LU82164A1 - -lactames derives de l acide penicillanique, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques - Google Patents

Description

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- », , 1 ß-lactames dérivés de l'acide pénicillanlque, leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques.

La présente Invention se rapporte à de nouveaux ß-lactames et à leurs sels d'acides de bases non toxiques acceptables pour l'usage pharmaceutique, à des procédée de préparation de ces I composés et à leurs utilisations thérapeutiques.

5 Lee composés selon l'invention sont utiles pour le traitement des infections bactériennes. Ils sont en particulier .fortement actifs sur les bactéries productrices de ß-lactamases.

Les composée selon l'invention, qui constituent des antibiotiques de valeur en médecine humaine et vétérinaire, ré-10 pondent à la formule générale

db H H

,R.-CH-CO-NH ; - S

\ ΤΤΎ- - 1 o=LJ—.·.„ +

H- C-O-CH-A

Il I

15 0 R3 dans laquelle R^ représente un groupe phényle, A-hydroxyphênyle, I, 4-cyclohexadiényle ou 3-thiényle ; R2 représente un groupe amino primaire ou un groupe carboxy ; représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, aryle ou aralkyle, de préférence un 20 groupe méthyle, phényle ou benzyle ; et A représente un radical d'un inhibiteur de la ß-lactamase contenant un cycle ß-lactame et un groupe carboxy, A étant relié par l'intermédiaire du groupe carboxy. Plus précisément, A répond à l'une des formules générales II, III ou IV ci-après : » , B s. „ ? ?. h r*7 ·

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)—N—7-Ό-0- <T N—Sr-'c-o- —'"Tn 0 H „ H „ H C-0- 0 ‘ 0 s

30 II ΠΙ IV

dans lesquelles représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; ,

Rj représente un atome d'hydrogène, un groupe amino ou acylamino, / l'un au moins des symboles et R^ représentant l'hydrogène ; /TA

(f 2 : !. * t· " i * J* j Rg représente un atome d'halogène et R^ représente un groupe hydroxy ' ou l'un des radicaux des dérivés connus de l'acide clavulanique pos- ! sédant une activité inhibitrice sur les ß-lactamases.

i D'une manière générale, l'expression "alkyle j . 5 inférieur" représente un groupe alkyle droit ou ramifié en C^-Cg, I l'expression "aryle" représente un radical homogène monocyclique ou * bicyclique et l'expression "acylamino" représente un radical présent î 1 i dans la chaîne latérale de pénicillines bien connue. L'astérisque î j dans la chaîne latérale et, dans le cas où a une signification j 10 autre que l'hydrogène, la flèche grasse dans la partie ester.indiquent 1 des centres chiraux donnant lieu aux formes diastéréo-isomères des jj composés de formule I. L'invention comprend tous ces diastéréo-iso- ! mères et leurs mélanges.

Les sels des composés selon l'invention sont Ί5 des sels d'acides ou bases non toxiques acceptables pour l'usage phar* maceutique selon que Rg représente un groupe amino primaire ou un groupe carboxy.

j Parmi les acides qui conviennent, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, 20 l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide méthanesulfonique, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide citrique, l'acide j tartrique, l'acide maléique, l'acide para-aminobenzoïque et l'acide i p-(dipropylsulfamyl)-benzoïque ("probenecid"), Parmi les sels basiques j 25 qui conviennent, on peut citer les sels de métaux alcalins ou de ! métaux alcalino-terreux, par exemple les sels de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium, et encore les sels de l'ammoniac ou \ d'amines non toxiques qui conviennent, par exemple les alkylamines | inférieures comme la triéthylamine, les hydroxyalkylamines inférieure^ ; - 30 par exemple la 2-hydroxyéthylamine, la bis-(2-hydroxyéthyl)-amine ou la tris-(2-hydroxyéthyl)-amine, les cycloalkylamines comme la dicyclo· ! - ( hexylamine ou les benzylamines comme la N,N'-dibenzyléthylènediamine | ou la dibenzylamine, sans que ces exemples limitent nullement l'inven- | tion, Des sels d'antibiotiques acides ou basiques entrent également 35 dans le cadre de l'invention. Dans certains cas, on préfère utiliser / j des sels bien solubles, alors que, dans d'autres cas, -il peut être /l/, j ({ * 3 • K '

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* avantageux d'utiliser un sel peu soluble, pour parvenir par exemple à un effet prolongé. On peut en particulier parvenir à un effet prolongé en utilisant un sel du probenecid qui bloque l'excrétion tubulaire des composés de ß-lactames* 5 Dans le traitement clinique des infections bactériennes, un problème sérieux résulte de la fréquence croissante avec laquelle on trouve des bactéries productrices de ß-lactamases.

Ces enzymes désactivent la plupart des pénicillines, et des céphalosporines et il est bien connu que les ß-lactamases provenant aussi 10 bien de bactéries à gram positif que des bactéries à gram négatif contribuent dane une mesure importante à la résistance des bactéries à l'égard des antibiotiques du type ß-lactame,

On a déjà décrit plusieurs inhibiteurs des ß-lactamases d'origine naturelle, y compris l'acide clavulanique et 15 les acides olivaniques. Plus récemment, on a: constaté qu'un certain nombre de composés semi-synthétiques du type ß-lactame, par exemple le 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique, le 1,1-dioxyde de l'acide 6û—Chloropénicillanique, une série de dérivés de l'acide clavulanique, l'acide 6ß-bromopdnicillanique, la méthicilline-sulfone et la 20 quinacilline-sulfone, avaient des propriétés biologiques analogues. A part quelques exceptions, ces composés ne manifestent qu'une faible activité antibactérienne à l'égard de la plupart des micro-organismes à gram positif et à gram négatif, mais ce sont des inhibiteurs puissants d'une grande variété de ß-lactamases. En combinaison avec des 25 pénicillines et des céphalosporines sélectionnées, les composés ont une action synergétique contre des bactéries variées productrices de ß-lactamases parce qu'ils protègent les pénicillines et les céphalosporines contre la désactivation.

Comme on l'a dit ci-dessus, l'invention concerne s 30 de nouveaux composés conçus en particulier pour l'administration enté rale et qui ont une forte activité antibactérienne in vivo. L'effet avantageux sur les bactéries productrices de ß-lactamases est obtenu parce que ces composés contiennent dans une seule et même molécule à la fois la partie pénicilline à forte activité antibactérienne et la 35 partie inhibiteur puissant des ß-lactamases. Toutefois, deux condi- / tions sont nécessaires pour l'exploitation de cette caractéristique .y des composés selon l'invention. Ils doivent pouvoir être absorbée /1/ f * - 4

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\ · par la voie gastro-intestinale endurant ou après l'absorption, ils t ; ;] doivent être hydrolysés avec libération de la pénicilline et de |ί l'inhibiteur des ß-lactamases. On a pu constater que ces deux condi- tions étaient remplies, de sorte que les composés selon l'invention J „ 5 constituent des "pro-médicaments" de valeur, à la fois des pénicil lé H Unes et des inhibiteurs des ß-lactamases.

lj Ainsi, les études effectuées sur des sujets i \ animaux et des volontaires humains ont montré que les composés selon I l'invention étaient absorbés facilement par la voie gastro-intesti- ; 10 nale. Durant ou après l'absorption, ils sont hydrolysés avec libéra- , tion de quantités équimoléculairee des deux composants en question, la pénicilline et l'inhibiteur des ß-lactamases, donnant naissance à de fortes concentrations simultanées des deux composants dans le _j sang et les tissus, Par suite, les pénicillines sont protégées contre !15 la désactivation par les ß-lactamases.

L'absorption efficace et l'hydrolyse in vivo des composée selon l'invention ont été mises en évidence dans une étude f] Îsur des volontaires humains auxquels on a administré l'un des composés nouveaux par voie orale, à savoir le chlorhydrate du 6-(D-a-amino-a-20 phénylacétamido)-pénicillanate de 1,1-dioxo-pénicillanoyloxyméthyle, I désigné ci-après par la notation abrégée "VD-1827". A titre de compa- i l raison, on a administré au même groupe de volontaires des quantités j équimoléculairee d'un pro-médicament de l'ampicilline actif par voie ί orale, la pivampicilline et le 1,1-dioxyde du pénicillanate de potas- 25 sium respectivement. Les résultats de ces essais sont rapportés dans les tableaux I et II ci-après.

, Les résultats rapportés dans le tableau I ci-après i montrent que l'administration orale du VD-1827 donne dans le sérum des i | concentrations d'ampicilline analogues à celles obtenues après adminie- j ~ 30 tration d'une dose équimoléculaire de pivampicilline. Ces résultats montrent également que l'élimination urinaire de l'ampicilline après à *· administration du VD-1827 est comparable à celle qui suit l'adminis- • £ tration de la pivampicilline.

Les résultats rapportés dans le tableau II ci- / 35 après montrent que 5,2 % seulement du 1,1-dioxyde de l'acide pénicil- A/ lanique sont excrétés dans l'urine après administration orale du sJ/ i: ψ - 5 * • ft.

% de potassium correspondant. Par contre, après administration d'une quantité équimoléeulaire de VD-1827, on constate une excrétion uri-naire de 71 X du 1,1-dioxyde de l'acide pénicilianique, ce qui illustre encore l'absorption orale efficace de ce composé.

' 5 - Par utilisation des composés- selon l'invention, on élargit considérablement le spectre antibactérien de la pénicilline en question, et des souches productrices de ß-lactamases deviennent sensibles au traitement. Gomme on l'a dit précédemment, ces souches productrices de ß-lactamases se rencontrent avec une fréquence 10 croissante et constituent un problème sérieux dans la thérapéutique clinique. Les composés selon l'invention présentent une valeur extrême à cet égard,

En thérapeutique, les composés selon l'invention ont des avantages distinctifs sur les simples combinaisons des pénicil-15 Unes et des inhibiteurs de ß-lactamases qu'ils donnent par hydrolyse, ou sur les combinaisons d'esters de ces composés actifs par voie orale,

Ainsi, par exemple, un grand nombre des inhibiteurs des ß-lactamases, y compris le 1,1-dioxyde de l'acide pénicil-20 lanique, sont peu absorbés ou irrégulièrement absorbés par la voie gastro-intestinale (c£. tableau II ci-après). D'autre part, un grand nombre des pénicillines, y compris l'ampicilline et la carbéni* cilline, sont incomplètement absorbées, En outre, des variations individuelles dans le taux d'absorption des diverses pénicillines et des 25 divers inhibiteurs de ß-lactamases peuvent conduire dans de nombreux cas à une situation dans laquelle les composants-actifs ne sont pas présents simultanément ou aux proportions optimales, même lorsque les deux médicaments ont été administrés simultanément.

Certains esters facilement hydrolysables des 30 pénicillines et des inhibiteurs de ß-lactamases sont mieux absorbés par la voie gastro-intestinale que les acides libres correspondants. Tou-^ tefois, l'hydrolyse de ces esters dans l'organisme donne lieu à la formation de sous-produits inactifs et, quoique ces sous-produits soient relativement non toxiques, il est peu souhaitable d'exposer / 35 l'organisme à des métabolites inutiles. Un autre inconvénient de /1/ • * 6 ; * t- i * pénicillines et des inhibiteurs de ß-lactamases réside en ce que les radicaux esters accroissent le poids moléculaire des composés et, par conséquent, la taille de l'unité de dosage. En utilisant les i composés selon l’invention, on peut diminuer considérablement la 5 taille des unités de dosage.

| * Par ailleurs, l'absorption de ces esters, nor- malement, ne se produit pas simultanément même lorsque les composés sont administrés en même temps au patient. Ainsi, par exemple, l'ester pivaloyloxyméthylique de l'ampicilline est absorbé très 10 rapidement, alors que l'ester pivaloyloxyméthylique du 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique, inhibiteur de la ß-lactamase, peu soluble, est absorbé beaucoup plus lentement.

Tous ces inconvénients sont évités lorsqu'on ! utilise lee composés selon l'invention.

15 On a constaté que la synergie in vitro entre I les différente inhibiteurs de ß-lactamases et diverses pénicillines était particulièrement prononcée lorsque le rapport entre les deux . composants se situait entre 3:1 et 1:3. Du fait que les diverses I pénicillines ont des périodes et des caractéristiques de répartition j 20 légèrement différentes, le rapport entre les composants libérés des composés selon l'invention dans les organes et les tissus peut varier dans une certaine mesure, mais reste normalement à l'intérieur des limites préférées, mentionnées ci-dessus.

L'invention comprend également des procédés pour 25 la préparation des composés qu'on vient de décrire.

Selon l'un de ces procédée selon l'invention, on » soumet un composé répondant à la formule :

H H

R,-CH-CO-Ν^ς 5 -, 1 i i—I ·' »

! 30 * 5'--C-O-CH-A

i ; H O R, | 3 .

dans laquelle R3 et A ont les significations indiquées ci-dessus, B représente nn groupe azido, un groupe amino protégé, par exemple . 35 benzyloxycarbonylamino, triphénylméthylamino, 1-méthoxycarbonyl- A / propène-2-ylamino ou l-N,N-dixnéthylaminocarbonylpropène-2-ylamino/ J// Ί.

« 7 • w » ou un groupe carboxy protégé, par exemple un groupe benzyloxycarbonyle ou cyanométhoxycarbonyle, ou encore un groupe amino ou carboxy protégé de manière analogue connue, à hydrogénolyse ou & hydrolyse selon la nature de A et B.

5 Les réactions sont effectuées dans des mélanges consistant en un solvant organique approprié, par exemple l’acétate d'éthyle ou le tétrahydrofuranne, et de l'eau, dans des proportions de 3:1 à 1:3, de préférence de 1:1, et à des températures de 0 à 30QC,

Lorsque B représente un groupe aziâo ou un autre groupe convertible • 10 en un groupe amino ou carboxy par hydrogénolyse, on peut utiliser par exemple comme catalyseur du palladium sur charbon j si B représente un groupe sensible à l'hydrolyse, on peut catalyser par un acide, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide p-toluènesulfonique.

