LU82333A1 - Preparation des derives hydroxyles de l'isopropyl-amino-pyrimidine - Google Patents
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Description
-1- »
La presente invention concerne un procédé de préparation des dérivés hydroxylés de 11isopropylamino-pyrimidine, intéressant dans le domaine thérapeutique, et plus particulièrement pour le traitement des différentes neuropathies et des 5 dystrophies musculaires.
La formule générale de ces dérivés est la suivante : A5—l -"H“ CH<^ N CH3 A6 dans laquelle A^, A^ et Ag représentent chacun : - un atome d'hydrogène, - un radical hydroxy, avec la restriction qu'au moins l'un des substituants A^, A,-et Ag n'est pas un atome d'hydrogène.
Ces composés peuvent être préparés, par exemple, en faisant réagir 1'isopropylamino-2 halogéno pyrimidine correspondante sur une base minérale, dans l'eau à 1Q0-150°C, en pré- 15 sence de cuivre, selon le schéma suivant : A4 A4 >=R CH 3 Cu V=rN CH3 A'_/ \-NH—Ch/ + MOH-> A,--/ VnH-CH( 5Λ // V 5Λ t v y—N 3 >-—N 3 A6 A6 dans lequel A'4/ A'^ et A'g représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, avec la même restriction que ci-dessus, et où MOH représente une base minérale.
La présente invention sera mieux comprise, grâce aux 20 exemples suivants :
Exemple 1 : isopropylamino-2 hydroxy-5 pyrimidine.
Dans un réacteur d'un litre, on verse 80 ml d'eau, 3g de soude, de la poudre de cuivre et 4,3 g (0,02 mole) d'isopropylamino-2 bromo-5 pyrimidine ; le mélange réactionnel -2-
K
* est maintenu à 130°C-135°C pendant une heure, sous agitation et ensuite à 130°C-140°C pendant environ 12 heures, également sous agitation.
Apres filtration du cuivre, le mélange réactionnel est 5 extrait deux fois avec du chloroforme. Les extraits combinés sont acidifiés avec de l'acide acétique jusqu'au pH 6,5-7,0. La solution est ensuite saturée avec du chlorure de sodium, provoquant la précipitation du produit qui est récupéré et lavé à l'eau et ensuite avec du pentane. Le produit est alors 10 repris dans l'éther diéthylique et traité avec du noir de , carbone. La solution est concentrée, provoquant de nouveau la précipitation du produit qui est récupéré et recristallisé dans l'eau ou l'acétate d'isopropyle.
Les cristaux sont séchés pour donner 2,45 g (rendement 15 80%) d'isopropylamino-2 hydroxy-5 pyrimidine. L'analyse élé mentaire montre une bonne correspondance avec la formule C7E11N30·
Le produit de départ isopropylamino-2 bromo-5 pyrimidine avait été facilement obtenu en faisant réagir, dans des pro-20 portions stoechiométriques, 1'isopropylamino-2 pyrimidine et * le N-bromo succinimide en présence d'acide acétique (rende ment 84%) .
Exemple 2 : isopropylamino-2 hydroxy-4 pyrimidine.
On reprend la méthode de l'exemple 1, mais en utilisant 25 de 1'isopropylamino-2 chloro-4 pyrimidine au lieu de 1'isopropylamino-2 bromo-5 pyrimidine. Le rendement est de 77% d'un produit blanc cristallin fondant à 140°C (Tottoli), dont l'analyse montre une correspondance parfaite avec la formule C^H^N^O. L'analyse structurale (Spectre UV) confirme la 30 position du radical hydroxy.
Exemple 3 : isopropylamino-2 dihydroxy-4,6 pyrimidine.
On reprend la méthode de l'exemple 1, mais en utilisant de 1'isopropylamino-2 dichloro-4,6 pyrimidine au lieu de 1'isopropylamino-2 bromo-5 pyrimidine. Le rendement est de 35 73% d'un produit blanc cristallin fondant à 22l-225°C
-3- » . (Tottoli), avec décomposition/ dont l'analyse montre une correspondance parfaite avec la formule HCl.
L'analyse structurale (Spectre UV) confirme la position du radical hydroxy.
