LU83186A1 - Nouveaux derives de 1-((2-mercaptocycloalkyl)carbonyl)-l-prolines,leur procede de fabrication,produits intermediaires pour leur synthese et leur utilisation comme agents antihypertenseurs - Google Patents

Description

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La présente invention concerne de nouveaux dérivés i de l-[(2-mercaptocycloalkyl)carbonyl]-L-prolines, leur procédé de fabrication, les produits intermédiaires pour leur synthèse et leur utilisation comme agents anti-hypertenseurs.

Il est constamment nécessaire d'apporter des améliorations complémentaires aux agents hypotenseurs car, même si récemment on a réalisé des progrès importants dans la thérapie des agents anti-hypertenseurs, on ne dispose pas encore actuellement d'un agent anti-hypertenseur idéal. Des dérivés de L-proline et d*acidesthia(oxa)zolidine-carboxyliquesutiles comme inhibiteurs d'enzymes de transformation d'angiotensine ont été décrits récemment dans la littérature, ainsi que dans des brevets (voir, par exemple, M.A. Ondetti et al,, Science 196, 441-444 (1977)» demande de brevet publiée en République Fédérale d'Allemagne 2.932.021, brevet belge 879*158 et demande de brevet japonais 9060/80). Dans ces composés, un groupe mercapto ou mercaptoalcanoyle substitué est fixé à l'atome d'azote de la fraction hétérocyclique.

Les nouveaux composés constituant le premier objet de la présente invention sont des dérivés de l-[(2-mercapto-cycloalkyl)carbonyl]-L-prolines répondant à la formule générale I ci-après : (CR' ) ; \ ,π

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1 2 dans laquelle R, R et R représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle / Λ / \ S / B *· ~ 3 ~ contenant. 1 à 4 atomes de carbone, n représente un nombre entier égal à 1,2, 3, 4 OU 5 et, dans chacun des n groupes (CR'^), R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. !

Les composés de formule I comportent trois centres asymétriques indiqués par des astérisques dans la formule . ci-dessus j toutefois, si l'on considère que la fraction proline a une configuration absolue fixe (la configuration L suivant la convention habituelle de Fischer), les composés de formule I peuvent exister sous quatre formes diastéréo-isomères : deux diastéréoisomères cis et deux diastéréoiso-mères trans, les expressions "cis" et "trans11 désignant la position mutuelle, des groupes mercapto et carbonyle vis-à-vis du plan de la fraction cycloalkyle.

Plus particulièrement, les "isomères trans11 sont les isomères dans lesquels les groupes -C- et -SH sont mutuelle-

II

ment dans la configuration trans par^rapport à ce plan, tandis que les isomères cis sont ceux dans lesquels lès deux groupes ci-dessus sont mutuellement dans la configuration cis par rapport à ce plan. En conséquence, il est entendu que, lorsqu'il est fait référence à un dérivé d'une [l-(2-mercapto-cycloalkyl)carbonyl]-L-proline de formule X, dans la présente spécification, cette expression englobe les diastéréoisomères purs individuels ou n'importe quel mélange de ceux-ci.

Les nouveaux composés de la présente invention sont utiles pour le traitement de l'hypertension.

Un deuxième objet de la présente invention est le procédé de préparation des nouveaux composés de formule X, ce procédé étant illustré par le schéma suivant : / (CR*,) ,ρρ. Λ Μ. Λ\ _yR +sogi2 EtaPe r \/ y R" -CS COOH R”-C-S COCl

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Suivant l'étape A ci-dessus, on fait réagir un composé de formule II dans laquelle R, R’, R* et n ont les significations définies ci-dessus et R’1 représente un groupe méthyle ou un groupe phényle, avec du chlorure de thionyle dans des conditions habituellement adoptées dans la chimie organique pour la formation de chlorures d'acyle à partir d'acides. C'est ainsi qu'au composé de formule II, on ajoute un léger excès de chlorure de thionyle à une basse température se situant généralement entre 0 et 5°C puis, dès que la réaction est achevée, on élimine le chlorure de thionyle en excès. On isole ensuite le chlorure d'acyle III par distillation sous pression réduite et on l'utilise lors de l'étapes ultérieure (étape B) dans laquelle on effectue la réaction avec le sel de sodium de la L-proline.