15 Lee composés intermédiaires répondant à la for male V peuvent eux-mêmes être préparés par réaction d'un composé ré*· pondant à la formule : R^CH-CO-NH 5_F,

20 B f T'' VI

oJ-k 4,

4 'C-O-CH-X

» u | 0 R3 dans laquelle R^, R3 et B ont les significations indiquées ci-dessus, 25 et X représente un substituant éliminable, par exemple un atome d'halogène, avec un composé répondant à la formule A-M dans laquelle ' A a les significations indiquées ci-dessus et M représente un cation, par exemple un ion Na , K , un ion ammonium, trialkylammonium ou tétralkylamraonium, par exemple tétrabutylammoniura, La réaction est 30 effectuée dans un solvant approprié, par exemple le diméthylformamide, l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, l'acétone ou l'hexaméthyl-phosphorotriamide, pendant une durée suffisante et à une température adéquatë pour la conversion recherchée, habituellement à une tempéra*· • ture de 0 à 60eC.

35 Un autre procédé de préparation des composés intermédiaires de formule V comprend un premier stade opératoire dans / lequel on fait réagir un composé de formule A-M avec un composé de /y/

(J

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4 K

. I ♦ .

i] 8 j jjj “ formule VII, la réaction donnant un composé intermédiaire de for- imule VIII :

Y-CH-X A-CH-X

i i | R3 R3 !

|ï 5 VII VIII

i! Ûans ces formules, R^ et X ont les significations I déjà indiquées et Y représente un atome de brome ou d'iode, un groupe ! alkylsulfonyloxy, arylaulfonyloxy, chloroaulfonyloxy ou a-halogéno· j alcoxysulfonyloxy, Y étant plus facile à éliminer que X, \ 10 La réaction est effectuée comme décrit pour la j j préparation dee composés connus de formule VI, dans un solvant appro- prié comme le diméthylformamlde, l'acétate d'éthyle, le dichloro-] méthane, l'acétone ou 1'hexaméthylphosphorotriamide, habituellement à une température de 0 à 60°C.

15 Sans un second stade opératoire, on fait réagir le composé intermédiaire de formule VIII avec un dérivé de pénicil" 1 · i line répondant à la formule IX :

HH

20 i I f Γ" XX

0-J-jf'-c-O-M

; » ; . dans laquelle Rp B et H ont les significations indiquées ci-dessus, 25 ce qui donne le composé intermédiaire de formule V, Si on le désire, le groupe X du composé de formule VIII peut être échangé au préalable ! contre un groupe plus facile à éliminer.

S . * i ’ Dans un autre mode de réalisation du procédé, au j premier stade opératoire, on fait réagir un composé de formule A-M avec

| 30 un ester de l'acide 6-aminopënicillanique répondant à la formule X

| ou un dérivé de cet ester dont le groupe amino est protégé, par ! exemple un dérivé de trialkylsilyle, en formant un composé de for- I - mule XI : H H · H H ή I 35. H2\LJ^SN<

; 0=“-H-y-,C-0-CH-X °=-*—-J"-C-O-CH·* /J

Γ H »I 1 H* Il I // X 0 e3 XI 0 R, /b 9 » » .Dans les formules ci-dessus, R, À et X ont les significations déjà indiquées, La réaction est effectuée dans un solvant organique approprié, par exemple le diméthylformajnide, et à une température de 0 à 30eC.

' 5 On peut aussi préparer les composés intermé diaires de formule XI en faisant réagir l'acide 6-aroinopênicillanique ou un sel d'un dérivé de cet acide, dont le groupe amino est protégé, avec un composé de formule V1X1.

Dans un second stade opératoire, on fait réagir 10 un composé de formule XI ou son dérivé de trialkylsilyle avec un dérivé réactif d'un acide formule XII ;

VÇH-COOH ' XII

B

dans laquelle R., et B ont les significations indiquées ci-dessus, * + - 15 B pouvant en outre représenter NH^ , Hal . Le dérivé réactif peut consister par exemple en un halogétiure d'acide, par exemple un chlorure ou un bromure d'acide, en un anhydride, en un anhydride mixte avec un acide alcanoïque, un acide carboxylique, un acide minéral ou un acide sulfonique, ou en un radical obtenu par réaction 20 de l'acide libre de formule XII avec un carbodiimide ou le N,N'-· carbonyldiimidazole ou un composé à fonction analogue. La réaction peut être effectuée dans un solvant organique ou dans un mélange d'un solvant organique et d'eau à basse température ou à température peu élevée. Les solvants qui conviennent sont le dichlorométhane, le 25 chloroforme, l'acétate d'éthyle, l'acétone,, le diméthylformaïuide, le diméthylacétamide, l'éther, le dioxanne et d'autres solvants inertes.

Les produits de départ ou produits intermédiaires • répondant aux formules V, VIII et XI n'ont jamais été décrits antérieurement et constituent donc un objet de l'invention, 30 Dans un autre mode de réalisation du procédé selon lequel on peut préparer les composés de formule I dans.laquelle est un groupe amino primaire directement, en un seul stade opératoire, on fait réagir un sel d'une aminopénicilline, par exemple l'ampicilline ou l'amoxycilline, répondant à la formule générale XIII : / t t

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avec un composé répondant â la formule VIII.

Dans ces formules, R^, R^, M, A et X ont les I significations déjà indiquées et X est de préférence un atome d'iode, • La réaction est effectuée dans un solvant organique approprié comme 10 l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, le chloroforme, le diméthyl-il formamide et à des températures de 0 à 40eC, de préférence à tempë- ! rature ambiante.

i Les composés de départ répondant aux formules VI, i VII, IX et X sont connus ou peuvent être préparés par des procédés i 15 analogues à ceux utilisés pour la préparation de composés analogues I connus. .

I La plupart des composés de départ répondant à | . la formule A-M et les acides correspondants sont des composés connus.

I Les composés nouveaux sont des acides et des sels pour lesquels  est i 20 un radical de formule II dans laquelle représente certains radi- ! eaux acylamino. Ces derniers composés sont des pénicilline-sulfones | qu’on peut préparer par des procédés connus, i Les composés de formule I peuvent être purifiés i et isolés de la manière habituelle et peuvent être obtenus à l’état 25 libre ou à l'état de sels.

Dans certains cas, les composés peuvent être obtenus à l'état de mélanges diastéréo-isomères qui, si on le déBire, peuvent être résolus par des procédés connue, par exemple par chroma-

Itographie, 30 L'invention comprend également des compositions thérapeutiques utilisables dans le traitement des maladies infectieuses en médecine humaine et vétérinaire et qui peuvent être administrées par voie entérale, parentérale ou topique.

Tenu compte de ces objets, les compositions ! 35 selon l'invention contiennent, en tant que composant actif, au moins un composé choisi parmi les composés de formule I et leurs sels tels / i que définis ci-dessus, accompagné de véhicules et/ou diluants phar- /h

maceutiques solides ou liquides. fF

11 » b « Μ , Dane ces compositions, les proportions relatives entre la substance active et le véhicule peuvent varier de 1 à 95 7. en poids. Ces compositions peuvent être mises sous les formes habituelles de présentation pharmaceutique, par exemple sous forme de 5 comprimés, de pilules, de dragées, 'de suppositoires, de capsules, de comprimés à effet retard, de suspensions et sous des formes analogues contenant les composés de formule 1 ou leurs sels non toxiques, tels que définis ci-dessus, en mélange avec des véhicules et/ou diluants.

10 Des véhicules et/ou diluants solides ou liquides, organiques ou minéraux, non toxiques et acceptables pour l’usage pharmaceutique peuvent être utilisés pour la préparation de compositions contenant les composés de l'invention. La gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles et graisses 15 végétales et animales, les gommes, les polyalkylèneglycols, les tampons et autres véhicules, produits auxiliaires et/bu diluants connus pour la préparation des médicaments, conviennent tous.

En outre, les compositions peuvent contenir d'autres composants présentant une activité thérapeutique et qu'on 20 peut administrer avantageusement avec les composés selon l'invention pour le traitement de maladies infectieuses, par exemple d'autres agents antibactériens, des médicaments antitussifs, des médicaments analgésiques, du probenecid, et des substances actives analogues.

Des agents antibactériens manifestant une activité synergétique avec 25 un des composants actifs formé lors de l'hydrolyse in vivo des composés selon l'invention,ou avec les deux, conviennent tout spécialement.

Les composés de formule I peuvent être utilisés tels quels ou à l'état de sels. Les composée tels quels sont peu 30 solubles dans l'eau, alors que la plupart des sels, par exemple les chlorhydrates et les sels de sodium, sont bien solubles dans l'eau.

Comme on l'a dit précédemment, les composés selon 1'invention peuvent être mis sous les formes de préparations pharmaceutiques, y compris les suspensions et les pommades non 35 aqueuses. Une composition thérapeutique pour le traitement oral peut prendre la forme d'une suspension de l'un des composés selon l'invenyy tion contenant de 10 à 100 mg/ml du véhicule. fl// * * 12 * h.

Un autre objet de l'invention réside dans le choix d'une dose des composés selon l'invention et d'unités de dosage des compositions selon l'invention, doses et unités de dosage qui peuvent être administrées .de manière à provoquer l'acti-5 vité recherchée sans effet secondaire simultané, En thérapeutique, humaine, les composés selon l'invention sont avantageusement administrés (aux adultes) en unités de dosage des compositions ne conte-nant pas moins de 50 rag et jusqu'à 2500 mg, de préférence de 100 à · 1000 mg, exprimés en composé de formule I.

10 On désigne sous le nom d'"unité de dosage" une dose unitaire, c'est-à-dire une dose unique, qui peut être administrée à un patient, qui peut être facilement manipulée et emballée, restant stable physiquement, et qui contient la substance active telle quelle ou en mélange avec des diluants, véhicules, solvants et/ou 15 produite auxiliaires pharmaceutiques solides ou liquides,

Sous la forme d'une unité de dosage, le.composé peut être administré une ou plusieurs fois par jour à intervalles | appropriés, cependant en fonction toujours de l'état du patient et j conformément à la prescription du praticien.

1' 20 Ainsi, la posologie quotidienne représentera de préférence de 0,25 à 15 g d'un composé de formule 1 ou la quantité équivalente d'un sel d'un tel composé, tel que défini ci-dessus, avantageusement subdivisé en plusieurs doses individuelles.

Dans la thérapeutique continue de patients 25 souffrant de maladies infectieuses, les comprimés ou capsules constituent la forme appropriée de la composition thérapeutique, le cas échéant sous la forme de produits à effet retard.

Dans la pratique vétérinaire, on peut également 1 . utiliser les compositions thérapeutiques ci-dessus, de préférence sous h 30 la forme unités de dosage contenant de 50 mg à 25 g du composé de ^ ' ' j formule I ou la quantité correspondante d'un sel d'un tel composé.

Γ Pour le traitement des troubles mammaires et I spécialement de la mastite bovine, l'agent antibactérien peut être 5 administré par la voie intramammaire sous forme liquide ou semi- , 35 liquide, par exemple à l'état de pommade, ou encore sous la forme /y j| j de granules avec un liant pratiquement insoluble dans l'eau et /j/7 I ineolubie dans l'huile.

il • w 13 L'invention comprend encore un procédé pour traiter des patients souffrant de maladies infectieuses, ce procédé se caractérisant en ce que l'on administre à des patients adultes une quantité efficace d'un composé .de formule 1 tel quel ou sous le 5 forme d’un sel, tel que défini ci-dessus, et de préférence sous la forme des unités de dosage décrites ci-dessus· Les composés de formule I sont administrés couramment en quantités de 3 à 200 rag/kg de poids corporel du patient et par jour, ce qui correspond pour des huma ins adultes,à des quantités de 0,25 à 15 g par jour, ou aux 10 quantités équivalentes d'un sel, tel que défini ci-dessus, d'un composé de formule 1.

Pour le traitement des patients, les composés selon l'invention peuvent être administrés seuls ou accompagnés d'autres composante présentant une activité thérapeutique, par exemple le pro-15 benecid, qui contribuent à la lutte contre l'infection bactérienne.

Ce traitement combiné peut être réalisé avec des compositions contenant la plus grande partie ou la totalité des composants actifs, mais il peut également être réalisé par administration de compositions séparées qu'on administre simultanément ou à intervalles appropriés.

20 Pour le traitement des patients, la dose quoti- ' dienne est administrée en une fois ou en plusieurs doses, par exemple en 2, 3 ou 4 doses par jour.

On décrira maintenant en détail les procédés de préparation des nouveaux produits de départ et produits intermédiaires 25 utilisés dans l'invention.

PREPARATION 1 1,1-dioxyde de l'acide 6a-bromopénicillanique A une solution de 1,90 g (12 millimoles) de permanganate de potassium dans 35 ml d'eau et 24 millimoles (1,36 ml) 3Ô d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, à une température de 0 à 5°C, une solution refroidie à la glace de 1,91 g (6 millimoles) de 6a-bromopênicillanate de potassium dans 25 ml d'eau. Lorsque l'addition est terminée (environ 15 min), on agite encore 20 min à basse température. On retire le bain réfrigérant et 35 on ajoute au mélange 1,52 g (8 millimoles) de pyrosulfite de sodium / solide qui réduit l'excès de réactif oxydant. On filtre les oxydes ! r * jh * 14 I" *τ manganèse qui ont précipité et on ajoute au filtrat (environ 60 ml) 20 g de chlorure de sodium solide et 50 ml d’acétate d'éthyle. On • règle le pH du mélange â 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 4N sous agitation et on sépare la phase organique..On extrait à nouveau 5 la phase aqueuse par 25 ml d‘acétate d'éthyle, on lave les extraits organiques combinés par une saumure saturée,'on sèche et on évapore sous vide. On, fait cristalliser le résidu amorphe dans un mélange éther-éther isopropyüque j on obtient le composé recherché fondant à 124-127°C.

