LT4912B - Arilo ir heterociklilo pakaitus turintys pirimidino dariniai kaip antikoaguliantai - Google Patents

Arilo ir heterociklilo pakaitus turintys pirimidino dariniai kaip antikoaguliantai Download PDF

Info

Publication number
LT4912B
LT4912B LT2001061A LT2001061A LT4912B LT 4912 B LT4912 B LT 4912B LT 2001061 A LT2001061 A LT 2001061A LT 2001061 A LT2001061 A LT 2001061A LT 4912 B LT4912 B LT 4912B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
oxy
compounds
benzyloxy
formula
methylimidazolin
Prior art date
Application number
LT2001061A
Other languages
English (en)
Other versions
LT2001061A (lt
Inventor
D. David Davey
B. Gary Phillips
Original Assignee
Berlex Laboratories,Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Berlex Laboratories,Inc. filed Critical Berlex Laboratories,Inc.
Publication of LT2001061A publication Critical patent/LT2001061A/lt
Publication of LT4912B publication Critical patent/LT4912B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Šis išradimas yra skirtas arilo ir heterociklilo pakaitus turintiems pirimidino dariniams, pasirinktiems iš (I), (II) ir (III) formulių junginių, kuriuose Z1, Z2, R1, R2, R3, R4, R5 ir R6 turi apibūdintas reikšmes. Šie junginiai yra naudingi kaip antikoaguliantai.ą

Description

Išradimo sritis
Šis išradimas yra skirtas arilo ir heterociklilo pakaitus turintiems pirimidino dariniams ir jų farmaciškai priimtinoms druskoms, kurie inhibuoja fermentą (Xa faktorių) ir todėl yra tinkami kaip antikoaguliantai. Jis taip pat yra susijęs su farmacinėmis kompozicijomis, į kurias įeina šie dariniai arba jų farmaciškai priimtinos druskos, ir su jų panaudojimo būdais.
Išradimo kilmė
Xa faktorius yra panašių į tripsiną serino proteazių fermentų klasės narys. Xa ir Va faktorių vienas-su-vienu susijungimas su kalcio jonais ir fosfolipidais duoda protrombinazės kompleksą kuris protrombiną paverčia trombinu. Trombinas, savo ruožtu, fibrinogeną paverčia fibrinu, kuris polimerizuojasi susidarant netirpiam fibrinui.
Koaguliacijos kaskadoje protrombinazės kompleksas yra vidinio (paviršiaus aktyvuoto) ir išorinio (kraujagyslių pažeidimo-audinių faktoriaus) kelių susikrtimo taškas (Biochemistry (1991), Vol.30, p. 10363; ir Cell (1988), Vol. 53, pp. 505-518). Koaguliacijos kaskados modelis vėliau buvo patobulintas, atradus audinių faktoriaus kelio inhibitoriaus (TFPI) veikimo būdą (Seminars in Hematology (1992), Vol. 29, pp. 159-161). TFPI yra cirkuliuojantis daugiadalinis serino proteazės inhibitorius, turintis tris Kunitz’o tipo dalis, kuris konkuruoja su Va faktoriumi dėl laisvo Xa faktoriaus. Susidaręs binarinis Xa faktoriaus ir TFPI kompleksas tampa veiksmingu Vila faktoriaus ir audinių faktoriaus komplekso inhibitoriumi.
Koaguliacijos kaskadoje Xa faktorių gali aktyvuoti du skirtingi kompleksai - audinių faktoriaus-Vlla kompleksas “Xa protrūkio” kelyje ir IXaVI,la faktoriaus kompleksas (TENazė) “Xa palaikymo” kelyje. Pažeidus kraujo indą “Xa protrūkio” kelias yra aktyvuojamas per audinių faktorių (TF).
Koaguliacijos kaskados aktyvavimas vyksta, didinant Xa faktoriaus produkciją “Xa palaikymo” keliu. Koaguliacijos kaskados slopinimas vyksta susidarant Xa faktoriaus-TFPI kompleksui, kuris ne tik pašalina Xa faktorių, bet ir inhibuoja tolimesnį faktoriaus susidarymą “Xa protrūkio keliu. Tokiu būdu, natūraliai koaguliacijos kaskadą reguliuoja Xa faktorius.
Svarbiausias Xa faktoriaus inhibavimo privalumas prieš trombino inhibavimą norint išvengti koaguliacijos, yra šis Xa faktoriaus pagrindinis vaidmuo, lyginant su daugeliu trombino funkcijų. Trombinas ne tik katalizuoja fibrinogeno virsmą į fibriną VIII faktoriaus virsmą į Vilią, V faktoriaus virsmą į Va ir XI faktoriaus virsmą į Xla, bet taip pat aktyvuoja trombocitus, yra monocitų chemotaktinis faktorius ir mitogenas limfocitams ir lygiųjų raumenų ląstelėms. Trombinas, kai jis prisijungia prie trombomodulino, aktyvuoja proteiną C - Va ir Vilią faktorių antikoaguliantinį inaktyvatorių in vivo. Cirkuliacijoje trombiną greitai inaktyvuoja antitrombinas III (ATIII) ir heparino kofaktorius II (HCII) reakcijoje, kurią katalizuoja heparinas arba kiti susiję su proteoglikanais glikozaminoglikanai, o audiniuose trombiną inaktyvuoja proteazė - neksinas. Trombinas vykdo savo daugelio ląstelių aktyvacijos funkcijas per unikalų “pririšto ligando trombino receptorių (Ceil (1991), Vol. 64, p. 1057), kuris reikalauja tos pačios anijono surišimo vietos ir aktyviosios vietos, naudojamų surišant ir atskeliant fibrinogeną ir prijungiant trombomoduliną bei aktyvuojant proteiną C. Taigi, trombinui surišti in vivo konkuruoja įvairi molekulinių taikinių grupė, ir tolimesni proteolitiniai virsmai turės labai skirtingas fiziologines pasekmes, priklausomai nuo to, kurį ląstelių tipą ir kurį receptorių, moduliatorių, substratą arba inhibitorių suriša trombinas.
Publikuoti duomenys apie baltymus antistatiną ir erkės antikoaguliantinį peptidą (TAP) rodo, kad Xa faktoriaus inhibitoriai yra efektyvūs antikoaguliantai (Thrombosis and Haemostasis (1992), Vol. 67, pp. 371-376; ir Science (1990), Vol. 248, pp. 593-596).
Xa faktoriaus aktyvioji vieta gali būti blokuojama arba mechanizmu paremtu inhibitoriumi, arba stipriai susirišančiu inhibitoriumi (stipriai susirišantis inhibitorius skiriasi nuo mechanizmu paremto inhibitoriaus pagal kovalentinio ryšio nebuvimą tarp fermento ir inhibitoriaus). Yra žinomi du mechanizmu paremtų inhibitorių tipai (grįžtamas ir negrįžtamas), kurie skiriasi fermento-inhibitoriaus ryšio hidrolizės lengvumu (Thrombosis Res. (1992), Vol. 67, pp. 221-231; ir Thrends Pharmacol. Sci. (1987), Vol. 8, pp. 303-307).
Stipraus ryšio inhibitorių pavyzdžiais yra eilė guanidininių junginių (Thrombosis Res. (1980), Vol. 19, pp. 339-349). Taip pat buvo parodyta, kad arilsulfonil-arginin-piperidinkarboksirūgšties dariniai yra trombino stipraus ryšio tipo inhibitoriai (Biochem. (1984), Vol. 23, pp. 85-90), o taip pat ir eilė arilamidino grupę turinčių junginių, įskaitant 3-amidinofenilarilo darinius (Thrombosis Res. (1983), Vol. 29, pp. 635-642) ir bis(amidino)benzilcikloketonus (Thrombosis Res. (1980), Vol. 17, pp. 545-548). Tačiau šie junginiai turi blogą selektyvumą faktoriui Xa.
Giminingi patentai ir paraiškos
Europos publikuotoje patentinėje paraiškoje 0540051 (Nagahara etai.) aprašyti aromatiniai amidino dariniai. Pareiškiama, kad šie dariniai gali turėti stiprų antikoaguliantinį efektą per grįžtamąjį Xa faktoriaus inhibavimą.
Pharmazie (1977), Vol. 32, No.3, pp. 141-145 aprašyta α,α’bis(amidinobenziliden)cikloalkanonų ir a,a’-bis(amidinobenzil)cikloalkanonų sintezė. Teigiama, kad šie junginiai yra serino proteazės inhibitoriai.
U.S. patente No. 5,451,700 (Morissey etai.) aprašyti amidino junginiai. Pareiškiama, kad šie junginiai yra tinkami kaip selektyvūs LTB4 receptoriaus antagonistai.
U.S. patente No. 5,612,363 (Mohan et al.) aprašyti N,N-di(aril)ciklinio karbamido dariniai. Pareiškiama, kad šie junginiai yra Xa faktoriaus inhibitoriai, ir todėl jie yra tinkami kaip antikoaguliantai.
U.S. patente No. 5,633,381 (Dalias et al.) aprašyti pakaitus turinčių bis(fenilmetilen)cikloketonų (Z,Z), (Z, E) ir (E,Z) izomerai. Parodoma, kad šie junginiai yra Xa faktoriaus inhibitoriai, ir todėl jie yra tinkami kaip antikoaguliantai.
PCT publikuotoje patentinėje paraiškoje WO/96/28427 (Buckman et al.) aprašomi benzamidino dariniai. Pareiškiama, kad šie junginiai yra Xa faktoriaus inhibitoriai, ir todėl jie yra tinkami kaip antikoaguliantai.
PCT publikuotoje patentinėje paraiškoje WO/97/21437 (Arnaiz et al.) aprašomi naftilo pakaitus turintys benzimidazolo dariniai. Pareiškiama, kad šie junginiai yra Xa faktoriaus inhibitoriai, ir todėl jie yra tinkami kaip antikoaguliantai.
PCT publikuotoje patentinėje paraiškoje VVO/97/29067 (Kochanny et ai.) aprašomi benzamidino dariniai, kurie pakaitais turi aminorūgščių ir hidroksirūgščių darinius.. Pareiškiama, kad šie junginiai yra Xa faktoriaus inhibitoriai, ir todėl jie yra tinkami kaip antikoaguliantai.
Aukščiau duotos nuorodos, publikuotos patentinės paraiškos ir U.S. patentai yra pridedami pilnumoje kaip literatūros šaltiniai.
IŠRADIMO SANTRAUKA
Šis išradimas yra skirtas junginiams arba jų farmaciškai priimtinoms druskoms, kurie inhibuoja žmogaus Xa faktorių ir todėl yra naudingi kaip farmakologiniai agentai ligų, kurioms būdingas trombozinis aktyvumas, gydymui.
Taigi, vienu aspektu, šiame išradime yra pateikiami junginiai, pasirinkti iš grupės, susidedančios iš tokių formulių:
kuriose:
Z1 yra -0-, -N(R7)-, -CH2O- arba -S(0)n- (kur n yra 0-2);
Z2 yra -0-, -N(R7)-, -CH20- arba -S(0)n- (kur n yra 0-2);
R1 ir R4, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, haiogenas, alkilas, nitrogrupė, -OR7, -C(0)0R7, -C(O)N(R7)R8, -N(R7)R8, -N(R7)C(0)R7 arba -N(H)S(O)2R9;
R2 yra -C(NH)NH2l -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(0)0R9,
-C(NH)N(H)C(O)R7, -C(NH)N(H)S(O)2R9 arba -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7;
R3 yra vandenilis, halogenas, alkilas, halogenalkilas, nitrogrupę, ureidogrupė, guanidinogrupė, -OR7, -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(O)N(R7)R8, -R10-C(O)N(R7)R8, -CH(OH)C(O)N(R7)R8, -N(R7)R8, -R1o-N(R7)R8, -C(O)OR7, -R10-C(O)OR7, -N(R7)C(O)R7, (1,2)tetrahidropirimidinilas (kuriame gali būti alkilo pakaitas), (1,2)imidazolilas (kuriame gali būti alkilo pakaitas), (1,2)-imidazolinilas (kuriame gali būti alkilo pakaitas);
kiekvienas R5 nepriklausomai yra vandenilis, halogenas, alkilas, halogenalkilas, nitrogrupė, aralkoksigrupė, -OR9, -R10-OR9,
-N(R7)R8, -C(O)OR7, -R10-C(O)OR7, -C(O)N(R7)R8, -R10-C(O)N(R7)R8, -C(O)N(R7)CH2C(O)N(R7)R8, -N(R7)C(O)N(R7)R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R9 arba -N(R7)C(O)N(R7)-CH2C(O)N(R7)R8;
kiekvienas R6 yra arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas), aralkilas (kurio arile gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas), heterociklilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, ' aralkoksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas) arba heterociklilalkilas (kur heterociklile gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas);
kiekvienas iš R7 ir R8, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas, arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas) arba aralkilas (kurio arile gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas);
kiekvienas R9 yra alkilas, arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas) arba aralkilas (kurio arile gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas), ir kiekvienas R10 nepriklausomai yra alkileno arba alkilideno grandinė;
kaip atskiri stereoizomerai arba jų mišinys; arba jų farmaciškai priimtinos druskos.
