LT3274B - Process for preparing 1-substituted 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid - Google Patents
Process for preparing 1-substituted 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- LT3274B LT3274B LTIP510A LTIP510A LT3274B LT 3274 B LT3274 B LT 3274B LT IP510 A LTIP510 A LT IP510A LT IP510 A LTIP510 A LT IP510A LT 3274 B LT3274 B LT 3274B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- dihydroquinoline
- oxo
- carboxylic acid
- piperazinyl
- fluoro
- Prior art date
Links
- -1 1-substituted 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 13
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 8
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- NTSLROIKFLNUIJ-UHFFFAOYSA-N 5-Ethyl-2-methylpyridine Chemical compound CCC1=CC=C(C)N=C1 NTSLROIKFLNUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- SIZQHYOHXHCYHI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SIZQHYOHXHCYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIAHODUMUYMPHR-UHFFFAOYSA-N CCN1C=C(C(=O)C2=CC(=C(C=C21)N3CCN(CC3)C(=O)OCC)F)C(=O)OCC Chemical compound CCN1C=C(C(=O)C2=CC(=C(C=C21)N3CCN(CC3)C(=O)OCC)F)C(=O)OCC OIAHODUMUYMPHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- GZDOLMHJYOJBDF-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CCO)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 GZDOLMHJYOJBDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGWLGDBEMJWMAH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=CN(C2=CC(=C(C=C2C1=O)F)N1CCN(CC1)C(=O)OCC)C1CC1 GGWLGDBEMJWMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- RSAMZLZRMSYMNT-UHFFFAOYSA-N 7-(4-ethoxycarbonylpiperazin-1-yl)-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)N1CCN(CC1)c1cc2n(CC)cc(C(O)=O)c(=O)c2cc1F RSAMZLZRMSYMNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHBYWZMBAWPPHO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=C1 CHBYWZMBAWPPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 description 1
- 238000004065 wastewater treatment Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Šis išradimas priklauso organinės sintezės sričiai ir liečia 1-pakeistos 6-fluor-4-okso-7-(1-piperazinil)1,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgšties gavimo būdą, turinčios I formulę:
GOOH kurioje R=etilas, ciklopropilas arba hidroksietilas.
I formulės junginiai yra naudojami medicinoje uždegiminių procesų gydymui. Jie pasižymi plačiu aktyvumų spektru kaip prieš gramteigiamas, taip ir prieš gramneigiamas bakterijas.
Patentinėje literatūroje yra atskleistas junginių, turinčių bendrą I formulę, gavimo būdas, kaip, pavyzdžiui, chloropakeisto darinio padėtyje 7 reakcija su piperazinu Japonijos patentinėse paraiškose Nr. 66686/1979 ir Nr. 33453/1980, eksponuotose VFR paraiškose Nr. 2840910 ir Nr. 3308909, o taip pat kaip alkileterio hidrolizės reakcija Belgijos patente Nr. 890223.
Belgijos patente Nr. 890223 aprašyta sintezė, kurios paskutinė stadija yra Rx-6-fluor-4-okso-7-(1-piperazinil) -1,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgšties (Rx=etilas, vinilas) molekulės 3 padėtyje esančios esterinės grupės hidrolizė ir atitinkamai analogiškame 4-chinoline esterinės grupės hidrolizė, kur piperazino grupės, sujungtos chinolono 7 padėtyje, 4 padėtyje yra žemesnio alkilo grupė.
Reikėjo junginių, turinčių I formulę, naujo gavimo būdo, kuris būtų paprastas, junginį būtų lengva išskirti, su norimo produkto didele išeiga, ir šis būdas turi skirtis nuo jau esamų minėtų junginių gavimo būdų.
Šio išradimo būdas realizuojamas taip, kad 1-pakeistą
6-fluor-4-okso-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil)-1,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštį arba jos etilo esterį, turinčius bendrą formulę II
COOR1
II kurioje R turi anksčiau nurodytas reikšmes, o R1 yra vandenilio atomas arba etilo grupė, hidrolizuoja šarminėje terpėje iki I junginio gavimo.
