LU82163A1 - Nouveaux derives d'acide penicillanique utile notamment comme antibiotiques et leurs procedes de preparation - Google Patents

Description

H 1 -SEYS^EÏLiîérivés d'acide génicillanique jjtiles jaota^ent_conme §5Ëi^i2ËiSH§8_ëÈ_^êürs_EÎ2£i--§--S_EEéB5HÎÎ2ï·

La présente invention concerne des composés du type ß-lactarae inconnus jusqu'à présent, y compris leurs sels d'addition d'acides, notamment avec des acides non toxiques acceptables en pharmacie, leuis procédés de préparation, les compositions pharmaceu-5 tiques contenant les nouveaux composés, les unités de dosage de ces compositions et leurs applications au traitement des patients atteints de maladies infectieuses.

L'invention concerne de nouveaux composés utiles dans le traitement d'infections bactériennes. Les nouveaux composés sont 10 particulièrement actifs contre les bactéries productrices de ß-lacta-ma se.

Les composés de l'invention, qui sont des antibiotiques intéressants en médecine humaine et vétérinaire, sont représentés par la formule générale

15 H H S

V^y :/\/ I \ ' (I) )—*—7'. *

0^ H ' C—0 — CH.—A

Il I

0 r2 20 dans laquelle R^ représente un reste aaacycloalkyle ou azabicyclo-alkyle à 5*10 chaînons, relié par l’atome d'azote et facultativement substitué par un ou deux groupes alkyle inférieur identiques ou différents, tels que méthyle, éthyle, propyle, ieopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle ; représente un atome d'hydro- 25 gène ou un radical alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle, et l'astérisque dans le reste ester indique un centre chiral dans les cas où R^ est différent de l'hydrogène ; A représente un radical d'un inhibiteur de ß-lactamase contenant un noyau ß-lactame ainsi qu'un groupe carboxy, A étant relié par le groupe carboxy. Plus particulièrement, / 30 A est représenté par l'une des formules générales-II, III ou IV A / î • » H 2 \p

R R3 H ' ' Rc H -H H J

«V—r^N·" ' V-KNr —i^r

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1 «/—H··, 0'+—ιι—λ | 5 0 N C-0- H . C-0- H C-0- 5 h » » 0 0 0

I II III IV

dans lesquelles R» représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; , I R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe amino ou acylarnino, mais i. 10 l*un au moine des restes R^ et ^ est l'hydrogène ; R,. représente un .

1,. atome d'halogène ; et Rg représente un groupe hydroxy ou l'un des radicaux des dérivés connus de l'acide clavulanique doués d'activité I inhibitrice de la ß-lactamase.

I En général, le terme "alkyle inférieur" désigne un radical J 15 alkyle à chaîne droite ou ramifiée en hryle"désigne un radical [ carbocyclique, mono-ou bicyclique et'hcylaraino"désigne un radical présent dans la chaîne latérale des pénicillines bien connues.

Les composés particulièrement intéressants sont ceux dans lesquels R^ représente un reste pipéridino, hexahydro-lH-azé-20 pine-l-yle, hexahydro-l(2H)-azocine-l-yle, octahydro-lH-azonine-l-y]^ Î2-méthylhexahydro-lIî-azépine-l-yle, 3-méthylhexahydro-lH-azépine-l-y]^ 4-méthylhexahydro-lH-azépine-l-yle, 2,6-dlméthylpipéridino, cis-3-aza-I bicyclo[3,3,0]octyle-3 ou cis-8-azabicyclo[4,3,0]nonyle-8 ; et R^ j représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, phényle ou 25 benzyle.

La présence possible d'un ou plusieurs centres chiraux dans Rp ainsi que dans le reste ester (indiqué par un astérisque),)| M

I; peut donner lieu à l'existence de plusieurs formes diastéréomères, des composés de formule générale I. L'invention couvre toqtes .les 1 30 formes diastéréomères des composés de formule I, ainsi que leurs .

j mélanges.

ί Comme indiqué ci-dessus, l'invention concerne également ί les sels des esters de formule I avec des acides non toxiques accep- 1 tablée en pharmacie, par exemple acide chlorhydrique, acide bromhy- 35 drique, acide iodhydrique, acide phosphorique, acide sulfurique, / j: acide nitrique, acide p-toluènesulfonique, acide méthane su 1 ionique./^' 1’ acide formique, acide acétique, acide propionique, acide citrique,/n/

T

* 3 acide tartrique, acide maléique, acide pamoïque et acide p-(dipropyl-sulfamyl)benzoïque (probénécide), sans que ces exemples soient limitatifs de l'invention. Les sels formés avec des antibiotiques acides font également partie de l'invention. Dans certains cas, on 5 préfère utiliser des sels facilement solublee, tandie que, pour d'autres applications, il peut être convenable d'utiliser un sel peu soluble, par exemple pour obtenir un effet prolongé. En particulier on peut obtenir un effet prolongé en utilisant un sel avec le probénécide qui bloque l'excrétion tubulaire des ß-lactames.

10 II est bien connu que certains acides 6-amidinopénlcil- laniques sont dee antibiotiques intéressants présentant un effet : particulièrement bon contre de nombreuses bactéries à Gram négatif.

Ils sont cependant insuffisamment absorbés lorsqu'on les administre par voie orale et sont donc principalement utilisés par voies paren-15 térales. Four l'administration orale,on utilise des esters facilement hydrolysables de ces composés, par exemple des esters d'acyloxyalkyle, contrairement aux acides libres facilement absorbés à partir du tube gastro-intestinal. Ces esters peuvent être des esters d'alkanoyloxy-alkyle, mais comprennent également les dérivés 0,0-bis-acylés d'hydrates 20 d'aldéhydes des acides 6-aminopénicillaniques. Ces dernière composés sont décrits dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DOS n° 27 16 172.

Dans le traitement clinique des infections bactériennes, un problème grave est cependant que l'on rencontre avec une fréquence 25 croissante des bactéries productrices de ß-lactamase. Ces enzymes inactivent la plupart des antibiotiques du type ß-lactame et il est bien établi que les ß-lactamases des bactéries à gram positif et à gram négatif contribuent de manière significative à la résistance des bactéries aux antibiotiques du type ß-lactame.

30 De nombreux inhibiteurs naturels de ß-lactamase ont été décrits, y compris l'acide clavulanique et l'acide olivanique. Plus récemment, on trouvé qu'un certain nombre de ß-lactaraes semi-synthétiques, par exemple 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique, 1,1-dioxyde d'acide 6a-chloropénicillanique, une série de dérivés de l'acide clavu-35 lanique, des acides 6ß-halog£nopénicillaniques, tels que l'acide öß-brenp- pénicillanique, méthicillinesulfone et quinacillinesulfone, possèdent , des propriétés biologiques semblables. A part quelques exceptions, A / -----— - 4 contre la plupart des organismes à gram positif et à gram négatif, IToais sont de puissants inhibiteurs d'une large gamme de ß-lactamases.

En combinaison avec dee pénicillines et céphalosporines choisies, les composés ont une action synergique contre diverses bactéries 5 productrices de ß-lactamase parce qu'ils protègent les pénicillines î et céphalosporines contre l'inactivation.

i Gomme mentionné ci-dessus, l'invention concerne de j nouveaux composés destinés en particulier à l'utilisation entérale I et ayant une forte activité antibactérienne in vivo. L'effet avanta- 10 geux contre les bactéries productrices de ß-lactamase est obtenu j parce que les composés contiennent à la fois, dans une seule et même molécule, le reste d'un acide 6-amidinopénicillanique à haute activité antibactérienne et le reste d'un inhibiteur puissant de ß-lactar mase, Cependant, deux conditions sont nécessaires pour utiliser cette 15 caractéristique des nouveaux composés. Ils doivent pouvoir être i j absorbés à partir du tube gastro-intestinal et être hydrolysés pendant j ou après l'absorption avec libération de l'acide amidinopénicillanique et de l'inhibiteur de ß-lactamase. Il s'est avéré que ces deux conditions sont remplies et que les composés de l'invention sont donc j 20 des précurseurs intéressants ("pro-drugs") à la fois des acides | amidinopénicillaniques et des inhibiteurs de ß-lactamase.

| Ainsi donc, des études chez les animaux et chez des volontaires humains ont montré que les nouveaux composés sont facilement absorbés à partir du tube gastro-intestinal. Fendant ou après 25 l'absorption, ils sont hydrolysés avec libération de quantités S ' équimolaires des deux composants en question, l'acide 6-aminopénicil- ! lanique et l'inhibiteur de ß-lactamase, conduisant à des teneurs j élevées simultanées des deux composants dans le sang et dans les tissus. Ainsi, les acides 6-amidinopénicillaniques sont protégée de i 30 manière tout à fait efficace contre l'inactivation par les ß-lactamasea L'absorption efficace et l'hydrolyse in vivo des composés de l'invention sont illustrées par une étude chez des volontaires humains auxquels on a administré oralement l'un des nouveaux composée, à savoir le chlorhydrate de 6-[(hexahydro-lH-azépine-l-yl)-méthylène-35 amino]-pénicillanate de 1,1-dioxopénicillanoyloxyméthyle, dénommé | dans ce qui suit VD-1825. / A titre comparatif, on a également administré au même /1/ H 5 groupe de volontaires, des quantités équimolaires de l'ester de pivaloyloxyméthyle dé l'acide 6-[(hexahydro-lH-azépine-l-yl)-méthylène-amino]pénicillanique (mécillinam), de chlorhydrate de pivmécillinam et de 1,1-dioxyde de pénicillanate de potassium, respectivement, qui 5 sont actifs par voie orale.

Les résultats de ces études sont rassemblés dans les tableaux I et II ci-après.

Il ressort du tableau I que l'administration orale du VD-1825 conduit à des teneurs sériques en mécillinam semblables 10 à celles obtenues après une dose équimolaire de pivmécillinam. Il apparaît également d'après le tableau I que la récupération urinaire ' · du mécillinam après administration de VD-1825 est comparable & celle obtenue après administration de pivmécillinam.

Comme indiqué dans le tableau II, 4,3 % seulement du 15 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique sont excrétés dans l'urine après administration orale du sel de potassium correspondant. Au contraire, l'administration d'une quantité équimolaire de VD-1825 donne une récupération urinaire de 77 % du 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique, illustrant donc ainsi l'absorption efficace du VD-1825.

20 L'absorption efficace et l'hydrolyse in vivo des composés de l’invention sont encore illustrées par une étude effectuée chez huit volontaires humains en bonne santé à jeun, qui ont reçu une dose orale de 260 mg de VD-1825, HCl (correspondant à 200 mg de pivmécillinam, HCl) dans une capsule. Après administration, on détermine les 25 teneurs de mécillinam et de 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique dans le sérum : les résultats apparaissent dans la figure unique ci-annexée.

La courbe en trait interrompu indique les teneurs sériques en 1,1-di-çxyde d'acide pénicillanique et la courbe en trait plein indique les teneurs sériques en mécillinam.