Kitu aspektu, šiame išradime yra pateikiamos kompozicijos, tinkančios gydyti žmonėms, turintiems ligą kuriai būdingas trombolitinis aktyvumas; į šias kompozicijas įeina aukščiau aprašyto šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos terapiškai efektyvus kiekis ir farmaciškai priimtina pagalbinė medžiaga.
Dar kitu aspektu, šiame išradime yra pateikiamas žmogaus, turinčio ligą kuriai būdingas trombolitinis aktyvumas, gydymo būdas; šis būdas apima aukščiau aprašyto šio išradimo junginio terapiškai efektyvaus kiekio skyrimą tokio gydymo reikalingam žmogui.
Dar kitu aspektu, šiame išradime yra pateikiamas žmogaus, turinčio ligą kuri yra palengvinama inhibuojant Xa faktorių, gydymo būdas; šis būdas apima aukščiau aprašyto šio išradimo junginio terapiškai efektyvaus kiekio skyrimą tokio gydymo reikalingam žmogui.
Dar kitu aspektu, šiame išradime yra pateikiamas žmogaus Xa faktoriaus inhibavimo būdas in vitro, panaudojant šio išradimo junginį.
SMULKUS IŠRADIMO APRAŠYMAS
Apibrėžimai
Aprašyme ir pridedamoje apibrėžtyje, jeigu nenurodyta kitaip, toliau duodami terminai turi tokias reikšmes:
“Alkilas” reiškia tiesiosios arba šakotosios grandinės angliavandenilio radikalą susidedantį vien tik iš anglies ir vandenilio atomų, neturintį nesočiųjų ryšių, ir turintį nuo vieno iki šešių anglies atomų, kuris yra prijungtas prie likusios molekulės dalies viengubuoju ryšiu, pvz., metilą etilą n-propilą 1metiletilą (izo-propilą), n-butilą n-pentilą 1,1-dimetiletilą (t-butilą) ir panašius “Alkoksigrupė” reiškia -ORa formulės radikalą kuriame Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz., metoksi-, etoksi-, η-propoksi-, 1-metiletoksi(izo-propoksi-), η-butoksi-, n-pentoksi-, 1,1 -dimetiletoksi- (t-butoksi-) ir panašias grupes.
“Alkoksikarbonilas” reiškia -C(O)ORa formulės radikalą kuriame Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz., metoksikarbonilą etoksikarbonilą n-propoksikarbonilą 1-metiletoksikarbonilą (izo-propoksikarbonilą), nbutoksikarbonilą n-pentoksikarbonilą 1,1-dimetiletoksikarbonilą (tbutoksikarbonilą) ir panašius.
“Alkanolis” reiškia Ra-OH formulės junginį, kuriame Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz. metanolį, etanolį, n-propanolį ir t.t.
“Alkileno grandinė” reiškia tiesiosios arba šakotosios grandinės dvivalentį radikalą susidedantį vien tik iš anglies ir vandenilio atomų, neturintį nesočiųjų ryšių, ir turintį nuo vieno iki šešių anglies atomą pvz., metileną etileną propileną n-butileną ir panašius.
“Alkilideno grandinė” reiškia tiesiosios arba šakotosios grandinės nesotų dvivalentį radikalą susidedantį vien tik iš anglies ir vandenilio atomą kuriame nesotusis ryšys yra tik kaip dvigubieji ryšiai, ir šis dvigubasis ryšys gali būti tarp pirmojo grandinės anglies atomo ir likusios molekulės dalies, pvz. etilideną propilideną n-butilideną ir panašius.
Arilas” reiškia fenilo arba naftilo radikalą.
“Aralkilas” reiškia -RaRb formulės radikalą kuriame Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, kuriame kaip pakaitas yra Rb (aukščiau apibūdintas arilo radikalas), pvz. benzilą “Aralkoksigrupė” reiškia -ORC formulės radikalą kuriame Rc yra aukščiau apibūdintas aralkilo radikalas, pvz., benziloksigrupę ir panašias.
“Amidinogrupė” reiškia -C(NH)NH2 radikalą.
“Aminokarbonilas reiškia -C(O)NH2 radikalą.
“Dialkilaminogrupė” reiškia -N(Ra)Ra formulės radikalą kuriame kiekvienas iš Ra nepriklausomai vienas nuo kito yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz., dimetilamino-, metiletilamino-, dietilamino-, dipropilamino-, etilpropilamino- ir panašias grupes.
“Dialkilaminokarbonilas” reiškia -C(O)N(Ra)Ra formulės radikalą kuriame kiekvienas iš Ra nepriklausomai vienas nuo kito yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz., dimetilaminokarbonilą metiletilaminokarbonilą dietilaminokarbonilą dipropilaminokarbonilą etilpropilaminokarbonilą ir panašius.
“Halogenas” reiškia bromą chlorą jodą arba fluorą.
“Halogenalkilas” reiškia aukščiau apibūdintą alkilo radikalą kuris kaip pakaitus turi vieną arba daugiau aukščiau apibūdintų halogeno radikalą pvz. trifluormetilą difluormetilą trichlormetilą 2,2,2-trifIuoretilą 1-fluormetil-2fluoretilą 3-brom-2-fluorpropilą 1-brommetil-2-brometiląir panašius.
“Heterociklilas” reiškia stabilų 3-15-narį žiedinį radikalą kuris susideda iš anglies atomų ir iš 1-5 heteroatomu, pasirinktų iš grupės, susidedančios iš azoto, fosforo, deguonies ir sieros. Šio išradimo tikslams heterociklilo radikalas nėra prijungtas prie (I), (II) ir (III) formulės junginio pirimidinilo liekanos per heteroatomą. Be to, šio išradimo tikslams heterociklilo radikalas gali būti monociklinė, biciklinė arba triciklinė žiedinė sistema, kurioje gali būti kondensuotų arba tiltelį sudarančių žiedinių sistemų, o azoto, fosforo, anglies arba sieros atomai heterocikliniame radikale gali būti oksiduoti iki įvairių oksidacijos būsenų. Be to, azoto atomas heterociklilo radikale gali būti kvaternizuotas; ir heterociklilo radikalas gali būti dalinai arba pilnai sotus arba aromatinis. Tokių heterociklilo radikalų pavyzdžiais yra, bet jais neapsiribojama, azetidinilas, akridinilas, benzodioksolilas, benzodioksanilas, benzofuranilas, karbazolilas, cinolinilas, dioksolanilas, indolizinilas, naftiridinilas, perhidroazepinilas, fenazinilas, fenotiazinilas, fenoksazinilas, ftalazinilas, pteridinilas, purinilas, chinazolinilas, chinoksalinilas, chinolinilas, izochinolinilas, tetrazolilas, tetrahidroizochinolilas, piperidinilas, piperazinilas, 2-oksopiperazinilas, 2-oksopiperidinilas, 2-oksopirolidinilas, 2-oksoazepinilas, azepinilas, pirolilas, 4-piperidonilas, pirolidinilas, pirazolilas, pirazolidinilas, imidazolilas, imidazolinilas, imidazolidinilas, dihidropiridinilas, tetrahidropiridinilas, piridinilas, pirazinilas, pirimidinilas, piridazinilas, oksazolilas, oksazolinilas, oksazolidinilas, triazolilas, indanilas, izoksazolilas, izoksazolidinilas, morfolinilas, tiazolilas, tiazolinilas, tiazolidinilas, izotiazolilas, chinuklidinilas, izotiazolidinilas, indolilas, izoindolilas, indolinilas, izoindolinilas, oktahidroindolilas, oktahidroizoindolilas, chinolilas, izochinolilas, dekahidroizochinolilas, benzimidazolilas, tiadiazolilas, benzopiranilas, benzotiazolilas, benzoksazolilas, furilas, tetrahidrofurilas, tetrahidropiranilas, tienilas, benzotienilas, tiamorfolinilas, tiamorfolinilo sulfoksidas, tiamorfolinilo sultonas, dioksafosfolanilas ir oksadiazolilas.
“Heterociklilalkilas” reiškia -Ra-Rd formulės radikalą kuriame Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, o Ra yra aukščiau apibūdintas heterociklilo radikalas, pavyzdžui, (4-metilpiperazin-1-il)metilą (morfolin-4il)metilą 2-(oksazolin-2-il)etilą ir panašius.
“(1,2)-lmidazolilas” reiškia imidazolilo radikalą prijungtą arba prie 1-, arba prie 2-padėties.
“(1,2)-lmidazolinilas” reiškia 4,5-dihidroimidazolilo radikalą prijungtą arba prie 1-, arba prie 2-padėties.
“Monoalkilaminogrupė reiškia -NHRa formulės radikalą kuriame Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz., metilaminogrupę, etilaminogrupę, propilaminogrupę ir panašias.
“Monoalkilaminokarbonilas” reiškia -C(O)NHRa formulės radikalą kuriame Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz., metilaminokarbonilą etilaminokarbonilą propilaminokarboniląir panašius.
“(1,2)-Tetrahidropirimidinilas” reiškia tetrahidropirimidinilo radikalą prijungtą arba prie 1 -, arba prie 2-padėties.
“Galimas” arba “esant reikalui” reiškia, kad po to aprašytas atsitikimas arba aplinkybės gali įvykti arba gali ir neįvykti, ir kad aprašymas apima atvejus, kur minėtas atsitikimas arba aplinkybės įvyksta, ir atvejus, kai jie neįvyksta. Pavyzdžiui, “arilas, galintis turėti pakaitų” reiškia, kad šiame arilo radikale gali būti, arba gali ir nebūti pakaitų, ir kad aprašymas apima ir turinčius pakaitų arilo radikalus, ir neturinčius pakaitų arilo radikalus.
“Farmaciškai priimtina druska” apima adityvines druskas su rūgštimis ir su bazėmis.
“Farmaciškai priimtina adityvinė druska su rūgštimi” reiškia tokias druskas, kurios išlaiko laisvų bazių biologinį veiksmingumą ir savybes, ir kurios nėra biologiškai arba kitaip nepageidautinos ir kurios yra sudarytos su neorganinėmis rūgštimis, tokiomis kaip hidrochlorido rūgštis, hidrobromido rūgštis, sulfato rūgštis, nitrato rūgštis, fosfato rūgštis ir panašios, ir su organinėmis rūgštimis, tokiomis kaip acto rūgštis, trifluoracto rūgštis, propiono rūgštis, glikolio rūgštis, piruvo rūgštis, oksalo rūgštis, maleino rūgštis, malono rūgštis, gintaro rūgštis, fumaro rūgštis, vyno rūgštis, citrinų rūgštis, benzenkarboksirūgštis, cinamono rūgštis, migdolų rūgštis, metansulfonrūgštis, etansulfonrūgštis, p-toluensulfonrūgštis, salicilo rūgštis, ir panašiomis.
“Farmaciškai priimtina adityvinė druska su baze” reiškia tokias druskas, kurios išlaiko laisvų rūgščių biologinį veiksmingumą ir savybes, ir kurios nėra biologiškai arba kitaip nepageidautinos. Šios druskos yra pagaminamos prijungiant neorganinę bazę arba organinę bazę prie laisvos rūgšties. Druskos sudarytos su neorganinėmis bazėmis apima, bet jomis neapsiriboja, natrio, kalio, ličio, amonio, kalcio, magnio, geležies, cinko, vario, mangano, aliuminio druskas ir panašias. Tinkamiausios neorganinės druskos yra amonio, natrio, kalio, kalcio ir magnio druskos. Druskos sudarytos su organinėmis bazėmis apima, bet jomis neapsiriboja, pirminių antrinių ir tretinių aminų pakaitus turinčių aminų, įskaitant gamtinius pakaitus turinčius aminus, ciklinių aminų bazinių jonitinių dervų druskas, tokias kaip izopropilamino, trimetilamino, dietilamino, trietilamino, tripropilamino, etanolamino, 2-dimetilaminoetanolio, 2-dietilaminoetanolio, dicikloheksilamino, lizino, arginino, histidino, kofeino, prokaino, hidrabamino, cholino, betaino, etilendiamino, gliukozamino, metilgliukamino, teobromino, purinų piperazino, piperidino, N-etilpiperidino, poliamininių dervų ir pan. druskas. Ypatingai tinkamos organinės bazės yra izopropilaminas, dietilaminas, etanolaminas, trimetilaminas, dicikloheksilaminas, cholinas ir kofeinas.
