NL8003879A - Nieuwe 4-fenyl-4.5.6.7-tetrahydro-pyrrolo/2,3-c/pyri- dinen, werkwijze ter bereiding daarvan, en farmaceutische preparatn, die deze verbindingen bevatten. - Google Patents

Nieuwe 4-fenyl-4.5.6.7-tetrahydro-pyrrolo/2,3-c/pyri- dinen, werkwijze ter bereiding daarvan, en farmaceutische preparatn, die deze verbindingen bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8003879A
NL8003879A NL8003879A NL8003879A NL8003879A NL 8003879 A NL8003879 A NL 8003879A NL 8003879 A NL8003879 A NL 8003879A NL 8003879 A NL8003879 A NL 8003879A NL 8003879 A NL8003879 A NL 8003879A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
general formula
pyrrolo
tetrahydro
compounds
acid
Prior art date
Application number
NL8003879A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of NL8003879A publication Critical patent/NL8003879A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

'4 ·,
Nieuwe 4-fenyl-4.5.6.7-tetrahydro-pyrrolo/2.3-c/pyridinen, werkwijze ter bereiding daarvan, en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 4-fenyl- 4.5.6.7-tetrahydro-pyrrolo/2.3-c/pyridinen met de algemene formule I, waarin Rj voorstelt methyl, R£ voorstelt waterstof, een chloor-of broomatoom, een^^ormyl- of acetylgroep, een rechte of vertakte 5 alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een nitrogroep of de groep -Cï^-A, waarbij A voorstelt een alkyl- of dialkylaminogroep met 1-2 koolstofatomen in de alkylketen en ëën van de alkylgroepen een eindstandige hydroxyIgroep kan dragen, of een 5, 6 of 7 leden bevattende verzadigde stikstofhoudende ring voorstelt, die via het 10 stikstofatoom met de methyleengroep is verbonden en die een hydroxy1-groep of een hydroxymethylgroep kan bevatten en waarbij de 6-ring als verder hetero-atoom in de p-positie een zuurstofatoom kan bevatten, R^, voorstelt waterstof, fluor, chloor, broom, methyl of methoxy en R^ voorstelt waterstof of een alkylgroep met 1-3 kool-15 stofatomen, de zuuradditiezouten daarvan, werkwijzen ter berei ding daarvan en de toepassing daarvan als werkzame stoffen in geneesmiddelen.
De nieuwe verbindingen kunnen worden verkregen door cyclisering van de geopende ring bevattende uitgangsstoffen 20 met de algemene formule 2, waarin de groepen Rj, R2, Rg en R^ de boven' aangegeven betekenissen bezitten.
De cyclisering kan direct met behulp van zure cycliseringsmiddelen, zoals fosfor- of polyfosforzuur, geconcentreerd zwavelzuur of trifluorazijnzuur, zonder oplosmiddel of 25 onder toevoeging van een of meer geschikte inerte oplosmiddelen, zoals methyleenchloride, chloroform, dioxan, ethyleendichloride, P 0 0 3 8 7 9 Γ t 2 benzeen, tolueen, xyleen of gechloreerde benzenen, bij temperaturen tussen kamertemperatuur en de terugvloeitemperatuur van het eventueel gebruikte oplosmiddel respectievelijk oplosmiddelmeng-sel worden uitgevoerd.
5 Verbindingen met de algemene formule 1, waarin de rest R2 de groep -CH2~A voorstelt, kunnen worden verkregen door behandeling van verbindingen met de algemene formule 1, waarin waterstof voorstelt, met formaline of paraformaldehyde en het overeenkomstige amine. Hiertoe lost men een verbinding met de al-10 gemene formule 1, waarin R^ waterstof voorstelt, op in een inert, bij voorkeur met water mengbaar oplosmiddel, zoals een lagere alko-hol of ijsazijn, en voegt men het amine en formaline respectievelijk het paraformaldehyde onder verwarming toe. Het mengsel wordt tot aan de voltooiing van de reactie bij voorkeur onder terugvloei-15 koeling verhit en op gebruikelijke wijze opgewerkt.
De eindprodukten met de algemene formule 1, waarin R-2 chloor of broom voorstelt, kunnen worden verkregen door een gebruikelijke chlorering respectievelijk bromering van de op de 2-plaats ongesubstitueerde verbinding met de formule 1. Hiertoe 20 wordt een produkt, waarin R2 waterstof voorstelt, bij voorkeur in de vorm van een zuuradditiezout, in een organisch zuur, bijvoorbeeld azijnzuur, of in een indifferent organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld een chloorkoolwaterstof, zoals tetrachloorkoolstof, methyleenchloride of chloroform, en in de koude of bij kamertem-25 peratuur met elementair broom bedeeld; de invoering van chloor geschiedt doelmatig met behulp van sulfurylchloride in overmaat onder milde verwarming.