30 II apparaît d'après la figure que l'administration de VD-1825, HCl conduit à des teneurs élevées simultanées de mécillinam et d'inhibiteur de ß-lactaroase et en outre que ce dernier est toujours présent sensiblement dans le même rapport molaire et peut donc protéger . efficacement la molécule de mécillinam contre l'influence des ß-lacta-35 mases.

Le spectre antibactérien de l'acide 6-amidinopénicillanique . en question est largement étendu par l'utilisation des composés de λ/ » 6 sensibles au traitement. On trouve ces souches productrices de 1 ß-lactamase avec une fréquence croissante et elles constituent un ' * S problème sérieux dans la thérapie clinique. Les composés de l'inven- < tion se révèlent extrêmement intéressants pour ces applications, i j 5 Du point de vue thérapeutique, les nouveaux composés présentent des avantages nets par rapport aux simples combinaisons des acides amidinopécillaniques et des inhibiteurs de ß-lactamase en lesquels ils sont hydrolysés, ou de combinaisons de leurs esters actifs par vole orale.

10 Par exemple, plusieurs des inhibiteurs de ß-lactamase, y compris le 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique, voir tableau II, ! sont mal ou irrégulièrement absorbés à partir du tube gastro-intes- ] tinal. Egalement, de nombreux acides amidinopénicillaniques, y •j compris le mécillinam, sont incomplètement absorbés lorsqu'on les | 15 administre par voie orale. En outre, des variations individuelles j de la vitesse d'absorption des divers acides amidinopénicillaniques i et inhibiteurs de ß-lactamase peuvent conduire,dans certains cas, I & une situation où les composants actifs ne sont pas présents simul tanément ou dans le rapport optimal, même si les deux médicamente 20 sont administrés simultanément.

Certains esters facilement hydrolysables de l'acide araidinopénicillanique et des inhibiteurs de ß-lactamase sont mieux absorbés à partir du tube gastro-intestinal que les acides libres correspondants. Cependant, l'hydrolyse de ces esters dans l'organisme 125 conduit à la formation de sous-produits inactifs et,bien que ces sous-produits soient relativement atoxiques, il est indésirable d'exposer l’organisme à des métabolites inutiles. Un autre inconvénient -dé 1 ' utilisation de combinaisons d'esters faqilement hydrolysables des dérivés, de l'acide amidinopénicillanique et des ] 30 inhibiteurs de ß-lactamase est que les restes ester augmentent ] le poids moléculaire des composés et par conséquent la taille de j l'unité de dosage. En utilisant les composés de l'invention, on peut I réduire considérablement la taille dee unités de dosage.

De plus, l'absorption de ces esters n'a normalement pas 35 lieu simultanément, même si les composés sont administrés en même ij temps au patient. Par exemple, l'ester de pivaloyloxyméthyle de I mécillinam est absorbé très rapidement, tandis que l'ester de / B pivaloyloxyméthyle peu soluble du 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique' Ut // 7 (inhibiteur du ß-lactamase) est absorbé beaucoup plus lentement.

Tous ces inconvénients sont évités en utilisant les composés de l’invention.

La demanderesse a découvert que la synergie in vitro 5 entre les différents inhibiteurs de ß-lactamase et divers dérivés d'acide amidinopénicillanique est particulièrement prononcée lorsque le rapport entre les deux composants est compris entre 3:1 et 1:3, Comme les divers dérivés d'acide amidinopénicillanique ont des périodes biologiques et des caractéristiques de distribution légère-10 ment différentes} le rapport entre les composants libérés dee nouveaux composés dans les organes et les tissus peut varier dans une certaine mesure, mais feste ' normalement compris entre les limitée préférées ci-dessus.

L'invention concerne également la préparation des nouveaux 15 composés et de leurs sels. Selon une méthode de l'invention, on fait réagir un composé de formule s

.. V

<7 N—

20 0 ir 'C-O-CH-X

H I

0 R2 dans laquelle R^ et R2 sont tels que définis ci-dessus et X représente un reste élirainable tel qu'un atome d'halogène, de préférence l'iode, avec un composé de formule A-M dans laquelle A est tel que défini 25 ci-dessus et M est un cation tel que Na , K , un ion ammonium ou tri-ou tétraalkylammonium, par exemple un ion tétrabutylamraoniym.

La réaction est effectuée dans un solvant convenable, par exemple diméthylformamide, acétate d'éthyle, dichlorométhane, acétone ou hexaméthylphosphorotriamide, pendant une durée suffisante 30 et à une température appropriée pour effectuer la conversion désirée, ordinairement à une température de 0 à 60°C,

On peut également préparer les composés de formule X par un procédé en deux stades. Dans une première étape, on fait / réagir un composé de formule A-M avec un composé de formule VI A/ y » 8 Y-CH-Χ

1 VI

|J R2 11 . dans laquelle R„ et X sont tels que définis ci-dessus et Y représente I] 5 un reste éliminable, tel qu'un atonie de brome ou d'iode ou un groupe halogénosulfonyloxy, par exemple chlorosulfonyloxy, alkylsulfonyloxy, || α-halogénoalcoxysulfonyloxy, ou un reste (aryl substitué ou non)sulfo j| nyloxy tel que benzènesulfonyloxy, tosylsulfonyloxy ou bromobenzène-

sulfonyloxy, Y étant un reste éliminable meilleur que X, pour donner 10 un intermédiaire de formule VII

IA-CH-X

R 711 *2 dans laquelle R2, A et X sont tels que définis ci-dessus.

La réaction est effectuée de la même manière que décrit 15 pour la préparation des composés connus de formule V et elle a lieu dans un solvant convenable, par exemple diméthylformamide, acétate.

Id'éthyle}dichlorométhane, acétone ou hexaméthylphosphoràtriamide, ordinairement à une température de 0 â 60°C. j Dans une seconde étape, on fait réagir l'intermédiaire ; 20. de formule VII avec un dérivé d'acide araidinopénicillanique de formule R^CH-N ^

] VIII

• J—

25 0 Er C-O-M

If 0 !; dans laquelle R^ et M sont tels que définis ci-dessus, pour former un ester de. formule I, Si on le désire, on peut remplacer à l'avance X dans la formule VII par un meilleur reste éliminable.

30 Les conversions ci-dessus sont effectuées dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple dimé-! thylformamide, acétate d'éthyle, dichlorométhane, acétone ou hexa- méthylphosphorotriamide dans les conditions mentionnées ci-dessus, et ordinairement .à des températures de 0 à 60°C. / il· ‘35 Un autre mode de mise en oeuvre du procédé comprend une'/ d 9

première étape dans laquelle on fait réagir un composé de formule A-H avec un ester d'acide 6-aminopénicillanique de formule IX

VJVV

H

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J—N—. IX

5 CT 4

H C-O-CH-X

Il I

o r2 dans laquelle R2 et ^ sont tels que définis ci-dessus, ou son dérivé amino-protégé,par exemple un dérivé de trialkylesilyle,

10 pour donner un composé de formule X

_L·3^

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X

y—Tk;

0 r C-O-CH-A

Il I 0 R2 15 dans laquelle R2 et A sont tels que définis ci-deesuB. La réaction est effectuée dans un solvant organique convenable, par exemple le diméthylformamide et de préférence à des températures de 0 à 30°C.

On peut aussi préparer les intermédiaires de formule X . par réaction d'un acide 6-aminopénicillanique ou de son sel ou de 20 son dérivé amino-protégé avec un composé de formule VII, i

Dans une seconde étape, on fait réagir un composé de formule X ou son dérivé de trialkylsilyle avec un dérivé réactif d'un amide ou thloamide de formule

R^-CH=Z XI

25 dans laquelle R^ est tel que défini ci-dessus et Z représente l'oxygène ou le soufre pour donner un ester de formule I.

A titre d'exemples de dérivés réactifs d'un composé de formule XI,on peut citer les types non limitatifs de composés / suivants : chlorures d'iminium, iminium-éthers, iminium-thioéthers, 30 acétals d'amides. / U/ % 10

Lee réactions avec lesdits dérivés réactifs sont bien connus de l'homme de l'art familiarisé avec la préparation des dérivée ! d'acide amidinopénicillanique.

|! Dans un autre mode de mise en oeuvre du procédé, on I 5 prépare les composés de formule 1 par réaction d'un composé de ' formule X ou de son dérivé de trialkylsilyle avec un composé de j formule I © r\

j H2N - CH-Z-R? XII

I dans laquelle X et Z sont tels que définis ci-dessus et R^ est un i 10 radical alkyle inférieur ou benzyle, les atomes d'hydrogène du groupe 6-amino dans la formule X étant remplacée par un groupe R^-Z-CHe.

Sans isolement du produit de réaction, on ajoute au mélange une amine de formule R^-H, dans laquelle R^ est tel que défini ci-dessus et on ' obtient un composé de formule I.

i ! . 15 On effectue la réaction de préférence dans un solvant organique inerte tel qu’éther éthylique, tétrahydrofuranne, acétate d'éthyle ou benzène à la température ambiante ou à des températures inférieures. La première partie de la réaction a lieu rapidement et, après l'addition de l'amine R^-H, on place le mélange de réaction à i 20 la température ambiante ou à une température inférieure jusqu'à ce que la réaction soit terminée.

Les intermédiaires de formule VII et X sont des composés inconnus jusqu'à présent.

I Les produits de départ de formules V, VI, VIII, IX, XI

25 et XII sont connus, ou bien on peut les préparer par des procédés analogues à ceux utilisés pour la préparation de composés connus semblables·

La plupart des produits de départ de formule A-M ou les acides correspondants sont des composés connus. Les nouveaux composés 30 sont des acides et des sels dans lesquels A eet un radical de formule II ci-dessus, dans laquelle R^ représente certains radicaux acylamino. Ces derniers composés sont des pénicillinesulfones qui peuvent être préparées par des procédés connus.

Les composés de formule I peuvent être purifiés et isolés / 35 . de manière habituelle et ont peut les obtenir soit à l'état libre /u / soit sous forme de sel. / U

• I

11 *

Les composés peuvent dans certains cas Être obtenus sous forme de mélanges diastéréomères qui, lorsqu’on le désire, peuvent Être séparée par des procédée connus, par exemple par chromatographie, 5 L’Invention a également pour objet des compositions · pharmaceutiques qui sont utiles pour le traitement de maladies infectieuses en médecine humaine et vétérinaire et qui peuvent Être utilisées pour l'administration entérale, parentérale ou locale.

A cet effet, les compositions de l'invention contiennent 10 comme composant actif au moins un des composés de formule ï et de leurs sels tels que définis ci-dessus, conjointement avec des supporte et/ou diluants pharmaceutiques solides ou liquides.

Dans ces compositions, la proportion de la substance thérapeutiquement active par rapport au support peut varier entre 15 1 et 95 % en poids, Les compositions peuvent être mises sous diverses formes pharmaceutiques de présentation,telles que tablettes, pilules, dragées, suppositoires, capsulée, tablettes en libération lente, suspensions et analogues contenant les composée de formule 1 ou leurs sels atoxiques, en mélange avec des supports et/ou diluants.

