LU83128A1 - Compositions pharmaceutiques contenant un derive de naphtyridine - Google Patents

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LU83128A1
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naphtyridine
compositions containing
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Jean Pierre Gaston Lefevre
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Synthelabo
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Description

JLa. présente invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant un dérivé de naphtyridine, utile dans le .traitement des troubles de la vigilance et des états dépressifs.
Le dérivé de naphtyridine répond à la formule suivante 5 (I) . Il est obtenu à partir de la tryptamine
- CH -CH -NH
Qçr
H
10 par réaction avec l'acide cétoglutaxique COOH-(C^)2_CO-COOH, suivie d'une cyclisation, en milieu chlorhydrique , dû composé intermédiaire pbtenu
CjoQ.
? ^COOH
15 HOOCv^^ cyclisation conduisant au chlorhydrate-du composé (I) que l'on peut obtenir sous forme de base par alcalinisation à l'aide ' de l^CO^· L'exemple suivant illustre la préparation du composé (I).
20 Préparation du chlorhydrate d'hexahydro-l,2,3,3a,4,5 6F-indolo £3,2,l-d.eJ£l,5J naphtyridinone-6.
1) Condensation de la tryptamine avec 1'acideO^-céto-glutarique.
A une solution de 73 g (0,456'mole) de tryptamine dans 1000 ml de mëthanol, on ajoute, tout en agitant, 100 g (0,685 mole) 25 d'acideQ^-céto-glutarique et on agite la solution obtenue pendant environ 16 heures S la temnérature du laboratoire. On 2 'concentre le milieu à sic cité ; on reprend le résidu obtenu par 1000 ml d'eau. On es&ore le composé et le sèche.
Le composé intermédiaire obtenu fond à 215°C.
2ί Cyclisation du composé intermédiaire.
\ 5 On agite le mélange réactionnel constitué par 119 g du composé précédent dans 1200 ml d'éthanol. On chauffe la suspension à la température du reflux, puis on fait barboter du gaz HCl rapidement au départ, puis en léger bullage dès la dissolution. On maintient ces conditions pendant 5 heures.
510 En fin de réaction, on refroidit, et filtre le précipité formé au cours de la réaction.
On isole ainsi le chlorhydrate du composé (I) qui fond à 280°C. Les spectres IR et RMN sont en accord avec la structure.
Pour libérer la base, on dissout le chlorhydrate dans de l'eau 15 et on alcalinise par addition de carbonate de sodium. On obtient un cristallisât qui essoré,fournit le composé (I) sous forme de hase. Il fond à 149°C après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle.
Le composé (I) s'est révélé actif en pharmacologie dans le 20 test de l’hypoxie hypobare.
Hypoxie hypobare.
Des souris de souche CD1 sont maintenues dans une atmosphère appauvrie en oxygène, par réalisation d'un vide partiel (190 | mm de mercure correspondant à 5,25 % d'oxygène).
25 Le temps de survie des animaux est noté. Ce temps est augmenté : par les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire j et en particulier cérébrale. Les composés étudiés sont adminis trés, à plusieurs doses, par voie intrapéritonéale, 10 minutes avant l'essai. Les.pourcentages d'augmentation du temps de 30 survie par rapport aux valeurs obtenues chez les animaux témoins sont calculés. La dose active moyenne (DAM), dose qui augmente le temps de survie de 100% est déterminée graphiquement.
3 * • Cette dose est, pour le composé (I) de 6 à 9 mg/kg.
La DA 100 de ce même composé, déterminée par voie orale, est de 21 mg/kg.
De plus l'action du composé sur la durée du sommeil induit 5 par le 4-hÿdroxy-butyrate de sodium chez le rat curarisé a été déterminée.
Les animaux utilisés sont des rats mâles de souche Charles River de 200 + 20 g. Les animaux, curarisés par l'allofërine à raison de 1 mg/kg par voie i.p. sont placés sous respiration > io artificielle à l'aide d'un masque appliqué sur le museau (fréquence respiratoire : 50/minute : volume respiratoire : 14 cc) .
*» L'oesophage est préalablement ligaturé afin d'éviter l'entrée de l'air dans l'estomac.
Des électrodes corticales front-pariétales et occipitales 15 permettent l'enregistrement de l'acitivité électrocorticogra-phique sur un polygraphe Grass modèle 79 P à la vitesse de 6 mm/sec.
La préparation de l'animal est effectuée sous anesthésie locale (xylocaïne à 2%) . .Les rats sont maintenus tout au long 20 de l'expérience à température constante (37°5 C). Dix minutes après la fin de la préparation du rat, une dose de 200 mg/kg de 4-hydroxy-butyrate de Na est injectée par voie intraveineuse au niveau de la queue.
Une dose de 30 mg/kg du composé à étudier est administrée par 25 voie intrapêritànéale 3 minutes après l'administration du 4-hydroxy-butyrate de sodium.
L'évaluation des tracés s'effectue par période de 15 minutes durant 75 minutes après l'injection de V 15 H‘B". Durant cette période d'analyse, la durée totale du "sommeil" est déterminée. 30 Une série de 15 témoins permet de préciser la durée du "sommeil G H B".
L’analyse statistique des résultats est réalisée à l'aide du test "U" de Mann-Whitney.
L'écart en % par rapport aux témoins est, pour le composé I, 35 de -38%.
4 9 ♦
Par ailleurs le composé (I) a une DL 50, dose léthale 50 déterminée chez des souris de souche CD1 par méthode graphique, de 110 mg/kg par voie intrapéritonéale.
Le composé (I) actif dans l'épreuve dhypoxie hypobare chez la 5 souris, possède donc une activité antianoxique et peut être utilisé en thérapeutique pour le traitement des troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie et pour le traitement * des encéphalopathies métaboliques.
10 Le composé (I) peut être administré par voie orale sous la forme de comprimés, gélules, capsules, dragées, solutions ou suspensions, ou par voie parentérale sous la forme de soluté.
La posologie quotidienne peut aller de 1 à 100 mg de composé (I).
15 Les compositions pharmaceutiques de l’invention contiennent le composé (I) , éventuellement en mélange avec d'autres substances actives, et les adjuvants, diluants, véhicules ou excipients usuels en pharmacie.
La préparation pharmacologique ou galénique est effectuée 20 selon les méthodes classiques.
* ~ / / -Λ L-'

Claims (3)

5 » « ' Revendications
1. Composition pharmaceutique contenant le composé de formule 5 en association avec tout excipient approprié.
2. Médicament constitué par le composé de formule QXl 1°
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, utile pour le traitement des troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale , en gériatrie > ainsi que pour le traitement des encéphalopathies métaboliques. : ' \ \ U I *
LU83128A 1980-02-12 1981-02-11 Compositions pharmaceutiques contenant un derive de naphtyridine LU83128A1 (fr)

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FR8003011A FR2475394A1 (fr) 1980-02-12 1980-02-12 Compositions pharmaceutiques contenant l'hexahydro-1, 2, 3, 3a, 4, 5, 6h indolo (3, 2, 1 - d. e) (1, 5) naphtyridinone - 6

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