De verbindingen, waarin R^ waterstof voorstelt, kunnen op een op zichzelf bekende wijze, bijvoorbeeld door omzet-30 ting met een dialkylsulfaat of een alkylhalogenide, worden gealky-leerd.
De eindprodukten met de algemene formule 1 worden in het algemeen in de vorm van hun zuuradditiezouten verkregen, waarin zij volgens gebruikelijke methodes kunnen worden omgezet.
35 Als zuren zijn hiervoor geschikt anorganische zuren, zoals halo- geenwaterstofzuren, zwavelzuur, fosforzuur en aminosulfonzuur, zo- 8003879 3 * =* wel als organische zuren, zoals mierezuur, azijnzuur, propionzuur, melkzuur, glycolzuur, gluconzuur, maleïnezuur, barnsteenzuur, wijnsteenzuur, benzoëzuur, salicylzuur, citroenzuur, ascorbine-zuur, p-tolueensulfonzuur of oxyethaansulfonzuur.
5 Volgens de hierboven beschreven werkwijzen kun nen bijvoorbeeld de volgende eindprodukten, bij voorkeur in de vorm van hun zuuradditiezouten, worden verkregen: 1.6- dimethyl-4-fenyl-4.5.6.7-tetrahydro-pyrrolo/2.3-c/pyridine, 1-methyl-4-(p-tolyl)-4.5.6.7-tetrahydro-pyrrolo/2.3-c/pyridine, 10 1.6-dimethyl-4-(p-broomfenyl)-4.5.6.7-tetrahydro-pyrrolo/2.3-c/- pyridine, 1.6- dimethyl-4-(p-methoxyf enyl)-4.5.6.7-tetrahydro-pyrrolo/2.3-c/-pyridine, 1.6- dimethy1-4-(p-tolyl)-4.5.6.7-tetrahydro-pyrrolo/2.3-c/pyridine, 15 1-methyl-4-(p-tolyl)-6-ethy1-4.5.6.7-tetrahydro-pyrrolo/2.3-c/- pyridine, 1.6- dimethy1-4-(p-chloorfenyl)-4.5.6.7-tetrahydro-pyrrolo/2.3-c/-pyridine, 1.6- dimethyl-4-(p-fluorfenyl)-4.5.6.7-tetrahydro-pyrrolo/2.3-c/- 20 pyridine, 2.6- dimethyl-4-(p-broomfenyl)-4.5.6.7-tetrahydro-pyrrolo/2.3-c/-pyridine, 1.6- dimethyl-2-hydroxymethyl-4-(p-chloorfenyl)-4.5.6.7-tetrahydro-pyrrolo/2.3-c/pyridine, 25 1·6-dimethyl-2-t-butyl-4-(p-chloorfenyl)-4.5.6.7-tetrahydro- pyrrolo/ 2.3-c/pyridine, 1.6- dimethyl-2-dimethylaminomethyl-4-(p-broomfenyl)-4.5.6.7-tetrahydro-pyrrolo/2.3-c/pyridine, 1.6- dimethyl-2-diethylaminomethyl-4-(p-broomfenyl)-4.5.6.7- 30 tetrahydro-pyrrolo/2.3-c/pyridine, 1.6- dimethy1-2-pyrrolidinomethy1-4-(p-broomfenyl)-4.5.6.7-tetrahydro-pyrrolo/2.3-c/pyridine, 1.6- dimethyl-2-piperidinomethyl-4-(p-broomfenyl)-4.5.6.7-tetrahydro-pyrrolo/2.3-c/pyridine, 35 1·6-dimethyl-2-morfolinomethyl-4-(p-broomfenyl)-4.5.6.7-tetra- hydro-pyrrolo/2.3-c/pyridine en 8003879 ƒ 4 1.6-dime thyl-2-N-methylpiperazinomethyl-4-(p-broomfenyl)- 4.5.6.7-tetrahydro-pyrrolo/2.3-c/pyridine.
De uitgangsstoffen met de.algemene formule 2 kunnen bijvoorbeeld worden verkregen door omzetting van een over-5 eenkomstig gesubstitueerd N-methylpyrrol met formaline en fenyl-ethanolamine onder de omstandigheden van een Mannich-reactie (zie Angewandte Chemie 68, 265 (1956)).
De nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 en de zuuradditiezouten daarvan zijn waardevolle farmaceutische 10 middelen met anti-depressieve eigenschappen, die in het bijzonder een thymoleptische werking en een opwekkende werking op het centrale zenuwstelsel bezitten.