Hidrolizė geriausiai atliekama vandeniniame etanolio ir KOH tirpale ir reakcijos mišinio virimo temperatūroje su grįžtamuoju šaldytuvu.
Gauta 1-pakeista 6-fluor-4-okso-7-(1-piperazinil)-1,4dihidro-chinolin-3-karboksirūgštis druskos pavidale neutralizuojama, ir po to perkristalinama, pavyzdžiui, iš N,N-dimetilformamido ir etanolio mišinio.
Junginys, turintis II formulę, kurioje R1 yra etilo grupė, yra naujas junginys. Naujas etilo esteris gaunamas iš 1-pakeistos 6-fluor-7-halogen-4-okso-l,4dihidrochinolin-3-karboksirūgšties etilo esterio. Junginys, turintis II formulę, kurioje R1 yra vandenilio atomas, gaunamas taip pat iš 1-pakeistos 6LT 3274 B fluor-7-halogen-4-okso-l,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgšties, kaip pateiktoje žemiau reakcijos schemoje:
COCR
4ΙΆ
COO R* kurioje R=CH2CH3, ciklopropilas, CH2CH2OH
R1=H, CH2CH3
X = toks halogenas, kaip Cl, F
Reakcija atliekama pūliniuose organiniuose tirpikliuose arba jų mišiniuose tokiuose, kaip N,N-dimetilformamidas, acetonitrilas, piridinas, 2-metil-5-etilpiridinas, 1-metilpirolidonas, dimetilsulfoksidas ir t. t., esant agento, surišančio susidariusi HX. Šiam tikslui galima naudoti tokį reagentą, kaip 1-karboetoksipiperaziną arba kokią nors kitą bazę, pavyzdžiui, natrio arba kalio karbonatą.
Junginys, turintis II formulę, yra lengvai prieinamas ir gaunasi aukšto grynumo laipsnio pagal aprašytą, bet ne pareikštą šioje paraiškoje gavimo būdą.
Šiame procese piperazino darinys, būtent 1-karboetoksipiperazinas, naudojamas tik 10% pertekliuje ir baze naudojamas pigus kalio karbonatas, kas supaprastina išskyrimo procesą ir išsprendžia nutekamųjų vandenų apdorojimo problemą, kuriuose pagal būdą, aprašytą VFR patente Nr. 2840910, yra nesureagavęs piperazinas, kadangi tame metode piperazinas naudojamas dideliame pertekliuje.
Be to, pagal žinomą techniką esterio hidrolizė atliekama atskiroje stadijoje, tuo tarpu siūlomame būde esterio hidrolizė ir dekarboksilinimas atliekamas vienos stadijos metu.
Iki šiol niekur literatūroje nebuvo atskleistas junginių, turinčių I formulę, gavimas paraiškoje siūlomos sintezės keliu; tai susiję su l-alkil-6fluoro-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil)-4-okso-l,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgšties kaip pradinio junginio panaudojimu. Pagal šį išradimą junginys hidrolizuoj amas ir dekarboksilinamas šarminės terpės sąlygomis.
Būde pagal išradimą, charakterizuojamame išradimo apibrėžties 1-3 punktais, pradinėmis medžiagomis naudojami labai gryni ir turintys naujumą (išskyrus vieną) junginiai, o galutiniai produktai yra pakankamai gero grynumo laipsnio. Išankstinis azoto atomo funkcionalizavimas piperazine karboetoksi grupe inhibuoja įvairias pašalines reakcijas, kurios galimos I junginio sintezės eigoje. Priemaišų kiekis galutiniame produkte, susintetintame pagal būdą sutinkamai su išradimu, esminiai mažesnis, negu produkte, susintetintame pagal žinomą technikos lygį (produkte pagal išradimą priemaišų kiekis, išmatuotas plonasluoksnės chromatografijos metodu, yra mažesnis negu 0,5%, o produkte pagal žinomą technikos lygį - apie 1%) . Tokia charakteristika, kaip pagerintas grynumo laipsnis, yra pakankamai svarbi junginiams, naudojamiems farmakopėjoje, kur pastebima užteršiančių priemaišų kiekio apatinės ribos mažinimo tendencija.