On effectue cette réaction dans l'eau à basse température et cette réaction exige la présence d'un agent accepteur ! d'acide. Comme agents accepteurs d'acides, on peut avantageuse ment utiliser des bases inorganiques ou des bases azotées organiques tertiaires telles que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, 1'hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium, la triméthylamine, la triéthylamine, la pyridine, la picoline et analogues ; toutefois, on peut obtenir de meilleurs résultats en utilisant une quantité supplémentaire du sel de sodium de L-proline de telle sorte qu'il agisse à la manière d'un accepteur d'acide chlorhydrique. C'est ainsi que, suivant une forme de réalisation préférée, on ajoute progressivement le chlorure d'acyle III à une solution d'au moins une quantité molaire double de L-proline dissoute dans une quantité stoechiométrique de NaOH IN. On maintient le mélange réactionnel à 0-5°C au cours de la période d'addition, puis on laisse s'élever la température jusqu'à la température ambiante. Dès i / i que la réaction (que l'on suit par chromatographie sur couche mince) est achevée, on isole le composé V du mélange réactionnel par des procédés classiques comportant une acidification avec un acide minéral fort tel que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique, ainsi qu'une extraction avec un solvant organique inerte, de préférence, l'éther diéthylique. On peut purifier le produit ainsi obtenu par des procédés classiques tels que la cristallisation dans un solvant approprié et/ou la chromatographie en colonne. En variante, suivant l'étape C, on fait réagir directement l'acide de départ de formule II avec l'ester t-butylique de L-proline en présence d'un agent de couplage pour obtenir l'amide IV. Au cours de cette réaction, on peut utiliser plusieurs agents de couplage tels que, ;par exemple, le dicyclohexylcarbodiimide, le N,N'-carbonyldiimidazole, la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l ,2-dihydroquinoléine et analogues ; toutefois, il est préférable d'utiliser le dicyclohexylcarbodiimide. On effectue la réaction en présence d'un solvant organique inerte tel que le benzène, le chlorobenzène, le toluène, les hydrocarbures inférieurs-chlorés et analogues et, de préférence, le chlorure de méthylène, à une température comprise entre environ 0°C et la température ambiante mais, de préférence à environ 0°C. Dès que la réaction est achevée, le traitement classique du mélange réactionnel donne l'ester XV que l'on transforme en produit intermédiaire V par clivage de l'ester tert-butylique avec CF COOH. j

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Enfin, la déprotection du thiolester V donne le com- 2 posé correspondant de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène. Suivant les significations de R", la déprotection est assurée en suivant différents procédés qui sont toutefois parfaitement connus de l'homme de métier. Plus particulièrement / lorsque R" est un groupe méthvle, on obtient les meilleurs résultats er Αλ t - . Λ .· , .

soumettant le thiolester V à une alcoolyse en présence d'un catalyseur basique tel qu'un alcanol inférieur, c'est—à—dire le méthanol ou l'éthanol, ainsi que l’hydroxyde de sodium,

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l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium ou le carbo- ! nate de potassium tandis que, lorsque R" est un groupe phényle, il est préférable d'effectuer le traitement avecs l'ammoniaque aqueuse.

Lorsqu'on désire obtenir des composés de formule X 2 dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, on peut les - préparer à partir du thiolester V par des procédés classiques d'estérification suivis de la déprotection du produit intermédiaire obtenu de formule VI par transestérification avec K9C0o/R20H.

Les produits intermédiaires de formule V et de formule VI, qui exercent le même type d'activité pharmacologique que les composés finals I, constituent un autre objet spécifique de la présente invention.