Het is bekend dat bij verscheidene vormen van depressies in bepaalde gebieden van de hersenen een verarming aan 15 biogene aminen, in het bijzonder noradrenaline en serotonine, optreedt; de biogene aminen kunnen worden vermeerderd door de opneming daarvan in de neuronen te verhinderen. Uit proeven blijkt dat de nieuwe verbindingen voornamelijk de heropneming van serotonine maar eveneens die van noradrenaline in de neuronen remmen. 20 De tot nu toe in de handel gebrachte produkten remmen daarentegen bij voorkeur de opneming van noradrenaline.
De proef wordt op gehomogeniseerde geïsoleerde grote hersenen van ratten uitgevoerd. Een aldus verkregen synaptosomen-suspensie wordt met gedeutereerd noradrenaline res-25 pectievelijk serotonine en verschillende concentraties van een oplossing van de te onderzoeken stof in water gedurende 10 minuten bij 37°C geïncubeerd. Na de beëindiging van de incubatie wordt het medium door filtratie afgescheiden en-de radio-activiteit van de synaptosomen-suspensie gemeten.
30 Tevens wordt een controle-proef zonder een te on derzoeken stof uitgevoerd ter bepaling van de opgenomen hoeveelheid van het radio-actieve amine. Als IC 50 wordt aangeduid de hoeveelheid te onderzoeken stof in molen, die voldoende is om 50 % van de opneming te verhinderen. Deze ligt bij de nieuwe ver- _6 —*7 35 bindingen in het algemeen tussen 10 en 10 mol.
Een verdere proef voor de bepaling van de anti- 8003879 5 depressieve werking is het reserpine-antagonisme, de opheffing van het door reserpine veroorzaakte hypothermische effect. De proef wordt op muizen uitgevoerd en per dosis worden 5 dieren gebruikt. 17 Uren na een intraperitoneale toediening van 2 mg/kg 5 reserpine wordt bij een omgevingstemperatuur van 19°C de lichaamstemperatuur perifeer gemeten. Vervolgens wordt de te onderzoeken stof oraal toegediend en de lichaamstemperatuur na verloop van 1, 3, 5 en 7 uren gemeten. Voor ieder tijdstip van de meting wordt een gemiddelde werkzame dosis (ED,.q) bepaald. Dit is de dosis, 10 waarbij de lichaamstemperatuur van de met reserpine behandelde dieren de normale temperatuur van de onbehandelde controle-dieren in 50 % van de gevallen benadert.
De verkregen resultaten zijn aangeg-even in onderstaande tabel.
15 3003879 / 6 <u Ö Λ •Η /-n Ο Ό
r-l r-l I O O O O O O I
cd O O I I I II I O
¢5 g ~ O O O o o o « d) &0 V-/ T-N l-M *—» »—» *-«
P C
fl-ri o ... . .
cd g η n m p g cm σ·. σι o nr- o — 0 HI u η η Λ η « Λ " «
3 Ρ Η — Ο -ί Ο —· Ο Ο CM
60 Ö •«Ί Μ I /—. Ο ΙΟ (1ΙΗ !— |1— f- I Ο Ο
Ö Ο I Ο I I I Ο I I
•Η Β 0 — 00 Ο — Ο Ο β ' — — — ~ — — Ο Ρ Ο ... . .
ο η en οο J_l σι η Mf CM <r — O o d)£J Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ C0 Η Ο Ο Ο Ο ΟΟ — —
A
60 Λ \ Μ e cd Λ ö oooo oo o o -3- <f — st — — <r -σ (0 V Λ V V V Λ e
CO
Ή β
O
00 O O vO o oo o o cd n <r co — — — — <r p v v β cd CU „ ö en oooo oo o o Ή -------3-
O, V V V V
i-1 <u co _ <U O M3 © O oo o o
Pd·— CM CO <f -d" ---- <f Ό" Λ Λ V V Λ Λ 1 8003879 /—, I α-ν
τ—1 r-i ι—I
>, I I I >> I >- I , ι ΐ> β Ο I Ο ΟΛΟ I β Ο I I Ο cd (U τ—ί Ρ /—. Γ—C Ρ I ι—C Ρ Ό 10 0)-1 I \ ΟιΡΛ cpocdr-cocd/~vO<u cuocu s-ι ρ cp ο α> o o β ι ο β
g Ρ cd p cd ι-Η Ρ Ό I Ρ Ό ΟΌΙ Ρ Ρ Ό β I I *P /—. P »H
O Ρ β β Ρ β tAp.HOp.P O >, CD O Ρ ·Η ·Η Γ" CO Ό r-i p CD
0 >»>P CU >>>H H p | >, P r-C Λ Ö 3 P r-1 · · ·Ρ >, >>r-l
p Pu Cl) ip O. <D OP.O /-.0.0 J3 d ·Η rH o. o OOM p 0 O. S
O I —I B I Η P 1 rP r—C I i—J ΟΡΌ cp | ,ρ cp . -v. <U CU 1 g |0cd00cdl0^!>>0^|P'P I 0 Λ Ρ n O 0.CP0-H.