'1 ' 10 On a obtenu un sel de potassium cristallisé de

Ice composé par addition de 3,6 ml d'une solution M de 2-éthylhexanoate de potassium dans l'acétone à une solution de 0,94 g (3 millimoles) de 1,1-dioxyde de l’acide 6o!-bromopénicillanique dans 12 ml d'acétone sous agitation.

15 Le spectre de résonance magnétique nucléaire du | 1,1-dioxyde du 6a-bromopénicillanate de potassium (CD30D) présente j des signaux à S B 1,48 (s, 3H ; 2-ςΗ^) : 1,59 (s, 3H ; 2-OT^) ; I 4,48 (s, 1H ; 3-H) ; 5,10 (d, J=2Hz, 1H ; 6-H) ; et 5,35 (d, J=2Hz, I 1H j 5-H) ppm. On a utilisé le tétraméthylsilane comme étalon interne, j 20 PREPARATION 2 ] 1,1-dioxyde de l'acide 6G-chloropénicillanique •j En répétant l'opération de la préparation 1, mais 1 . en remplaçant le 6a-bromopénicillanate de potassium par le 6a-chloro- 1 , pénicillanate de potassium, on obtient.le composé recherché à l'état 25 de cristaux dans l'éther isopropylique ; ces cristaux fondent à 134-137eC.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) j présente des signaux à S “ 1,50 (s, 3H ; 2-CH^) ; 1,64 (s, 3H ; 2-CH3) ; | ^ 4,46 (s, 1H ; 3-H) ; 4,70 (d, J«=l,5Hz, 1H ; 6-H) ; et 5,18 (d, J»l,5Hz, j “ 30 1H ; 5-H) ppm. L'étalon interne était le té traméthylsilane.

j On a obtenu un sel de potassium cristallisé de ce composé en ajoutant une quantité équimoléculaire d'une solution

j I

0,8 M de 2-éthylhexanoate de potassium dans l'acétone sous agitation |j ! .à une solution de 1,1-dioxyde de l'acide 6a-chloropénicillanique dans fi 35 l'acétone. /// h :: ' f « I·.

15 φ PREPARATION 3 1,1-dioxvde -Su pénlcillanate de chlorométhyle A une solution de 1,17 g (5 millimoles) de 1,1-dioxyde de L*acide pénicillanique dans 7,5 ml de diméthylformaraide, 5 on ajoute 0,38 ml (7 millimoles) de triéthylamine et 2,18 ml (30 millimoles) de chloro-iodométhane et on agite à température ambiante pendant 4 h« Après dilution par 30 ml d’acétate d'éthyle, on lave à l'eau à trois reprises avec 10 ml à chaque fois, puis on lave par 5 ml de saumure saturée, on sèche et on évapore sous vide ; on 10 obtient le composé recherché à l'état d'huile jaunâtre qui cristallise dans ur„ mélange éther-éther de pétrole ; les cristaux fondent -à 94-96°C,

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCL3) présente de* signaux à £= 1,47 (β, 3H ; 2-CHg), 1,66 (s, 3H } 2-ÇH3) i 15 3,53 (d, J«3Hz, 2H ; 6ct-H et 6β-Η) ; 4,46 (s, 1H j 3-H) } 4,68 (t, J=3Hz, 1H ; 5-H) et 5,85 (ABq, J=6Hz, 2H j OCl^Cl) ppm. L'étalon interne était le té tramé thylsilane.

PREPARATION 4 1.1- dioxyde du pénicillanate de 1-chloréthyle 20 On suit le mode opératoire de la préparation 3, mais on remplace le chloroiodométhane par le 1-chloro-l-iodoéthane et on porte la durée de réaction à 16 h ; on obtient le composé recherché à l'état brut sous forme d'huile-jaune qu'on peut purifier par chromatographie sur colonne sèche de gel de silice (acétate d'éthyle-éther 25 de pétrole, 7;3), PREPARATION 5 1.1- dioxyde du 6a-bromopënicillanate de chlorométhyle

On suit le mode opératoire de la préparation 3, mais on remplace le 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique par le 1,1-30 dioxyde de l'acide 6a-bromopénicillanique ; on obtient le composé recherché à l'état d'huile jaunâtre.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCI3) présente des signaux à * 1,48 (β, 3H ; 2-CH3), 1,64 (s, 3H ; 2-CH3), 4,46 (s, lu ; 3-H), 4,71 (d, J“l,5Hz, 1H j 6-H) ; 5,17 (d, J«l,5Hz, , 35 1H ; 5-H) et 5,80 (ABq, J=6Hz, 2H ; 0ÇH2C1) ppm. L'étalon interne f/ était le tëtraméthylsilane, jIf : ; i.

! - 16 ! PREPARATION 6 j • 6ß-bromop5nicillanate de ch1oromé thy1e

On suit le mode opératoire de la préparation 3, ;l · maie on remplace le 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique et la tri- ! S - 5 éthylamine par le δβ-bromopénicillanate de potassium ; on obtient le il ‘ composé recherché à l'état d'huile visqueuse.

; PREPARATION 7

Clavulanate de chlorométhyle

Il On suit le mode opératoire de la préparation 3, 10 mais on remplace le 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique et la tri-t éthylamine par le clavulanate de sodium ; on obtient le composé re- | . cherché.

PREPARATION 8 1,1-dioxyde du péniclllanate de chlorométhyle 15 A une suspension de 1,08 g de 1,1-dioxyde du , pénicillanate de potassium dans 12 ml de diméthylformamide, on ajoute ] 1,6 g de sulfate de bis-chlorométhyle et on agite à température ! ambiante pendant 45 min. Après dilution par 50 ml d'acétate d'éthyle» Îon lave à l'eau puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de 20 sodium, on sèche et on évapore sous vide. On obtient en résidu une I huile qu'on purifie par chromatographie sur gel de silice ; le composé obtenu est identique à celui décrit dans la préparation 3. j · PREPARATION 9 jj . 1,1-dioxyde du 6fl-chloropénicillanate de chlorométhyle J* 25 On suit le mode opératoire de la préparation 3, jj ^ mais on remplace le 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique par le 5 * :i 1,1-dioxyde de l'acide 6a-chloropénicillanique. On obtient le composé \ recherché à l'état d'huile visqueuse.

j Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC^) 30 présente des signaux à 5 B 1,48 (s, 3H ; 2-011^) » 1,64 (s, 3H ; 2-CR^) ; jj : 4,47 (s, 1H ; 3-H) j 4,68 (d, J»l,5Hz, 1H J 6-H) ; 5,17 (d, J-l,5Hz, |C IH } 5-H) et 5,81 (ABq, Jb6Hz, 2H ; 0CH-C1) ppm. L'étalon interne

Il | . était-le tétraméthyIsilane, j 1 PREPARATION 10 1 35 1.1-dioxyde du pénicillanate d'iodométhyle j 1 A une solution de 5,6 g (20 millimoles) de 1,1* / j | dioxyde du pénicillanate de chlorométhyle dans 45 ml d'acétone, on Λ j !î . (1/ 17 ajoute 9 g d'iodure de sodium et on agite à température ambiante pendant 16 h. On filtre le chlorure de sodium qui a précipité (1,15 g), on élimine le solvant sous vide et on traite le résidu par un mélange à parties égales d'acétate d'éthyle et d’éther. On filtre 5 l'iodure de sodium insoluble (6 g) et on évapore le filtrat sous vide.

L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle-n-hexane, 4:6) ; on obtient le composé recherché à l'état de cristaux incolores par cristallisation dans l'éther ; ils fondent à l01-102eC.

10 PREPARATION 11 1,1-dioxyde de 17acide 6P-aminopénicillanique, hydrate A. l4lidioxyde-de-l^acide_6g;benzyloxYçarbonylaminogéniçillani3ue A une solution de 63,5 g d'acide 6ß-benzyloxy-carbonylaminopénicillanique et 18,1 g de bicarbonate de potassium dans . 15 1125 ml d'eau, on ajoute lentement (environ 45 min) sous agitation, , à 0°C, une solution de 38 g de permanganate de potassium dans 915 ml d'eau. Au cours de l'oxydation, on maintient le mélange de réaction à pH 6,5 par addition d'acide sulfurique dilué. On filtre les insolubles et on extrait le filtrat par l'éther éthylique. On filtre A 20 nouveau la phase aqueuse et, après addition de 600 ml d'acétate d'éthyle, on acidifie sous agitation jusqu'à pH 2,5. On sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse à nouveau à deux reprises par 300 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois. Après séchage, on évapore les extraits d'acétate d'éthyle combinés sous vide. On 25 recristallise le résidu dans un mélange de 250 ml d'acétate d'éthyle et 500 ml d'éther de pétrole ; on obtient le composé pur fondant, à 153"154eC ; [et]*0 « +146,9° (c=l, éthanol à 96 %).

B. ltl;dioxyde^de_l^acide_6P-aniinDgénicillaniquet_hydrate

On hydrogène une solution filtrée de 15,3 -g de 30 1,1-dioxyde de l'acide 6P-benzyioxycarbonylaminopénicillanique et 4 g de bicarbonate de potassium dans 160 ml d’eau sur 5 g de palladium à 10 % sur sulfate de baryum pendant 4 h sous légère pression. Après filtration et extraction par 100 mi d'éther éthylique, on règle le pH de la solution aqueuse refroidie à la glace à 2,5. On filtre le 35 précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau et on le sèche à l'air,

La recristallisation dans le diméthylformaraide aqueux donne le mono- */ 20 /7/ hydrate pur fondant à 199-200°C (décomposition) ; [a]D +252,9° /if, (c**l, diméthylforoamide). '-fj * * - 18 * «I « : ! ;l PREPARATION 12 | 1,1-dioxopénicillanate de chlorométhyle \'Î A un mélange de 2,7 g (10 millimoles) de 1,1- dioxopénicillanate de potassium, 6,0 g (60 millimoles) de bicar- '1 | ^ 5 bonate de potassium et 0,34 g (1 millimole) de sulfate acide de I !.

- " téttabutylammonium dans 10 ml d'eau et 15 ml de dichlorométhane, || on ajoute 1,5 ml de chlorosulfate de chlorométhyle. Après agitation ji de 1 h à 30°C, on filtre, on sépare la couche organique et on la i< sèche sur sulfate de sodium. Après dilution par 25 ml de 2-propanol, •j 10 on concentre la solution sous vide jusqu'à volume d'environ 10 ml et on abandonne à 5°C pendant 1 h. On filtre les cristaux, on lave avec du 2-propanol froid et on sèche sous vide ; on obtient le composé i recherché à l'état de cristaux incolores fondant à 94-96°C.

i I PREPARATION 13 ] 15 1,1-dioxopénicillanate de 1-chloréthyle A un mélange de 40,7 g (0,15 mole) de 1,1-dioxo-pénicillanate de potassium, 25,5 g (0,15 mole) de nitrate d'argent et i 7,5 g d'oxyde d'argent dans 750 ml d'acétonitrile, on ajoute 42 ml de i * 1-chloro-l-iodoéthane. Après 48 h d'agitation à température ambiante, 20 on filtre les sels d'argent et on amène le filtrat à sec sous vide. On reprend le résidu dans 20 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution | par une saumure saturée, pn filtre, on sèche et on évapore sous vide.

La chromatographie du résidu sur gel de silice (hexane-acétate d'éthylq 3:2) donne le composé recherché à l'état de. mélange cristallisé des 25 deux diastéréo-isomères, fondant à 130-132°C.

PREPARATION 14 1.1- dioxopénicillanate de 1-iodoéthyle .

;· J

A une solution de 30 g (environ 0,1 mole) de 1.1- dioxopénicillanate de 1-chloréthyle dans 100 ml d'acétone, on 30 ajoute 30 g (0,2 mole) d'iodure de sodium et on agite à température [ w ambiante pendant 3 jours. On ajoute une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et on élimine l'acétone sous vide. On dissout l'huile sé-1' parée dans l'acétate d'éthyle, on lave la solution à l'eau, on sèche et on évapore sous vide. L'huile résiduelle est chromatographiée sur i 35 gel de silice (hexane-acétate d'éthyle, 3:1) ; on obtient un mélange cristallisé (fondant à 134-136°C) des esters 1-iodoéthyliques et 1* / jj chloroéthyliques diastéréo-isomères contenant 40 % du composé iodé n.

d'après la microanalyse de l'iode. /m

J

19 PREPARATION 15 6P-bromopénicillanate de chlorotnéthyle A une solution de 0,96 g (3 millimoles) de 6ß-bromopénicillanate de potassium et 1,80 g (18 millimoles) de bicar-5 bonate de potassium dans 9 ml d'eau et 9 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 0,10 g (0,3 millimoles) de sulfate acide de tétrabutylammoniura puis 0,45 ml (4,5 millimoles) de chlorosulfonate de chlorométhyle et on agite à température ambiante pendant 1 h 30 min. On sépare la phase organique et on extrait à nouveau la phase aqueuse par 9 ml 10 d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques combinée à deux reprises avec 5 ml d'eau à chaque fois, on les sèche et on concentre à volume d'environ 5 ml sous vide. On chromatographie le concentré sur colonne sèche de gel de silice (éther de pétrole-acétate d'éthyle, 9:1) ; on obtient le composé recherché pur à l'état d'huile presque 15 incolore.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (GDGl^) présente des signaux à S = 1,54 (ö, 3H ; 2-CEj) ; 1,70 (s, 3H ; 2-CHj) ; , 4,54 (s, 1H ; 3-H) ; 5,35 et 5,59 (2d, J=4Hz, 2H ; 5-H et 6-H) ; et 5,77 (ABq, J=5Hz, 2H ; 0CH2C1) ppm. L'étalon interne était le tétra-20 méthylsilane.