Čia aprašytas junginio, atvaizduoto I formule, gavimo ir išskyrimo būdas yra paprastas, ir tuo pačiu pasiekiamos aukštos išeigos.
Toliau išradimas smulkiau iliustruojamas tokiais pavyzdžiais, kuriuos, tačiau, nereikia suprasti kaip apriboj ančius.
I pavyzdys l-Etil-6-fluor-4-okso-7-(1-piperazinil)-1,4dihidrochinolin-3-karboksirūgštis.
l-Etil-6-fluor-4-okso-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil)1,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgšties etilo esteris (0,838 g, 0,002 mol) suspenduojamas etanolio (12 ml) ir 10% vandeninio KOH tirpalo (18 ml) mišinyje ir kaitinamas 10 vai. reakcijos mišinio virimo temperatūroje su grįžtamuoju šaldytuvu (reakcijos eiga sekama plonasluoksnės chromatografijos pagalba: SiO2; etanolis :amoniakas=72 : 20) . Pasibaigus reakcijai, tirpiklis nudistiliuoj amas vakuume, pridedama 15% HCl (15 ml), tirpalas filtruojamas, po to tirpalo pH padaromas lygus 7, naudojant 10% KOH. Susidarę nuosėdos filtruojamos, praplaunamos vandeniu ir džiovinamos. Taip išskiriama l-etil-6-fluor-4-okso-7-(1-piperazi-nil)-1,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis (0,478 g, 75%), lyd. t. 216220°C.
Spektriniai duomenys atitinka literatūrinius duomenis.
pavyzdys l-Etil-6-fluor -4-okso-(1-piperazinil)-1, 4dihidrochinolin-3-karboksirūgštis l-Etil-6-fluor-4-okso-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil)1,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis (0,391 g, 0,001 mol) suspenduojama etanolio (6 ml) ir 10% vandeninio KOH tirpalo (8 ml) mišinyje, ir kaitinama 10 vai. reakcijos mišinio virimo temperatūroje su grįžtamuoju šaldytuvu (reakcijos eiga sekama pagal plonasluoksnės chromatografijos duomenis: SiO2; etanolis:amoniakas = 72:20). Pasibaigus reakcijai, tirpiklis nudistiliuojamas vakuume, pridedama 15% HCl (10 ml), ir neskaidrus tirpalas filtruojamas ir neutralizuojamas 10% KOH. Gautos nuosėdos filtruojamos nusiurbiant, praplaunamos vandeniu ir džiovinamos.
Taip išskiriama l-etil-6-fluor-4-okso-7-(1-piperazinil) -1,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis (0,240 g; 75%), lyd.t. 216-220°C.
Spektriniai duomenys atitinka literatūrinius duomenis.
pavyzdys l-Ciklopropil-6-fluor-4-okso-7-(1-piperazinil)-1,4dihidrochinolin-3-karboksirūgštis.
l-Ciklopropil-6-fluor-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil)4-okso-l,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgšties etilo esteris (0,431 g, 0,001 mol) suspenduojama etanolyje (6 ml) ir 10% vandeniniame KOH tirpale (9 ml), ir kaitinama 8 vai. reakcijos mišinio virimo temperatūroje su grįžtamuoju šaldytuvu. Po to tirpiklis nudistiliuojamas vakuume, į sausą liekaną pripilama 5 ml vandens, ir pH padaromas lygus 1 su 15% HCl vandeniniu tirpalu, neskaidrus tirpalas filtruojamas ir neutralizuojamas 10% KOH vandeniniu tirpalu iki pH 7. Gautos nuosėdos filtruojamos, praplaunamos vandeniu ir džiovinamos. Gaunama l-ciklopropil-6-fluor-4-okso-7-(15 piperazinil)-1,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis (0,286 g,, 86%), lyd. t. 255-257°C. Spektriniai duomenys atitinka literatūrinius duomenis.
pavyzdys
1-(2-Hidroksietil)-6-fluor-4-okso-7-(1-piperazinil)1.4- dihidrochinolin-3-karboksirūgštis.
1-(2-Hidroksietil)-6-fluoro-4-okso-7-(4-karboetoksi-l15 piperazinil)-1,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis (0,407 g, 0,001 mol) suspenduojama etanolyje (6 ml) ir 10% KOH vandeniniame tirpale (9 ml) ir kaitinama 14 vai ir 45 min. reakcijos mišinio virimo temperatūroje su grįžtamuoju šaldytuvu. Pasibaigus reakcijai, tirpiklis nudistiliuoj amas vakuume, į liekaną pripilama 5 ml vandens ir parūgštinama iki pH 1 15% vandeniniu HCl tirpalu. Neskaidrus tirpalas filtruojamas, neutralizuojamas iki pH 7 10% vandeniniu KOH tirpalu, ir gautos nuosėdos filtruojamos. Taip gaunama 1-(2-hidroksietil)25 6-fluoro-4-okso-7-(1-piperazinil)-1, 4-dihidrochinolin3-karboksirūgštis (0,320 g, 96%, lyd. t. virš 300°C) po perkristalinimo iš etanolio-vandens mišinio.
Spektriniai duomenys atitinka literatūrinius duomenis.
pavyzdys l-Etil-6-fluor-4-okso-7-(4-karbetoksi-l-piperazinil)1.4- dihidrochinolin-3-karboksirūgšties etilo esteris.
l-Etil-6,7-difluoro-4-okso-l,4-dihidrochinolin-3karboksirūgšties etilo esteris (0,562 g, 0,0020 mol),
1-karbetoksipiperazinas (0,348 g, 0,0022 mol) ir kalio karbonatas (0,303 g, 0,0022 mol) suspenduojama N,Ndimetilformamide (6 ml) ir kaitinama 4 vai. reakcijos mišinio virimo temperatūroje su grįžtamuoju šaldytuvu. Reakcija sekama plonasluoksnės chromatografijos pagalba (SiO2, etanolis:amoniakas=72:20). Pasibaigus reakcijai, tirpiklis nudistiliuoj amas vakuume, pripilama vandens (20 ml) ir ekstrahuojama chloroformu. Chloroforminis sluoksnis džiovinamas, tirpiklis nudistiliuoj amas vakuume, sausa liekana dar kartą praplaunama vandeniu ir perkristalinama iš etanolio. Taip išskiriama 1-etil6-fluoro-4-okso-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil)-1,4dihidrochinolin-3-karboksirūgšties etilo esteris (0,448 g, 53%), lyd. t. 198-202°C.
Spektriniai duomenys:
ΧΗ BMR (CDC13), TMS) : δ0Η =1,20-1,33 m.d. (m, 9H) , (piperazinil) =3,25 m.d. (m, 4H), 3,67 m.d. (m, 4H),
5ch2 =4,00-4, 60 m.d. (m, 6H), δ^θ=6,70 m.d., 40JFH8 = 7
Hz, 1H δΗ5 = 7,95 m.d. (d,3JFH5 = 13 Hz, 1H) , δΗ =8,32 m.d. (s, 1H) 19F BMR (CDC13, CC13F) : δΕ= -123, 00 m.d. (dd, 3JFH5=13 Hz, 4JFH8=7 Hz).
