LT3344B - Cetirizine-containing antialergic solution for opthalmic or nasal use - Google Patents
Cetirizine-containing antialergic solution for opthalmic or nasal use Download PDFInfo
- Publication number
- LT3344B LT3344B LTIP1669A LTIP1669A LT3344B LT 3344 B LT3344 B LT 3344B LT IP1669 A LTIP1669 A LT IP1669A LT IP1669 A LTIP1669 A LT IP1669A LT 3344 B LT3344 B LT 3344B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- cetirizine
- cyclodextrin
- solution
- allergic
- allergic composition
- Prior art date
Links
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 81
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 title abstract description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 75
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 46
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims abstract description 38
- -1 cyclodextrin compound Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 17
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 16
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 16
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 15
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 claims description 12
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 4
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 3
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 45
- 229960004342 cetirizine hydrochloride Drugs 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 26
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 20
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 14
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 13
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 10
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 6
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 6
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 229940100656 nasal solution Drugs 0.000 description 4
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 3
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 3
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 231100000286 mucous membrane, eye irritation or corrosion testing Toxicity 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000000162 simple eye Anatomy 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030880 Nose disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940054021 anxiolytics diphenylmethane derivative Drugs 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical class C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 206010015915 eye discharge Diseases 0.000 description 1
- 208000027993 eye symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003118 histopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 231100000017 mucous membrane irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 231100000323 severe irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/81—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving autoimmunity, allergy, immediate hypersensitivity, delayed hypersensitivity, immunosuppression, immunotolerance, or anergy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Šis išradimas yra apie antialerginę kompoziciją akims ar nosies ertmei, o detaliau apie cetirizino turinčią antialerginę kompoziciją, kuri sėkmingai naudojama gydant alergines ligas oftalmologijos ir otorinologijos srityse.
Cetirizinas yra antialerginis junginys, kurio formulė
C1
CH-N n-ch2ch2och2cooh, o cheminis pavadinimas yra [ 2-[ 4-[ (4-chlorfenil)fenilmetil] -1-piperazinil] etoksi] acto rūgštis.
Gerai žinoma, kad cetirizinas pasižymi antialerginiu poveikiu, pavyzdžiui, burnos ertmei, o dažniausiai jis naudojamas kaip antialerginis reagentas, labai specifiškas histaminui (žr., pvz., JP-B 63-11353).
Akių ar nosies ligų atveju, imant akių ligas kaip pavyzdi, organizmo simptomai dažniausiai siejami su akių simptomais, ir tuomet susirgimai sėkmingai gydomi, vartojant antialerginius reagentus pro burną. Tačiau kai kuriais atvejais negalima aptikti organizmo sutrikimų net jei pastebimi žymūs pokyčiai akyse, o dažniausia pokyčiai, aptikti tik akyse, ne visuomet yra lydimi organizmo sutrikimų. Tokiais atvejais vietoje organizmo terapijos pirmenybė teikiama vietinei terapijai, nes ji saugesnė ir efektyvesnė. Ši priklausomybė tarp organizmo ir vietinių simptomų galioja ir otorinologijos srityje.
Cetirizino turintis tirpalas akims, kaip antialerginė ir antihistamininė kompzicija yra aprašyta patentinėje literatūroje (žr., pvz., JP-A 4-9339). Ši kompozicija sudaryta iš antialerginio reagento ir antihistamininio reagento ir pasižymi efektyviu antihistamininiu poveikiu, kai yra naudojama kartu su antialerginiu reagentu. Cetirizinas yra pavyzdys tokio antihistamininio reagento, sudarančio esminę kompozicijos sudėtinę dalį.
Kaip bebūtų, iki šiol nėra nė vieno pranešimo apie poveikį gydant akis, kai vartojama antialerginė kompozicija, kurioje cetirizinas yra vienintelė sudėtinė dalis.
Cetirizinas, nors yra gerai tirpstantis vandenyje, turi žalingą poveikį, nes per laiką mažos koncentracijos (mažiau nei 1 s/t % (svoris/tūris)) cetirizino tirpalas gali sukelti netirpių medžiagų nusėdimą ir tuo sumažinti vandeninio tirpalo stabilumą. Tai, matyt, vyksta dėlto, kad cetirizinas yra vienas difenilmetano darinių, gebančių formuoti molekulių agregatus (žr., pvz., Masayuki Nakagaki (ed.), Bussei-Butsuri (Material Science),” Nankodo, Tokyo, 1986, pp. 238239). Iš kitos pusės, didelės koncentracijos cetirizino tirpalas, kuris nenusodina netirpių medžiagų, turi stiprias erzinančias savybes, kai naudojamas akims ar nosies ertmei, todėl jo negalima naudoti kaip akių ar nosies ertmės vaistus. Dėl šios priežasties praktiniam naudojimui iki šiol nėra sukurta antialerginė kompozicija, į kurią cetirizinas įeitų kaip pagrindinė veiklioji sudėtinė dalis ir kuri būtų naudojama kaip akių ar nosies vaistas.
Apskritai daugeliu atvejų sunku pagaminti tirpalus akims ar nosies ertmei, kurie būtų pakankamai saugūs ir stabilūs lyginant su vaistais, pasižyminčiais erzinanLT 3344 B čiomis savybėmis ar formuojančius molekulių agregatus, nors visa tai priklauso nuo naudojamų vaistų rūšies.
Gerai žinoma, kad ciklodekstrino junginiai, būdami cikliniai cukrus, gali surinkti įvairius vaistus į savo centrinę dalį ir iš šių vaistų suformuoti uždarus junginius. Taigi, ciklodekstrino junginiai iki šiol buvo naudojami tam, kad būtų gautas tirpalas iš įvairių blogai tirpstančių vaistų ar vaistų stabilumas. Tačiau, kai ciklodekstrino junginys yra sumaišomas su tam tikru vaistu, daugeliu atvejų pasidaro 'sunku išskirti vaistų veiksmingumą, ir ši problema ypač svarbi išorinių preparatų atveju.
Tokiu būdu, šio išradimo autoriai intensyviai tyrė, kaip sukurti cetirizino turinčius akių ar nosies vaistus, kurie pasižymėtų pakankamu saugumu ir stabilumu ir neturėtų anksčiau aprašyto cetirizino žalingo poveikio bei akis ir nosies gleivinę dirginančių savybių. Buvo nustatyta, kad, įdėjus į vandeninį cetirizino tirpalą ciklodekstrino junginį, sumažėja netirpių medžiagų nusėdimas net esant mažoms koncentracijoms, kai paprastai be jo susidaro cetirizino molekuliniai agregatai. Jie taip pat atrado, kad vandenini cetirizino tirpalą sumaišius su ciklodekstrino junginiu, yra nuslopinamas cetirizino dirginantis poveikis akims ar nosies gleivinei, net esant didelėms cetirizino koncentracijoms, kas stebima Įprastomis sąlygomis. Toks vandeninis tirpalas gali palaikyti reikiamas akių ar nosies srities alerginių ligų slopinimo savybes. Be to, jie nustatė, kad, pridėjus į vandeninį cetirizino tirpalą, sumaišytą su ciklodekstrino junginiu, paviršiaus aktyvią medžiagą ir/ar vandenyje tirpų polimerą, galima ilgam laikui sustabdyti cetirizino jungimąsi vandens tirpale. Tokiu būdu buvo padarytas šis išradimas.