20 On peut utiliser des supports et/ou diluants solides ou liquides, organiques ou inorganiques, non toxiques acceptables en pharmacie pour préparer les compositions contenant les composés de l'invention, La gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les graisses et huiles végétales et animales, 25 ' les gommes, lespolyalkylèneglycols, les tampons ou autres supports, agents auxiliaires et/ou diluante connus pour les médicaments sont tous appropriés.

En outre, les compositions peuvent contenir d'autres composants thérapeutiquement actifs qui peuvent Être avantageusement 30 administrés conjointement avec les composés de l'invention dans le traitement de maladies infectieuses, tels que d'autres antibactérlens, des antitussifs, des antalgiques, le probénécide, etc. Les antibac-tériens tels que pénicillines ou céphalosporines, qui ont un effet synergique avec l'un ou les deux composants actifs formés par 35 l'hydrolyse in vivo des composés de l'invention,sont particulièrement appropriés.

Les composés de formule I peuvent être utilisée soit / ---------^ t 12 solubles seulement dans l'eau, tandis que plusieurs des sels, par exemple les chlorhydrates, sont bien solubles dans l'eau.

| Comme indiqué ci-dessus, les composés de l'invention ί peuvent être mis sous des formes pharmaceutiques de présentation I 5 comprenant les suspensions et les'pommades non aqueuses. Uhe :| préparation pharmaceutique pour le traitement par voie orale peut ! être sous forme d'une suspension de l'un des composés de l'invention, | la préparation contenant 10 à 100 mg de l'ingrédient actif par ml du véhicule.

10 L'invention a .également pour objet le choix d'une dose des composés de l'invention et d’une unité de dosage des compositions de l'invention, cette dose et cette unité de dosage pouvant être administrée da manière à obtenir l'activité désirée sans effets secondaires simultanés. Dans la thérapie humaine, les composés de I 15 l'invention sont avantageusement administrés (aux adultes) en unités J de dosage des compositions contenant pas moins de 50 mg et jusqu'à j 2500 mg,de préférence de 100 à 1000 mg, d'ingrédient actif calculé i i en composé de formule 1,

On entend par'\mité de dosage", une dose unitaire, j 20 c'est-à-dire unique qui est capable d'être administrée à uti patient et qui peut être facilement manipulée et conditionnée, tout en restant sous forme d'une dose unitaire physiquement stable comprenant, soit la substance active telle quelle, soit en mélange avec des diluants, \ euppbrts, solvants.et/ou agents auxiliaires pharmaceutiques solides 25 ou liquides.

Sous la forme d'une unité de dosage, le composé peut être administré une ou plusieurs fois par jour à intervalles appropriés, toujours en fonction, cependant, de l'état du patient et des prescriptions du praticien.

30 Ainsi donc, une dose journalière est de préférence une quantité de 0,25 à 15 g d'un composé de formule X ou une quantité équivalente de son sel tel que défini ci-dessus, qui peut être avantageusement divisée en plusieurs doses fractionnées.

| Dans la thérapie continue de patients souffrant de 35 maladies infectieuses, les tablettes ou capsules sont la forme appropriée de préparation pharmaceutique, si on le désire sous forme / i de formulations à libération lente, /l/j : î % 13

Dans la pratique vétérinaire, les compositions pharmaceutiques ci-dessus peuvent également être utilisées, de préférence sous forme d'unités de dosage contenant de 30 mg à 25 g du composé de formule 1 ou une quantité correspondante d'un de ses sels.

5 Pour le traitement des troubles mammaires, en particulier la mastite des bovins, l'agent antibactérien peut être administré par voie intramammaire sous forme liquide ou.semi-liquide, telle qu'une pommade, ou bien conjointement avec un agent liant sensiblement insoluble dans l'eau et insoluble dans l'huile sous forme de granulés.

10 L'invention concerne également une méthode de traitement des patients souffrant de maladies infectieuses, cette méthode consistant à administrer à des patients adultes, une quantité efficace d'un composé de formule I, soit tel quel, soit sous forme d'un sel comme défini ci-dessuB, et de préférence sous forme dee unités de dosage 15 ci-dessus mentionnées. Les composés de formule I sont administrés de manière caractéristique en quantités journalières de 3 - 200 rag par kg de poids corporel du patient, ce qui correspond pour des humains adultes à 0,25 - 15 g par jour, ou une quantité équivalente d'un sel tel que défini ci-dessus d'un composé de formule I.

20 Dans le traitement des patients, lee composés de l'inven tion peuvent être administrés soit seuls, soit avec d'autres composée thérapeutiquement actifs, par exemple le probénécide, qui aide à combattre l'infection bactérienne. Ce traitement combiné peut être effectué avec des formulations contenant la plupart ou la totalité 25 des composés thérapeutiquement actifs, ou bien on peut les administre? dans des formulations séparées, celles-ci étant administrées simultanément ou à intervalles appropriés.

Dans le traitement des patients, la dose journalière ést administrée soit en une fois soit en doses divisées, par exemple 30 deux, trois ou quatre fois par jour,

Les exemples de préparations ci-après illustrent plus particulièrement les procédés de préparation des .nouveaux produits et intermédiaires de l'invention.

Préparation 1 A une solution agitée de 1,90 g (12 millimoles) de , permanganate de potassium dans 35 ml d'eau et 1,36 ml (24 millimoles)^? / d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte à 0-5°C, une solution / u

• I

: . 14 I glacée de 1,91 g (6 millimoles) de 6a-bromopénicillanate de potassium dans 25 ml d'eau. Lorsque l'addition est terminée (environ 15 min), i on agite le mélange pendant encore 20 min à basse température. On « retire le bain réfrigérant et on ajoute au mélange 1,52 g (8 milli- i 5 moles) de pyrosulfite de sodium solide pour réduire l'excès d'agent oxydant. On sépare par filtration les oxydes de manganèse précipitée j et on ajoute au filtrat (environ 60 ml) 20 g de chlorure de sodium ; solide et 50 ml d'acétate d'éthyle. On ajuste le mélange à pH 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 4 N en agitant et on sépare la phase 10 organique. On réextrait la phase aqueuse par 25 ml d'acétate d'éthyle, on combine les extraits organiques et on lave par le chlorure de i j . sodium aqueux saturé, on sèche et on évapore sous vide. On cristallise j. le résidu amorphe ainsi obtenu dans un mélange éther-éther isopropy- lique pour obtenir le 1,1-dioxyde d'acide 6a-bromopénicillanique, 15 F 124 - 127°C.

j On obtient un sel de potassium cristallisé du composé

, ci-dessus par addition de 3,6 ml de 2-éthylhexanoate de potassium IM

dans l'acétone à une solution agitée de 0,94 g (3 millimoles) de 1,1-dioxyde d'acide 6a-bromopénicillanique dans 12 ml d'acétone.

20 Le spectre de RMN du 1,1-dioxyde de 6a-bromopénicillanate de potassium (CD^OD) présente des signaux â 1,48 (s, 3H ; 2-CH^) „ 1,59 (s, 3H ; 2-CHg) ; 4,48 (s, 1H ; 3-H) ; 5,10 (d, J»2Hz, 1H ; 6-H) ; et 5,35 (d, J=2Hz, 1H ; 5-H) ppro. On utilise le tétraméthyl-silane comme étalon interne.

25 Préparation 2 lal;dioxYde_d2acide_6ot-çlilorogénicillanigue

En remplaçant le 6a-bromopénicillanate de potassium par le 6fl-chloropénicillanate de potassium dans le mode opératoire de la préparation 1, on obtient le 1,1-dioxyde d'acide 6a-chloropénicil-30 lanique sous forme de cristaux dans l'éther isopropylique, F 134-137°C,

Le spectre de RMN (CDCl^) présente des signaux à .£ = 1,50 (s, 3H ; 2-(¾) j 1,64 (s, 3H ; 2-(¾) ; 4,46 (s, lHj3-g); 4,70 (d, J“l,5Hz, 1H ; 6-H) ; et 5,18 (d, J=l,5Hz, 1H ; 5-H) ppm.

On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interne (T.M.S.).

35 On obtient un sel de potassium cristallisé du composé ci-dessus par addition d'une quantité équimolaire de 2-éthylhexanaafce / de potassium 0,8 M dans l'acétone à une solution agitée de 1,1-diOHÿde A/ d'acide 6ot-chloropéuicillanique -dans l'acétone. /1/ τ 15

Préparation 3 lAl-dioxyde_de_2éniçillana te_de_clilgrgniéthxle A une solution de 1,17 g (5 millimoles) de 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique dans 7,5 ml de diméthylformamide, on ajoute 5 0,98 ml (7 millimoles) de triéthylamine et 2,18 ml (30 millimoles) de ehloroiodométhane et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 h. Après dilution par 30 ml d'acétate d'éthyle, on lave le mélange avec 3 x 10 ml d'eau puis 5 ml de chlorure de sodium aqueux saturé, on sèche et on évapore sous vide pour obtenir le composé 10 désiré sous forme d'une huile jaunâtre qui cristallise dans un mélangé éther-éther de pétrole, F 94-96eC.

Le spectre de RMN (CDCl^) présente des signaux à 6 « 1,47 (s, 3H ; 2-CH3) j 1,66 (s, 3H J 2-0¾) ; 3,53 (d, J=3Hz, 2H ; 6ot-H et 6β-Η) ; 4,46 (s, 1H ; 3-H) ; 4,68 (t, J=3Hz, 1H ; 5-H) ; et 15 5,85 (ABq, J=6Hz, 2H ; OCHgCl) ppra. On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interne.

Préparation 4

En suivant le mode opératoire de la préparation 3, mais 20 en remplaçant le ehloroiodométhane par le 1-chloro-l-iodoéthane et en augmentant la durée de réaction jusqu'à 16 h, on obtient le 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-chloroéthyle sous forme d'une huile jaune qui peut être purifiée par chromatographie sur colonne sèche de gel de silice (acétate d'éthyle-éther de pétrole, 7:3).

25 Préparation 5

En remplaçant, dans le mode opératoire de la préparation 3, le 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique par le 1,1-dioxyde d'acide 6a-bromopénicillanique, on obtient le 1,1-dioxyde de 6a-bromopénicil-30 lanate de chlorométhyle sous forme d'une huile jaunâtre.

Le spectre de RMN (CDClj) présente des signaux à & « 1,48 (s, 3H ; 2-0¾) ; 1,64 (s, 3H ; 2-CH3) ; 4,46 (s, 1H ; 3-H); 4,71 (d, J“l,5 Hz, 1H ; 6-H) ; 5,17 (d, J»l,5 Hz, 1H ; 5-H) ; et 5,60 (ABq, J»6 Hz, 2H ; OCHgCl) ppm. On utilise le TMS comme étalon 35 interne. . / ? h * ' · 16 Préparation 6 6P—bromo^éniciXlanate_de_ctiXorornié tliyle ' En remplaçant dans le mode opératoire de la préparation3.

, j Île 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique et la triéthylamine par le 5 ôP-bromopénicillanate de potassium, on obtient le 6ß-bromop&icillanate de chlorométhyle sous forme d'une huile visqueuse.

i Préparation 7

En suivant le mode opératoire de la préparation 3, mais j| ' 10 remplaçant le 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique et la triéthylamine par le clavulanate de sodium, on obtient le clavulanate de chlorométhyle.