Elementinė analizė: C21H26FH3O5: apskaičiuota: 419, 185635 rasta: 419,1853
Masių spektras: m/z: 420 (Μ++δ1,4%), 419 (M+, 16%), 348 (20), 347 (100), 245 (8), 318 (9), 56 (27), 32 (12).
pavyzdys l-Etil-6-fluor-4-okso-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil)1,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis l-Etil-6-fluor-4-okso-7-chloro-l,4-dihidrochinolin-3karboksirūgštis (0,270 g, 0,001 mol) ir 1-karbetoksipiperazinas (0,632 g, 0,004 mol) suspenduojama 2-metil5-etilpiridine (4 ml) ir 1-metilpirolidone (2 ml) ir kaitinama 4 vai. reakcijos mišinio virimo temperatūroje su grįžtamuoju šaldytuvu. Pasibaigus reakcijai, pripilama 10 ml chloroformo, tirpalas praplaunamas 10% vandeniniu HCl tirpalu ir po to vandeniu iki tirpalo neutralios reakcijos. Chloroforminis sluoksnis džiovinamas, o tirpiklis nudistiliuoj amas vakuume. Sausa biri liekana praplaunama etanoliu ir džiovinama. Taip gaunama l-etil-6-fluoro -7-(4-karbetoksi-l-piperazinil)-4-okso-l,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis (0,195 g, 50%), lyd. t. 270-273°C.
Spektriniai duomenys:
4H BMR (CF3COOH, TMS): 5CH = 42 m.d. (3 = 6,4 Hz, t, 3H), δ0Η3 = 1,78 m.d. (t, J = 6,4 Hz, 3H), δΗ(piperazinil) = 3,88 m.d. (m, 8H) , 6Cjį2 = 4,41 m.d.(k,
6,4 Hz, 2H) , SCn2 = 4,84 m.d. (k, J=6,4 Hz, 2H), δΗθ=7,40 m.d. (d, 4JFH8=6,5 Hz, 1H), δΗ5=8,27 m.d. (d, 3JFH5=13Hz, 1H), δΗζ=9,28 m.d. (c, 1H) .
19F BMR (CF3COOH, CC13F) :δΓ=-112,07 m.d. (dd, 3JFH5 = 13 Hz, 4JFH8 = 6,5 Hz)
Masių spektras m/z: 392 (M++l, 3%), 391 (M+, 15%), 348 (15), 347 (100), 151 (14), 83 (12), 56 (19), 44 (15), 43 (11) .
Elementinė analizė C19H22FN3O5: apskaičiuota: 391, 154, rasta:
391,154.
io pavyzdys l-Ciklopropil-6-fluoro-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil)4-okso-l,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgšties etilo esteris l-Ciklopropil-6,7-difluor-4-okso-l,4-dihidrochinolin-3karboksirūgšties etilo esteris (0,439 g, 0,0015 mol), 1-karboetoksi-piperazinas (0,26 g, 0,00165 mol ir kalio karbonatas (0,228 g, 0,00165 mol) suspenduojama N,Ndimetilformamide ir kaitinama 4 vai. reakcijos mišinio virimo temperatūroje. Pasibaigus reakcijai, tirpiklis nudistiliuojamas vakuume, pripilama 20 ml vandens ir ekstranuojama chloroformu.
Chloroforminis sluoksnis džiovinamas ir kieta fazė pašalinama. Taip gaunama l-ciklopropil-6-fluoro-7-(4karboetoksi-l-piperazinil)-4-okso-l,4-dihidrochinolin-3 karboksirūgšties etilo esteris. (0,529 g, 82%). Gautas produktas perkristalinamas iš etanolio, lyd. t. 225229°C.
Spektriniai duomenys:
XH BMR (CDC13, TMS) : 5CH , CH , H (ciklopropil) =1,45 (m, 10H), δΗ (piperazinil), H(ciklopropil) = 3,32 m.d. (m, 5H) 3,73 m.d. (m, 4H) , δς^ς^ = 4,32 m.d. (m, 4H) , δ^θ = 7,20 m.d. (d, 4JFH8 = 6,4 Hz, 1H), δΗ = 7,87 m.d. (d, 3JFH5 = 13 Hz, 1H), δΗ = 8,43 m.d. (c, 1H) .