Taigi, šis išradimas teikia antialerginę kompoziciją akims ir nosies ertmei, besiskiriančią tuo, kad ją sudaro cetirizinas arba jo druska kaip veiklioji sudėtinė dalis. Be to, antialerginės kompozicijos sudėtyje gali būti ciklodekstrino junginys, taip pat paviršiaus aktyvi medžiaga ir/ar vandenyje tirpus polimeras.
Šio išradimo antialerginė kompozicija beveik neturi dirginančių akis ir nosies gleivinę savybių ir ją galima efektyviai naudoti kaip profilaktini ir terapini reagentą, gydant alergines ligas oftalmologijos ir otorinologijos srityse, kaip antai, alerginį konjunktyvitą, (pvz.: konjunktyvos polenozė), pavasarinį konjunktyvitą, akies obuolio kraujagyslinio dangalo uždegimą ir alerginę slogą.
Šio išradimo antialerginės kompozicijos veikliąją sudėtinę dali sudaro cetirizinas arba jo druska. Cetirizino druskų pavyzdžiai yra neorganinių rūgščių druskos, kaip antai, hidrochloridas, sulfatas, nitratas ir fosfatas; ir organinių rūgščių druskos, kaip antai, acetatas, citratas, tartratas ir maleatas.
Be to, išradimo antialerginėje kompozicijoje gali būti ciklodekstrino junginys, taip pat paviršiaus aktyvi medžiaga ir/ar vandenyje tirpus polimeras.
Tipiški ciklodekstrino junginio pavyzdžiai yra aciklodekstrinas, β-ciklodekstrinas, γ-ciklodekstrinas, hidroksipropi1-β-ciklodekstrinas, dimetil-p-ciklodekstrinas, maltosil-p-ciklodekstrinas ir β-ciklodekstrino sulfatas. Labiausiai tinka α-ciklodekstrinas, βciklodekstrinas ir γ-ciklodekstrinas. Šie ciklodekstrino junginiai gali būti naudojami vieni arba derinyje.
Naudojamo ciklodekstrino junginio kiekis gali kisti priklausomai nuo jo tirpumo ir cetirizino koncentracij os.
Tačiau nustatyta, kad pageidautina ciklodekstrino junginio molinė koncentracija yra 0,5-3,0, o tinkamiausia 1,0-2,0 kartus didesnė už molinę cetirizino koncentraciją.
Geriau tinka nejoninio tipo paviršiaus aktyvioji medžiaga. Tipiški nejoninės paviršiaus aktyviosios medžiagos pavyzdžiai yra polisorbatas 80, polioksietileno hidrintas ricinos aliejus 50 ir polioksietileno hidrintas ricinos aliejus 60. Šios paviršiaus aktyviosios medžiagos gali būti naudojamos atskirai ar derinyje.
Iš vandenyje tirpių polimerų naudojami celiuliozės dariniai, vinilo polimerai ir polioliai. Celiuliozės darinių pavyzdžiai yra alkilceliuliozės, kaip antai, metilceliuliozė ir karboksimetilceliuliozė; hidroksialkilceliuliozės, kaip antai, hidroksipropilceliuliozė ir hidroksietilceliuliozė. Tipiški vinilo polimerų pavyzdžiai yra polivinilpirolidonas ir polivinilo alkoholis. Tipiški poliolių pavyzdžiai yra eilė makrogolių nuo makrogolio 200 iki makrogolio 6000. Šie vandenyje tirpūs polimerai gali būti naudojami po vieną ar derinyje.
Paviršiaus aktyviosios medžiagos ar vandenyje tirpaus polimero vartojamas kiekis gali kisti priklausomai nuo jų rūšies ir cetirizino koncentracijos. Tačiau pageidautina, kad paviršiaus aktyviosios medžiagos kiekis būtų 0.01-1,00, o dar geriau 0,05-0,5 kartų didesnis už cetirizino svorį; vandenyje tirpaus polimero kiekis būtų 0,01-10,0, o dar geriau 0,02-5,0 kartų didesnis už cetirizino svorį.
Išradimo antialerginę kompoziciją galima vartoti kaip paprastus akių ar nosies tirpalus, parinkus tinkamas pH reikšmes, kurios paprastai būna nuo pH 4,0 iki 9,0, o tinkamiausios ribos yra nuo pH 5,0 iki 8,0.
Išradimo antialerginės kompozicijos sudėtyje taipogi gali būti atitinkamais kiekiais bet kurie įprastiniai priedai, naudojami paprastiems akių ar nosies tirpalams, pavyzdžiui, apsauginės medžiagos, kaip antai, p-hidroksibenzoatas, benzalkonio chloridas ir chlorbutanolis; chelatai, kaip antai, dinatrio edetatas ir natrio citratas; izotoninius ir tirpalus sudarantys reagentai, kaip natrio chloridas, sorbitolis ir glicerinas; buferiniai reagentai, kaip antai, fosfatai, boro rūgštis ir citratai; ir pH reguliuojantys agentai, druskos rūgštis, acto rūgštis ir natrio hidroksidas. Šių priedų naudojamo kiekio ribos medicinos darbuotojų nustatomos pagal įprastus akių ar nosies tirpalus.
Išradimo antialerginės kompozicijos sudėtyje be cetirizino dar gali būti bet kurių terapinių medžiagų tokiais kiekiais, kad nepablogintų šio išradimo teikiamų pranašumų.
Išradimo antialerginė kompozicija gali būti įvairių dozavimo formų, kurios yra priimtinos farmakologiškai oftalmologijos ir otorinologijos srityse, kaip antai, tirpalų, suspensijų, emulsijų, žele ir tepalų. Ji taip pat gali būt gaunama, pavyzdžiui, vandeninio tirpalo pavidalu, o po to liofilizuojama į miltelius, kurie, kai reikia naudoti, yra vėl paverčiami tirpalu, ištirpinant distiliuotame vandenyje.
Cetirizino koncentracija išradimo antialerginėje kompozicijoje gali kisti priklausomai nuo gydymo kurso ir alerginio susirgimo simptomų. Tačiau paprastai koncentracija esti nuo 0,01 iki 4,0 s/t %, pageidautina, nuo 0,05 iki 2,0 s/t %. Kai akių vaistus naudoja, pvz., suaugęs pacientas, išradimo antialerginė kompozicija vartotina maždaug 3-6 kartus per dieną po vieną ar kelis lašus kiekvieną kartą. Kai išradimo antialerginė kompozicija vartojama kaip tirpalas nosies ertmei, tai jis purškiamas ir inhaliuojamas maždaug 36 kartus per dieną po 1-2 purškimus i nosies ertmę pulverizatoriumi.
Šis išradimas toliau iliustruojamas testų ir eksperimentų pavyzdžiais, kurie jokiu būdu neturi būti suprantami kaip apribojantys išradimą.
