LU82827A1 - Procede pour preparer les derives carbamyle d'alpha-hydroxy-acides et les alpha-hydroxy-acides correspondants - Google Patents
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Description
* \ b 1 · »
Procédé pour préparer les dérivés carbamyle d1 e>£--hydroxy-acides et les<s*--hydroxy-acides correspondants.
5 La présente invention concerne un procédé de préparation d' d—hydroxy-acides par l'hydrolyse de composés de formule générale (I) : f 10 H?5 1°, h, / <» 0=c _ 2 C = 0 I '
H
où R peut être un résidu aromatique ou aliphatique substitué ou 15 non substitué.
Selon la présente invention, les composés de formule générale (I), c'est-à-dire les 2,4-oxazolidinediones substituées sur la position 5, peuvent subir une réaction d'hydrolyse qui ouvre le noyau selon le schéma réactionnel suivant : 20 K R 0 J > I!
H9 " 9 HC —- OC-KH
) 1 + H„0 v l 2
0 = G C s 0 2 ' ^ 0 = C
25 S/ f
OU
H
(II) 30 Le composé de formule générale (II) obtenu par hydrolyse est le dérivé carbamyle d'un cL -hydroxy-acide, à partir duquel 1' -hydroxy-acide peut être obtenu en soumettant le composé (II) à une hydrolyse ultérieure selon le schéma :
R
35 * HOOC - CH - OCONH + H O -> R - CH - COOH + C02 + HH^ (III) . '41 · - 2 *·
Le produit final (XII) est 1* ck -hydroxy-acide.
Un autre objet important de la présente invention est un procédé de préparation directe des D-carbamyl- -hydroxy-acides par hydrolyse enzymai ique stéréosélective des mélanges 5 racémiques de composés ayant la formule générale (I).
Sous ce rapport, les auteurs de la présente invention ont découvert d'une façon tout 3 fait surprenante qu'il était pos-sible d'hydrolyser par les enzymes les DL—2,4—oxazolidinediones substituées sur la position 5 <*e façon à obtenir seulement le 10 D-carbamyl- -hydroxy-acid^i c'est-à-dire un seul des deux isomères optiques possibles. L'c^-hydroxy-acide libre ayant la configuration D peut etr** obtenu à partir du dérivé carbamyle optiquement actif par une simple hydrolyse.
Des composés tels qu- ceux décrits dans la formule (I) peuvent être facilement préparés à partir des=>C—hydroxy—acides correspondants en les faisait réagir avec de l'urée comme le décrit Helge Aspelund in Ac"'a Acad. Aboensins Math, and Phys.
22 (7) 12 (1961) . .
La résolution du mé'iange racêmique est effectuée par 20 hydrolyse stéréosélective ô.a noyau oxazolidine réalisée par des enzymes que l’on peut obter^ facilement à partir des cultures de divers micro-organismes 0U a partir d'extraits d'organes d'animaux tels que le foie 3e veau.
Un cas particulier c-f est extrêmement intéressant mais . 25 ne limite pas la valeur gér^rale du procédé mentionné ci-dessus est la préparation de l'ac -e D(-)mandélique correspondant à la formule : CM - COOH (IV) l 30 oi; qui est un produit intermé -aire important dans la préparation des antibiotiques semi-syr. aetiques.
Ce produit interméc aire est généralement préparé par 35 résolution du mélange •racé"*5ue au moyen de la formation de sels ! diastéréo-isomères avec de· bases naturelles optiquement actives I telles que la brucine. Ce -recédé donne dans certains cas un —7 - rendement thénriane ma.vim: ae 50% du fait que 1 ' énantiomorphe
. V
3 i i L doit être racémisé avant d'être recyclé.
Selon la présente invention, le dérivé carbamyle de l'acide D(-)mandélique peut être préparé avantageusement par hydrolyse enzymatique stéréosélective de la 5-phényl-2,4-5 oxazolidinedione correspondante. L'autre avantage considérable ! du procédé selon la présente invention est dû au fait que le substrat de la réaction enzymatique se racémisé spontanément dans les conditions d'hydrolyse de sorte qu'à la fin de la réaction, on obtient le carbamate de l'acide D(-)mandélique 10 en quantité stoechiométrique par rapport au substrat de départ..
