXII est ensuite transformé en un composé de formule LXIII en utilisant le même procédé que celui décrit en r a p p o r t avec la transformation du composé de formule LVI en LVII. Dans les étapes suivantes, le composé de formule LXIII est transformé en composé de formule LXIV par le même procédé que celui décrit en rapport avec l'étape (g') de la figure 5, puis en composé de formule LXV par le procédé décrit en rapport avec l'étape (h') de la figure 5 . La transformation du composé bromo-benzène de formule LXV en composé phénol de formule LXVI s'effectue par des procédés bien connus dans la technique, comme décrit par Kidwell et Darling, Tetra-hedron Letters, (1966) pp. 531-535.
Dans l'étape suivante de préparation de l'intermédiaire de formule XI où R^ représente un groupe hydroxy protégé, c'est-à-dire le composé de formule XI-A, le groupe hydroxy est protégé sur le composé de formule LXVI par estérification avec tout groupe ester hydrolysable classique pour former le composé de formule
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LXV11 où R^ ^ pris avec son oxygène lié forme un groupe ester hydrolysable.Toute méthode classique d'estérifica tion d'un groupe hydroxy avec un acide organique tel qu'un acide alcanoïque inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone peut être utilisée pour préparer le composé de formule LXVII. Le composé de formule XI-A est formé à partir du composé de formule LXVII par la réaction décrite précédemment en ce qui concerne la transformation d'un composé de la formule LIX en LX (voir figure 5).
En effectuant la transformation d'un composé de formule XI-A en un composé de formule XVII, comme sur la figure 1, il est généralement préférable d'hydro-lyser le substituant ester qui forme R^ après la formation du sel de Wittig de formule XIII ou de formule XVI
Conformément à une autre réalisation de cette invention, le composé de formule XI où R^ représente CF^ (le composé de formule XI-B) peut être formé par la réaction représentée sur la figure 7 à partir d'un composé de formule LXX. Dans la première étape de cette réaction, le composé de formule LXX est transformé en un composé de formule LXXI en utilisant ,1e même procédé que celui décrit précédemment en rapport avec la réaction, par l'étape (d), où on fait réagir le composé de formule VIII avec un composé de formule V pour obtenir un composé de la formule X. Dans cette réaction où R^ représente OH, l'alkylation se produit très lente ment sur le groupe hydroxy en position ortho par rapport au groupe CF^. C'est pourquoi, la protection de ce groupe peut ne pas être nécessaire étant donné que l'alkylation s'effectue préférentiellement avec le groupe hydroxy méta. Tous mélanges de produits alkylés obtenus à partir de cette réaction peuvent être séparés
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par des procédés de séparation habituels. Le composé de formule LXXI est transformé en composé de formule XII-B par des procédés habituels de formylation d'un noyau benzénique, comme par traitement avec un alkyl lithium et le diméthy1formamide.
Les. exemples suivants sont représentatifs mais limitatifs de l'invention. Dans les exemples l'éther est l'éther diéthylique et les solvants ont été éliminés sous vide.
Exemple 1
Bromure de [[(nonyloxy)-2 phényl]méthyl]triphénylphos-p h o n i u m
L'hydroxy-2 benzaldéhyde (110 g) a été alkylé en mélangeant ce composé avec du bromo-1 nonane (180 g), du carbonate de potassium anhydre et du diméthy1forma-mide (800mL). Ce mélange a été chauffé à 80°C pendant 14 heures. L'hexane et l'eau ont ensuite été ajoutés et l'extrait à l'hexane a été concentré et le résidu a été distillé pour obtenir le no:nyloxy-2 benzaldéhyde (210 g), p.f.121°C (0,3 mm kl g). Une 'solution "de nohyloxy-2 benzaldéhyde préparé' ci-dessus (100 g) dans l'éthanol (1000 mL) à 10°C a été réduite en traitant avec un excès de borohydrure de sodium (6 g) et après agitation du mélange pendant encore 15-20 minutes à température ambiante, le composé alcool nonyl oxy-2. benzylique a été isolé par extraction dans 1 ' texane. L'élimination de l'hexane sous vide a donné l'alcool nonyl.oxy-2 benzylique brut (98 g). L'alcool nonyloxy-2 benzylique obtenu a été ajouté à un mélange de brora-hydrate de triphénylphosphine (144 g) dans l'acéto-nitrile (500 mL) et la solution résultante a été chauffée à reflux pendant 14 heures. L'élimination des solvants
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sous vide et la cristallisation du résidu à partir d'un mélange tétrahydrofuranne/éther éthylique a donné le bromure de C[ ( nonyloxy )-2 phényl]méthyl]triphényl-phosphonium pur (208 g).
5 Exemple 2
Bromure de [(hydroxy-2 phényl)méthy1]triphénylphosphonium
L'alcool hydroxy-2 benzylique a été traité avec le bromhydrate de triphénylphosphine dans l'acéto-nitrile comme décrit dans l'Exemple 1 pour donner le 10 bromure d'[(hydroxy-2 phény1)méthyl]triphénylphos-
p h <5 n i u m .
Exemple 3
Ester éthylique de l'acide (tout-trans)-(hydroxy-2 phényl)-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque 15 Une solution de bromure d'[(hydroxy-2 phényl)méthyl]
triphénylphosphonium (1 mol) dans le tétrahydrofuranne a été transformée en ylure à -35°C avec une solution de n-butyllithium dans l'hexane (2,1 mol Eq.), puis exposée à l'ester éthylique de l'acide formyl-7 méthyl-20 3 octatriène-2,4,6 oïque (1 mol), puis agitée à -J0°C
pendant encor 15 minutes. L'isolement des produits organiques avec un mélange hexane/acétate d'éthyle (4:1 parties en volume) et un acide minéral dilué (HC1 aqueux 2M) a donné l'ester éthylique de l'acide (tout-trans) 25- (hydroxy-2 phényl)-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8
oïque pur (rendement 90?o) après chromatographie suivie de cristallisation à partir d'un mélange dichlorométhane/ hexane.
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Exemple 4
Ester éthylique de l'acide (tout-trans)-(hydroxy-2 phényl)-9 diméthyl-3 ,7 nond:étraène-2,4,6,8 oique
Un mélange d'hydroxy-2 benzaldéhyde (0,5 mol),
bromure de (carboxy-7 diméthyl-2,6 heptatriène-2,4,6 yl-l)triphénylphosphonium (0,6 mol) dans l'époxy-1,2 butane (750 mL) a été chauffé à reflux pendant 30 minutes, refroidi, versé dans un mélange éther/hexane (1:1 parties en volume), filtré et concentré. Le résidu a ensuite été cristallisé à partir d'un mélange hexane/ éther pour obtenir l'ester éthylique de l'acide (tout-trans)-(hydroxy-2 phényl)-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque (rendement 3 8%) , p.f. 143-146°C.
Exemple 5
Acide (tout-trans)-[(nonyloxy)-2 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque
Une solution de bromure de [[(nonyloxy)-2 phényl] méthyl]triphénylphosphonium (150 g) dans le tétrahydro-furanhe (1100 mL) a été refroidie à -50°C pour donner une fine suspension du sel solide. A ce mélange a été ajoutée une solution de n-butyllithium dan.s l'hexane (180 mL, 1,6 molaire) pour obtenir une solution de l'ylure. Le mélange a ensuite été agité pendant encore 15 minutes à -40°C, refroidi à -70°C et traité avec l'ester éthylique de l'acide formyl-7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 oïque (65 g) dissous dans le tétrahydrofuranne (250 mL). L'addition d'hexane et de méthanol aqueux (40?£) au mé-lange réactionnel suivie de concentration de l'extrait à l'hexane a donné l'ester éthylique de l'acide (tout-trans)-[(nonyloxy)-2 phényl]-9 diméthyl-3,7nonatétraène-2,4,6,8 oïque (64 g, rendement 5 8 ?o ) ,
32
p.f. 52-53°C. Cet ester a ensuite été hydrolysé en formant une solution de cet ester (70 g) dans l'éthanol (1000,mL). Cette solution a été traitée avec l'hydroxyde de potassium aqueux (80 g dans 400 mL d'eau) et chauffée à reflux pendant 1 heure. L'eau et l'acide minéral aqùeux ont ensuite été ajoutés et les solides ont été extraits dans le chloroforme. La concentration de cet extrait organique et la cristallisation du résidu à partir d'un mélange acétate d'éthyle/hexane ont donné l'acide (tout-trans)-[(nonyloxy)-2 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque (38 g), p.f. 102-103°C.