De la même manière que les composés finals I, les produits intermédiaires V, de.même que les produits intermédiaires VI peuvent exister sous quatre formes diastéréoisomères et, par conséquent, il est entendu que les formules V et VI ci-dessus représentent soit les diastéréoisomères purs individuels, soit n'importe quel mélange de ceux-ci. Si l'on désire obtenir des produits trans ou cis de formule I (ou V ou VI) ou ^ les isomères individuels, il est préférable d'effectuer le procédé comme décrit dans le schéma ci-dessus, mais à partir d'un seul couple d'énantiomères (cis ou trans) de formule II.

Dans ce cas, au départ d'un seul couple d'énantiomères (cis ou trans) de formule II, par suite de la réaction avec la base optiquement active, à savoir la L-proline, on obtient les composés intermédiaires IV et V, de même que le produit final I

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sous forme de mélanges de deux diastéréoisomères cis ou trans que l'on peut éventuellement séparer en composants individuels.

Si l'on considère que les diastéréoisomères possèdent des propriétés chimicophysiques différentes, on peut effectuer aisément cette séparation par des procédés classiques connus à cet effet dans la chimie, par exemple, la cristallisation fractionnée dans un solvant approprié ou des techniques chromatographiques.

En variante, si l'on désire obtenir les diastéréoisomères indi-* viduels de formule I (ou de formule V ou VI), dès que l'acide de départ de formule II est séparé en deux couples d'énantiomères, il peut être approprié de faire réagir chaque couple individuel avec une base optiquement active, pour séparer ensuite les deux diastéréoisomères qui se forment, après quoi on rétablit séparément l'acide libre et on le soumet à un traitement complémentaire comme indiqué dans le schéma ci-dessus.

On peut préparer les composés de départ de formule II par différents procédés suivant les significations de R*, R et n. Plus particulièrement, lorsque n est un nombre entier égal à 2, 33 4 ou 5 et lorsque R* est un atome d'hydrogène, on prépare l'acide de départ de formule II en faisant réagir l'acide 1-cycloalcène-l-carboxylique ou l'acide 2·—alkyl(C^-C^)-1-cycloalcène-l-carboxylique correspondant avec un excès d'acide thioacétique ou d'acide thiobenzoïque (R" = méthyle ou phényle respectivement) qui vient s'ajouter à la double liaison pour donner un composé de formule II dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène, n est un nombre entier égal à 2, 3, 4 ou 5, R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^ et R" est un groupe méthyle ou un groupe phényle. On peut effectuer la réaction en absence ou en présence d'un solvant. Dans ce der-; nier cas, il convient d'utiliser un solvant organique aprotique polaire ou non polaire ne gênant pas la réaction d'addition.

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Parmi les solvants appropriés, il y a, par exemple, le diméthyl- sulfoxyde, le diméthylformamide, le chlorobenzène, les hydro carbures inférieurs chlorés, le benzène et analogues.

De préférence, on effectue la réaction à une température se situant entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel. La vitesse de la réaction augmente à mesure que la température s1élève et, en règle géné- ί raie, une période d'environ 1 à environ 10 heures est suffisante pour achever la réaction.

Toutefois, dans des cas particuliers, on pourrait avantageusement utiliser une température inférieure pour autant qu'une plus longue durée soit tolérée. Dès que la réaction est achevée, on élimine le solvant éventuel et l'excès du thioacide par ébullition, ‘puis on purifie le résidu’ par chromatographie.

En règle générale, l'addition du thioacide à la double liaison donne les deux couples diastéréoisomères d'énantiomères dont deux sont appelés "isomères trans" étant donné que les groupes -C00H et -SC0R" sont dans la configuration trans l'un par rapport à l'autre, tandis que les deux autres sont appelés "isomères cis" puisqu1 aussi bien les groupes ci-dessus sont dans la configuration cis l'un par rapport à l'autre. Le rap- port entre les isomères cis et les isomères trans résultant „ de cette addition ne peut être prévu et il dépend de la struc ture de l'acide 1-cycloalcène-l-carboxylique de départ, du thioacide et des conditions réactionnelles particulières adoptées. En règle générale, on a constaté que l'addition n’était pas stéréospécifique (étant donné que l'on obtient les deux isomères), mais qu'elle conduit principalement aux isomères trans. Toutefois, en modifiant les conditions réactionnelles décrites ci-dessus, par exemple, en adoptant une température plus basse, en prolongeant le temps de la réaction, en utilisant un solvant, particulier, etc., on peut exercer une forte influence sur le rapport précité.