Testo pavyzdys 1: Akių dirginimo triušiams testas.
(Metodas)
Buvo naudojami Japonų baltųjų triušių patinėliai, neturintys išorinėse akių dalyse jokių nenormalumų (4 grupės po 3 triušius) . C, D, E ir F kompozicijų pagrindu paruošti tirpalai pagal sudėtis, parodytas lentelėje 1, buvo lašinami į dešines triušių akis atitinkamose grupėse, o i kaires akis tik tirpiklis, 8 kartus per dieną vienos valandos intervalais po vieną lašą kiekvieną kartą 5 dienas.
Įvertinant buvo analizuojama makroskopiškai išorinės akių dalys ir darant ragenos fluorescensinį mėginį prieš pirmą lašinimą 1-ą dieną, 30 min. po paskutinio lašinimo 1-ą, 3-ą ir 5-ą dieną, bei 6-ą dieną.
Lentelė 1
| Sudėtinės dalys (s/t %) | Kompozicijos | |||||||||
| A | B | C | D | E | F | G | H | J | K | |
| Veiklioji sudėtinė dalis | ||||||||||
| Cetirizino hidrochloridas | 0,25 | 0,4 | 0,5 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 2,0 |
| Priedai | ||||||||||
| a-Ciklodekstrinas | - | - | - | - | 2,1 | - | - | - | - | - |
| β-Ciklodekstrinas | - | - | - | - | - | 2,45 | - | - | - | 4,9 |
| γ-Ciklodekstrinas | - | - | - | - | - | - | 2,81 | - | - | - |
| Polivinilo pirolidonas | - | - | - | - | - | - | - | 2,05 | - | - |
| Chlorbutanolis | 0,3 | - | ||||||||
| Tirpiklis | ||||||||||
| Kone. glicerinas | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| Boro rūgštis | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
| Natrio hidroksidas | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| PH | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 |
(Rezultatai)
Triušių grupėje, kur vietiškai buvo lašinami C arba D tirpalai, 1-ąją dieną pastebėtas paraudimas mirkčiojimo membranos, triušių grupėje, kuri ryškūs, kad kiekvieno po paskutinio lašinimo buvo ant voko gleivinės ir ant Simptomai, ypatingai toje gavo D tirpalą, buvo tokie atskiro kraujo indo, šiaip pastebimo ant normalios voko gleivinės, nebuvo galima išskirti. Be to, dar buvo pastebėta bulbarinės gleivinės kraujagyslių išsiplėtimas ir voko gleivinės edema. Paraudimai, kaip buvo minėta anksčiau, buvo stebimi praėjus net 16 valandų po paskutinio lašinimo 1-ąją dieną ir prieš pradedant lašinti 2-ąją dieną.
Stebėjiami 3-ąją dieną parodė, kad voko paraudimai atsirado kaip ir 1-ąją dieną po paskutinio lašinimo, bet jie dar sustiprėjo abiejose grupėse, o tai parodo, kad cetirizinas stipriai dirgina akies gleivinę. Akies rageną tyrinėjant fluorescuojančiais dažais lašinimo pabaigoje pastebėta, kad dažų dėmė buvo visame išorinės ragenos plote abiejose grupėse, tai parodo cetirizino dirginantį poveikį ragenos epiteliui. Padarius išvadą, kad triušių akys negalės ilgiau pakęsti lašinimo, poveikis C ir D tirpalais buvo nutrauktas 3-ą dieną.
Triušių grupėje, kuri buvo veikiama E tirpalu, turinčiu ciklodekstrino, stebėti neryškūs paraudimai ant voko ir bulbarinės gleivinės 1-ą dieną po paskutinio lašinimo, tuo tarpu grupėje, kur buvo lašinamas F tirpalas, tik keliuose triušiuose aptiktas nedidelis išskyrų kiekis. Tačiau nei paraudimų, nei išskyrų iš akių, stebėtų 1-ą dieną, vėliau per 3 dienas, o taipogi ir po 3 dienų, nebuvo aptikta. Net tiriant fluorescuojančiais dažais veikimo pabaigoje jokių pakitimų nebuvo rasta, palyginus su būkle prieš prasidedant veikimui, o visi gauti duomenys nesiskyrė nuo normos.
Tas aiškiai parodo, kad galima nuslopinti akių dirginimą, į cetirizino mišinį pridėjus ciklodekstrino junginį. Paveikus akis tirpikliu, jokių jo dirginimo požymių nebuvo pastebėta.
Testo pavyzdys 2: Toksiškumo testas lašinant i triušių akis.
(Metodas)
Buvo naudojami sveiki Japonų baltųjų triušių patinėliai, neturintys jokių oftalmologinių sutrikimų (2 grupės po 5 triušius). F ir K tirpalai, kurių sudėtis parodyta lentelėje 1, buvo lašinami į abi triušių akis atitinkamoje grupėje 8 kartus po 1 lašą 28 dienas. Buvo tiriama triušių bendra būklė, maisto suvartojimas, bendras svoris ir oftalmologiniai požymiai stebėj imas, stebėj imas, (makroskopinis išorinių akies dalių ragenos nevienalytiškumas ir vidinės akies vidinės akies įtempimo įvertinimas) dienas, po to padaryta jų šlapimo analizė, ištirti hematologiškai, chemiškai ištirtas kraujas, padarytas skrodimas, organų svorio Įvertinimas, histopatologiškai ištirtas akies obuolys ir elektroniniu mikroskopu ištirta ragena.
(Rezultatai)
Atlikus oftalmologinius, bendros būklės ir kitus tyrimus, nerasta jokių nukrypimų nuo normos, galėjusių kilti dėl tirpalų F ir K lašinimo.
Testo pavyzdys 3: Histaminų sukelto konjunktyvito poveikis žiurkei.
(Metodas) į Wistar'o žiurkių patinėlių, kurių svoris apie 100 g, viršutinį voką buvo švirkščiama 0,1 s/t % histamino po 50μ1. Kitame etape buvo lašinamas tirpalas akims į abi grupėse po 3 μΐ 40 ir injekciją. Žiurkės buvo po histamino injekcijos.
žiurkių akis atitinkamose 20 minučių prieš histamino nužudomos praėjus valandai
Įvertintas voko gleivinės edemos svoris, taip pat buvo apskaičiuotas edemos išnykimo greitis, imant fiziologinio skysčio grupės edemos dydį kaip maksimalią reakciją. Buvo naudojami tokie testiniai tirpalai akims: tirpalas, gautas ištirpinus cetirizino hidrochloridą tirpiklyje (2,0 s/t % kone. glicerino, 0,4 s/t % vandeninės boro rūgšties ir natrio hidroksido (q.s.); pH 7,0), norint gauti tam tikrą cetirizino u
hidrochlorido galutinę koncentraciją (toliau šis tirpalas akims žymimas CE) ; tirpalas, ištirpinus tirpiklyje ekvimoliarinius kiekius cetirizino hidrochlorido ir a- ar β-ciklodekstrino iki tam tikros galutinės koncentracijos (toliau žymima kaip CE + a-CD tirpalas akims ir CE + β-CD tirpalas akims, atitinkamai), ir tirpalas, pagamintas ištirpinus tirpiklyje difenhidramino hidrochloridą (toliau žymimas kaip DPH tirpalas akims).