Exemple 6
Acide (tout-trans)-[(nonyloxy)-2 phényl]-9 diméthyl-
3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque
Un mélange d'hydrure de sodium (24 g, 50% en poids dans l'huile minérale)) et de diméthylformamide
(1000 mL) à 10°C a été traité avec l'ester éthylique de l'acide (tout-trans)-(hydroxy-2)phény1-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque (0,4 Eq.). Le mélange résultan t'a ensuite été agité à température ambiante jusqu'à l'arrêt complet du dégagement d'hydrogène pour obtenir le sel de sodium de l'ester éthylique de l'acide (tout-trans)-(hydroxy-2 phényl)-9 diméthyl-3,7 nona-tétraène-2,4,6,8 oïque. Une solution de nonyl-1 tosylate (0,5 Eq.) dans le diméthylformamide (200 mL) a été ensuite ajoutée à cette solution de sel et le mélange réactionnel a été agité à 45° pendant 14 heures. L'hexane et l'eau ont ensuite été ajoutés avec précaution et l'extrait à l'hexane a été concentré et le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice. La cristallisation à partir de l'hexane a ensuite donné l'ester éthylique de l'acide (tout-trans)-[(nonyloxy)-2
33
phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque pur. L'hydrolyse de cet ester comme dans l'Exemple 5 a donné l'acide (tout-trans)-[(nonyloxy)-2 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque.
Exemple 7
Acide (tout-trans)-diméthyl-3,7 [[(diméthyl-2,2 octyl)
oxy]-2 phényl]-9 nonatétraène-2,4,6,8 oïque
L'hydroxy-2 benzaldéhyde a été condensé avec le diméthyl-2,2 iodo-1 octane pour obtenir le (diméthyl-2,2 octyloxy)-2 benzaldéhyde qui a été réduit en alcool (diméthyl-2,2 octyloxy)-2 benzylique, puis transformé/en bromure de [[(diméthyl-2,2 octyloxy)-2 phényl] méthyl]triphénylphosphonium comme dans l'Exemple 1. La condensation de ce bromure de phosphonium avec l'ester éthylique de l'acide formyl-7 méthyl-3 octatriène-2,4 , 6 oïque comme décrit dans l'Exemple 3, suivie d'hydrolyse, comme dans l'Exemple 5, a donné l'acide (tout-trans)-diméthyl-3,7 [[(diméthyl-2,2 octyl)oxy]-2 phényl]-9 nonatétraène-2,4,6,8 oïque, p.f. 113-117° (à partir du mélange die h1orométhane/hexane) .
Exemple 8
Acide (tout-trans) diméthyl-3,7 [[(octyloxy)-méthyl]-2 phényl]-9 nonatétraène-2,4,6,8 oïque
L'octanoate de lithium, préparé à partir d'octanol et de n-butyllithium, dans un mélange de tétrahydro-furanne/hexane/diméthy1formamide a été condensé avec le bromure de bromo-2 benzyle pour obtenir 1'(octyloxy)-2 méthylbromobenzène. Ce matériel a été traité avec le n-butyllithium dans un mélange éther/hexane et ensuite traité avec le paraformaldéhyde pour obtenir l'alcool
34
(octyloxy)-Z méthylbenzylique. Ce matériel a été traité ensuite avec le bromure de triphénylphosphine pour obtenir le bromure d'[[(octyloxy)-méthy1]-2 phénylJméthyl ] triphénylphosphonium. La condensation de ce matériel 5 avec l'ester éthylique de l'acide formyl-7 méthyl-3 octa-
triène-Z,4,6 oïque, comme dans l'Exemple 3, suivie d'hydrolyse, comme dans l'Exemple 5, a donné l'acide (tout-trans)-diméthyl-3,7 [[(octyloxy)-méthyl]-Z phényl]-9 nonatétraène-Z,4,6,8 oïque, p.f. 120—1Z10 10 (à partir du mélange dichlorométhane/hexane).
Exemple 9
Acide (tout-trans)-[chloro-Z (nonyloxy)-6 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-Z,4,6,8 oïque
Le chloro-Z hydroxy-6 benzaldéhyde a été alkylé 15 avec le bromo-1 nonane comme dans l'Exemple 1 pour donner le chloro-Z nonyloxy-6 benzaldéhyde. La réduction avec le borohydroxyde de sodium comme dans l'Exemple 1 a donné - l'alcool chloro-Z nonyloxy-6 benzylique qui, après traitement avec le bromhydrate de triphénylphosphine 20 dans 1 ' acétonitrile, comme dans l'Exemple 1, a donné le bromure de [[chloro-Z nonyloxy-6]phényl]méthyl]triphényl-phosphonium. La condensation avec l'ester éthylique de l'acide formyl-7 méthyl-3 octatriène-Z,4,6 oïque, comme décrit dans l'Exemple 3, a donné l'ester éthylique de 25 l'acide (tout-trans)- [chloro-Z (nonyloxy)-6 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-Z,4,6,8 oïque. L'ester a été soumis à l'hydrolyse, comme dans l'exemple 3, pour obtenir l'acide (tout-trans)- [chloro-2 (nonyloxy)-6 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-Z,4,6,8 oïque, p.f. 30 1Z9-1310 (à partir du mélange acétate d'éthyle/hexane ) .
ci
35
Exemple 10
Acide (tout-trans)-(méthoxy-5 nonyloxy-2 phényl)-9 diméthyl-3,7 noratétraène-2 , 4 , 6 , 8 oïque
Le méthoxy-5 hydroxy-2 benzaldéhyde a été alkylé avec le bromure de nonyle et réduit avec le borohydrure de sodium, comme dans l'Exemple 1, pour obtenir l'alcool méthoxy-5 nonyloxy-2 benzylique qui, après exposition au bromfvydrate de triphénylphosphine, a donné le bromure de [(méthoxy-5 nonyloxy-2 phény1)méthy1 ] triphénylphosphonium. La condensation de ce matériel avec l'ester éthylique de l'acide formyl-7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 oïque, comme dans l'exemple 3, suivie d'hydrolyse, comme dans l'exemple 5, a donné l'acide (tout-trans) (méthoxy-5 nohyloxy-2 phényl)-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque, p.f. 125-126° (à partir du méthanol).
Exemple 1 1
Acide (tout-trans)-[[(hydroxy-8 octyl)oxy]-2 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque
Le sel de sodium de l'ester éthylique de l'acide (tout-trans)-(hydroxy-2 phényl)-9 diméthyl-3,7 nona-tétraène-2,4,6,8 oïque dans le diméthylformamide préparé comme décrit dans l'Exemple 6 a été traité avec le mono-tosylate de dihydroxy-1,8 octane, comme décrit précédemment dans l'Exemple 6, et a donné l'ester éthylique de l'acide ( tout-trans )-[[ hydroxy-8 oc t y 1 ) oxy ].-2 phényJ-9 diéthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque après chromato-graphie sur gel de silice. L'hydrolyse, comme dans l'Exemple 5, a donné l'acide (tout-trans)-[[(hydroxy-8 octyl)oxy]-2 phényl-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque, p.f. 122-123° (à partir de l'acétate d'éthyle).
36
Exemple 12
Bromure (tout-trans) de [(nonyloxy-2 phényl)-5 méthyl-3 pentadiène-2,4 yl] triphénylphosphonium
Le (nonyloxy)-2 benzaldéhyde (62 g) dissous dans l'acétone (500 mL) a été traité avec l'hydroxyde de sodium aqueux (100 mL, 1M) à température ambiante pendant 18 heures. De l'eau salée et l'acétate d'éthyle/hexane (1:1 parties en volume) ont ensuite été ajoutés. La concentration de la phase organique suivie de cristallisation à partir de l'hexane a donné la (nonyloxy-2 phényl)-4 butène-3 one-2 (53 g).
Une solution de (nonyloxy-2 phényl)-4 butène-3 one-2 (58 g) dans le tétrahydrofuranne (200 mL) a été ajoutée à une solution de bromure de vinylmagnésium dans le tétrahydrofuranne (200 mL, 1,6M diluée à 1 L avec plus de tétrahydrofuranne) à -3o°C. Après addition complète, le mélange a été agité à 0°C pendant 30 minutes, fixé avec du chlorure d'ammonium aqueux saturé (100 mL) et de l'éther (2L) et filtré pour le débarrasser des solides. La concentration de l'extrait organique et la purification par chromatographie sur gel de silice a donné 1'(E) -(nonyloxy-2 phényl)-5 hydroxy73 méthyl-3 pentadiène-1,4 (40 g) sous forme d'huile.
Une solution d'(E)-(nonyloxy-2 phényl)-5 hydroxy-3 méthyl-3 pentadiène-1,4 (66 g) dans 1'acétonitrile (250 mL) a été ajoutée à une bouillie de bromhydrate de triphénylphosphine (66 g) dans une plus grande quantité d ' acétonitrile ( 300 mL) à 10°C. après chauffage à la température ambiante, le mélange a été agité à cette température pendant 2 heures pour obtenir une solution.
