LU82582A1 - Neue 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo(2,3-c)pyridine,verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

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LU82582A1
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LU
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methyl
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K Boeke
K Weber
W Bechtel
C Schneider
G Walther
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Boehringer Sohn Ingelheim
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Description

v I
- 5 -
Die Erfindung betrifft neue 4-Phenyl-4,5,6,7-tetrahydro- pyrrolo[2f 3-c]pyridine der allgemeinen Formel I3 Ύ (η I, "* in der Methyl, R2 Wasserstoff. Cyano, ein Chlor- oder'Branatan, die Formyl- oder die Acetylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte I Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Nitrogruppe oder die Gruppe - CHg - A bedeutet, wobei A für eine Alkyl- oder Dialkylaminogruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette steht und eine der Alkylgruppen eine endständige Hydroxygruppe tragen kann, oder einen 5-,6- oder 7-gliedrigen gesättigten stickstoffhaltigen Ring bedeutet, der über das Stickstoffatom mit der Methylengruppe vérbunden ist und der eine Hydroxygruppe oder eine Hydroxymethylgruppe enthalten kann und wobei der 6-Ring als weiteres Heteroatom in p-Stellung ein Sauerstoffatom enthalten kann, I R^ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy und ' · R^ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoff atomen bedeuten, ihre Säure additionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln,
A
r*" .. f - 6 -
Die neuen Verbindungen können erhalten werden durch Cyclisierung der ringoffenen Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel 'φ T (xd
HO-CH
V | R4 R1 in der die Reste R^, Rg, R^ und R^ die oben angegebene Bedeutung • haben.
Die Cyclisierung kann direkt mittels saurer Cyclisierungs-mittel, wie Phosphor- oder Polyphosphorsäure, konzentrierter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure ohne Lösungsmittel oder unter Zusatz eines oder mehrerer geeigneter inerter , Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Äthylendichlorid, Benzol, Toluol, Xylol oder chlorierter Benzole bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der j Rückflußtemperatur des jeweils verwendeten Lösungsmittels beziehungsweise Lösungsmittelgemisches erfolgen.
A
r - 7 -
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest R2 die Gruppe - CH2 - A bedeutet, können erhalten werden durch Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R2 Wasserstoff bedeutet, mit Formal in oder Paraformaldehyd und dem entsprechenden Amin. Hierzu löst man eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit R2 = Wasserstoff in einem inerten, vorzugsweise wassermischbaren Lösungsmittel wie einem niederen Alkohol oder Eisessig und gibt das Amin und Formalin beziehungsweise den Paraformaldehyd . unter Erwärmen zu. Das Gemisch wird bis zur Beendigung der.
„ Reaktion vorzugsweise am Rückfluß erhitzt und in üblicher
Weise aufgearbeitet.
Solche Endprodukte der allgemeinen Formel I, in denen R2 Chlor oder Brom bedeutet, können erhalten werden durch übliche Chlorierung beziehungsweise Bromierung der in 2-Stellung unsubstituierten Verbindung der Formel I.
Zu diesem Zweck wird ein Produkt mit R2 = Wasserstoff, vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes, in einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, oder in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid oder Chloroform und in der Kälte oder bei f
Raumtemperatur mit elementarem Brom versetzt; die Einführung von Chlor erfolgt zweckmäßigerweise mittels Sulfurylchlorid im Überschuß unter schwachem Erwärmen.
*
Verbindungen mit = Wasserstoff lassen sich in bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid, alkylieren.
- A.
r - 8 -
Die Endprodukte der allgemeinen Formel I werden im allgemeinen in Form ihrer Säureadditionssalze erhalten,' in die sie nach üblichen Methoden überführt werden können.
