PL173347B1

PL173347B1 - Środek przeciwalergiczny do stosowania do oczu lub nosa

Info

Publication number: PL173347B1
Application number: PL93301588A
Authority: PL
Inventors: Yoshifumi Ikejiri; Takahiro Ogawa; Fuminori Tokumochi; Shogo Sameshima; Motoko Kimura
Original assignee: Senju Pharma Co
Priority date: 1992-12-25
Filing date: 1993-12-21
Publication date: 1998-02-27
Also published as: CN1094614A; LT3344B; AU666413B2; EP0605203B1; HU9303746D0; LV10688A; BG98327A; NO304176B1; EP0605203A2; HU218672B; ATE164068T1; CA2112014C; TW401300B; FI935851L; CA2112014A1; JPH06239748A; ES2115733T3; HUT69385A; US5419898A; NZ250519A

Abstract

1 . Srodek przeciwalergiczny do stosowa- nia do oczu lub nosa, zawierajacy jako sub stancje czynna zw iazek o w zorze przedstawionym na rysunku lub jego sól oraz substancje pomocnicze, znamienny tym, ze zawiera substancje czynna w ilosci 0,05 do 2.0% wagowych i zwiazek cyklodekstryno wy w stosunku molowym do substancji czyn- nej od 1,0 do 2,0 oraz substancje pomocnicze. W zór PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest środek przeciwalergiczny do stosowania do oczu lub nosa

Środek przeciwalergiczny według wynalazku zawiera substancję czynną i znane substancje pomocnicze, a jego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera kwas [2-[4-[(4-chloroferiylo)fenylomeiy^,lo}-1-piperazynylo]etoksyjoctowy o wzorze przedstawionym na rysunku, znany pod nazwą cetyryzyna, lub jego sól oraz związek cyklodekstrynowy.

Dobrze wiadomo, że cetyryzyna wykazuje działania przeciwalergiczne, np. przy podaniu doustnym, i jest szczególnie użytecznajako środek przeciwalergiczny o znacznej specyficzności wobec histaminy (patrz np. japoński opis patentowy nr B 63-11353).

W alergicznych chorobach oczu lub nosa, np. w tych ostatnich, objawom ogólnoustrojowym często towarzyszą objawy oczne, w którym to przypadku skuteczne jest podawanie doustne środka przeciwalergicznego. Występują jednak niektóre przypadki, gdy nie można wykryć żadnych nieprawidłowości układowych, nawet kiedy stwierdzono wyraźne zmiany w oczach, w

173 347 szczególności, uszkodzeniom wykrytym tylko w oczach nie zawsze towarzyszą nieprawidłowości układowe. W takich przypadkach korzystna jest terapia miejscowa z uwagi na je V π c „z, xx<! TO»-« — xe Uk ______‘..l-t-J *’ jvj uvLpivvz.vuaiwv i up. i Łaiczjiuót UUjaWdllU UKldHOWyilLl 1 mity SCOwymi sprawdza się nawet w otorynologii.

Jako roztwór oftalmiczny zawierający cetyryzynę ujawniono środek przeciwalergiczny i przeciwhistaminowy (patrz np. japoński opis patentowy nr A 4-9339). Powyższy środek zawiera czynnik przeciwalergiczny i przeciwhistaminowy zdolny do wykazywania skutecznego działamaprzeciwhistaminowego, gdy jest stosowany w kombinacji z czynnikiem przeciwalergicznym Cetyryzynajest przykładem takiego czynnika przeciwhistaminowego, który jest podstawowym składnikiem środka.

Nie znane są natomiast żadne doniesienia dotyczące zastosowania do oczu środka przeciwalergicznego zawierającego cetyryzynę jako jedyną substancję czynną oraz związek dekstrynowy.

Wadą cetyryzyny, chociaż jest ona łatwo rozpuszczalna w wodzie, jest to, ze w roztworze cetyryzyny w niskich stężeniach [poniżej 1% (waga na objętość)] może następować wytrącanie nierozpuszczalnego materiału wraz z upływem czasu. Zmniejsza to stabilność wodnego roztworu. Jak się wydaje, dzieje się tak ponieważ cetyryzyna jest jedną z pochodnych difenylometanu zdolnych do tworzenia cząsteczkowych agregatów (patrz np Masayuki Nakagaki (wydawcy) Bussei-Butsuri (Materiał Science) Nankodo Tokio, 1986, str. 238 - 239). Z drugiej strony, roztwory cetyryzyny o dużych stężeniach, w których nie wytrąca się nierozpuszczalny materiał, wykazują silne właściwości drażniące podczas stosowania do oczu lub nosa i nie mogą być stosowane jako roztwory do oczu lub nosa. Z tego powodu, me opracowano dotychczas środka przeciwalergicznego do praktycznego stosowania, zawierającego cetyryzynę jako główną substancję czynną, który można by stosować jako roztwór do oczu lub nosa.

Na ogół, trudno jest w większości przypadków sporządzać roztwór do oczu lub nosa, wystarczająco bezpieczny i stabilny, z leku o właściwościach drażniących lub zdolnego do tworzenia cząsteczkowych agregatów, chociaż zależy to od rodzaju użytego leku.