Si l'on désire obtenir un seul couple d'énantiomères (cis ou trans) de formule XX, le mélange des deux couples diastéréoisomères d'énantiomères ainsi obtenus peut être séparé en isomères trans et cis par les procédés habituels indiqués ci-dessus.

Lorsqu'on adopte la technique de cristallisation fractionnée, on obtient de meilleurs résultats en transformant le mélange des acides cis et trans de formule II en un mélange cis-trans des sels correspondants avec des bases volumineuses telles que, par exemple, la dicyclohexylamine, puis en séparant les sels -.cis et -trans et^en rétablissant ensuite les groupes carboxy libres. En soumettant séparément les isomères cis et j trans aux étapes réactionnelles A et B ou C et D, on obtient respectivement des isomères cis et trans de formule V qui, lors du clivage du groupe R”CO-, donnent des produits cis et trans de formule I respectivement. A leur tour, les acides 1-cyclo-alcène-l-carboxyliques de départ peuvent être préparés à partir des cycloalcanones correspondantes par un procédé à plusieurs étapes comportant la réaction avec un cyanure d'un métal alcalin, la déshydratation de la cyanohydrine ainsi obtenue avec POCl^ dans de la pyridine, puis l'hydrolyse acide du groupe cyano en un groupe carboxy. Un autre procédé consiste à réduire un ester alkylique d'un acide 2-oxo-cycloalkyl-carboxylique en un ester alkylique d'acide 2-hydroxycycloalkyl-carboxylique correspondant au moyen d'un agent réducteur approprié tel que le borohydrure de sodium, pour procéder ensuite à une déshydratation avec POCl^ dans de la pyridine et ensuite, à une hydrolyse alcaline du groupe carbalcoxy en un groupe carboxy.

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Lorsque R représente un groupe alkyle exintenant 1 à 4 atomes de carbone, on peut avantageusement adopter une modification de ce dernier procédé pour préparer les acides 2-alkyl(C;l-C^)-l~cycloalcène-l“Carboxyliques. Plus particulièrement, on fait réagir l’ester alkylique d’acide 1-oxo-cyclo-alkyl-carboxylique de départ avec PCl^ pour obtenir un ester alkylique d’acide 2-chloro-l-cycloalcène-l-carboxylique que l’on transforme ensuite en ester alkylique d’acide 2-alkyl(C^—C^)~ l-cycloalcène-1-carboxylique correspondant sous l’action d’un cuprate de lithium-dialkyle en C^-C^ et enfin, par hydrolyse alcaline du groupe carbalcoxy, on obtient l'acide 2-alkyl(C1-C^)-l-cycloalcène—1-carboxylique désiré.

Ces procédés sont connus ou analogues à des procédés i connus dans la littérature (voir, par exemple, "J. Organic I Chem.” 4_3 3974 (1978) et les références y citées). On peut préparer des composés répondant à la formule XI dans laquelle n est un nombre entier égal à 2, 3j 4 ou 5; tandis que R* représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, à partir d’acides l-alkyl(C^-C^)-2-hydroxy-cycloalcane~carbo-xyliques par réaction avec du chlorure de thionyle pour obtenir les chlorures d’acides l-alkyl(Cj-C^)-2-chloro-cycloalcane-carboxyliques correspondants, par alcoolyse du chlorure d’acyle obtenu avec de l’alcool t-butylique, par réaction des esters t-butyliques d’acides l-alkyl(C^-C^)-2-chloro-cycloalcane-carboxyliques avec l’acide thioacétique ou l’acide thiobenzoxque, puis par clivage du groupe ester •t-butylique. A leur tour, les acides 1—alkyl(c^—C^)-2-hydroxy—cycloalcane-carboxylîques peuvent être préparés à partir d’esters alkyliques xiférïeurs d’acides 2-oxo-cycloalcane-carboxyliques par alkylation avec R* i/NaH, pour procéder ensuite à une réduction sélective du groupe céto en un groupe hydroxy et ensuite, à une hydrolyse / Λ f.

alcaline modérée du groupe ester en un acide.

