LU82421A1 - Nouveau derive de la taurine,son procede de preparation et son application en therapeutique - Google Patents

Description

D. 51.131

---- GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

Brevet N® g.....2 4 2 1 st du ...5.....mai .19.8.0.________________ Monsieur le Ministre

GryaSri de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes

Titre délivré : ______________________________________ d-çs κ>

Service de la Propriété Industrielle LUXEMBOURG

Demande de Brevet d’invention ppngmrfe d1 addltioa .au.Jbrewet luxembo^^ 379 du 14 .06.1979 I. Requête ..La.....SQci4t&...âifc^..;^.....................a) ..S.,.p..«Aw.....Vl^.....Italie, représentée par Monsieur ..Jacques aa....Muy.serf......agls.g.aifc..jgik^^..........................................(2) dépose______ ce (3) à .....15.______________ heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : v ...?&o.uve.aii....a£.ri¥&....as^^^ .......(4) .......soÂ...applicatiQn..en....^_________________________________________________________________________________________________________________ déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : ..l....-...Ba££.aele....m^^ .....Italie_____________________________(5) 2.- Vittorio CAMBONI, Via Volturno,Bo-EdllnorcL Cigni-Brugherit ....................Italie_______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 2. la délégation de pouvoir, datée de.....Μϊ.ΐ*£Ν........................................... le ..........

3. la description en langue...........française................................de l’invention en deux exemplaires ; 4..........U............ .. planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l'Enregistrement â Luxembourg, le ....5.....mai....l9.8..Q........................................................................................................................................................................................................................................

revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6).........................hr.ev.e.t...........................................déposée(s) en (7)........Italie....................................................................................................

le .....7......dé..c.ejnbx.e.„.lâ.7.9............Cüïq.........MqZq.........£/.7..9.).....................................................................................................................(8) s au nom de l.a..„.dëpQS aute.................................................................................................._.......................................................................................(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg .....:..................................

............................................. (io) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnée^ — avec ajournement de cette délivrance à .. ............IL..................... ______mois, ........ikandaftaiis.____________________V·...... j v y \ / \ / \ /' A f ______^.........' ^..........^v. · ' ^ · ..

Π. Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 5 mai 198o îOSv Pr. le Ministre à.......1.5............. ....heures f sf' *- de l’Économie Nationale des Classes Moyennes,

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it.-tr Ψ<1 %/}} d''! ^ A 68007 \V. “.......* * - T t / .....- ........ \ f'f l. . ! ... . - — 1 Lm - — —, — I D. 51.131

REVENDICATION DE LA PRIORITE

v de la demande de brevet / ôdà/o(iâ\fe/d{'ù\/\i{é{

En ITALIE

Du 7 DECEMBRE 1979 : . iJLÀ.AXV' Mémoire Descriptif ! déposé à l’appui d’une demande de

; BREVET D’INVENTION

i au i; | Luxembourg i ! I au nom de: LABORATORIO CHIMICO FARMACEUTICO CAUSYTH S.p.A.

! ! pour: "Nouveau dérivé de la taurine, son procédé de préparation | et son application en thérapeutique".

ί ! : i i i i | Π | i 1* V · ! , 1 I La presente invention concerne un nouveau dérivé de taurine.

(Selon l'invention, on fournit un dérivé de taurine, la U,N-di (acétylsalicyloylayéthyl) taurine (qu'on appellera ci-après "AST"), et ses | sels pharmaceutiquement acceptables.

j 5 Le dérivé selon l'invention, c'est-à-dire AST, répond à la formule : | j p · j ch3coo ; ' ch2ch2ooo J j 10

! CH2N

! ' ^ch9ch?oco .

i I 15 ch2so3h ch3coo - et possède des propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques inattendues. En conséquence, l'invention fournit également des compositions 20 pharmaceutiques qui contiennent AST ou un sel de celui-ci, ensemble avec un véhicule ou un diluant pharmaceutiquement acceptable.

Dans le brevet luxembourgeois n, 81,379» la Demanderesse a décrit des dérivés de taurine répondant à la formule générale : 25 CH CH OR1 ÏH2N\ 2 I R (1)

CH2S03H

dans laquelle R^ représente un groupe nicotinoyle, 3,^,5~triméthoxybenzoyle ' 2 1 30 ou acétylsalicyloyle et R représente l'un des groupes indiqués pour R ou ’ . 1 1 ^ . 1 j bien un groupe -CHgCHgOR dans lequel R est tel que defini plus haut et des ! . sels pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés.