O.PS o p g ο.ρογρρο 0.CUP o. ρ o o · ό ·ρ g ρ ό S-/ Ό I ΡΌΙ '-'ΌΙ OOI v_/p>, vfl | g -ï O Ο.ΟΌΙ ÖO | >, <D O >. <U 1 po CD P to <D I I O. 1 Po <U IIP I O Sn Φ Ö «d· Λ C l Λ β <r Λ β ΙΛΟΟ-Γ^-^. <t Λ β cm r-c P cm Ρ Λ β •η ι cd ·ρ ο. cd ·η ι cd ·η ο. cd ·ρ ι · ο ι cd ·ρ ι Ja po ι Λ cd ·η Ό τ—I Ρ Ό ' Ρ Ό r-c Ρ Ό ' Ρ Ό ι—ι νΟ | ιΡ Ρ Ό t-π β Ο. γΗΙΡΌ C p-, Ρ ·Ρ I Ρ «Η >, Ρ ·Ρ | Ρ ·Ρ pA . C0 Ρθ Ρ ·ι-Ι pA CD I >, ο. ρ ·ρ •ρ ΛΟΡ-^ΟΡΛΦΡ^-βΡΛη· Λ 0> Ρ Λ ‘ρ Ο Ρ η PP>,|P>iPPpA|PÏAP.CM ρ ρ Pa Ρ I Ρ Ρ I Ρ Ρη Ρ CDI0.1-I1&CD10.—CD 1 Ο. CD -σ Ό CD ο <τ ι α.
<U 6 ΡηΓ- ·"- Ë l^'s (5-.1--.--, g I O Ό gl--- g I SA β S I Γ-- —— > ·Ρ «O Λ · o »H «O Λ · O ·Η /— Γ-4 ·Η «Η · O ·Η r-C Λ ·Η ·Η Η · Ο
Ό Ο I ΡΟ| Ό Ο I ΡΟ| Ό —ι Ο Ρ ΌΌ I Ό Λ Ό Ό Ρα Ο I
1 .co cu.co ι . η ο·η ι>.ρο ι · η ιλρ·ρ ιλ·ο οη · g ui on · gn · ο β ρ η on · ορρρ ορη ·
• ·<Ν ι ·0Ί ..<Μ I * CNI · Ο >ιί ..CSI · CU αι >-» "CU.CM
— ο·--». — <r ^ —st~-^ — sr — ιρ ο. ο — Ί - 0 ρ a '—g<r'~-
V
7 g
G
rH r-l VO Ό vO 'f
G O 1 I II
ö g o o o o (U 00"—' " ^ 7-1
M G
T) *H O
μ ^ 1/1 co m oo 0 3 o ·> * " “ 12 Μ H iN — — ~
ÖO
G
•H
f r-v vO vo vO vp o η I I I I —.
Go o o o o
•Hg — — ^ —I
G ^ o ....
4J O „O. * 0 ld vo co <r <r μ r-^ co σ' <! ai o * * * *
. CO H O O O O
Λ 60
Al oo lA Ë (U '
Al
U G 10 o o O O
G i* - - - CV Λ
G G
> B
w
ÖO *H
cj O O V) O co o o > ÖO - ~ ” MG v
o -U
> G
G
Q) Γ0 O O O -4 G »—I ·—· ^ *~·
•rJ VVV
ft M Q)
W O O O O
Q) r— *4 —* -4
pi Λ VA
I I +» I .
0 O -G I >H I I I
G r-l C !3 ►> I ^ I "" Τ •HiociAir^o o α u
Tl λ M }H r-l -U · | Μ II III
•μ,-ΐμφ 0 vO l-« CO -4 Γ— CO
tH^ö^ïHAIË·· ^ I ·· I · ·
OGftG +JOLOCM4J i ·* vD öl ü gvOCM
Η G I g O G · G Gl · ^ G O*''-.
Μ Ή O ·Η g*H<l-OG 14 rllfl O G O KI O ÖO fogMTllgIrHGCU>,.!-lGM.r-l G ft O Tl I :3G^-vO}H il G <· O !ri 0 4 0
•H 101*0) | 1 t—1 M 0) | -U | M G IIM
•G n μ o G <m m μ h cm g ,-n m i-i cm > m G I O β·Η | po G !* G | g rH po G l^>> •Η Η | ΜΌ H O 1) ft £ rH | Po ft g H ft
A ï* ft -U ·Η l>, O n | ·Η >iH s | ·γ) f*GI
μ A'-'GMAlGgOTlAli^GOTlAiOO
0) w | μ >, +J t* O Μ I W I «w Μ 1 -UiyM
> GMflftOXOTlO G — g Tl G G g T) G
g I r- gOM!*G gl O Po G g O !* G
Hr! . Ü *rl M .O iG ·Η ·Η G O A! ·Η ·Η O fG ·Η •Ö >>Ό I G fl I GT) TI'HMGt) T) M G Ό 1 O CO I po ft Μ ·Η IftAM-H I A Μ ·Η
A> -U U0 . VOA'-'MM VOGI-UM VDI-UM
• G · CM · I I G Po . N ft G !* * ft G
g <r «cao-wft — G'-'-uft «^4Jft 8003879 8
De uitvinding wordt verder toegelicht maar niet beperkt door de volgende voorbeelden.