Enfin, on prépare des composés répondant à la formule XI dans laquelle n est le nombre entier 1, à partir d'acide propiolique par addition de phénylméthane—thiol, puis par estérification du groupe acide avec de l'alcool t-butylique, par cyclopropanation avec CE^^/Zn—Cu suivant la réaction de Simmons-Smith, par clivage du groupe benzyle en utilisant de l'ammoniaque liquide et du sodium conformément à la réduction de Birch, puis par réaction avec du chlorure de benzoyle ou du chlorure d'acétyle dans de la pyridine et par clivage de l'ester t-butylique avec CF^COOH.

En variante, on peut préparer des composés répondant à la formule XI dans laquelle n est le nombre entier 1 à partir

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d'un ester t-butylique d'acide acrylique de formule CR* COO-t-butyle dans laquelle R' et R^ ont les significa tions définies ci-dessus, par cyclopropanation photochimique avec CHI-, puis par réaction de l'ester t-butylique d'acide

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! 2-iodo-cyclopropane-carboxylique obtenu avec l'acide thio- acétique ou l’acide thiobenzoïque et par clivage de l'ester , t-butylique.

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En variante, s'il n'est pas nécessaire de séparer les diastéréoisomères des composés finals, on peut préparer les produits intermédiaires répondant à la formule IV dans laquelle n est un nombre entier égal à 2, 3} 4 ou 5j à partir d'esters alkyliques inférieurs d'acides 2-oxo-l-alkyl(C^-C^)-cycloalcane-carboxyliques, par réduction sélective du groupe céto en un groupe hydroxy, par saponification du groupe ester en un groupe carboxy, par acétylation du groupe hydroxy avec de l'anhydride acétique dans de la pyridine, puis par condensation avec l'ester t-butylique de L-proline et réaction avec le thioacide choisi en milieu alcalin, h

Comme on l'a indiqué précédemment, un autre objet spécifique de la présente invention est l'utilisation des nouveaux composés de formule I, ainsi que de leurs produits intermédiaires répondant aux formules V et VI comme agents anti—hypertenseurs, l'expression "utilisation" englobant tous les aspects industriellement applicables, ainsi que les actes de cette utilisation, notamment l'incorporation des composés de la présente invention dans des compositions pharmaceutiques.

Du moins en partie, le mécanisme par lequel les nouveaux composés de formule I et les produits intermédiaires des formules V et VI exercent leur activité anti-hypertensive, se déroule par l'inhibition de l'enzyme de transformation de l'angiotensine. En d'autres mots, on a constaté que ces composés inhibaient l'enzyme'transformant 1'angiotensive I sous sa forme biologiquement active, à savoir l'angiotensine II qui est le composant vasoconstricteur principal du système vasomoteur rénal.

En fait, d'après la littérature concernée, on sait que l'angiotensine II agit directement sur les petits vaisseaux sanguins en provoquant la contraction des bandes aortiques.

Outre cette vasoconstriction directe qui peut être attribuée à un effet direct sur le muscle lisse ou à un effet indirect provoqué par la libération de norépinéphrine des terminaisons du système nerveux sympathique, on sait également que, par stimulation des glandes surrénales, l'angiotensine II augmente la concentration, dans le sang, de l'aldostérone qui est un corticoïde minéral puissant. Toutefois, indépendamment des mécanismes par lesquels 1'angiotensine IX participe à l'élévation de la pression sanguine, l'inhibition de la formation de l'angiotensine II est d'une utilité remarquable dans la thérapie de certains types d'hypertensions. L'activité des composés de j' ^