(Rezultatai)
Modeliniuose bandymuose
0,5 s/t cetirizino hidrochlorido koncentracija maždaug 88,8 %-ais slopina žiurkėms histaminu sukeltą konjunktyvitą. Tai įrodo, kad cetirizino hidrochloridas pasižymi pakankamu antihistamininiu poveikiu net kai taikomas vietiškai oftalmologijos srityje.
Kad būtų palygintas a- ir β-ciklodekstrinų, sumaišytų su cetirizino hidrochloridu, efektyvumas slopinant histamino sukeltą konjunktyvitą, buvo nustatyta, kuri kiekvieno akių tirpalo cetirizino hidrochlorido koncentracija (mM) inhibuoja 50% edemų (IC50), laikant kontroliniu edemų susidarymo dažnį žiurkėse, kurioms į akis buvo prilašinta fiziologinio tirpalo.
Lentelė 2
Cetirizino slopinantis poveikis histamino sukeltam konj unktyvitui
| Testuojamas tirpalas akims | IC50* |
| CE | 2,05 mM |
| CE + a-CD | 1, 97 |
| CE + β-CD | 2, 76 |
| DPH | 120, 0 |
: cetirizino hidrochlorido koncentracija, kuri nuslopina 50% konjunktyvito, histamino sukelto žiurkėse.
Iš pateiktų lentelėje 2 duomenų matome, kad CE tirpalo akims IC50 koncentracija buvo 2,05 mM (apie 0,1 s/t %) , o tai rodo, kad cetirizino hidrochloridas pasižymi žymiu antihistamininiu poveikiu, esant koncentracijoms mažesnėms už dirginimą sukeliančias. Žiurkių grupėse, kurios buvo veikiamos CE ir CE + α-CD tirpalais, gautos iš esmės vienodos IC50 reikšmės, o tas tokio pobūdžio eksperimente reiškia, kad α-ciklodekstrinas iš esmės nekeičia cetirizino hidrochlorido efektyvumo. IC50 reikšmė žiurkių grupėje, kuri buvo veikiama CE + β-CD tirpalu, buvo šiek tiek didesnė negu toje žiurkių grupėje, kuri buvo veikiama CE tirpalu (tik su cetirizino hidrochloridu). Šis faktas parodo, kad acetirizino cetirizino tokio pobūdžio ciklodekstrino priemaiša mišinyje sukelia nežymų poveikio susilpnėjimą hidrochlorido hidrochlorido eksperimente.
Tačiau poveikio pakitimas yra per mažas, kad įtakotų cetirizino hidrochlorido veiksmingumą.
Testo pavyzdys 4: Žmogaus akies dirginimo testas.
(Metodas)
Žmogaus ir gyvūno akys, kai į jas lašinami akių tirpalai, reaguoja į dirginimą skirtingai. Be to, tiriant žmogaus akis, reikia atsižvelgti į subjektyvius faktorius, tokius, kaip jautrumas. Todėl nuspręsta, kad žmogaus akims labiau tinka jokių dirginančių savybių neturintys akių vaistai, ir jokia stipriai dirginanti akis kompozicija neturi būti naudojama. Atsižvelgiant į tai, kompozicijų A, B, D, E, F, G, H, J ir K tirpalai (Lent. 1) buvo lašinami į žmonių (I, II, III ir IV) akis ir įvertintas jautrumas šiems tirpalams. Lentelėje 3 parodyti rezultatai.
Lentelė 3
Žmogaus aklų dirginimas
| Tirpalai akims | Žmonės | |||
| I | II | III | IV | |
| A | — | + | — | + |
| B | + | + | ++ | ++ |
| D | +++ | +++ | +++ | +++ |
| E | - | - | - | - |
| F | - | - | - | - |
| G | - | - | - | - |
| H | ++ + | ++ | +++ | +++ |
| J | +++ | +++ | +++ | +++ |
| K | - | - | - | - |
| H | nėra dirginimo | požymių; |
silpnas dirginimas;
vidutinis dirginimas (skausmas);
+++ stiprus dirginimas.
(Rezultatai)
Iš akių tirpalų, neturinčių savo sudėtyje ciklodeks20 trino, t. y. kompozicijų A, B ir D, esančių tirpalo pavidale, tik A tirpalas, turintis 0,25 s/t % cetirizino hidrochlorido, silpnai dirgino dviejų individų iš keturių akis, o tai rodo, kad žmogaus akių dirglumas cetirizino hidrochloridui yra žymiai mažesnis esant santykinai mažoms koncentracijoms. Priešingai, ir B, ir D tirpalai, turintys 0,4 s/t % didesnę cetirizino hidrochlorido koncentraciją, dirgino visų individų akis, o ypač stipriai dirgino D tirpalas, todėl pastarasis daugiau nebuvo naudotas.
Antra vertus, E, F, G ir K tirpalai, kurių sudėtyje yra α-, β- arba γ-ciklodekstrinai, nedirgino akių, nors cetirizino hidrochlorido koncentracija šiuose tirpaluose buvo 1 s/t %. Taip paaiškėjo, kad pridėjus ciklodekstrino junginį į cetirizino hidrochlorido kompoziciją, galima nuslopinti akių dirginimą cetirizino hidrochloridu, ir gautoji kompozicija tirpalo pavidalu gali būti saugiai vartojama kaip vaistai akims.
Turintis polivinilpirolidono tirpalas H, kuris nedirgino akių, bet turi savybę formuoti kompleksus su daugeliu įvairių medžiagų, ir tirpalas J, turintis chlorbutanolio, kuris pasižymi vietinėmis anestezuojančiomis savybėmis ir paprastai naudojamas vietiniam skausmo sumažinimui injekcijų metu, stipriai dirgino akis, vadinasi, nei polivinilpirolidinas, nei chlorbutanolis nėra tinkami kaip pridedamos sudėtinės dalys šio išradimo objektui, t. y. netinka cetirizino sukeliamo akių dirginimo slopinimui arba bent šio poveikio sumažinimui.
Testo pavyzdys 5: Žmogaus nosies gleivinės dirginimo testas (Metodas)
Taip pat reikėtų pastebėti, kad labiau tinka vartoti tirpalus nosies ertmei, nesukeliančius dirginimo, ir i
jokia stipriai dirginanti kompozicija neturi būti vartojama, kaip ir tirpalų akims panaudojimo atveju. Atsižvelgiant į tai, įvertintas žmonių (I, II ir III) jautrumas tirpalams C, D ir F, stebint individus po to, kai tirpalai buvo įlašinti jiems į nosį. Rezultatai parodyti lent. 4.
Lentelė 4
Žmogaus nosies ertmės dirginimas
| Tirpalai akims | Žmonės | ||
| I | II | III | |
| C | - | + | - |
| D | ++ | +++ | +++ |
| F | - | - | + |
”nėra dirginimo požymių;
”+ silpnas dirginimas;
vidutinis dirginimas (skausmas);
’’+++ stiprus dirginimas.
