BE883390A

BE883390A - Derives de l'acide penicillanique utiles comme medicaments, compositions therapeutiques les contenant et procedes de leur preparation

Info

Publication number: BE883390A
Application number: BE0/200687A
Authority: BE
Original assignee: Leo Pharm Prod Ltd
Priority date: 1979-05-21
Filing date: 1980-05-20
Publication date: 1980-11-20
Also published as: SE8406202L; IE49768B1; IE800868L; FR2499575A1; SE462097B; IL59948A0; AU1848683A; DE3019244C2; IE842559L; AU541323B2; JPH0140837B2; FR2499575B1; LU82468A1; DK562589D0; NZ193597A; AU541322B2; CA1265787A; SE8406202D0; DK158669C; DE3051038C2

Description


  Il La présente invention concerne des dérives de l'acide pénicillanique répondant à la formule I :

  

 <EMI ID=1.1> 


  
où X représente un radical chloro, bromo ou iodo, les sels non toxiques convenant en pharmacie des composés de formule I, leurs esters facilement hydrolysables convenant en pharmacie, y compris les sels de ces esters, des compositions thérapeutiques contenant ces composés ainsi que des formes unitaires d'administration, et des procédés pour préparer les composés de l'invention. Les composés de l'invention sont utiles en thérapeutique humaine et vétérinaire.

  
La fréquence croissante des bactéries productrices de &#65533;-lactamases pose un problème grave dans le traitement des infections bactériennes. Ces enzymes inactivent divers antibiotiques de type &#65533;-lactame et il est bien connu que les p-lactamases des bactéries gram positif et gram négatif contribuent beaucoup à la résistance des bac-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
La demanderesse a découvert que les acides halogéno-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
propriété rend les acides halogéno-6&#65533; pénicillaniques ainsi que leurs sels et leurs esters facilement hydrolysables, utiles en médecine humaine et vétérinaire car ils peuvent protéger les antibiotiques de

  
 <EMI ID=5.1> 

  
riennes (voir tableau 1 ci-après) et sont particulièrement actifs contre les Neisseria.

  
 <EMI ID=6.1> 

  
a mentionné dans la littérature (voir ci-dessous), les composés de l'invention sont nouveaux et aucun d'entre eux, y compris l'acide bromo-6&#65533; pénicillanique, n'a été précédemment obtenu à 1'état pur. 

  
On a signalé (J. Org. Chem. Vol. 43, pp 3611-3613,

  
 <EMI ID=7.1> 

  
les mélanges réactionnels à des concentrations évaluées entre 5 et 157.. On a signalé dans la infime littérature que ces mélanges épimères se comportent comme des inhibiteurs des &#65533;-lactamases et comme l'acide bromo-6a pénicillanique pur n'a pas d'effet sur ces enzymes, on a

  
 <EMI ID=8.1> 

  
sélective du dibromo-6,6 pénicillanate de diméthylsilyle par l'hydrure de tributyl-étain suivie d'une hydrolyse et d'une salification, pro-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
tenant moins de 5% de l'épimère bromo-6a, mais que la réaction secondaire principale est une réduction excessive en acide pénicillanique. La même littérature décrit également une réduction semblable du chloro-6 iodo-6 pénicillanate correspondant produisant avec un rende-

  
 <EMI ID=10.1> 

  
lanique pas plus que leurs sels et leurs esters facilement hydrolysables n'ont été à ce jour isolés sous une forme cristalline pure. Ni l'acide iodo-6&#65533; pénicillanique ni ses sels ni ses esters n'ont été précédemment signalés dans la littérature.

  
L'invention a pour objet

  
 <EMI ID=11.1> 

  
sentant également une activité antibactérienne en particulier contre Les Neisseria ;

  
les esters facilement hydrolysables des acides de formule I et les sels de ces esters qui sont utiles comme prodrogues et/ou comme intermédiaires ; et des combinaisons des composés de l'invention avec des antibiotiques choisis de type &#65533;-lactame, avec lesquels les nouveaux composés agissent de façon synergique contre diverses bactéries productrices de p-lactamases, car ils protègent les antibiotiques de type &#65533;-lactame contre l'inactivation par ces enzymes.

  
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de la description qui suit.

  
Les sels des acides halogéno-6P pénicillaniques sont des sels formés avec des bases non toxiques convenant en pharmacie et parmi les sels appropriés on peut citer les sels de métaux alcalins et les sels de métaux alcalino-terreux tels que les sels de lithium, sodium, potassium, magnésium et calcium, ainsi que les sels formés avec l'ammoniac et les amines non toxiques appropriées telles que les alkylamines inférieures par exemple la triéthylamine, lesalcanolamines inférieures, par exemple la diéthanolamine ou la triéthanolaminc, la procaïne, les cycloalkylamines, par exemple la dicyclohexylamine, les

  
 <EMI ID=12.1> 

  
dibenzylamine, et les amines hétérocycliques par exemple la morpholine, la N-éthylpipéridine ou similaires. Egalement les sels formés par

  
 <EMI ID=13.1>  

  

 <EMI ID=14.1> 


  
où X a la même signification que dans la formule I, R, représente un

  
 <EMI ID=15.1> 

  
radical alkyle ou alcoxy droit ou ramifié comportant 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle ou aryloxy ou R représente un radical aminoalkyle droit ou ramifié comportant 1 à 6 atomes de carbone dont le fragment alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux additionnels, tels qu'hydroxy, mercapto, alcoxy alkylthio, carbalcoxy, carboxamido, phényle ou hydroxyphényle. L'astérisque du fragment ester indique la possibilité d'un atome de carbone

  
Parmi les esters ci-dessus, on préfère ceux formes avec un radical alcanoyloxyméthyle comportant 3 a 8 atomes de carbone,
(alcanoyloxy)-l éthyle comportant 4 à 9 atomes de carbone, alcoxycarbonyloxyméthyle comportant 3 à 6 atomes de carbone, (alcoxycarbonyl-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
oxyméthyle comportant 2 à 6 atomes de carbone.

  
D'autres esters préférés sont les esters lactonyliques,

  
 <EMI ID=17.1> 

  
tion, sont hydrolyses en les acides libres de formule I.

  
On peut préparer et utiliser sous forme de leurs sels formés avec des acides minéraux ou organiques non toxiques convenant en pharmacie, les esters dont le fragment ester comporte un radical amino. 

  
On peut citer comme exemples non limitatifs d'acides minéraux et organiques appropriés : des hydracides halogénés (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique et l'acide iodhydrique), l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique., l'acide p-toluène-

  
 <EMI ID=18.1> 

  
peut selon les utilisations préférer les sels facilement solubles ou les sels faiblement solubles.

  
L'invention concerne également des procédés pour préparer les composés de l'invention, y compris leur séparation de mélanges contenant les épimères 6a correspondants et/ou les dérivés dihalogéno-6,6 qui peuvent être présents dans les mélanges réaction-. nels bruts.

  
Selon un procédé, on prépare des mélanges d'acides halogéno-6 pénicillaniques épimères par équilibrage aqueux d'un sel d'acide halogéno-6a pénicillanique entre 30 et 40[deg.]C et à un pH modérément basique (8-10) pendant 6 à 48 heures de préférence entre 30

  
et 32[deg.]C et à un pH de 9,0-9,1 pendant 20 à 24 heures, le pH du mélange réactionnel étant maintenu constant, par addition d'une base aqueuse diluée, au moyen d'un titrimëtre automatique. La quantité

  
 <EMI ID=19.1> 

  
sur une colonne de gel de silice avec comme solvant de développement un mélange approprié de solvants organiques, par exemple &#65533;t&#65533;er-éther de pétrole, acétate d'éthyle-éther de pétrole, chloroforme-benzène ou acétate d'éthyle-cyclohexane, ces mélanges de solvants contenant de préférence un faible pourcentage (0,1-0,5%) d'un acide carboxylique tel que l'acide formique ou l'acide acétique. Un solvant de développe-ment très efficace pour séparer les mélanges épimères ci-dessus par chromatographie sur une colonne sèche de gel de silice esc constitué par exemple d'un mélange 70/30/0,1 d'éther-éther de pétrole-acide formique.