5 TOXICITE
La toxicité aigue (mg/kg) des composés de l'invention a été déterminée sur des souris i.p. et per os et les valeurs sont reportées dans le tableau suivant : t -^^compos é voie""" Ex* 1 Ex* 2 Ex· 3 i.p. 200 240 260 per os 205 355 285
PHARMACOLOGIE
On a recherché 1'activité pharmacologique des composés , selon l'invention en effectuant une expérimentation compà-15 rative sur la régénération du nerf sciatique du rat mâle adulte (Wistar).
On crée une lésion du nerf sciatique des rats, en appliquant sur le nerf, pendant 20 minutes, une thermosonde. Les rats sont alors traités i.p. avec le produit en référence 20 ou les composés de la présente invention pour une durée prédéterminée. A la fin du traitement, les rats sont tués, les nerfs sciatiques sont séparés et mis en contact avec une série de 70 fils parallèles en platine (intervalle 1 mm) très fins et un signal électrique, appliqué en amont du point 25 de lésion, est recherché sur les fils de platine : le fil le plus distant, où le signal peut être capté, donne la longueur régénérée.
-4- *
Pour chaque composé testé et chaque durée de traitement, on utilise un lot de 8 rats.
, Quatre composés ont été testés par voie i.p. : le composé de l'exemple 1, le composé de l'exemple 2, lè composé de l'exemple 3, tous à la dose de 10 mg/kg et, comme référence, un mélange de vitamines Bl (500 mg/kg), B6 (500 mg/kg) et B12 (5 mg/kg), ce qui est connu pour être la composition la plus efficace dans ce domaine. Les animaux-témoins n'ont reçu aucun traitement.
Cinq lots de 8 animaux ont été utilisés pour chaque „ période (7, 11, 14, 17 et 21 jours) soit pour des témoins, soit pour les composés 1, 2, 3 ou pour le mélange de référence .
Les résultats de cette expérimentation sont résumés dans le tableau suivant, avec les chiffres obtenus pour les animaux-témoins ; les longueurs des nerfs régénérés sont indiquées dans les colonnes respectives des jours comme valeur moyenne des longueurs mesurées pour tous les animaux de chaque lot. Lorsqu'aucun chiffre n'apparaît (17 et 21 jours), cela signifie que la longueur régénérée excédait la longueur de l'échantillon prélevé.
—------Durée (jours)
Composé et dose~~T7p7-----7 il 14 17 21 j ; Références 5,1 10,2 12,8 17,8 22,4 ' fHgAg1__6,6 14,1 26,3 - l^mg/kg2__6'8 14'4 - I0emg^g3__6-7 15'6 26’7 ~__ 500 mg/kg, 500 mg/kg et 5 mgAg 8,8 13,4 15,8 20,4 23,7 Ί * * ί ♦ -5-
PRESENTATION - POSOLOGIE
Ces dérivés peuvent être présentés sous toute forme k thérapeutiquement acceptable, et, par exemple, en comprimés ou en gélules contenant 5 mg par unité de dosage avec un excipient ; en ce qui concerne la forme injectable, le produit peut être présenté dans des ampoules contenant au moins 1 mg de produit actif sous la forme de son chlorhydrate dissout dans l'eau. Quant à la posologie en thérapeutique humaine, les doses vont de 20 mg à 1 g par jour par voie orale et de 1 mg à 50 mg par jour, par voie injectable.
^ Un exemple de la forme comprimé est donné ci-dessous : - Composé de l'un des exemples 5 mg - Lactose 70 mg - Talc 20 mg - Stéarate de magnésium 5 mg 100 mg i i i : i i ! i i
Claims (1)
- -6- i · Ψ ♦ REVENDICATION Procédé de préparation des dérivés hydroxylés de l'iso-propylamino-pyrimidine répondant à la formule : A4 / \ ch3 H X-N 3 A6 dans laquelle A^, Ag et Ag représentent chacun : - un atome d'hydrogène, 5. un radical hydroxy, avec la restriction qu'au moins l'un des substituants A4, A,-et Ag n'est pas un atome d'hydrogène, consistant à faire réagir 1'isopropylamino-2 halogéno pyrimidine correspondante sur une base minérale, dans l'eau à 100-150°C, en présence de 10 cuivre, selon le schéma suivant : A'4 a4 V V /°13 cu Z“3 ' A5\\ //—NH CH\ +M0H-►A5_/ \_NH—CH/ y~/ c»3 y_/ ch3 A’6 < dans lequel A'4, A'g et A'g représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, avec la même restriction que ci-dessus, et où MOH représente une base minérale.
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