(Rezultatai)
Įlašinus C tirpalą į nosį, tik vienas iš trijų individų juto dirginimą. Kai buvo įlašintas D tirpalas, visi individai juto stiprų dirginimą, kuris tęsėsi gana ilgai. Tai rodo, kad kompozicija, kurios sudėtyje yra tik ištirpinto tirpiklyje cetirizino hidrochlorido taip pat dirgina ir nosies gleivinę.
Antra vertus, tirpalas F, turintis β-ciklodekstrino, silpnai dirgino tik vieno iš trijų individų nosį, nors cetirizino hidrochlorido koncentracija jame buvo tokia pati, kaip ir tirpale D, kuris stipriai dirgino. Be to, tirpalo F sukeltas dirginimas greit išnyko. Taigi paaiškėjo, kad pridėjus ciklodekstrino jungini, ar jo druską i, cetirizino kompoziciją, galima nuslopinti nosies gleivinės dirginimą, o tokią tirpalo pavidalo kompoziciją galima vartoti kaip nosies vaistus.
Testo pavyzdys 6: Stabilumo testas.
(Metodas)
Kompozicijos A ir K (Lent. 1 ir 5) ir kompozicijos L-N bei P-R (Lent. 5) buvo pagamintos tirpalų pavidalais. Visi tirpalai buvo filtruojami pro 0,45 μιη skersmens membraninį filtrą, po to patalpinti i stiklines ampules. Šios ampulės buvo laikomos kambario temperatūroje 6 mėn., per tą laiką tirpalai buvo makroskopiškai apžiūrimi, ieškant neištirpusių medžiagų.
Lentelė 5
Sudėtinės dalys (s/t %)
Kompozicijos
L M N P Q R
Veiklioji sudėtinė dalis
Cetirizino hidrochloridas 0,25 2,0 2,0
Priedai β-ciklodekstrinas 0,61 4,9 4,9
Hidroksipropilmetilceliuliozė - 0,2
Polivinilo alkoholis - - 0,2
Polisorbatas 80 2,0 2,0 2,0
4, 9 4, 9 4,9
0,2 Polivinilpirilidonas
0,2
| Sudėtinės dalys (s/t %) | Kompozicijos | |||
| L | MNP | Q | R | |
| Makrogolis 4000- | — | — — - | 1,0 | |
| Tirpiklis | ||||
| Kone. glicerinas | 2,0 | 2, 0 2, 0 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| Boro rūgštis | 0,4 | 0, 4 0,4 0,4 | 0,4 | 0,4 |
| Natrio hidroksidas | q.s. | q.s. q.s. q.s. | q.s. | q.s. |
| pH | 7,0 | 7,0 7, 0 7,0 | 7,0 | 7,0 |
(Rezultatai)
Neištirpusių medžiagų nuosėdų buvo rasta ampulėje su tirpalu A, išlaikius ją vieną dieną kambario temperatūroje. Po 6 mėn. ampulėse su K ir L tirpalais buvo aptiktas nedidelis neištirpusių medžiagų nuosėdų kiekis. Priešingai, ampulėse su M, N ir P-R tirpalais nebuvo rasta nuosėdų net po 6 mėn.
Tuo būdu nustatyta, kad, pridėjus ciklodekstrino junginių į cetirizino hidrochlorido kompoziciją, galima sumažinti ciklodekstrino jungimąsi, o prie cetirizino hidrochlorido ir ciklodekstrino junginio pridėjus paviršiaus aktyvią medžiagą arba vandenyje tirpų polimerą, galima sustabdyti ciklodekstrino jungimąsi ir, tuo būdu, gauti antialerginę kompoziciją stabilaus tirpalo pavidalu. Taip pat paaiškėjo, kad, sumaišius paviršiaus aktyvią medžiagą ar vandenyje tirpų polimerą vien tik su cetirizino hidrochloridu, gautas mišinys negali sustabdyti neištirpusių medžiagų iškritimo į nuosėdas.
Pavyzdys 1
Liofilizuotų miltelių pavidalo kompozicija akims buvo pagaminta pagal šią sudėtį:
Sudėtinė dalis Kiekis
Cetirizino hidrochloridas 0,5 g
Boro rūgštis 5,0 g
Natrio hidroksidas q.s.
Distiliuotas vanduo iki 100 ml
Cetirizino hidrochloridas ir boro rūgštis ištirpinama maždaug 80 ml distiliuoto vandens ir, pridedant vandeninio natrio hidroksido, tirpalo pH nustatoma 7,0, po to dar įpilama distiliuoto vandens, kad bendras tūris būtų 100 ml. Taip gautas tirpalas yra sterilizuojamas filtruojant, išdalijamas i dalis po 2 ml, kurios po to liofilizuojamos, taip gaunant kompoziciją akims. Vartojimo metu kompozicija akims ištirpinama 5 ml distiliuoto vandens, skirto injekcijoms.
Pavyzdys 2
Tirpalo pavidalo kompozicija akims buvo pagaminta pagal šią sudėtį:
Sudėtinė dalis Kiekis
Cetirizino hidrochloridas 1,0 g a-ciklodekstrinas 2,1 g
Boro rūgštis 2,0 g
Natrio hidroksidas q.s.
Distiliuotas vanduo iki 100 ml
Cetirizino hidrochloridas, α-ciklodekstrinas ir boro rūgštis ištirpinami maždaug 80 ml distiliuoto vandens, nustatomas pH 7,0, pridedant vandeninio natrio hidroksido, po to dar pripilama distiliuoto vandens, kad bendras tūris būtų 100 ml - ir gaunama kompozicija akims.
Pavyzdys 3
Tirpalo pavidalo kompozicija akims buvo pagaminta pagal šią sudėtį:
Sudėtinė dalis Kiekis
Cetirizino hidrochloridas 1,0 g a-ciklodekstrinas 2,1 g
Hidroksipropilmetilceliuliozė 0, 1 g
Boro rūgštis 2,0 g
Natrio hidroksidas q.s.
Distiliuotas vanduo iki 100 ml
Apie 80 ml distiliuoto vandens pašildoma iki 90°C, jame tolygiai pasiskirsto hidroksipropilmetilceliuliozė. Dispersinį tirpalą maišant ledo vonioje hidroksipropilmetilceliuliozė ištirpsta. Atšildžius iki kambario temperatūros, cetirizino hidrochloridas, a=ciklodekstrinas ir boro rūgštis ištirpinami tame tirpale. Tuomet
| nustatomas pH 7,0, pridedant vandeninio natrio hidroksido, distiliuoto vandens iki bendro gaunama kompozicija akims. | į pagamintą tirpalą po to dar įpilama 100 ml tūrio - ir | ||
| Pavyzdys 4 | |||
| Tirpalo pavidalo pagaminta pagal šią | kompozicija sudėtį: | nosies | ertmei buvo |
Sudėtinė dalis Kiekis
Cetirizino hidrochloridas 2,0 g β-ciklodekstrinas 4,93 g
Hidroksipropilmetilceliuliozė 0,2 g
Boro rūgštis 2,5 g
Dinatrio edetatas 0,02 g
Natrio hidroksidas q.s.