   On sépare ainsi complètement les acides halogéno-6&#65533; pénicillaniques plus polaires de leurs épimères 6a moins polaires et,après un traitement habituel des éluats, on les obtient à l'état cristallin pur soit sous forme des acides libres soit sous forme des sels correspondants de sodium ou de potassium. La pureté des acides halogéno-6&#65533; pénicillaniques cristallins ainsi obtenus ainsi que des sels de potassium

  
 <EMI ID=20.1> 

  
phie en couche mince et la chromatographie gaz-liquide.

  
Selon un autre mode de réalisation du procédé, on peut réduire sélectivement les acides dihalogéno-6,6 pénicillaniques ou leurs sels par traitement avec des boranates de métal alcalin ou de tétraalkylammonium, par exemple le borchydrure de sodium, le borohydrure de potassium, le cyanoborohydrure de sodium, le boranate de

  
 <EMI ID=21.1> 

  
diméthylformamide, l'acétate d'éthyle ou le chlorure de méthylène et à des températures comprises entre 0 et 80[deg.]C de préférence à la temoé-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
une technique de cristallisation fractionnée connue de l'homme de l'art.

  
 <EMI ID=23.1>  halogêno-6 pénicillanique correspondants ainsi obtenus par chrcmatographie sur colonne dans des conditions semblables à celles précitées pour obtenir les isomères halogéno-6&#65533; purs.

  
Dans un autre mode de réalisation du procéda on peut obtenir les esters de l'invention par réduction sélective d'esters

  
 <EMI ID=24.1> 

  
alcalin ou de tétraalkylammonium, selon un mode opératoire semblable à celui précité. On sépare les esters halogéno-6&#65533; ainsi obtenus de petites quantités des épimères 6a correspondants et/ou de matières de départ n'ayant pas réagi selon un procédé de chromatographie sur colonne comme précédemment décrit.

  
On peut transformer les acides halogéno-6&#65533; pënicilla-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
des procédés d'estérification bien connus et inversement soumettre ces esters à un clivage chimique ou enzymatique pour obtenir les acides

  
 <EMI ID=26.1> 

  
ne provoquant pas une destruction appréciable de la partie restante de la molécule.

  
 <EMI ID=27.1> 

  
pénicillaniques de l'invention sont des activateurs des antibiotiques sensibles aux &#65533;-lactamases et ils peuvent eux-mêmes Être utiles pour lutter contre certaines infections bactériennes particulières,

  
 <EMI ID=28.1> 

  
térienne des acides halogéno-6P pénicillaniquas purs de l'invention figurent dans le tableau Ici-après.

  
Le tableau II ci-après montre l'activité in vitro vis-

  
 <EMI ID=29.1>  

  
L'invention a également pour objet des compositions  thérapeutiques utiles pour traiter les maladies infectieuses, qui contiennent comme ingrédient actif au moins un des composas de l'invention.

  
Parmi les compositions figurent des formes convenant à l'administration entérale, parentérale, intramammaire ou locale et on peut les utiliser pour le traitement des infections des mammifères y  compris l'homme.

  
On peut utiliser les acides halogéno-6&#65533; pénicillani-

  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
être parfois avantageux d'utiliser un ester facilement hydrolysable de l'invention ou un sel correspondant. Les compositions injectables ou

  
 <EMI ID=32.1> 

  
leurs sels conviennent lorsqu'on désire obtenir rapidement des teneurs tissulaires élevées en acides halogéno-6&#65533; pénicillaniques ou lorsqu'on

  
 <EMI ID=33.1> 

  
ser un ester de l'invention qui permet d'obtenir une concentration

  
locale appropriée, par exemple un ester dialkylaminoalkylique ou un 

  
sel correspondant. 

  
On peut utiliser l'ingrédient actif tel quel ou le  mélanger à des supports et/ou des agents auxiliaires. 

  
Dans ces compositions, la proportion de la matière à 

  
activité thérapeutique relativement aux supports et aux agents auxi- 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
en présentations pharmaceutiques, telles que des comprimer,, des capsules, des poudres, des sirops, des suspensions, des solutions, y 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
convenant en pharmacie telles que la gélatine, le lactose, l'amidon,  le stéarate de magnésium, le talc, les graisses et huiles végétales et 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
connus des médicaments, et des diluants, liants, tampons, conservateurs, désintégrants, agents d'enrobage et similaires utilisés comme il est bien connu des spécialistes en pratique pharmaceutique, et permettant d'obtenir des présentations pharmaceutiques appropriées, y

  
 <EMI ID=38.1> 

  
contenant les ingrédients à activité thérapeutique séparés les uns des autres et des comprimés à délitage intestinal, etc.

  
Les composés de l'invention peuvent être présents dans les compositions comme seuls agents thérapeutiques ou en association avec d'autres agents thérapeutiques en particulier avec un antibiotique de type &#65533;-lactame ou une combinaison synergique d'antibiotiques de type &#65533;-lactame. Les antibiotiques de type &#65533;-lactame appropriés à ces compositions sont non seulement ceux connus pour Atre très sensibles aux &#65533;-lactamases, mais également ceux qui présentent un bon degré de résistance intrinsèque aux &#65533;-lactamases. Donc, parmi les antibiotiques de type p-lactame appropriés à ces compositions, figu-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
cilline, l'épicilline, la ticarcilline, la cyclacilline, la céphaloridine, la céfalotine, la céfazoline, la céphalexine, le céfaclor,

  
 <EMI ID=40.1> 

  
les céphalosporines ou les acides amidinopénicillaniques ou leurs prodrogues, tels que l'hétacilline, la métampicilline, et les esters acétoxyméthyliques, pivaloyloxyméthyliques, éthoxycarbonyloxyéthyliques et phtalidyliques de la benzylpénicilline, de l'ampicilline, de l'amoxycilline ou de la céphaloglycine, ou les a-esters phényliques, tolyliques et indanyliques de la carbénicilline, de la cicarcilline ou similaires, ou les prodrogues de l'acide amidino-6p pénicillar.ique

  
 <EMI ID=41.1> 

  
pas de caractère limitatif. 

  
L'invention concerne également Le choix de la dose des composés de l'invention et des doses unitaires d'administration des compositions thérapeutiques de l'invention que l'on peut administrer pour obtenir les résultats désirés sans effets secondaires simultanés.

  
De façon appropriée, on administre les compositions de l'invention en des doses unitaires contenant une quantité totale de 0,025 à 2,5 g et de préférence de 0,1 à 1,0 g des agents antibactériens, ces quantités étant exprimées en acides libres. L'expression "agents antibactériens" désigne ici comme dans le reste de la présente description, un ou plusieurs composés de l'invention seuls ou combinés

  
 <EMI ID=42.1> 

  
drogues correspondants. En pratique vétérinaire, les doses unitaires peuvent contenir jusqu'à 25 g des agents antibactéri.ens.

  
On entend par "dose unitaire", une dose unique que l'on peut administrer à un patient et qu'on peut facilement manipuler et conditionner, qui demeure sous une forme physiquement stable et qui est constituée soit des agents actifs seuls soit d'un de leurs mélanges avec un support pharmaceutique.

  
De façon semblable, pour l'administration par perfusion, on administre les compositions de l'invention sous forme de doses unitaires contenant jusqu'à 10 g des agents antibactériens en solution aqueuse.