Als Säuren eignen sich hierfür sowohl anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Aminosulfonsäure, als auch organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Glukonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Veinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, p-Toluol-sulfonsäure oder Oxyäthansulfonsäure.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren können beispielsweise die folgenden Endprodukte, vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionssalze, erhalten werden: 1.6- Dimethyl-4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]-pyridin, l-Methyl-4- (p-tolyl )-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo [ 2,3-c ]pyridin, 1.6- Dimethyl-4- (p-bromphenyl )-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo-[2,3-c]pyridin, 1.6- Dimethyl-4- (p-methoxyphenyl )-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo-[2,3-c]pyridin, 1.6- Dimethyl-4-(p-tolyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[ 2,3-c] -pyridin, l-Methyl-4- (p-tolyl )-6-äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]-pyridin, 1.6- Dimethyl-4- (p-chlorphenyl )-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo-[2,3-c]pyridin, L·_____ ____:_ r"· « · - 9 - 1.6- Dimethyl-4- (p-fluorphenyl )-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo-[2,3-c]pyridin, 2.6- Dimethyl-4-(p-bromphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo-[2,3-c]pyridin, 1.6- Dimethyl-2-hydroxymethyl-4-(p-chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-cIpyridin, , 1,6-Dimethyl-2-t-butyl-4- (p-chlorphenyl )-4,5,6,7-tetrahydro- pyrrolo[2,3-c]pyridin, 1.6- Dimethyl-2-dimethylaminomethyl-4- (p-bromphenyl )-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin, 1.6- Dimethyl-2-diâthylaminomethyl-4- (p-bromphenyl )-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[ 2,3-c]pyridin, 1.6- Dimethyl-2-pyrrolidinomethyl-4- (p-bromphenyl) -4,5 ,6,7-tetrahydro-pyrrolo [ 2,3-c jpyridin, 1.6- Dimethyl-2-piperidinomethyl-4- (p-bromphenyl )-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[ 2,3-c]pyridin, /.
1.6- Dimethyl-2-morpholinomethyl-4- (p-bromphenyl)-4,5,6,7-, tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin, 1.6- Dimethyl-2-N-methylpiperazinomethyl-4- (p-bromphenyl ) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin.
A
- 10 - Γ
Die AusgangsStoffe der allgemeinen Formel II können beispielsweise erhalten werden durch Umsetzung eines entsprechend substituierten N-Methylpyrrols mit Formalin und Phenyläthanolamin unter den Bedingungen einer Mannichreaktion (vgl. Angewandte Chemie 68, 265 (1956)).
Die neuen Stoffe der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze stellen wertvolle Pharmazeutika mit antidepressiven Eigenschaften dar, die insbesondere eine
V
thymoleptisehe und zentralanregende Wirkung ausüben.
Es ist bekannt, daß es bei verschiedenen Depressionsformen in bestimmten Gehirnarealen zu einer Verarmung an biogenen Aminen, vor allem an Noradrenalin und Serotonin, kommt; die biogenen Amine können dadurch vermehrt werden, daß der Uptake in die Neuronen verhindert wird. Eine geeignete Versuchsanordnung zeigt, daß die neuen Verbindungen vor allem die Wiederaufnahme von Sero tonin, aber auch die von Noradrenalin, in die Neuronen hemmen. Die bisher im Handel befindlichen Produkte hemmen dagegen vorzugsweise den Uptake von Noradrenalin.
Der Versuch wird am homogenisierten isolierten Rattengroßhirn durchgeführt. Eine so erhaltene Synaptosomen-Suspension wird mit deuteriertem Noradrenalin beziehungsweise Serotonin und verschiedenen Konzentrationen einer Lösung der Testsubstanz in Wasser 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Beendigung der Inkubation wird das Medium durch Filtrieren abgetrennt und die Radioaktivität der Synaptosomen-Suspension gemessen.
.A
ψ s - 11 -
Ein Kontrollversuch ohne Testsubstanz läuft zur Bestimmung der Aufnahmemenge der radioaktiven Amine mit.