“Terapiškai efektyvus kiekis” reiškia šio išradimo junginio kiekį, kurio, kai jį gauna gydymo reikalingas žmogus, pakanka toliau apibūdintam ligų, kurioms būdingas trombozinis aktyvumas, išgydymui pasiekti. Šio išradimo junginio kiekis, kuris sudaro”terapiškai efektyvų kiekį”, keisis priklausomai nuo junginio, ligos ir jos sunkumo laipsnio ir gydomo žmogaus amžiaus, bet jį paprastu būdu gali nustatyti eilinis specialistas, atsižvelgdamas į savo žinias ir į šį išradimą.
Čia naudojamas terminas “gydymas” apima žmogaus ligos gydymą kai ligai yra būdingas trombozinis aktyvumas, ir jis apima:
(i) apsisaugojimą nuo ligos atsiradimo žmoguje, ypatingai tuo atveju, kai žmogus turi polinkį į šią ligą bet jam ši liga dar nėra diagnozuota;
(ii) ligos inhibavimą t.y. jos vystymosi sustabdymą arba (iii) ligos palengvinimą t.y. ligos regresijos sukėlimą.
Kiekvienos iš čia aprašytų reakcijų išeiga yra išreikšta procentais nuo teorinės išeigos.
Šio išradimo junginiai arba jų farmaciškai priimtinos druskos savo struktūroje gali turėti asimetrinių anglies atomų, oksidintų sieros atomų arba kvaternizuotų azoto atomų. Todėl išradimo junginiai ir jų farmaciškai priimtinos druskos gali egzistuoti kaip atskiri stereoizomerai, kaip racematai ir kaip enantiomerų ir diastereomerų mišiniai. Šie junginiai taip pat gali egzistuoti kaip geometriniai izomerai. Laikoma, kad šis išradimas apima visus tokius atskirus stereoizomerus, racematus ir jų mišinius bei geometrinius izomerus.
Čia naudojama nomenklatūra yra I.U.P.A.C. sistemos modifikuota forma, kurioje šio išradimo junginiai yra vadinami benzamidino pirimidino dariniais. Pavyzdžiui, šio išradimo junginys, pasirinktas iš formulės (I):
kurioje ir Z1, ir Z2 yra -0-, R1 yra hidroksilas, R2 yra amidinogrupė, R3 yra dimetilaminokarbonilas, R4 yra vandenilis, R5 yra vandenilis, o R6 yra 412 metilfenilas, čia yra pavadintas 4-hidroksi-3-[[6-(3-dimetilaminokarbonil)fenoksi)-2-(4-metilfenil)pirimidin-4-il]oksi]benzamidinu.
Šio išradimo tikslams skliausteliai yra naudojami pagrindinio pakaito atomo pakaitams pažymėti. Pavyzdžiui, -C(NH)N(H)C(O)OR9 reiškia pakaitą kurio formulė:
NHH O
II I II Q —c—N-C-OR9.
Panaudojimo galimybės ir vartojimo būdai
A. Panaudojimo galimybės
Šio išradimo junginiai yra serino proteazės (Xa faktoriaus) inhibitoriai ir todėl yra tinkami naudoti esant ligoms, kurioms yra būdingas Xa faktoriaus vaidmeniu koaguliacijos kaskadoje paremtas trombozinis aktyvumas (žr. aukščiau pateiktą “Išradimo kilmę”). Svarbiausia šių junginių indikacija yra ilgalaikės rizikos po miokardo infarkto profilaktika. Kitos indikacijos yra giluminių venų trombozės (DVT) po ortopedinės chirurgijos profilaktika arba atrinktų pacientų po trumpalaikio išeminio priepuolio profilaktika. Šio išradimo junginiai taip pat gali būti naudojami indikacijoms, kurioms šiuo metu yra naudojamas kumadinas, tokioms kaip DVT arba kiti chirurginės intervencijos tipai, kaip antai vainikinės arterijos šunto implantavimas ir poodinė transluminalinė vainikinė angioplastika. Junginiai taip pat yra tinkami trombozinių komplikacijų, susijusių su ūmia promielocitine leukemija, diabetu, dauginėmis mielomomis, su septiniu šoku susijusia išsisėjusia intravaskuline koaguliacija, su žaibine purpura susijusia infekcija, suaugusių kvėpavimo patologijos sindromu, nepastovia angina, bei trombozinių komplikaciją susijusių su aortos vožtuvo arba vaskuliniais protezais, gydymui. Šie junginiai taip pat yra tinkami trombozinių susirgimą ypatingai pacientams, kurie turi didelę tokių susirgimų atsiradimo riziką profilaktikai.
Be to, šio išradimo junginia yra tinkami kaip in vitro ir in vivo diagnostiniai reagentai selektyviam Xa faktoriaus inhibavimui, neinhibuojant kitų koaguliacijos kaskados komponentą
B. Testavimas
Pagrindiniai biotestai, naudojami šio išradimo junginių inhibiciniam poveikiui į Xa faktorių pademonstruoti, yra paprasti chromogeniniai testai, apimantys tik serino proteazę, šio išradimo testuojamąjį junginį, substratą ir buferį (žr., pvz. Thrombosis Res. (1979), Vol. 16, pp. 245-254). Pavyzdžiui, pagrindiniame teste gali būti naudojamos keturios audinių žmogaus serino proteazės - laisvas Xa faktorius, protrombinazė, trombinas (lla) ir audinių plazminogeno aktyvatorius (tPA). tPA testas buvo sėkmingai panaudotas anksčiau, parodant nepageidaujamus fibrinolitinio proceso inhibavimo šalutinius efektus (žr. pvz., J. Med. Chem. (1993), Vol. 36, pp. 314-319).
Kitas biotestas, naudojamas šio išradimo junginių tinkamumo Xa faktoriaus inhibavimui pademonstruoti, rodo šių junginių veiksmingumą prieš laisvą Xa faktorių citrato turinčioje plazmoje. Pavyzdžiui, šio išradimo junginių antikoaguliantinis efektyvumas gali būti nustatomas naudojant arba protrombino laiką (PT), arba aktyvuoto dalinio tromboplastino laiką (aPTT), o junginių selektyvumas yra tikrinamas pagal trombino krešulio susidarymo laiko (TCT) testą. K, gautos iš pagrindinio fermentinio testo, koreliacija su K, gautos laisvam Xa faktoriui citrato turinčioje plazmoje, padės atrinkti junginius, kurie sąveikauja su kitais plazmos komponentais arba kuriuos inaktyvuoja kiti plazmos komponentai. Kį koreliacija su PT pailgėjimu yra reikalinga pademonstravimui in vitro, kad laisvo Xa faktoriaus inhibavimo gebos testas gali būti perkeliamas į veiksmingumą klinikiniame koaguliacijos teste. Be to, PT pailgėjimas citrato turinčios plazmos teste gali būti naudojamas matuoti poveikio trukmei paskesniuose farmakodinaminiuose tyrimuose.
Daugiau informacijos apie testus, skirtus šio išradimo junginių aktyvumui pademonstruoti, galima rasti R. Lottenberg et ai., Methods in Enzymology (1981), Vol. 80, pp. 341-361 ir H. Ohno et ai., Thrombosis Research (1980), Vol. 19, pp. 579-588.
C. Bendrieji vartojimo būdai
Šio išradimo junginiai arba jų farmaciškai priimtinos druskos grynoje formoje arba atitinkamose farmacinėse kompozicijose gali būti vartojami bet kokiu priimtinu būdu arba su agentais, tarnaujančiais panašiems tikslams. Taigi, vartojimas gali būti, pavyzdžiui, peroralinis, per nosį, parenterinis, vietinis, transderminis arba rektalinis, kietos, pusiau kietos, liofilizuotų miltelių arba skystos dozuotos formos, tokios kaip, pavyzdžiui, tabletės, žvakutės, piliulės, minkštos elastinės ir kietos želatininės kapsulės, milteliai, tirpalai, suspensijos arba aerozoliai arba panašios, geriausia vienetinės dozuotos formos, tinkančios paprastam tikslių dozių įvedimui, pavidalu. į kompozicijas įeis įprastas farmacinis nešiklis arba pagalbinė medžiaga ir šio išradimo junginys kaip veiklusis agentas, ir, be to, gali įeiti kiti medicininiai agentai, farmaciniai agentai, nešikliai, adjuvantai ir t.t.
Paprastai, priklausomai nuo pageidaujamo vartojimo būdo, farmaciškai priimtinose kompozicijose bus nuo maždaug 1 masės % iki maždaug 99 masės % šio išradimo junginio(ių) arba jo farmaciškai priimtinos druskos ir nuo 99 masės % iki 1 masės % tinkamos farmacinės pagalbinės medžiagos. Geriau, kad kompozicijoje būtų nuo maždaug 5 masės % iki 75 masės % šio išradimo junginio(ių) arba jo farmaciškai priimtinos druskos, o likusią dalį sudarytų tinkamos farmacinės pagalbinės medžiagos.
Tinkamiausias vartojimo būdas yra peroralinis, naudojant įprastą dienos dozavimo režimą kuris gali būti pritaikytas pagal gydomos ligos sunkumo laipsnį. Tokiam peroraliniam vartojimui farmaciškai priimtina kompozicija, kurioje yra šio išradimo junginio(ių) arba jo farmaciškai priimtinos druskos, yra gaunama pridedant bet kokios iš normaliai naudojamų pagalbinių medžiagą tokių kaip, pavyzdžiui, farmacinės grynumo klasės manitolis, laktozė, krakmolas, paželatinintas krakmolas, magnio stearatas, natrio sacharinas, talkas, celiuliozės eteriniai dariniai, gliukozė, želatina, sacharozė, citratas, propilgalatas ir panašios. Tokioms kompozicijoms suteikiama tirpalą suspensiją tablečių, piliulių, kapsulių, miltelių, prolonguoto išsiskyrimo vaisto forma ir panašios.
Geriau, kad tokios kompozicijos turėtų kapsulės arba tabletės formą ir todėl taip pat turėtų skiediklį, tokį kaip laktozė, sacharozė, dikalcio fosfatas ir panašius; dezintegrantą tokį kaip natrio kroskarmeliozė arba jos dariniai; tepalą tokį kaip magnio stearatas ir panašius; ir rišiklį, tokį kaip krakmolas, gumiarabikas, polivinilpirolidonas, želatina, celiuliozės eteriniai dariniai ir panašius.
Šio išradimo junginiai arba jų farmaciškai priimtinos druskos taip pat gali būti įkomponuotos į žvakutes, naudojant, pavyzdžiui, nuo maždaug 0,5 % iki maždaug 50 % veikliojo ingrediento, įdėto į nešiklį, kuris organizme lėtai ištirpsta, pvz. į polioksietilenglikolius ir polietilenglikolius (PEG), pvz. PEG 1000 (96 %) ir PEG 4000 (4 %).
Skystos farmaciškai vartojamos kompozicijos gali būti pagaminamos, pavyzdžiui, ištirpinant, disperguojant ir t.t. šio išradimo junginį(-ius) (nuo maždaug 0,5 % iki maždaug 20 %) arba jo farmaciškai priimtiną druską ir galimus farmacinius adjuvantus nešiklyje, tokiame kaip, pavyzdžiui, vanduo, fiziologinis druskos tirpalas, vandeninė dekstrozė, glicerolis, etanolis ir pan., tokiu būdu gaunant tirpalą arba suspensiją.
Jeigu norima, šio išradimo farmacinėse kompozicijose taip pat gali būti nedideli kiekiai pagalbinių medžiagų, tokių kaip drėkinantys arba emulguojantys agentai, pH buferinimo agentai, antioksidantai ir panašios, kaip antai citrinos rūgšties, sorbitano monolaurato, trietanolamino oleato, butilinto hidroksitolueno ir t.t.
Tokių dozuotų formų pagaminimo dabartiniai metodai šios srities specialistams yra žinomi arba bus aiškūs; žr., pavyzdžiui, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). Skiriama kompozicija bet kuriuo atveju turės šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos efektyvų kiekį, reikalingą ligos būklės palengvinimui, inhibuojant Xa faktorių pagal šiame išradime duodamus patarimus.