Voorbeeld I
1.6- dimethyl-4-fenyl-4.5.6.7-tetrahydro-pyrrolo/2.3-c/-pyridine.
5 12 g (0,049 mol) N-methyl-N-(l-methylpyrrolyl-/2/- methyl)-2-hydroxy-2-fenylethylamino worden in 150 g polyfosfor-zuur gebracht en vervolgens wordt gedurende 1 uur bij 40-45°C geroerd. Vervolgens wordt met 1 liter ijswater verdund en met geconcentreerde ammonia alkalisch gemaakt. Het reactiemengsel wordt 10 verscheidene malen met azijnester geëxtraheerd en de azijnester-extracten worden geconcentreerd en over 200 g kiezelgel/azijn-ester:cyclohexaan 3:1 gechromatografeerd. De titelverbinding wordt als malexnaat neergeslagen. Opbrengst 10,5 g (63 % van de theorie); smeltpunt = 177—178°C (uit ethanol).
15 Voorbeeld II
1- methyl-4-(p-tolyl)-4.5.6.7-tetrahydro-pyrrolo/2.3-c/pyridine.
Aan 70 ml op 40°C verwarmd methaansulfonzuur wordt een oplossing van 10 g (0,04 mol) N-(l-methylpyrrolyl-/2/-methyl)- 2- (p-tolyl)-2-hydroxyethylamine in 70 ml ethyleenchloride zodanig 20 druppelsgewijze toegevoegd, dat de temperatuur van 50°C niet wordt overschreden. Het reactiemengsel wordt gedurende 45 minuten op deze temperatuur gehouden. Vervolgens worden 500 g ijs toegevoegd, wordt met ammonia alkalisch gemaakt, met methyleenchloride geëxtraheerd en na de afdamping van het oplosmiddel de titelverbinding 25 als maleïnaat geprecipiteerd. Opbrengst 8 g (57 % van de theorie); smeltpunt = 162-163°C (uit ethanol).
Voorbeeld III
1.6- dimethyl-2-morf olinomethyr-4-f eny.1-4.5.6.7-tetrahydro-pyrrolo/2.3-c/pyridine.
30 1,7 g 1.6-dimethyl-4-fenyl-4.5.6.7-tetrahydro- pyrrolo/2.3-c/pyridine-maleaat, 5 ml ijsazijn, 2 ml 30 %’s forma-line-oplossing en 1,5 ml morfoline worden gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens wordt de oplossing met geconcentreerde ammoniak op basisch ingesteld en tweemaal met 35 ether geëxtraheerd. De organische fase wordt met tweemaal met water gewassen en na het drogen in vacuo geconcentreerd. Het residu 8003879 9 * kristalliseert uit diisopropylether. Men verkrijgt 700 mg (43,3 % van de theorie) van de titelverbinding met een smeltpunt van 96-97°C.
Voorbeeld IV
5 1.6-dimethyl-4-(p-broomfenyl)-4.5.6.7-tetrahydro-pyrrolo/2.3-c/- pyridine.
(a) N-methyl-N-(l-methylpyrrolyl-/2/-methyl)-2-(p-broomfenyl)-2-hydroxy-ethylamine.
62 g (0,5 mol) N-(l-methylpyrrolyl-/2/-methyl)-N-10 methylamine en 199 g (0,5 mol) p-broomstyreenoxyde worden gemengd en op 90°C verwarmd. Gedurende de exotherme reactie wordt de temperatuur door koeling op 100-Π0Ο0 gehouden. Vervolgens wordt nog gedurende 0,5 uur op 100°C verwarmd. Na de afkoeling kristalliseert de titelverbinding uit cyclohexaan uit. Opbrengst 110 g (68 % 15 van de theorie); smeltpunt * 78-79°C (uit cyclohexaan).
(b) 20 g (0,62 mol) N-methyl-N-(l-methylpyrrolyl-/2/-methyl)-2-(p-broomfenyl)-2-hydroxyethylamine worden analoog aan voorbeeld I in 200 g polyfosforzuur gecycliseerd en opgewerkt. Men verkrijgt 11 g (58 % van de theorie) van de vrije base; 20 smeltpunt = 77-78°C (uit cyclohexaan/petroleumether). De base wordt op gebruikelijke wijze in het maleïnaat (smeltpunt = 175-176°C) omgezet.