Związki cyklodekstrynowe są dobrze znane jako mające właściwość otaczania leków i tworzą związki klatratowe z tymi lekami, gdyż są to cykliczne cukry. Dlatego, związki cyklodekstranowe były stosowane do otrzymywania roztworów słabo rozpuszczalnych leków lub zwiększania stabilności leków. Jednak, gdy związek cyklodekstrynowy miesza się z jakimś lekiem, trudnym się staje dla leku wykazywanie aktywności i ten problem jest szczególnie poważny w przypadku preparatów do stosowania zewnętrznego.

Biorąc to wszystko pod uwagę, wynalazcy prowadzili intensywne badania nad otrzymaniem roztworów zawierających cetyryzynę do stosowania do oczu i nosa, charakteryzujących się wystarczającym bezpieczeństwem i stabilnością, pozbawionych omówionych powyżej niedogodności cetyryzyny i nie wykazujących właściwości drażniących w stosunku do oczu i śluzówki nosa. W wyniku tych badań odkryto, że dodanie związku cyklodekstrynowcgo do roztworu wodnego cetyryzyny może zmniejszać wytrącanie nierozpuszczalnego materiału nawet w małych stężeniach, kiedy to znajduje się cząsteczkowe agregaty. Stwierdzono również, ze wodny roztwór cetyryzyny zawierający domieszkę związku cyklodekstrynowego może hamować drażnienie cetyryzyną oczu lub śluzówki nosa, nawet w dużych stężeniach, kiedy to stwierdza się takie podrażnienie w konwencjonalnych przypadkach. Ponadto, taki wodny roztwór może wykazywać wystarczające działanie hamujące w chorobach alergicznych oczu i nosa. Dalej, stwierdzono, ze dodanie środka powierzchniowo czynnego i/lub rozpuszczalnego w wodzie polimeru do wodnego roztworu cetyryzyny zmieszanej ze związkiem cyklodekstrynowym może zapobiegać skupianiu się cetyryzyny w wodnym roztworze w długim okresie czasu. Odkrycie te stało się przedmiotem wynalazku.

Wynalazek dotyczy więc środka przeciwalergicznego do stosowania do oczu lub nosa, charakteryzującego się tym, że zawiera cetyryzynę lub jej sól jako substancję czynną oraz zawiera związek cyklodekstrynowy a także może zawierać środek powierzchniowo czynny i/lub rozpuszczalny w wodzie polimer.

Środek przeciwalergiczny do stosowania do oczu lub nosa, zawierający jako substancję czynną związek o wzorze przedstawionym na rysunku lub jego sól oraz substancje pomocnicze

173 347 według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera substancję czynną w ilości 0,05 do 2,0% wagowych i związek cyklodekstrynowy w stosunku molowym do substancji czynnej od 1,0 do

2.0 oraz substancie pomocnicze

Środek przeciw alergiczny według wynalazku jako związek cyklodekstrynowy korzystnie zawiera związek cyklodekstrynowy wybrany z grupy obejmującej α-cyklodekstrynę, β-cyklodekstrynę i γ-cyklodekstrynę.

Środek przeciwalergiczny według wynalazku dodatkowo może zawierać środek powierzchniowo czynny w ilości od 0,05 do 0,5 w stosunku wagowym do substancji czynnej, przy czym korzystnie może zawierać niejonowy środek powierzchniowo czynny, najkorzystniej niejonowy środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmującej polioksyetylowany mono oleiman sorbitanu i polioksyetyienowany uwodorniony olej rycynowy.

Środek przeciwalergiczny dodatkowo może zawierać rozpuszczalny w wodzie polimer w ilości od 0,02 do 5,0 w stosunku wagowym do substancji czynnej. Korzystnie rozpuszczalny w wodzie polimer jest wybrany z grupy obejmującej pochodne celulozy, polimery winylowe i polialkohole, a jako pochodne celulozy zawiera atkitocetulozy i/lub hydroksyalkilocebilozy, przy czymjako aikiiocelulozy zawiera korzystnie metylocelulozę l/lub karboksymetylocelulozę, a jako hydroksyalkliocelulozy zawiera hydroksypropylometylocelulozę i/lub hydroksyetyioceiuiozę, natomiast jako polimery winylowe zawiera alkohol poliwinylowy i/lub poiiwinyiopirolidon. Jako polialkohol korzystnie zawiera glikol polietylenowy o ciężarze cząsteczkowym wynoszącym od 3000 do 4000.

Środek przeciwalergiczny według wynalazku prawie nie wykazuje właściwości drażniących wobec oczu i śluzówki nosa i może być z powodzeniem stosowany jako środek zapobiegawczy i terapeutyczny w chorobach oczu w otorynologii, takich jak alergiczne zapalenie spojówek (np. alergia pyłkowa spojówki), wiosenne zapalenie spojówek, zapalenie błony naczyniowej oka i alergiczny nieżyt nosa.

Środek przeciwalergiczny według wynalazku zawiera jako substancję czynną cetyryzynę lub jej sól oraz związek cyklodekstrynowy. Przykładem soli cetyryzyny są sole z kwasem nieorganicznym, takie jak chlorowodorek, siarczan, azotan i fosforan, i sole z kwasem organicznym, takie jak octan, cytrynian, winian i maleinian.

Środek przeciwaieigiczny według wynalazku może ponadto zawierać środek powierzchniowo czynny i/lub rozpuszczalny w wodzie polimer.