Skiriamas šio išradimo junginių arba jų farmaciškai priimtinų druskų terapiškai efektyvus kiekis keisis priklausomai nuo įvairių faktorių įskaitant konkretaus naudojamo junginio aktyvumą junginio metabolinį stabilumą ir veikimo trukmę; paciento amžių, kūno masę, bendrą sveikatos stovį, lytį ir vartojamą maistą vartojimo būdą ir laiką ekskrecijos greitį; vaistų derinį; konkrečios ligos sunkumo laipsnį; ir gydomą šeimininką. Bendru atveju terapiškai efektyvi dienos dozė yra nuo maždaug 0,14 mg iki maždaug 14,3 mg šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos kilogramui kūno masės per dieną; geriau - nuo maždaug 0,7 mg iki maždaug 10 mg/kg kūno masės per dieną o geriausia - nuo maždaug 1,4 mg iki maždaug 7,2 mg/kg kūno masės per dieną. Pavyzdžiui, 70 kg asmeniui dozė turėtų būti nuo maždaug 10 mg iki maždaug 1,0 g šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinis druskos per dieną geriau - nuo maždaug 50 mg iki maždaug 700 mg per dieną o geriausia - nuo maždaug 100 mg iki maždaug 500 mg per dieną.
Tinkamiausi įgyvendinimo variantai
Kaip aprašyta aukščiau duotoje Išradimo santraukoje”, iš šio išradimo junginių tinkamiausia junginių grupė yra tokie junginiai, kuriuose Z1 yra -0-, CH2O- arba -S(O)n- (kur n yra 0-2); Z2 yra -O-, -CH2O- arba -S(O)n- (kur n yra 0-2); R1 ir R4, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, halogenas, alkilas arba -OR7; R2 yra -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R9 arba C(NH)N(H)C(O)N(H)R7; R3 yra ureidogrupė, guanidinogrupė, -N(R7)R8, N(R7)C(O)R7, (1,2)-tetrahidropirimidinilas (kuriame gali būti alkilo pakaitas), (1,2)-imidazolilas (kuriame gali būti alkilo pakaitas) arba (1,2)-imidazolinilas (kuriame gali būti alkilo pakaitas); kiekvienas R5 nepriklausomai yra vandenilis, halogenas, alkilas, halogenalkilas; kiekvienas R6 yra arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas), aralkilas (kurio arile gali būti pakaitų tokių kaip kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas), heterociklilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas) arba heterociklilalkilas (kur heterociklile gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas); kiekvienas iš R7 ir R8, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas, arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas) arba aralkilas (kurio arile gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas); ir kiekvienas R9 yra alkilas, arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas) arba aralkilas (kurio arile gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas).
Iš šios junginių grupės tinkamiausia junginių pogrupė yra tokie junginiai, kuriuose Z1 yra -O-; Z2 yra -O-; R1 yra vandenilis arba -OR7; R2 yra -C(NH)NH2; R3 yra (1,2)-tetrahidropirimidinilas (kuriame gali būti alkilo pakaitas), (1,2)-imidazolilas (kuriame gali būti alkilo pakaitas) arba (1,2)imidazolinilas (kuriame gali būti alkilo pakaitas); R4 yra vandenilis; kiekvienas R5 yra vandenilis arba halogenas; ir kiekvienas R6 yra arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas), aralkilas (kurio arile gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas), heterociklilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupę, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas) arba heterociklilalkilas (kur heterociklile gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas); ir kiekvienas R7 yra nepriklausomai vandenilis arba alkilas.
Iš šios junginių pogrupės tinkamiausia junginių klasė yra tokie junginiai, kuriuose Z1 yra -O-; Z2 yra -O-; R1 yra -OR7; R2 yra -C(NH)NH2; R3 yra (1,2)imidazolilas (kuriame gali būti metilo pakaitas) arba (1,2)-imidazolinilas (kuriame gali būti metilo pakaitas); R4 yra vandenilis; R5 yra vandenilis; ir R6 yra arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas); ir R7 yra vandenilis arba alkilas.
Iš šios junginių klasės tinkamiausia junginių poklasė yra tokie junginiai, kurie yra pasirinkti iš (I) formulės junginių:
Iš šios junginių poklasės tinkamiausi junginiai yra tie, kuriuose R1 yra hidroksilas; R3 yra 1-metilimidazolin-2-ilas; o R6 yra arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas).
Iš šių tinkamiausių junginių pats tinkamiausias junginys yra 4-hidroksi3-[[6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi)-2-(fenil)pirimidin-4-il]oksi]benzamidinas.
Iš aukščiau aprašytų junginių klasės kita tinkamiausia junginių poklasė yra tokie junginiai, kurie yra pasirinkti iš (II) formulės junginių:
,š šios junginių poklasės tinkamiausi junginiai yra tie, kuriuose R1 yra hidroksilas; R3 yra 1-metilimidazolin-2-ilas; o R6 yra arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupe, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupę, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas).
,š šių tinkamiausių junginių pats tinkamiausias junginys yra 4-hidroksi3-[[4-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi)-6-(fenil)pirimidin-2-il]oksi]benzamidinas.
Iš aukščiau aprašytų junginių klasės kita tinkamiausia junginių poklasė yra tokie junginiai, kurie yra pasirinkti iš (III) formulės junginių:
Iš šios junginių poklasės tinkamiausi junginiai yra tie, kuriuose R1 yra hidroksilas; R3 yra 1-metilimidazolin-2-ilas; o R6 yra arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupe, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupę, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas).
Iš šių tinkamiausių junginių pats tinkamiausias junginys yra 4-hidroksi3-[[2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi)-6-(fenil)pirimidin-4-il]oksi]benzamidinas.

Claims (9)

Šio išradimo junginių gavimas Dėl patogumo šio išradimo junginių gavimo tolimesnis aprašymas yra skirtas šio išradimo junginių, kuriuose ir Z1, ir Z2 yra -0-, o R2 yra -C(NH)NH2, gavimui. Tačiau reikėtų suprasti, kad panašūs sintezės procesai gali būti naudojami kitiems (I), (II) ir (III) formulių junginiams pagaminti. Taip pat reikėtų suprasti, kad tolimesniame aprašme pakaitų ir/arba kintamųjų (pvz., R7 ir R8) derinys pavaizduotose formulėse yra leidžiamas tik toks, jeigu toks derinys duoda stabilius junginius. (C) formulės junginių gavimas (C) formulės junginiai yra tarpiniai junginiai išradimo junginiams gauti ir yra pagaminami pagal žemiau parodytą 1 reakcijos schemą kurioje R5 ir R6 yra tokie, kaip nurodyta aukščiau “Išradimo santraukoje”, o R11 yra alkilas arba aralkilas:
1. S2222 (FXa testui) pradinis tirpalas: 6 mM dejonizuotame H2O, laikomas 4 °C temperatūroje (darbinis tirpalas (4X): 656 μΜ testavimo buferyje).
1. Žmogaus Xa faktoriaus pradinis tirpalas: 0,281 mg/ml testavimo buferyje, laikomas -80 °C temperatūroje (darbinis tirpalas (2X): 106 ng/ml arba 2 nM testavimo buferyje, pagaminamas prieš naudojimą).
1 PAVYZDYS (I), (II) ir (Iii) formulės junginiai
A. Į 3-((6-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]-2-fenilpirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilą (0,4 g, 0,7 mmol), ištirpintą etanolyje (15 ml) ir atšaldytą sauso ledo/izopropanolio vonioje, burbuliukais leidžiamas dujinis HCI. Kai tirpalas įsisotina, reakcijos kolba sandariai užkemšama, paliekama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 valandų. Tirpiklis nugarinamas vakuume, o liekana trinama su eteriu. Eteris nudekantuojamas, ir liekana ištirpinama etanolyje (6 ml). Tirpalas atšaldomas sauso ledo/izopropanolio vonioje ir į tirpalą burbuliukais leidžiamas dujinis amoniakas. Reakcijos kolba užkemšama ir kaitinama alyvos vonioje 60 °C temperatūroje 2 valandas. Tirpiklis nugarinamas vakuume, ir liekana gryninama HPLC metodu per C18 Dynamax kolonėlę, eliuuojant 10-40 % acetonitrilo vandenyje su 0,1 % trifluoracto rūgšties gradientu; gaunama 4hidroksi-3-[(6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]-2-fenilpirimidin-4-il)oksi]benzamidino trifluoracto rūgšties druska, kuri yra gryna trifluoracto rūgšties druska; BMR (DMSO-d6) 11,2 (s, 1), 10,4 (s, 1), 9,1 (s, 2), 8,9 (s, 2), 7,8 (m, 7), 7,4 (m, 4), 7,2 (d, 1), 6,7 (s, 1), 4,1 (m, 2), 4,0 (m, 2), 3,1 (s, 3) m.d.
B. Panašiu būdu buvo pagaminti tokie šio išradimo junginiai:
1 PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS (C) formulės junginiai
A. į etanolį (200 ml) pridedama natrio (7,9 g, 34 mmol). Kai ištirpsta, pridedama benzamidino hidrochlorido (20,0 g, 0,128 mmol) ir dietilo malonato (20 ml, 132 mmol). Reakcijos mišinys šildomas 4 valandas ir tirpiklis nugarinamas vakuume. Pridedama hidrochlorido rūgšties, ir susidaro nuosėdos. Kieta medžiaga surenkama, ir išdžiovinus vakuuminėje krosnyje gaunama 10,8 g (45 %) 2-fenil-4,6-dihidroksipirimidino.
B. Panašiu būdu buvo pagaminti šie (C) formulės junginiai:
1 reakcijos schema (A) ir (B) formulių junginiai yra gaunami iš prekybininkų arba gali būti pagaminami specialistams žinomais būdais.
Bendru atveju (C) formulės junginiai yra pagaminami pirmiausia veikiant alkanolį, geriausia etanolį, imant molinį perteklių šarminio metalo, geriausia natrio. Po to, kai metalas visiškai ištirpsta, į šį tirpalą kambario temperatūroje ekvimoliniais kiekiais pridedama (A) formulės junginio ir (B) formulės junginio. Gautas reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu apie 4-6 valandas, geriau apie 4 valandas. Tirpiklis nugarinamas, ir į reakcijos mišinį pridedama stiprios rūgšties, geriausia hidrochlorido rūgšties; susidaro nuosėdos, kurios nufiltruojamos, išdžiovinamos ir gaunamas (C) formulės junginys.
(G) formulės junginių gavimas (G) formulės junginiai yra tarpiniai junginiai išradimo junginiams gauti ir yra pagaminami pagal žemiau parodytą 2 reakcijos schemą kurioje R5 ir R6 yra tokie, kaip nurodyta aukščiau “Išradimo santraukoje, o R11 yra alkilas arba aralkilas:
(2) 16 nM trombino ir 300 μΜ S2302 ir (3) 10 nM tPS ir 371 μΜ arba 280 μΜ S2288. Standartinio junginio-inhibitoriaus koncentracija teste buvo nuo 5 μΜ iki 0,021 μΜ esant 1-3 praskiedimui. Tiriamųjų junginių koncentracijos teste paprastai buvo nuo 10 μΜ iki 0,041 μΜ esant nuo 1 iki 3 praskiedimui.
Veiksmingiems tiriamiesiems junginiams teste naudotų Xa faktoriaus koncentracijų tirpalai buvo dar praskiesti 100 kartų (100 nM iki 0,41 nM) arba 1000 kartų (10 nM iki 0,041 nM). Visos naudotos substratų koncentracijos yra lygios jų Km reikšmėms šio testo sąlygomis. Testai buvo atlikti kambario temperatūroje.
Pirmoji testo stadija buvo 10 mM tiriamųjų junginių pradinių tirpalų pagaminimas DMSO (veiksmingiems tiriamiesiems junginiams 10 mM pradiniai tirpalai buvo paskui praskiesti iki 0,1 arba 0,01 μΜ Xa faktoriaus testo atveju), po to tiriamųjų junginių darbinių tirpalų (4X) pagaminimas, atliekant 10 mM pradinių tirpalų praskiedimų seriją su Biomek 1000 96 gilių duobučių plokštelėse tokiu būdu:
(a) pagaminamas 40 μΜ darbinis tirpalas, praskiedžiant 10 mM pradinį tirpalą 1 iki 250 testavimo buferiu per dvi stadijas: 1 iki 100 ir 1 iki 2,5.
(b) padaromi 40 μΜ tirpalo kiti penki serijiniai praskiedimai (1:3) (600 μΙ kiekvienai koncentracijai). Teste buvo naudoti šeši praskiesti tiriamojo junginio tirpalai.
Standartinis junginys-inhibitorius (5 mM pradinis tirpalas) arba DMSO (kontrolė) perėjo tas pačias praskiedimo stadijas, kaip ir aukščiau aprašyti tiriamieji junginiai.
Kita testo stadija buvo tiriamojo junginio darbinių tirpalų (4X) (nuo 40 μΜ iki 0,164 μΜ) išpilstymas su Biomek po 50 μΙ, imant tą pačią koncentraciją du kartus, į mikrotitro plokšteles. Į šias duobutes su Biomek pridedama po 100 μΙ fermento darbinio tirpalo (2X). Gauti tirpalai buvo inkubuojami kambario temperatūroje 10 minučių.
. Į šiuos tirpalus su Biomek pridedama 50 μΙ substrato darbinio tirpalo (4X).
Fermentinė kinetika buvo matuojama esant 405 nm bangos ilgiui 10 sekundžių intervalais penkias minutes THERMOmax plokštelių matuokliu kambario temperatūroje. Kai buvo reikalinga mažesne Xa faktoriaus koncentracija Xa faktoriaus teste, fermentinė kinetika buvo matuojama penkiolika minučių (0,2 nM Xa faktoriaus) arba trisdešimt minučių (0,1 nM Xa faktoriaus) kambario temperatūroje.
Tiriamųjų junginiu K apskaičiavimas
Remiantis pirmųjų penkių minučių atskaitymais buvo apskaičiuoti fermentiniai pradiniai greičiai kaip mOD/min. IC50 reikšmės buvo nustatytos apdorojant duomenis pagal log-logit lygtį (tiesinė) arba Morrison’o lygtį (netiesinė) EXCEL skaičiuokle. Tada buvo gautos Kj reikšmės IC50 padalinant iš 2. Paprastai mažesnės nei 3 Ki reikšmės (Xa faktoriui) buvo apskaičiuotos iš Morrison’o lygties.
Šio išradimo junginiai, ištyrus juos šiame teste, parodė selektyvų sugebėjimą inhibuoti žmogaus Xa faktorių ir žmogaus trombiną.
2. S2302 (trombino testui) pradinis tirpalas: 10 mM dejonizuotame H2O, laikomas 4 °C temperatūroje (darbinis tirpalas (4X): 1200 μΜ testavimo buferyje).
2. Žmogaus trombino pradinis tirpalas: Koncentracija yra tokia, kokią nurodo tiekėjas, laikomas -80 °C temperatūroje (darbinis tirpalas (2X):
1200 ng/ml arba 32 nM testavimo buferyje, pagaminamas prieš naudojimą).
2 PAVYZDYS
Šis pavyzdys iliustruoja reprezentacinių peroralinio vartojimo farmacinių kompozicijų, kuriose yra šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, pvz. 4-hidroksi-3-[(6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]-2fenilpirimidin-4-il)oksi]benzamidino, pagaminimą:
A. Inoredientai % masė/masė Šio išradimo junginys 20,0 % Laktozė 79,5 % Magnio stearatas 0,5 % Šie ingredientai sumaišomi ir išpilstomi į kieto apvalkalo želatinines kapsules, į kiekvieną kapsulę įpilant 100 mg; vienoje kapsulėje bus maždaug pilna dienos dozė. B. Inoredientai % masė/masė Šio išradimo junginys 20,0 % Magnio stearatas 0,9 % Krakmolas 8,6 % Laktozė 69,6 % PVP (polivinilpirolidonas) 0,9 % Šie ingredientai, išskyrus magnio stearatą sumaišomi ir granuliuojami, granuliavimo skysčiu naudojant vandenį. Tada kompozicija išdžiovinama, sumaišoma su magnio stearatu ir suformuojamos tabletės. atitinkama tabletavimo mašina C. Inqredientai Šio išradimo junginys 0,1 g Propilenglikolis 20,0 g Polietilenglikolis 400 20,0 g Polisorbatas 80 1,0g Vanduo kiek reikia iki 100 ml Šio išradimo junginys ištirpinamas propilenglikolyje, polietilenglikolyje 400 ir polisorbate 80. Po to pridedamas reikiamas kiekis vandens maišant, kad būtų gaunama 100 ml tirpalo, kuris nufiltruojamas ir išpilstomas į buteliukus. D. Inoredientai % masė/masė Šio išradimo junginys 20,0 % Žemės riešutų aliejus 78,0 % Spanas 60 2,0 %
Šie ingredientai išlydomi, sumaišomi ir išpilstomi į minkštas elastines kapsules.
E. Ingredientai % masė/masė
Šio išradimo junginys 1,0 %
Metil- arba karboksimetilceliuliozė 2,0 %
0,9 % valgomosios druskos tirpalas kiek reikia iki 100 ml
Šio išradimo junginys ištirpinamas celiuliozės/valgomosios druskos tirpale, nufiltruojamas ir supilstomas į vartojimui skirtus buteliukus.
2-(piperidin-1-il)metil-4,6-dichlorpirimidinas.
D. Panašiu į aukščiau A paragrafuose aprašytą būdu gali būti pagaminti šie tarpiniai junginiai šio išradimo junginiams gauti: 6-(4-metilfenil)-2,4-dichlorpirimidinas;
2-(imidazolin-2-il)-4,6-dichlorpirimidinas; ir
2-(piridin-2-il)-4,6-dichlorpirimidinas;
2-(1 -etilpiperidin-4-il)-4,6-dichlorpirimidinas;
2-(1-(benziloksikarbonil)piperidin-4-il)-4,6-dichlorpirimidinas;
2-(4-(aminokarbonil)fenil)-4,6-dichlorpirimidinas;
2-(4-(dimetilamino)fenil)-4,6-dichlorpirimidinas;
2-(3-((metil)(benziloksikarbonil)amino)fenil)-4,6-dichlorpirimidinas;
2-(4-(benziloksikarbonilamino)fenil)-4,6-dichlorpirimidinas;
2-(4-metoksilfenil)-4,6-dichlorpirimidinas;
2-(4-(benziloksi)fenil)-4,6-dichlorpirimidinas;
2-(4-fenilfenil)-4,6-dichlorpirimidinas;
2-(3-chlorfenil)-4,6-dichlorpirimidinas;
2 PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS (G) formulės junginiai
A. Į etanolį (100 ml) pridedama natrio (3,3 g, 14 mmol). Kai ištirpsta, pridedama tiokarbamido (10,7 g, 14 mmol) ir etilbenzoilacetato (24 ml, 14 mmol). Reakcijos mišinys pašildomas 16 valandų ir tirpiklis nugarinamas vakuume. Pridedama vandens liekanai ištirpinti, pridedama hidrochlorido rūgšties, ir susidaro nuosėdos. Kieta medžiaga surenkama, ir išdžiovinus vakuuminėje krosnyje gaunama 16 g (56 %) 2-merkapto-4-hidroksi-6fenilpirimidino.
B. Pagaminama 2-merkapto-4-hidroksi-6-fenilpirimidino (8,6 g, 42 mmol) ir chloracto rūgšties (8,5 g, 90 mmol) suspensija vandenyje (100 ml). Pavirinus mišinį su grįžtamu šaldytuvu 24 valandas, pridedama hidrochlorido rūgšties ir nuosėdos nufiltruojamos. Išdžiovinus kietą medžiagą vakuuminėje krosnyje, gaunama 6,6 g (83 %) 2,4-dihidroksi-6-fenilpirimidino.
C. Panašiu būdu buvo pagaminti šie (G) formulės junginiai: 6-(4-metilfenil)-2,4-dihidroksipirimidinas; 6-(3-chlorfenil)-2,4-dihidroksipirimidinas; 6-(4-fenilfenil)-2,4-dihidroksipirimidinas; 6-(4-(benziloksi)fenil)-2,4-dihidroksipirimidinas; 6-(4-metoksilfenil)-2,4-dihidroksipirimidinas; 6-(4-(benziloksikarbonilamino)fenil)-2,4-dihidroksipirimidinas; 6-(3-((metil)(benziloksikarbonil)amino)fenil)-2,4-dihidroksipirimidinas; 6-(4-(dimetilamino)fenil)-2,4-dihidroksipirimidinas; 6-(4-(aminokarbonil)fenil)-2,4-dihidroksipirimidinas;
2-(piridin-2-il)-4,6-dihidroksipirimidinas; 2-(imidazolin-2-il)-4,6-dihidroksipirimidinas; ir 2-(piperidin-1-il)metil-4,6-dihidroksipirimidinas.
D. Panašiu į aukščiau aprašytą būdu gali būti pagaminti kiti (C) formulės junginiai.
2-(1-etilpiperidin-4-il)-4,6-dihidroksipirimidinas;
2-(3-((metil)(benziloksikarbonil)amino)fenil)-4,6-dihidroksipirimidinas; 2-(4-(dimetilamino)fenil)-4,6-dihidroksipirimidinas; 2-(4-(aminokarbonil)fenil)-4,6-dihidroksipirimidinas; 2-(1-(benziloksikarbonil)piperidin-4-il)-4,6-dihidroksipirimidinas;
2-(4-(benziloksikarbonilamino)fenil)-4,6-dihidroksipirimidinas;
2-(4-metoksilfenil)-4,6-dihidroksipirimidinas;
2-(4-(benziloksi)fenil)-4,6-dihidroksipirimidinas;
2-(4-fenilfenil)-4,6-dihidroksipirimidinas;
2-(3-chlorfenil)-4,6-dihidroksipirimidinas;
2-(4-metilfenil)-4,6-dihidroksipirimidinas;
2 reakcijos schema
S^NH2 nh2 (D) (D) ir (E) formulių junginiai yra gaunami iš prekybininkų arba gali būti pagaminami specialistams žinomais būdais.
Bendru atveju (G) formulės junginiai yra pagaminami pirmiausia veikiant alkanolį, geriausia etanolį, imant molinį perteklių šarminio metalo, geriausia natrio. Po to, kai metalas visiškai ištirpsta, į šį tirpalą kambario temperatūroje ekvimoliniais kiekiais pridedama (D) formulės junginio ir (E) formulės junginio. Gautas reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu apie 8-16 valandų, geriau apie 16 valandų. Tirpiklis nugarinamas ir liekana ištirpinama vandenyje. Į šį tirpalą pridedama stiprios rūgšties, geriausia hidrochlorido rūgšties, susidariusios nuosėdos nufiltruojamos, išdžiovinamos ir gaunamas (G) formulės junginys.
(H) formulės junginių gavimas (H) formulės junginiai yra tarpiniai junginiai išradimo junginiams gauti ir yra pagaminami pagal žemiau parodytą 3 reakcijos schemą kurioje R5 ir R6 yra tokie, kaip nurodyta aukščiau Išradimo santraukoje:
3. S2288 (tPA testui) pradinis tirpalas: 10 mM dejonizuotame H2O, laikomas 4 °C temperatūroje (darbinis tirpalas (4X): 1484 μΜ testavimo buferyje Sigma tPA atveju arba 1120 μΜ - American Diagnostica tPA atveju).
Standartinio junginio-inhibitoriaus pradinis tirpalas:
3. Žmogaus audinių plazminogeno aktyvatoriaus (tPA) (Dvi grandinės,
Sigma arba American Diagnostica Ine.) pradinis tirpalas: Koncentracija yra tokia, kokią nurodo tiekėjas, laikomas -80 °C temperatūroje (darbinis tirpalas (2X): 1361 ng/ml arba 20 nM testavimo buferyje, pagaminamas prieš naudojimą).
Chromogeniniai substratai (Pharmacia Heparin Ine.):
3 PAVYZDYS
Šis pavyzdys iliustruoja reprezentacinių parenterinio vartojimo farmacinių kompozicijų, kuriose yra šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, pvz. 4-hidroksi-3-((6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]-2fenilpirimidin-4-il)oksi]benzamidino, pagaminimą:
Ingredientai
Šio išradimo junginys 0,02 g
Propilenglikolis 20,0 g
Polietilenglikolis 400 20,0 g
Polisorbatas 80 1,0 g
0,9 % valgomosios druskos tirpalas kiek reikia iki 100 ml
Šio išradimo junginys ištirpinamas propilenglikolyje, polietilenglikolyje 400 ir polisorbate 80. Po to maišant pridedamas reikiamas kiekis 0,9 % valgomosios druskos tirpalo, gaunant 100 ml i.v. tirpalo, kuris nufiltruojamas per 0,2 pm membraninį filtrą ir išfasuojamas steriliomis sąlygomis.
3-[(6-(piperidin-1-il)metil-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]4-hidroksibenzamidinas.
D. Panašiu į aukščiau duotame A paragrafe aprašytu būdu gali būti pagaminami kiti šio išradimo junginiai.
3-[(6-(imidazolin-2-il)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas; ir
3-[(6-(piridin-2-il)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;
3-[(6-(1-etilpiperidin-4-il)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]4-hidroksibenzamidinas;
3-[(6-(piperidin-4-il)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;
3-[(6-(4-aminokarbonil)fenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4il)oksi]-4-hidroksibenzamidinas;
3-[(6-(4-(dimetilamino)fenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4il)oksi]-4-hidroksibenzamidinas;
3-[(6-(3-(metilamino)fenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4il)oksi]-4-hidroksibenzamidinas;
3-[(6-(4-aminofenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;
3-[(6-(4-metoksifenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;
3-[(6-(4-hidroksifenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;
3-[(6-(4-fenilfenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;
3-[(6-(3-chlorfenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;
3-[(6-(4-metilfenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;
3-[(2-(piperidin-1-il)metil-6-[3-(1-metilimidazolin-2-ii)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]4-hidroksibenzamidinas;
3-[(2-(imidazolin-2-il)-6-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;
3-[(2-(piridin-2-il)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;
3-((2-(1-etilpiperidin-4-il)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]4-hidroksibenzamidinas;
3-[(2-(piperidin-4-il)-6-[3-(1 -metilimidazoiin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;
3-[(2-(4-aminokarbonil)fenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4il)oksi]-4-hidroksibenzamidinas;
3-[(2-(4-(dimetilamino)fenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4il)oksi]-4-hidroksibenzamidinas;
3-[(2-(3-(metilamino)fenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4il)oksi]-4-hidroksibenzamidinas;
3-[(2-(4-aminofenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-ii)oksi]-4hidroksibenzamidinas;
3-[(2-(4-metoksifenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;
3-[(2-(4-hidroksifenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;
3-[(2-(4-fenilfenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;
3-[(2-(3-chlorfenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;
3-[(6-(piperidin-1-il)metil-2-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]4-(benziloksi)benzonitrilas.
E. Panašiu į aukščiau aprašytą būdu gali būti pagaminami kiti tarpiniai junginiai šio išradimo junginiams gauti.
3-[(6-(imidazo,in-2-il)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas; ir
3-((6-(piridin-2-il)-2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas;
3-((6-(1 -etilpiperidin-4-il)-2-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]4-(benziloksi)benzonitrilas;
3-((6-( 1 -(benzil oksikarbonil)piperidi n-4-iI)-2-[3-(1 -metil imidazolin-2il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(6-(4-aminokarbonil)fenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-iI)fenoksi]pirimidin-4il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(6-(4-(dimetilamino)fenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(6-(3-((metil)(benziloksikarbonil)amino)fenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(6-(4-(benziloksikarbonilamino)fenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(6-(4-metoksifenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(6-(4-(benziloksi)fenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]4-(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(6-(4-fenilfenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(6-(3-chlorfenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(6-(4-metilfenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(2-(piperidin-1-il)metil-6-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]4-(benziloksi)benzonitrilas.
D. Panašiu į aukščiau aprašytą būdu yra pagaminti tokie tarpiniai junginiai šio išradimo junginiams gauti:
3-[(2-(imidazolin-2-il)-6-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas; ir
3-[(2-(piridin-2-il)-6-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas;
3-((2-(1-etilpiperidin-4-il)-6-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]4-(benziloksi)benzonitrilas;
3-((2-(1-(benziloksikarbonil)piperidin-4-il)-6-[3-(1-metilimidazolin-2il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(2-(4-aminokarbonil)fenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(2-(4-(dimetilamino)fenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4il)oksi|-4-(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(2-(3-((metil)(benziloksikarbonil)amino)fenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(2-(4-(benziloksikarbonilamino)fenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(2-(4-metoksifenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(2-(4-(benziloksi)fenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]4-(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(2-(4-fenilfenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-iI)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(2-(3-chlorfenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]-6-fenilpirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas.
C. Panašiu būdu yra pagaminti šie (M) formulės junginiai: 3-[(2-(4-metilfenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas;
3-((6-(1 -etilpiperidin-4-il)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas; 3-[(6-(piridin-2-il)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas; 3-[(6-(imidazolin-2-il)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas; ir 3-[(6-(piperidin-1-il)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas.
E. Panašiu į aukščiau aprašytą būdu gali būti pagaminti kiti tarpiniai junginiai šio išradimo junginiams gauti:
3-((6-(1-(benziloksikarbonil)piperidin-4-il)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4(benziloksi)benzonitrilas;
3-((6-(4-(aminokarbonil)fenil)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(6-(4-(dimetilamino)fenil)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(6-(3-((metil)(benziloksikarbonil)amino)fenil)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(6-(4-(benziloksikarbonilamino)fenil)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(6-(4-metoksilfenil)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(6-(4-(benziloksi)fenil)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(6-(4-fenilfenil)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(6-(3-chlorfenil)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas;
3-((6-(4-metilfenil)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas;
3-((2-(1 -etilpiperidin-4-il)-6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas; 3-[(2-(piridin-2-il)-6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas; 3-[(2-(imidazolin-2-il)- 6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas; ir 3-[(2-(piperidin-1-il)-6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas.
D. Panašiu į aukščiau aprašytą būdu buvo pagaminti tokie tarpiniai junginiai šio išradimo junginiams gauti:
3-((2-(1-(benziloksikarbonil)piperidin-4-il)-6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4(benziloksi)benzonitrilas;
3-((2-(4-(aminokarbonil)fenil)-6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(2-(4-(dimetilamino)fenil)-6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(2-(3-((metil)(benziloksikarbonil)amino)fenil)-6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(2-(4-metoksilfenil)-6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas; 3-[(2-(4-(benziloksikarbonilamino)fenil)-6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(2-(4-(benziloksi)fenil)-6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(2-(4-fenilfenil)-6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(2-(3-chlorfenil)-6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(2-(4-metilfenil)-6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas;
3-[(2-chlor-6-fenilpirimidin-4-il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilas.
C. Panašiu būdu buvo pagaminti šie (K) formulės junginiai:
3- [(6-chlor-4-fenilpirimidin-2-il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilas; ir
3 PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS (H) formulės junginiai
A. į4,6-dihidroksi-2-fenilpirimidiną(10,8g, 57 mmol) pridedama fosforo oksichlorido (58 ml, 62 mmol) ir N,N-dietilanilino (16 ml, 10 mmol). Pavirinus su grįžtamu šaldytuvu 3 valandas, į tirpalą pridedama ledo ir susidaro nuosėdos. Kieta medžiaga surenkama, ir išdžiovinus vakuuminėje krosnyje gaunama 11,4 g (88 %) 4,6-dichlor-2-fenilpirimidino; lyd. temp. 94-95 °C.
B. Panašiu būdu buvo gautas toks junginys: 2,4-dichlor-6-fenilpirimidinas; lyd. temp. 85-87 °C.
C. Panašiu būdu buvo gauti šie (H) formulės junginiai: 2-(4-metilfenil)-4,6-dichlorpirimidinas;
3 reakcijos schema (C) junginys yra pagaminmas čia aprašytais būdais.
Bendru atveju (H) formulės junginiai yra pagaminami veikiant (C) formulės junginį nedideliu moliniu pertekliumi chlorinimo agento, geriausia fosforo oksichlorido, esant bazės, tokioš kaip Ν,Ν-dietilanilinas. Gautas reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu maždaug 2-4 valandas, geriausia apie 3 valandas, po to į tirpalą pridedama ledo ir gaunamos nuosėdos, kurios surenkamos, ir išdžiovinus gaunamas (H) formulės junginys.
Panašiu būdu gali būti chlorinami (G) formulės junginiai, gaunant dichlor-pakeistus junginius.
(la) formulės junginių gavimas (la) formulės junginiai yra šio išradimo junginiai, pasirinkti iš (I) formulės, ir yra pagaminami kaip parodyta žemiau duotoje 4 reakcijos schemoje, kurioje R1, R3, R4, R5 ir R6 yra tokie, kaip apibūdinta aukščiauu “Išradimo santraukoje”. Prieš 1 stadiją (H) formulės, (J) formulės ir (L) formulės junginiai, kurių R1, R3, R4, R5 ir R6 pakaituose yra papildoma reaktinga hidroksilo arba aminogrupė, gali būti veikiami atitinkama deguonį arba azotą blokuojančia grupe specialistams žinomais būdais, tokiais kaip aprašyti Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis (1981), John Wiley & Sons, Nevv York. Tokie blokuoti pakaitai turėtų būti deblokuojami 3 stadijos reakcijos sąlygomis, gaunant norimus R1, R3, R4, R5 ir R6 pakaitus. Kitu atveju, (H) formulės, (J) formulės ir (L) formulės junginiai jau gali būti formoje su blokuotu deguonies arba azoto atomu ir gali būti deblokuojami specialistams žinomais būdais arba gali tapti deblokuotais 3 stadijos reakcijos sąlygomis, susidarant norimam pakaitui.
(j) (H) formulės junginiai yra pagaminami čia aprašytais būdais. (J) formulės ir (L) formulės junginiai yra gaunami iš prekybininkų arba gali būti pagaminami specialistams žinomais būdais.
Bendru atveju, (la) formulės junginiai yra pagaminami pirmiausia veikiant (H) formulės junginį aprotoninaime tirpiklyje, pavyzdžiui, acetonitrile, ekvimoliniu kiekiu (J) formulės junginio esant bazės, pavyzdžiui, cezio karbonato, nuo maždaug 20 °C iki 120 °C temperatūros, geriausia kambario temperatūroje, tokį laiką kad jo pakaktų norimai reakcijai įvykti, kontroliuojant plonasluoksne chromatografija (TLC). Po to (K) formulės junginys yra išskiriamas iš reakcijos mišinio pagal standartines išskyrimo metodikas, tokias kaip ekstrakcija, tirpiklio nugarinimas vakuume ir sparčioji chromatografija.
Tada (K) formulės junginys yra veikiamas aprotoniniame tirpiklyje, pavyzdžiui, DMSO, ekvimoliniu kiekiu (L) formulės junginio, esant bazės, pavyzdžiui, cezio karbonato, maždaug nuo 20 °C iki 120 °C temperatūrų intervale, geriau maždaug 50 °C temperatūroje, tokį laiką kad jo pakaktų norimai reakcijai pilnai įvykti, pavyzdžiui, maždaug 24 valandas. Reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir po to (M) formulės junginys yra išskiriamas iš reakcijos mišinio pagal standartines išskyrimo metodikas, tokias kaip ekstrakcija, tirpiklio nugarinimas vakuume ir sparčioji chromatografija.
(M) formulės junginys ištirpinamas bevandeniame alkanolyje, geriausia etanolyje, po to į tirpalą pridedama bevandenės mineralinės rūgšties, geriausia HCI, per laiką kurio reikia, kad tirpalas įsisotintų rūgštimi, palaikant maždaug -78 °C reakcijos temperatūrą Kai įsisotina, reakcijos indas sandariai uždaromas, reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 12-24 valandas, geriausia apie 18 valandų. Tirpiklis nugarinamas vakuume, gauta liekana ištirpinama šviežiame bevandeniame alkanolyje, geriausia etanolyje, po to veikiama bevandeniu amoniaku (dujiniu) temperatūrų intervale nuo kambario temperatūros iki maždaug 100 °C temperatūros maždaug 1-48 valandas, geriausia maždaug 60 °C temperatūroje apie 2 valandas. Po to (la) formulės junginys yra išskiriamas iš reakcijos mišinio pagal standartines išskyrimo metodikas, pavyzdžiui, nugarinant tirpiklį vakuume ir gryninant didelio efektyvumo skysčių chromatografijos (HPLC) metodu. Šioje paskutinėje stadijoje (G) formulės junginiai, kuriuose bet kuris iš R1, R3, R4, R5 arba R6 pakaitų yra blokuoto deguonies arba azoto formoje, yra deblokuojami, gaunant (la) formulės junginius, kuriuose R1, R3, R4, R5 arba R6 yra tokie, kaip apibūdinta aukščiau “Išradimo santraukoje.
Kitu atveju, vietoj aukščiau aprašytos liekanos veikimo amoniaku (dujiniu), gauta liekana gali būti veikiama NH2OR7 formulės junginiu, ir gaunamas atitinkamas (la) formulės junginys, kuriame R2 yra C(NH)N(H)OR7.