On stipule dans cette même demande de brevet français que ces dérivés de taurine possèdent diverses propriétés pharmacologiques en particulier des 33 activités antilipémiques et cholérétiques.

On n'y mentionne pas spécifiquement le dérivé AST et aucune mantion n'est faite d'une efficacité éventuelle améliorée AST.

La Demanderesse a maintenant trouvé de façon surprenante que le com-

Τ\Λ C! P A Q‘l1 ΤΙΛ O C Λ P Λ PC Τ^ν'ΛΠΙ'··! P t P C ΤΛ Vï Cl Π ΑΛ 1 Λ fr Λ r . t tû r~* ΑΙΠ -MAVt /ί Λν,+ w 1 ^ 1 A

*. V

2 qu'on aurait pu le penser. Ces propriétés ressortiront à l’évidence lors de l'examen des données exposées ultérieurement dans cette description.

On peut préparer le dérivé AST en faisant réagir la diéthanoltaurine avec un dérivé activé (par exemple un halogénure, ester ou anhydride mixte) de l'acide acétylsalicylique, comme on peut le'voir dans le schéma : CH CH OH /2 2

^ + 0 T _> AST

CH2CH20H

CH2S03H

où X représente un groupe activant. D'autres procédés de préparation sont , également possibles, par exemple celui indiqué dans le schéma : | 2 + HZ.NH(CH CH 00C ) _ AST (sel de M) CH S0_M C IJ 7 2 3 ch3coo où Y représente un groupe partant, M est un cation et Z est un anion , ou conformément au schéma : CH2CH2 | +2YCH CH 00C 'y I __\ AST (sel de M) CHPS0,M ^ ^ ' J CH3C00 où M et Y sont tels que définis ci-dessus.

On peut facilement convertir les sels d'AST en acide libre par des procédés classiques et vice-versa.

Synthèse de la N,üf-di(acétylsalicyloyloxyéthyl) taurine, AST

On ajoute progressivement du chlorure d’acétylsalicyloyle à 35,T g . de diéthanoltaurine agitée dans 350 ml de pyridine anhydre à température .ambiante, jusqu'à ce que le mélange de réaction devienne brun (80 g). Après une heure de plus sous agitation, on dilue le mélange de réaction avec 2 litres d'éthanol et on refroidit dans un réfrigérateur. Le produit cristallise difficilement et il se révèle donc finalement nécessaire de frotter énergiquement les parois du récipient. On sépare par filtration le produit cristallisé et on le recristallise à plusieurs reprises dans de l’acétone (ou l’éthanol) jusqu'à disparition de la couleur saumon qui a été formée lors de la précipitation initiale. On obtient ainsi 1*0 g du composé rechercné 1 ___T i ^ · ... _ r\_ . ΛΛΛ _ ► 3 »

Caractéristiques de la K,M-di(acétylsalicyloylozyethvl) taurine, AST

Analyse élémentaire Trouvé : C 53 »75 % Théorie : C 53,6!+ % H 5,08 % H 5 »02 % N 2,60 % U 2,61 %

? PF : 185-188°C

R.M.N. dans C^N/D^: à 2,60 (s., CI^COO-) ; 3,03 (t,J=6Hz, -N(CH2-)2) ; 3,¾ (s, -SCH2CH2Iï-) ; b,k2 (t, J=6Hz, -CH20-, 7-8 (m, ArH).

10 IR dans "Nujol" (Marque déposée) A 2800, 1750, 1715» 1600, 1U5O, 1370, 1250, 1185, 1170, 1080, 1020, 910, T!*0 cm*1.

Dans les tests pharmaco-toxicologiquessur des animaux de laboratoire, le dérivé AST fait ressortir des propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et anti-pyrétiques marquées comparables à celles de l’acide acétylsalicylique. En outre, par comparaison avec ce dernier composé, le produit testé est moins toxique, ne provoque aucune lésion gastrique notable et fait preuve d’une activité pharmacodynamique plus durable.

Ces propriétés seront illustrées de façon plus détaillée dans ce qui suit : 20

TOXICITE AIGUE

On effectue des tests à la fois sur des souris et des rats par administration orale, sous-cutanée, iiirapéritonéale et intraveineuse.