Przykładem typowych związków cyklodekstrynowych są α-cyklodekstryna, β-cyklodekstryna, γ-cyklodekstryna, hydroksypropylo-e-cyklodekstryna, dimetylo-e-cyklodekstryna, maltozylo-e-cyklodekstryna i siarczan β-cyklodekstryny. Szczególnie korzystne są α-cyklodekstryna, β-cyklodekstryna i γ-cyklodekstryna. Cyklodekstryny mogą być stosowane pojedynczo lub w kombinacji.

Ilość cyklodekstryny jaką można stosować może być zmienna w zależności od jej rozpuszczalności i stężenia cetyryzyny. Pożądane jest jednak aby stosunek molowy cyklodekstryny do cetyryzyny wynosił 0,5 do 3,0, korzystnie 1,0 do 2,0.

Środek powierzchniowo czynny jest korzystnie typu niejonowego. Przykładem typowych niejonowych środków powierzchniowo czynnych są takie jak polisorbitan 80 - polioksyetylenowany monooleinian sorbitanu. polioksyetyienowany uwodorniony olej rycynowy 50 i 60. Powyższe środki powierzchniowo czynne mogą być stosowane pojedynczo lub w kombinacji.

Do rozpuszczalnych w wodzie polimerów należą takie jak pochodne celulozy, polimery winylowe i polialkohole. Przykładem pochodnych celulozy są aikiloceiuiozy, takie jak metyloceluloza i karboksymetyloceluloza oraz hydroksyalkiloceluiozy, takie jak hydroksypropyloceluloza i hydroksyetyloceluloza. Typowymi polimerami winylowymi są poliwinylopirolidon i alkohol poliwinylowy. Typowymi polialkoholami są glikole polietylenowe na przykład glikol polietylenowy o ciężarze cząsteczkowym wynoszącym od 200 do 6000, nazwany dalej jako macrogol z serii 200 do 6000. Powyższe rozpuszczalne w wodzie polimery mogą być stosowane pojedynczo lub w kombinacji.

Ilość środkapowierzchniowo czynnego lub rozpuszczalnego w wodzie polimeru może być zmienna w zależności od jego rodzajów i stężenia cetyryzyny. Pożądane jest jednak aby stosunek wagowy środka powierzchniowo czynnego do cetyryzyny wynosił od 0,01 do 1,0, korzystnie

173 347

0,05 do 0,5, a stosunek wagowy rozpuszczalnego w wodzie polimeru od 0,01 do 10,0, korzystnie od 0,02 do 5,0

Środek przeciwalergiczny według wynalazku można stosować w zakresie pH przewidzianym dla zwykłych roztworów do oczu lub nosa, zwykle w zakresie pH od 4,0 do 9,0, korzystnie od pH 5,0 do 8,0.

Środek przeciwalergiczny według wynalazku może także zawierać zwykłe substancje dodatkowe w odpowiednich ilościach, takie jakie stosuje się w typowych roztworach do oczu lub nosa. Należą do nich np. środki konserwujące, takie jak p-hydroksybenzoesany, chlorek benzalkoniowy i chlorobutanol; środki kompleksujące, takie jak wersenian disodowy i cytrynian sodowy; środki dla sporządzania izotonicznych roztworów, takie jak chlorek sodowy, sorbitol i gliceryna; środki buforujące, takie jak fosforany, kwas borowy i cytryniany; oraz środki do kontroli pH, takie jak kwas solny, kwas octowy i wodorotlenek sodowy. Ilość substancji dodatkowej może być ustalana przez specjalistów i mieści się w zakresie stosowanym dla typowych roztworów do oczu lub nosa.

Środek przeciwalergiczny według wyna \ zawierać różne- substancje terapeuloże tyczne, inne niż cetyryzyna. obecne w odpowiednich ilościach, o ile nic przeszkadzają one w uzyskiwaniu korzyści przewidzianych w wynalazku.

Środek przeciwalergiczny według wynalazku może występować w różnych postaciach dopuszczalnych w farmacji do stosowania do oczu lub w otorynologii, takich jak roztwory, zawiesiny, emulsje, żele i maści. Można także sporządzać wodne roztwory i po poddaniu liofilizacji otrzymywać proszek, który rozpuszcza się w destylowanej wodzie przed użyciem.

Stężenie cetyryzyny w środku przeciwalergicznym według wynalazku może być zmienne w zależności od drogi podawania i objawów alergicznych. Zwykle jednak wynosi od około 0,01 do 4,0% (waga na objętość), korzystnie około od 0,05 do 2,0% (waga na objętość). Gdy np. stosuje się roztwór do oczu dla dorosłych pacjentów, wówczas środek przeciwalergiczny według wynalazku podaje się korzystnie około 3 do 6 razy dziennie po jednej do kilku kropli W przypadku roztworu do podawania do nosa, środek przeciwalergiczny według wynalazku podaje się korzystnie za pomocą rozpylacza i wziewany jest około 3 dc 6 razy dziennie w dawce po 1 do 2 wziewów do jamy nosowej.

Działanie środków przeciwalergicznych według wynalazku zademonstrowano w następujących próbach.