37
Cette.solution a ensuite été extraite à l'hexane (2 x 250 mL) et la couche d'acétonitrile a été concentrée (environ 400 mL) et refroidie à -10°C. Les solides ont été séparés par filtration, lavés avec 1'acétonitrile, l'hexane, et séchés pour donner le bromure (tout-trans)-[(nonyloxy-2 phényl)-5 méthyl-3 pentadiène-2,4 yl] triphénylphosphonium pur (21 g).
Exemple 13
En commençant avec le bromure (tout-trans)-[(nonyloxy-2 phényl)-5 méthyl-3 pentadiène-2,4 yl] triphénylphosphonium et en utilisant le procédé de l'Exemple 5, on a fait réagir l'ylure avec l'ester éthylique de l'acide formyl-3 butène-2 oïque pour obtenir l'acide (tout-trans)-(nonyloxy-2 phényl)-9 diméthyl-3,7 nona-tétraène-2,4,6,8 oïque après purification par chromato-graphie sur gel de silice et hydrolyse avec une solution éthanolique d'hydroxyde de potassium aqueux, comme dans l'Exemple 5.
Exemple 14
Acide ( Z , E, E, E)-[( nonyloxy-2 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque
L'ester éthylique de l'acide (tout-trans)-[(nonyl-oxy)-2 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque (10 g) a été dissous dans l'hexane (200 mL) contenant de l'iode (0,5 g) ét agité à température ambiante pendant 30 minutes. L'hexane a été lavé pour le débarrasser de l'iode avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium (T0'?o en poids), séché et concentré pour obtenir un mélange d'isomères à doubles-liaisons. La séparation par chromatographie sur gel de silice a
38
donné l'ester éthylique de l'acide ( Z , E , E , E -[(nonyl-oxy)-2 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque (1,5 g). L'hydrolyse à reflux avec une solution éthano-lique aqueuse d'hydrocyde de potassium a donné l'acide (Z , E , E,E)-[(nonyloxy)-2 phényl]-9 diméthyl-3,7 nona-tétraène-2,4,6,8 oïque pur: p.f. 135-136°C.
Exemple 15
Acide (E,E,E,Z)-[(nonyloxy)-2 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatraène-2,4,6,8 oïque
Le matériel de liqueur-mère résultant de la cristallisation de l'ester éthylique de l'acide (tout-trans)-[(nonyloxy)-2 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4, 6,8 oïque dans l'Exemple 5 était un mélange contenant divers isomères. La purification par chromatographie a donné un ester éthylique pur à 8 0% qui, après hydrolyse, comme dans l'Exemple 5, a donné l'acide ( E , E , E , Z ) -[(nonyloxy)-2 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4, 6,8 oïque pur: p.f. 105-109°.
Exemple 16
Décyl-2 bromo-1 benzène
Le bromure de nonylméthyltriphényl phosphonium (0,1 mol) dans le tétrahydrofuranne (200 mL) a été transformé en l'ylure avec le n-butyllithium (0,1 mol.Eq.; 1 ,6M dans l'hexane) à -10°C.
Le bromo-2 benzaldéhyde (0,09 mol) a ensuite été ajouté dans le tétrahydrofuranne (25 mL) et après que le mélange ait été encore bien agité pendant 30 minutes à 0°C, l'hexane et le méthanol aqueux (40:60) ont été
39
ajoutés. L'extrait à l'hexane a été concentré et le résidu a été distillé pour obtenir le (décène-1 yl)-2 bromo-1 benzène (90) .
Ce matériel a été dissous dans l'hexane contenant un catalyseur au palladium sur carbone (10%) et hydrogéné à température et pression ambiantes jusqu'à ce que la liaison oléfinique soit saturée. Les solides ont été séparés par filtration et l'élimination de l'hexane et la distillation du résidu ont donné le décyl-2 bromo-1 benzène pur (80?é): p.f. 120° (0,001 mm Hg).
Exemple 17
Décyl-2 hydroxyméthy1-1 benzène
Le décyl-2 bromo-1 benzène (0,1 mol) dissous dans l'éther (150 mL) a été traité avec le n-butyllithium (0,11 Eq. 1,6M dans l'hexane) et le mélange a été agité à température ambiante pendant 2 heures.
Du paraformaldéhyde sec (0,2 molEq.) a ensuite été ajouté et le mélange'a été agité pendant encore 18 heures à température ambiante.
L'eau et m supplément d1 éther ont ensuite été ajoutés et les extraits éthérés ont été séchés et concentrés. Le résidu après chromatographie a donné le décyl-2 hydroxyméthyl-1 benzène (rendement 15%).
Exemple 18
Acide (tout-trans)-(décylphény3)r9 diméthyl-3,7 nona-tê.traène-2 , 4 , 6 , 8 oïque
Le décyl-2 hydroxyméthyl-1 benzène a été transformé
40
en sel de phosphonium avec le bromhydrate de triphénylphosphonium dans l'acétonitrile par le procédé de l'Exemple 1. Ce sel a ensuite été exposé au n-butyl-lithium dans le tétrahydrofuranne comme avant et puis 5 traité . avec l'ester méthylique de l'acide formyl-7
méthyl-3 heptatriène-2,4,6 oïque comme avant.
La purification du produit de condensation brut par chromatographie sur gel de silice suivie d'hydrolyse basique a donné l'acide (tout-trans)-(décylphényl)-9 10 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque: p.f. 107-108° (à partir d'hexane-éther).
Exemple 19
Ester éthylique de l'acide (tout trans)-(octylamino-2 phényl)-9 Diméthy1-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque
L'alcool amino-2 benzylique (1 mol) a été traité avec le chlorure d'octanoyle (2,2 mol) dans un mélange de dichlorométhane-triéthylamine à 0°C. Après 30 minutes à 10°C, le mélange a été lavé avec de l'eau et l'éther a été 'éliminé par distillation. Le résidu brut a été dissous dans le tétrahydrofuranne (2000 ml), traité avec l'hydroxyde de sodium aqueux (1N, 1500 m L ) ■• e t agité à température ambiante pendant 3 heures.
L'addition d'eau et d'éther a donné l'hydroxyméthyl-octylamidebrut. La purification par chromatographie a 25 • donné l'octylamide pur (85 ?o).
Ce matériel (100 g) a été dissous dans le tétrahydrofuranne (500 mL) et ajouté à une bouillie d'hydrure d'aluminium lithium (2 mol Eq.) dans le tétrahydrofuranne (1000 mL). Le mélange a ensuite été chauffé à reflux
15
20
41
pendant 8 heures, refroidi à 0°C et fixé avec une solution aqueuse de sulfate de sodium (100 mL).
Les solides ont été séparés par filtration, les solvants ont été éliminés sous vide et le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice pour obtenir 1'hydroxyméthyl-2 -N-octylamine pure (75 g).
Ce matériel a été dissous dans l'acétonitrile (300 mL) contenant du bromhydrate de triphénylphosphine (1,1 Eq.) et le mélange a été chauffé à reflux pendant 24 heures, puis concentré. Le résidu a été digéré avec 1',éther pour donner le sel de phosphonium sous forme de solide blanc.
Ce matériel a été transformé en ylure correspondant avec le n-butillithium (1,5 mlol Eq.) et agité à 0° pendant 1 heure. L'ester éthylique de l'acide formyl-7 méthyl-3 heptatriène-2,4,6 oïque (1,6 mol Eq.) a ensuite été ajouté en excès dans le tétrahydrofuranne et le mélange a été agité à 10°C pendant 1 heure.
L'addition d'hexane et de méthanol aqueux (2:3) et l'élimination de l'hexane sous vide ont donné le produit couplé brut. La purification par chromatographie sur gel de silice et la cristallisation à partir de l'hexane ont donné l'ester éthylique de l'acide (tout-trans)-(octy1 amino-2 phényl)-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque pur (25%): p.f. 38-40°C.
Exemple 20
Alcool fluoro—2 nonyloxy-6,benzylique
Une solution de fluor-3 phénol (100 g) dans le
42
diméthylformamide (1000 mL) contenant du carbonate de potassium (165 g) a été traitée avec le bromure d'allyle (115 g) et chauffée à 80° pendant 18 heures.
L'eau et l'hexane ont ensuite été ajoutés et l'extrait à l'hexane a été lavé avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (5?o), une solution salée saturée et concentré pour obtenir l'éther allylique (155 g). Ce matériel (134 g) a été chauffé à 220° pendant 16 heures pour obtenir un mélange de fluoro-3 (butène-2 yl)-2 phénol et fluoro-5 (butène-2 yl)-2 phénol. Ce mélange a été dissous dans le diméthylformamide (2000 mL) contenant du bromo-1 nonane (170 g) et du carbonate de potassium (15Û g) et chauffé à 80° pendant 16 heures. La dilution avec l'eau et l'extraction à l'hexane ont donné un mélange de produits de concentration. La distillation a donné un mélange de [(fluoro-2 nonyloxy-6)phényl ]-3 butène et [(fluoro-3 nonyloxy-2)phényl]-3 butène (186 g): p.é. 120-125° à 0,1 mm.