Volgens de hierboven beschreven methode werden de volgende verbindingen met de algemene formule 1 verkregen: 25 _
Voorbeeld Rj R3 R^ Smp. (°C) V CH3 H Br H 166-167 MA.
VI CH3 H CH3- CH3 212-215 CL
30 VII CH3 H CH3 C2H5 255-257 CL
VIII · CH3 H Cl CH3 226-227 CL
IX CH3 H F_ CH3 240-241 CL
x ch3 -ch2- O Br CH3 161-162 MA.
35 9H3
XI CH -C-CH Cl CH3 265-267 CL
8 0 0 3 8 7 9 83 / *
JO
Voorbeeld Rj R3 R4 Smp.
XII CH3 N02 Br CH3 177-178 XIII CH3 Br Br CH3 88-89
XIV GH3 Cl Br CH3 2I3-2J4 CL
XV CH3 CH3 Br CH3 J73-174 MA
XVI CH3 CN Br CH3 145-146
XVII CH, CH,-C Br CH, 262-264 CL
3 3 „ 3 0
XVIII CH H-C F CH 272-274 CL
O rï J
o XIX CH3 (CH3)2N-CH2 Br CH3 J64-165 MA2 XX CH, P\-CH2 Br CH3 169-170 MA2 XXI CH3 (^31-0¾ Br CH3 154-155 MA2 XXII CH3 (^3n-CH2 CH3 C2H5 150-151 MA2 XXIII CH, 0 / ^ N-CH, Br CH, 248-249 MA, 3 \___y 2 3 2 XXIV CH3 [^\-CH2 CH3 CH3 163-164 MA2 XXV ch3 o -CH2 CH3 CH3 161-162 MA2 XXVI CH3 HO-CH2-CH2 Br CH3 132-133 MA2 h3c-n-ch2- XXVII CH3 HO-Qn-CH2 Br CH3 152-153 MA£ HO-CH, A2 XXVIII CH3 j N-CH2 Br CH3 112-114 MA2 HO^ XXIX CH3 C'N-CH2 Br CH3 249-250 MA2 3003879 Π
X
*
Voorbeeld Rj ^mp.
XXX CH3 HO-CH2“CH2 F GH3 204-J06 MA£ ch3-gh2- n-ch2- 5 xxxi ch3 ho-ch2-ch2 ch3 ch3 120-121 ma2 ch3-n-gh2- MA. =* Maleïnaat 10 CL = chloride MA2= dimaleïnaat.
' i
Preparaatvoorbeelden.
(a) Dragees.
15 1 Drageekern bevat:
Werkzame stof volgens uitvinding 25,0 ag
Melksuiker 50,0 mg
Maïszetmeel 22,0 mg
Gelatine 2,0 mg 20 Magnesiums tear aat 1,0 mg 100,0 mg
Bereiding.
Het mengsel van de werkzame stof met melksuiker en maïszetmeel wordt met een 10 %’s waterige gelatine-oplossing 25 door een zeef met een maiswijdte van 1 mm gegranuleerd bij 40°C gedroogd en nogmaals door een zeef gedreven. Het aldus verkregen granulaat wordt met magnesiumstearaat gemengd en geperst. De aldus verkregen kernen worden op gebruikelijke wijze voorzien van een bekleding, die met behulp van een waterige suspensie van sui-30 ker, titaandioxyde, talk en arabische gom wordt aangebracht. De gerede dragees worden met bijenwas gepolijst. Dragee-eindgewicht: 200 mg.
35 8 0 0 3 8 7 § 12 (b) Tabletten.
Werkzame stof volgens uityinding 10,0 mg
Melksuiker .40,0 mg
Maïszetmeel 44,0 mg 5 Oplosbare zetmeel 5,0 mg
Magnesiumstearaat 1,0 mg 100,0 mg
Bereiding.
De werkzame stof en het magnesiumstearaat worden 10 met een waterige oplossing van de oplosbare zetmeel gegranuleerd, het granulaat wordt gedroogd en innig met melksuiker en maiszetmeel gemengd. Het mengsel wordt vervolgens geperst tot tabletten met een gewicht van 100 mg, die elk 10 mg werkzame stof bevatten.
(c) Zetpillen.
15 1 zetpil bevat:
Werkzame stof volgens uitvinding 10,0 mg
Zetpilmassa 1690,0 mg
Bereiding.
De fijngepoederde stof wordt met behulp van een 20 indompelingshomogenisator in de gesmolten en tot 40°C afgekoelde zetpilmassa geroerd. De massa wordt bij 35°C in enigszins voorgekoelde vormen gegoten.