Próba A. Test na drażnienie oczu u królików

Białym królikom japońskim płci męskiej nie wykazujących żadnych nieprawidłowości w przednich częściach oczu (4 grupy po 3 króliki) podano do prawych oczu środki C, D, E lub F, w postaci roztworów przedstawionych w tabeli 1 a grupie kontrolnej tylko nośnik w lewe oczy Podawanie prowadzono 8 razy dziennie co 1 godzinę, w ciągu 5 dni. po jednej kropli. Dla zbadania przeprowadzono makroskopową ocenę przedniej części oczu i barwienie fluoresceiną rogówki przed pierwszym podaniem leku, w dniu pierwszym, 30 minut pod ostatnim podaniu w dniach 1, 3, 5 i w dniu 6.

Tabela 1

Składnik (%, waga/objętoś'ć)	Środek
A	B	C	D	E	F	G	H	I	K
¹	2	i	4	5	6	7	8	9	10	11
Składnik aktywny Chlorowodorek cetyryzyny Substancje dodatkowe	0,2	0,4	0,5	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	2,0
α-cyklodekstryna	-	-	-	-	2,1	-	-	-	-	-
β-cyklodekstryna	-	-	-	-	-	2,45	-	-	-	4,9
γ-cyklodekstryna	-	-	-	-	-	-	2,81	-	-
Poliwinylopirolidon	-	-	-	-	-	-	-	2,05	-
Chlorobutanol	-	-	-	-	-	-	-	-	0,3

173 347 c d tabeli 1

1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11
Nośnik Stęż. gliceryna	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
Kwas bomy	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	-0,4
Wodorotlenek sodowy	q.s.	q.s.	q.s.	q.^s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	qs	q.s.
pH	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0

W grupie szczurów, którym podawano miejscowo roztwór C lub D obserwowano zaczerwienienie spojówki powieki i migotki po ostatnim podaniu pierwszego dnia. W szczególności, powyższe objawy w grupie królików otrzymujących roztwór D były tak poważne, że indywidualne naczynia krwionośne, które zwykle są wyraźnie widoczne w spojówce powieki, nie były zauważalne. Ponadto obserwowano opuszkowe rozszerzenie naczyń spojówki i obrzęk spojówki powiek. Zaczerwienienie obserwowano jeszcze nawet po 16 godzinach po ostatnim podaniu 1 dnia do pierwszego podawania 2 dnia. Obserwacje w 3 dniu podawania także wykazywały zaczerwienienie spojówki, takie jak po ostatnim podaniu 1 dnia ale u obu grup o zwiększonej intensywności, co wskazuje, że cetyryzyna wywiera silne działanie drażniące spojówkę. W badaniu, w którym barwiono fluoresceiną rogówkę, przeprowadzanym po zakończeniu podawania, obserwowano barwne plamki na całej powierzchni rogówki u obu grup, co wykazuje, że cetyryzyna podrażnia także nabłonek rogówki. Oceniając, że oczy królików nie będą tolerowały dalszego podawania, przerwano 3 dnia traktowanie roztworem C lub D.

W grupie królików otrzymujących roztwór E zawierający związek cyklodekstrynowy obserwowano lekkie zaczerwienienie spojówki powieki i opuszki po ostatnim podaniu 1 dnia oraz bardzo małe ilości wydzieliny u niektórych królików z grupy, której podawano roztwór F. Nie obserwowano natomiast ani zaczerwienienia ani wydzieliny 3 dnia i później. Również w badaniach z barwieniem rogówki fluoresceiną, wykonywanych po zakończeniu podawania, nie stwierdzono żadnych zmian w porównaniu ze stanem przed podawaniem. Wszystkie inne dane mieściły się w zakresie normy, co wyraźnie wykazuje, że przez dodanie związku cyklodekstrynowego do preparatu zawierającego chlorowodorek cetyryzyny można uzyskać zmniejszenie drażnienia oczu. Oczy traktowane nośnikiem nie wykazywały oznak podrażnienia.

Próba B. Test na toksyczność po podaniu do oczu królików

Białym japońskim królikom płci męskiej o dobrym stanie zdrowia, nie wykazującym żadnych nieprawidłowości podczas badania oczu (2 grupy po 5 sztuk), podawano do obu oczu środek do oczu F lub K. Podawano 8 razy dziennie obu grupom po jednej kropli, w ciągu 28 dni. Króliki badano po 28 dniach na ogólny stan, pobieranie pokarmu, ciężar ciała i przeprowadzono badania okulistyczne (makroskopowe obserwacje przednich części oczu, obserwacje barwnych plamek w rogówce i dna oka, pomiar ciśnienia śródocznego). Następnie przeprowadzono analizę moczu, badania hematologiczne, badanie chemiczne krwi, autopsję, oznaczenie ciężaru organów, histopatologiczne badanie gałki ocznej i badania rogówki za pomocą mikroskopu elektronowego.

Nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości po podaniu roztworu F lub K w badaniach okulistycznych, badaniach ogólnego stanu i innych.