Ce mélange d'isomères (185 g) dans le diméthyl-sulfoxyde (1000 mL) contenant du ter.butoxyde de potassium (1,5 g) a été laissé à la température ambiante pendant 6 Heures. L'addition d'eau et l'extraction à l'hexane ont donné un mélange de [(fluoro-2 nonyloxy-6) phényl]-1 butène et [(fluoro-3 nonyloxy-2)phényl]-1 butène.
Ce mélange d'isomères (175 g) a été dissous dans un mélange de dichlorométhane et de méthanol (9:1,
2000 mL) et exposé à un courant d'ozone à -40° pendant. 8 heures. Après ce délai, le mélange réactionnel a été versé dans un mélange d'eau, d'hexane et de dimethyl-sulfure (100 mL) et agité à température ambiante pendant 1 heure.
43
L'extrait à l'hexane a été lavé (eau), séché ( M g S 0 ^ ) , traité avec un supplément de diméthy lsul f ure (50 m|_) et laissé à température ambiante pendant 16 heures.
L'élimination des solvants a donné le mélange d'aldéhydes fluoro-2 nonyloxy-6 benzaldéhyde et fluor-4 nonyloxy-2 benzaldéhyde (155 g).
Ce mélange d'aldéhydes (150 g) dans l'éthanol (2000 mL) a été exposé au borohydrure de sodium (15 g) à 5°, puis agité à température ambiante pendant 30 minutes. L'eau (1500 mL), l'eau salée (500 mL) ont ensuite été ajoutées et le mélange d'alcools a été extrait dans l'hexane. L'élimination des solvants et la chromatographie du résidu sur gel de silice (mélange à 5% acétate d'éthyle-hexane) ont donné l'alcool fluoro-2 nonyloxy-6 benzylique pur (76 g).
Exemple 21
Acide (tout trans)-[fluoro-2 nonyloxy-6 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque
Un mélange d'alcool fluoro-2 nonyloxy-6 benzylique (19 g) et de bromhydrate de triphénylphosphine (26 g)
dans l'acétonitrile (250 mL) a été chauffé à reflux pendant 14 heures, puis concentré à siccité pour obtenir le bromure de [[(fluoro-2 nonyloxy-6)phényl]méthyl]tri-phénylphosphoniurn (42 g). Ce sel de phosphonium a été dissous dans le tétrahydrofuranne (600 mL ) , refroidi à -50° et traité avec le n-butyllithium (45 mL, 1,6M dans l'hexane). Après agitation pendant encore 15 minutes à -50° l'ester éthylique de l'acide formyl-7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 oïque (8,4 g) a été ajouté et le mélange réactionnel a été chauffé à la température
44
ambiante et agité encore pendant 15 minutes. L'hexane a été en suite ajouté et le mélange a été lavé avec de l'eau, du méthanol aqueux à 40?o et séché (MgSO^). La concentration de l'extrait à l'hexane et la purification parchromatographie (5% éther-hexane) ont donné l'isomère trans pur (11 g).
La cristallisation à partir d'hexane-acétate d'éthyle a donné l'ester éthylique de l'acide (tout-trans )-[ fluoro-2 nonyloxy-6 phényl]-9 diméthyl 3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque (9,5 g).
Une solution de l'ester (6,5 g) dans l'éthanol (150 mL) a été traitée avec une solution d'hydroxyde de potassium (7 g) dans l'eau (40 mL) et chauffée à reflux pendant 1 heure. Le mélange réactionnel refroidi a été versé dans de l'acide chlorhydrique aqueux froid et l'acide a été extrait dans le chloroforme. L'élimination des solvants et la cristallisation à partir d'hexane-acétate d'éthyle a donné l'acide (tout-trans)-[fluoro-2 nonyloxy-6 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque:; p.f. 107-109°.
45
Exemple 22 COMPOSITIONS DE CAPSULES:
Item Constituants mg/capsule mg/capsule mg/capsule
1. acide (tout-trans)- 15 [(nonyloxy)-2 phé-nyl]diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque
2. Lactose 239
3. Amidon 30
4. Talc 15
5. Magnésium 1
30
60
224 30 15 1
194 30 15 1
Poids du contenu de la capsule:
300 mg
300 mg
300 mg
MODE OPERATOIRE:
1) Mélanger les points 1-3 dans un mélangeur approprié
2) Ajouter le talc et le stéarate de magnésium et jnélange-r pendant une courte période
3) Encapsuler sur une machine à encapsuler appropriée
46
Exemple 23
Les capsules sont préparées par le procédé de l'Exemple 22 à l'exception du fait que le constituant actif (point 1) était l'acide (tout-trans)-[(fluoro-2 (nonyloxy)-6 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque.
Exemple 24
COMPOSITION DE COMPRIMES (Granulation à l'état humide)
Point Constituants mg/comprimé mg/comprimé mg/comprimé
1. Acide (tout-trans)- 100 250 500 [(nonyloxy)2 phényl]-9
diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque
2. Lactose 98,5 147,5 170
3. Polyvinyl pyrrolidone
(PVP) 15 30 40
4. Amidon modifié 15 30 40
5. Amidon de maïs 15 30 40
6. Stéarate de magnésium 1,5 2,5 5
Poids du comprimé 245 mg 490 mg 795 mg
47
Mode opératoire:
1. Mélanger les points 1, 2, 4 et 5 dans un mélangeur approprié, granuler avec la PVP et dissoudre dans l'eau/l'alcool. Sécher les granulés. Broyer les granulés secs à l'aide d'un broyeur approprié.
2. Ajouter le stéarate de magnésium et comprimer sur une presse appropriée.
Exemple 25
Les comprimés sont préparés de la même manière que dans l'Exemple 24 à l'exception du fait que le constituant actif (point 1) était l'acide (tout-trans)-[ fluoro-2 (nonyloxy)-6 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque.
Exemple 26
COMPOSITIONS DE COMPRIMES: (Compression directe)
Point Constituant mg/comprimé mg/comprimé mg/comprimé
1. Acide (tout-trans)- 15 30 60 [(nonyloxy)-2 phé-
nyl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque
2. Lactose 207 192 162
3. Avicel 45 45 45
4. Amidon pour compression directe 30 30 30
5. Magnésium 3 3 3
Poids du comprimé
300 mg
300 mg
300 mg
48
MODE OPERATOIRE:
1. Mélanger le point 1 avec une quantité égale de lactose. Bien mélanger.
2. Mélanger avec les points 3, 4 et le reste du point 2. Bien mélanger.
3. Ajouter le stéarate de magnésium et mélanger pendant 3 minutes.
4. Comprimer sur une matrice appropriée.
Exemple 27 COMPOSITIONS DE CAPSULES:
Point Constituants mg/capsule
1. Acide (tout-trans)- 15 diméthyl-3,7 [[(hydroxy-8 oxtyl) oxy]-2 phényl]-9 nonatétraène-2,4,6,8 oïque
2.
3.
4.
5.
Lactose
Amidon
Talc
Magnésium
239 30 15 1
mag/capsule mg/capsule 30 60
224 30 15 1
194 30 15 1
Poids du contenu de la capsule:
MODE OPERATOIRE:
300 mg
300 mg
300 mg
1) Mélanger les points 1-3 dans un mélangeur approprié.
2) Ajouter le talc et le stéarate de magnésium et mélanger pendant une courte période.
3) Encapsuler sur une machine à encapsuler appropriiée.
49
COMPOSITIONS DE COMPRIMES: (Granulation à l'état humide)
Item Constituants mg/comprimé mg/comprime mg/comprimé
1. Acide (tout-trans)- 100 250 500 diméthyl-3,7
[[(octyloxy)méthyl]-2 phényl]-9 nonatétraène-2,4,6,8 oïque
2. Lactose 98,5 147,5 170
3. Polyvinyl pyrrolidone 15 30 40
4. Amidon modifié 15 30 40
5. Amidon de maïs 15 30 40
6. Stéarate de magnésium 1,5 2,5 5
Poids du comprimé 245 mg 490 mg 795 mg
Mode opératoire:
1. Mélanger les points 1, 2, 4 et 5 dans un mélangeur approprié, granuler avec la PVP et dissoudre dans l'eau/l'alcool. Sécher les granulés. Broyer les granulés secs à l'aide d'un broyeur approprié.