(d) Ampullen (injectie-oplossingen)
Samenstelling: 25 Werkzame stof volgens uitvinding 5,0 gew.dln
Natriumpyrosulfiet 1,0 gew.dln
Dinatriumzout van ethyleendiamine- 0,5 gew.dln tetraazijnzuur
Natriumchloride 8,5 gew.dln 30 Dubbel gedestilleerd water tot 1000,0 gew.dln
Bereiding.
De werkzame stof en de hulpstoffen worden in een voldoende hoeveelheid water opgelost en met de benodigde hoeveelheid water op de gewenste concentratie gebracht. De oplossing wordt af-35 gefiltreerd en onder aseptische omstandigheden afgevuld in ampullen van 1 ml. Tenslotte worden de ampullen gesteriliseerd en afgesloten. Iedere ampul bevat 5,0 mg werkzame stof.
8003379

Claims (8)

  1. 8. Werkwijze ter bereiding van nieuwe 4-fenyl- 4,5.6.7-tetrahydro-pyrrolo/2.3-c/pyridinen als gedefinieerd in 35 conclusie 1, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formule 2, waarin Rj, R2, R^ en R^ de boven aangegeven bete- 80038.? kenissen bezitten, op een op zichzelf bekende wijze cycliseert en men eventueel het aldus verkregen eindprodukt met de algemene formule 1 in een zuuradditiezout omzet.
  2. 9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, 5 dat een verbinding met de algemene formule 1, waarin waterstof voorstelt, onder de omstandigheden van een Maimich-reactie met formaline of paraformaldehyde en een amine wordt omgezet.
  3. 10. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat een verbinding met de algemene formule 1, waarin water- 10 stof voorstelt, op een op zichzelf bekende wijze wordt gechloreerd respectievelijk gebromeerd.
  4. 11. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat een verbinding met de algemene formule 1, waarin waterstof voorstelt, op een op zichzelf bekende wijze wordt gealkyleerd.
  5. 12. Farmaceutische preparaten, die als werkzame stof een of meer verbindingen met de algemene formule 1 en/of zouten daarvan in combinatie met gebruikelijke hulp- en/of drager-stoffen bevatten.
  6. 13. Werkwijze voor de behandeling van depressieve 20 toestanden van uiteenlopende herkomst, met het kenmerk, dat men daarbij gebruik maakt van verbindingen als gedefinieerd in conclusies 1-7 of van preparaten als gedefinieerd in conclusie 12.
  7. 14. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 12 in de vorm van farmaceutische voorwerpen, zoals tabletten of der- 25 gelijke.
  8. 15. Verbindingen, preparaten en werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 8003879 ó nO ' Rl R» Λ T H.O —CH jpO 2 Λ^ν\ρ K2 | R 4 R1 3003879 C.H. Boehringer Sohn, Ingelheira am Rhein, Bondsrepubliek Duitsland
NL8003879A 1979-07-06 1980-07-04 Nieuwe 4-fenyl-4.5.6.7-tetrahydro-pyrrolo/2,3-c/pyri- dinen, werkwijze ter bereiding daarvan, en farmaceutische preparatn, die deze verbindingen bevatten. NL8003879A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2927294 1979-07-06
DE19792927294 DE2927294A1 (de) 1979-07-06 1979-07-06 Neue 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrrolo eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8003879A true NL8003879A (nl) 1981-01-08

Family

ID=6075042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8003879A NL8003879A (nl) 1979-07-06 1980-07-04 Nieuwe 4-fenyl-4.5.6.7-tetrahydro-pyrrolo/2,3-c/pyri- dinen, werkwijze ter bereiding daarvan, en farmaceutische preparatn, die deze verbindingen bevatten.