Próba C. Działanie na zapalenie spojówki u szczurów wywoływane podaniem histaminy Szczurom Wistar płci męskiej o ciężarze około 100 g wstrzykiwano podspojówkowo po gl 0,1% (waga na objętość) histaminy w górną powiekę. Każdy testowany środek do oczu w postaci roztworu podawano do obu oczu szczurów z odpowiedniej grupy, w dawce po 3 gl do każdego oka, w 40 i 20 minucie przed wstrzyknięciem histaminy. Szczury zabito po upływie jednej godziny od wstrzyknięcia histaminy. Oznaczano ciężar obrzęku spojówki powiek i obliczano stopień hamowania obrzęku w porównaniu z grupą traktowaną roztworem fizjologicznym soli jako wykazującą maksymalną reakcję. Jako testowe roztwory do oczu stosowano: (1) roztwór sporządzony przez rozpuszczenie chlorowodorku cetyryzyny w nośniku [2,0%

173 347 (waga na objętość) stężonej gliceryny, 0,4% (waga na objętość) wodnego roztworu kwasu bornego i wodorotlenek sodowy w ilości potrzebnej dla uzyskania pH 7,0] w podanym końcowym stężeniu (nazywany ioztworem do oczu CE); (2) roztwór sporządzony przez rozpuszczenie równomolowych ilości chlorowodorku cetyryzyny i α- albo β-cyklodekstryny w nośniku, w podanym stężeniu (nazywany odpowiednio roztworem do oczu CE+α-CD oraz CE+β-CD); oraz roztwór otrzymany przez rozpuszczanie chlorowodorku difenhydraminy w nośniku (nazywany roztworem do oczu DPH).

W teście na szczurach z wywoływanym histaminą zapaleniem spojówki, chlorowodorek cetyryzyny wykazywał stopień hamowania 88,8% w stężeniu 0,5% (waga na objętość), co wskazuje, że chlorowodorek cetyryzyny wykazuje dostateczne działanie przeciwhistaminowe przy podawaniu miejscowym w okulistyce.

Dla porównania skuteczności chlorowodorku cetyryzyny wobec wywoływanego histaminą zapalenia spojówek w środkach zawierających a- i β-cyklodekstrynę oznaczano stężenie chlorowodorku ceftyryzyny (mM), które hamowało w 50% obrzęk (IC50) stosując jako kontrolę

Z V ΚμΊ /TVł T*\/V 1 , Arki j tli. ·· t* ził·;

LA. K_ZVAXjj 111U11V AuiWJCl viic nr n im, ca testowych roztworów do oczu przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Działanie hamujące cetyryzyny wobec wywoływanego przez histaminę zapalenia spojówek

Testowy roztwór d.o oczu	ΤΓν_Ρ* a^-j5
CE	2,05 mM
	1,97
CE + β-CD	2,76
DPH	120,0

*Stezenie chlorowodorku cetyryzyny dające 50% hamowania wywoływanego histaminą zapalenia spojówek u szczurów

Jak pokazano w tabeli 2, wartość IC50 dla roztworu do oczu CE wynosiła 2,04 mM [około 0,1% (waga na objętość)], co wykazuje, że chlorowodorek cetyryzyny wykazuje działanie przeciwhistaminowe do pewnego poziomu poniżej stężenia drażniącego. Grupa szczurów traktowanych roztworem do oczu CE lub CE + α-CD dała praktycznie równe wartości IC50' co wykazuje, że w tym układzie doświadczalnym α-cyklodekstryna nie wywiera praktycznie wpływu na skuteczność chlorowodorku cetyryzyny. Wartość IC50 dla grupy szczurów traktowanych roztworem do oczu CE + β-CD była nieco wyższa niż stwierdzono dla grupy szczurów traktowanych roztworem do oczu CE (zawierającego sam chlorowodorek cetyryzyny). Sugeruje to, że dodanie β-cyklodekstryny do środka zawierającego chlorowodorek cetyryzyny wywołuje niewielkie zmniejszenie skuteczności chlorowodorku cetyryzyny w tym układzie doświadczalnym ale stopień zmniejszenia jest tak mały, że skuteczność chlorowodorku cetyryzyny może być dobrze utrzymana.

Próba D. Test na drażnienie oczu u ludzi

Występuje pewna różnica w występowaniu drażnienia pomiędzy oczyma ludzkimi i zwierzęcymi, po podaniu roztworu do oczu. Ponadto, w przypadku oczu ludzkich należy brać pod uwagę pewne subjektywne czynniki, takie jak odczucia po podaniu. Można więc stwierdzić, ze bardziej korzystne są roztwory do oczu nie wywołujące ich drażnienia i, że każdy silnie drażniący środek nie może mieć praktycznego zastosowania. Środki A, B, D, E, F, G, H, J i K w postaci roztworów, przedstawione w tabeli 1, badano na odczucia po ich podaniu pacjentom ludzkim (I, Π, III i IV). Wyniki przedstawione są w tabeli 3.

173 347

Tabela 3

Drażnienie ludzkich oczu

Sruućk do oczu	Pacjent
I	Π	III	IV
A	-	T	-	+
B	+	+	++	++
D	+++	+++	+++	+++
E	-	-	-	-
F	-	-	-	-
G
Ό
H	+++	++	+++	+++
J	+++	+++	+++	+++
K	-	-	-

- brak drażni enia lub pizykrosci , . i „ Uh____1____ś - le/k.k.ic pvuiaz.mctiic ++: umiarkowane podrażnienie (ból) +++ silne podrażnienie

Z nie zawierających cyklonekstlyny środków do oczu, to znaczy środków A, B i D w postaci roztworów, roztwór A zawierający 0,25 % (waga na objętość) chlorowodorku cetyryzyny dawał lekkie podrażnienie tylko u dwóch osobników, co wskazuje, ze drażnienie oczu ludzkich przez chlorowodorek cetyryzyny jest znacznie zmniejszane w stosunkowo małych stężeniach. W przeciwieństwie do tego, roztwory B i D zawierające chlorowodorek cetyryzyny w stężeniu 0,4% (waga na objętość) lub większym, wykazują działanie drażniące w przypadku wszystkich osobników, a w szczególności roztwór D był tak silnie drażniący, że nie może mieć praktycznego zastosowania.

Z drugiej strony, roztwory E, F, G i K, z których każdy zawiera a-, β- lub Y-cyklodekslrynę, me wywołują drażnienia oczu, chociaż stężenie chlorowodorku cetyryzyny wynosi aż 1 % (waga na objętość). Jest więc oczywiste, ze dodatek związku cyklodekstrynowego do środka zawie' tającego chlorowodorek cetyryzyny może zmniejszać reakcję drażniącą oczy i w wyniku tego środek w postaci roztworu może być bezpiecznie stosowany w okulistyce.

Roztwór H zawierający poliwinylopirolidon, który nie wywoływał podrażnienia oczu ale ma właściwości tworzenia kompleksów z wieloma różnymi substancjami, oraz roztwór J zawierający chlorobutanol, który to związek wykazuje miejscowe działanie znieczulające i jest zwykle stosowany do zmniejszania miejscowego bólu powodowanego przez iniekcje, dawał silne drażnienie oczu. Jak z tego wynika, ani poliwlnylopirolinon ani chlorobutanol nie są odpowiednie jako dodatkowe składniki w środkach według wynalazku, to znaczy do tłumienia podrażnienia oczu wywoływanego przez cetyryzynę lub jej sole.

Próba E. Test na drażnienie śluzówki nosa

Należy także stwierdzić, że roztwory nie drażniące nosa są bardziej korzystne, podobnie jak w przypadku roztworu do oczu. Badano roztwory C, D i F na odczucia po ich użyciu drogą pacjentom ludzkim (I, II i HI). Wyniki przedstawiono w tabeli 4.

rozpylania do nosa

Tabela 4

Podawanie ludziom do nosa

Środek do oczu	Pacjent		-,
I	II	ΙΠ
C	-	+	-
D	++	+++	+++
F	-	-	+L

- brak drażnienia lub przykrości + lekkie drażnienie ++· umiarkowane drażnienie (ból) +++ silne drażnienie

173 347

Kiedy roztwór C rozpylano do nosa, jeden z trzech pacjentów odczuwał to jako drażniące.

Kiedy natomiast podawano roztwór D, wszyscy osobnicy odczuwali silne drażnienie trwające w umiarkowanie długim okresie czasu co wykazuje, że środek zawierający tylko chlorowodorek cetyryzyny w nośniku jest drażniący także dla śluzówki nosa.

Z drugiej strony, zawierający β-cyklodekstrynę roztwór F dawał lekkie drażnienie tylko w przypadku trzech osobników, chociaż stężenie chlorowodorku cetyryzyny było takie same jak w roztworze D dającym silne drażnienie. Co więcej, podrażnienie wywoływane przez roztwór F zanika w krótkim okresie czasu. Jest tym samym jasne, że dodatek cyklodekstryny do środka zawierającego cetyryzynę lub jej sól może hamować drażnienie śluzówki nosa i taki środek w postaci roztworu może być używany jako roztwór do nosa.

Próba F. Test na stabilność

Środki A i K, przedstawione w tabeli 1, oraz środki L do N i P, przedstawione w tabeli 5, sporządzano jako roztwory. Każdy roztwór sączono przez filtr membranowy 0,45x10'6m napełniano nim szklane ampułki. Te ampułki przechowywano w pokojowej temperaturze w ciągu 6 miesięcy, obserwując w tvm czasie makroskopowo na obecność nierozpuszczalnego materiału.

Tabela 5

Składnik w % (waga/objętośc)	Środek
L	O	N	P	Q	R
Substancja czynna Chlorowodorek cetyryzyny	0,25	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
Substancje dodatkowe				-
p-cyklodekstryna	0,61	©9	4,9	4,9	4,9	4,9
Hydroksypropylometyloceluloza	-	0,2	-	-	-	-
Alkohol poliwinylowy	-	-	0,2	-	-	-
Polsorbitan 80 - polioksyetylenowany			-	0,2	-	-
monooleinian sorbitolu Pohwulylupuuhdoii		-			2,0	-
Macrogol 4000 - glikol polietylenowy o cię-	-	-	-
zarze cząsteczkowym 4000 Nośnik		-	-		-	1,0
Stę-ona gliceryna	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
Kwas bomy	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4
Wodorotlenek sodowy	q.s.	q.s.	q.^s.	q.s.	q^s	qs
pH	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0

Odkładanie materiału nierozpuszczalnego obserwowano w ampułce roztworu A po upływie jednego dnia od rozpoczęcia przechowywania w pokojowej temperaturze. W ampułkach roztworów K i L zaobserwowano wytrącenie się małych ilości nierozpuszczalnego materiału po sześciu miesiącach. Natomiast nie stwierdzono odkładania się nierozpuszczalnego materiału w ampułkach roztworów M, N, P i R, nawet po sześciu miesiącach.