Distiliuotas vanduo iki 100 ml
Apie 80 ml distiliuoto vandens pašildoma iki 90°C, jame tolygiai pasiskirsto hidroksipropilmetilceliuliozė. Dispersini tirpalą maišant ledo vonioje hidroksipropil5 metilceliuliozė ištirpsta. Atšildžius iki kambario temperatūros, tame tirpale ištirpinami cetirizino hidrochloridas, β-ciklodekstrinas, boro rūgštis ir dinatrio edetatas. Tuomet nustatomas tirpalo pH 7,0, pridedant i ji vandeninio natrio hidroksido, po to dar
Įpilama distiliuoto vandens iki bendro 100 ml tūrio ir gaunama kompozicija nosies ertmei.
Pavyzdys 5
Tirpalo pavidalo kompozicija akims buvo pagaminta pagal šią sudėti,:
Sudėtinė dalis Kiekis
Cetirizino hidrochloridas 0,3 g a-ciklodekstrinas 0,8 g polivinilo alkoholis 0,2 g
Natrio acetatas 0,1 g
Propileno glikolis 2,0 g
Metilparabenas 0,2 g
Propilbarabenas 0,1 g
Natrio hidroksidas q.s.
Distiliuotas vanduo iki 100 ml
Apie 80 ml distiliuoto vandens pašildoma iki 90°C, jame ištirpinama polivinilo alkoholis, metilbarabenas ir propilparabenas. Atšaldžius iki kambario temperatūros, tame tirpale ištirpinami cetirizino hidrochloridas, α-ciklodekstrinas, natrio acetatas ir propileno glikolis. Tuomet nustatomas tirpalo pH 7,0, pridedant ą ją vandeninio natrio hidroksido, po to dar pripilama distiliuoto vandens iki bendro 100 ml tūrio - ir gaunama kompozicija nosies ertmei.
Pavyzdys 6
Tirpalo pavidalo kompozicija nosies ertmei buvo pagaminta pagal šią sudėtą:
Sudėtinė dalis Kiekis
Cetirizino hidrochloridas 1,0 g β-ciklodekstrinas 2,47 g Hidroksipropilmetilceliuliozė 0,1 g Boro rūgštis 1,25 g Dinatrio edetatas 0,01 g Natrio hidroksidas q.s. Distiliuotas vanduo iki 100 ml
Apie 80 ml distiliuoto vandens pašildoma iki 90°C, jame tolygiai pasiskirsto hidroksipropilmetilceliuliozė.
Dispersiną tirpalą maišant ledo vonioje hidroksipropilLT 3344 B metilceliuliozė ištirpsta. Atšildžius iki kambario temperatūros, tame tirpale ištirpinami cetirizino hidrochloridas, β-ciklodekstrinas, boro rūgštis ir dinatrio edetatas. Tuomet nustatomas tirpalo pH
7,0 pridedant į ji vandeninio natrio hidroksido, po to dar įpilama distiliuoto vandens iki bendro 100 ml tūrio - ir gaunama kompozicija nosies ertmei.
Pavyzdys 7
Tirpalo pavidalo kompozicija nosies ertmei buvo pagaminta pagal šią sudėtį:
| Sudėtinė dalis | Kiekis |
| Cetirizino hidrochloridas | 0,5 g |
| Hidroksipropii-β-ciklodekstrinas | 1, 6 g |
| Polivinilpirolidonas | 1,0 g |
| Makrogolis 4000 | 1,0 g |
| Kalio dihidrogenfosfatas | 0,1 g |
| Manitolis | 5,1 g |
| Benzalkonio chloridas | 0,005 g |
| Kalio hidroksidas | q.s. |
| Distiliuotas vanduo | iki 100 ml |
Cetirizino hidrochloridas, hidroksipropil-p-ciklodekstrinas, polivinilpirolidonas, makrogolis 4000, kalio dihidrogenfosfatas, manitolis ir benzalkonio chloridas ištirpinami maždaug 80 ml distiliuoto vandens. Tuomet nustatomas tirpalo pH 7,5, pridedant į jį vandeninio kalio hidroksido ir pripilama distiliuoto vandens iki bendro 100 ml tūrio - ir gaunama kompozicija nosies ertmei.
Pavyzdys 8
Tirpalo pavidalo kompozicija nosies ertmei buvo pagaminta pagal šią sudėtį:
| Sudėtinė dalis | Kiekis |
| Cetirizino hidrochloridas | 1,0 g |
| α-ciklodekstrinas | 1,5 g |
| β-ciklodekstrinas | 1,0 g |
| Natrio citratas | 0,05 g |
| Natrio chloridas | 0,9 g |
| Kalio hidroksidas | q.s. |
| Distiliuotas vanduo | iki 100 ml |
| Cetirizino hidrochloridas, α-ciklodekstrinas, β- ciklodekstrinas, natrio citratas ir natrio chloridas ištirpinami maždaug 80 ml distiliuoto vandens. Nustatomas tirpalo pH 6,5, lašinant į jį vandeninį |
kalio hidroksidą, po to pripilama distiliuoto vandens iki bendro 100 ml tūrio - ir gaunama kompozicija nosies ertmei.
Claims (13)
1. Antialerginė kompozicija vartoti akims ar nosies ertmei, besiskirianti tuo, kad jos veikliąją sudėtinę dalį sudaro formulės junginys ar jo druska.
2. Antialerginė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad jos sudėtyje yra ir ciklodekstrino junginys.
3. Antialerginė kompozicija pagal 2 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas ciklodekstrino junginys yra pasirinktas iš grupės, kurią sudaro aciklodekstrinas, β-ciklodekstrinas ir γ-ciklodekstrinas.
4. Antialerginė kompozicija pagal 2 punktą, besiskirianti tuo, kad jos sudėtyje yra ir paviršiaus aktyvioji medžiaga.
5. Antialerginė kompozicija pagal 2 arba 4 punktą, besiskirianti tuo, kad jos sudėtyje yra ir vandenyje tirpus polimeras.
6. Antialerginė kompozicija pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad minėta paviršiaus aktyvioji medžiaga yra nejoninio tipo.
I
7. Antialerginė kompozicija pagal 6 punktą, besiskirianti tuo, kad minėta nejoninio tipo paviršiaus aktyvioji medžiaga yra pasirinkta iš grupės, kurią sudaro polisorbatas 80 ir polioksietileno hidrintas ricinos aliejus.
8. Antialerginė kompozicija pagal 5 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas vandenyje tirpus polimeras yra pasirinktas iš celiuliozės darinių, vinilo polimerų ir poliolių.
9. Antialerginė kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtais celiuliozės dariniais esti alkilceliuliozės ir hidroksialkilceliuliozės.
10. Antialerginė kompozicija pagal 9 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtomis alkilceliuliozėmis esti metilceliuliozės ir karboksimetilceliuliozės.
11. Antialerginė kompozicija pagal 9 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtomis hidroksialkilceliuliozėmis esti hidroksipropilmetilceliuliozės ir hidroksietilceliuliozės.