Als IC 50 wird diejenige Menge an Testsubstanz in Mol bezeichnet, die ausreicht, um 50 % der Aufnahme (Uptake) zu verhindern. Sie liegt bei den neuen Verbindungen im c allgemeinen zwischen 10“ und 10“' Mol.
Ein weiterer Test zur Bestimmung der antidepressiven Wirkung ist der Reserpin-Antagcmismus, die Aufhebung des durch Reserpin verursachten hypothermischen Effektes. Der Versuch wird an Mäusen durchgeführt, pro Dosis werden 5 Tiere verwendet. 17 Stunden nach einer i.p.-Gabe von 2 mg/kg Reserpin wird bei einer Raumtemperatur von 19°C die Körpertemperatur peripher gemessen. Danach wird die Testsubstanz oral gegeben und die Körpertemperatur nach Ablauf von 1, 3> 5 und 7 Stunden gemessen. Für jeden Zeitpunkt der Messung wird eine mittlere Wirkdosis (BD^q) bestimmt. ·
Dies ist diejenige Dosis, bei welcher die Körpertemperatur der mit Reserpin behandelten Tiere der Normaltemperatur der unbehandelten Kontrolltiere um 50 % angenähert ist.
Die folgende Tabelle zeigt die Testergebnisse: . · h Y .-12- 11 ^
H VO
OS I VO VO VO VO VO VO VO
O I I I I I I I
(DW) H O O O O O O O
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Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1 1.6-Dimethvl-4-phenvl-4.5.6,7-tetrahvdro--pyrrolor 2.5-cl-pvridin 12 g (0,049 Mol) N-Methyl-N-(1-methylpyrrolyl-[2]-methyl)-2-hydroxy-2-phenyl-äthylamin werden in 150 g Polyphosphorsäure eingetragen und 1 Stunde bei 40 - 45°C gerührt. Anschließend wird mit 1 1 Eiswasser verdünnt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt. Das Reaktionsgemisch wird mehrere Male mit Essigester extrahiert, die Essigesterextrakte eingeengt und über 200 g Kieselgel/Essig-estersCyclohexan 3:1 chromatographiert. Die Titelverbindung wird als Maleinat gefällt.
Ausbeute: 10,5 g (63 % d.Th.); Fp. 177 - 178°C (aus Äthanol).
Beispiel 2 1- Methyl-4—(p-tolyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin
Zu 70 ml auf 40°C erwärmter Methansulfonsäure wird eine Lösung von 10 g (0,04 Mol) N-(l-Methylpyrrolyl-[2]-methyl)- 2- (p-tolyl)-2-hydroxyäthylamin in 70 ml Äthylenchlorid so zugetropft, daß die Temperatur 50°C nicht übersteigt.
Die Reaktionsmischung wird 45 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Anschließend wird mit 500 g Eis versetzt, mit Ammoniak alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und nach dem Abziehen des Lösungsmittels die TitelVerbindung als Maleinat gefällt.
Ausbeute: 8 g (57 % d.Th.); Fp. 162 - l63°C (aus Äthanol).
h - 15 - ρΓ
Beispiel 3 1.6- Dimethvl--2-morpholinomethyl-4-phenvl-4,5.6,7-tetrahydro-pyrrolof 2,3-c]pvridin 1,7 g 1,6-Dimethyl-4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-maleat, 5 ml Eisessig, 2 ml 30%ige Formalinlösung und 1,5 ml Morpholin werden 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung mit konzèntriertem Ammoniak basisch gestellt und zweimal mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen und nach dem'Trocknen im Vakuum eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Diisopropyläther.
Man erhält 700 mg= 43,3 % d.Th. der Ti tel Verbindung vom Fp. 96 - 97°C.