Préparation 8 lil-dioxYde_de_^énicillanate<_dei_çhlorométh2jle I 15 A une suspension de 1,08 g de 1,1-dioxyde de péniclllanate j de potassium dans 12 ml de dimêthy 1 formamide, on ajoute 1,6 g de sulfate de bis-chlorométhyle et on agite le mélange â la température ; ambiante pendant 45 minutes. Après dilution avec 50 ml d'acétate !i d'éthyle, on lave le mélange par l'eau, puis par le bicarbonate de ^ 20 sodiumaqueux, on sèche et on évapore sous vide pour obtenir une huile . que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice, ce qui donne le composé désiré^identique au composé décrit dans la préparation 3.

; Préparation 9 i ΧΑX-dioxYda_de_6«-chloro^éniçillanate_de_chlorométhYle 1 25 En remplaçant dans le mode opératoire de la préparation 3 le 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique par le 1,1-dioxyde d'acide i 6a-chloropénicillanique, on obtient le 1,1-dioxyde de 6a-chloropéni- I cillanate de chlorométhyle sous forme d'une huile visqueuse.

1 Le spectre de RMN (CDCl^) présente des signaux à ; 30 S» 1,48 (s, 3H ; 2-0^) ; 1,64 <s, 3H ; 2-0^) j 4,47 <8, 1H ; 3-H); -4,68 (d, J=l,5 Hz, 1H ; 6-H) ; 5,17 (d, J-1,5 Hz, 1H ; 5-H) ; et 5,81 · (ABq, J=6 Hz, 2H j OCHgCl) ppra, On utilise le TMS comme étalon Interne,

Préparation 10 1A X—diox^de^ llaria t e_ d^iodomët'h.yXe 35 A une solution de 5,6 g (20 millimoles) de 1,1-dioxyde de / |j péniclllanate de chlorométhyle dans 45 ml d'acétone, on ajoute 9 g /\/j ; (y « 17 d'iodure de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 16 h. On sépare 1 15 g de chlorure de sodium précipité, on élimine le solvant sous vide et on traite le résidu ainsi obtenu par le mélange acétate d'éthyle-éther (1:1). On sépare par filtration 5 6g d'iodure de sodium insoluble et on évapore le filtrat sous pression réduite.

On purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle-n-hexane, 4:6) pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux incolore^ dans 10 l'éther, F 101 - 102eC.

Préparation 11 A. 1,1-dioxyde d'acide 6P-benzyloxycarbonylaminopénicilla- nique 15 A une solution agitée de 63,5 g d'acide 6ß-benzyloxy- carbonylaminopénicillanique et 18,1 g d'hydrogénocarbonate de potassium dans 1125 ml d'eau, on ajoute lentement (environ 45 min) à 0°G une solution de 38 g de permanganate de potassium dans 915 ml d'eau. Pendant l'oxydation, on maintient le mélange de réaction à 20 pH. 6,5 par addition d'acide sulfurique dilué. On élimine la matière insoluble par filtration et on extrait le filtrat par l'éther éthylique. On filtre à nouveau la phase aqueuse résultante et,après addition de 600 ml d'acétate d'éthyle, on acidifie à pH 2,5 en agitant. On sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse 25 avec encore 2 x 300 ml d'acétate d'éthyle. Après séchage, on combine les extraits d'acétate d'éthyle et on évapore sous vide. On recrie- tallise le résidu dans un mélange de 250 ml d'acétate d'éthyle et 500 ml d'éther de pétrole pour obtenir le composé pur F 153 - 154¾} 20 [«3J B + 146,9° (c=l, C2H50H à 96 %.

30 B. 1,1-dioxyde. d'acide ôft-aminopénicillanique hydraté

On hydrogène une solution filtrée de 15,3 g de 1,1-diaxyde d'acide 6P-benzyloxycarbonylarainopénicillanique et 4 g d'hydrogénocarbonate de potassium dans 160 ml d'eau sur 5 g de BaSO^ palladié à 10 % pendant 4 h sous une pression légèrement élevée. Après filtra -35 tion et extraction par 100 ml d'éther éthylique, on ajuste la solution , aqueuse glacée à pH 2,5. On sépare par filtration le précipité ainsi / * 18 ;j dans le mélange diméthylforraamide-eau donne le monohydrate pur ; :i j« j| F 199 - 200“C (décomposition) [a^ e + 252,9° (c"l, diméthylforma- : 3 mide).

! Préparation 12 5 lAl“digxggénicillanate_de_chlorométhyle i| A un mélange de 2,7 g (10 millimoles) de 1,1-dioxo- i pénicillanate de potassium, 6,0 g (60 millimoles) d'hydrogénocarbo- nate de potassium et 0,34 g (1 millimole) d'hydrogénosulfate de ! tétrabutylamroonium dans 10 ml d'eau et 15 ml de dichlorométhane, ! 10 on ajoute 1,5 ml de chlorosulfate de chlorométhyle. Après agitation pendant 1 h A 30°C, on filtre le mélange et on sépare la couche organique et on sèche sur eulfate de sodium. Après dilution par 25 ml de propanol-2, on concentre la solution à environ 10 ml soub | vide et on la laisse reposer à 5°G pendant 1 h* On sépare les cris- 15 taux par filtration, on les lave eu propanol-2 froid et on sèche sous' vide pour donner le composé recherché sous forme de cristaux incolores F 94 - 96°C.

Préparation 13 l4l“dioxopénicillanate de 1-chloroéthyle 2o A un mélange de 40,7 g (0,15 mole) de 1,1-dioxopénicil-lanate de potassium, 25,5 g (0,15 mole) de nitrate d'argent et 7,5 g d'oxyde d'argent dans 750 ml d'acétonitrile, on ajoute 42 ml de 1-chloro-l-iodoéthane, Après agitation pendant 48 h à la température ; . ambiante, on sépare les sels d'argent par filtration et on amène ! 25 le filtrat A siccité sous vide. On dissout le résidu dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution par le chlorure de sodium aqueux saturé, on filtre, on sèche et on évapore sous vide. La chromatographie du résidu sur gel de silice (hexane-acétate d'éthyle, 3:2), on donne le composé recherché sous forme d'un mélange cristal'* 30 lisé des deux diastéréomères, F 130 - 132°C, | Préparation 14 h 1A1-dioxogénicillanate_ de_l-±odoéth^le ! A une solution de 30 g (environ 0,1 mole) de 1,1-dioxo· pénicillanate de 1-chloroéthyle dans 100 ml d'acétone, on ajoute 35 30 g (0,2 mole) d'iodure de sodium et on agite le mélange à la , température ambiante pendant 3 jours* On ajoute du thiosulfate de λ / sodium aqueux et on élimine l'acétone sous vide. On dissout l'huile' \f/ - 19 « # séparée dans l'acétate d'éthyle et on lave la solution par l'eau, on sèche et on évapore sous vide. On chromatographie l'huile résiduelle sur gel de silice (hexane-acétate d'éthyle, 3:1) pour obtenir un mélange (F 134 - 136°C) des esters diastéréomères de 1-iodoéthyle 5 et de 1-chloroéthyle, contenant 40 % du composé iodo, d’après la détermination de l'iode par microanalyse,

Préparation 15 6P“bromogénicillaMte_de_chlorométhyle A une solution agitée de 0,96 g (3 millimoles) de 10 6P**bromopénicillanate de potassium et 1,80 g (18 millimoles) de bicarbonate de potassium dans 9 ml d'eau et 9 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 0,10 g (0,3 millimole) d’hydrogénosulfate de tétrabutyl-ammoniura, puis 0,45 ml (4,5 millimoles) de chlorosulfonate de chlorométhyle et on agite le mélange â la température ambiante pendant 15 1 h 30 min. On sépare la phase organique et on réextrait la phase aqueuse par 9 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques combinés avec 2 x 5 ml d'eau, on sèche et on concentre à environ 5 ml sous pression réduite. On soumet le concentré à la chromatographie sur colonne sèche sur gel de silice (éther de pétrole-acétate 20 d'éthyle 9:1) pour donner le 68-bromopénicillanate de chlorométhyle pur sous forme d'une huile presque incolore.

Le spectre de RMN (CDCl^) donne des signaux à “ 1,54 (s, 3H ; 2-¾) ; 1,70 (s, 3H ; 2-¾) ; 4,54 (s, 1H ; 3-H) ; 5,35 et 5,59 (2d, J=4Hz, 2H ; 5-H et 6-H) J et 5,77 (ABq, J=5Hz, 2H î 25 OCH^Cl) ppm. On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interne.

Préparation 16 A une solution de 0,82 g (2;5 millimoles) de 6ß-bromo-pénicillanate de chlorométhyle dans 5 ml d'acétone, on ajoute 0,75 g 30 (5,0 millimoles) d'iodure de sodium solide et après protection contre la lumière, on agite le mélange à la température ambiante pendant 24 h. On sépare par filtration -le chlorure de sodium précipité, on le lave avec 2 x 1 ml d'acétone et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir un résidu huileux que l'on rediseout dans 20 ml d'acétate 35 d'éthyle. On lave la solution résultante avec 2 x 10 ml d'eau, on / sèche sur MgSO^ et après concentration à environ 5 ml sous pressioiyj / réduite,'on chromatographie sur une colonne de gel de silice en /j/ ¥ « 20 utilisant un mélanger éther de pétrole-acétate d'éthyle 9:1 comme éluant, On réunit et on évapore sous vide les fractions contenant le composé recherché pur, révélé par chromatographie sur couche mince (TLC), pour obtenir le ββ-bromopénicillanate d'iodométhyle sous forme '5 d'une huile légèrement jaunâtre. ·

Le spectre de RM présente des signaux à | 1,55 (s, 3H ; 2-(¾) ; 1,69 (s, 3H ; 2-(¾) j 4,50 (s, 1H ; 3-H) ; | 5,34 et 5,57 (2d, J«4Hz, 2H ; 5-H et 6-H) ; et 5,97 (ABq, J=5Hz, 2h ; OCH^I) PPm· On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interne.

10 Préparation 17 1A¢2A ô^dLméthoxybenzamLdoJgënicillanate_de_çhlorométhyle On ajoute 1,8 ml (18 millimoles) de chlorosulfate de chlorométhyle en 20 min à la température ambiante à un mélange de 6,2 g (15 millimoles) d'acide 1,l-dioxo-6ß-(2,6-diméthoxybenzamido) 15 pénicillanique (méthicillinesulfone), 8,7 g (87 millimoles) d'hydrogé-nocarbonate de potassium, et 0,51 g (1,5 millimole) d'hydrogéno-sulfate de tétrabutylammonium dans 15 ml d'eau et 15 ml de dichloro- ! méthane.

Après agitation pendant encore 15 min, on sépare la phase .

20 organique, on sèche et on évapore sous vide pour obtenir une huile qui cristallise dans l'éthanol à 96 % en donnant des cristaux incolores F 142 - 143°C (décomposition). Deux recristallisations dans le mélange acétone-eau donnent l'échantillon analytique F 154 - 155eC (décompo- on sitlon) ; [α]£υ - + 195° (c-1, CHC13).