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4315938A (nl)
JP (1) JPS5610184A (nl)
AT (1) AT375077B (nl)
AU (1) AU536336B2 (nl)
BE (1) BE884193A (nl)
CA (1) CA1138864A (nl)
CH (1) CH649548A5 (nl)
DE (1) DE2927294A1 (nl)
DK (1) DK290380A (nl)
ES (1) ES493104A0 (nl)
FI (1) FI802148A7 (nl)
FR (1) FR2460950A1 (nl)
GB (1) GB2054580B (nl)
GR (1) GR69327B (nl)
HU (1) HU182152B (nl)
IL (1) IL60499A (nl)
IT (1) IT1150024B (nl)
LU (1) LU82582A1 (nl)
NL (1) NL8003879A (nl)
NO (1) NO802014L (nl)
NZ (1) NZ194245A (nl)
PH (1) PH15756A (nl)
PT (1) PT71500B (nl)
SE (1) SE436747B (nl)
YU (1) YU174780A (nl)
ZA (1) ZA804031B (nl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5890951A (ja) * 1981-11-26 1983-05-30 住友金属工業株式会社 耐食性にすぐれた積層板
JPS59193175A (ja) * 1983-04-19 1984-11-01 Toa Nenryo Kogyo Kk 積層物
US4572911A (en) * 1984-08-02 1986-02-25 Mcneilab, Inc. Hexahydroindolinzine compounds, pharmaceutical compositions and methods and intermediates
EP4003339A4 (en) * 2019-07-30 2023-02-22 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute DOPAMINE RECEPTOR D1 AGONISTS AND METHODS OF USE

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1484140A (en) * 1974-04-24 1977-08-24 Wyeth John & Brother Ltd Pyrrolopyridine derivatives
AT368504B (de) * 1977-10-15 1982-10-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung neuer 4-phenyl-thieno- (2,3-c)-piperidine

Also Published As

Publication number Publication date
NZ194245A (en) 1984-07-06
DE2927294A1 (de) 1981-01-08
PT71500A (de) 1980-08-01
DK290380A (da) 1981-01-07
SE436747B (sv) 1985-01-21
GB2054580A (en) 1981-02-18
GB2054580B (en) 1983-04-07
IT8023120A0 (it) 1980-06-30
US4315938A (en) 1982-02-16
FI802148A7 (fi) 1981-01-01
LU82582A1 (de) 1981-09-10
AU6013880A (en) 1981-01-15
ES8201019A1 (es) 1981-11-01
PT71500B (de) 1981-12-11
JPS5610184A (en) 1981-02-02
IL60499A0 (en) 1980-09-16
CA1138864A (en) 1983-01-04
FR2460950A1 (fr) 1981-01-30
AT375077B (de) 1984-06-25
IT1150024B (it) 1986-12-10
BE884193A (fr) 1981-01-05
AU536336B2 (en) 1984-05-03
ES493104A0 (es) 1981-11-01
IL60499A (en) 1984-02-29
PH15756A (en) 1983-03-18
YU174780A (en) 1983-02-28
SE8004976L (sv) 1981-01-07
CH649548A5 (de) 1985-05-31
ATA344680A (de) 1983-11-15
FR2460950B1 (nl) 1983-06-24
ZA804031B (en) 1982-03-31
NO802014L (no) 1981-01-07
HU182152B (en) 1983-12-28
GR69327B (nl) 1982-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78695C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dionderivat.
HUT74090A (en) Indole derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
AU671130B2 (en) N-substituted 3-azabicyclo(3.2.0)heptane derivates useful as neuroleptic agents, etc.
FI66180B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dioner
FI61902C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt effektiva imdazo(5,1-c)(1,4)bensoxazin-1-on-derivat
HU182884B (en) Process for preparing 4-phenyl-1,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutically acceptable salts and optical antipodes thereof further pharmaceutical compositions containing these compounds as active substances
NL8003879A (nl) Nieuwe 4-fenyl-4.5.6.7-tetrahydro-pyrrolo/2,3-c/pyri- dinen, werkwijze ter bereiding daarvan, en farmaceutische preparatn, die deze verbindingen bevatten.
FR2549061A1 (fr) Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments
Wrobel et al. Conformationally rigid analogs of aldose reductase inhibitor, tolrestat. Novel syntheses of naphthalene-fused. gamma.-,. delta.-, and. epsilon.-lactams
AU609415B2 (en) New phenyl, pyrrolidin-2-yl substituted 5-ring heterocycles having antiphycsotic properties
US4398028A (en) Bicyclic heterocyclic amino derivatives
US4297490A (en) Bicyclic heterocyclic amino derivatives
US4761422A (en) (2-amino-4-aryl-thiazole-5-yl)ethanols and their derivatives having diuretic activity and methods for preparing the same
HU206675B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing pyrrol derivatives as active components and process for producing the active components
Maryanoff et al. Characterization of a stable carboxylic acid intermediate from 1, 3-dipolar cycloaddition of a munchnone with 1, 2-dicyanocyclobutene
US3345376A (en) Polyhydro-6-methoxy-1-(3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-9h-pyrido[3, 4-b]indoles
US4322423A (en) 4-Phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-C)pyridines and salts thereof
HU185193B (en) Process for preparing new, basically substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/2,3-c/pyridines
EP1256583B1 (fr) Dérivés de pyrimidin-4-ones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
Noravyan et al. Synthesis and pharmacological properties of naphthyridines
US4898874A (en) Acetic acid derivatives of 3-aryl-2,1-benzisoxazole and esters and amides thereof
US3631037A (en) 1-substituted-2 5-diphenylpyrroles
CA1273928A (en) Hexahydroindolizine compounds, pharmaceutical compositions and methods and intermediates
Perlmutter 1, 4-Diazocines
HU188742B (en) Process for producing substituted 3,4-diamni-1,2,5-thiadiazoles and pharmaceutical compositions of hystamine-h2-receptor antagonistic aczivity containing them as active agents

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed