LU81146A1 - Esters benzylideniques et leur application en therapeutique - Google Patents
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Description
ca r
La présente invention concerne des esters benzylidéniques, leur préparation et leur application en thérapeutique.
La Demanderesse a décrit dans le brevet n° 75 24065 et son CA n° 76 21922 des dérivés benzylidéniques de formule H0C"
= N-C H - -COR
x/ I n 2n 6-*· 10 dans laquelle X.^ X2 et X^r qui sont identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, notamment le chlore ou le fluor, ou bien un radical méthyle ou méthoxyle, 15 n représente un nombre entier au moins égal à 1 et au plus égal à 10, et R représente un radical hydroxyle, OM, NH2/ NH(CHj) ^-COOH, -NH(CH2I3" COOM, (Il représentant un atome de métal alcalin, en particulier le sodium), NH(CH2)3-COOC2H5, 20 NH. - cycloalkyle, NK - phényle, NH - benzyle (le radical benzyle pouvant porter un substituant choisi parmi les atomes d'halogène et le radical trifluorométhyle), NH - alkyle, N - (alkyl)2, N - (alkyl)-(benzyl), les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes dî 25 carbone, les radicaux cycloalkyles ayant de 3 â 6 atomes de carbone, à l'exception du composé pour lequel Χ^Χ-,^Η, X2=5-C1, n=l et R=GH.
Les composés de la présente demande répondent à la formule (I)
°H
30 xrC ϊ = N~CnH2n**C00R (I) \ _Û_.X, _ _______L 3______ ί ΓΤ~1 / ϊ i I dans laquelle 1 ! ! Χ^, et Χ^, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical méthyle ou mëthoxy, η = 1 à 10 et j ^ R représente |, . un radical alkyle de 1 à 16 atomes de carbone . un radical CI^COOR^ dans lequel R^ est un alkyle supérieur di 11 à. 15 atomes de carbone, . un radical (CH2) 2^2 ^ans leÇRel R2 est un de 1 à 6 | ' 10 atomes de carbone ou | j! .un radical CH2 CO —*
t i 1 » VwV
ILes composés (I) sont actifs en thérapeutique dans le domaine du système nerveux central.
t Selon l'invention on prépare les composés (I) \ 15i . par réaction entre l'acide de formule (II)
j ^ .OH
x YY
x!-k il * N”cnH2n~C00H {II) ! ; t i§ 20 ou l'un de ses dérivés fonctionnels (sel alcalin, ester, chlorure d'acide 1 et un composé de formule RX ou ROH ou ROMe. (X = halogène - Me = I| ' métal alcalin) ou ' I . par réaction entre une benzophénone de formule i: /^l =0 {III) il - Λ i* i ’ 30 et un composé de formule j H2N - CnH2n-COOR (IV) ou ca
Tir “ 1 . par réaction entre un acide (II)
OH
v = N-C H- -COOH (II) j n Zn Xî~0
et un composé de fopnule ROH
en présence de carbonyldiimidazole ou de sulfonyl-diimidazole..
»
La réaction 1 est effectuée dans un solvant tel que le dimëthyl sulfoxyde.(DMSO) à une température de 40 à 100°C.
.0 La réaction 2 est effectuée daps un solvant tel que l'éthanol à une température de 60 à 100°C en présence de bicarbonate de sodii !
, I
La réaction 3 est effectuée dans un solvant tel que le toluène à la température d'ébullition de ce solvant.
Les acides de départ(II)et les benzophênones (Ill)sont décrits dans L5 brevet 75 24065 et le CA 76 21922.
Les composés(IV)sent obtenus par réaction entre un acide H2N-cnH2n~ COOH et un composé ROH en présence, par exemple, de chlorure de thionyle.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Î0 Les analyses et les spectres IR et RMN ont confirmé la structure de composés.
«
! CO
* ΐ ^ '__-_ r
Exemple 1 N- [« -(chloro-4 phényl) fluoro-5 hydroxy-2 benzy- * ; lidénylj- amino-4 butyrate de n-butyle.
j [n=3, X^S-F, X2=H, X3=4C1, R=nC4H9] ί | 1. Chlorhydrate du ^-amino-butyrate de n-butyle.
5 Dans un ballon de 500 ml, on introduit 20,6 g (0,2 mole) d’acide ^amino-butyrique et 200 ml de n-butanol.
On chauffe à 60°C et introduit goutte à goutte 25 ml de chlorure de thionyle et on porte ensuite 2hl/2 à la température de reflux.
1 ! On évapore à. sec, évapore 2 fois 100 ml de benzène et triture dan: ! - 10 | de l’éther à froid. Le chlorhydrate cristallise. On le filtre, | 1‘essore, le lave à l’éther, l’essore et le sèche au dessicateur | en présence de soude pulvérisée. ' 1 On le recristallise dans un mélange chloroforme/éther.
2. N-|o<s(chloro-4 phényl) fluoro-5 hydroxy-2 benzylidénylj-amino-4 15 butyrate de n-butyle.
Dans un ballon de 1000 ml, on introduit 12,5 g (0,05 mole) de chl ro-4 fluoro-5 hydroxy-2 benzophënone, 9,8 g (0,05 mole) de chlorhydrate de ^ -amino-butyrate de n-butyle, 350 ml d’éthanol et 4,2 de bicarbonate de sodium. On évapore l’éthanol sous pression atmo 2(i phêrique (9Q°C), on ajoute 300 ml de méthanol et 5 ml d’eau, on 1 évapore et recommence 3 fois.
I.
j On évapore ensuite à sec, reprend par de l’éther, filtre l’insolu I ble, lave à. l’eau, sèche sur MgSO., et évapore à sec. On obtient ί ! * i · une huile que l’on purifie une première fois sur colonne sèche de
2$ silice avec le chloroforme comme éluant et une seconde fois sur « colonne normale de silice avec un mélange chloroforme 90/éther IC
comme éluant.
On obtient une huile
Exemple 2 phényl fluoro-5 hydroxy-2 benzyliaényl J- 30 amino-4 butyrate de tétracécyloxycarbonylméthyle.
Jx^S-F, X2 =X3=H, n=3, R*=CH2COO(CH2)13CH3j Dans un ballon rond de 500 ml, on introduit 10 g (0,0309 mole) a· iCt—Whomrl fltinrn-ζ h'jHrnvv-9 Ή^η7;ν1 înériVl ^—srair.n—4 bntvrato m
•ΠΓ I
sodium et 8,99 g ( 0,0390 mole) du chlorure de tëtradëcyloxy-car-bonyl-méthyle, 100 ml de D.M.S.O. et 2 gouttes de triëthylamine.
On chauffe ce mélange à 90°C pendant 1 h. On laisse refroidir, puis évapore à sec. On reprend le résidu à l’éther et filtre l'insolu-5 ble. On rêéyapore à sec après avoir séché plusieursfois sur MgSO^, On obtient une huile jaune que l’on purifie par passage sur colonne de silice.
i
Exemple 3 N—Joi — (chloro-4 phényl)fluoro-5 hydroxy-2 benzy- lidénylJamino-4 butyrate d'éthoxy-2 éthyle.
£n=3, X1=5-F, X2=H, X3=4-Cl, E^C^O (CH2) J
A 11,19 g (1/30 mole) d'acide (chloro-4 phényl) fluoro-5 hydroxy-2 benzylidénylj -amino-4 butyrique en solution dans 1000 ml de têtrahydrofuranne, on ajoute 5,7 g de carbonyldiimidazole et on j^î agite 2 h à. la température ambiante. On évapore à sec, on ajoute 200 ml de toluène et 3,6 g d’ëthoxy-éthanol. On porte 3 h à reflux On évapore S.secà6QeC. On reprend le résidu par de l’éther, on lave la phase éthërëe à l’eau, puis à l'eau bicarbonatée et à l'eau et on sèche sur lîgSO^.
20 On évapore l'éther et purifie l’huile .btenue par chromatographie sur colonne de silice avec comme éluant un mélange CHC1390/Et2o 10 On obtient une huile.
Exemple 4 N-jô(-(chloro-4 phényl) fluoro-5 hydroxy-2 benzyli- dénylJaminc-4 butyrate ce(phényl -4 phénacyle).
• 25 [n=3, X1=5-F, X2=H, X3=4-C1, R* J
A 10,07 g (0,03 mole) d’acide chloro-4 phényl) fluoro-5 hydroxy-2 benzylidénylj amino-4 butyrique dans 200 ml de mêthanol on ajoute, 1,6 g de .CH30Iïa.0n évapore à sec sous pression réduite et sèche le sel de sodium de l'acide au dessicateur chauffant , 30 (140° sous 1 mm).
On ajoute au résidu 300 ml de DMSO et 8,2 g de bromure de(phênyl-4 phénacyl)-méthyle et on évapore à sec sous pression réduite (bain à. 100°). Le résidu est dissous dans de l'éther et traité au.char- j · ' on ! il'
i I
I I On filtre et concentre à sec le filtrat. On dissout le produit dar | ΐ· le minimum de chloroforme et le chromatographie sur colonne de si- | ; lice (grand débit) en éluant au chloroforme. L'huile obtenue cris- j tallise dans de l'éther de pétrole. On essore et sèche à 60?C au j |5 dessicateur chauffant.
i ] F = 80,5-81,5*0.
K i * j \ Dans le tableau suivant I sont représentés les composés de l'in-! | vention préparés à titre d'exemples selon l'un des modes de prë- ! j paration exemDlifiés.
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Ca e o o ί~*~1 "
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques montrant leur activité sur le système nerveux central.
La toxicité aiguë’ a été déterminée chez la souris, par voie .intra- ’ péritonéale. Les DL 50 (doses léthales 50%) induisant la mort chez i 5 50% des animaux sont indiquées dans le tableau II.
Îi L'activité des composés a été montrée par l'antagonisme vis-à-vis j ^ jdes convulsions induites par la bicuculline chez la souris.
1 ·
La bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des récepteur: GABA-minergiques post-synaptiques et ses effets convulsivants et li LO taux sont antagonisés par les composés élevant le tauxdeGABA cérébr; ou possédant une activité GABA-mimëtique.
On a évalué les doses actives 50% (DA 50), doses protégeant 50% de animaux contre l'effet de la bicuculline, des substances étudiées. Les résultats sont présentés dans le tableau II.
.15 TABLEAU II
Composé n° DL 50 DA 50 (mg/kg) (mg/kg) i.p, 4 ^ 1000 70 5 > 1000 80 !0 6 1000 80 8 ^ 1000 100 9 ^ 1000 100 10 > 1000 85 11 80 '£5 Les composés de l’invention sont actifs comme anticonvulsivants. Ils sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire pour lie traitement de diverses maladies du système nerveux central, pai I _________________ ‘ ' ’ nu exemple pour le traitement des psychoses et de certaines maladies •neurologiques.
L’invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés(I) comme principes actifs,, en 5 association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solution ou suspensions buvables) ou parentérale.
La posologie quotidienne peut aller de 5 à 400 mg .
• Il
i I
! _______
Claims (3)
1. Esters benzylidëniques répondant à la formule (I) OH * 5 - » * CnH2n-C00R «> Λ 3 4 dans laquelle X . ei: X3' identiques ou différents, représentent chacun un atc 10 me d'hydrpgène ou d'halogène ou un radical méthyle ou méthoxy, η = 1 â 10 et R représente 1 .un radical alkyle de 1 à 16 atomes de carbone i i !: . un radical C^COOR^ dans lequel R^ est un alkyle supérieur 15 de 11 à 15 atomes de carbone, . un radical (CH^) 2^2 ^ans ^ es^ un a^Y^e de 1 à 6 atomes de carbone ou . un radical CH2CO * j 1 # |, 2. Esters selon la revendication 1, caractériséspar le fait que n= t \ ί 20 3. Esters selon la revendication 2, caractérisés par le fait que X ï . ^2 ei X3 sont chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'h] 1 drocène ou d'halogène. i î
4. Esters selon la revendication 3, caractérisés par le fait que i k^=5-F, X2=H et X3 est un atome d'hydrogène ou de chlore en posit: I 25 5. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1; ; I cédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide de formule (II) t , . . lulU ! OH i j xi-CT = N - C H- -COOH (II) | /Tn Zn ! X2 JL !5 XH^JJ | ! t '< t · I 5 t « » ; i J ! bu I'un de ses dérivés fonctionnels avec un composé de formule j j • RX ou ROMe ou ROH (en présence ou non de carbonyl-diimidazole ou f I | de sulfonyldiimidazole), les symboles X^, X^, X^, n et R ayant les i 1 'significations données dans la revendication 1, (Me = métal alcalin jiq et X - halogène).
5. Procédé de prëoaration des composés selon la revendication lf procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir une benzophënone de formule (III) ; ? *3 xi-“/ Il (III) fo·“ **%) avec un composé de formule (IV) ! ELN-C -COOR I 2 n 2n !· |2Πles symboles X^, X2, Xn et R ayant les significations données dans | [la revendication 1. | Ί, Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 4. î I « N*.
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