PREPARATION 16 6P-bromopénicillanate d* iodométhyle A une solution de 0,82 g (2,5 millimoles) de 6ß-bromop€nicillanate de chlorométhyle dans 5 ml d'acétone, on ajoute 25 0,75 g (5,0 millimoles), d'iodure de sodium solide et, après avoir mis le mélange à l'abri de la lumière, on l'agite à température ambiante pendant 24 h, On filtre le chlorure de sodium qui a préci-* » pité, on lave à deux reprises avec 1 ml d'acétone à chaque fois et on évapore le filtrat sous vide ; on redissout le résidu huileux 30 dans 20 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution à deux reprises avec 10 ml d'eau à chaque fois, on la sèche sur sulfate de magnésium et, après concentration à volume final d'environ 5 ml sous vide, on chromatographie sur une colonne de gel de silice avec un mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle, 9:1, comme éluant. On combine les 35 fractions contenant le composé recherché pur, révélé par chromatogra- / phie sur couche mince, et on évapore sous vide ; on obtient le composé^/ : recherché à l'état d'huile légèrement jaunâtre, fjf/ »* 20 M ·

Le spectre de résonance magnétique nucléaire présente des signaux à S 1,55 (s, 3H ; 2-CH^) ; 1,69 (β, 3H ; 2-CHg); li ' 4,50 (s, 1H ; 3-H) ; 5,34 et 5,57 (2d, J-4Hz, 2H i 5-H et 6-H) ; et !ï; 5,97 (ABq, J=5Hz, 2H ; OCiLI) ppra. L'étalon interne était le tétra- I?· z ;! - ‘5 méthyleilane.

Π " PREPARATION 17 I! l,l-dioxo-6p-(2t 6-diméthoxybenzamido)-pénicillanate de chlorométhyle

On ajoute en 20 min à température ambiante 1,8 ml (18 millimoles) de chlorosulfate de chlorométhyle à un mélange de 10 6,2 g (15 millimoles) d'acide l,l-dioxo-6ß-(2,6-dimöthoxybenzamido)- I pénicillanique (méthicilline-sulfone), 8,7 g (87 millimoles) de bi- |i carbonate de potassium et 0,51 g (1,5 millimole) de sulfate acide de tétrabutylammonium dans 15 ml d'eau et 15 ml de dichlorométhane.

£ Après agitation pendant encore 15 min, on sépare | ( 15 la phase organique, on la sèche et on l'évapore sous vide ; on obtient jj‘ une huile qu'on fait cristalliser dans l'éthanol à 96 %. Cristaux I. incolores fondant à 142-143°C (décomposition). Deux récristallisations I dans l'acétone aqueuse donnent l'échantillon analytique fondant à 1 20 J 154"155°C (décomposition) ; [α]ρ =+195° (c=l, CHCl^).

I 20 PREPARATION 18 s 1.l-dioxo-6ß-(2,6-diméthoxybenzamido)-pénicillanate d'iodométhyle

On ajoute 3 g (20 millimoles) d'iodure de sodium I à une solution de 2,31 g (5 millimoles) de 1,l-dioxo-6ß-(2,6-diméthoxy- ;àj benzamido)-pénicillanate de chlorométhyle dans 10 ml d'acétone et on ! 25 agite une nuit à température ambiante. L*addition d'eau provoque la précipitation du composé recherché à l'état de cristaux qu'on filtre ! et qu'on sèche sous vide ; ils fondent à 153-156°C (décomposition), i On redissout le produit dans un mélange d'acétone et d'éthanol à 96 %, on élimine l'acétone sous vide et on fait cristal-'! - 30 liser le composé. En répétant cette opération, on porte le point de fusion à 169-170°C (décomposition) ; [a]^ * +197° (cBl,CHCl»).

1D J

PREPARATION 19 l.l-dioxo-Sa-chloropénicillanate de chlorométhyle I On suit le mode opératoire de la préparation 15, in .

35 mais on remplace le 6P-bromopénicillanate de potassium par le 1,1" / Îdioxo-6a-chloropênicillanate de potassium ; le composé recherché est a J obtenu à l'état de cristaux incolores dans un mélange éther-éther jÿ/

W

. 1 20 * * 21 isopropylique ; ces cristaux fondent à 111-113°C ; [a]^ “ +210° (c»0,5, CHC13).

PREPARATION 20 <l.l"dioxo-6q-chloropénicillanate d'iodométhyle S' On suit le mode opératoire de la préparation 16, maie on remplace le 6ß-bromopdnicillanate de chlorométhyle par le 1,1· dioxo-ôa-chloropénicillanate de chlorométhyle ; on obtient le composé recherhcé à l'état de mousse incolore, '

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) 10 présente des signaux à 5= 1,49 (β, 3H ; 2-CHg) ; 1,62 (β, 3H ; 2-0¾) } 4,41 (s, 1H ; 3-H), 4,66 et 5,16 (2d, J-l,5Hz, 2H ; 5-H ' et 6-H) et 6,01 (ABq, J»5Hz, 2H ; 0CH2l) ppm. L'étalon interne était ; le tétramêthylsilane.

PREPARATION 21 15 l,l-dioxo-6a-bromopénicillanate de chlorométhyle

On suit le mode opératoire de la préparation 15, maie on remplace le 6P-bromopénicillanate de potassium par le l,l-dioxo-6o-bromopénicillanate de potassium ; on obtient le composé recherché à ! l'état de cristaux incolores dans le mélange éther-éther isopro" 20 pylique ; il fond à 92-93°C ; [α]β «+185° (¢=0,5, CHCl^).

PREPARATION 22 l.l-dioxo-6ot-bromopénicillanate d'iodométhyle

On suit le mode opératoire de la préparation 16, mais on remplace le 6ß-bromopdnicillanate de chlorométhyle par le 1,1" 25 dioxo-6a-bromopénicillanate de chlorométhyle ; on obtient le composé recherché â l'état de mousse incolore qui ne cristallise pas.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (GDCl^) présente des signaux à § 1,49 (s, 3H i ; 1,63 (s, 3H ; 2-(¾) ; 4,41 (s, 1H ; 3-H)i ; 4,70 et 5,16 (2d, J-l,5Hz, 2H ; 5-H 30 et 6-H) ; et 6,01 (ABq, J“5Hz, 2H ; 00¾^ ppm. L'étalon interne était le tétramêthylsilane.

PREPARATION 23 6ß-iodop€nicillanate de chlorométhyle

On suit le mode opératoire de la préparation 15, mais 35 on remplace le 6ß-bromop6nicillanate de potassium par le 6ß“iodo* / pénicillanate de potassium, Le composé recherché est obtenu & l'état^/

: d'huile légèrement jaunâtre. / U

: 1.

• % , * · j; 22 » ! te spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl_) J présente des signaux à S = 1,52 (s, 3H ; 2-CH3) ; 1,71 (s, 3H ; j 2-0¾) J 4,55 (s, 1H ; 3-H) ; 5,4D ; et 5,63 (2d, J*3,5Hz, 2H ; V 5-H et 6-H) ; ep 5,78 (ABq, J=5,5Hz, 2H ; OC^Cl) ppm. L'étalon } 5 interne était le té tramé thylsliane.

1, - ' PREPARATION 24 j 6P-lodopénicillanate d'iodométhyle ! j 0n suit le mode opératoire de la préparation 16, maie ! on remplace le ôp-bromopénicillanate de chlorométhyle par le 6ß-iodo- I 10 pénicillanate de chlorométhyle ; on obtient le composé recherché à ij/ëtat d'huile jaunâtre.

!· Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^)

présente des signaux à § = 1,53 (s, 3H j 2-0¾) ; 1,70 (s, 3H j ! 2-0¾) î 4,53 (s, 1H ; 3-H) ; 5,39 et 5,61 (2d, J*3,5Hz, 2H ; 5-H

15 et 6-H), et 6,00 (ABq, J=5,5Hz, 2H j OCH^I) ppm. L'étalon interne était le tétraméthylsilane.

PREPARATION 25 ! 6P-chloropénicillanate de chlorométhyle

On suit le mode opératoire de la préparation 15, mais i 20 on remplace le 6p-bromopénicillanate de potassium par le 6ß-chloro- I pénicillanate de potassium ; on obtient le composé recherché à l'état .d'huile incolore,

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) | présente des signaux à 8 = 1,53 (s, 3H ; 2-(¾) ; 1,69 (s, 3H ; j 25 2-0¾) ; 4,54 (s, 1H ; 3-H) ; 5,24 et 5,62 (2d, J»4Hz, 2H ·, 5-H et j 6-H) et 5,80 (ABq, J=5Hz, 2H ; 0CH2C1) ppm. L'étalon interne était le j tétraméthylsilane, ! PREPARATION 26 ; 6P"Chloropénicillanate d'iodométhyle ; 30 On suit le mode opératoire de la préparation 16, maie on remplace le 6p-bromopénicillanate de chlorométhyle par le 6β-, chloropénicillanate de chlorométhyle ; on obtient le composé recherché a l'état dlbuile légèrement jaunStre, ί *

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (000¾) 35 présente des signaux à i e 1,52 (s, 3H ; 2-0¾) ; 1,69 (β, 3H ; 2-0¾) ; 4,52 <s, 1H ; 3-H) ; 5,22 et 5,58 (2d, J*4Hz, 2H i 5-H et / j 6-H)j et 5,99 (ABq, J“5Hz, 2H ; 0CH2l) ppm. L'étalon interne était lé// ^ tétraméthylsilane^ {Jj l 23 * PREPARATION 27 68-bromopénicillanate de chlorométhyle A, ô^ô-dibromogéniçillanate^e^chlororaéthyle^

On suit le mode opératoire de la préparation 15, mais 5 on remplace le ôp-bromopénicillanate de potassium par le 6,6-dibromo* r pénicillanate de potassium ; on obtient le composé recherché & l’état d'huile légèrement jaunâtre qu'on recristallise dans un mélange éther-éther isopropylique ; il fond alors à 105-107eC ; [a]^° «+206° (c«*0,5, C11C13).

10 Le spectre de résonance magnétique nucléaire (GDCl^) présente des signaux à & s 1,54 (β, 3H J î 1,66 (s, 3H ; 2-0¾) } 4,60 (s, 1H ; 3-H),i 5,80 (ABq, J=5Hz, 2H j 0CH2C1) ; et 5,83 (s, 1H } 5-H) ppm. L'étalon interne était le té traméthylsilane.

B, 6^-bro^géniçillanate^de^chloromé thyle 15 A une solution de 1,63 g (4 millimoles) de 6,6-dibromo- pénicillanate de chlorométhyle dans 40 ml de benzène sec, on ajoute en atmosphère d'azote, à 0°C, 1,16 g (4 millimoles) d'hydrure de tri-n-butylétain. Après agitation pendant 18 h à température ambiante, on évapore soub vide. L'huile résiduelle est purifiée par chromato-20 graphie sur colonne sèche de gel de silice (éther de pétrole-acétate d'éthyle, 85:15) ; on obtient le composé recherché pur à l'étât d'huile légèrement jaunâtre.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit est identique à celui du composé décrit dans la préparation 15· 25 PREPARATION 28 1.1- dioxo-pénicillanate de bromomëthyle A une solution de 1,0 g de bromure de sodium dans .

10 ml de Ν,Ν-diméthylformamide, on ajoute 0,28 g (1 millimole) de 1.1- dioxopénicillanate de chlorométhyle et on agite à température „ 30 ambiante pendant 20 h. Après dilution par 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave à quatre reprises par 10 ml d'eau à chaque fois, on sèche et on évapore sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice ; on obtient le composé recherché à l'état d'huile jaunâtre.

35 Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) présente des signaux à § 1,49 (β, 3H ; 2-0¾) ; 1,64 (s, 3H ; /

; 2-ÇH3) ; 3,52 (ra, 2H ; 6-H ; 4,47 (β, 1H ; 3-H) ; 4,75 (m, 1H ; 5-H) ‘/Y

* » » » l 24 ι . (ί et 5,98 (ABq, J=4,5Hz, 2H ; ΟΟΗ,,Βγ) ppm. L'étalon Interne était le tétraméthylsilane.

Les exemples suivants illutrent l'invention sans j toutefois en limiter la portée ; dans ces exemples, les indications 5 de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention - ; contraire.

EXEMPLE 1 W~ ' ' ~lir

Chlorhydrate du 6-(D-a-amino-oc-phénylacétamido)-pénicillanate de 1,1-dioxopénicillanoyloxymé thyle 10 A. 6“£Ç;2;:azido-a-ghën£laçêtamido)-géni£illanate_de_l4l2dioxogénisil;; lanoyloxyméthyle A une solution de 2,54 g (6 millimoles) de 6-(D-a-azido-a-phénylacétamido)~pénicillanate de chlorométhyle dans 35 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,63 g (6 millimoles) de 1,1-dioxyde 15 du pénicillanate de potassium et on agite à température ambiante { pendant 20 h. Après dilution par 140 ml d'acétate d'éthyle, on lave 1 à l'eau à quatre reprises avec 35 ml d'eau à chaque fois, puis avec > 20 ml de saumure saturée, et on sèche la phase organique puis on éva- l pore sous Vide. Le résidu huileux de couleur jaune est purifié par * 20 chromatographie sur colonne sèche de gel de silice (cyclohexane- acétate d'éthyle, 1:1) ; on obtient le composé recherché à l'état d'huile jaunâtre.

j Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) j présente des signaux à δ 1,43 (s, 3H ; 2-¾) ; 1,52 (s, 3H ; 25 2-¾) j 1,59 (s, 3H ; 2-0¾) ; 1,66 (s, 3H ; 2-¾) ; 3,48 (d, J«3Hz, J 2H ; 6a-H et 6β-Η) ; 4,44 (s, 1H ; 3-H), 4,51 (s, 1H ; 3-H) ; 4,63

;j (t, J=3Hz, 1H } 5-H). ; 5,13 (s, 1H ; 0¾) ; 5,65 (m, 2H j 5-H

I et 6-H) ; 5,92 (s, 2H ; OCH^O) ; et 7,48 (s, 5H J CH aromatique) ppm, I L'étalon interne était le tétraméthylsilane.

j3 30 B, I 1^1 ^dioxopénicLllanoy^oxjfmé^hyJ.e

On place une solution de 1,77 g (2,85 millimoles) de 6(D-a-azido-a-phénylacétaraido)-pénicillanate de 1,1-dioxopénicillanoyl-! oxyméthyle dans 25 ml d'acétate d'éthyle dans un ballon à trois tubu- 35 lures équipé d'un tube d'introduction et d'évacuation de gaz, d'une / électrode combinée verre-calomel et d'une burette contrôlée par un /jy ! (f ft 25 dispositif de titrage automatique. On ajoute 20 ml d'eau et 1,77 g d'un catalyseur à 10 % de palladium sur charbon et on purge l'instal* lation à l'azote. On fait ensuite barboter dans la suspension, sous agitation, un courant d'hydrogène en maintenant la phase aqueuse à 5 pH 2,5 par addition d'une solution aqueuse 0,5N d'acide chlorhydrique à l'aide du titreur automatique. Lorsque la consommation d'acide ceese, on balaie à l'azote jusqu'à élimination de tout l'hydrogène et on filtre le catalyseur. On sépare la phase aqueuse et on lyophilise ; on obtient le composé recherché à l'état de mousse incolore» 10 Le spectre de résonance magnétique nucléaire (D^O) présente des signaux à 1,38 (β, 6H ; Î-CH^) » 1,46 (s, 3H ; 2-CH3) j 1,58 (s, 3H ; 2-0¾) ; 3,56 (m, 2H ; 6a-H et 6ß-H) ; 4,60 (s, 1H ; 3-H) } 4,63 (s, 1H ; 3-H) ; 5,03 (m, 1H ; 5-H) ; 5,27 (s, 1H ; CH-NH2) ; 5,53 (s, 2H ; 5-H et 6-H) ; 5,97 (s large, 15 1H ; OCï^0) et 7,53 (s, 5H ; CH aromatique) ppm. L’étalon interne était le tétraméthylsilane.