12. Antialerginė kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtais vinilo polimerais esti polivinilo alkoholis ir polivinilpirolidonas.
13. Antialerginė kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtais polioliais esti makrogolis 4000.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34603192 | 1992-12-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP1669A LTIP1669A (en) | 1994-10-25 |
| LT3344B true LT3344B (en) | 1995-07-25 |
Family
ID=18380671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1669A LT3344B (en) | 1992-12-25 | 1993-12-23 | Cetirizine-containing antialergic solution for opthalmic or nasal use |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5419898A (lt) |
| EP (1) | EP0605203B1 (lt) |
| JP (1) | JP3683595B2 (lt) |
| KR (1) | KR100276743B1 (lt) |
| CN (1) | CN1050514C (lt) |
| AT (1) | ATE164068T1 (lt) |
| AU (1) | AU666413B2 (lt) |
| BG (1) | BG61101B1 (lt) |
| CA (1) | CA2112014C (lt) |
| CZ (1) | CZ283029B6 (lt) |
| DE (1) | DE69317537T2 (lt) |
| DK (1) | DK0605203T3 (lt) |
| ES (1) | ES2115733T3 (lt) |
| FI (1) | FI111805B (lt) |
| HU (2) | HU218672B (lt) |
| LT (1) | LT3344B (lt) |
| LV (1) | LV10688B (lt) |
| NO (2) | NO934630D0 (lt) |
| NZ (1) | NZ250519A (lt) |
| PL (1) | PL173347B1 (lt) |
| RU (1) | RU2130774C1 (lt) |
| SK (1) | SK279503B6 (lt) |
| TW (1) | TW401300B (lt) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5897858A (en) | 1994-02-03 | 1999-04-27 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Nasal spray compositions exhibiting increased retention in the nasal cavity |
| EP0780127A1 (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-25 | The Procter & Gamble Company | A nasal spray containing a steroid and a antihistamine |
| US5976573A (en) * | 1996-07-03 | 1999-11-02 | Rorer Pharmaceutical Products Inc. | Aqueous-based pharmaceutical composition |
| WO1998013001A1 (en) * | 1996-09-27 | 1998-04-02 | Nastech Pharmaceutical Company, Inc. | Intranasal formulations for promoting sleep and method of using the same |
| BE1011251A3 (fr) * | 1997-07-03 | 1999-06-01 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine. |
| EP0919550A1 (en) * | 1997-11-26 | 1999-06-02 | Ucb, S.A. | Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride |
| DE19814256A1 (de) * | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Asta Medica Ag | Feste, schnellzerfallende Cetirizin-Formulierungen |
| IT1303671B1 (it) * | 1998-07-28 | 2001-02-23 | Nicox Sa | Sali dell'acido nitrico con farmaci attivi nel trattamento dipatologie del sistema respiratorio |
| US20030059440A1 (en) * | 1998-09-01 | 2003-03-27 | Tim Clarot | Composition and method for moisturizing nasal tissue |
| WO2000012137A1 (en) | 1998-09-02 | 2000-03-09 | Allergan Sales, Inc. | Preserved cyclodextrin-containing compositions |
| BR9804993A (pt) * | 1998-11-10 | 2000-06-06 | Panacea Biotec Ltd | Composição antialérgica e antiinflamatória |
| JP2001125052A (ja) * | 1999-10-25 | 2001-05-11 | Lion Corp | コンタクトレンズ装着液 |
| US6258814B1 (en) * | 2000-10-13 | 2001-07-10 | Schering Corporation | Method of using cetirizine and pharmaceutical compositions containing the same for inducing sleep |
| NZ534039A (en) * | 2002-01-15 | 2006-08-31 | Ucb Farchim S | Formulations of pharmaceutical compositions for oral administration |
| AR038299A1 (es) * | 2002-01-18 | 2005-01-12 | Novartis Ag | Metodos para conservar soluciones oftalmicas y soluciones oftalmicas conservadas. |
| JP4543274B2 (ja) * | 2002-10-01 | 2010-09-15 | 大正製薬株式会社 | 点鼻剤組成物 |
| US6933289B2 (en) | 2003-07-01 | 2005-08-23 | Allergan, Inc. | Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication |
| US20070020299A1 (en) * | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid |
| US20050255154A1 (en) * | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Lena Pereswetoff-Morath | Method and composition for treating rhinitis |
| US8216610B2 (en) * | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
| EP3216445A1 (en) * | 2004-05-28 | 2017-09-13 | Imaginot Pty Ltd. | Oral therapeutic compound delivery system |
| JP2006008568A (ja) * | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Cyclochem:Kk | ＩｇＥ抗体抑制剤および食品 |
| PE20060484A1 (es) * | 2004-07-14 | 2006-07-06 | Ucb Farchim Sa | Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina |
| ATE464883T1 (de) * | 2004-07-22 | 2010-05-15 | Bend Res Inc | Geschmacksabdeckende formulierung mit einer retardierten wirkstoffformulierung und/oder schnell löslichem cyclodextrin |
| AU2006249866B2 (en) | 2005-05-26 | 2011-10-13 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of treating retinal disease |
| JPWO2006137433A1 (ja) * | 2005-06-21 | 2009-01-22 | わかもと製薬株式会社 | レボカバスチンを可溶化させた水性薬剤 |
| CA2629904C (en) * | 2005-11-28 | 2018-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral therapeutic compound delivery system |
| JPWO2007105691A1 (ja) * | 2006-03-13 | 2009-07-30 | 株式会社アールテック・ウエノ | 水性組成物 |
| WO2008025560A1 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Pari Pharma Gmbh | Methods for taste masking of nebulised compositions for nasal and pulmonary inhalation therapy |
| CN101284026B (zh) * | 2007-04-12 | 2010-11-10 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种用于治疗皮肤过敏性疾病的药物组合物 |
| US12370352B2 (en) | 2007-06-28 | 2025-07-29 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Nasal and ophthalmic delivery of aqueous corticosteroid solutions |
| US9358242B2 (en) * | 2007-08-30 | 2016-06-07 | Prelief Inc. | Calcium glycerophosphate for treating and preventing respiratory diseases or conditions |
| EP2408453B1 (en) * | 2009-03-17 | 2022-01-05 | Nicox Ophthalmics, Inc. | Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use |
| US8569273B2 (en) * | 2009-03-17 | 2013-10-29 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use |
| US8263581B2 (en) * | 2009-07-03 | 2012-09-11 | Jdp Therapeutics, Inc. | Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof |
| US8513259B2 (en) | 2009-07-03 | 2013-08-20 | Jdp Therapeutics, Inc. | Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof |
| AU2010282099B2 (en) * | 2009-08-12 | 2012-12-06 | Lunan Better Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical solution of cetirizine hydrochloride |
| CA2780151A1 (en) | 2009-11-06 | 2011-05-12 | Yale University | Amphiphilic comp0unds and methods for preparing and using same |
| WO2011072141A1 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Neuron Systems, Inc. | Compositions and methods for the treatment of macular degeneration |
| SG11201401597TA (en) * | 2011-11-29 | 2014-05-29 | Jurox Pty Ltd | Methods of preserving injectable pharmaceutical compositions comprising a cyclodextrin and a hydrophobic drug |
| CN117045653A (zh) | 2013-01-23 | 2023-11-14 | 奥尔德拉医疗公司 | 与毒性醛相关的疾病和治疗 |