  
Peur l'administration parentérale, par exemple par injection, on administre les compositions de l'invention par exemple sous forme d'une dose unitaire constituée d'une solution ou d'une suspension aqueuses contenant 0,1 g à 1 g d'agents antibactériens (expri-

  
 <EMI ID=43.1> 

  
tement avant l'emploi ou prêts à l'emploi, en association .avec un véhicule convenant en pharmacie.

  
On peut administrer les composés sous forme d'une dose unitaire une ou plusieurs fois par jour des intervalles appropriés selon l'état du patient.

  
Donc la posologie journalière est comprise entre 0,1

  
 <EMI ID=44.1> 

  
de préférence de 0,2 à 6 g d'agents antibactériens, ces quantités étant exprimées en acides libres. 

  
On peut utiliser les compositions de l'invention pour le traitement d'infections, entre autres des voies respiratoires, des voies urinaires, et des tissus mous de l'homme et également pour le traitement d'infections des animaux telles que la mastite du bétail,

  
Dans les compositions contenant d'autres antibiotiques de type &#65533;-lactame, ces derniers sont normalement présents en les quan-

  
 <EMI ID=45.1> 

  
lactame sont les seuls agents thérapeutiques, mais,dans certains cas, il peut être approprié de réduire leur quantité.

  
Des compositions mixtes particulièrement appropriées contiennent 50 à 1 000 mg de l'antibiotique de type p-lactame, d'un sel ou d'une prodrogue correspondants et l'acide halogéno-6&#65533; pénicillanique, un sel ou une prodrogue correspondants en une quantité comprise dans les rapports précités et mieux 200 à 500 mg de l'antibio-

  
 <EMI ID=46.1> 

  
d'une prodrogues correspondants.

  
On peut administrer les composés de l'invention sous forme de leurs esters non toxiques convenant en pharmacie. Le qualificatif "non toxique" appliqué à ces esters indique que,sous la forme d'administration choisie, ils conviennent en thérapeutique. En général, on utilise les esters des composés de l'invention peur l'adminis-

  
 <EMI ID=47.1> 

  
entre également dans le cadre de l'invention.

  
Pour traiter 1'homme ou d'autres mammifères atteints de maladies infectieuses, on leur administre une quantité efficace des compositions thérapeutiques de l'invention.

  
 <EMI ID=48.1> 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
vnntion et des compositions contenant d'autres antibiotiques de type &#65533;-lactame. Dans ce dernier cas, on peut administrer les deux types de compositions simultanément ou 3 des intervalles et avec des propor-

  
 <EMI ID=50.1> 

  
biotique de type &#65533;-lactame. 

  
De façon générale, on administrera chaque jour de traitement entre 0,1 et 30 g et plus souvent entre 500 et 6 000 mg des agents antibactériens. On doit noter que les posologies qui viennent d'Être indiquées correspondent à la quantité totale des agents antibactériens, c'est-à-dire à un ou plusieurs composés de l'invention

  
 <EMI ID=51.1> 

  
avec d'autres antibiotiques de type &#65533;-lactame.

  
L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants.

  
Fxemole 1.

  
Bromo-6&#65533; pénicillanate de potassium.

  
On incube pendant 72 heures à 30[deg.]C une solution de

  
 <EMI ID=52.1> 

  
à 12% du composé bromo-6&#65533;.

  
Après addition de 160 g de chlorure de sodium, on

  
 <EMI ID=53.1> 

  
le pH de la phase aqueuse à 3 avec de l'acide chlorhydrique aqueux 4 N. On sépare la couche organique, on réextrait la phase aqueuse avec

  
100 ml d'éther et on lave les extraits éthérés combinés avec 10 ml

  
de chlorure de sodium aqueux saturé, on sèche et on concentre à envi-

  
 <EMI ID=54.1> 

  
une chromatographie sur une colonne sèche de gel de silice (Silica Woelm TSC, Woelm Pharma, Eschwege, République Fédérale d'Allemagne).

  
 <EMI ID=55.1> 

  
d'un mélange 70/30/0,1 d'éther, d'éther de pétrole et d'acide fornique, on sépare des fractions de 2 cm, on met en suspension dans l'acétate

  
 <EMI ID=56.1> 

  
On concentre l'éluat dans l'acétate d'éthyle obtenu à environ 50 ml sous pression réduite et on lave soigneusement avec 6 portions de 5 ml d'eau pour éliminer la majeure partie de l'acide formique. On ajoute
40 ml d'eau à la couche organique et on ajuste le pH apparent du  <EMI ID=57.1> 

  
amorphe incolore qu'on cristallise dans le butanol normal,

  
 <EMI ID=58.1> 

  
Le spectre de RMN protonique transformé de ?ourier

  
 <EMI ID=59.1> 

  
méthylsilane) de telle manière qu'elle se trouve à 0,00 ppm sur

  
 <EMI ID=60.1> 

Exemple 2.

  
Chloro-6&#65533; pénicillanate de potassium.

  
On incube pendant 96 heures à 30[deg.] C une solution de

  
 <EMI ID=61.1> 

  
 <EMI ID=62.1> 

  
avec la matière de départ.

  
On ajoute au mélange réactionnel 320 g de chlorure de sodium et 400 ml d'éther et on ajuste le pH de la phase aqueuse 3 3

  
 <EMI ID=63.1> 

  
sépare la phase organique, on réextraic la couche aqueuse avec 200 ml

  
 <EMI ID=64.1> 

  
ru re de sodium aqueux saturé, on sèche et on concentre à environ 50 ml sous pression réduite. On soumet le concentra à une chromatographie sur une colonne sèche de gel de silice (comme décrit dans l'exemple 1

  
 <EMI ID=65.1> 

  
cillanate de potassium sous forme d'une poudre amorphe que l'on cristallise dans le butanol normal.

  
 <EMI ID=66.1>   <EMI ID=67.1> 

  
On utilise le tétraméthylsilane comme référence externe.

Exemple 3.

  
 <EMI ID=68.1> 

  
On reprend le mode opératoire de l'exemple 1 en remplaçant le bromo-6a pénicillanate de potassium par l'iodo-6a pénicillanate de potassium pour obtenir le composé désiré sous forme d'un produit amorphe qu'on cristallise dans le butanol normal.

Exemple 4.

  
 <EMI ID=69.1> 

  
Avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 1 N on ajuste à 9,0 le pH d'une solution de 15,28 g (48 mmol) de bromo-6a pénicillanate de potassium dans 320 ml d'eau et on agite pendant 24 heures à
30[deg.]C. Pendant la réaction on maintient le. pH de la solution à 9,0 par addition d'hydroxyde de sodium aqueux 1 N au moyen d'un titrimètre

  
 <EMI ID=70.1> 

  
de 1 ml lyophilisé de la solution indique la présence d'environ 25% du composé bromo-6&#65533; dans le mélange épimère formé.

  
On traite le mélange et on le purifie par chromatographie sur colonne comme décrit dans l'exemple 1 pour obtenir du bromo-6&#65533; pénicillanate de potassium cristallin identique au produit préparé dans l'exemple 1 ; [a] 20 = + 253[deg.] (c = 0,5 ; tampon phosphate 1 M à pH 7).

  
 <EMI ID=71.1> 

  
cillanate de potassium pour obtenir un mélange épimère contenant

  
 <EMI ID=72.1> 

  
(Dû) d'un échantillon lyophilisé du mélange réactionnel.

  
On traite et on chromatographie comme décrit dans

  
 <EMI ID=73.1> 

  
 <EMI ID=74.1>  

Exemple 6.

  
Iodo-6&#65533; pénieillanate de potassium.

  
A. Diazo-6 pénicillanate d'acétoxyméthyle.

  
 <EMI ID=75.1> 

  
sodium dans un mélange de 120 ml de dichlorométhane et de 120 ml d'eau,

  
 <EMI ID=76.1> 

  
rique 4 N entre 0 et 3[deg.]C.

  
Après agitation à basse température pendant encore

  
30 minutes, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre à environ 30 ml sous pression réduite.