* Le schéma réactionnel est le suivant :
\ ©-C—O
0— " —; —» Ί I _>"Ί
15 C C <- c c ^ C-OH
c/V\ o^y\> i
H H
20 1 D D
L'acide D(-) mandélique est ensuite obtenu à partir du carbamate de l'acide D(-) mandélique par hydrolyse dans un milieu * acide.
L'activité enzymatique nécessaire pour préparer le carba-25 mate d'acide D(-)mandélique a été découverte à la^fois dans le foie de veau homogénéisé et dans les micro-organismes suivants:
Pseudomonas, Achromobacter, Corynebacterium, Brevibacte'rium,
Miôrobacterium, Arthrobacter, Agrobactèrium, A^robacter, 30 Klebsiella, Serratia, Proteus, Bacillus, Micrococcus, Sarcina,
Protaminobacter, Streptomyces, Actinomyces, Candida, Rhodo-torula, Pichia et Psecilomyces,
Les micro-organismes des types suivants se sont révélés 35 particulièrement appropriés:
A
* l ------- ! t φ « ·« 4 i I * Agrobacterium radiobacter NRRL B 11291 ; Bacillus Brevis NRRL B 11θ8θ
Bacillus stearothermophilus NRRL B 11079 ^ Pseudomonas sp CBS lVj.75
Pseudomonas sp CBS 1^6.75 Pseudomonas sp ATCC 11299 ; Pseudomonas desmolytica NC1B8859 » 10 Pseudomonas fluorescens ATCC 11250
Pseudomonas putida ATCC 12633
Dans la réalisation du procédé selon la présente inventior ‘ les micro-organismes des types mentionnés ci-dessus sont culti- . -, c vés dans des conditions aérobies dans un milieu de culture , j contenant des sources d'azote, de carbone, de phosphore et des sels minéraux, à une température comprise entre 20°C et 80°C pendant une durée comprise entre 10 et 72 heures et à un pH allant de 6 à 8.
2o Le glucose, le lactate, l'acétate, la liqueur de macéra- j tion du maïs et le lactose peuvent être utilisés comme sources de carbone.
1 -
La viande hydrolysée, la caséine ou le soja, les sels « d'ammonium, l'urée, 1'hydrantoïne, etc. peuvent être utilisées 25 comme sources d'azote.
Un milieu de culture approprié a par exemple la composition suivante : i
Peptone de viande 5 g i i
Extrait de viande 3 g ^ 3Q Glucose 5 g
Eau distillée ÎOOO ml pH 7,0 i 7,2 j Le D(-) carbamate d'acide mandélique peut être préparé directement dans le milieu de fermentation contenant la DL- * 35 2,4-oxazolidinedione correspondante, ou bien il peut être ^ 1 j préparé en utilisant directement la pâte microbienne comme cellules dites inactives ou en utilisant des extraits de celle-ci.
» 5 ..
Les complexes enzymatiques de la présente invention sont extraits de la pâte bactérienne par des procédés normaux utilisés dans l'enzymologie.
Dans ce but, les cellules sont désintégrées en utilisant 5 un appareil approprié tel que la "French Pressure-Cell Press", i 1'homégënéiseur "Manton Gaulin", les désintégrateurs rotatifs, etc., ou en utilisant les ultra-sons.
L’hydrolyse des D,L-2,4-oxazolidinediones substituées sur la position 5 peut être effectuée en ajoutant au mélange 10 réactionnel l'enzyme sous les formes suivantes : cellules fraîches, cellules lyophilisées, cellules traitées au toluène, poudre acétonique ou extraits bruts ou extraits purifiés.
Un autre perfectionnement technique et économique peut être réalisé en immobilisant les enzymes par combinaison avec 15 des composés macromoléculaires par formation de liaisons chimiques avec la matrice, ou de liaisons de type ionique ou par immobilisation physique.