19F BMR (CF3 COOH, CC13F) : δ? = -112,57 m.d. (dd, 3JFH5 = 13 Hz, 4JFH8 =6,5 Hz)
Masių spektras: m/z: 432 (M++ 1, 6%), 431 (M+, 21%), 386 (8), 360 (21), 359 (100), 329 (6), 257 (6), 230 (6), 229 (5) ,56 (26) .
pavyzdys l-Ciklopropil-6-fluoro-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil)4-okso-l,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis l-Ciklopropil-6,7-difluoro-4-okso-l,4-dihidrochinolin3-karboksirūgštis (0,265 g, 0,001 mol), 1-karboetoksipiperazinas (0,174 g, 0,0011 mol) ir kalio karbonatas (0,152 g, 0,0011 mol) suspenduojama N,lydime t ii f ormamide (10 ml) ir kaitinama 2,5 vai.
reakcijos mišinio virimo temperatūroje su grįžtamuoju šaldytuvu. Pasibaigus reakcijai, tirpiklis nudistiliuojamas vakuume, į sausą liekaną pripilama vandens (10 ml) , ir neutralizuojama iki pH neutralaus su 15% HCl. Nuosėdos filtruojamos ir džiovinamos. Gautas produktas perkristalinamas iš dimetilformamido.
Taip gaunama l-ciklopropil-6-fluoro-7-(4-karboetoksi-lpiperazinil) -4-okso-l,4-dihidrochinolin-3karboksirūgštis (0,282 g, 70%), lyd. t. 250oC.
Spektriniai duomenys:
XH BMR (CF3COOH, TMS) : δ0Η,H(ciklopropil) = 1,50 m.d. (m, 7H), δΗ (piperazinil), H (ciklopropil) = 3,92 m.d. (m, 9H), δΟπ2 = 4,41 m.d. (k, J =6,4 Hz, 2H) , 6Hg = 7,88 m.d. (d, 4JFH8 = 6,5 Hz), δΗ = 8,27 m.d. (d, 3JFH5 = 13 Hz, IH), δΗ2 = 9,32 m.d. (s, IH).
19F BMR (CFgCOOH, CFC13) : δρ = -112, 40 m.d. (dd, 3JFH5 = 13 Hz, 4JFH8 =6,5 Hz).
| Masių | spektras m/z: 404 | (M++ | 1, 4%), 403 | (M\ | 21%), | 360 |
| (28), | 359 (100), 347 1 | :i4), | 289 (14), | 287 | (15), | 257 |
| (12), | 245 (17), 57 (11), | 56 | (30), 44 (26) |
Elementinė analizė C20H22FN3O5: apskaičiuota: 403, 154 rasta: 403,150 pavyzdys l-Ciklopropil-6-fluor-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil)4-okso-l,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis l-Ciklopropil-6-fluor-7-chlor-4-okso-l,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis (0,281 g, 0,001 mol) ir 1karboetoksipiperazinas (0,632 g, 0,004 mol) suspenduojama 2-metil-5-etilpiridine (8 ml) ir 1metilpirolidone (2 ml) ir kaitinama 4 vai, reakcijos mišinio virimo temperatūroje su grįžtamuoju šaldytuvu. Pasibaigus reakcijai, pripilama 20 ml chloroformo į šaltą tirpalą, ir gautas tirpalas praplaunamas 15% vandeniniu HCI tirpalu, o po to vandeniu iki neutralios reakcijos. Chloroforminis sluoksnis džiovinamas, ir tirpiklis nudistiliuojamas. Liekana praplaunama etanoliu ir džiovinama.
Taip gaunama l-ciklopropil-6-fluoro-7-(4-karboetoksi-lpiperazinil) -4-okso-l,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis (0,222 g, 55%), lyd.t. virš 250°C.
Gautas produktas perkristalinamas iš Ν,Ν-dimetilformamido.