Dans le cas d'une administration par voie orale, on utilise le pro-duit sous forme d'acide en suspension dans une solution aqueuse de carboxy-méthylcellulose, alors que pour une administration par voie parentérale, on rend le produit soluble par un traitement de salification avec de 1'hydroxyde »de sodium au sein d'une solution physiologique ayant un pH final neutre.

Les résultats sont donnes dans le tableau suivant en même temps ^ que ies résultats présentés dans la littérature pour l'acide acétylsalicylique (ASA).

, A chaque fois que c'est possible, on calcule les valeurs de DL^q en utilisant la méthode probatoire ; en l'absence de mortalité, même à des doses très élevées, on indique le dosage maximal testé.

* β b

Type d'animal Administration DL^Q . (mg/kg)

AST ASA

5 Souris Orale 5 Q00 1 050

Souris Sous-cutanée 2 000 ~ ' Souris Intrapéritonéale 1 300 ^20 ! Souris Intraveineuse 520 - S Rat Intraveineuse 530 - ! i o

TOLERANCE GASTRO -INTESTINALE

On utilise des rats qui n*ont pas été nourris pendant 2b heures.

On administre le produit AST par voie orale sous forme d'acide ou sous forme ,ς de son sel de sodium à un dosage de 335 mg/kg en suspension dans la carboxy- i y méthylcellulose à 1 /S. Sur une hase molaire, ce dosage équivaut à un dosage ! d'acide acétylsalicylique qui, de manière répétée, s'est révélé comme provoquant des ulcères gastriques, à savoir un dosage d'acide acétylsalicylique de 225 mg/kg. Aussi bien les procédés de traitement que les durées d'obser-2q vation sont identiques pour les trois groupes d'animaux. Résultat : alors que les rats traités avec l'acide acétylsalicylique souffrent de 5 à 10 ulcères gastriques hémorragiques, les rats traités avec l’une ou l'autre forme du composé selon l’invention ne font preuve d'aucune altération des muqueuses gastriques ou intestinales.

25 ACTIVITE ANALGESIQUE

A) Test de convulsions produites par la phênylquinone injectée à des souris par voie i.p. On administre le produit AST par voie orale aussi bien sous forme acide (AST Ac) que sous forme du sel de sodium (AST Na). On I compare ce produit avec un dosage moléculairement équivalent d'acide acétyl- - salicylique et aussi avec un placebo de carboxyméthylcellulose. On provoque les convulsions à des intervalles variés à partir du traitement oral, en | ’ comptant à partir des premières vingt minutes faisant suite à l'injection ' de phênylquinone.

/ / ^ t .

] 5 ........ . . ι

-,-- -j—- I

Produit et forme Dose (mg/kg) % d'inhibition de convulsions j par rapport au traitement avec j le placébo j ——- i » 5 1 h 2h hh ASA 200 23 37 17 AST Ac 300 10 . 11 0 AST Na 300 56 87 k6 10 5_____' ' · ......

B) Test de pression mécanique sur une patte enflammée d'un rat. On administre par voie orale le produit AST aussi bien sous forme acide que sous forme du sel de sodium- On compare ce produit avec un dosage moléculairement équivalent d'acide acétylsalicylique et aussi avec un placébo de carboxyméthyl-^ cellulose. On provoque l'inflammation de la patte par une injection locale de levure simultanément au traitement oral par les médicaments à tester et on mesure la sensibilité qui s'exprime en grammes de pression mécanique nécessaire pour provoquer une réaction chez l'animal.

20 * Produit et forme dose (mg/kg) % d'inhibition d'hyperalgésie par rapport au traitement avec le placébo 1h 3h 5h_ •25 ASA 200 27 1 0 AST Ac 300 i;7 k7 19 AST Na 300 6k 33 30 ACTIVITE CONTRE LES OEDEMES »30 A) Oedème provoqué par la levure dans la patte du rat.

On administre le produit AST par voie orale aussi bien sous forme acide que sous forme du sel de sodium. On compare ce produit avec un dosage moléculairs-ment équivalent d'acide acétylsalicylique et de placébo de carboxymetliyl-cellulose. On provoque l'oedème de la patte par une injection locale de levure simultanément au traitement par voie orale par les médicaments à tester et on mesure le volume de la patte en centièmes de millilitre.