2. Ajouter le stéarate de magnésium et comprimer sur une presse appropriée.
Exemple 29
Bromure de [[trifluorométhy1-2 (nonyloxy)-6 phényl] méthyl ] triphénylphosphonium
Un mélange de a,a,a-trifluoro-m-créso1 (51 g), bromo-1 nonane (70 g), carbonate de potassium (100 g) dans le diméthylformamide a été chauffé à 85°C pendant 48 heures. L'addition d'eau et d'hexane a donné l'éther (trifluoro-3 méthyl) phényl nonylique (89 g)
50
pur: p.éb. T15°C à 0,1 mm Hg. Ce produit (89 g) dans l'éther (1,5 L) à -20GC a été mélangé avec le n-butyllithium (1,5 H dans l'hexane; 233 mL), puis agité pend-dant 2 heures à température ambiante. Ce mélange a ensuite été refroidi à -40°, traité avec un excès de diméthylformamide sec (40 mL) dans l'éther (100 mL) , chauffé à 0°, puis traité avec l'eau. L'extraction à 1 ' h e x a ne et la chromatographie sur gel de silice ( 5 ?a éther-hexane) ont donné le (trifluorométhyl-2.'. nonyl oxy-6) benzaldéhyde (35 g). La réduction de ce produit avec le borohydrure de sodium dans l'éthanol par le procédé décrit dans l'Exemple 1 a donné l'alcool méthy-lique du (trifluorométhyl-2 nonyloxy-6) benzène (32 g) après chromatographie sur silice. Ce matériel (31 g) a été transformé en bromure de [[trifluorométhyl-2". (nonyl oxy)-6 phényl]méthy1]triphénylphosphonium par réaction avec le bromhydrate de triphénylphosphine par le procédé indiqué dans l'Exemple 1.
Exemple 30
Acide (tout-trans)-[(trifluorométhy1-2 (nonyloxy)-6 p h é n y 1 ] - 9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque Le bromure de [[trifluorométhyl-2 nonyloxy)-6 phényl]méthyl]triphénylphosphonium (97 mmol) dans le tétrahydrofuranne (600 mL) a été transformé par réaction avec l'ester éthylique de l'acide formyl-7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 oïque en ester éthylique de l'acide (tout-trans)-[(trifluorométhy1)-2 (nonyloxy)-6 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque par le procédé indiqué dans l'Exemple 3. La purification par chromatographie et la cristallisation à partir de l'hexane ont
51
donné l'ester éthylique pur (41%) . L'hydrolyse (5,2 g), comme dans l'Exemple 5, a donné l'acide (tout-trans)-[(trifluorométhy1)-2 (nonyloxy)-6 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque pur (3 g): p.f. 135-136° (à partir d'acétate d'éthyle-hexane).
Exemple 31
Acide (tout-trans)-[(hexyloxy)-2 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque
Le bromure de [[(hexyloxy)-2phényl]méthyl]triphényl phosphonium, préparé par le procédé de l'Exemple 1 par réactionen faisant réagir l'hydroxy-2 benzaldéhyde et le bromo-1 hexane, a été transformé en acide (tout-trans)-[(hexyloxy)-2 phényl]-9 diéthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque; p.f. 137-138° (à partir de l'éthanol) par le procédé de l'Exemple 3.
Exemple 32
Bromure de [[(nonyloxy )-2 (hydroxy)-5 phénylJméthyl ]
t r i p h é n y 1 p h o s p h o n i u m
Une solution de bromo-4 phénol (1 mol) dans le tétrahydrofuranne (500 mL) a été ajoutée à une bouillie d'hydrure de sodium (1,17 mol) dans le diméthylformamide (1,2 L) à 25°C. Après réaction complète, le chlorure d'allyle (1,32 mol) a été ajouté et après agitation encore pendant 3 heures à 45°, le produit a été isolé avec l'eau et l'hexane. La distillation a donné l'allyl-(bromo-4 phényl)éther p.éb. 65-67° à
0,1 mm (82%). Ce matériel a été chauffé à 195° avec la diméthylaniline pendant 4 heures, puis distillé pour obtenir l'allyl-2 bromo-4 phénol (0,81 mol). Une solution de ce matériel (0,81 mol) dans le tétrahydrofuranne
52
(200 mL) a été ajoutée à un mélange de bromo-1 nonane (0,8 mol),hydrure de sodium (0,92 mol), iodure de potassium (1 g) dans le diméthylformamide (1 L) à 25°C. Après la fin du dégagement d'hydrogène, le mélange a été c h a u f f é à 50° pendant 14 heures, refroidi, ajouté à un excès d'eau et extrait à l'hexane. La distillation a donné le nonyl-(allyl-2 bromo-4 phényl)éther (256 g): p.éb. 147-156° à 0,1 mm. Ce matériel (255 g) dans le diméthylsulfoxyde (1 L) et le tétrahydrofuranne (0,5 L) a été chauffé à 35-40° avec le tert.butoxyde de potassium (2 g) pendant 2 heures, puis fixé avec l'acide acétique (5 mL) dans l'eau. L'isolement des produits de réaction avec l'hexane a donné le [(nonyloxy)-2 bromo-5 phényl]-1 propène (234 g): p.éb. 145-155° à 0,1 mm. Une solution du matériel ci-dessus (0,56 mol) dans le tétrahydrofuranne (600 mL) a été transformée en réactif de Grignard avec le magnésium (1 mol) à 55°C pendant 3 heures. Après réaction complète, le mélange a été refroidi à 0°C et traité avec le borate de triméthyle (0,75 mol) dans l'éther (200 mL). Après agitation pendant encore 30 minutes à 25°C, le mélange a été refroidi à 0° et exposé à un mélange de chlorure d'ammonium (10 ?o ) et de peroxyde d'hydrogène (10 %, 500 mL) et agité pendant encore 1 heure à 25°C. L'addition d'eau et d'hexane a donné le matériel brut après élimination de l'hexane sous vide. On a fait passer le produit brut à travers un tampon de gel de silice pour obtenir le para[[(propène-1 yl)-2 (nonyloxy)-4 phényl]phénol (73 g). L'acétylation de ce matériel (0,8 g) avec le chlorure d'acétyle et la triéthylamine dans le dichlorométhane a donné le [(propène-1 yl)-2 (nonyloxy)-4 acé-t o x y )«-1 ] b e n z è n e ( 8 9 ?□ ) . Ce matériel (99 g) a été dissous dans un mélange de méthanol (150 mL) et de dichlorométhane (1,5 L) et traité avec l'ozone à -40°C jusqu'à
53
ce que tout le matériel de départ ait été employé. Le diméthylsulf .ure (50 mL) et l'eau (500 mL) ont été ensuite ajoutés etaprès agitation vigoureuse pendant 30 minutes à 25°C, la phase organique a été séchée (MgSO^) et concentrée pour obtenir le [(nonyloxy)-2 (acétoxy)-5]benzaldéhyde (83 g). La réduction de ce matériel (80 g) avec le borohydrure de sodium (6 g) dans l'éthanol (1 L) à 20°C pendant 2 heures a donné l'alcool méthylique de [(nonyloxy)-2 (acétoxy)-5]benzène qui a été exposé immédiatement à l'hydroxyde de potassium aqueux (300 mL, 40%) dans l'éthanol (1 L) pendant 30 minutes à 60°C. L'acidification avec de l'acide aqueux (chlorure d'hydrogène 6 M) et l'extraction au chloroforme ont donné le produit brut après concentration. La digestion du résidu avec l'hexane a donné 11[(hydroxyméthy1)-3 (nonyloxy)-4]phéno1 (63 g) sous forme de solide. Une solution de ce - matériel (62 g)
dans un mélange d'acétonitrile (0,5 L) et de brom-hydrate de triphénylphosphine (86 g) a été chauffée à reflux pendant 14 heures et concentrée à siccité à 50°C pour obtenir le bromure de [[(nonyloxy)-2 (hydroxy)-5 phényl]méthyl]triphénylphosphonium sous forme de verre.
Exemple 33
Acide (tout-trans)-[hydroxy-5 (nonyloxy)-2 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque
Le bromure de [[(nonyloxy)-2 (hydroxy)-5 phényl] méthyl] triphénylphosphonium (0,23 mol) dans le'tétra-hydrofuranne (1,5 L) à -70°C a été traité avec le n-butyllithium (1,6M dans l'hexane; 315 mL), puis traité avec l'éthyl formyl-8 diméthyl-3,7 octatriène-2,4,6 oate (59 g) dans le tétrahydrofuranne. Le mélange a ensuite
54
été réchauffé à -15°C, acidifié avec l'acide acétique et extrait dans l'éther et le méthanol aqueux (40%) . La purification par chromatographie sur gel de silice a donné l'ester éthylique de l'acide (tout-trans)-5 [hydroxy-5 (nonyloxy)-2phény1 ]-9 diméthyl-3,7 nona tétraène-2,4,6,8 oïque pur. L'hydrolyse de cet ester (6 g) par le procédé décrit dans l'Exemple 5 a donné l'acide ( t out-trans)-[hydroxy-5 (nonyloxy)-2 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque (3,5 g): p.f.
10 170-173° (à partir d'acétate d'éthyle).