  
On utilise immédiatement ce concentre dans le stade suivant:.

  
B. Iodo-6a pénicillanate d'acétoxyméthyle.

  
On dilue avec 180 ml d'acétone glacée la solution concentrée de diazo-6 pénieillanate d'acétoxyméthyle du stade A ci-dessus et on ajoute goutte à goutte au mélange agité entre 0 et 3[deg.]C une solution de 9,0 g (60 mmol) d'iodure de sodium et de 7,4 ml d'acide iodhydrique à 57% dans 15 ml d'eau. Après encore 25 minutes d'agitation entre 3 et 0[deg.]C, on traite le mélange avec 10 g de bicarbonate de sodium solide et on filtre. On dilue le filtrat avec 150 ml d'acétate d'éthyle, on chasse l'acétQne sous pression réduite, on sépare la couche organique restante, on lave avec deux portions de 100 ml de thiosulfate de sodium aqueux 0,5 M, on sèche sur sulfate de sodium

  
et on concentre sous pression réduite a environ 10 ml.

  
On soumet cette solution concentrée à une chrcmatographie sur une colonne sèche de gel de silice (mélange 4/6 d'éther

  
 <EMI ID=77.1>  

  
 <EMI ID=78.1> 

  
A une solution de 2,0 g (5 mmol) d'iodo-6a pénicillanate d'acétoxyméthyle dans 50 ml de m&#65533;thanol aqueux à 70% en ajoute 1,5 ml d'acide chlorhydrique aqueux 4 N et, l'abri de la lumière,

  
 <EMI ID=79.1> 

  
verse le mélange dans 150 ml d'eau, on extrait avec 2 portions de
100 ml d'éther et on lave les extraits éthérés combinés avec 2 portions de 25 ml d'eau. On ajoute 40 ml d'eau fraîche à la couche organique et on ajuste le pH de la phase aqueuse à 6,8 par addition de bicarbonate de potassium 1 M en agitant. On sépare la phase aqueuse et on la lyophilise pour obtenir l'iodo-6a pénicillanate de potassium sous forme d'une poudre amorphe qu'on cristallise dans l'acétone.

  
 <EMI ID=80.1> 

  
On agite à 30[deg.]C pendant 20 heures, une solution de 3,65 g (10 mmol) d'iodo-6a pénicillanate de potassium dans 200 ml d'eau en maintenant le pH du mélange réactionnel à une valeur constante de 9,0 par addition d'hydroxyde de sodium 0,1 N au moyen d'un

  
 <EMI ID=81.1> 

  
de 1 ml lyophilisé, le mélange épimère des iodo-6 pénicillanates ainsi formé contient environ 30% du composé iodo-6p.

  
On ajoute au mélange 150 ml d'éther et on ajuste le pH de la phase aqueuse a 3,0 par addition d'acide chlorhydrique 4 N en

  
 <EMI ID=82.1> 

  
avec 50 ml d'éther et on lave les extraits éthérés combinés avec deux portions de 20 ml de chlorure de sodium aqueux saturé, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre à environ 6-8 ml sous pression réduite. On soumet le concentré ainsi obtenu à une chromatographie sur une colonne sèche de gel de silice (mélange 70/30/0,1 d'éther, d'éther de pétrole et d'acide formique), et selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 pour la séparation et l'isolement des composés

  
 <EMI ID=83.1> 

  
 <EMI ID=84.1>  

  
Le spectre de RMN (D20) présente des signaux à : 

  
 <EMI ID=85.1> 

  
H : 2,48 ; I : 34,75 ; N : 3,84 ; S : 8,78%. Trouvée : C : 26,51 ;  H : 2,58 ; I : 34,91 ; N : 3,75 ; S : 8,80%.

Exemple 7.

  
 <EMI ID=86.1> 

  
(2,5 mmol) de pivalate de chlorométhyle et on agite le mélange pendant
16 heures à la température ordinaire. Après dilution avec 45 ml d'acétate d'éthyle, on lave le mélange avec quatre portions de 10 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide. On cristallise l'huile résiduelle dans l'éther diisopropylique pour obtenir le composé désiré ; point de fusion : 67-68"C.

  
Le spectre de RMN (CDC1 ) présente des signaux a :

  
 <EMI ID=87.1> 

  
On utilise le tétraméthylsilane comme référence interne.

Exemple 8.

  
Chloro-6&#65533; pénicillanate de pivaloyloxvméthyle.

  
On reprend le mode opératoire de l'exemple 7 en remplaçant le bromo-6&#65533; p&#65533;nicillanate de potassium par le chloro-6P pénicillanate de potassium pour obtenir le chloro-6P pénicillanate de pivaloy-

  
 <EMI ID=88.1> 

  
On utilise le tétraméthylsilane comme référence interne. 

Exemple 9. 

  
Iodo-6&#65533; pénicillanate de pivalovloxyméthyle. 

  
 <EMI ID=89.1>  nitrite de sodium dans 120 ml de chlorure de méthylène et 120 mL d'eau et on traite pendant 40 minutes avec 7,5 ml d'acide sulfurique aqueux 2 N. On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduire environ 30 [ni. On utilise immédiatement: le concentré dans la transformation suivante.

  
 <EMI ID=90.1> 

  
On dilue avec 120 ml d'acétone le concentré de diazo-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle du stade A ci-dessus, on refroidit à 0[deg.]C et on ajoute au mélange agité 3,5 ml d'une solution froide d'acide iodhydrique aqueux à 67% et 4,5 g d'iodure de sodium dans

  
20 ml d'eau. Après encore 20 minutes d'agitation à basse température, on traite le mélange avec du bicarbonate de sodium solide, on filtre et on évapore. On reprend le résidu obtenu par 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave avec deux portions de 75 ml de thiosulfate de sodium aqueux à 5%. On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide. On purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur une colonne de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange 30/70 d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir l'iodo-6a pénicillanate de pivaloyloxyméthyle pur sous forme de cristaux incolores après cristallisation dans l'éther diisopropylique ; point de fusion : 63-64[deg.]C.

  
 <EMI ID=91.1> 

  
A -5[deg.]C on ajoute à une solution agitée de 0,88 g

  
(2 mmol) d'iodo-6a pénicillanate de pivaloyloxyméthyle dans 20 ml de chlorure de méthylène anhydre, 2 ml d'une solution 1 M de diaza-1,5 bicyclo[4.3.0]nonène-5 (DBN) dans du chlorure de méthylène anhydre.

  
 <EMI ID=92.1> 

  
d'acide acétique aqueux 1 N, on dilue avec 20 ml de chlorure de méthylène, on lave avec deux portions de 10 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide pour obtenir une huile foncée. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice avec comme éluant un mélange 30/70 d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir l'iodo-6&#65533; pénicillanate de pivaloyloxyméthyle sous forme d'une huile légèrement jaunâtre qu'on cristallise dans l'éther diisopropylique ; point de fusion 78-79[deg.]C. 

  
Le spectre de RMN (CDC13) présente des signaux à :

  
 <EMI ID=93.1> 

  
On utilise le tétraméthylsilane comme référence interne.

Exemple 10.

  
Bromo-6&#65533; pénicillanate d'acétoxyméthyle.

  
 <EMI ID=94.1> 

  
16 heures à la température ordinaire dans une pièce obscure. Après dilution avec 20 ml d'éther, on lave le mélange avec quatre portions de 5 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide pour obtenir le composé désiré sous forme d'une huile jaunâtre.

  
a) Par concentration sous pression réduite de solutions dans l'acétate d'éthyle des composés halogéno-6&#65533; purs obtenus après séparation des

  
 <EMI ID=95.1> 

  
On utilise le tétraméthylsilane comme référence interne.