25 Préparation 18 lAl;dioxo-6P;(246-diméthoxybenzamido)génicillanate_d^iodométhyle

On ajoute 3 g (20 millimoles) d'iodure de sodium à une solution de 2,31 g (5 millimoles) de l,l-dioxo-6P-(2,6-diméthoxy-benzamido)pénicillanate de chlorométhyle dans 10 ml d'acétone et on 30 agite le mélange pendant une nuit ä la température ambiante. L'addition d'eau précipite le composé recherché sous forme de cristaux que l'on recueille par filtration et on sèche sous vide ; F 153 - 1566C (décomposition).

On dissout le produit dans un mélange d'acétone et 35 d'éthanol à 96 %, on élimine l'acétone sous vide et le composé / recherché cristallise, En répétant ce mode opératoire^n élève le A/

S

20 21 point de fusion à 169 - 170°C (décomposition) ; [a]^ “ + 197° (c=l, chci3),

Préparation 19 5 En remplaçant dans le mode opératoire de là préparation ).5, le 6P-bromopénicillanate de potassium par le l,l-dioxo-6a-chloro-pénicillanate de potassium, on obtient le composé recherché sous forme de cristaux incolores dans le mélange éther-éther isopropylique ; • F 111 - 113eC ; [a]^0 - + 210e (c=0,5, CHClg).

10 Préparation 20 3:i.il^ï252lêÇiZ£lii2£2Ei2Î:£iiiâ25Èê-^i2^25JÉ£liïif

En remplaçant dans le mode opératoire de la préparation 16,1e 6ß-bromopdnicillanate de chlorométhyle par le l,l-dioxo-6a-chloropénicillanate de chlorométhyle, on obtient le composé recherché 15 sous forme d'une mousse incolore.

Le spectre de KM (CDCl^) présente des signaux à 1,49 (s, 3H ; 2-(¾) ; 1,62 (s, 3H ; 2-¾) ; 4,41 (s, 1H ; 3-H); 4,66 et 5,16 (2d, J=l,5 Hz, 2H ; 5-H et 6-H) ; et 6,01 (ABq, J=5 Hz, 2H ; OGH^t) ppm. On utilise le tétraraéthyleilane comme étalon intern».

20 Préparation 21 1A l-d±oxo-ôa-bromogénicillana te_de__chlorgméthYle

En remplaçant dans le mode opératoire de la préparation 15, le 6ß-bromopönicillanate de potassium par le l,l-dioxo-6a-bromo- pénlcillanate de potassium, on obtient le composé recherché sous ferne 25 de cristaux incolores dans le mélange éther-éther isopropylique ; 90 F 92 - 93°G ; [a]Ju - + 185° (¢-=0,5, CHClg).

Préparation 22 l^l^dioxo-ôot—bromo^énicillana te_dj_iodornétliYle » , En remplaçant dans le mode opératoire de la préparation 30 16, le 6p-bromopénicillanate de chlorométhyle par le l,l-dioxo-6ot- bromopénicillanate de chlorométhyle, on obtient le composé recherché ' sous forme d'une mousse incolore qui ne cristallise pas.

Le spectre de RM (CDC1«) présente des signaux à / J

δ» 1,49 (s, 3H ; 2-¾) ; 1,63 (s, 3H ; 2-¾) J 4,41 (s, 1H ; 3-H); 35 4,70 et 5,16 (2d, J-1,5 Hz, 2H ; 5-H et 6-H) ; et 6,01 (ABq, J»5 Hz, / 22 \ Préparation 23 ]| En remplaçant dans le mode opératoire de la préparation il5, le δβ-bromopénicillanate de potassium par le 6P~iodopénicillanate 5 de potassium, on obtient le composé recherché sous forme d'une huile Î légèrement jaunâtre.

Le spectre de RMN (CDCl^) présente des signaux â ! δ » 1,52 (b, 3H ; 2-CH3) ; 1,71 (s, 3H ; 2-CR3) ; 4,55 (s, 1H ; 3-H); J 5,4° et 5,63 <2di Jt=3»5 Hzj 2S » 5-H et 6"I> î et 5,78 (ABq, J«5,5Hz, 110 2Ή ; 0CM2C1) ppm. On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interne*

Préparation 24 | êËZè2d2EÉ5^2iilê2§£§_^-i2^2n?iÊbXl§ IEn remplaçant dans le mode opératoire de la préparation 16,1e 6ß-bromopdnicillanate de chlorométhyle par le 6P-iodopénicilla“ 15 nate de chlorométhyle, on obtient le composé recherché sous forme d'une huile jaunâtre.

ILe spectre de RMN (CDCl^) présente des signaux à δ - 1,53 (s, 3H ; 2-CH3), 1,70 (s, 3H ; 2-CH3), 4,53 (s, 1H ; 3-H), 5,39 et 5,61 (2d, J“3,5 Hz, 2H ; 5-H et 6-H), et 6,00 (ABq, J"5,5 Hz, 20 2H ; OCH^I) ppm, On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interne

Préparation 25 §Êl2-i2Î2E-2i2iii222!:2_d2_2!îï:2Î2™^!:tiYl£ IEn remplaçant dans le mode opératoire de la préparation 15, le 6P-bromopénicillanate de potassium par le 6P-chloropénicil-25 lanate de potassium, on obtient le composé recherché sous forme d'une huile incolore.

Le spectre de.RMN (CDClg) présente des signaux à δ» 1,53 (s, 3H ; 2-CH3), 1,69 (e, 3H ; 2-CH.j), 4,54 (s, 1H ; 3-H), 5,24 et 5,62 (2d, J=4 Hz, 2H ; 5-H et 6-H), et 5,80 (ABq, J=5 Hz, 2H} 30 OŒ^Cl) PPm· On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interne,

Préparation 26 §Ër2^i2ï2E§2-2Î:ï-22â£2--iÎ:2d2ïï-2-Yi2

En remplaçant dans le mode opératoire de la préparation 16, le 6P-bromopénicillanate de chlorométhyle par le 68-chloropénicil- / 35 lanate de chlorométhyle, on obtient le composé recherché sous forme / d'une huile légèrement jaunâtre, /u/ τ » 23 * ·*

Le spectre de RMN (CDC1^)présente des signaux à 1,52 (s, 3H ; 2-(¾) ; 1,69 (s, 3H ; 2-¾) ; 4,52 (β, 1H ; 3-H); 5,22 et 5,58 (2d, J-4 Hz, 2H ; 5-H et 6-H) ; et 5,99 (ABq, J-5 Hz, .

2Ή ; OCHgï) ppm. On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interne.

5 Préparation 27 eP-bromo^énicdLllanate^de^cKl.orométh^Le * A. 6,6-dibromopénicillanate de chlorométhyle

En remplaçant dans le mode opératoire de la préparation 15, le 6P"bromopénicillanate de potassium par le 6,6-dibromopénicil- 10 lanate de potassium, on obtient le composé recherché sous forme d’une huile légèrement jaunâtre qui cristallise dans le mélange éther- 20 éther isopropylique ; F 105 - 107°C ; [«]^ " + 206° (c*0,5, CHCl^),

Le spectre de RMN (CDGl^) présente des signaux à 6« 1,54 (s, 3H ; 2-¾) ; 1,66 (s, 3H ; 2-¾) ; 4,60 (s, 1H ; 3-H); 15 5,80 (ABq, J“5 Hz, 2H ; O^Cl) ; et 5,83 (s, 1H ; 5-H) ppm. On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interne.

B. 6P“bromopénicillanate de chlorométhyle A une solution agitée de 1,63 g (4 millimoles) de 6,6-dibromopénicillanate de chlorométhyle dans 40 ml de benzène sec, 20 on ajoute sous atmosphère d'azote à 0°C, 1,16 g (4 millimoles) d'hydrure de trl-n-butylétain. Après agitation à la température ambiante pendant 18 h, on évapore le mélange sous vide. On purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne sèche de gel de silice (éther de pétrole-acétate d'éthyle, 85:15) pour obtenir le 25 6P-bromopénicillanate de chlorométhyle pur sous forme d'une huile légèrement jaunâtre.

Le spectre de RMN du produit est identique à celui du composé décrit dans la préparation 15.

Préparation 28 30 1A1-digxg2^n±c± î-lanafce_ de_bromométh3f le A une solution de 1,0 g de bromure de sodium dans 10 ml de N,N-diroéthyl£ormamide, on ajoute 0,28 g (1 millimole) de 1,1-dioxo* pénicillanate de chlorométhyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 20 h. Après dilution par 50 ml d'acétate 35 d'éthyle, on lave le mélange par 4 x 10 ml d'eau, on sèche et on / évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur nit vf.

** 24 colonne de gel de silice pour donner le composé recherché sous forme i.| d'une huile jaunâtre; ; Le spectre de RMN (CDCl^) présente des signaux à ! 6» 1,49 (s, 3H ; 2-(¾) ; 1,64 (s, 3H ; 2-0¾) ; 3,52 (m, 2H ; 6-H); H 5 4,47 (s, 1H j 3-H) J 4,75 (m, 1H ; 5-H) ; et 5,98 (ABq, J=4,5 Hz, 2H; OC^Br) ppm. On utilise le TMS comme étalon interne.

Les exemples suivants illustrent l'invention sens toutefois en limiter la portée.

Π i j ; Exemple 1 ' 10 ÇÎii2H^Y^E5ï®_^®_§z[(hexahydro;M-azéBine-l-Yl)-méthxl|nM^no2;g|niçll·· lS2âHf--ê-iâi'ÏI-i252Ei&è£îï3iS52ïl2525}i£\iïl2 A une solution de 1,87 g (5 millimoles) de 6-[(hexahydro- ji lH-azëpine-l-yl)-méthylèneamino]pénicillanate de chlorométhyle dans 25 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,36 g (5 millimoles) de 15 1,1-dioxyde de pénicillanate de potassium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 48 h. On ajoute 75 ml d'acétate d'éthyle et on lave le mélange avec 4 x 25 ml d'eau pour éliminer le diméthylformamide. On sèche la phase organique restante et on la décolore en agitant avec du charbon de bois. Après séparation du charbon de bois 20 . par filtration et concentration du filtrat à environ 30 ml, on ajoute ‘ 25 ml d'eau et on ajuste le ρΉ apparent du mélange â 2,6 par addition ! d'acide chlorhydrique 4 N en agitant. On sépare la phase aqueuse et ^ on la lyophilise pour donner le composé recherché sous forme d'une i! poudre amorphe.