Exemple 34
Acide (tout-trans)-[(nonyloxy)-2 (trifluoro-2,2,2
éthoxy)-5 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 o ï g u e
L'ester éthylique de l'acide (tout-trans)-[hydroxy-5 (nonyloxy)-2 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque (4,4 g) a été chauffé à 90°C pendant 72 heures avec le carbonate de potassium (7 g), le trifluoro-2,2,2 éthyl-p-toluène-sulfonate (6 g) dans le diméthylformamide (200 mL). Le traitement avec l'eau et l'hexane suivi de purification sur la silice a donné l'ester éthylique pur (0,75 g). L'hydrolyse de cet ester (0,9 g) par le procédé de l'Exemple 5 a donné l'acide (tout-trans)-[(nonyloxy)-2 (trifluoro-2,2,2 éthoxy)-5 phényl ]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque p u r ( 0 , 6 g) après cristallisation à partir d'un mélange de tétrahydrofuranne et d'hexane: p.f. 121°C.
Exemple 35
Bromure de (Z )-[[(décène-1 yl)-2 phényl]méthyl]tri-30 phénylphosphonium et bromure de (E )-[[(décène-1 yl)-2
phényl] m éthyl]triphénylphosphonium
15
20
25
d
55
Un mélange (E,Z) (décène-1 yl)-2 bromo-1 benzène, comme celui préparé dans l'Exemple 16, (1:4) a été transformé en un mélange (E,Z) de (décène-1 yl)-2 hydroxyméthyl-1 benzène par le procédé de l'Exemple 17. Ce mélange a été séparé par chromatographie sur gel de silice pour obtenir les alcools (Jï) et (Z) purs. La réaction, de chacun de ces isomères avec le bromhydrate de triphénylphosphine, comme dans l'Exemple 1, a donné les sels de phosphonium correspondants, c'est-à-dire le bromure de (Z )-[[(décène-1 yl)-2 phényl]méthyl]triphénylphosphonium et le bromure de (E)-[[(décène-1 yl)-2 phényl]méthyl]triphénylphosphonium.
Exemple 36
Acide (tout-trans)-[(décène-1 yl)-2 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque
Le bromure de (E )-[[(décène-1 yl)-2 phényl ]méthyl ] triphénylphosphonium a été transformé en ester éthylique de l'acide (tout-trans)-[(décène-1 yl)-2 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque par le procédé décrit dans l'Exemple 1. L'hydrolyse avec une base,
comme dans l'exemple 1, et la cristallisation de^l'acide brut à partir de l'acétonitrile ont donné l'acide (tout-trans)-[(décène-1 yl)-2 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque, p.f. 105-107°.
Exemple 37
Acide (E,E,E,E,Z)-[(décène-1 yl)-2 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque
Le composé du libellé a été préparé de la même manière que dans l'Exemple 36 en utilisant le bromure
56
de (Z)—[[(décène-1 yl)-2 phényl]méthyl]tryphénylphos-phonium. L'hydrolyse de l'ester éthylique et la cristallisation de l'acide brut à partir de l'éther ont donné l'acide (E,E,E,E,Z)-[(décène-1 yl)-2 phényl]-9 5 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque pur: p.f. 103-105° .
Dans les exemples suivants, le Composé A est l'acide (tout-trans)-[(nonyloxy)-2 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque. Dans les exemples suivants le 10 Composé A a été testé par différents tests en ce qui con cerne son activité anti-inflammatoire dans des modèles animaux d'inflammation et dans certains modèles chroniques pour l'arthrite provoquée par un adjuvant.
Dans tous les tests, le Composé A et les autres 15 rétinoïdes testés simultanément ont été préparés dans l'huile d'arachide contenant 0,05% de gallate de propyle en tant qu' anti-oxydant. Les volumes injectés, utlisés
-1 -1
ont été de 5 ml.kg pour les rats et de 10 ml.kg pour les souris. Les témoins ont reçu le volume correspon-20 dant d'excipient - huile d'arachide.
Exemple 38
Effet du Composé A sur l'hypersensibilité retardée à l'égard de la sérumalbumine bovine méthylée (MBSA).
Animaux Souris M'FI sous-souche E33, mâles et femelles. 25 Poids initial environ 25 g.
Matériel Sérumalbumine bovine méthylée (MBSA) (Sigma). Adjuvant complet de Freund (Difco).
57
Méthode Des groupes de 10 souris ont été sensibilisés Cjûur 0) par injection intradermique en deux points de l'abdomen de 0,05 ml d'émulsion eau dans l'huile de MBSA et d'adjuvant complet de Freund. Le 9eme jour, les souris ont reçu une provocation en injectant 20 1 de solution de MBSA à 1 ?o dans une patte et 20 1 d'eau dans la patte controlatérale. Le volume des pattes a été mesuré 24 heures plus tard par pléthysmographie par déplacement de mercure. L'augmentation moyenne en pour cent du volume de la patte ayant subi la provocation par la MBSA comparé avec celui de la patte ayant subi la provocation par l'eau a été calculée pour chaque groupe traité. L'administration de l'excipient et du rétinoïde a commencé le jour 0 et s'est terminée le 9eme jour.
Résultats Les résultats sont présentés dans le tableau suivant (Tableau II).
O,
58
Tableau II . Effets du Composé A dans le test d'hypersensibilité retardée à l'égard de la MBSA
Traitement pose Augmentation % Réduction % Variation du mg.kg" vol. pattes (v.témoin poids corporel
5 huile arachide) moyen (g)
10
15
Huile d'arachide Etrétinate Composé A Composé A Composé A 100
10
10
30
109 + 11
59 + g**
102 + 12nS
50 + 7***
40 + 5***
46
54-
63
m 3.8 f 0.2 m -0.8 f -2.0 m 3.3 f -0.2 m 2.8 f 0.5 m 3.3 f -0.2
15
Chaque groupe comprenait 4 souris mâles et 6 femelles
(gardées dans des cages individuelles). Les produits ont
_ -]
été administrés par voie orale en un volume de 10 ml.kg (10 doses).
ns. Non significatif * * p < 0,01 * * * p < 0,001 en comparai s o n du témoin recevant l'excipient en utilisant le test t bilatéral de Student.
59
Exemple 39
Effet du Composé A sur l'évolution de l'arthrite provoquée par l'adjuvant chez le rat
Animaux Des rats femelles AHH/H (dérivés de PVG) avec . _ un poids initial de 110 à 140 g ont été utilisés.
Matériel Adjuvant pour injection. Une suspension homogénéisée de M. tuberculosis (souches humaines C, DT et PN) tués par la chaleur, 5 mg.Ml ^ dans la paraffine liquide a été préparée.
Méthode Les rats ont été répartis par tirage au sort en groupes de cinq animaux et l'arthrite a été provoquée par l'injection de 0,1 ml de suspension d'adjuvant dans le coussinet plantaire de la patte arrière droite de chaque rat. Les composés testés ont été administrés par sonde chaque matin en commençant le jour de l'injection de l'adjuvant. Deux groupes de rats témoins ont reçu l'excipient, de même qu'un groupe de trois rats normaux inclus à titre de comparaison. L'administration a eu lieu
6 m s chaque jour jusqu'à la fin du test le 15
jourà l'exception de la première fin de s e -
/è m e , ,ème . \ .
maine (5 et 6 jours). Les groupes traités sont présentés dans le tableau III
et l'etrétinate est inclus comme rétinoïde standard.
60
Les mesures du volume des pattes arrière droites ont été effectuées au début et les
_ème , ,,ème . , , . . , . , , , ,
2 et 4 jours après l'injection de l'adjuvant (phase primaire). Le volume des pattes arrière droites et gauches a ensuite été me-è m 6
suré le 8 jour et tous les deux ou trois jours jusqu'à la fin de l'expérience le 15eme jour (phase secondaire). A ce moment-là la mobilité de chaque articulation de cheville et l'incidence et la gravité des lésions secondaires sur le nez, les oreilles, les pattes avant, la patte arrière gauche et la queue ont également été évaluées en ce qui concerne les degrés de flexion possible et en utilisant un système de notation arbitraire.
Appréciation des résultats
Les courbes d'évolution dans le temps pour les pattes injectées ont été intégrées du jour è m 6
0 au 4 jour pour traduire l'oedème primaire et du 8^me au 1 5 ® m e jour (oedème secondaire). L'oedème secondaire de la patte non-injectée â été intégré de la même façon du, 9 6 m e au 150me joUr. Les calculs ont été effectués en utilisant un programme d'ordinateur spécifique qui a calculé la moyenne SE pour chaque surface intégrée. La signification des différences par rapport aux témoins a été déterminée à l'aide du test t de Student (bilatéral) et les réductions en pour cent par rapport aux surfaces témoins ont été calculées. Les améliorations en pour cent de la mobilité articulaire et les réductions en pour cent
61
du score des lésions ont également été déterminées. Dans ce dernier cas, le test de la somme des rangs de Wilcoxon (bilatéral) a été utilisé pour exprimer la différence par rapport 5 au score témoin en utilisant les données brutes. La variation du poids corporel moyen . _ dans chaque groupe a été enregistrée.