La présente invention est illustrée par les exemples , descriptifs et non limitatifs ci-après donnant d'autres 20 procédés pour réaliser la présente invention.
EXEMPLE 1 i On prépare un bouillon de culture ayant la composition suivante :
Peptone de viande 5 g 2 5
Extrait de viande 3 g
Glucose 5 g
Eau distillée 1 000 ml
Le pH est réglé à 7,2 avec du carbonate de sodium et le ' milieu est réparti dans des fioles de 500 ml en fractions de 100 ml.
Après avoir stérilisé pendant 30 minutes à 110PC, les fioles sont inoculées avec une culture de la souche ensemencée sur plan incliné de Pseudomonas CBS 145*75 contenant le même 2^ milieu avec 2% d'agar (DIFCO)et mise en incubation pendant 24 heures à 30°C sous agitation orbitale de 220 tours par minute.
^ 1 ml de cette culture préliminaire (densité optique à . / 550 nm = 0,250, dilué au dixième) est placé dans cinq fioles yj ^ de 500 ml contenant* 1 OP) ml rhi mâmo mi 1 i pii pf la nnltnrp 6 mise en incubation à 30°C sous agitation orbitale (220 tours/ minute) pendant 24 heures (densité optique 550 nm = 0,450, dilué au dixième).
Les cellules sont ensuite recueillies, lavées dans une 5 solution physiologique puis mises en suspension dans 100 ml d'un tampon pyrophosphate 0,1 H de pH 8,7 contenant 2 g de • DL-5-phényl-2,4-oxazolidinedione à une température de 50°C. Après 70 heures d'incubation dans ces conditions, l'hydrolyse en carbamate d'acide D(-) mandélique est terminée 10 comme le montre l'analyse polarimétrique du mélange réactionnel. Le carbamate est isolé du mélange réactionnel après avoir éliminé la pâte cellulaire par centrifugation, puis il est refroidi et le pH est réglé à 2,5 avec KC1 concentré. Le précipité ainsi obtenu est filtré, lavé avec de l'eau froide 15 et séché sous vide. On obtient 1,8 g de carbamate, son identité étant prouvée par les spectres IR et RMN et par l'analyse élémentaire.
25
Le pouvoir rotatoire optique spécifique (ob)D de la solution alcoolique du carbamate obtenu comme décrit ci-dessus 20 est de -141.
Son point de fusion (avec décomposition) est de 169°C.
1,4 gramme de carbamate est mis en suspension dans 100 . ml d'eau puis chauffé au reflux pendant 4 heures. La solution aqueuse ainsi obtenue est acidifiée puis extraite avec l'éther 25 éthylique et la phase organique est concentrée sous vide à siccité. 1,10 g d'acide mandélique brut est obtenu ayant un 25 ' («·*-)d de -120 (rendement optique 76%).
Une fois cristallisé dans l’eau,.le produit brut a un 25 point de fusion de 130°C et un (o^-) de -154,5 dans l'eau au D 25 30 lieu d'un point de fusion de 133°C et un (<MD de -158 comme décrit la littérature pour l'acide D(-) mandélique.
EXEMPLE 2 1 g de poudre acétonique de foie de veau homogénéisé est ajouté à une solution contenant 500 mg de DL-5-phényl-2,4-
*3 C
oxazolidinedione, dans 50 ml d'un tampon pyrophosphate 0,1 M
k v f\ ayant un pH de 8,5.
Le mélange réactionnel ainsi obtenu est mis en incubation fr i 7 i i
Le carbamate d’acide D mandélique est ensuite récupéré ; comme décrit dans l'exemple 1.
! 380 mg du carbamate brut sont obtenus avec un pouvoir !i 25 j rotatoire optique spécifique (c?C) D de -136 dans l'éthanol.
! 5 L'hydrolyse acide du carbamate brut est ensuite effec tuée et l'acide mandélique est extrait comme décrit dans l'exem-! ‘ pie 1, pour obtenir 300 mg d'acide D mandélique ayant un | (cJ-)^ de -116 (rendement optique 73,5%).