Claims (3)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. 1-Pakeistos β-fluor-4-okso-7-(1-piperazinil)-1,4dihidrochinolin-3-karboksirūgšties, turinčios I formulęCOOHI, kurioje R -etilas, ciklopropilas arba hidroksietilas, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad 1-pakeistą 6fluor-4-okso-7-(4-karbetoksi-l-piperazinil)-1,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštį arba jos esterį turinčius bendrą II formulęCOOR1COCCH^CH^II, kurioje R turi tas pačias reikšmes, kurios nurodytos aukščiau, o R1 yra vandenilio atomas arba etilo grupė, veikia šarminiu tirpalu.
- 2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad šarminiu tirpalu naudojama etanolio ir bazės, tokios kaip KOH, vandeninio tirpalo mišinys.
- 3. Būdas pagal 1 ir 2 punktus, besiskiriantis tuo, kad reakcija atliekama reakcijos mišinio virimo temperatūroje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU244787A YU46099B (sh) | 1987-12-31 | 1987-12-31 | Postopek za pripravo 1-supstituirane 6-fluoro-4-okso-7- 1-piperazinil)-1 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP510A LTIP510A (en) | 1994-11-25 |
| LT3274B true LT3274B (en) | 1995-05-25 |
Family
ID=25557985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP510A LT3274B (en) | 1987-12-31 | 1993-05-05 | Process for preparing 1-substituted 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT396105B (lt) |
| CS (1) | CS274635B2 (lt) |
| DD (1) | DD283386B5 (lt) |
| HU (1) | HU200454B (lt) |
| LT (1) | LT3274B (lt) |
| LV (1) | LV10774B (lt) |
| NO (1) | NO885666L (lt) |
| PL (1) | PL163337B1 (lt) |
| PT (1) | PT89359B (lt) |
| RU (1) | RU2002744C1 (lt) |
| SI (1) | SI8712447A8 (lt) |
| YU (1) | YU46099B (lt) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI9200377A (en) * | 1992-12-11 | 1994-06-30 | Krka | Process for the preparation of 1-substituted 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxilic acid, novel intermediate used in this process and process for its preparation |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2840910A1 (de) | 1977-09-20 | 1979-04-05 | Bellon Labor Sa Roger | 7-dialkylamino-6-halogen-4-oxo-1,4- dihydro-3-chinolin-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel |
| BE890223A (fr) | 1980-09-05 | 1982-01-04 | Kyorin Seiyaku Kk | Procede de preparation de derives de l'acide quinoleine-carboxylique |
| DE3308909A1 (de) | 1983-03-12 | 1984-09-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Bakterizide mittel auf chinoloncarbonsaeure-basis |
| JPH033453A (ja) | 1989-05-31 | 1991-01-09 | Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> | パケット交換網用ルーチング方法 |
| JPH066686A (ja) | 1992-06-17 | 1994-01-14 | Ricoh Co Ltd | 撮像装置 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4017622A (en) * | 1972-12-18 | 1977-04-12 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
| DE3306771A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3509546A1 (de) * | 1985-03-16 | 1986-09-25 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
-
1987
- 1987-12-31 SI SI8712447A patent/SI8712447A8/sl unknown
- 1987-12-31 YU YU244787A patent/YU46099B/sh unknown
-
1988
- 1988-12-21 NO NO88885666A patent/NO885666L/no unknown
- 1988-12-28 PT PT8935988A patent/PT89359B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-29 CS CS903288A patent/CS274635B2/cs unknown
- 1988-12-30 RU SU4613227 patent/RU2002744C1/ru active
- 1988-12-30 PL PL27689088A patent/PL163337B1/pl unknown
- 1988-12-30 AT AT320688A patent/AT396105B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-30 HU HU667788A patent/HU200454B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-30 DD DD32470388A patent/DD283386B5/de active IP Right Maintenance
-
1993