Résultats Les résultats sont présentés dans le tableau suivant (Tableau III).
TABLEAU III
Effet du Composé A et de lertrétinate sur l'arthrite provoquée par un adjuvant chez le rat
Traitement
Normal T émoin
Adjuvant T emoin
Composé A
Ertrétinate
Dose mg.kg-1p.o
15
45
15
Réduction
Primaire
(droite)
-6
16
% oedème des pattes1
Secondaire (droite)
30
51
. 30
Secondaire (gauche)
94
75
.67
Score 2 lésions (% RDN)
72
65
56"
Mobilité articulaire (% INC)
66"
• 66
50
Variation du poids corporel g
Jours 0-15
+ 13.3
- 0.6
+ 2.2
+ 5.4
+ 1.0
Jours 8-15
+ 3.7
5.5
- 0.4
+ 1.2
- 5.0
ON N3
1. Analyse statistique par le test "t" de Student (bilatéral)
2. Analyse statistique par le test de la somme des rangs de Wilcoxon (bilatéral) * = p < 0,05 ** = p < 0,02 *** = p < 0,01
'v.
63
Exemple 40
Effet du Composé A sur l'arthrite établie due au collaqène de type II
Animaux Rats Alderley Park Souche 1, mâles et femelles,
Matériel Collagène de type 2 (préparé à partir du cartilage de la cloison des fosses nasales de bovin), adjuvant incomplet de Freund (Difco).
Méthode Les rats ont été sensibilisés au collagène de type 2 en leur injectant pas voie intradermique 1 ml d'émulsion eau dans l'huile consistant en parties égales de solution de colla-
_ -]
gène type 2, 1 mg.ml , dans NaCl 0,45 M, Tris 0,02M, pH 7,4 et d'adjuvant incomplet de Freund. Les rats ayant développé une arthrite ont été assignés le i5eme jour après la sensibilisation à un groupe témoin traité avec l'huile d'arachide (6 mâles, 4 femelles) ou au groupe traité par le Composé A (6 mâles, 5- femelles). Les mesures du volume des pattes arrière ont été faites pour assurer une distribution uniforme des rats entre les groupes. Un recueil d'urine d'une nuit a été effectué
les 15®me/-] gème jours e^ l'administration a
è m ©
été commencée le 16 jour. Ces échantillons d'urine ont été analysés pour y doser les glucosaminoglucanes (GAG). Le Composé A a été
_ -]
administré à la dose de 100 mg.kg par voie orale. Les /|9®me/20^m8 jours, un deuxième recueil d'urine d'une nuit a été effectué.
64
Ces échantillons d'urine ont été analysés pour y doser les glucosaminoglucanes (GAG), s m 6
Le 20 jour une deuxième mesure des pattes arrière a été effectuée. Les rats ont ensuite 5 été anesthésiés au pentobarbital de sodium,
saignés, sacrifiés et des radiographies ont . _ été prises des pattes arrière et avant. Les rats ont été traités du 16®me au I9®me jour inclus (4 doses ) .
10
Résultats Les résultats sont présentés dans le tableau suivant (Tableau IV).
î
TABLEAU IV .
Effets du composé A dans le test de l'arthrite provoquée par le collagène type II
JOUR
16
20
Vol.patte 2.44 + 0.08 2.66 + 0.06
Composé A 100 mg.kg-^ GAG (^g)
Pds. (g) Vol. patte
1586 + 307 247 + 14 2.48 + 0.07
634 + 72 229 + 10 2.46 + 0.07
Témoin Huile d'arachide
GAG (pg) Pds(g)
1538 + 192
249 + 19
729 + 134 258 + 19
ON VI
Remarque. Les rats mâles et femelles ont perdu du poids pendant le traitement avec le composé A v
•v
66
Exemple 41
Effet du Composé A sur l'inflammation non-immunitaire
Animaux Des rats Alderley Park Souche 1 femelles pesant 170-205 g au début de l'expérience ont été utilisés.
Matériel Lambda-carragénine. Préparée sous forme de solution dans le sérum physiologique et stérilisée par autoclavage.
Méthode Le Composé A a été administré par voie orale
à des groupes de 8 rats une fois par jour pendant 10 jours à des doses de 10, 30 et _ "]
100 mg.kg . Les animaux témoins ont reçu l'excipient. Une heure après la dernière dose, les animaux ont été anesthésiés à la méthohexitone
-1
(Brietal, 50 mg.kg ) et une quantité de 0,2 ml de lambda-carragénine à 1?o a été injectée dans la cavité pleurale. Quatre heures plus tard, les animaux ont été sacrifiés avec une dose excessive de pentobarbital fSagatal), l'exsudat pleural a été recueilli et la cavité pleurale a été lavée avec 2 ml de soluté salin tamponné au phosphate (PBS-A, Oxoid). Le volume de l'exsudat a été enregistré et les numérations globulaires ont été déterminées en utilisant un compteur automatique (Coulter). Des numérations différentielles ont été effectuées sur des frottis d'exsudat colorés au Giemsa afin de déterminer séparément les numérations des leucocytes polynucléaires (PMN) et des cellules mononucléées.
67
Immédiatement après la récupération des ex-su dats pleuraux, les tibias des animaux ont été excisés et leurs tensions à la fracture ont été déterminées.
5 Le poids corporel des animaux a été enre-
. _ gistré chaque jour. Des analyses statistiques ont été effectuées en utilisant le test t de Student.
Résultats Les résultats sont présentés dans le tableau 10 suivant (Tableau V). Dans le tableau suivant la dose est en mg par kg par jour.
I
TABLEAU V
Effet du Composé A sur l'évolution d'une pleurésie provoquée par la carragénine en 4 heures
Composé
Dose-
Volume de l'exsudat
Numération globulaire tôt.
PMN totaux
MN totaux
—H i ; -r
Tension de fracture des tibias
(p.o.)
(ml) % variation x106 % variation x106 % variation x106 % variation
(droite+gauche) Moyenne %
(kg) variation
T émoin
(huilé -arachide)~
[ 5ml
1.40 +0.16
129.3 +3.1
119.1 +2.9
10.2 +0.3
6.7 +0.3
Composé A (solution)
lOmg
0.94* -32.8 +0.08
120.8N*S* -6.5
±7-3
112.4N*S* + 6.7
-5.6
8.4N,S,'-17.4 +0.8
6.5N,S* -3.4 +0.1
Composé A
30mg
0.88* -36.9 +0.09
112.1* -13.3 +6.0
104.2* +5.6
-12.4
7.9* -23.1 +0.7
6.8N*S* +1.5 +0.3
Composé A
lOOmg
0.80** -42.9 +0.08
109.1N*S* -15.7 +8.1
101.6N*S* +7.1
-14.7
7.5* -26.7 + 1.!
6.7N,S* -0.3 +0.2
N.S. - non significatif
* = p < 0,05; ** = p < 0,01 en comparaison du témoin traité avec l'excipient en utilisant le test t bilatéral de Student.-^
69
Exemple 42
Effet du Composé A sur le granulome provoqué par une éponge imprégnée chez le rat
Animaux Des rats femelles AHH/R (dérivés de PVG) avec
. . un poids initial de 120-140 g ont été utilisés.
Matériel Préparation de l'éponge. Des pastilles (6,5
mm de diamètre) ont été découpés dans un tissu
éponge de cellulose ("Wettex") et 0,1 ml de
_ 1
suspension contenant 0,5 mg.ml de M. tuber-culosis (souches humaines C, DT et PN) tués par la chaleur dans du soluté salin stérile a été appliqué à chaque pastille. Les pastilles ont été séchées, pesées et stérilisées en autoclave.
Méthode Les rats ont été répartis au hasard en groupes de cinq animaux et l'administration journalière des composés testés a été commencée.
Après la cinquième dose, les rats ont été
_ "|
anesthésiés au Sagatal (45 mg.kg i.p.), les dos ont été rasés et deux pastilles ont été implantées sous la peau, (une de chaque côté) chez chaque rat par une petite incision médiane sur le dos. L'incision a été refermée et on a laissé les rats se remettre de l'anesthésie.
Sept jours après l'implantation, les rats ont été sacrifiés et les pastilles ont été enlevées, débarrassées du tissu y adhérant et
70
pesées. Chaque pastille a ensuite été placée dans une partie aliquote de 4 ml d'eau distillée, réduite en tout petits fragments avec des ciseaux fins et traitée aux ultrasons. Après centrifugation, la teneur en Na+ et K+ du surnageant a été déterminée par photmétrie _ de flamme. De plus, les surrénales et le thymus de chaque rat ont été prélevés et pesés et les parties inférieures des pattes arrière ont été prélevées pour la mesure de la tension à la fracture des tibias. Le poids corporel a été enregistré pendant toute la période expérimentale.
Résultats Les résultats sont présentés dans le tableau suivant (Tableau VI).