! , i ! u ! ^ i * i i t j j i i i i s
Claims (10)
1. Procédé de préparation de dérivés carbamyle hydroxy-acidesconsistant à hydrolyser les 2,4-oxazolidine-5 diones substituées en position 5 ayant la formule générale (I): R ) I CD
0. C yG = 0 • 10 . H dans laquelle R est un résidu aromatique ou aliphatique(substitué ou non substitué.
2. Procédé de préparation des D-carbamyl-^ -hydroxy- acides caractérisé par le fait qu'il consiste à soumettre les DL-2,4-oxazolidinediones substituées en position 5 ayant la formule générale (I) à une hydrolyse enzymatique stéréo-sélective.
3. Procédé de préparation des D-carbamoyl-o^-hydroxy- acides selon la revendication 2, caractérisé par le fait que les agents ayant une activité enzymatique dans l'hydrolyse „ stéréo-sélective des 2,4-oxazolidinediones substituées sur la position 5, sont obtenues à partir du foie de veau homogénéisé. 25
4. Procédé de préparation des D-carbamyl-0^-hydroxy-acides selon les revendications 2 et 3, caractérisé par le fait que les agents possédant l'activité enzymatique dans l'hydrolyse ' stéréôsélective des 2,4-oxazolidinediones substituées sur la 30 position 5 sont produits à partir des micro-organismes choisis parmi les suivants : Pseudoraonas, Achromobacter, Corynebacter- ium, Brevibacterium, Microbacterium, Arthrobacter, Agrobacter- ium, Aerobacter, Klebsiella, Serratia, Proteus, Bacillus,
35. Micrococcus, Sarcina, Protaminobacter, Streptomyces, Actinomyces, Candida, Rhodotorula, Pichia et Paecilomyces. Ιί . · r ϋ · ! 9 ! i
!" 5. Procédé de préparation des D-carbamyl-c^.-hydroxy- acides selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, carac- ! térisé par le fait que les agents ayant l'activité enzymatique dans l'hydrolyse stëréosélective des DL-2,4-oxazolidinediones 5 substituées sur la position 5 sont de préférence produits à partir des micro-organismes des types suivants : Agrobacterium radiobscter NRRL B 11291j Bacillus Brevis NRRL B 11θ8θ, * 10 BaciUus stearo thermophilus NHRL B 11079, Pseudomonas sp CBS 1^5*75, Pseudomonas sp CBS 1^6.75» Pseudomonas sp ATCC 11299, Pseudomonas desmolytica NCI B 8859, Pseudomonas fluorescens ATCC 11250 et Pseudomonas putida ATCC 12633. 15 .
6. Procédé de préparation des D-carbamyl-^-hydroxy-acides selon l’une quelconque des revendications 2, 3 et 5, 20 caractérisé par le fait que les micro-organismes sont cultivés dans des· conditions aérobies à une température allant de 20°C à 80°C.
7. Procédé de préparation des D-carbamyl- -hydroxy-acides selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, carac- ; 25 térisé par le fait que la durée de la culture du micro-orga- i i nisme est comprise entre 10 et 72 heures.
8. Procédé de préparation des D-çarbamyl«°^-hydroxy- acides selon l'une quelconque des revendications précédentes, 30 caractérisé par le fait que le pH du milieu de culture du micro-organisme est compris entre 6 et 8.
9. Procédé de préparation des D-carbamyl-0*—hydroxy-acides selon l'une quelconque des revendications précédentes, 35 caractérisé par le fait que le D-o*—hydroxy-acide est l'acide » D(-) mandélique et que le substrat ayant la formule générale il »4^ (I) est la DL-5-phényl-2,4-oxazolidinedione. t ψ IQ
9 ·* 8
10. Procédé de préparation de l'acide D(-) mandélique, caractérisé par le fait qu'il consiste ä soumettre le carbamate correspondant à l'hydrolyse acide dans un milieu aqueux à une température comprise entre 40° et 100°C et à un ptî compris 5 entre 1 et 3,5.
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