(la) formulės junginiai, kuriuose R3 yra -C(NH)NH2 arba C(NH)N(H)OR7, yra gaunami iš atitinkamų ciano junginių panašiu būdu, kaip aprašyta aukščiau (M) formulės junginių atveju.
(la) formulės junginiai, kuriuose R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 arba R9 turi alkoksikarbonilo grupę arba -C(O)OR7 grupę, kurioje R7 yra arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupę, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas) gali būti pagaminami iš atitinkamos aktyvuotos rūgšties, tokios kaip halogenanhidridas, panaudojant specialistams žinomas metodikas.
(la) formulės junginiai, kuriuose R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 arba R9 turi aminokarbonilo grupę, monoalkilaminokarbonilo grupę, dialkilaminokarbonilo grupę, -C(O)N(R7)R8 grupę arba -C(O)OR7 grupę (kuriose kiekvienas iš R7 ir R8, nepriklausomai vienas nuo kito, yra alkilas, arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas) arba aralkilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas), taip pat gali būti hidrolizuojami rūgštinėmis sąlygomis, gaunant atitinkamus šio išradimo junginius, kuriuose R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 arba R9 turi karboksi- arba -C(O)OH grupę.
(la) formulės junginiai, kuriuose kuriuose R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 arba R9 turi karboksigrupę, alkoksikarbonilo grupę arba -C(O)OR7 grupę, kurioje R7 yra vandenilis, alkilas, arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas) arba aralkilas (kuriame gali būti pakaitų tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkiloksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas), taip pat gali būti amidinami standartinėmis amidinimo sąlygomis, susidarant atitinkamiems (la) formulės junginiams, kuriuose R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 arba R9 turi aminokarbonilo grupę, monoalkilaminokarbonilo grupę, dialkilaminokarbonilo grupę arba -C(O)N(R7)R8 grupę, kurioje R7 ir R8, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas, arilas (kuriame gali būti pakaitų tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupę, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas) arba aralkilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkiloksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupę, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas).
(la) formulės junginiai, kuriuose R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 arba R9 turi nitrogrupę, taip pat gali būti redukuojami standartinėmis sąlygomis, gaunant atitinkamus (la) formulės junginius, kuriuose R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 arba R9 turi aminogrupę, kurie taip pat gali būti veikiami atitinkamais alkilinimo agentais arba acilinimo agentais, gaunant atitinkamus (la) formulės junginius, kuriuose R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 arba R9 turi monoalkilaminogrupę, dialkilaminogrupę, -N(R7)R8 grupę arba -NR7C(O)R7 grupę, kur kiekvienas iš R7 ir R8, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba aralkilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas).
(la) formulės junginiai taip pat gali būti veikiami atitinkamu halogenanhidridu, geriausia chloranhidridu, arba atitinkamu rūgšties anhidridu arba ekvivalentu, gaunant šio išradimo junginius, kuriuose R2 yra C(NH)N(H)C(O)R7, kur R7 yra vandenilis, alkilas, arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas) arba aralkilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas).
Kitu atveju, (la) formulės junginiai taip pat gali būti veikiami junginiu, kurio formulė CI-C(O)-OR9 arba jo funkciniu ekvivalentu, gaunant šio išradimo junginius, kuriuose R2 yra -C(NH)N(H)C(O)OR9, kur R9 yra alkilas, arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip haiogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas) arba aralkilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip haiogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas).
Kitu atveju, (la) formulės junginiai taip pat gali būti veikiami junginiais, kurių formulė R9-S(O)2-imidazolas (kurioje R9 yra toks, kaip apibūdinta aukščiau “Išradimo santraukoje”), poliniame tirpiklyje, tokiame kaip metileno chloridas, kambario temperatūroje, gaunant šio išradimo junginius, kuriuose R2 yra -C(NH)N(H)S(O)2R9, kur R9 yra apibūdintas aukščiau “Išradimo santraukoje”.
Kitu atveju, (la) formulės junginiai taip pat gali būti veikiami atitinkamai N-R7-pakeistu fenilkarbamatu poliniame tirpiklyje, geriausia metileno chloride, kambario temperatūroje maždaug 6-24 valandas, geriausia 12 valandų, gaunant šio išradimo junginius, kuriuose R2 yra -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7, kur R7 yra apibūdintas aukščiau “Išradimo santraukoje.
(la) formulės junginiai, kuriuose yra nesuoksidintas sieros atomas, gali būti oksidinami atitinkamu oksidinimo agentu, gaunant junginius, turinčius oksidintą sierą (t.y. -S(O)n-, kur n yra 1 arba 2).
Panašiu būdu, kaip aukščiau aprašytos reakcijos, gali būti pagaminami (II) ir (III) formulės junginiai.
Visi šio išradimo junginiai, pagaminti kaip aprašyta aukščiau, kurie egzistuoja laisvos bazės arba rūgšties formoje, gali būti paverčiami jų farmaciškai priimtinomis druskomis, veikiant atitinkama neorganine arba organine baze arba rūgštimi. Pagal aukščiau duotą aprašymą pagamintų junginių druskos gali būti paverstos jų laisvos bazės arba rūgšties forma panaudojant standartines metodikas.
*****
Tolimesni būdingi paruošiamieji pavyzdžiai ir kiti pavyzdžiai yra duodami kaip orientyras išradimo praktikai ir nelaikoma, kad jie apriboja šio išradimo apimtį.
4 PAVYZDYS
Šis pavyzdys iliustruoja reprezentacinių žvakučių formos farmacinių kompozicijų, kuriose yra šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, pvz. 4-hidroksi-3-[(6-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoksi]-2fenilpirimidin-4-il)oksi]benzamidino, pagaminimą lngredientai % masė/masė
Šio išradimo junginys 1,0 %
Polietilenglikolis 1000 74,5 %
Polietilenglikolis 4000 24,5 %
Šie ingredientai išlydomi kartu, sumaišomi šildant ant vandens vonios ir supilami į formas po 2,5 g bendros masės.
4-hidroksi-3-[(4-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]-6-fenilpirimidin-2il)oksi]benzamidinas ir 4-hidroksi-3-((2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]-6fenilpirimidin-4-il)oksi]benzamidino trifluoracto rūgšties druska, BMR (DMSO36 d6) 10,4 (s, 1), 9,1 (m, 2), 8,8 (m, 2), 8,0 (d, 2), 7,4-7,8 (m, 11), 7,1 (m, 1), 4,0 (m, 4), 3,1 (s, 3) m.d.
C. Panašiu būdu yra pagaminti tokie šio išradimo junginiai: 3-[(2-(4-metilfenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;
4 PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS (K) formulės junginiai
A. Į 4,6-dichlor-2-fenilpirimidiną (1,5 g, 6,7 mmol) acetonitrile (20 ml) pridedama CS2CO3 (2,4 g, 7,4 mmol) ir 3-hidroksi-4-(benziloksi)benzonitrilo (1,5 g, 6,5 mmol). Pamaišius 24 valandas, į reakcijos mišinį pridedama vandens, ir nusiurbus susidariusią kietą medžiagą gaunama 2,6 g 3-[(6-chlor2- fenilpirimidin-4-il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilo.
B. Panašiu būdu buvo pagaminti tokie tarpiniai junginiai šio išradimo junginiams gauti.
5 mM DMSO, laikomas -20 °C temperatūroje.
Tiriamųjų junginių (šio išradimo junginių) pradiniai tirpalai:
10 mM DMSO, laikomi -20 °C temperatūroje.
Testo metodika:
Testai buvo atliekami 96 duobučių mikrotitro plokštelėse, imant 200 μΙ bendrą tūrį. Testo komponentų galutinės koncentracijos buvo 50 mM Tris-HCI,
150 mM NaCi, 2,5 mM CaCi2, 0,1 % polietilenglikolio 6000, pH 7,5, nesant arba esant standartinio inhibitoriaus arba tiriamųjų junginių, o fermento ir substrato koncentracijos buvo tokios: (1) 1nM Xa faktoriaus (0,1 nM arba 0,2 nM Xa junginiams, kurių K|Xa yra žemos pikomolių eilės) ir 164 μΜ S 2222;
5 PAVYZDYS
Šis pavyzdys iliustruoja reprezentacinių įpurškimo būdu vartojamų farmacinių kompozicijų, kuriose yra šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, pvz. 4-hidroksi-3-[(6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]-2fenilpirimidin-4-il)oksi]benzamidino, pagaminimą:
Ingredientai % masė/masė
Labai susmulkintas šio išradimo junginys 1,0 %
Labai susmulkinta laktozė 99,0 %
Šie ingredientai sumalami, sumaišomi ir sudedami į įpurškiklį su dozavimo siurbliu.
5 PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS (M) formulės junginiai
A. Į 3-[(6-chlor-2-fenilpirimidin-4-il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilą (1,0 g, 2,4 mmol) DMSO (12 ml) pridedama CS2CO3 (0,8 g, 2,5 mmol) ir 2-(3hidroksifenil)-1-metilimidazolino (0,44 g, 2,5 mmol). Pamaišius alyvos vonioje 50 °C temperatūroje 24 valandas, reakcijos mišinys paskirstomas tarp vandens ir etilacetato. Atskiriami sluoksniai, plaunama vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (Na2SO4) ir vakuume nugarinamas tirpiklis. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuuojant CH2Cl2/MeOH/NH4OH (120/5/1) ir gaunama 0,5 g 3-[(6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]-2-fenilpirimidin-4il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilo.
B. Panašiu būdu buvo pagaminti šie (M) formulės junginiai: 3-[(6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]-4-fenilpirimidin-2-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas; ir
6 PAVYZDYS
Šis pavyzdys iliustruoja reprezentacinių pulverizuojamos formos farmacinių kompozicijų, kuriose yra šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, pvz. 4-hidroksi-3-[(6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]-2fenilpirimidin-4-il)oksi]benzamidino, pagaminimą:
Ingredientai % masė/masė
Šio išradimo junginys 0,005 %
Vanduo 89,995 %
Etanolis 10,000%
Šio išradimo junginys ištirpinamas etanolyje ir praskiedžiamas vandeniu. Po to kompozicija supilstoma į pulverizatorius su dozavimo siurbliu.
6-(piperidin-1-ii)metil-2,4-dichlorpirimidinas.
E. Panašiu būdu gali būti pagaminti kiti tarpiniai junginiai šio išradimo junginiams gauti.
6-(imidazolin-2-il)-2,4-dichlorpirimidinas; ir
6-(piridin-2-il)-2,4-dichlorpirimidinas;
6-(1 -etilpiperidin-4-il)-2,4-dichlorpirimidinas;
6-(1-(benziloksikarbonil)piperidin-4-il)-2,4-dichlorpirimidinas;
6-{4-(aminokarbonil)fenil)-2,4-dichlorpirimidinas;
6-(4-(dimetilamino)fenil)-2,4-dichlorpirimidinas;
6-(3-((metil)(benziloksikarbonil)amino)fenil)-2,4-dichlorpirimidinas;
6-(4-(benziloksikarbonilamino)fenil)-2,4-dichlorpirimidinas;
6-(4-metoksilfenil)-2,4-dichlorpirimidinas;
6-(4-(benziloksi)fenil)-2,4-dichlorpirimidinas;
6-(4-fenilfenil)-2,4-dichlorpirimidinas;
6-(3-chlorfenil)-2,4-dichlorpirimidinas;
6-(piperidin-1-il)metil-2,4-dihidroksipirimidinas.
D. Panašiu į aukščiau A ir B paragrafuose aprašytą būdu gali būti pagaminti kiti (G) formulės junginiai.
6-(imidazolin-2-il)-2,4-dihidroksipirimidinas; ir
6-(piridin-2-il)-2,4-dihidroksipirimidinas;
6-( 1 -eti I pi peri d ίη-4-i I )-2,4-di hidroksi piri mid inas;
6-(1-( benziloksikarbonil)piperidin-4-il)-2,4-dihidroksipirimidinas;
7 PAVYZDYS
Šis pavyzdys iliustruoja reprezentacinių aerozolio formos farmacinių kompozicijų, kuriose yra šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, pvz. 4-hidroksi-3-[(6-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoksi]-2fenilpirimidin-4-il)oksi]benzamidino, pagaminimą:
Ingredientai Šio išradimo junginys Propelentas 11/12 Oleino rūgštis % masė/masė
0,10%
98,90 % 1,00%
Šio išradimo junginys yra disperguojamas oleino rūgštyje ir propelentuose. Po to gautas mišinys supilstomas j aerozolinius konteinerius, turinčius dozavimo vožtuvą.