/ 6 » I Produit et forme Dose (mg/kg) % d'inhibition de l'oedème j par rapport au traitement avec', le placebo 5 1h 3h 5h_ ASA 200 kl 51 55

AST Ac 300 h2 3& kB

AST la 300 39 38 50 10 -—- B) Oedème provoqué par la nystatine dans la patte du rat. La | longue duree de ce type d'oedème permet de traiter les animaux de façon réité rée pour déterminer la présence ou l'absence d'une action prolongée du produit AST, en utilisant également l'administration par voie parentérale. On effectue 15 la comparaison en utilisant une dose moleculairement équivalente d’acide acétylsalicylique administrée par voie orale et en utilisant également le placêbo de carboxyméthylcellulose (administration par voie orale seulement).

On utilise le produit AST sous forme acide par voie orale, et sous forme salifiée pour administration i.p.

; 20 On fait varier les dosagæ des médicaments à tester, qui restent toujours proportionnels les uns aux autres, d'un jour à l'autre, c'est-à-dire, que le premier jour on administre un dosage de 200 mg/kg de ASA et 300 mg/kg de AST, le second jour on administre un dosage double de chacun des produits, le troisième jour on administre un dosage double de chaque I 25 produit mais en divisant le produit en deux portions égales qu'on administre [ avec un espacement de 9 heures (respectivement 10 heures et 19 heures) ; J le quatrième jour, on n'effectue aucun traitement pour contrôler la longueur I · de l'effet après la quatrième administration.

On injecte l'agent anti-oedème dans la patte de l'animal la nuit I 30 qui précède le premier traitement par les médicaments et on mesure le volume de la patte en centièmes de millilitre.

.O''

T

Produit et forme Voie d'adminis- · Dose (mg/kg) /£ inhibition de l*oe-| tration dême Par rapport au traitement avec le placebo 5 _· - -__- .....;__,_ 1er jour d'oedème Temps de la 1 ere dose 2h Ifh 8h

ASA p. o. 200 8 10 T

AST Ac p.o. 300 0 3 3 10 fl f o AST lia i.p. 300 0 0 2 2ème jour d'oedème Temps de la 2ème dose , -- 2h Uh 8h ASA p.o. 400 10 11 15 I5 AST Ac p.o. 600 3 2 10 AST Ha i.p. 600 11 17 18 3èmejour d'oedème Îfemus de la3..èmedose 2h 4h 8h

20 ASA p.o. 200 8 11 1U

AST Ac p.o. 300 8 7 6 AST Na i.p. 300 11* Π 16

Itème jour d'oedème Temps de la 4eme cbse

25 13h 17h 23K

ASA . p.o. 200 9 12 8 AST Ac p.o. 300 3 3 0 AST Na i.p. 300 12 16 11 ·* ____ _ _ _

-C ACTIVITE ANTIPYRETIQUE

Pyrexie provoquée par une injection sous-cutanée de levure à un rat. On administre le produit AST par voie orale aussi bien sous forme acide que sous forme de son sel de sodium, mais aussi par voie i.p. en utilisant unicuement la forme sel. On. comnare avec une dose moléculairement équivalente 35 d'acide acétylsalicylique administrée par voie orale et avec un placêbo de carboxyméthylcellulose. On provoque la pyrexie par injection sous-cutanée de levure le soir qui précède le traitement par les médicaments, c'est-à-dire 16 heures avant le traitement.

/ ! . 8 i

I I

Produit et forme Ybie cFadminis- -Dose (mg/kg) % Inhibition de la pyrexie tration par rapport au traitement avec le placebo 5 ' 1h 2h kh 6h 8h ASA p.o. 200 T8 103 111* 58 1*5 AST Ac p.o. 300 18 26 30 25 9 AST Na p.o. 300 8 0 0 0 0· 10 AST Na i.p. 300 65 75 56 50 69 i_____

Le compose selon l’invention est hautement efficace pour le traitement des états inflammatoires, douloureux, fiévreux et d’une façon plus générale, dans des conditions antirhumatiques.

15 On peut préparer les compositions pharmaceutiques pour utilisation par voie orale ou par voie parentérale en utilisant des procédés classiques-

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Claims (3)

1. A titre de produits industriels nouveaux, la N,N-di(acetylsa-licyloyloxyéthyl) taurine et ses sels pharmaceutiquement acoqrtables.

2. A titre de médicaments, les composés selon la revendication 1. 5

* 3. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu’elle contient la N,N-di(acetylsalicyloyloxyethyl) taurine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cette dernière et un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. ^ΑΛΛΑΑ)' «