Jak więc z powyższego wynika, dodanie związku cyklodekstrynowego do środka zawierającego chlorowodorek cetyryzyny może zmniejszać asocjację cząsteczek chlorowodorku cetyryzyny, natomiast dodanie środka powierzchniowo czynnego lub rozpuszczalnego w wodzie polimeru do środka zawierającego chlorowodorek cetyryzyny i związek cyklodekstrynowy może zapobiegać tej asocjacji i umożliwiać otrzymywanie środka przeciwalergicznego w postaci stabilnego roztworu. Stwierdzono również, że dodanie do roztworu chlorowodorku cetyryzyny tylko środka powierzchniowo czynnego lub rozpuszczalnego w wodzie polimeru nie zapobiega odkładaniu się nierozpuszczalnego materiału.

173 347

Wynalazek ilustrują następujące przykłady.

Przykład I. Środek do oczu w postaci liofilizatu sporządzano w następujący sposób.

Chlorowodorek cetyryzyny Kwas borny

Wodorotlenek potasowy Woda destylowana

0,5 g 50 g q.s.

do 100 ml

Chlorowodorek cetyryzyny i kwas borny rozpuszcza się w około 80 ml destylowanej wody i pH roztworu doprowadza do 7,0 za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, po czym dodaje pozostałą ilość wody do objętości 100 ml. Otrzymany roztwór sterylizuje się za pomocą sączenia i dzieli na porcje po 2 ml, które następnie się liofilizuje, otrzymując środek do oczu. Przed użyciem środek powyższy rozpuszcza się w 5 ml destylowanej wody do iniekcji.

Przykład II. Środek do oczu w postaci roztworu sporządzano w następujący sposób.

Składnik

Chlorowodorek cetyryzyny α-cyklodekstryna Kwas borny Wodorotlenek sodowy Woda destylowana ilość

Π σ b- o

L0 g

q.s do 100 ml

Chlorowodorek cetyryzyny, α-cyklodekstrynę i kwas borny rozpuszcza się w około 80 mi destylowanej wody i pH doprowadza do 7,0 za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, po czym dodaje się pozostałą ilość wody do objętości 100 ml. Otrzymuje się środek do oczu. _

Przykład III. Środek do oczu w postaci roztworu sporządzano w następujący sposób. Składnik Ilość

Chlorowodorek cetyryzyny 1,0 g β-cyklodekstryna 2,1 g

Hydroksypropyiometyloceiuloza 0,1 g

Kwas borny 2.0 g

Wodorotlenek sodowy q.s.

Woda destylowana do i 00 ml

Około 80 ml destylowanej wody ogrzewa się do temperatury około 90°C i rozprasza równomiernie hydroksypropylometylocelulozę. Zawiesinę miesza się w łaźni zawierającej wodę z lodem do rozpuszczenia hydroksypropylometylocelulozy. Po ogrzaniu do pokojowej temperatury, w roztworze rozpuszcza się chlorowodorek cetyryzyny, α-cyklodekstrynę i kwas borny. po czym pH roztworu doprowadza się do 7,0 za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i dodaje pozostałą ilość destylowanej wody do objętości 100 ml. Otrzymuje się środek do oczu.

Przykład IV. Środek do nosa w postaci roztworu sporządzano w następujący sposób.

Składnik	Ilość
Chlorowodorek cetyryzyny	2,0 g
e_-cyklodekstryna	./,793 X ' -¹ fc
Hydroksypropylomety l oceluloza	0,:2 g
Kwas borny	2,5 g
Wersenian disodowy	0,02 g
Wodorotlenek sodowy	q.^s.
Destylowana woda	do 100 ml
Około 80 ml destylowanej wody ogrzewa się do temperatury około 90°C i rozprasza

równomiernie hydroksypropylometylocelulozę. Zawiesinę miesza się w łaźni zawierającej wodę z lodem do rozpuszczenia hydroksypiOpylomcrylocclulo/.y. Po ogrzaniu do pokojowej temperatury, w roztworze rozpuszcza się chlorowodorek cetyryzyny, β-cyklodekstrynę, kwas borny i wersenian disodowy, po czym pH doprowadza się do 7,0 za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i dodaje pozostałą ilość destylowanej wody do objętości 100 ml. Otrzymuje się środek do nosa.

173 347

Przykład V. Środek do oczu w postaci roztworu sporządza się w następujący sposób. Składnik Ilość

^-ιιινι ν η υυνινΛ. ct-rj ł. j Łlj	A 7 ~ £
α-cykiodekstryna	0,8 g
Alkohol poliwinylowy	0,2 g
Octan sodowy	o,1 g
Glikol propylenowy	2,0 g
Metyloparaben	0,2 g
Propyloparaben	0,1 g
Wodorotlenek sodowy	q.s.
Destylowana woda	do 100 ml
Około 80 ml destylowanej wody ogrzewa się do temperatury około 90°C i rozpuszcza w
niej alkohol poliwinylowy, metyloparaben	i propyloparaben. Po ochłodzeniu do pokojowej
temperatury, w roztworze rozpuszcza się chlorowodorek cetyryzyny, α-cyklodekstrynę, octan
sodowy i glikol propylenowy, po czym pH	roztworu doprowadza do 7,0 za pomocą wodnego
roztworu wodorotlenku sodowego i dodaje pozostałą ilość wody do objętości 100 ml. Otrzymuje
się środek do oczu.
Przykład VI. Środek do nosa w postaci roztworu sporządza się w następujący sposób.
Składnik	ilość
Chlorowodorek cetyryzyny	1,0 g
β-eyklodekstryna	2,47 g
Hydroksypropylometyloceluloza	Oggg
Kwas borny	25 5g
Wersenian disodowy	01Π g
Wodorotlenek sodowy	q.s.
Woda destylowana	do 100 ml
Około 80 ml destylowanej wody oorrewa sięddtemperrfttry około 90°C i rozpras^;^ł w