  
 <EMI ID=96.1> 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
On reprend le mode opératoire de l'exemple 10, mais on remplace le bromo-6&#65533; pénicillanate de potassium par l'iodo-6&#65533; pénicillanate de potassium pour obtenir le composé désiré sous forme d'une huile jaunâtre.

  
 <EMI ID=98.1> 

  
ci-après.

  
 <EMI ID=99.1> 

  
de gel de silice (comme décrit dans l'exemple 1).

  
b) Par libération de solutions aqueuses des sels de potassium correspondants sous une couche d'éther ou d'acétate d'éthyle à pH 3 puis  séparation de la phase organique, séchage et cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther diisopropylique ou d'acétate d'éthyle et d'hexane.

  
Les acides ci-dessus se décomposent environ 80-100[deg.]C et on ne peut donc pas déterminer un point de fusion bien défini.

Exemple 15.

  
Bromo-6& pénicillanate de sodium.

  
 <EMI ID=100.1> 

  
le pH à 7,0 avec de l'hydroxyde de sodium 2 N. On sépare la couche organique et on réextrait la phase aqueuse avec 50 ml de chlorure de méthylène. Après séchage des phases organiques combinées, on ajoute
500 ml d'acétate d'éthyle et on concentre la solution sous vide à environ 300 ml.

  
B. Bromo-6&#65533; pénicillanate de sodium.

  
A la solution ci-dessus de dibromo-6,6 pénicillanate de tétrabutyl-ammonium, on ajoute en une seule portion et en agitant

  
 <EMI ID=101.1> 

  
30 minutes, la température du mélange atteint 45-50"C puis elle dimi-  nue lentenent. Après une heure de repos, on dilue la solution avec

  
 <EMI ID=102.1> 

  
de l'acide chlorhydrique. On sépare la phase organique et on la lave à l'eau. On ajoute 50 ml d'eau fraîche la phase organique et on ajuste le pH à 6,8 avec du bicarbonate de potassium aqueux. On sépare la couche aqueuse et on chasse l'eau par distillation azéotrope avec du butanol normal sous vide pour obtenir un mélange cristallin des

  
 <EMI ID=103.1> 

  
cillaniques dans un rapport approximatif de 65/25/10. 

  
A partir d'une solution aqueuse des sels ci-dessus, on libère les acides libres à pH 3 (acide chlorhydrique dilué) sous une couche d'éther et on sépare le mélange obtenu par chromatographie sur

  
 <EMI ID=104.1> 

  
cillanate de sodium cristallin après salification avec du bicarbonate de sodium 0,5 M et élimination de l'eau par distillation azéotrope

  
 <EMI ID=105.1> 

  
A une suspension agitée de 11,91 g (30 mmol) de dibromo-6,6 pénicillanate de potassium dans 30 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,14 g (30 mmol) de borohydrure de sodium. En environ 30 minutes

  
 <EMI ID=106.1> 

  
revient lentement à la normale. Après 20 heures d'agitation à la température ordinaire, on ajoute 100 ml d'eau et 100 ml d'éther et on ajuste le pH du mélange à 3 avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare la couche organique, on extrait la couche aqueuse avec 25 ml d'éther et on lave les extraits organiques combinés avec 25 ml d'eau. On ajoute 25 ml d'eau fraîche à la phase organique et on ajuste le pH de la phase aqueuse à 7 par addition de bicarbonate de potassium 1 M en agitant:. On sépare la couche aqueuse et on chasse l'eau par distillation azéotrope sous vide avec du butanol normal pour obtenir un mélange cristallin des sels de potassium des acides brcmo-6&#65533; et bromo-

  
 <EMI ID=107.1> 

  
On dissout les sels de potassium ci-dessus dans de l'eau (5 ml/g de sel) et on ajuste le pH de la phase aqueuse à 3 avec de l'acide chlorhydrique 4 N sous une couche d'acétate d'éthyle

  
(5 ml/g de sel). On sépare la phase organique, on lave avec de l'eau, on sèche et on dilue avec un volume égal d'hexane. On ensemence la

  
 <EMI ID=108.1> 

  
environ du volume pour obtenir l'acide bromo-6&#65533; pénicillanique cristallin que l'on sépare par filtra Lion, qu'on lave avec un mélange 1/1 d'acétate d'éthyle et d'hexane et qu'on sèche. Après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther diisopropylique, on obtient

  
 <EMI ID=109.1> 

  
H : 3,60 ; Br : 28,53 ; N : 5,00 ; S : 11,45%. Trouvée : C : 34,47 ; H : 3,81 ; Br : 28,66 ; N : 4,99 ; S : IL,43%.

Exemple 17.

  
Acide bromo-6&#65533; pénicillanique.

  
 <EMI ID=110.1> 

  
A une solution de 10,8 g (30 mmol) d'acide dibromo-6,6 pénicillanique dans 75 ml de diméthylsuif oxyde, on ajoute 2,1 g de

  
 <EMI ID=111.1> 

  
obtention d'une solution limpide (environ 30 minutes). Après 72 heures de repos, on dilue le mélange avec 75 ml d'eau pour précipiter la matière de départ n'ayant pas réagi sous forme d'un solvate avec le

  
 <EMI ID=112.1> 

  
filtration. on lave à l'eau et on s&#65533;che. On extrait le filtrat avec quatre portions de 25 ml de chlorure de méthylène, on lave les extraits combinés avec 50 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite à la moitié environ du volume. Après addition de 2,5 ml de dicyclohexylamine et 50 ml d'acétone, on con-

  
 <EMI ID=113.1> 

  
sation par grattage et après 1 heure de repos à la température ordinaire, on sépare par filtration le bromo-6&#65533; pénicillanate de dicyclo-

  
 <EMI ID=114.1> 

  
pas un point de fusion bien défini, après noircissement environ

  
 <EMI ID=115.1> 

  
B. Acide bromo-G&#65533; pénicillanique.

  
On ajuste à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique 4 N

  
 <EMI ID=116.1> 

  
 <EMI ID=117.1> 

  
l'eau et on la sèche. On ajoute un volume égal d'hexane puis on concentre la solution sous pression réduite pour obtenir l'acide bromo-6&#65533; pénicillanique pur cristallin identique au composé décrit dans les exemples 12 et 16. 

Exemple 18.

  
 <EMI ID=118.1> 

  
A une solution agitée de 110 g (environ 0,5 mole) d'acide amino-6 pénicillanique dans un mélange de 400 [ni d'acide sul-

  
 <EMI ID=119.1> 

  
goutte à goutte et simultanément 340 ml de nitrite de sodium aqueux 2,5 M et 1 litre d'iode 0,5 M dans le méthanol. Lorsque l'addition est achevée, on retire le bain réfrigérant et on poursuit l'agitation du mélange pendant 1 heure. On sépare la couche organique et or. extrait la phase aqueuse avec 200 ml de chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques combinés avec 600 ml de thiosulfate de sodium

  
 <EMI ID=120.1> 

  
(0,375 mole) de morpholine, on concentre la solution obtenue sous pression réduite à environ 200-250 ml pour obtenir après refroidissement le composé désiré sous forme de cristaux incolores que L'on recueille, qu'on lave à l'acétone et qu'on sèche. Rendement: : 162,6 g ; point de fusion : 152-154[deg.]C (décomposition).

  
 <EMI ID=121.1> 

  
 <EMI ID=122.1> 

  
H : 3,44 ; I : 46,70 ; N : 5,18 ; S : 5,64%.

  
 <EMI ID=123.1> 

  
On protège de la lumière une solution agitée de 54 g
(0,1 mole) de sel de morpholine de l'acide diiodo-6,6 pénicillanique

  
 <EMI ID=124.1> 

  
boranate de cétyltriméthyl-ammonium. Après 15 minutes d'agitation à la température ordinaire, on évapore le mélange sous vide. On triture le résidu avec 250 ml d'acétone, on élimine par filtratior. Le sel insoluble et on évapore le filtrat 3 sec. On dissout l'huile résiduelle

  
 <EMI ID=125.1> 

  
le pH de la phase aqueuse à 7 par addition d'hydroxyde de sodium 2 N en agitant. On sépare la couche aqueuse, on lave la phase organique avec 50 ml d'eau et on ajuste le pH des phases aqueuses combinées à 3 avec de l'acide chlorhydrique dilué sous une couche de 200 ml d'éther. On sépare la phase organique, on réextrait la phase aqueuse avec de l'éther, on sèche les extraits éthérés combinés et on concentre sous pression réduite à environ 80-100 ml. Le concentré contient un mélange d'acides iodo-6&#65533; et iodo-6a pénicillaniques ainsi que de petites quantités d'acide pénicillanique (rapport: approximatif
50/40/10) que l'on sépare par chromatographie sur une colonne sèche selon un mode opératoire semblable à celui décrit dans l'exemple 1.

   L'acide iodo-6&#65533; pur ainsi obtenu fournit, après salification avec du bicarbonate de sodium aqueux 0,5 M et élimination de l'eau par dis-

  
 <EMI ID=126.1> 

  
sulfoxyde.

  
A une solution refroidie de 10,8 g (20 mmol) du sel de morpholine de l'acide diiodo-6,6 pénicillanique dans 20 ml de diméthylsulf oxyde, on ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique 1 N et on amorce la cristallisation par grattage. Après avoir rajouté 20 ml d'eau, on sépare les cristaux par filtration, on les lave 1'eau et on les sèche pour obtenir avec un rendement presque quantitatif le composé désiré qui présente un point de fusion mal défini avec une décomposition lente au-dessus de 120-125[deg.]C.

  
 <EMI ID=127.1> 

  
A une solution de 5,31 g (10 mmol) de solvate de l'acide diiodo-6,6 pénicillanique et du diméthylsulfoxyde, dans 25 ml

  
 <EMI ID=128.1> 

  
(pur à 907.) et on agite le mélange jusqu'à obtention d'une solution limpide (environ 30 minures). A près 40 heures de repos à la tempéra-

  
 <EMI ID=129.1>  pour précipiter la matière de départ n'ayant pas réagi que L'on 

  
 <EMI ID=130.1> 

  
trois portions de 25 ml de chlorure de méthylène et on lave les  extraits combinés avec deux portions de 10 ml d'eau, on sèche sur  sulfate de sodium et on évapore soigneusement sous vide. On dissout  l'huile résiduelle dans 25 ml d'acétone, on ajoute une quantité équi-  valente de dicyclohexylamine et on provoque la cristallisation par  grattage. Après une heure de repos, on sépare par filtration l'iodo- 

  
 <EMI ID=131.1> 

  
on sèche. Le composé ne présente pas un point de fusion bien défini,  après noircissement à environ 150[deg.]C, il se décompose lentement au- 

  
dessus de cette température.

  
C. Acide iodo-6&#65533; pénicillanique.

  
 <EMI ID=132.1> 

  
remplaçant le bromo-6&#65533; pénicillanate de dicyclohexyl-ammonium par

  
l'iodo-6&#65533; pénicillanate de dicyclohexyl-ammonium pour obtenir l'acide

  
iodo-6&#65533; pénicillanique sous forme de cristaux incolores. On recris-  tallise dans un mélange d'éther et d'éther diisopropylique pour

  
 <EMI ID=133.1> 

  
A. Dibromo-6,6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle.

  
A une solution de 5,96 g (15 mmol) de dibromo-6,6 

  
 <EMI ID=134.1> 

  
2,22 ml (15 mmol) de pivalate de chlorométhyle et on agite Le mélange 

  
pendant 16 heures a la température ordinaire. Après dilution avec 

  
 <EMI ID=135.1> 

  
30 ml d'eau, on sèche, on décolore par agitation pendant 1 heure avec 

  
0,5 g de charbon et on évapore a sec pour obtenir le composé désiré 

  
sous forme d'une huile jaune qu'on cristallise dans un mélange d'éther 

  
et d'hexane ; point de fusion : 101-102[deg.]C. 

  
B. Bromo-6&#65533; pénicillanate de pivalovloxvméthyle. 

  
A une solution de 5,68 g (12 mmol) de dibronio-6,6 

  
 <EMI ID=136.1>   <EMI ID=137.1> 

  
 <EMI ID=138.1> 

  
pièce obscure. Après addition de 75 ml d'eau, on extrait le mélange avec trois portions de 25 ml d'éther, on lave les extraits éthérés combines avec trois portions de 10 ml d'eau, on sèche et on concentre sous pression réduite environ 20 ml. On soumet le concentré à une chromatographie sur une colonne de gel de silice selon le mode opé-

  
 <EMI ID=139.1> 

  
de la matière première n'ayant pas réagi. On combine les fractions contenant l'ester bromo-6p qui est le plus polaire et on évapore sous vide. On cristallise l'huile résiduelle dans un mélange d'éther et d'éther diisopropylique pour obtenir le bromo-6&#65533; pénicillancte de pivaloyloxyméthyle, point de fusion : 66-68[deg.]C, identique au composé décrit  dans l'exemple 9 C.

Exemple 21.

  
 <EMI ID=140.1> 

  
A une solution agitée de 2,50 g (5 mmol) de chlorhydrate de pivampicilline dans 100 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte
50 ml de bromo-6&#65533; pénicillanate de potassium aqueux 0,1 M. On sépare par filtration le précipité incolore obtenu, on lave avec trois portions de 10 ml d'eau et on sèche sous vide pour obtenir le composé désiré pur sous forme de cristaux incolores qui commencent à se décom-

  
 <EMI ID=141.1> 

  
Le spectre infrarouge (KBr) présente des bandes à :

  
 <EMI ID=142.1> 

  
CE?3-2), 1,52 (s, 3H ; CH -2), 1,54 (s, 3H ; CH -2), 4,26 (s, 1H ;

  
 <EMI ID=143.1> 

  
On utilise le tétraméthylsilane comme référence interne.

Exemple 22.

  
 <EMI ID=144.1>  solution agitée de 1,0 g (2 mmol) de chlorhydrate de bacampicilline

  
 <EMI ID=145.1> 

  
obtenu, on lave à l'eau et on sèche pour obtenir le composé désiré pur qui se décompose à 110-120[deg.]C sans fondre.

  
Le spectre infrarouge (KBr) présente des bandes à ;

  
 <EMI ID=146.1> 

  
et 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H ; CONH) ppm.

  
On utilise le tétraméthylsilane comme référence interne.

  
 <EMI ID=147.1> 

  
on sépare la phase aqueuse et on lyophilise pour obtenir les sels indiqués dans le tableau IV ci-après sous forme de poudres incolores. Exemples 26 à 28.

  
 <EMI ID=148.1> 

  
cillanique dans un solvant organique approprié, par exemple l'acétone, l'acétate d'éthyle ou l'éther, avec une quantité équivalente de la base organique (de préférence dissoute dans le même solvant), et on obtient le sel désiré sous forme d'un précipité cristallin que l'on

  
 <EMI ID=149.1> 

  
ce procédé figurent dans le tableau V ci-après. Exemples 29 et 30.

  
 <EMI ID=150.1> 

  
&#65533;-lactame ou de prodromes correspondantes contenant un groupe basique.

  
On prépare les sels indiqués dans le tableau VI ci-

  
 <EMI ID=151.1> 

  
exemples 21-22 (A), 23-25 (B) ou 26-28 (C) précédents. 