! 25 Le spectre de RMN (D^O) présente des signaux à <5«= 1,48 et 1,55 (2s, 6H ; C(CH3)2) ; 1,60 et 1,72 (2s, 6H J 0(0¾)^ i 1,68 (b, 8H ; C^ÇH^C^) ; 3,65 (m, 6H ; ÇH^NC^, 6a-H et 6β-Η) ; ! 4,68 (s, 1H ; 3-H) ; .4,75 (s, 1H ; 3-H) ; 5,08 (dd, JL*4 Hz, J2*2 Hz, j 1H j 5-H) ; 5,56 (d, J»4 Hz, 1H ; 6-H) ; 5,68 (d, J-4 Hz, 1H ; 5-H) ; | 30 6,02 (s, 2H ; ΟΟΗ,,Ο) ; et 8,03 (s, 1H ; N-CH«N) ppm. On utilise le | tétraméthylsilane comme étalon externe.

A une solution de 0,5 g du produit ci-dessus dans 1,5ml de raéthanol, on ajoute de l'isopropanol jusqu'à formation d'un trouble ; et on amorce la cristallisation par grattage de la paroi. Après repos !; 35 au réfrigérateur pendant 24 h, on sépare les cristaux par filtration, / on les lave à l'isopropanol et on sèche sous vide pour donner le il// \ f . 25 « composé recherché sous forme d'un produit cristallisé incolore ayant un point de fusion mal défini (décomposition lente au-dessus de 120*0.

«

Le spectre IR (KBr) présente des bandes à " 1690 et 1790 (large) cm*"1.

5 Exemple 2

On ajoute 1,41 g (5 millimoles) de 1,1-dioxyde de pénlcillanate de chlorométhyle à une solution de 1,63 g (5 millimoles) 10 d'acide 6-[(hexahydro-lH-azépine-l-yl)-méthylèneaminojpénicillanique et 0,7 ml (5 millimoles) de triéthylamine dans 25 ml de diméthyl-formamlde et on agite le mélange 4 la température ambiante pendant 16 h. Après dilution avec 75 ml d'acétate d'éthyle, on lave le mélange par 4 x 20 ml d'eau et on sèche la phase organique restante et on la 15 décolore par le charbon de bois. On sépare le charbon par filtration et on ajoute au filtrat, 35 ml d'eau. On ajuste le pH apparent du mélange à 2,8 par addition d'acide chlorhydrique 2 N en agitant. On sépare la phase aqueuse et on la lyophilise pour donner un composé amorphe identique è celui obtenu à l'exemple 1.

20 Exemples 3 à 11

En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 2, l'acide 6-[(hexahydro-lH-azépine-l-yl)-méthylèneamino]pénicillanique par les acides amidinopénicillaniques énumérés dans le tableau XIX ci-après, on obtient les composés correspondants de formule X.

25 Exemple 12

SiiI§2â£ë-éS-?:ZÎliïZ^i2ï2Eé2Î:£Î:î:Ï22223:22Zl-E!}Xi2

En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 2, le 1,1-dioxyde de pénlcillanate de chlorométhyle par le 1,1-dioxyde 3° de pénlcillanate de 1-chloroéthyle, on obtient le chlorhydrate de 6-[(hexahydro“lIi-azépine-l-yl)-méthylèneamino]pénicillanate de l-(l,l-dioxopénicillanoyloxy)éthyle sous forme d'une mousse incolore.

Exemple 13

Chlorhydrate de ^-[(hexahydro^lH^azégine-l-yli-méthylèneamino^géni-35 gnianate^de^l^l^dioxogéniçillanoyloxyméthyle / A un mélange refroidi de 5,85 g (18 millimoles) d'acide// 6-[(hexahydro-lH-azépine-l-yl)-méthylèneamino]pénicillanique et jjf/ ; * 26 ;ί : 6,12 g (18 millimoles) d'hydrogénosulfate de tétrabutylammoniura dans :jj 35 ml de dichlororaéthane et 35 ml d'eau, on ajoute en agitant, 18 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2 N. On sépare la couche organique, on I réextrait la phase aqueuse par 15 ml de dichlororaéthane et on sèche 15 surMgSO^ les extraits organiques réunis et on évapore sous vide.

On dissout l'huile incolore ainsi obtenue dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on concentre sous pression réduite la solution résultante à environ la moitié de son volume. On ajoute au concentré en une portion une solution de 5,6 g (15 millimoles) de 1,1-dioxyde de 10 pénicillanate d'iodométhyle et on agite le mélange & la température ambiante pendant 10 min. On sépare par filtration l'iodure de tétrabutylammoniura précipité, on ajoute au filtrat 75 ml d'eau et on ajuste le pH apparent du mélange agité à 3,0 par l'acide chlorhydrique 1 N îi 5°C. On sépare la phase aqueuse et on la recouvre de 50 ml 15 d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 7,2 par addition d'hydrogéno-carbonate de sodium aqueux 0,5 M en agitant. Après séparation de la couche organique, on ajoute 50 ml d'eau et on ajuste le mélange agité à pH 3,0 par l'acide chlorhydrique 1 K. On sépare la phase aqueuse et on la sèche par congélation pour donner le composé 20 recherché sous forme d'une poudre amorphe incolore.

On dilue une solution de 5 g du produit ci-dessus dans 15 ml d'éthanol par environ 20 ml d'isopropanol jusqu'à apparition d'un trouble et on l'ensemence. Après agitation à la température 1 ambiante pendant environ 1 h, il s'est formé un précipité cristallin 25 lourd. On dilue progressivement le mélange par 40 ml d'isopropanol et on le maintient à 5°C pendant 3 h. On sépare le précipité par filtration, on le lave à l'isopropanol puis à l'éther et on sèche sous vide pour donner le chlorhydrate de 6-[(hexahydro-lH-azéplne-l-yl)-méthylèneamino]pénicillanate de 1,1-dioxopénicillanoyloxyméthyle 30 sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion mal défini (décomposition lente au-dessus de 120°C), identique au produit décrit à l'exemple 1.

Exemple 14

Chlorh^dra te_de_6~£ChexahYdro^lH-azégxne-l-yl)-méthylèneaming^EÉSiZ

35 cillanate_de clavulanoyloxyméthyle IEn remplaçant dans le procédé de l'exemple 1 le / 1,1-dioxyde de pénicillanate de potassium par le clavulanate de f l // /

I T

. 27 sodium et en réduisant la durée de réaction à 16 h, on obtient le composé recherché sous forme d'une mousse jaune.

Exemple 15 Çhlorhydrat e_de_6-[ (h exahydro-lH-a zégine-l;Yl)-raéthYlèneamino]génid.l-5 lanate_de_ltl-dioxo-6û-chlorogén.icillanoyloxyméthyle

En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en remplaçant le 1,1-dioxyde de pénicîllanate de chlorométhyle par le 1,1-dioxyde de 6«-chloropénicillanate de chlorométhyle, on obtient le composé recherché sous forme d'une poudre jaunâtre.

10 Exemple 16 Çhlorhydrate_de_6-[(hexahydro-lH-azégine-l-yl)-méthylèneaminojgénicil-lana te _de_§ß"bromopénici1lanoyloxyméthyle

En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 2 le 1,1-dioxyde de pénicillanate de chlorométhyle par le 6ß-bromo-15 pénicillanate de chlorométhyle, on obtient le composé recherché sous forme d'une poudre amorphe.

Exemple 17 Çhlorhydrate_de_62[£hexahydro-l(2H)-azocine;l-yl2“méthylèneamino] géniçil lanate _de_l!L 1 ^dioxogénici 1 lanoyloxyméthyle 20 En suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 13 et en remplaçant l'acide 6-[(hexahydro-lH-azépine-l-yl)-méthylène-aminojpénlcillanique par l'acide 6-[(hexahydro-l-(2H)-azocine-l-yl)-méthylènearainoj-pénicillanique, on obtient le composé recherché sous forme d'une poudre lyophilisée incolore.

25 Le spectre de RMN (CD^OD, avec le TMS comme étalon 3 interne) présente des pics à i· 1,46 (s, 3H ; 2-(¾) ; 1,57 (s, 6H ; 2- ¾) i 1,74 (s, 3H ; 2-(¾) ; 1,5-2,0 (m, 10H ; (¾)^ ; 3,2-3,8 (m, 6H ; (CH^N, 6a-H et 6ß-H) ; 4,48 (s, 1H ; 3-H) ; 4,63 (s, 1H ; 3- H) ; 4,93 (m, 1H, 5-H) ; 5,53 (d, J=4 Hz, 1H } 6-H) ; 5,63 30 (d, Jn4 Hz, 1H, 5-H) ; 5,97 (s, 2H ; OCHgO) ; et 8,18 (s, 1H ; N-CH=N) ppm.

Exemple 18 Çhlorhydrate_de_6-[(hexahydro-lH-azégine-l-yI)“méthylèneamino]géni-£iil§üêÎë_d2_lr(li.l:"dioxogénicillanoyloxy) éthyle 35 A une solution de 4,53 g (8 millimoles) de 6-[(hexa- / / / j * • * 1 . 28 ammonium dans 40 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute une solution de i 8,13 g (pureté 38 correspondant à 3,09 g B 8 millimoles) de 1 1,1-dioxopénicillanate de 1-iodoéthyle dans 25 ml d'acétate d'éthyle,.

I Après agitation pendant 5 min à la température ambiante, on sépare j 5 par filtration l'iodure de tétrabutylammonium précipité et on le lave par l'acétate d'éthyle. On transfère le composé recherché du filtrat | dans 40 ml d'une phase aqueuse avec l'acide chlorhydrique N (pH 3,0, Ί à 5°C) et de la phase aqueuse dans 40 ml d'une phase organique I (acétate d'éthyle) avec l'hydrogénocarbonate de sodium qqueux 10 (pH 7,0 à 5eC), On lave la phase organique par l'eau et on transfère à nouveau le composé recherché dans une phase aqueuse comme décrit J ci-dessus. Le séchage par congélation de la phase aqueuse donne le |J: composé recherché sous forme d'un solide incolore, \\ j. Le spectre de RMN (D^O) présente des pics & 1 15 δ* l,50(s) ; 1,56(b), 1,61(s) ; l,66(d,J-7) 5 l,73(s) ; l,5-2,0(m) j j 3,20-3,85(m) ; 4,61(s) ; 4,75(s) j 5,10(m) ; 5,53(d,J»4) ; 5,68(d^-4)i ! 7,05(q,J=7) ; et 8,03(s).

i j | Exemple 19 20 9^1§î}âte_de_lilzdioxoz6“(2i6-diinéthoxybenzainido)pénicillanoyl;OXY-méthyle

On ajoute 0,7 g (2 millimoles) de 6-[(hexahydro-lH-I azépine-l-yl)-méthylèneamino]pénicillanate de sodium à une solution j glacée de 1,11 g (2 millimoles) de l,l-dioxo-6-(2,6-diméthoxyben- jj 25 zamido)pénicillanate d'iodométhyle dans 10 ml de dimëthylformamide, 1 Après agitation pendant 30 min A la température ambiante, on dilue j > le mélange par 40 ml d'acétate d'éthyle et on lave par 4 x 10 ml | . d'eau.

| On agite la phase organique avec de l'eau en ajoutant Î30 de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 3, On sèche par congélation la phase aqueuse pour donner le composé recherché sous forme d'une poudre incolore,

Le spectre de RMN (CD^OD, avec le TMS comme étalon interne présente des signaux à δ * 1,47 (β, 3H ; 2-(¾) ; 1,58 (s,6H; j 35 2-0¾) ; 1,76 (s, 3H ; 2-0¾) ; 1,25-2,25 (m, 8H ; ((¾)^ ; 3,5-4,0 (m, '4H ; ((¾)^) ; 3,83 (β, 6H ; 0¾) ; 4,67 (s, 1H ; 3-H) ; 4,70 i (β, 1H ; 3-H) j 5,29 (d, J-4 Hz, 1H ; 5-H) ; 5,5-5,8 (m, 2H ; 5-H et /1 / "f « • * 29 6-H) ; 6,03 (m, 2H } 0CH20) } 6,26 (d, Ja4 Hz, 1H ; 6-H) ; 6,71 (d, 2H ; 3-H et 5-H aromatiques) ; 7,41 (t, 1H ; 4-H aromatique j et 8,21 (s, 1H, N-CHbN) ppm.