niej równomiernie hydroksypropylometylocelulozę. Zawiesinę miesza się w łanni zawierającej lód i wodę do rozpuszczenia hydroksypropylometylocelulozy. Po ogrzaniu do pokojowej temperatury, w roztworze rozpuszcza się chlorowodorek cetyryzyny, B-cyklodekstrynę, kwas bomy i wersenian disodowy, po czym pH roztworu doprowadza się do 7,0 za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i dodaje pozostałą ilość wody do objętości 100 ml. Otrzymuje się środek do nosa.

Przykład VII. Środek do nosa w postaci roztworu sporządza się w następujący sposób.

Składnik IOość

Chlorowodorek cetyryzyny 0,5 g

Hydroksypropylo-e-cyklodekstryna 116 g

Poliwinylopirolidon 1 /0 g

Macrogol 4000 (glikol polietylenowy

o ciężarze cząsteczkowym 4000) 1,0g

Dwuwodorofosforan potasu 0,1 g

Mannitol 5,1 g

Chlorek benzalkoniowy 0,005 g

Wodorotlenek potasowy q.s.

Woda destylowana do Ido mi

Chlorowodorek cetyryzyny, hydroksy-e-cyklodekstrynę, eollwinylopirolldon, macrogol

4000, dwuwodorofosforan potasowy, mannitol i chlorek benzalkoniowy rozpuszcza się w około 80 ml destylowanej wody, po czym pH roztworu doprowadza się do 7,5 za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku potasowego i dodaje pozostałą ilość wody do objętości 100 ml. Otrzymuje się środek do nosa.

Przykład VHI. Środek do nosa w postaci roztworu sporządzano w następujący sposób. Składnik Ilość

Chlorowodorek cetyryzyny 1,0 g α-cyklodekstryna 1,0 g

173 347 β-cyklodekstryna 1,,5 g

Cytrynian sodowy 0,05 g

Chlorek sodowy ΠΟσ

------------ j _o

W udoruLienek potasowy q.s.

Woda destylowana do 100 ml

Chlorowodorek cetyryzyny, α-cyklodekstrynę, β-cyklodekstryny, cytrynian sodowy i chlorek sodowy rozpuszcza się w około 80 ml wody, po czym pH doprowadza się do 6,5 i dodaje pozostałą ilość wody do objętości 100 ml. Otrzymuje się środek do nosa

CS \

/7 // \_ΖΞΞΣ_

CH-N \

λ

N-CH₂CH₂OCH₂COOH /

z

Wzór

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Środek przeciwalergiczny do stosowania do oczu lub nosa, zawierający jako substancję czynną związek o wzorze przedstawionym na rysunku lub jego sól oraz substancje pomocnicze, znamienny tym, że zawiera substancję czynną w ilości 0,05 do 2,0% wagowych i związek cyklodekstrynowy w stosunku molowym do substancji czynnej od 1,0 do 2,0 oraz substancje pomocnicze.
2. Środek przeciwalergiczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera związek cyklodekstrynowy wybrany z grupy obejmującej a-cyklodekstrynę, β-cyklodekstrynę i γ-cyklodekstrynę..
3. Środek przeciwalergiczny według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo zawiera środek powierzchniowo czynny w ilości od 0,05 do 0,5 w stosunku wagowym do substancji czynnej.
4. Środek przeciwalergiczny według zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, że dodatkowo zawiera rozpuszczalny w wodzie polimer w ilości od 0,02 do 5,0 w stosunku wagowym do substancji czynnej.
5. Środek przeciwalergiczny według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera niejonowy środek powierzchniowo czynny.
6. Środek przeciwalergiczny według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera niejonowy środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmującej polioksyetylowany mono oleinian sorbitanu i polioksyetylenowany uwodorniony olej rycynowy.
7. Środek przeciwalergiczny według zastrz. 4, znamienny tym, że rozpuszczalny w wodzie polimer jest wybrany z grupy obejmującej pochodne celulozy, polimery winylowe i polialkohole.
8. Środek przeciwalergiczny według zastrz. 7, znamienny tym, że jako pochodne celulozy zawiera alkilocelulozy i/lub hydroksyalkilocelulozy.
9. Środek przeciwalergiczny według zastrz. 8, znamienny tym, że jako alkilocelulozy zawiera metylocelulozę i/lub karboksymetylocelulozę.
10. Środek przeciwalergiczny według zastrz. 8, znamienny tym, że jako hydroksyalkilocelulozy zawiera hydroksypropylometylocelulozę i/lub hydroksyetylocelulozę.
11. Środek przeciwalergiczny według zastrz. 7, znamienny tym, że jako polimery winylowe zawiera alkohol poliwinylowy i/lub poliwinylopirolidon.
12. Środek przeciwalergiczny według zastrz. 7, znamienny tym, że jako polialkohol zawiera glikol polietylenowy o ciężarze cząsteczkowym wynoszącym od 3000 do 4000.