  
 <EMI ID=152.1> 

Exemple 31

  
Comprimé 

  

 <EMI ID=153.1> 


  
On mélange l'ingrédient actif à la cellulose microcristalline, on granule avec une solution à 10% d'hydroxypropylcellulose dans l'isopropanol, on sèche à 40[deg.]C et on fait passer au tamis de 1 mm d'ouverture de maille. On ajoute l'acide alginique, le talc et le stéarate de magnésium et on façonne le mélange en compri-

  
 <EMI ID=154.1> 

Exemple 32

  
Comprimés

  

 <EMI ID=155.1> 


  
Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 31,

  
 <EMI ID=156.1> 

  
sodium.

Exemple 33

  
Composition parentérale
 <EMI ID=157.1> 
 On conditionne le composant cristallin stérile

  
dans des flacons stériles que l'on bouche aseptiquement. Pour l'administration parentérale, on ajoute 2 ml de soluté salé physiologique stérile au contenu du flacon.

Exemple 34

  
Composition parentérale

  

 <EMI ID=158.1> 


  
On prépare la composition ci-dessus selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 33.

Exemple 35

  
Capsules

  

 <EMI ID=159.1> 


  
On granule l'ingrédient actif avec une solution d'hydroxypropylcellulose dans l'isopropanol, on sèche à 40[deg.]C et on fait passer au tamis de 1 mm d'ouverture de maille. On ajoute le talc et le stéarate 'de magnésium, on mélange soigneusement les composants jusqu'à uniformité, et on introduit 135 mg de mélange dans une capsule de gélatine dure n[deg.] 3.

Exemple 36

  
Cansules

  

 <EMI ID=160.1> 


  
On granule le composé actif avec une solution d'hydoxy-

  
 <EMI ID=161.1>  au tamis de 1 mm d'ouverture de maille. On ajoute :ce diluants, on. mélange soigneusement et on introduit 280 mg du mélange dans une capsule de gélatine n[deg.] 2.

Exemple 37

  
Comprimés

  

 <EMI ID=162.1> 


  
On mélange les composants actifs avec l'amidon de

  
 <EMI ID=163.1> 

  
 <EMI ID=164.1> 

  
 <EMI ID=165.1> 

  
et le stéarate de magnésium et on façonne le mélange en comprimés pesant chacun 495 mg. On enrobe les comprimés d'une pellicule d'hydroxypropylméthylcellulose.

Exemple 38

  
Comprimés

  

 <EMI ID=166.1> 


  
Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 37,

  
 <EMI ID=167.1> 

  
sium et de l'ampicilline. 

Exemple 39

  
Comprimés

  

 <EMI ID=168.1> 


  
 <EMI ID=169.1> 

  
la moitié de l'amidon de maïs, on granule avec une solution à 10% d'hydroxypropylcellulose dans l'isopropanol, on sèche à 40[deg.]C et on fait passer au tamis de 1 mm d'ouverture de maille. On mélange le reste d'amidon de maïs avec la pivampicilline, on granule avec une pâte de méthylcellulose et d'eau, on sèche à 50[deg.]C et on fait passer au tamis de 0,7 mm d'ouverture de maille. On mélange les granules avec l'acide alginique, le talc et le stéarate de magnésium et on façonne le mélange en comprimés pesant 600 mg. On enrobe les comprimés d'une pellicule d'hydroxypropylméthylcellulose.

Exemple 40

  
Comprimés
 <EMI ID=170.1> 
 On obtient des comprimés contenant du bromo-6p pénicillanate de sodium et de la pivampicilline, base libre, selon le procédé décrit dans l'exemple 39.

Exemple 41

  
Comprimes

  

 <EMI ID=171.1> 


  
On mélange les ingrédients actifs à l'amidon de maïs,

  
 <EMI ID=172.1> 

  
l'isopropanol, on sèche à 40[deg.]C et on fait passer au tamis de 1 mm d'ouverture de maille. Après addition d'acide alginique, de talc et de stéarate de magnésium, on façonne le mélange en comprimés pesant chacun 500 mg. On enrobe les comprimés d'une pellicule d'hydroxypropylméthylce llulose.

Exemple 42

  
Comprimés

  

 <EMI ID=173.1> 


  
Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 41, on prépare des comprimés contenant du bromo-6&#65533; pénicillanate de potassium et de l'amoxycilline. 

Exemple 43

  
Comprimés

  

 <EMI ID=174.1> 


  
On granule l'ingrédient actif avec une solution à

  
 <EMI ID=175.1> 

  
on fait passer au tamis de 1 mm d'ouverture de maille. On ajoute la cellulose microcristalline et le stéarate de magnésium et on façonne le mélange en comprimés pesant chacun 710 mg.

Exemple 44

  
Comprimés

  

 <EMI ID=176.1> 


  
On prépare, selon le procédé décrit dans l'exemple 43, des comprimés contenant le sel de pivmécilliname de l'acide bromo-6&#65533; pénicillanique.

Exemple 45

  
Comprimés
 <EMI ID=177.1> 
 On obtient des comprimés contenant de l'iodo-6&#65533; pénicillanate de potassium et de la céphalexine selon le procédé décrit dans l'exemple 41.

Exemple 46

  
Comprimés

  

 <EMI ID=178.1> 


  
Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 41,

  
 <EMI ID=179.1> 

  
sodium et du céfaclor.

Exemple 47

  
Comprimés à deux couches contenant de l'iodo-6p pénicillanate de sodium et du chlorhydrate de pivmécilliname.

  
Granulés I

  

 <EMI ID=180.1> 


  
On granule l'iodo-6&#65533; pénicillanate de sodium avec

  
 <EMI ID=181.1> 

  
On mélange les granules avec le phosphate dicalcique dihydraté, le glycolate d'amidon sodique et l'e stéarate de magnésium.

  
Granulé II
 <EMI ID=182.1> 
 
 <EMI ID=183.1> 
 On granule le chlorhydrate de pivmécilliname avec une solution d'hydroxypropylcellulose, on sèche à 40[deg.]C et on fait passer au tamis de 0,75 mm d'ouverture de maille. On mélange les granules avec la cellulose microcristalline, le stéarate de magnésium et le talc.

  
On façonne les granulés en comprimes deux couches

  
 <EMI ID=184.1> 

  
supérieure contient 157 mg de granulés II.

  
On enrobe les comprimés d'une pellicule obtenue avec

  
 <EMI ID=185.1> 

  
et d'eau.

Exemple 48

  
 <EMI ID=186.1> 

  
sodium et de la pivampicilline base.

  
 <EMI ID=187.1> 

  

 <EMI ID=188.1> 


  
On granule le bromo-6a pénicillanate de sodium avec

  
 <EMI ID=189.1> 

  
on mélange avec le phosphate dicalcique dihydraté, l'amidon et le stéarate de magnésium.

  
Granulés II
 <EMI ID=190.1> 
  <EMI ID=191.1> 

  
dans l'eau désionisée, puis on sèche à 50"C et on fait passer au tamis de 0,75 mm d'ouverture de maille. On mélange les granules avec le reste de l'amidon et le stéarate de magnésium. On façonne les granulés en comprimés dont la couche inférieure est constituée de

  
 <EMI ID=192.1> 

  
160 mg des granulés II. On enrobe les comprimés avec une pellicule préparée à partir d'hydroxypropylméthylcellulose dissoute dans un mélange 1/1 d'eau désionisée et d'éthanol.

  
EXEMPLE 49

  
 <EMI ID=193.1> 

  
sodium et de l'amoxycilline.

  
 <EMI ID=194.1> 

  

 <EMI ID=195.1> 


  
 <EMI ID=196.1> 

  
avec une solution de polyvinylpyrrolidone dans l'isopropanol, on

  
 <EMI ID=197.1> 

  
maille. On mélange les granules avec le lactose, le dioxyde de silicium et le stéarate de magnésium.

  
Granulés II

  

 <EMI ID=198.1> 


  
On mélange l'amoxycilline avec l'amidon, on granule avec une solution de polyvinylpyrrolidone dans l'eau désionisée, on sèche à 50[deg.]C et on fait passer au tamis de 0,75 mm d'ouverture de maille. On mélange les granules avec le dioxyde de silicium et le magnésium. 