Exemple 20 5 6-[^hexahYdro2lH;azégine;l-Yl);mét'hYlèneamino]péniçillanate_âe £ i «Yï 3: - - 22 i22Xïl thy 1 e

On ajoute 0,1 g (0,5 millimole) de elavulanate de lithium à une solution de 0,23 g (0,5 millimole) de 6-[(hexahydro-lH-azépine-l-yl)-méthylèneamino]pénicillanate d'iodométhyle dans 3 ml 10 d'hexaméthylphOBphorotriamide. Après agitation pendant 90 min à la température ambiante, on dilue par 20 ml d'acétate d'éthyle et on lave avec 4 x 10 ml d'eau. On agite la phase organique avec,20 ml d'eau en ajoutant de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 3. On sépare la phase aqueuse et on l'agite avec 10 ml d'acétate d'éthyle en 15 ajoutant du bicarbonate de sodium aqueux jusqu'à pH 7. On sèche, la phase organique et on l'évapore pour donner une huile que l'on purifie par chromatographie sur 8 g de "Sephadex Uâ-20). On isole le composé recherché sous forme d'une huile incolore.

. Le spectre de RMN (CDC1^, avec le TMS comme étalon 20 interne présente des signaux à & e l,49(s, 3H ; 2-CH^) ; 1,65 (s, 3H ; 2-CH3) ; 1,4-2,0 (m, 8H ; (¾)^ ; 3,U(d, J=17 Hz, 1H ; 6ß-H) ; 3,48(dd, J=17Hz, J=3 Hz, 1H ; 6<x-H) ; 3,3-3,6(m, 4H ; (CH2)2N) ; 4,22(d, J=7 Hz, 2H ; (Μ,,ΟΗ) ; 4,4l(s, 1H ; 3-H) ; 4,91 (t, Ja7H, 1H, G-CH) ; 5,08(s, 1H ; 3-H) ; 5,18(d, J=4 Hz, 1H ; 6-H) ; 25 5,51(d, J=4 Hz, 1H ; 5-H) ; 5,68(d, J=3 Hz, 1H ; 5-H) ; 5,87 (m, 2H ; 0-CH20) ; et 7,60(s, 1H ; N-CH=N) ppm.

Exemple 21 Çhlorhydrate_de_6;[(hexahydro;lH-azégine-l-yl)2méthylèneaming]géniçil; laMteede_6P-bromogénicillanoyloxyméthyle 30 On ajoute 535 g (1,68 millimole) de 6ß-bromop4nicilla- nate de potassium à une solution de 6,52 mg (1,40 millimole) de 6-[(hexahydro-lIî-azépine-l-yl)-méthylèneamino]pénicillanate d'iodo-méthyle dans 15 ml de diméthylformamide. Après agitation pendant 30 min à la température ambiante, on dilue le mélange par 60 ml 35 d'acétate d'éthyle et on lave avec 4 x 15 ml d'eau. On sépare la y phase organique et on la concentre sous vide jusqu'à environ 20 ml« * / • On ajoute au concentré, 15 ml d'eau et on ajuste le pH apparent dufj// i ' « 30 mélange agité à 3 par addition d'acide chlorhydrique 0,5 H. On jjj sépare la phase aqueuse et on la sèche par congélation pour donner ' le composé recherché sous forme d'une mousse incolore.

1 *

Le spectre de RMN (D^O) présente des signaux à jj 5 6= 1,48 (s, 3H ; 2-(¾) ; 1,51 (s, 3H ; 2-¾) ; 1,62 (β, 3H ; ! 2-¾) ; 1,68 (s, 3H j 2-¾) ; 1,4-2,0 (m, 8H ; (¾)^ ; 347-375 J (m, 4H ; <Œ2)2N) ; 4,71 (s, 1H ; 3-H) ; 4,76 (s, 1H ; 3-H) ; 5,46, 5,59, 5,62, et 5,66 (4d, J~4 Hz, 8H ; 5-H et 6-H) ; 5,93 (s, 2H ; 0CH20) ; et 7,97 (s, 1H J N-CH«N) ppm.

" 10 Exemple 22 i ChlorhYdrate_de_6-[(hexahYdro-lH-asépine“l-^l);méth^lèneamino}génicll“ | En suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 21, maie en remplaçant le 6ß-bromopdnicillanate par le 6a-iodopénicilla-15 nate de potassium, on obtient le composé recherché sous forme d'une poudre incolore.

Le spectre IR (KBr) présente de fortes bandes & 1780 i -1 j et 1680 cm , I Exemple 23 ' 20 Çhlorhydrate_de_6-[(hexahYdro-lH-azégine-l“Yl);méthYlèneamino]géni-çillanate^de^l^l-dioxopénicillano^loxjméthjrle A, 6P-aminopénlcillanate de tétrabutylammoniiim A un mélange glacé agité de 4,32 g (20 millimoles) I d'acide 68-aminopénicillanique, 6,8 g (20 millimolee) d'hydrogéno- 25 sulfate de tétrabutylammonium, 50 ml de dichlorométhane et 20 ml d'eau, on ajoute lentement une solution de 1,60 g (40 millimoles) y . d'hydroxyde de sodium dans 3,5 ml d'eau. On sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse par 2 x 25 ml de dichloro-I méthane. On sèche les couches organiques réunies et on évapore 30 sous vide pour obtenir le composé recherché sous forme d'une huile visqueuse,

Le spectre IR (CHCl^) présente de fortes bandes à 1760 et 1610 cm

B. Sbï2HÎî2-H2£S--2-êll2ÏÏÎ52Eê2iSiiltSâiS-ë2-lAÏZÔi2ï2I

! ^ EiSi2iî:l§S2Y]:2?YÎ!éÈlîX2:§ / A une solution de 5,1 g (11 millimoles) de 6ß-araino- //. pénicillanate de tétrabutylammonium dans 25 ml d'acétate d'éthyle, /r/ • 31 on ajoute une solution de 3,73 g (10 millimoles) de 1,1-dioxyde de pénicillanate d'iodométhyle dans 25 ml d’acétate d’éthyle. Après agitation pendant 15 min à la température ambiante, on sépare le , précipité par filtration et on évapore le filtrat sous vide. On 5 purifie le résidu par chromatographie sur colonne de "Sephadex LH 20” en utilisant un mélange chloroforme-hexane 65:35 comme éluant. On dissout le produit purifié dans 25 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 25 ml d’eau et on ajuste le mélange à pH 2,0 par addition d'acide chlorhydrique 2 N.

10 On sépare la phase aqueuse et on la sèche par congé lation pour obtenir le composé recherché sous forme d'une poudre incolore.

Le spectre de RMN (D20) présente des signaux à h π 1,52 (s, 3H ; 2-¾) ; 1,60 (s, 3H j 2^¾) ; 1,65 (s, 3H;2-(H3); 15 1,76 (s, 3H j 2-¾) ; 3,52-3,8 (s, 2H } 6-H) ; 4,78 (s, 1H ; 3-H) ; 4.90 (s, 1H j 3-H) ; 5,05-5,25 (m, 1H ; 5-H) ; 5,20 (d, J“4 Hz, 1H i 6-H) j 5,78 (d, J=4 Hz, 1H ; 5-H) ; et 6,08 (s large, 2H ; OGy)) ppm.

On utilise le TMS comme étalon externe.

G. §5z2ïïï22EÉ2ï£iïîSB2î:2..s!2..1iïl§3:2ï2EÉ2i:2iîï222Yi2?YZ

20 méthyle

On dissout le chlorhydrate obtenu selon l’exemple 23 B dans l'eau et on refroidit au bain de glace. On ajoute de l'acétate d'éthyle et on ajoute de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux saturé en agitant jusqu'à ce que le pH de la phase aqueuse soit d'environ 7.

25 On sépare la phase organique, on la sèche et on l'évapore sous vide, ce qui laisse le composé recherché sous forme d'une huile jaune.

D. ÇÎÎÏ2ïÎ}Y^Hâ£ê-^ê_§z[ihexahydro-lH-azégine-l-yl);inéthy- llneaminojpéniçillanate^e^^-dioxogénicillanoyloxyméthyle A une solution glacée de 1,43 g de 1-thioforniyl-30 hexaméthylèneimine dans 20 ml de dichlorométhane sec, on ajoute 1.90 g de tétrafluoroborate de triéthyloxonium. On agite la solution pendant une demi-heure à la température ambiante et on refroidit à nouveau au bain de glace. On ajoute une solution glacée de 4,15 g de 6P-aminopénicillanate de 1,1-dioxopénicillanoyloxyméthyle et 35 1,80 ml de N,N-diisopropyléthylamine dans 20 ml de dichlorométhane et on concentre lentement le mélange de réaction bous vide à environ 0°C, Après environ 3 h, tout le solvant est évaporé. On extrait le a / résidu par 3 X 100 ml d'éther éthylique et on sèche l'extrait éthér$/j/y il . * j 32 i et on le traite par le charbon de bois. On ajoute 100 ml d'eau, on ajuste le pH apparent à 2,5 par addition d'acide chlorhydrique 2N et on sèche par congélation la phase aqueuse pour donner le composé recherché sous forme d'une poudre amorphe. Celle-ci est identique I 5 au composé décrit à l'exemple 1. ·

Exemple 24 j Çhlorh^drate_de_6-£ ÇhexaKYdro—XH-azégitte—1——mét'h^lferjeamitioQgéii^“ A une solution de 4,15 g de 6P-aminopénicillanate 10 de 1,1-dioxopénicillanoyloxyméthyle et 3,2 ml de triéthylamine dans 25 ml de chloroforme sec exempt d'alcool, on ajoute goutte à ! goutte 2,0 g de chlorure de 1-chlorométhylènehexaméthylèneirainium | j dans 10 ml de chloroforme sec exempt d'alcool à une température d'environ - 20°C. Après repos pendant 30 min à - 20°C, on élève 15 la température à 0°C en 15 min..On évapore la solution sous vide·

On agite le résidu avec 150 ml d'éther éthylique et on sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine indissous. On ajoute 50 ml d'eau et on ajuste le pH apparent du mélange à 2,5 par addition d'acide chlorhydrique 2 N. On sépare la phaee aqueuse et on la 20 sèche par congélation pour donner le composé recherché bous forme | d'une poudre amorphe. Celle-ci est identique au composé décrit à | l'exemple 1, t . Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre 25 d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention, / f r 33 »

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TABLEAU III

Produit de départ H g

Exemple R, -CHgN S y.