Beispiel 4 1.6- Dimethvl-4- (p-bromphenvl)-4.5.6,7-tetrahvdro-pyrrolo-r2.3-c1pvridin a) N-Methvl-N- ( 1-methvlpvrrolvl-Γ21 -methvl)-2-(p-bromphenvl )-2-hvdroxv-äthvlamin 62 g (0,5 Mol) N-(l-Methylpyrrolyl-[2]-methyl)-N-methylamin und 199 g (0,5 Mol) p-Bromstyroloxid werden gemischt und auf 90°C erwärmt. Während der exothermen Reaktion wird die Temperatur unter Kühlung bei 100 - 110°C gehalten. Anschließend wird noch 1/2 Stunde auf 100°C erwärmt.
Nach dem Abkühlen kristallisiert die Titelverbindung aus Cyclohexan aus.
Ausbeute; 110 g (68 % d.Th.); Fp. 78 - 79°C (aus Cyclohexan) h .__- 16 -__ r b) 20 g (0*62 Mol) N-Methyl-N-(l-methylpyrrolyl-[2]-methyl )-2- (p-bromphenyl )-2-hydroxy-äthylamin werden analog Beispiel 1 in 200 g Polyphosphorsäure cyclisiert und aufgearbeitet.
Man erhält 11 g (58 % d.Th.) der freien Base;
Fp. 77 - 78°C (aus Cyclohexan/Petroläther).
Die Base wird in üblicher Weise in das Maleinat vom Pp. 175 - 176°C überführt.
Nach der vorstehend beschriebenen Methode wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten:
BeNr?iel h R2 R3 R4
5 CH_ H Br H 166 - 167 MA
j
6 CH3 H CHj CH3 212 - 215 CL
η CH3 H CH3 C2H5 255 - 257 CL
8 CHj H CI CH3 226 - 227 CL
9 CH3 H F CH3 240 - 241 CL
10 ch3 -ch2- o Br CH3 161 - 162 MA
11 CH3 - <j! - CH3 CI CH3 265 - 267 CL
CH3 12 CH3 N02 Br CH3 177 - 178 13 CH3 Br Br CH3 88 - 89
14 CH3 CI Br CH3 213 - 214 CL
15 CH3 CH3 Br CH3 173 - 174 MA
f ______
Beispiel R, rI rI r7 Fp.°c
Nr. 1 2 3 4 16 CH3 CN Br CH3 145 - 146
17 CH3 CH3-C Br CH3 262 - 264 CL
Ô
18 CH, H-C P CH, 272 - 274 CL
? n j 9 19 CHj (CH3)2N-CH2 Br CH3 164 - 165 MA2 20 CH3 r~\-CH2 Br CHj 169 - 170 KAg 21 CH3 Q~^)i-CH2 Br CHj 154 - 155 MA2 22 CHj 0H3 C2H5 150 - 151 MA2 23 CHj Ο^Λι-0Η2 Br CHj 248 - 249 M^ 24 CHj [^-CH2 CHj CHj 163 - 164 MA2 i 25 CH3 Q-CH2 CH3 . CH3 161 - 162 MA2 26 CH3 H0-CH2-CH2 Br CH3 132 - 133 MA£ h3c-n-ch2- 27 CH3 H0-O-CH, Br CH3 152 - 153 MA2 ho-ch2 28 CH3 |^|I-CH2 Br. CH3 112 - 114 MA£ - 18 -
Beispiel Rn R« R, R. Fp.°C
Nr. ± d * 4 29 CH3 H0^N-CH2 Br CH, 249 - 250 MA, 30 CH3 H0-CH2-CH2 F CH3 104 - 106 MA2 CH3-CH2-N-CH2- 31 CH3 H0-CH2-CH2 CH3 CH3 120 - 121 MA2 ch3-n-ch2- MA * Maleinat CL = Chlorid ! ; MAo « * Dimaleinat
! iL
\ A
i .