8 PAVYZDYS (Xa faktoriaus ir trombino testavimas in vitro)
Šis testas parodo šio išradimo junginių aktyvumą Xa faktoriaus, trombino ir audinių plazminogeno aktyvatoriaus atžvilgiu. Šie aktyvumai buvo nustatyti iš fermento katalizuojamo peptidinio p-anilido skaldymo pradinio greičio. Skaldymo produktas - p-nitroanilinas - sugeria ties 405 nm, moliniam ekstinkcijos koeficientui esant 9920 M'1 cm'1.
Reagentai ir tirpalai
Dimetilsulfoksidas (DMSO) (Baker analitinės grynumo klasės).
Testavimo buferis:
50 mM Tris-HCI, 150 mM NaCI, 2,5 mM CaCI2, ir
0,1 % polietilenglikolio 6000, pH 7,5.
Fermentai (Enzyme Research Lab.):
9 PAVYZDYS (Žmogaus protrombinazės in vitro testas)
Šis testas rodo šio išradimo junginių sugebėjimą inhibuoti protrombinazę. Protrombinazė (PTazė) katalizuoja protrombino aktyvavimą susidarant fragmentui 1,2 plius trombinui, tarpiniu dariniu esant meizotrombinui. Šis testas yra galinio taško testas. Protrombinazės aktyvumas yra matuojamas pagal trombino (vieno iš reakcijos produktų) aktyvumą arba pagal susidariusį trombino kiekį priklausomai nuo laiko remiantis standartine trombino kreive (nM nuo mOD/min). Šio išradimo junginių IC50 (PTazė) nustatymui PTazės aktyvumas buvo išreikštas pagal trombino aktyvumą (mOD/min).
LT2001061A 1998-12-04 2001-06-12 Arilo ir heterociklilo pakaitus turintys pirimidino dariniai kaip antikoaguliantai LT4912B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/205,498 US6127376A (en) 1998-12-04 1998-12-04 Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT2001061A LT2001061A (lt) 2001-12-27
LT4912B true LT4912B (lt) 2002-04-25

Family

ID=22762435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT2001061A LT4912B (lt) 1998-12-04 2001-06-12 Arilo ir heterociklilo pakaitus turintys pirimidino dariniai kaip antikoaguliantai

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6127376A (lt)
EP (1) EP1135131A4 (lt)
JP (1) JP2002531506A (lt)
KR (1) KR20010093799A (lt)
CN (1) CN1329491A (lt)
AU (1) AU760370B2 (lt)
BG (1) BG105557A (lt)
BR (1) BR9915938A (lt)
CA (1) CA2354040A1 (lt)
CZ (1) CZ20011932A3 (lt)
EE (1) EE200100298A (lt)
HR (1) HRP20010499A2 (lt)
HU (1) HUP0104508A3 (lt)
IL (2) IL143347A0 (lt)
LT (1) LT4912B (lt)
LV (1) LV12783B (lt)
MX (1) MXPA01005656A (lt)
NO (1) NO20012701L (lt)
NZ (1) NZ512104A (lt)
PL (1) PL348034A1 (lt)
RO (1) RO120971B1 (lt)
RU (1) RU2001118466A (lt)
SI (1) SI20637A (lt)
SK (1) SK7632001A3 (lt)
WO (1) WO2000033844A1 (lt)
ZA (1) ZA200104235B (lt)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0813525T3 (da) 1995-03-10 2004-02-16 Berlex Lab Benzamidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som antikoagulanter
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6350761B1 (en) 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
US7129242B2 (en) 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
NZ535349A (en) 2002-03-08 2007-01-26 Signal Pharm Inc JNK inhibitors with chemotherapeutic agents in a combination therapy for treating or preventing cancer and other proliferative disorders in refractory patients in particular
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
DK1534286T3 (da) 2002-07-29 2010-04-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af autoimmune sygdomme med 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser
CA2493667C (en) * 2002-08-08 2010-04-27 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
PT1569912E (pt) 2002-12-03 2015-09-15 Pharmacyclics Llc Derivados 2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1h-benzoimidazole-5- carboxamidina como inibidores do fator viia
BRPI0413018B8 (pt) 2003-07-30 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, e, uso de um composto
US8455489B2 (en) * 2003-11-10 2013-06-04 Exelixis, Inc. Substituted pyrimidine compositions and methods of use
WO2006068770A1 (en) * 2004-11-24 2006-06-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
JP4801096B2 (ja) * 2005-01-19 2011-10-26 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグおよびそれらの使用
US20060270694A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. JAK kinase inhibitors and their uses
ES2367820T3 (es) * 2006-07-21 2011-11-08 Novartis Ag Derivados de la pirimidina y sus usos como pesticidas.
NZ589315A (en) 2008-04-16 2012-11-30 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
WO2009143389A1 (en) 2008-05-21 2009-11-26 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) * 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2009262068C1 (en) 2008-06-27 2015-07-02 Celgene Car Llc Heteroaryl compounds and uses thereof
US8932842B2 (en) 2009-02-11 2015-01-13 Northwestern University Aminopyridine dimer compounds, compositions and related methods for neuronal nitric oxide synthase inhibition
WO2010093787A2 (en) * 2009-02-11 2010-08-19 Northwestern University Aminopyridine dimer compounds, compositions and related methods for neuronal nitric oxide synthase inhibition
CA2760794C (en) 2009-05-05 2017-07-25 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
PT2603081T (pt) 2010-08-10 2017-01-13 Celgene Avilomics Res Inc Sal de besilato de um inibidor de btk
ES2635713T3 (es) 2010-11-01 2017-10-04 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
BR112013010564B1 (pt) 2010-11-01 2021-09-21 Celgene Car Llc Compostos heterocíclicos e composições compreendendo os mesmos
EP2637502B1 (en) 2010-11-10 2018-01-10 Celgene CAR LLC Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
JP5999177B2 (ja) 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
TW201325593A (zh) 2011-10-28 2013-07-01 Celgene Avilomics Res Inc 治療布魯頓（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶疾病或病症之方法
MX363551B (es) 2011-11-23 2019-03-27 Portola Pharmaceuticals Inc Star Compuestos derivados de pirazina como inhibidores de cinasa.
CN104302178B (zh) 2012-03-15 2018-07-13 西建卡尔有限责任公司 表皮生长因子受体激酶抑制剂的固体形式
EP2825042B1 (en) 2012-03-15 2018-08-01 Celgene CAR LLC Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
WO2014100748A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CA2900012A1 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Celgene Avilomics Research, Inc. Erk inhibitors and uses thereof
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
TW201613892A (en) 2014-08-13 2016-04-16 Celgene Avilomics Res Inc Forms and compositions of an ERK inhibitor
CN109897005B (zh) * 2019-04-12 2022-07-22 湖南省农业生物技术研究所 含取代苯氧基的苯基嘧啶类似物及其制备方法和应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0540051A1 (en) 1991-10-31 1993-05-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic amidine derivatives and salts thereof
US5451700A (en) 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
WO1996028427A1 (en) 1995-03-10 1996-09-19 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US5612363A (en) 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
US5633381A (en) 1994-07-05 1997-05-27 Berlex Laboratories, Inc. (Z,Z), (Z,E) and (E,Z) isomers of substituted bis(phenylmethylene)cycloketones
WO1997021437A1 (en) 1995-12-08 1997-06-19 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anticoagulants
WO1997029067A1 (en) 1996-02-12 1997-08-14 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB824908A (en) * 1958-06-03 1959-12-09 May & Baker Ltd Improvements in or relating to triazine derivatives
JPS5922697B2 (ja) * 1976-01-13 1984-05-28 エーザイ株式会社 ビス−（メタ−アミジノフエノキシ）−化合物
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
WO1993015756A1 (en) * 1992-02-14 1993-08-19 Corvas International, Inc. Inhibitors of thrombosis
DE4213919A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL106324A (en) * 1992-07-17 1998-09-24 Shell Int Research Transformed pyrimidine compounds, their preparation and use as pesticides
AU675981B2 (en) * 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
JPH08504769A (ja) * 1992-12-15 1996-05-21 コルバス・インターナショナル、インコーポレイテッド 因子Ｘａの新規インヒビター
US5332822A (en) * 1992-12-24 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors
WO1994017817A1 (en) * 1993-02-12 1994-08-18 Corvas International, Inc. Inhibitors of thrombosis
IL115420A0 (en) * 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
US5693641A (en) * 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6008234A (en) 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
CZ86199A3 (cs) * 1996-09-12 1999-08-11 Schering Aktiengesellschaft Benzamidinové deriváty substituované cyklickou aminokyselinou a cyklické hydrokyselinové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a jejich použití jako protisrážecích činidel
US6004985A (en) * 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
AU7976998A (en) * 1997-06-19 1999-01-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The (amidino)6-membered aromatics as factor xa inhibitors
SK9432000A3 (en) 1997-12-19 2001-02-12 Schering Ag Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants, pharmaceutical composition containing such derivatives and use thereof

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5451700A (en) 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
EP0540051A1 (en) 1991-10-31 1993-05-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic amidine derivatives and salts thereof
US5633381A (en) 1994-07-05 1997-05-27 Berlex Laboratories, Inc. (Z,Z), (Z,E) and (E,Z) isomers of substituted bis(phenylmethylene)cycloketones
WO1996028427A1 (en) 1995-03-10 1996-09-19 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US5612363A (en) 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
WO1997021437A1 (en) 1995-12-08 1997-06-19 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anticoagulants
WO1997029067A1 (en) 1996-02-12 1997-08-14 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D. BAGDY ET AL.: "Comparative studies in vitro and ex vivo on the anticoagulant effect of a reversible and an irreversible tripeptide inhibitor of thrombin", THROMBOSIS RESEARCH, 1992, pages 221 - 231, XP026465287, DOI: doi:10.1016/0049-3848(92)90141-V
E. W. DAVIE ET AL.: "The coagulation cascade: initiation, maintenance, and regulation", BIOCHEMISTRY, 1991, pages 10363 - 10370, XP000230645, DOI: doi:10.1021/bi00107a001
L WAXMAN ET AL.: "Tick anticoagulant peptide (TAP) is a novel inhibitor of blood coagulation factor Xa", SCIENCE, 1990, pages 593 - 596, XP002202494, DOI: doi:10.1126/science.2333510
RYOJI KIKUMOTO ET AL.: "Selective inhibition of thrombin by (2R,4R)-4-methyl-1-[N2-[1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinyl)sulfonyl]-L-arginyl]-2-piperidinecarboxylic acid", BIOCHEMISTRY, 1984, pages 85 - 90, XP002049060, DOI: doi:10.1021/bi00296a014

Also Published As

Publication number Publication date
CN1329491A (zh) 2002-01-02
BR9915938A (pt) 2001-08-21
HRP20010499A2 (en) 2003-04-30
ZA200104235B (en) 2002-08-23
LT2001061A (lt) 2001-12-27
CA2354040A1 (en) 2000-06-15
SK7632001A3 (en) 2001-12-03
CZ20011932A3 (cs) 2001-10-17
JP2002531506A (ja) 2002-09-24
HUP0104508A2 (hu) 2002-05-29
KR20010093799A (ko) 2001-10-29
US6127376A (en) 2000-10-03
LV12783A (en) 2002-01-20
EE200100298A (et) 2002-12-16
SI20637A (sl) 2002-02-28
WO2000033844A1 (en) 2000-06-15
IL143347A0 (en) 2002-04-21
IL143347A (en) 2006-12-10
BG105557A (en) 2001-12-29
EP1135131A4 (en) 2002-01-02
PL348034A1 (en) 2002-05-06
US6372751B1 (en) 2002-04-16
NO20012701D0 (no) 2001-06-01
LV12783B (en) 2002-10-20
NO20012701L (no) 2001-07-25
HUP0104508A3 (en) 2002-07-29
EP1135131A1 (en) 2001-09-26
AU760370B2 (en) 2003-05-15
NZ512104A (en) 2003-10-31
MXPA01005656A (es) 2002-04-24
RU2001118466A (ru) 2003-04-20
AU3107500A (en) 2000-06-26
RO120971B1 (ro) 2006-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT4912B (lt) Arilo ir heterociklilo pakaitus turintys pirimidino dariniai kaip antikoaguliantai
EP0922045B1 (en) Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
EP0929547B1 (en) Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid or cycl ic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6686367B2 (en) Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US20100144771A1 (en) Novel Hydantoin Derivatives for the Treatment of Obstructive Airway Diseases
HUP9902308A2 (en) Anti-coagulant purine derivatives, medicaments containing them and method for producing them
LT4972B (lt) Benzenamine derivatives as anti-coagulants

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20041203