EXEMPLE 2

Chlorhydrate du 6-[D-a-ainino-ot-(p-hydroxyphényl)-acétamidoj-pénicil-lanate de 1,1-dioxopénicillanoyloxyméthyle ,20 A, 63£N-(benzyloxycarbonyl);D-a;amino-a;(g;hydroxyghényl)açétamido2; çériicil lana te_de__ lil-d ioxogénicillano^loxYinê th^le A une solution de 1,41 g (5 millimoles) de 1,1-dioxyde du pénicillanate de chlorométhyle ou de la quantitééquivalente de l'ester iodométhylique correspondant qui conduit à une durée de 25 réaction beaucoup plus courte, dans 25 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,46 g (5 millimoles) de 6-[N-(benzyloxycarbonyl)-D-a-amino-a-(p-hydroxyphényl)acétamido]pénicillanate de potassium et on agite à température ambiante pendant 18 h. Après dilution par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave à quatre reprises avec 25 ml d'eau à 7 30 chaque fois, on sèche et on évapore sous vide. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur colonne sèche de gel de silice (acétate d'éthyle-éther de pétrole, 8:2) ; on obtient le composé recherché à l'état d'huile jaunâtre.

B. ÇbiSHhydrate^du^ô^D-a-amino-a-Çg-hydroxyghén^lJ-acétaraido^géni-35 Si^Ë^Ç^de^^l-dioxogénicillanoyloxyméthyle

On élimine le groupe protecteur benzyloxycarbonyle . / du composé préparé dans l'exemple 2 A) par hydrogénation à pression//' 26 * « 4 * *

! V

! 1 atmosphérique selon le mode opératoire de l'exemple IB) on obtient ; le composé recherché & l'état amorphe incolore.

EXEMPLE 3

Chlorhydrate du 6-(D-a-aTnino-a-phénylacétamido)-pénlcillanate de 1» 5 (1,1-dioxopénicillanoyloxy)"éthyle ' A. On suit le mode opératoire de l'exemple 1 A), maie | on remplace le 6-(D-a-azido-a-phénylacétamido)-pénicillanate de ] , chlorométhyle par l'ester α-chloréthylique correspondant ; on j obtient ainsi le 6-(D-a-azido-a-phénylacétamido)-pénicillanate de t 10 l-djl-dioxopénicillanoyloxy)-éthyle.

|.' B. On suit le mode opératoire de l'exemple 1 B), mais , on remplace le 6-(D-a-azido-a-phénylacétamido)-pénicillanate de j 1,1-dioxopénicillanoyloxyméthyle par le 6-(D-a-azido-a-phénylacé- ; tamido)-pénicillanate de 1-(1,l-dioxopénicillanoyloxy)-éthyle ; on 15 obtient le composé recherché à l'état amorphe, EXEMPLE 4’ 6"(D,L-Q“carboxy-a-phénylacétamidb)"pénicilla'nate de 1,1-dioxo“ pénicillanoyloxyméthyle, sel de sodium i A. 6-(D,L-q-benzyloxycarbonyl-q-phénylacétaTnido)-péniciT.lanate de ! 20 1.1-dioxopénicillanoyloxyméthyle

On suit le mode opératoire de l'exemple 2 A), mais on ] remplace le 6-f (N-benzyloxycarbonyl-D-a-amino-a-(p-hydroxyphényl)- | acétamido]-pénicillanate de potassium par le 6-(D,L-ot-benzyloxy- t carbonyl-a-phénylacétamido).-pénicillanate de sodium ; on obtient 25 ainsi le composé recherché.

B. (ÇAb-a-carboxy-a-ghénylacétamidol^génicillanate^e^l^l-dioxo; génicillanoyloxyméthyleJL_sel_de_sodium_< A une solution de 1,43 g (2 millimoles) de 6-(D,L-a-benzyloxycarbonyl-ot-phénylacétamido)-pénicillenate de 1,1-dioxo-30 pénicillanoyloxyméthyle dans 20 ml d'éthanol, on ajoute du catalyseur à 10 % de palladium sur charbon et on hydrogène à pression atmosphé-! ' rique jusqu'à ce que la consommation d'hydrogène cesse. On filtre le catalyseur, on lave à l'éthanol et on évapore le filtrat sous vide.

On reprend le résidu huileux dans 15 ml d'acétate d'éthyle, on 35 ajoute 15 ml d'eau et on règle le pH apparent de la phase aqueuse / à 7,0 par addition d'une solution 0,2N d'hydroxyde de sodium sous AI

(Jf 0 27 * » * *

V

agitation. On sépare la phase aqueuee et on la lyophilise' ; on obtient le composé recherché à l'état de mousse jaunâtre.

EXEMPLE 5

Chlorhydrate du 6-(D-0!-amlno-a-phénylacétamido)-pénicillanate de 5 clavulanoyloxyméthyle

On suit le mode opératoire de l'exemple IA), mais on' • remplace le 1,1-dioxyde du pénicillanate de potassium par le clavu-lanate de sodium ; on obtient ainsi le 6-(D-a-azido-a-phénylacéta-mido)-pénicillanate de clavulanoyloxyméthyle à l-'état d'huile 10 jaunâtre.

L'hydrogénation catalytique de ce composé intermédiaire par le mode opératoire de l'exemple IB) donne le composé recherché à l'état de poudre amorphe, EXEMPLE 6 15 Chlorhydrate du 6-(P-Q!“amino-0i-phénylacétamido)-pénicillanate de 1, l-dioxo-6-ct-chloropénicillanoyloxymé thyle

On suit le mode opératoire de l'exemple 2A), mais on remplace le 1,1-dioxyde du pénicillanate de chlorométhyle par le 1,1-dioxyde du 6a-chloropénicillanate de chlorométhyle et le 6-20 [N-(benzyloxycarbonyl)-D-a-amÎno-a-(p-hydroxyphényl)acé tamido] - pénicillanate de potassium par le 6-[N-(l-N,N-diméthylaminocarbonyl-propène-2-yl)-D-ot-amino-a-phénylacétamido]pénicillanate de triéthyl-ammonium. On obtient le 6-[N-(l-N,N-diméthylaminocarbonylpropène-2-yl)-D-ot-amino-a-phénylacétamido]-pénicillanate de l,l-dioxo-6-a-25 chloropénicillanoyloxyméthyle.

Dans ce composé intermédiaire, on élimine le groupe protecteur par hydrolyse catalysée à l'acide (pH 3 environ) dans un mélange à parties égales d'acétate d'éthyle et d'eau ; après séparation et lyophilisation de la phase aqueuse, on obtient le composé r 30 recherché à l’état amorphe, EXEMPLE 7

Chlorhydrate du 6-(D-ct-amino-«-phénylacétamido)-pénicillanate de 6P-bromopénicillanoyloxyméthyle

On suit le mode opératoire de l'exemple 2A), mais 35. on remplace le 1,1-dioxyde du pénicillanate de chlorométhyle par / le 6?-bromopénicillanate de chlorométhyle et le 6-[N-(benzyloxy- fj • * , !. - .

i|[ \ l 28 i * S carbonyl)-D-a-amino-oc-(p“hydroxyphényl)-acétatnido]péniclllanate de I potassium par le 6-[N7(l"N,N-diméthylaminocarbonylpropène-2-yl)-D- ^ a-amino-a-phënylacétamido]-pénicillanate de triéthylammonium ; on

j I

obtient le 6-[N-(l-N,N-diméthylaminocarbonylpropène-2-yl)-D-a-r 5 amino-a-phénylacétamido]-pénicillanate de 6P-bromopénicillanoyl- j oxyméthyle.

1 Dans çe composé intermédiaire, on élimine le groupe 1 " protecteur par hydrolyse catalysée à l'acide (pH 3 environ) dans un 'a mélange à parties égales d'acétate d'éthyle et d'eau ; après sépa-!, 10 ration et lyophilisation de la phase aqueuse, on obtient le composé j recherché à l'état amorphe.

EXEMPLE 8 ! ; Chlorhydrate du 6-(D-oramino--a-phénylacétamido)"pénicillanate de 1,1-dioxopénicillanoyloxyméthyle 15 A, §x(D;a;amino;a-ghénylacétemido);géniçinanate_de_tétrabut^lammonium j- * A un mélange refroidi à 5°C de 8,.08 g de trihydrate de l'acide 6-(D-a-amino-a-phénylacétamido)-pênicillanique et 6,9 g de sulfate acide de tétrabutylammonium dans 20 ml d'eau et 40 ml de dichlorométhane, on ajoute lentement, sous agitation, 20 ml de | 20. solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. On sépare la couche orga- I nique et on extrait la phase aqueuse par 20 ml de dichlorométhane.

j On sèche les couches de dichlorométhane combinées sur sulfate de ! j magnésium et on éva.pore sous vide ; on obtient en résidu une huile j; j visqueuse qu'on redissout dans 100 ml d'acétate d'éthyle ; on élimine ! 25 le restant de dichlorométhane sous vide. Après repos d'une nuit à j 5ÛC, on recueille les cristaux qui ont précipité, on les lave à i l'âcétate d'éthyle et cm les sèche sous vide ; on obtient le composé « ; recherché à l'état de cristaux incolores, légèrement hygroscopiques, j; j· fondant à 125-130eC (décomposition), j! v 30 B. Chlorhydra te _du_ 6-(D-a-amino-û-ghény lacé tamido)-génicillanate de^l^l-dioscogéni cillano^loxymé th^le A une suspension de 2,95 g de 6-(D-a-amino-a-phënyl-acétamido)-pénicillanate de tétrabutylammonium dans 20 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml de dichlorométhane, on ajoute sous agitation une ‘ 35 solution de 1,9 g de 1,1-dioxopénicillanate d'iodométhyle dans

10 ml d'acétate d'éthyle, Quelques minutes plus tard, on obtient une / j solution presque claire. On élimine le dichlorométhane sous vide /J

et on filtre l'iodure de tétrabutylammonium qui a précipité. Du fJf * <

V

• I

29 filtrat, on transfère le composé recherché dans une phase aqueuse de 25 ml par l'acide chlorhydrique aqueux N (pH 3,0, 5°C) et, de la phase aqueuse, on le ramène dans une phase organique de 25 ml d'acétate d'éthyle par une solution aqueuse 0,5 M de bicarbonate de sodium 5 (pH 7,0, 5°C). On lave la couche organique à l'eau et on transfère & nouveau le composé recherché dans une phase aqueuse comme décrit ci-dessus. On ajoute du n-butanol à la phase aqueuse et on élimine l'eau par distillation azéotropique sous vide ; on obtient le composé recherché & l'état de cristaux incolores fondant à 175*177°C (dêcom- 0 Λ 10 position) ; [a]^ » +201° (c»l, ï^O).

EXEMPLE 9 6-(D-a-amino-a-phénylacétamido)-pénicillanate de 1,1-dloxopénicilla-noyloxyméthyle A une solution refroidie à 5°C de 631 mg du composé 15 préparé dans l'exemple 8 dans 10 ml d'eau, on ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle et on règle le pïï du mélange à 7,0 par addition sous agitation d'une solution aqueuse 0,5 M de bicarbonate de sodium. On sépare la couche organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'avapore^sous vide ; on obtient le composé recherché 20 à l'état de substance solide incolore.

Le- spectre infrarouge (KBr) présente des bandes in-tenses à 1780 et 1690 cm .

EXEMPLE 10

Chlorhydrate du 6-[D“Ot-amino-a-(p-hydroxyphényl)acétafflldo3pénicillanate 25 de 1,1-dioxopénicillanoyloxyméthyle A, 6^[D-a-amino-a“(g;hydroxyghényl)acétamido^génicillanat^d^tétra- butylainmoniu'm A une solution refroidie à 5°C de 3,57 g (10,5 millimoles) de sulfate acide de tétrabutylammonium dans 10 ml d'eau, on 30 ajoute 20 ml d'un mélange dichlorométhane/n-butanol, 9:1, puis de l'hydroxyde de sodium 2N jusqu'à pH 3 environ. On ajoute ensuite 4,2 g (10 millimoles) de trihydrate d'amoxycilline (il s'agit de l'acide 6-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphényl)acétamido]pénicillanique et on règle le pH à 9 par l'hydroxyde de sodium 2N. On sépare la couche • 35 organique et on extrait la couche aqueuse à deux reprises par 10 ml à chaque fois de mélange dichlorométhane/n-butanol, 9:1. On concentre/// f I % * 30 Λ les extraits combinés sous vide j on obtient en résidu une huile visqueuse qu'on redissout dans 50 ml d'acétate d'éthyle. On provoque la cristallisation en grattant la paroi et, après repos de 2 h à 5°G, on filtre les cristaux, on les lave et on les sèche ; on obtient le 5 composé recherché fondant à 148-151°C (décomposition).