  
 <EMI ID=199.1> 

  
inférieure est constituée de 240 mg des granulés II et la couche supérieure est constituée de 160 mg des granulés I.

  
EXEMPLE 50

  
Comprimés à trois couches contenant de l'iodo-6p pénicillanate de sodium, du chlorhydrate de pivmécilliname et de la pivampicilline. Granulés I

  

 <EMI ID=200.1> 


  
 <EMI ID=201.1> 

  
une solution d'hydroxypro pylcellulose dans l'isopropanol, on sèche à 40[deg.]C et on fait passer au tamis de 0,75 mm d'ouverture de maille, puis on ajoute la cellulose microcristalline, le glycolate d'amidon sodique et le stéarate de magnésium.

  
Granulés II

  

 <EMI ID=202.1> 


  
On granule le chlorhydrate de pivmécilliname avec une solution d'hydroxypropylcellulose dans l'isopropanol, on sèche

  
 <EMI ID=203.1> 

  
 <EMI ID=204.1> 

  
stéarate de magnésium.

  
Granules III
 <EMI ID=205.1> 
  <EMI ID=206.1> 

  
avec une solution d'hydroxypropylcellulose dissoute dans l'eau dés io-

  
 <EMI ID=207.1> 

  
de 0,75 mm d'ouverture de maille. On ajoute ensuite le glycolate d'amidon sodique, le reste de l'amidon et le stéarate de magnésium.

  
On façonne les granulés en comprimés dont la couche inférieure est constituée de 160 mg de granulés I, la couche intermédiaire de 153,5 mg de granulés II et la couche supérieure de 161 mg de granulés III. On enrobe les comprimés d'une pellicule préparée avec de l'hydroxypropylméthylcellulose dissoute dans un mélange 1/1 d'eau

  
 <EMI ID=208.1> 

  
Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. 

  
b) UFC = unité formant une colonie. 

  
TABLEAU 1

  
Spectres antibactériens de l'acide bromo-6&#65533; pénicillanique (A),

  
 <EMI ID=209.1> 

  
lanique (C).

  

 <EMI ID=210.1> 


  
a) Déterminés par dilutions en série dans du milieu fluide,

  
 <EMI ID=211.1> 

  
(micro-organismes gram négatif).

  

 <EMI ID=212.1> 


  

 <EMI ID=213.1> 


  

 <EMI ID=214.1> 
 

  

 <EMI ID=215.1> 


  

 <EMI ID=216.1> 
 

TABLEAU IV

  

 <EMI ID=217.1> 
 

TABLEAU.!

  

 <EMI ID=218.1> 
 

  

 <EMI ID=219.1> 


  

 <EMI ID=220.1> 
 

REVENDICATIONS S

  
1. Composés essentiellement purs caractérisés en ce

  
 <EMI ID=221.1> 

  

 <EMI ID=222.1> 


  
où X représente un radical chloro, bromo ou iodo, leurs sels, leurs esters facilement hydrolysables et les sels de ces esters.

Claims

2. Sel selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est un sel de métal alcalin d'un acide de formule I.

3. Sel selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est un sel de potassium.

4. Sel selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est un sel de sodium,

5. Sel selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est un sel de métal alcalino-terreux.

6. Sel selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est un sel formé avec une amine non toxique convenant en pharmacie.

7. Sel selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il est un sel formé avec un antibiotique de type �-lactame ou une <EMI ID=223.1>

8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce

qu'il est sous une forme cristalline.

9. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils consistent en le bromo-6� pénicillanate de potassium, le chloro-6� pénicillanate de potassium ou l'iodo-6� pénicillanate de potassium.

10. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce qu'ils consistent en le bromo-6� pénicillanate de sodium, le chlo-

ro-6� pénicillanate de sodium ou l'iodo-6� pénicillanate de sodium.

11. Ester selon la revendication 1, caractérisé en ce

qu'il est un ester alcanoyloxyalkylique ou alcoxycarbonyloxyalkylique. <EMI ID=224.1>

<EMI ID=225.1>

le chloro-6� pénicillanate de pivaloyloxyméthyle ou l'iodo-6� pénicillanate de pivaloyloxyméthyle.

13. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce

<EMI ID=226.1>

14. Composés selon la revendication 8, caractérisés en ce qu'ils consistent en l'acide ioda-65 pénicillanique ou l'acide brama-65 pénicillanique.

15. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide chloro-6� pénicillanique.

16. Sels selon la revendication 7, caractérisés en ce qu'ils consistent en le sel de pivampicilline de l'acide bromo-6�

<EMI ID=227.1>

<EMI ID=228.1>

le sel de bacampicilline de l'acide iodo-6p pénicillanique, le sel

<EMI ID=229.1>

bromo-6� pénicillanique, ou le sel de pénéthamate de l'acide iodo-6� pénieillanique.

17. Procédé pour préparer un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte un stade de séparation de

<EMI ID=230.1>

pondant d'un mélange contenant les dérivés halogéno-6a et/ou dihalogéno-6,6 correspondants.

18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'on effectue la séparation par chromatographie ou par cristallisation fractionnée.

19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce qu'on effectue la séparation par chromatographie avec comme solvants de développement un mélange de solvants organiques contenan- un faible pourcentage d'un acide carboxylique.

<EMI ID=231.1>

sel correspondant selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte un stade de préparation d'un mélange de sels épimères d'acide halogéno-6 pénicillanique par équilibrage aqueux d'un sel d'acide halogéno-6c pénicillanique, entre 30 et 40[deg.]C à un pH 8 à 10 avec une durée de réaction de 6 à 48 heures.

21. Procédé pour préparer un composé selon la revendication 1, caractérisa en ce qu'il comporte un stade de réduction d'un acide dihalogéno-6,6 pénicillanique ou d'un sel ou d'un ester correspondants avec un boranate de métal alcalin ou de tétraalkylammonium ou avec du cyanoborohydrure de sodium dans un solvant organique approprié.

<EMI ID=232.1>

tion 1, caractérisé en ce qu'il comporte un stade de préparation d'un mélange d'esters épimères d'acide halogéno-6 péniciLlanique par épimérisation d'un ester d'acide halogéno-6a pénicillanique dans

un solvant organique approprié et en présence d'une base appropriée.

23. Nouveaux médicaments utiles notamment pour protéger

<EMI ID=233.1>

agents antibactériens caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16.

24. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 23.

25. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 24, caractérisées en ce qu'elles sont sous forme de doses unitaires pour l'administration entérale,

<EMI ID=234.1>

comprimés, pilules, capsules ou suspensions, pour traiter des êtres humains ou des animaux atteints de maladies infectieuses, et en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif 0,025 g à 2,5 g et en particulier 0,1 g à 1,0 g d'un composé selon la revendication 1 éventuellement avec des -supports et/ou des agents auxiliaires non toxiques convenant en pharmacie.

26. Formes pharmaceutiques selon la revendication 25, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un médicament selon la revendication 23 avec des substances supports et des agents auxi-

<EMI ID=235.1>

95%. 27. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient: actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 23 avec un ou plusieurs anLibiotiques de type p-lactame au prodrogues correspondantes� le rapport entre ces composés étant compris entre 1/10 et 10/1 et mieux entre 1/3

et 3/1.

28. Compositions thérapeutiques selon la revendication 27, caractérisées en ce que le ou les médicaments selon la revendication 23 consistent en au moins un sel de métal alcalin d'un composé de formule I et en. ce que le ou les antibiotiques de type fi-lactame sont choisis parmi les pénicillines, les céphalosporines, les acides

<EMI ID=236.1>

la céphalexine, le céfaclor, le mécilliname et les prodrogues correspondantes.