« - 19 -
Formulierungsbeispiele a) Dragees 1 Drageekern enthält:
Wirkstoff gemäß der Erfindung 25,0 mg
Milchzucker 50,0 mg
Maisstärke 22,0 mg . Gelatine 2,0 mg
Magnesiumstearat liS-fflg 100.0 mg
Herstellung:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10?ôigen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt.
Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
Dragee-Endgewicht: 200 mg φ b) Tabletten
Wirkstoff gemäß der Erfindung 10,0 mg
Milchzucker 40,0 mg
Maisstärke 44,0 mg lösliche Stärke 5,0 mg
Magnesiumstearat 1.0 mg 100.0 mg h ---- - 20 -
Herstellung:
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt, die je 10 mg Wirkstoff enthalten.
c) Suppositorien 1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff gemäß der Erfindung 10,0 mg Zäpfchenmasse 1.690,0 mg ' Herstellung:
Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf A0°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
d) Ampullen (In.iektionslösungen)
Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäß der Erfindung 5,0 Gew.-Teile
Natriumpyrosulfit 1,0 Gew.-Téile
Dinatriumsalz dér Äthylendiamin-- 0,5 Gew.-Teile tetraessigsäure * Natriumchlorid 8,5 Gew.-Teile doppelt destilliertes Wasser ad 1000,0 Gew.-Teile
Herstellung:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 1 ml Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 5,0 mg Wirkstoff.
' k___I

Claims (6)

1. 4-Phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2 f 3-c]pyridine der allgemeinen Formel r3 Γί jo& R2 J R4 *1 in der Methyl, Rg WaSBerstoffrCyano, ein Chlor- oder Branatam, die Formyl- oder die Acetylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Nitrogruppe oder die Gruppe - CH2 - A bedeutet, wobei A für eine Alkyl- oder Dialkylaminogruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette steht und eine der Alkylgruppen eine endständige Hydroxygruppe tragen kann, oder einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten stickstoffhaltigen * Ring bedeutet, der über das Stickstoffatom mit der Methylengruppe verbunden ist und der eine Hydroxygruppe oder eine Hydroxymethylgruppe enthalten kann und wobei der 6-Ring als weiteres Heteroatom in p-Stellung ein Sauerstoffatom enthalten kann, R^ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy und -R^ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze. L - 3 - 2. 1,6-Dimethyl-2-pyrrolidino-methyl-4-(p-bromphenyl)- 4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-cjpyridin und dessen Säureadditionssalze. 3. 1,6-Dimethyl-4-(p-bromphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo-[2,3-c]pyridin und dessen Säureadditionssalze. 4. 1-Methyl-4-(p-bromphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]-pyridin und dessen Säureadditionssalze. c 5· 1,6-Dimethyl-2-piperidino-methyl-4-(p-bromphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin und dessen Säureadditionssalze. 6. 1,6-Dimethyl-2-brom-4-(p-bromphenyl)-4,5 » 6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin und dessen Säureadditionssalze. 7. 1,6-Dimethyl-2-N-methyl-N-k^-hydroxyäthyl-amino-methyl-4-(p-bromphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin und dessen Säureadditionssalze.
8. Verfahren zur Herstellung neuer 4-Phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo [2, 3-c] pyridine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel . X n (H) HO-CH L__L-_ ψ _. - 4 - » in der die Reste R^» R2> R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise cyclisiert und daß man gegebenenfalls ein so erhaltenes Endprodukt der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz umwandeit.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin R^ für Wasserstoff steht, unter den Bedingungen einer Mannichreaktion mit Formalin oder Paraformaldehyd und einem Amin umgesetzt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin R2 für Wasserstoff steht, in an sich bekannter Weise chloriert beziehungsweise bromiert wird.
11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin R^ für Wasserstoff steht, in an sich bekannter Weise alkyliert wird.
12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen. . 13. Methode zur Behandlung depressiver Zustände verschie denster Genese mittels pharmazeutischer Zusammensetzungen gemäß Anspruch 12. _ ΙΧΛΛΛμ
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