IB. Çhlorh^drate_dui_6-[D-a-amÎno;a-(p-h^drox^ghén^l)acétamido2péni;cil2 A une solution refroidie à 5°C de 606 mg (1 millimole) de 6-[D-α-araino-a- (p-hydroxyphény 1 )acétamido] pénicillanate de tétra-I butylammonium dans 5 ml d’acétonitrile, on ajoute 373 mg (l millimole) 1 10 de 1,1-dioxopénicillanate d*iodométhyle en solution dans 2 ml d'acé- • tonitrile. Après agitation de 10 min à 5°C, on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et on élimine le solvant sous vide. On redissout le résidu j dans 20 ml d'acétate d'éthyle et on filtre l'iodure de tétrabutyl- ammonium qui a cristallisé. On ajoute au filtrat 10 ml d'eau et on 15 règle le pH à 3 par l'acide chlorhydrique N. On sépare la phase < aqueuse et on la lyophilise ; on obtient le composé recherché à ! l'état de poudre incolore.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire [(CD^^^O] présente des signaux à S - 1,37 (s, 6H ; 2-CH.j) ; 1,50 .(s, 6H ; j 20 2-¾) ; 3-,46 (m, 2H, 6ot-H et 6β-Η) ; 4,46 (s, 1H ; 3-H) ; 4,57 (s, I 1H ; 3-H) ; 5,04 (s .large, 1H ; ÇHNH2) -, 5,27 (m, 1H ; 5-H) ; 5,58 j (m, 2H j 5-H et 6-H) ; 5,96 (s large, 2H, OCiy» ; 6,87 et 7,37 1 (2d, J=8,5Hz, 4H ; CH aromatique) ppm. L'étalon interne était le té tramé thy1s ilane.

! 25 EXEMPLE 11

Chlorhydrate du 6-(D-g-amino-ofphénylacétamido)-pénicillanate de l-(l,l-dioxopénicillanoyloxy)-éthyle A une solution de 5,9 g (10 millimoles) de 6-(D-a-amino-a-phénylacétamido)-pénicillanate de tétrabutylammoniura dans 30 10 ml de dichlorométhane et 40 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute sous agitation 10,55 g de 1,1-dioxopénicillanate de 1-iodoéthyle (à 40 % de pureté, ce qui correspond à 4,22 g 10,9 millimoles) en solution j dans 30 ml d’acétate d'éthyle. On ensemence immédiatement la solution i claire par l'iodure de tétrabutylammonium, puis on élimine le di- / 35 chlorométhane sous vide ; on filtre l'iodure de tétrabutylammonium Ai qui se sépare. Du filtrat, on transfère le composé recherché dans /j t « 31 * un· l,l'ÔBe ßqueuse de.50 ml à l'aide d'acide chlorhydrique N (pH 3,0, j»ç) | on le ramène de la phase aqueuse dans une phase organique de 50 ml d'acétate d'éthyle à l'aide de bicarbonate de eodium (pH 7,0, 5*C)· On lave la phase organique à l'eau et on transfère à nouveau 5 le composé recherché dans une phase aqueuse comme décrit ci-dessus.

La lyophilisation de cette phase aqueuse donne le composé recherché à l'état de poudre incolore.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (D^O) présente des signaux à î * 1,38 (s, 6H ; 2-0¾) J 1,43 (β, 3H ; 10 2-CH3), 1,55 (ô, 3H ; 2-(¾) ; 1,56 (d, 3H ; 010¾). ; 3,50 <m, 2H j 6a-H et 6ß-H) ; 4,53 (s, 1H ; 3-H) ; 4,55 et 4,59 (2s, 1H ; 3-H) ; 4,96 (m, 1H ; 5-H) ; 5,26 (s, 1H ; 00¾) ; 5,51 (s, 2H ; 5-H et 6-H) i 6,95 (m, 1H ; CHCH^) et 7,51 (s, 5H ; CH aromatique) ppm.

EXEMPLE 12 15 Chlorhydrate du 6-(D-0Î-amino-g-phénylacétainido)-pénicillanate de 6P-bromopénicillanoyloxyméthyle A une solution de 0,82 g (1,4 millimole) de 6-(D-Ct-amino-a-phénylacétamido)-pénicillanate de tétrabutylammonium dans un mélange de 2,8 ml d'acétate d'éthyle et 1,4 ml de dichlorométhane, 20 on ajoute sous agitation une solution de 0,60 g (1,4 millimole) de 6p-bromopénicillanate d'iodométhyle dans 5,6 ml d'acétate d'éthyle.

Après agitation de quelques minutes à température ambiante, l'iodure de tétrabutylammonium commence à cristalliser. On élimine le dichlorométhane sous vide, on filtre les cristaux et on les lave à deux re- 25 prises avec 2,5 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois. On lave le fil trat avec 5 ml d'eau, on ajoute 10 ml d'eau fraîche à la phase organique et on règle le pH de la phase aqueuse à 3,1 par addition sous agitation d'acide chlorhydrique N. On sépare la phase aqueuse et on la lyophilise ; on obtient le composé recherché à l'état de mousse 30 incolore.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (¾0) présente des signaux à è a 1,34 (s, 3H ; 2-0¾) ; 1,36 (s, 3H ; ; 2-0¾) î 1,43 (s, 3H ; 2-0¾) ; 1,58 (s, 3H ; 2-0¾) ; 4,54 (s, 1H j 3-H) i 4,75 (s, 1H ; 3-H) ; 5,24 (s, 1H ; ÇHffl^) j 5,46-5,62 (m, 4H ; / 35 5-H et 6-H) j 5,88 (s large, 2H j 0CH20) et 7,47 (ß, 5H } CH aromay?/ " ' ' f .. 32 • · * a* ΐ * * , i EXEMPLE 13 J Chlorhydrate du 6-(D“a-amino-0!-phénylacétamido)-pénicillanate de 1, l-dioxo-6ct-chloropénicillanoyloxymé thyle

On suit le mode opératoire de l'exemple 12, mais on j; 5 remplace le ôP-bromopénicillanate d'iodométhyle par le l,l-dioxo-6ct- ’ chloropénicillanate d'iodométhyle. On obtient le composé recherché à l'état de mousse incolore.

! j - Le spectre de résonance magnétique nucléaire (D^O) i' présente des signaux à § * 1,35 (s, 6R, 2-CH^) ; 1,41 (s, 3H J 2-(¾^) * j; 10 1,53 (s, 3H ; 2-(¾) ; 4,57 (s, 1H ; 3-H) ; 4,73 (a, 1H ; 3-H) ·, j: 5,08 (s, 1H j 5-H ou 6-H) } 5,26 (s, 1H ; CHNHg) J 5,34 (β, 1H i |l· _ 5-H ou 6-H) ; 5,49 (s, 2H ; 5-H et 6-H) j 5,94 (large, 2H } OG^O) ! et 7,49 (s, 5H j CH aromatique) ppm.

EXEMPLE 14 l 15 Chlorhydrate du 6-(D-g-amlno-ct-phénylacétamido)-pénicillanate de • 1,1-dioxopénicillanoyloxyméthyle A. Qhlorhydrate_du_6;(D-a-aminD-a-ghénylacétamido)-gêniçillanate^de 1^1-dioxo-6a-bromogéniçi1lanoyloxyméthyle

On suit le mode opératoire de l'exemple 12, mais on 20 remplace le 6£-bromopénicillanate d'iodométhyle par le l,l-dioxo-6a-bromopénicillanate d'iodométhyle ; on obtient le composé recherché I à l'état de mousse incolore.

!Le spectre de résonance magnétique nucléaire.(D^O) présente de« signaux â é * 1,36 (s, 6H ; 2-CHg) ! 1,41 (s, 3H ; 25 2-¾) ; 1,54 (s, 3H ; 2-0¾) ; 4,57 (s, 1H 5 3-H) ; 4,71 (s, IH, a 3-H) ; 5,09 (a, 1H ; 5-H ou 6-H) j 5,27 (β, 1H, Cffiïl^) ; 5,35 (s, j 1H ; 5-H ou 6-H) ; 5,50 (s, 2H ; 5-H ou 6-H) ; 5,95 (large, 2H ; 1 OCH«0) et 7,50 (s, 5H ; CH aromatique) ppm.

1 B. Chlorhydrate^du^ô-ÎD-o-amino^oi-ghénylaçétamidoi-géniçillanate^de '4 30 1 ^1-d ioxogénicillano^lox^iné fcH^Le A une solution de 6-(D-tt-amino-a«phénylacétamido)-pénicillanate de l,l-dioxo-6a-bromopénicillanoyloxytnéthyle (libéré i à partir de 1,36 g du chlorhydrate correspondant) dans 50 ml d'acétate *! d'éthyle, on ajoute 25 ml d'eau et 0,7 g de catalyseur à 10 % de 35 palladium sur charbon et on agite le mélange en atmosphère d’hydro- , gène pendant 40 min. Après séparation du catalyseur par filtration, ai I ------- 33 • · % • * ¥

De la phase aqueuse séparée, on transfère le composé recherché dans une phase organique de 25 ml d'acétate d'éthyle à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de potassium (ρΉ 7,0, 5°C), puis on le ramène dans une phase aqueuse fraîche par l'acide chlorhydrique H 5 (pH 2,7), La lyophilisation de la phase aqueuse donne le composé recherché à l'état de poudre incolore.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire de ce composé est identique à celui du composé décrit dans l'exemple 1.

EXEMPLE 15 10 Chlorhydrate du 6-(D-a-amino-a-phénylacétamido)-pénlciHanate de 6P-iodopénicillanoyloxyméthyle

On suit le mode opératoire de l'exemple 12, mais on remplace le 6P-bromopénicillanate d'iodométhyle par le 6p-iodopéni-cillanate d'iodométhyle ; on obtient le composé recherché à l'état 15 de mousse incolore.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (D^O) présente des signaux à $= 1,33 (s, 3H ; 2-0¾ » 1>38 (s, 3H ; 2- 0¾) ; 1,45 (s, 3H ; 2-0¾) ; 1,60 (s, 3H, 2-(¾) j 4,56 (s, 1H ; 3- H) ; 4,74 (s, 1H ; 3-H) ; 5,22 (s, 1H ; (¾) ; 5,3-5,7 (m, 4H ; 20 5-H et 6-H) ; 5,92 (s large, 2H ; OC^O) et 7,49 <s, 5H ; CH aroma tique) ppm.

EXEMPLE 16

Chlorhydrate du 6“(D-a“amino-a-phénylacétamido)“pénlcillanate de ép-chloropénlcillanoyloxyméthyle 25 On suit le mode opératoire de l'exemple 12, mais on remplace le ôp-bromopénicillanate d'iodométhyle par le 6ß-chloro-pénicillanate d'iodométhyle ; on obtient le composé recherché à l'état de mousse incolore.

Le spectre infrarouge (KBr) présente des bandes intenses 30 à 1790-1770 et 1690 cm“1.

EXEMPLE 17 ’ : Chlorhydrate du 6-(D-a-amino-ct-phénylacétamido)-pénicillanate de clavulanoyloxyméthyle A. 6;(D-a-azido2«2Bhénylacétamido);génicillanate_d^iodqméthjrle 35 A me solution de 1,32 g (3 millimoles) de 6-(D-a- / azido-a-phénylacétamido)-pénicillanate de chlorométhyle dans 25 *&/// ' ï j 1 * j . 34 J d'acétone, on ajoute 1,80 g (12 millimoles) d'iodure de sodium et on agite ä température ambiante pendant 18 h. On filtre le précipité | et on évapore le filtrat sous vide. On extrait le résidu par 25 ml j d'acétate d'éthyle, on concentre l'extrait à volume final d'environ j 5 3 ml et on soumet à chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange à parties égales d'hexane et d'acétate d'éthyle comme éluant. On combine les fractions contenant le composé recherché et on les évapore sous vide j on obtient le composé à l'état d'huile jaunâtre.

10 Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) présente des signaux à 5 s 1,58 (s, 3H j 2“CHß) ; 1,67 (s, 3H ; 2-CH3 ; 4,47 (s, 1H î 3-H) ; 5,13 (ε, 1H ; Cffiï3) ; 5,52-5,82 (m, 2H ; 5-H et 6-H) ; 6,00 (ABq, 2H ; OCHgJ) ; 7,4 (s, 5H ; CH aromatique) et 7,0-7,4 (m, 1H ; CONH) ppm. L'étalon interne était le tétra-15 méthylsilane, IB. 6-(D-a-azido-a-phénylacétamido)-pénicillanate de clavulanoyloxyr mé thyle A une solution de 378 mg (0,73 millimole) de 6-(D-a-azido-«-phénylacétamido)-pénicillanate d'iodométhyle dans 3,8 ml 20 d'hexaméthylphosphorotriamide, on ajoute 90 mg (0,44 millimole) de clavulanate de lithium et on agite à température ambiante pendant 1 h. On dilue le mélange par 90 ml d'acétate d'éthyle et on lave à trois reprises avec 20 ml d'eau à chaque fois puis avec 6 ml de saumure saturée, on sèche et on évapore sous vide, On obtient une 25 huile jaune qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange hexane-acétate d'éthyle, 1:4, comme éluant , on obtient le composé recherché à l'état de mousse légèrement jaunâtre.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) 1 30 présente des signaux à J = 1,51 (s, 3H ; 2-CEj) ; 1,64 (s, 3H ; 2-CHj)i Î3,ll (d, J*=17Hz, 1H ; 6-H) ; 3,51 (dd, J^HHz, J2*3Hz, 1H ; 6-H) ; 4,25 (d, J-7Hz, 2H ; CH20H) ; 4,51 (s, 1H ; 3-H) ; 4,92 (m, 1H ; ! .=CH-) ; 5,13 (s, 1H Ï 5-H) ; 5,13 (s, 1H ; 3-H) ; 5,5-5,8 (m, 3H ; , \ 5-H, 6-H et CHN3) ; 5,89 (ABq, 2H ; OCH^O) ; 7,16 (d, J=8,5Rz, 1H f j| 35 COHH) et 7,41 (m, 5H ; CH aromatique) ppm. L'étalon interne était/u/ le té tramé thyls ilane. \J7 « 35 » «» C, Chlorhydrate du_6r(D-a-amino“a-ghénylacétaraido)-géniçillanate de si§vulanoyloxyméthyle

On place une solution de 130 mg (0,22 millimole) de 6-(D-a-azido-a-phénylacétamIdo)“pénicillanate de clavulanoyloxy-5 méthyle dans 20 ml d'acétate d'éthyle dans un ballon à trois tubulures équipé d'une tubulure d'introduction et d'évacuation de gaz, d'une électrode combinée verre-calomel et d'une burette. On ajoute 20 ml d'eau et 130 mg de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon et on purge à l'azote. On fait passer de l'hydrogène dans le mélange 10 sous agitation en maintenant le pH à 2,5 par addition simultanée d'une solution aqueuse 0,1N d'acide chlorhydrique. Lorsque la consommation d'acide cesse, on purge A l'azote et on filtre le<catalyseur.