- 1993-05-05 LT LTIP510A patent/LT3274B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-30 LV LVP-93-828A patent/LV10774B/lv unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2840910A1 (de) | 1977-09-20 | 1979-04-05 | Bellon Labor Sa Roger | 7-dialkylamino-6-halogen-4-oxo-1,4- dihydro-3-chinolin-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel |
| BE890223A (fr) | 1980-09-05 | 1982-01-04 | Kyorin Seiyaku Kk | Procede de preparation de derives de l'acide quinoleine-carboxylique |
| DE3308909A1 (de) | 1983-03-12 | 1984-09-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Bakterizide mittel auf chinoloncarbonsaeure-basis |
| JPH033453A (ja) | 1989-05-31 | 1991-01-09 | Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> | パケット交換網用ルーチング方法 |
| JPH066686A (ja) | 1992-06-17 | 1994-01-14 | Ricoh Co Ltd | 撮像装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL163337B1 (pl) | 1994-03-31 |
| YU46099B (sh) | 1992-12-21 |
| SI8712447A8 (en) | 1995-12-31 |
| YU244787A (en) | 1990-06-30 |
| AT396105B (de) | 1993-06-25 |
| HUT49129A (en) | 1989-08-28 |
| NO885666D0 (no) | 1988-12-21 |
| RU2002744C1 (ru) | 1993-11-15 |
| HU200454B (en) | 1990-06-28 |
| LV10774B (en) | 1996-08-20 |
| CS274635B2 (en) | 1991-09-15 |
| LTIP510A (en) | 1994-11-25 |
| NO885666L (no) | 1989-07-03 |
| PL276890A1 (en) | 1989-10-16 |
| LV10774A (lv) | 1995-08-20 |
| CS903288A2 (en) | 1990-12-13 |
| ATA320688A (de) | 1992-10-15 |
| PT89359A (pt) | 1989-12-29 |
| DD283386B5 (de) | 1997-10-30 |
| PT89359B (pt) | 1993-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR870000892B1 (ko) | 퀴놀론카복실산의 제조방법 | |
| CA1340285C (en) | Novel quinolonecarboxylic acid derivatives having at 7-position a piperidin-1-yl substituent | |
| KR950010325B1 (ko) | 4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 유도체, 그의 제조방법 | |
| KR870000784B1 (ko) | 알킬-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조 방법 | |
| KR940007305B1 (ko) | 8-위치에서 치환된 퀴놀론카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| HU187580B (en) | Process for producing 1-cyclopropy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them as active agents | |
| JPH0581590B2 (lt) | ||
| JP2532192B2 (ja) | １−アミノ−２−フルオロシクロプロパン | |
| US4559342A (en) | Quinolone acids and antibacterial agents containing these compounds | |
| US4686221A (en) | Quinolinecarboxylic acid compounds and antimicrobial agent containing the same | |
| EP0187376B1 (de) | 6,7-Disubstituierte 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuren | |
| JPS61205258A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 | |
| US4563448A (en) | Bactericidal agents | |
| KR100256461B1 (ko) | 삼환 화합물의 제조 방법 | |
| US5914401A (en) | Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof | |
| LT3274B (en) | Process for preparing 1-substituted 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid | |
| KR870000894B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산의 제조방법 | |
| RU2127270C1 (ru) | Способ получения 1-замещенной-6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-хинолин-3- карбоновой кислоты, 1-замещенной-6-фтор-4-оксо-7-(4-замещенной-1-пиперазинил)-1,4- дигидрохинолин-3-карбоксилат-бор-диацетат и способ его получения | |
| JP2825641B2 (ja) | キノリンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JPS647072B2 (lt) | ||
| KR870000893B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산의 제조방법 | |
| JPH05112554A (ja) | 新規なキノロンカルボン酸誘導体 | |
| JP3523874B2 (ja) | 中間体としてのキノロン二硫化物 | |
| DD283385A5 (de) | Verfahren zur herstellung von derivaten der 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinolein-3-carboxylsaeure | |
| KR0139261B1 (ko) | 피리돈 카르복실산 항균체 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19980505 |