Evaluation des résultats
La moyenne - SE pour chaque paramètre a été calculée et les différences par rapport aux valeurs témoins ont été déterminées à l'aide du test t de Student (bilatéral). Les réductions en pour cent du poids des granulomes,, la teneur en Na+ et K+ et les variations en pour cent des surrénales et du thymus, le poids et la tension à la fracture des tibias ont été déterminés.
I
TABLEAU VI
Effet du Composé A, de 11 etrétinate et de la dexaméthasone dans le test du granul'ome provoqué par une éponge imprégnée chez le rat
Traitement
Dose Nbre mg.kg-"1 de rats
Réduction % du granulome poids humide .Na+ K+
Variation %
du pds des du pds du des tensior surrénales thymus de fracture des tibias
1 Variation poids is corporel
(g)
♦
T émoin Composé A
Etrétinate
8
-
-
+9.6+1.3
15 p.o 5 45 p.o 5
15.1** 14.5** -6.9**
îo.B ii o.a
+17.6** -4.4 -4.0 +29.0** +14.3 -1.12
+7.2+0.74 +11.4+0.98
15 p.o 4
2.7 5.9 -3.9
+22.9** +15.2 -4.6
+13.3+2.6
Dexaméthasone
0.5 se 5
65.5*** 51.2*** 75.2***
-49.5*** -79*** -11.5*
-10.2+1.59
* p < 0,05; ** p < 0,02; *** p < 0,01
Remarque: 2 rats témoins et 1 rat traité par l'etrétinate sons morts sous anesthésie
'v
( TABLEAU VII
Effet sur l'évolution d'une arthrite établie provoquée par un adjuvant 3
Variation des pattes 0
C
Variation du poids
Dose Volume
Fibrinogène plasmatique
1 corporel
Groupe
Traitemeht
(mg/kg) (ml)
(mg/dl)
(g)
Arthritique(10)D
Excipient
+0.53 + 0.08
1773 + 30
7.5 + 1.2
Arthritique(IO)
Composé A
100 -0.96 + 0.10*
874 + 57
5.2 + 2.1
Arthritique(IO)
Indométhacine
1 -1.22 + 0.15
978 + 100
25.6 + 3.1
+ M
Moyennes - S.E.
Les produits ont été administrés une fois par jour pendant 7 jours par semaine par sond en commençant le 22° jour après induction de l'arthrite. Le Tweeen 80 a été utilisé comme excipient
La variation du volume des pattes/poids corporel est égale au volume des pattes/poids corporel le 28° jour moins le volume des pattes/poids corporel le 22° jour. Etant donné que l'adjuvant a été
injecté à la base de la queue, la variation du volume des pattes est une valeur combinée pour les deux pattes arrière.
Nombre d'animaux par groupe
Val. significativement différente de la valeur trouvée pour les animaux arthritiques traités par l'excipient (test t de Student, p 0,05)
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73

Claims (15)

Revendications :
1. Un procédé pour la préparation des composés ayant la formule suivante
R7 Rfl
I I8
ch=ch-c=ch-ch=ch-c=ch-r
5
7 6 5 4 3 2 1
Où R\j représente un hydrogène, un alkyle inférieur, un chlore, un fluor ou un trif1uorométhy1e; R^ représente un chlore, un trifluorométhyle, un alkyle inférieur, un fluor, un hydroxy, un alcoxy inférieur, un trifluorométhyl-alcoxy inférieur, un hydrogène; R^ représente un hydrogène, un alkyle inférieur, un chlore ou un fluor; R^ représente un groupe alkyle ayant une longueur de la chaîne droite de 4 à 9 atomes de carbone ou -■ C H 2 (. C H_2 ) n 0 H ;
X représente -CHO-, -CH-, -0-,
R10 R10
-C=CH-, ou -N-; R- représente C0QRq; i i 5 y
R1 0 R1 0
et Ry, Rg, Rçj et R^g représentent un hydrogène ou un alkyle inférieur; n est 6 ou 7;
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables où R ^ représente un hydrogène, qui comprend a) la réaction d'un composé de formule
74
avec un composé de la formule
• w np u
I7 I8 II
ohc-c=ch-ch=ch-c=ch-c-or,9 VÎT
ou b) la réaction d'un composé de formule avec un composé de formule
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75
ib n 0hc-c=ch-c-0rq xvn 9
ou c) la raction d'un composé de formule avec un composé de formule R^Z, où dans les formules ci-dessus R^ , R2, R , R^, Ry et Rg sont comme dans la revendication 1; R^ représente un alkyle inférieur; Y représente un arylê, Z représente un groupe partant et Z' représente un ion halogénure; et si on le désire, la transformation d'un groupe ester alkylique de l'acide carboxylique - C 0 0 R ^ , contenu dans le produit de réaction en acide libre et si on le désire encore la transformation de l'acide en un sel pharmaceutiquement acceptable.
2. Un procédé selon la revendication 1 pour la préparation de composés de formule I où R^ représente un hydrogène, un chlore ou un fluor; R^ représente un hydrogène, un alcoxy inférieur, un chlore ou un fluor; R^ représente un hydrogène, un alkyle inférieur, un chlore ou un fluor; R^ représente un alkyle contenant de 8 à 10 atomes de carbone avec une longueur de la
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76
chaîne droite de 8 ou 9 atomes de carbone; X représente -CH-0-, -CH-, -0- ou -N-; R c , , Il | ^ represente
R10 R10 R10
COORg et n, R^, Rg, R^ et R^g sont comme dans la revendication 1; et leurs sels où R^ représente un hydrogène.
3. Un procédé selon les revendications 1 ou 2 pour la préparation de composés de formule I où R ^ représente un groupe alkyle comme défini dans ces revendications.
4. Un procédé selon la revendication 3 pour la préparation de composés de formule I où X représente -0-.
5. Un procédé selon la revendication 4 pour la préparation de composés de formule I où R ^ représente un chlore ou un fluor.
'6. Un procédé selon la revendication 4 pour la préparation de composés de formule I où R2 représente un alcoxy inférieur.
7. Un procédé selon la revendication 1 pour la préparation de l'acide [chloro-2 (nony1oxy)-6-phény1]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque.
8. Un procédé selon la revendication 1 pour la préparation de l'acide (tout-trans)-[fluoro-2 (nonyloxy)-
6 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque.
9. Un procédé selon la revendication 1 patation de l'acide diméthyl-3,7 (méthoxy-5 phényl)-9 nonatétraène-2,4,6,8 oïque.
pour la pré-nonyloxy-2
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77
10. Un procédé selon la revendication 1 pour la préparation de l'acide [(nonyloxy)-2 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque.
11. Un procédé selon la revendication 1 pour la préparation de l'acide (tout-trans)-diméthyl-3,7 (octyl-amino-2phény1)-9 nonatétraène-2,4,6,8 oïque.
12. Un procédé selon la revendication 1 pour la préparation de l'acide (tout-trans)-diméthyl-3,7 [[(hydroxy-8 octyl)oxy]-2 phényl]9 nonatétraène-2,4,6,8 oïque.
13. Un procédé selon la revendication 1 pour la prépara tion de: acide (tout-trans)-[(trifluorométhyl)-2 (nonyl-oxy) - 6 phény1]-8 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque aci'de diméthyl-3,7 [(octyloxy)-2 phényl]-9 nonatétraène-2,4,6,8 oïque, acide diméthyl-3,7 [[(diméthyl-2,2 octyl) oxy]-2 phényl]-9 nonatétraène-2,4,6,8 oïque, ester éthylique de l'acide [(nonyloxy )-2 phényl]-9 diméthyl-
3.7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque, acide (tout-trans)-
[(hexyloxy)-2 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,
6.8 oïque, acide (tout-trans)-[hydroxy-5 (nonyloxy)-2 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque,
acide (tout-trans)-[(nonyloxy)-2 (trifluoro-2,2,2/éthoxy) -5 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque, acide diméthyl-3,7 [[(octyloxy)-méthyl]-2 phényl]-9 nona tétraène-2,4,6,8 oïque, acide (décylphény1)-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque, ester éthylique de 1'acide diméthyl-3,7 (octylamino-2phény1)-9 nonatétraène 2,4,6,8 oïque, et acide (tout-trans)-[(décène-1 yl)-2 phényl]-9 diméthyl-3,7 nonatétraène-2,4,6,8 oïque
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78
14. Un procédé pour la préparation de compositions pharmaceutiques ayant des propriétés anti-rhumatismales, anti-arthritiques ou immunosuppressives qui comprend le mélange d'un composé de formule I ou son sel où représente un hydrogène avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
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79
15. Les nouveaux composés, intermédiaires, formulations, procédés et méthodes en substance comme décrits ici.
ORIGINAL
pages conien ni ttenvpis
.n-joî
C u R A U
Conseil en Propriété Industrielle 26 b,sf Bout. Princesse Charlotte MONTE-CARLO
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m,/a M* SA 9t>
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