0=Ln—

H 002H

____R1 3 pipéridino A 2,6-diméthylpipéridino 5 2-méthyl-hexahydro-lH-azépine-l-yle 6 3-méthyl-hexahydro-lH-azépine-l-yle 7 4-mé thy1-hexahydro-lH-azé pin e-1-y1e 8 hexahydro-l(2H)-azocine-l-yle 9 octahydro-lH-azonine-:l-yle 10 cis-3-azabicyclo[3,3,0]octyle-3

11 cis-S-azabicyciotAjSjOJnonyle-S

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Claims (30)

1 * 4 36

1. Nouveaux dérivés d'acide pénicillanique, caractérisés en ce qu'lie répondent à la formule générale i: ’ J—J... - 1 ! 0 H C—0—CR—A ! i . . j; - o *2 i·! ' . dans laquelle R^ représente un reste azacycloalkyle ou azabicyclo-! alkyle à 5-10 chaînons, relié par l'atome d'azote et facultativement 10 substitué par un ou deux groupes alkyle inférieur identiques ou différents ; R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle ; A représente un radical d'un inhibiteur de ß-lactamase contenant un noyau ß-lactame ainsi qu'un groupe •carboxy, A étant relié par le groupe carboxy j et leurs sels d'addi-i 15 tion d'acide. i *

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en diastéréomères purs de formule I, ainsi que leurs sels et leurs mélanges, dans le cas où l'un au moins du reste i R. et du reste ester contient un centre chiral. I 1

3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A est choisi parmi a) les radicaux de formule II q q ! \ ? : R, j, R3 « 4 <· 1 * » ! % « ! 11 '25 1-N- i cr %,c-o- ! » 10 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe amino ou acylamino, et l'un / J '30 au moins des restes R^ et R^ est l'hydrogène ; /¥ b) les radicaux de formule III /g ' ' T * 1 * : * * 37 ΙΊ Rc Λ H HS ! 5 si_ III · H C-0- II 0 5 dans laquelle R,. représente un atome d’halogène ; et c) les radicaux de formule IV : r-fV' IV i° 0. c-o- II 0 dans laquelle Rg représente un groupe hydroxy ou l'un des radicaux des dérivés connue de l'acide clavulanique ; et leurs sels d'addition 15 d'acide.

4. Composés de formule I selon la revendication 3,' caracté risés en ce que A représente un radical de formule II, et R^ représentent tous deux l'hydrogène, et leurs sels d'addition d'acide.

5. Composés de formule I selon la revendication 4, caracté risés en ce que A représente un radical de formule III, R^ représente un atome d'halogène, et leurs sels d'addition d'acide.

6. Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce que R,. représente le brome ou l'iode. 25 7, Composés de formule I selon la revendication 3, caracté risés en ce que A représente un radical de formule IV, et Rg représente un groupe hydroxy, et leurs sels d'addition d'acide.

8. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ représente un reste plpéridino, hexahydro-lH-azépine-l-yle, 30 hexahydro-l(2H)-azocine-l-yle, octahydro-lH-azonine-l-yle, 2-méthyl-hexahydro-lH-azépine-l-yle, 3-méthylhexahydro-lH-azépine-l-yle, / 4-méthylhexahydro-lH-azépine-l-yle, 2,6-diméthylpipéridino, cis-3- */ azabicyclo[3,3,0]octyle-3 ou cis-8-azabicyclo[4,3,0]nonyle-8, /jy 1- :

9. Composée selon la revendication 8, caractérisés en ce que R^ représente un groupe hexahydro-lH-azépine-l-yle, et représente ! un atome d'hydrogène.

10. Composés selon la revendication 1, caractérisée en ce | 5 qu'ils sont choisis parmi le 6-[(hexahydro-lH-azéplne-l-yl)-méthylène- I amino]pénicliianate de 1,1-dloxopénicillanoyloxyméthyle, le 6-[(hexa- hydro-l(2H)»azocine-l-yl)-méthylèneamlno]pénicillanate de 1,1-dioxo-pénlcillanoyloxymëthyle, le 6-[ (hexahydro-lH-azépine-l-yl)-méthylène-aminojpéniciiianate de 1, l-dioxo-6-(2,6-diraéthoxybenzamido)-pénicilla-10 noyloxyméthyle, le 6[(hexahydro-lH-azépine-l-yl)-méthylèneamino]péni-cillanate de clavulanoyloxyméthyle, le 6-[(hexahydro-lH-azépine-l-yl)-méthylèneau\lno3pénicillanate de l-(l, l-dioxopénicillanoyloxy)éthyle, le 6-[(hexahydro-lH-azépine-l-yl)-méthylèneamino]péniclllanate de ôP-bromopénlcillanoyloxyméthyle, et le 6-[(hexahydro-lH-azépine-l-yl)-15 méthylèneaminolpénicillanate de 6P-iodopénicillanoyloxyméthyle, et leurs sels d’addition d’acides.

11. Procédé pour la production des composés de formule 1 selon la revendication 1, caractérisé . en ce que l’on fait réagir un composé «Je formule 20 _ .. H H _ ycH-Kv, 's V CY H V '‘C-O-CH-X Il I 0 »2 25 dans laquelle et R2 sont tels que définis ci-dessus et X représente un reste éliminable tel qu'un atome d'halogène4 avec un composé de formule A-H dans laquelle A est tel que défini ci-deesus et H est un cation.

12. Procédé pour la production des composée de formule I 30 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé <[e formule R1 -CH=N^j ;, VIII */ J-N-φ". U

0. C-O-M Lf Il V 35 . 0 l· . » 39 + , » dam£ laquelle R^ et M sont tel que définie ci-dessus, avec un composé . de formule A-CH-X ' VII 2 . 5 dan® laquelle A, et X sont tels que définis ci-dessus.

13. Procédé pour la production des composés de formule I selton la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un «composé de formule io vVf * \ X J1—N—7k . H C-O-CH-A Il I o r2 15 dan® laquelle R^ et A sont tels que définis ci-dessus, ou sont dérüvés de trialkylsiiyle avec un dérivé réactif d'un amide ou thi-Oamide de formule R1-CH=Z XI dan® laquelle R^ est tel que défini ci-dessus, et Z représente 20 l*c«:ygène ou le soufre.

14. Procédé pour la production des composés de formule I seljon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un -composé de formule X ci-dessus avec un composé de formule Θ Θ HjH « CH-Z-IL X XII 25 des® laquelle X et Z sont tels que définis ci-dessus et est un radi_cal alkyle inférieur ou benzyle, les atomes d'hydrogène du groupe 6-asnino dans la formule X étant remplacés par un groupe R7-Z-CH= et sas® isolement du produit de réaction, on ajoute au mélange une amine de iormule R^-H, dans laquelle R^ est tel que défini ci-dessus.

15. Procédé selon la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce «que X représente l'iode. . /

16. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce queÆ/ 7 40 • « » le dérivé réactif de formule XX est un chlorure d'iminium, un irai-nium éther, un iminium thioéther ou un acétal d'amide.

17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 16 pour la production du 6[(hexahydro-lH-azépine-l-yl)-méthylène-5 amino]-pénicillanate de 1,1-dioxopénicillanoyloxyméthyle et de ses j | sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on utilise les j composés de départ V, VII, VIII, X, XX et XII correspondants, j ,18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à j 14, caractérisé en outre en ce que l'on récupère le composé de 10 formule 1 tel quel ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.

19. Nouveau médicament, utile notamment comme antibiotique " contre les organismes producteurs de ß-lactaraase, caractérisé en ce qu'il consiste en composésde formule I selon la revendication 1 et leurs sels d'addition d'acides non toxiques acceptables en pharma-15 cie.

20. Médicaments selon la revendication 19, caractérisés en ce que A est un radical de dérivé connu de l'acide clavulanique doué d'activité inhibitrice de la ß-lactamase.

21. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles 20 contiennent comme ingrédients actifs, au moins un médicament selon la revendication 19, en association avec des supports et agents auxiliaires acceptables en pharmacie.

22. Compositions selon la revendication 21, caractérisées en ce qu'elles contiennent 1 à 95 % de l'ingrédient actif.

23. Compositions selon la revendication 22, caractérisées en ce qu'elles contiennent en outre une pénicilline connue, le rapport entre les composés actifs étant de 1:20 & 20:1, dé préférence de 1:5 à 5:1.

24. Compositions selon la revendication 19, caractérisées j ί 30 en ce que l'ingrédient actif est le 6-[(hexahydro-lH-azépine~l-yl)- j méthylèneamino]pénicillanate de 1,1-dioxopénicillanoyloxyméthyle, facultativement sous forme d'un sel d'addition d'acides non toxiques acceptable en pharmacie, et la pénicilline est l'acide 6-[(D-a-amino-c£ -(p-hydroxyphény1)a cé tamido]pénicillanique,

25. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 21, notamment par voie entérale, parentérale ou locale pour le traitement des maladies infectieuses en médecine. / humaine ou vétérinaire /// » « Γ * “ 41

26, Forme pharmaceutique selon la revendication 25, carac térisées en ce qu'elle comprend comme ingrédient actif 0,025 à 2,5 g d'un médicament selon la revendication 19, en combinaison avec un eupport atoxique acceptable en pharmacie.

27. Formes pharmaceutiques selon la revendication 25 pour le traitement par voie orale, caractérisée en ce qu'elles contiennent 0,05 à 1,5 g de l'ingrédient actif,

28. Formes pharmaceutiques selon la revendication 25, caractérisées en ce que l'ingrédient actif est choisi parmi le 6-[(hexahy- 10 dro-lH-azépine-l-yl)-méthylhneamino]pénicillanate de 1,1-dioxo-; pénicillanoyloxyméthyle, le 6-[(hexahydro-l-(2H)-azocine-l-yl)-méthy- lèneamino]pénicillanate de 1,1-dioxopéniclllanoyloxyméthyle, le 6[(hexahydro-lH-azépine-.l~yl)-méthylàneamino3-pénicillanate de l,l-dioxo-6-(2,6-diméthoxybenzamido)-pénicillanoyloxyméthyle, et le 15 6-[(hexahydro-lH-azépine-l-yl)-méthylèneamino]pénicillanate de clavulanoyloxyméthyle, et leurs sels d'addition d'acides non toxiques acceptables en pharmacie.

29. Formes pharmaceutiques selon les revendications 27 et 28, caractérisées en ce qu'elles se présentent en tablettes, pilules 20 ou capsules,

30. Formes pharmaceutiques selon la revendication 25, caractérisées en ce que la dose journalière est de 3 à 200 mg/kg de poids corporel de l'ingrédient actif de formule 1 ou une quantité équivalente d'un de ses sels. Dessins : —A.-----------planches „iL.iL.... pages dont —A— page de garde •3.J* pages de description . &......... papes de revendication ............abrégé descriptif : Luxembourg, !e . 12/FEV, 1980 Charles München * *