On sépare la couche aqueuse, on la filtre et on la lyophilise ; on obtient le composé recherché à l'état de poudre incolore.

15 Le spectre de résonance magnétique nucléaire [((3)2)280] présente des signaux à £* 1,30 (s, 3H ; 2-0^) > 1,44 (s, 3H ; 2-(¾^ i 3,12 (d, J=17Hz, 1H î 6-H) ; 3,65 (dd, J^DHz, J2*3Hz, 1H ; 6-H) * 4,00 (ni, 2H ; CH20H) ; 4,42 (s, 1H ; 3-H) ; 4,75 (m, 1H ; -CHe) ; · 5,15 (s large, 1H ; 3-H) ;5,40-5,75 (m, 3H i 5-H, 6-H et CHNH2) ; 20 5,85 (ABq, 2H ; OCH^O) j 7,50 (m, 5H ; CH aromatique) et 9,45 (d, J=7Hz, 1H J COM) ppm. L'étalon interne était le tétraméthylsilane. EXEMPLE 18

Chlorhydrate du 6-[D-a-amino-«-(,?-hydroxyphényl)-acétamido]-pénicilla-nate de clavulanoyloxyméthyle 25 A, 6;[N-benzyloxyçarbonyl;D-a-am^no-a-(g;hydrqxyghényl)-açétamido2-génicillana te_de_chlqromé thyl* - A une suspension -te 2,46 g (5 millimoles) de 6-[N- bônzyloxycarbonyl-D-a-amino-oi-ip'nydroxyphénylJ-acétamido] -pénicilla-. nate de potassium dans 25 ml de >,N-diméthylformamide, on ajoute 30 2,18 ml (30 millimoles) de chlorriodométhane et on agite & température ambiante pendant 3 b. Après dilution par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave à quatre reprifâs avec 25 ml d'eau à chaque fois, on sèche et on évapore sous Vide, On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de filice avec un mélange d'acétate / 35 d'éthyle et d'hexane à parties épiles comme éluant ; on obtient le/jf/ composé recherché A l'étant d'huit jaunâtre, (>7 ' 36 * % B. Chlorh^drûte_du_6;ÇD-a-aniino-ot-(g-h^droxjrghén^l)-acétamido]-géni-cillana te_de—çlavulanoj^lox^mé t h^le

On suit le mode opératoire de l'exemple 17 A à C, ' ; mais on remplace le 6-(D-orazido-a-phénylacétamido)-pénicillanate de . ' ί % - 5 chlorométhyle par le 6-[N-benzyloxycarbonyl-D-a-amino-a-(p-hydroxy- ; J phënyl)-acétamido]-pénicillanate de chlorométhyle. On obtient le i - » |, composé recherché à l'état de poudre lyophilisée incolore, \v Le spectre infrarouge (KBr) présente des bandes :!· "1 Il intenses à 1775 et 1690 cm , ;; 10 EXEMPLE 19

Sel de sodium du 6-(D,L-a-carboxy-a-phénylacétamido)-pénicillanate jj de 1,l-dioxopénicillanoyloxyméthyle j· A, 6^ (ÇxL^g^benzyloxyçarbonyl-a-ghénylaçétamido) ;géniçillanateede | 1^1-dioxogénicillanoyloxyméthyle j 15 A une suspension de 0,98 g (2 millimoles) de 6-(D,L- ! a-benzyloxycarbonyl-a-phénylacétamido)-pénicillanate de sodium dans 10 ml de Ν,Ν-diméthylforroamide, on ajoute 0,75 g (2 millimoles) de i' 1,1-dioxyde du pénicillanate d'iodométhyle et on agite le mélange à température ambiante pendant 30 min. On ajoute 50 ml d'acétate 20 d'éthyle et on extrait le mélange par une solution aqueuse saturée de chlorure de calcium (à trois reprises avec 12 ml à chaque fois), on sèche et on évapore sous vide. On purifie le résidu huileux par | chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle à parties égales comme éluant J on obtient le 25 composé recherché à l'état d'huile jaunâtre.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) présente des signaux à ** 1,4-1,6 (ra, 12H ; 2-CHLj) ; 3,46 (m, 2H ; 6-H) ; 4,4-4,5 (m, 2H ; 3-H et CHCO) ; 4,56-4,65 (m, 2H ; 3-H et 5-H) ; 5,19 (s, 2H ; PhCHjO) ; 5,4-5,75 (m, 2H ; 5-H et 6-H) ; 5,9 30 (ABq, 2H Î 0CH20) ; 7,3 (s, 5H ; CH aromatique) ; 7,35 (s, 5H ; CH aromatique)et 7,5-7,95 (m, 1H ; CONH) ppm. L'étalon interne était le té traméthylsilane, B. §el_de_sodium_du_6(D JL-a-carboxy-a-ghén^lacétamido)-génicillanate £ê_iLllrïioxogénicillanoyloxyméthyle / 35 A une solution de 1,0 g (1,4 millimole) de 6-(D,L- /)/ j a-benzyloxycarbonyl-a-phénylacétamido)-pénicillanate de 1,1-dioxo/// : f 37 • » r * pénlcillanoyloxyméthyle dans 25 ml d'acétatë d’éthyle, on ajoute 25 ml d'eau et 1,0 g de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon et on règle le pH du mélange à 7,0. On fait barboter dans le mélange bous agitation de l'hydrogène en maintenant le pH à 7,0 par addition 5 d'une solution 0,1N d'hydroxyde de sodium. Lorsque la consommation de la base cesse (au bout de 1 h environ), on filtre le catalyseur, on sépare la phase aqueuse, on la filtre et on la lyophilise. On obtient le composé recherché à l'état de poudre incolore.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire ^0) 10. présente des signaux à S ** 1,47 (s, 3H ; 2-CH^) ; 1,53 (s, 3H ; 2- CH3) ; 1,63 (s, 6H ; 2-CH3) ; 3,55 (m, 2H ; 6-H) ; 4,12 (s, 1H ; 3- H) i 4,17 (a, 1H ; 3-H) ; 4,70 (s, 1H ; CHCO) ; 5,00 (m, 1H ; 5-H) j 5,4-5,7 (m, 2H ; 5-H et 6-H) ; 6,00 (s large, 2H i OCiy» ; 7,42 (s, 5H ; ÇH aromatique) ppm. L'étalon externe était le tétra- 15 méthylsilane.

EXEMPLE 20

Chlorhydrate du 6p-aminopénicillanate de 1,1-dioxopénicillanoyloxy- méthyle A. e^-amino'gëni.cLXlaria te__de_ té trabutylammonium 20 A un mélange refroidi à la glace de 4,32 g (20 milli moles) d'acide 6p-aminopénicillanique, 6,8 g (20 millimoles) de sulfate acide de tétrabutylammonium, 50 ml de dichlorométhane et 20 ml d'eau, on ajoute lentement, sous agitation, une solution de 1,60 g (40 millimoles) d'hydroxyde de sodium dans 3,5 ml d'eau. On sépare 25 la couche organique et on extrait la couche aqueuse à deux reprises par 25 ml de dichlorométhane è chaque fois. On sèche les couches organiques combinées et on les évapore sous vide ; on obtient lè composé recherché à l'état d'huile visqueuse.

Le spectre infrarouge (CHCL·) présente des bandes -1 * 30 intenses à 1760 et 1610 cm .

* .B, Chlorhydrate_du^6p;aminopéniçillanate-de-lil-dioxogéniçillanojrl-oxyméthyle A'une solution de 5,1 g (11 millimoles) de 6ß-amino-pénicillanate de tétrabutylammonium dans 25 ml d'acétate d'éthyle, on 35 ajoute une solution de 3,73 g (10 millimoles) de 1,1-dioxyde du péni- cillanate d'iodométhyle dans 25 ml d'acétate d'éthyle. Après 15 min / d'agitation à température ambiante, on filtre le précipité et on èv&j // ' ï i · .

( \ 38 j | pore le filtrat eous vide. On purifie le résidu par chromatographie « sur une colonne de Sephadex LH 20 avec un mélange chloroforme-hexane, ! 65-35, comme éluant. On redissout le produit purifié dans 25 ml d’acétate d’éthyle, on ajoute 25 ml d’eau et on règle le pH du ’ “ 5 mélange à 2.0 par addition d’acide chlorhydrique 2N.

\ n , j On sépare la phase aqueuse et on la lyophilise j on * obtient le composé recherché à l’état de poudre incolore.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (D^O) présente des signaux à if e 1,52 (β, 3H ; 2-0¾) ; 1,60 (s, 3H ; I 10 2-0¾) ; 1,65 (s, 3H ; 2-0¾) ; 1,76 (s, 3H ; 2-(¾) ; 3,52-3,8 (s, 2H ; 6-H) ; 4,78 (s, 1H ; 3-H) ; 4,90 (s, 1H ; 3-H) ; 5,05-5,25 (m, 1H ; 5-H) ; 5,20 (d, J=4Hz, 1H } 6-H) i 5,78 (d, J-4Hz, 1H ; 5-H) et 6,08 (s large, 2H j OCH^O) ppm . L’étalon externe était le tétra-méthylsilane.

15 EXEMPLE 21 I Chlorhydrate du 6-(D-a-aminQ-a-phénylacétamido)-pénicillanate de 1,1-dioxopénicillanoyloxyméthyle A une suspension de 1,98 g (10 millimoles) de chlorhydrate du chlorure de D-a-phénylglycyle dans 25 ml de dichlorométhane 20 on ajoute à 0°C, sous agitation, 1,68 g (20 millimoles) de bicarbonate de sodium puis 3,98 g (8 millimoles) de chlorhydrate du 6-amino-pénicillanate de 1,1-dioxopénicillanoyloxyméthyle. Après agitation i énergique pendant 1 h 30 min à 0°C, on évapore sous vide. On reprend le résidu dans un mélange refroidi à la glace de 25 ml d’acétate 25 d’éthyle et 25 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de - sodium. On sépare la phase organique, on ajoute 20 ml d’eau et on règle le pH du mélange à 2,5 par addition d’acide chlorhydrique 2N.

On sépare la phase aqueuse et on la lyophilise ; on obtient une poudre amorphe qu’on fait cristalliser dans un mélange éthanol-buta-30 none-2. Le produit obtenu est identique à celui décrit dans l’exemple 8.

i. EXEMPLE 22 j Chlorhydrate du 6-(D“g-amino-o(-phénylacétamido)-pénicillanate de 1 1.1-dioxopénicillanoyloxyméthyle 35 A. §;!N-(l;;diméthylaminocarbonylprogène;22yl2lD-a;amino-c£ghényl- açétamidoj-génicillanate^de^gotassium^ /j/ ! A une solution de 27,3 g (48 millimoles) de 6-[Ν-(1-Χτ/ ί

* I

39 ·* dimâthylamlnocarboaylpropène-2-yl)-D-a-amino-«-phSnylacétamido]-pô- nicillanate de triéthylammonium dans 1 litre d’acétone, on ajoute • goutte à goutte 49 ml d'une solution M de 2-éthylhexanoate de potassium dans l'acétone. Après agitation pendant 2 h à température 5 ambiante, on filtre le précipité et on recristallise dans un mélange méthanol-isopropanol ; on obtient le composé recherché fondant à * 201-203°C (décomposition) ; [a]^ +174° (c=l, eau).

B. Chlorhydra te^du^ô-ÇD-a-amino^ghénylaçétamido^géniçillanate^de li,lzâi252Bt2i£illan2Xi25Zmt--Xi2 10 A une solution refroidie à la glace de 5,49 g (11 milli moles) de 6-[N-(l-diméthylaminocarbonylpropène-2”yl)-D-a-araino-a-phénylacétamido]-pénicillanate de potassium dans 25 ml de N,N-di-méthylformamide, on ajoute 3,73 g (10 millimoles) de 1,1-dioxyde du pénicillanate d'iodométhyle et on agite à 5°C pendant 30 min.

15 Après dilution par 100 ml d'acétate d'éthyle, on extrait le mélange à quatre reprises par 25 ml d'eau à chaque fois puis par 25 ml de saumure saturée. On sèche la phase organique et on l'évapore sous vide jusqu'à demi-volume. On ajoute 25 ml d'eau et on règle le pR apparent du mélange à 2,5 par addition sous agitation d'acide chlor-20 hydrique 2N. Au cours de l'hydrolyse, on maintient ce pH par addition de compléments d'acide chlorhydrique. Lorsque la consommation d'acide cesse (au bout de 30 min environ), on sépare la phase aqueuse et on> la lyophilise.; on obtient un composé qui, après cristallisation dans un mélange éthanol-butanone-2, est identique à celui décrit dans 25 l’exemple 8.