| US10550085B2 (en) | 2015-08-21 | 2020-02-04 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Deuterated compounds and uses thereof |
| KR20180116416A (ko) * | 2016-02-28 | 2018-10-24 | 알데이라 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 사이클로덱스트린으로의 알레르기성 안질환의 치료 |
| CA3022665A1 (en) | 2016-05-09 | 2017-11-16 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases |
| US11241426B2 (en) | 2017-02-13 | 2022-02-08 | Nitto Medic Co., Ltd. | Aqueous composition for ophthalmic or nasal administration |
| CA3054811A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Polymorphic compounds and uses thereof |
| WO2019075136A1 (en) | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS |
| HUE054594T2 (hu) * | 2018-01-18 | 2021-09-28 | Faes Farma Sa | Bilasztint, béta-ciklodextrint és legalább egy gélesítõszert tartalmazó szemészeti kompozíciók |
| AU2019319740A1 (en) | 2018-08-06 | 2021-03-25 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Polymorphic compounds and uses thereof |
| EP3856478A4 (en) | 2018-09-25 | 2022-06-08 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF DRY EYE |
| US11786518B2 (en) | 2019-03-26 | 2023-10-17 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations and uses thereof |
| EP3725298A1 (en) * | 2019-04-16 | 2020-10-21 | Faes Farma, S.A. | Stable and preserved pharmaceutical compositions of bilastine |
| WO2020223717A1 (en) | 2019-05-02 | 2020-11-05 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Process for preparation of aldehyde scavenger and intermediates |
| JP2022530967A (ja) | 2019-05-02 | 2022-07-05 | アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド | 多形化合物およびその使用 |
| WO2021231792A1 (en) | 2020-05-13 | 2021-11-18 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical formulations and uses thereof |
| CN120437087A (zh) | 2024-02-01 | 2025-08-08 | 科赴品牌有限责任公司 | 一种口腔溶解膜制剂、其用途及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06311353A (ja) | 1993-04-19 | 1994-11-04 | Brother Ind Ltd | カラー画像形成装置 |
| JPH09339A (ja) | 1996-06-17 | 1997-01-07 | Kyushu Hitachi Maxell Ltd | 電動式爪みがき機 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI75816C (fi) * | 1981-02-06 | 1988-08-08 | Ucb Sa | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid. |
| US4556660A (en) * | 1982-07-12 | 1985-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
| NZ224497A (en) * | 1987-05-18 | 1990-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical composition comprising flunarizine |
| US5188826A (en) * | 1988-02-08 | 1993-02-23 | Insite Vision Incorporated | Topical ophthalmic suspensions |
| AU636685B2 (en) * | 1989-12-18 | 1993-05-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Compositions of antiallergics and antihistamines and methods for their use |
| US5192780A (en) * | 1989-12-18 | 1993-03-09 | Alcon Laboratories, Inc. | Methods using antiallergics and antihistamines |
| IT1246188B (it) * | 1990-07-27 | 1994-11-16 | Resa Farma | Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocita' di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute. |
| DE9015551U1 (de) * | 1990-11-14 | 1992-03-12 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Orale Arzneiform und Überzugsmittel, enthaltend ein im Colon abbaubares Polysaccarid |
-
1993
- 1993-12-10 TW TW082110475A patent/TW401300B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 JP JP31295193A patent/JP3683595B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-15 NO NO934630D patent/NO934630D0/no unknown
- 1993-12-15 NO NO934630A patent/NO304176B1/no unknown
- 1993-12-20 AU AU52597/93A patent/AU666413B2/en not_active Ceased
- 1993-12-20 CZ CZ932836A patent/CZ283029B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-20 NZ NZ250519A patent/NZ250519A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-20 US US08/169,706 patent/US5419898A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-21 CA CA002112014A patent/CA2112014C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-21 PL PL93301588A patent/PL173347B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-12-22 SK SK1474-93A patent/SK279503B6/sk unknown
- 1993-12-23 FI FI935851A patent/FI111805B/fi active
- 1993-12-23 EP EP93310464A patent/EP0605203B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 BG BG98327A patent/BG61101B1/bg unknown
- 1993-12-23 LT LTIP1669A patent/LT3344B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 DK DK93310464T patent/DK0605203T3/da active
- 1993-12-23 HU HU9303746A patent/HU218672B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 DE DE69317537T patent/DE69317537T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-23 AT AT93310464T patent/ATE164068T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 ES ES93310464T patent/ES2115733T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-24 CN CN93121080A patent/CN1050514C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-24 RU RU93056633A patent/RU2130774C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-12-24 KR KR1019930029576A patent/KR100276743B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-24 LV LVP-93-1369A patent/LV10688B/xx unknown
-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00476P patent/HU211972A9/hu unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06311353A (ja) | 1993-04-19 | 1994-11-04 | Brother Ind Ltd | カラー画像形成装置 |
| JPH09339A (ja) | 1996-06-17 | 1997-01-07 | Kyushu Hitachi Maxell Ltd | 電動式爪みがき機 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT3344B (en) | Cetirizine-containing antialergic solution for opthalmic or nasal use | |
| JP2769253B2 (ja) | 水性液剤 | |
| KR20090018222A (ko) | 안구 건조의 치료에 있어서 리멕솔론의 용도 | |
| BR112019009202A2 (pt) | Composição para a prevenção ou o tratamento de danos visuais compreendendo ácido ursodeoxicólico | |
| EP0807434B1 (en) | Anti-inflammatory eyedrops | |
| US6403598B1 (en) | Ophthalmic composition | |
| WO2002040028A1 (fr) | Gouttes pour les yeux en gel antibacterien | |
| TW304879B (lt) | ||
| NZ264616A (en) | Compositions for treating myopia containing a 7-alkyl-5-oxo-benzopyrano[2,3-b]pyridine derivative | |
| WO2025169089A1 (en) | Ophthalmic compositions of tyrosine kinase inhibitors and their uses | |
| JPH02262518A (ja) | 眼圧調整剤 | |
| KR100261585B1 (ko) | 항염증점안제 | |
| KR20230021613A (ko) | 안구건조증 치료를 위한 레코플라본 함유 점안 조성물 및 이의 제조방법 | |
| Xiao et al. | Thermoreversible In Situ Gel for Ophthalmic Delivery of Ciprofloxacin and Betamethasone for the Treatment of Ocular Degenerative Disease: Assesment in Rabbit | |
| Stefánsson et al. | 2-Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin in Eye Drops. Evaluation of Artificial Tear-Drops In Human Patients | |
| WO2022156372A1 (zh) | 一种滴眼给药防治干性黄斑病变和视网膜光损伤的眼用制剂 | |
| WO2023048174A1 (ja) | 角膜疾患治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20091223 |