EXEMPLE 23

Chlorhydrate du 6-(D-a-amino-a-phénylacêtamido)-pénicillanate de 1,l-dioxo-6ß-(2,6-diméthoxybenzamido)-pénicillanoyloxyméthyle

On ajoute 0,75 g (2 millimoles) de 6-(D-û-amino-a-phényl- 30. acétamido)-pénicillanate de sodium à une solution refroidie à la glace de 1,11 g (2 millimoles) de 1,l-dioxo-6ß-(2,6-diméthoxybenzamido)-péniclllanate d'iodométhyle dans 10 ml de diméthylformamide, On maintient la solution au bain de glace pendant 30 min, on dilue par 40 ml d'acétate d'éthyle et on lave à quatre reprises avec 10.ml 35 d'eau à chaque fois. On agite la phase organique avec de l'eau en / ajoutant de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 2,5. On sépare la /y (f * \ ψ I *.

i phase aqueuse et on la lyophilise ; on obtient le composé recherché à l'état de poudre incolore,

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CD^OD, étalon interne : tétraméthylsilane) présente des signaux à S 1,47 5 (s, 3H j 2-CHß) j 1,50 (s, 6H ; 2-0¾) ; 1,58 (s, 3H, 2-0¾) ;

3,83 (s, 6H ; 00¾) ; 4,50 (s, 1H ; 3-H) } 4,69 (s, 1H ; 3-H) J

5,18 Cs, 1H ; CHNHj) j 5,21 (d, J*4Ha, LH ; 5-H) ; 5,4-5,8 Cm, 2H ; 5-H et 6-H) j 6,00 (m, 2H j 0CH20) ; 6,27 (d, J-4Hz, 1H ; 6-H) ; 6,73 (d, 2H J 3-H et 5-ïï aromatiques)· ; 7,43 (t, 1H ; 4-H aromatique) 10 et 7,53 (s, 5H, CH aromatique) ppm, EXEMPLE 24

Chlorhydrate du 6-[D-ot-amlno-Q!-(-p-hydroxyphényl)-acétamido]-pénicil-lanate de l-Cl.l-dloxopénicillanoyloxyj-éthyle

On suit le mode opératoire de l'exemple 10 B, mais 15 on remplace le 1,1-dioxopênicillanate d'iodométhyle par le 1,1-dioxo-pénicillanate de 1-iodoéthyle ; on obtient le composé recherché à l'état de poudre incolore.

Lé spectre infrarouge (KBr) présente des bandes intenses à 1785, 1690 et 1655 cm"*·.

20 EXEMPLE 25

Chlorhydrate du 6-[D-ct-amino-q-(p-hydroxyphényl)-acétamido3-pénicil- lanate de 6P-bromopéniclllanoyloxyméthyle

On suit le mode opératoire de l'exemple 10 B, mais on remplace le 1,1-dioxopénicillanate d'iodométhyle par le 6ß-broroo- 25 pénicillanate d'iodométhyle ; on obtient le composé recherché à l'état de poudre légèrement jaunâtre.

Le spectre infrarouge (KBr) présente des bandes -1 intenses à 1790, 1775 et 1690 cm .

EXEMPLE 26 ^ 3Ô Chlorhydrate du 6-ÎD-ot-amino-a-(p-hydroxyphényl)-acétamldo]-pénicil lanate de 6P-iodopénicillanoyloxyméthyle

On suit le mode opératoire de l'exemple 10 B, male / on remplace le 1,1-dioxopénicillanate d'iodométhyle par le 6P-iodovi / pénicillanate d'iodométhyle ; on obtient le composé recherché à / U 35 l'état de poudre amorphe. [Jf * % r ! ' * Φ~ ! Γ \ 41 ι

Le spectre infrarouge (KBr) présente des bandes intenses à 1790, 1775 et 1685 cm

Il va de soi que de nombreuses modifications jj peuvent être apportées aux exemples représentés et décrits, sans / 5 sortir pour autant du cadre de l'invention. /f/ Γ - J/ j' - .

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Claims (21)

1. 44 . 4 9 χ. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I Kj-CH-OO-HH J__|/S^/
2. 5. I | 1 0““·-N ————— , . A "C-O-CH-A . .. ^ K dans laquelle représente un groupe phényle, 4-hydroxyphényle, 10 1,4-cyclohexadiényle ou 3-thiényle; R^ représente un groupe amino primaire ou carboxyj R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle ou aralkyle, et A représente un radical d’un inhibiteur des bêta-lactamases contenant un cycle bêta-lactame et un groupe carboxy, A étant relié par l'intermédiaire du groupe 15 carboxy^ et les sels des composés de formule I et d'acides ou bases non toxiques acceptables pour l'usage pharmaceutique.
3. 2. Composés selon la revendication 1, à l'état de diastéréoisomères purs, de mélanges de ces diastéréoisomères, de sels 20 des diastéréoisomères et de leurs mélanges.
4. 3. Composés répondant à la formule I selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ représente un groupe amino primaire, R^ et A ont les significations indiquées dans la revendication 1, 25 et leurs sels d'acides non toxiques acceptables pour l'usage pharmaceutique.
5. 4. Composés de formule I selon la revendication 1, * caractérisés en ce que représente un groupe carboxy et R^ et A ont les significations indiquées dans la revendication 1, 30 et leurs sels de bases non toxiques acceptables pour l'usage pharmaceutique.
6. 5. Composés de formule I selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente un radical choisi dans le groupe / f i î · i • il * ij r * #» ;! * 45 i ' « li . \ a) un radical de formule 11 ] 0 0 ! R4 hV '1 II 5 ' J; · i ' dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou d'halogène; R,. représente un atome d'hydrogène, un groupe amino ou acylaraino, l'un, i au moine des symboles et R,. représentant l'hydrogène; fl 10 b) un radical répondant à la formule III r4J/V' 3-i-ï: i c-o-4 § 15 dans laquelle Rg représente un atome d'halogène; et 1- c) un radical répondant à la formule IV ..R, = °vi ! i j T IV Or H 'c-û- 20 & dans laquelle R^ représente un groupe hydroxy ou l'un des radicaux des dérivés connus de l'acide clavulanique présentant une activité inhibitrice à l'égard des bêta-lactamases; et leurs sels d'acides ou de bases non toxiques acceptables pour 25 l'usage pharmaceutique. :- '6. Composés de formule I selon la revendication 5, \ caractérisés en ce que A représente un radical de formule II, et représentent tous deux des atomes d'hydrogène, .et leurs sels tels j! que définis dans la revendication 5.
7. 7. Composés de formule I selon la revendication 5. ! 9 . caractérisés en ce que A représente un radical de formule III, / i Rg représente un atome d'halogène, /1/ ! et leurs sels tels que définie dans la revendication 5. / Jf 1 i- ι 46 * 4 * ♦ « 8, · Composés de formule I selon la revendication 7, caractérisés en ce que représente le brome ou l'iode, et leurs sels d'acides ou de bases non toxiques acceptables pour l'usage pharmaceutique, 5 9, Composés de formule I selon la revendication 5, caractérisés en ce que À représente un radical de formule IV, représentant un groupe hydroxy, et leurs sels tels que définis dans la revendication S.
8. 10. Composé selon la revendication 1, pris dans le groupe 10 formé par les suivants : 6-(D-alpha-amino-alpha-phénylacétamido)-pénicillanate de 1,1-dioxo-pénicillanoyloxyméthyle, 6-(D-alpha-amino-alpha-phénylacétamldo)-pénicillanate de l-(l,l-dioxo-pénicillanoyloxy)-éthyle, 15 6-[D-alpha-araino-alpha-(p-hydroxyphényl)-acétamido]-pénicillanate de 1.1- dioxo-pénicillanoyloxyméthyle, 6~[l>-alpha-amino-(p-hydroxyphényl)-acétamido]-pénicillanate de 1,1-dioxopénicillanoyloxyéthyle, 6-(D-alpha-amino-alpha-phénylacétamido)-pénicillanate de l,l-dioxo-6 20 alpha-chloro-pénicillanoyloxyraéthyle, 6-(D-alpha-amino-alpha-phénylacétamido)-pénicillanate de 1,l-dioxo-6 bêta-(2,6-diméthoxybenzamido)-pénicillanoyloxyméthyle, 6-(D-alpha-amino-alpha-phénylacétamido)-pénicillanate de 6 bêta-bromopénicillanoyloxyméthyle, 25 6-(D-alpha-amino-alpha-phénylacétamido)-pênicillanate de 6 bêta- iodopénicillanoyloxyméthyle, 6-[D-alpha-amino-alpha-(p-hydroxypbényl)-acétamido]-pénicillanate de 6 bêta-brcsnopénicillanoyloxyméthyle, 6 -[ 'D-alpha-amino-alpha-(p-hydroxyphényl)-acétamidoj-pénicillanate u 30 de 6 bêta-iodopénicillanoyloxyméthyle, et leurs sels d'acides non toxiques acceptables pour l'usage pharmaceutique, 6-(D,L-alpha-carboxy-alpha-phénylacétamido)-péniclllanate de 1.1- dioxopénicillanoyloxyméthyle, 35 et ses sels de bases non toxiques acceptables pour l'usage pharma- / ceutique, /v 7- ' V * i * I : \ . « : 6~(D-alpha-amino-alpha-phénylacétamido)-pénicillanate de clavula- noyloxyméthyle, 6-[D-alpha-amino-alpha-(p-hydroxyphényl)-acétaraido]-pénicillanate de clavulanoyloxyméthyle, • ·" 5 et leurs sels d'acides non toxiques acceptables pour l'usage phar-, maceutique.
9. 11. Procédé de préparation des composés de formule I ! t selon la revendication 1, .ce procédé se caractérisant en ce que l'on soumet un composé répondant à la formule' V I . ' HH . 1 ' JzQr W VO-CH-A i i, 15 dans laquelle R^, R^ et A ont les significations indiquées dans la revendication 1, B représente un groupe azido, un groupe amino protégé ou un groupe carboxy protégé, à hydrogénolyse ou hydrolyse catalytique selon la signification de A et B.
10. 12. Procédé de préparation des composés de formule I 20 selon la revendication 1, ce procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un ester de l'acide 6-aminopénicillanique répondant & la formule XI H H ' 25 0«L-N-iL * C-O-CH-A \ " i i, ou un dérivé trialkylsilylé d'un tel ester, v R3 et A ayant les significations .indiquées dans la revendication 1, 30 avec un dérivé réactif d'un acide de formule XII R^-CH-C00H XII / danb laquelle a les significations indiquées dans la revendicayT/ : —------- f * 4 ν» » * % - 48
11. 13, Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, ce procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir une aminopénicilline répondant à la formule générale Xïlï I « 5' sHa oiaJ: H* C-O-M i avec un composé répondant à la formule VIII
12. 10 A-CH-X
13. 1 VIII h R^, et A ayant les significations indiquées dans la revendication 1, M représentant un cation et X un atome d'halogène ou un groupe éliminable analogue, après quoi on recueille le composé 15 recherché tel quel ou à l'état de sel tel que défini dans la revendication 1.
14. 14. Procédé selon la revenciation 11, caractérisé en ce que B est choisi parmi les groupes benzyloxycarbonylamino, triphé-nylméthylamino, 1-méthoxycarbonyl-propène-2-yl-amino, Ι-Ν,Ν-dimé- ’ 20 thylaminocarbonylpropène-2-yl-araino, benzyloxycarbonyle et cyano-méthoxycarbonyle.
15. 15. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que, dans la formule VIII, X représente l'iode.
16. 16. A tire de composée intermédiaires de la préparation î 25 des composés de formule I selon la revendication 1, les composée répondant à la formule VIII. selon la revendication 13 dans laquelle A a les significations indiquées dans la revendication 5 et représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
17. 17. Composé selon la revendication 16, pris dans le 30 groupe formé par les suivants : 1.1- dioxydes des pénicillanates d'halogénométhyle,. j 1.1- dioxydes des pénicillanates d'alpha-halogénoéthyle, / / clavulanates d'halogénométhyle, f // Α9 î ί Μ » 4 ,i! 6 bêta-bromopénicillanatee dhalogénométhyle, 6 bêta-iodopénicillanates d'halogénométhyle,
18. 118. A titre de médicamente nouveaux, utiles notamment en tant qu'antibiotiques pour le traitement des maladies infectieuses, 5 les composés de formule I selon la revendication 1 et leurs sels „ d'acides ou de bases non toxiques acceptables pour l'usage pharma ceutique.
19. 19. Compositions thérapeutiques contenant, en tant que substance active, un composé de formule 1 selon la revendication 1 10 ou un sel d'un tel composé et d'un acide ou d'une base non toxique acceptable pour l'usage pharmaceutique.
20. 20. Composition selon la revendication 19, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un dérivé connu de l'acide amidino- Ipénicillanique, avec des proportions relatives de 1:20 à 20:1 et de 15 préférence de 1:5 à 5:1 entre les compoaans actifs. 1 21. . Composition thérapeutique selon la revendication 20, j caractérisée en ce que le composant actif est le 6-(D-alpha-amino- alpha-phénylacétamido)-pénicillanate de 1,1-dioxopénicillanoyl-oxyméthyle et le dérivé d'acide araidinopénicillanique est le 20 6-[(hexahydro-lH-azépine-l-yl)-méthylène-araino]-pénicillanate de j pivaloyloxyméthyle, ces composants actifs étant éventuellement à I l'état de sels d'acides non toxiques acceptables pour l'usage phar maceutique. ! j 22, Formes d'administration des compositions thérapeu- j 25 tiques selon l'une quelconque des revendications 19 à 21. j '
21. 1. Dessins : ——- planches ......5.X... pages dont ......-X........de garde ......pages de description .........&..... pages cie revendications , L ......A........abrégé descriptif ; Luxembourg, le \ \ Æ\'· j.1- Le wicndataire : /!/, ! ^Charles München S ' *’ * .