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la présente invention, ainsi que des produits intermédiaires de formule V comme inhibiteurs des enzymes de transformation a été déterminée à la fois in vitro et in vivo. L'activité in vitro a été déterminée par un radio-immuno—dosage effectué en utilisant la méthodologie illustrée par K. Poulsen dans "J. Lab. Clin. Med.” (2) pages 309-315 (1971). Plus par ticulièrement, l'activité in vitro a été évaluée quantitativement en suivant le procédé décrit ci-dessous : • , Pendant 30 minutes, à une température de 37°C, on a incubé, dans un tube, 50 jiï. de plasma de rat contenant de l'an-giotensinogène, de la rénine et une enzyme de transformation " en quantités physiologiques, mais dépourvu d'angiotensine I et d'angiotensine IIendogènes , ainsi que 10 jxl. d'anticorps d'angiotensine II en dilution (l:120).

Au cours de cette incubation enzymatique en absence d'inhibiteurs d'enzymes de transformation, on transforme ensuite l'angiotensine I qui se forme, en angiotensine II sous l'action de l'enzyme de transformation, tandis que l'anticorps d'angiotensine II qui est présent dans le produit d'incubation, la capture et l'emprisonne, préservant ainsi l'angiotensine II contre la dégradation provoquée par les angiotensinases plasmatiques. On arrête l'incubation en amenant le tube à une température de 0°C, après quoi on mesure la quantité d'angiotensine II formée et capturée par l'anticorps en procédant à un radio-immuno-dosage (voir K. Poulsen et J, Jörgensen, "J. Clin. Endocrinol. Metab." ^9, 816-825 (1974))·

Afin d'évaluer l'activité inhibitrice des composés d'essai sur l'enzyme de transformation, on a suivi le même procédé général que celui décrit ci—dessus, mais en incubant le plasma de rat non seulement en présence de l'anticorps, mais également en présence de différentes concentrations des composés j d'essai.

Les dosages, y compris également le dosage témoin, c’est-à-dire celui effectué en absence des produits d’essai, ont été réalisés simultanément afin d'assurer des conditions expérimentales identiques permettant d’établir une comparaison correcte entre les résultats obtenus. Comme indiqué ci-dessus, la quantité d'angiotensine II capturée a été déterminée par un dosage radio-immunologique. En particulier, on a effectué cette détermination en ajoutant 1 ml d’une solution d’angiotensine IX - t marquée (environ 100 pg/l ml) à 4°C à tous les tubes et en incu bant à 4°C pendant au moins 18 heures, soit le laps de temps minimum pour atteindre un équilibre entre l’angiotensine II " marquée et non marquée, ainsi que l’anticorps. Ensuite, on a séparé l’angiotensine II libre et l’angiotensine II fixée à l’anticorps avec 200 ^x1 de charbon revêtu de dextrane. Le charbon, qui a été préalablement placé dans le capuchon en matière plastique de chaque tube, a été mélangé simultanément dans tous les échantillons en retournant plusieurs fois de haut en bas le support en forme de râtelier pendant 30 secondes.

Après centrifugation à 3*000 x g pendant 30 minutes, on a décanté le produit surnageant contenant l’angiotensine II fixée à l’anticorps, dans des tubes de comptage, puis on a compté chaque échantillon.

Afin de calculer l'angiotensine II formée à partir de la quantité d’angiotensine II marquée et fixée à l’anticorps, on a construit une courbe type d’angiotensine II en utilisant 50 ^ig d’angiotensine II classique (contenant 0 à 7,5 pg d’angiotensine II) et 10^x1 d’anticorps d’angiotensine II en dilution (1:120). Depuis l’incubation à 37°C pendant 30 minutes jusqu’at comptage de l’angiotensine II marquée et fixée à l’anticorps, on a suivi le même procédé que celui décrit ci-dessus, de préfé-^ rence, simultanément avec les autres dosages. En établissant 1 S'' / un diagramme des quantités d’angiotensine IX marquée et fixée à l’anticorps, vis-à-vis des quantités connues d'angiotensine II initialement présente, on peut construire une courbe type permettant d’établir une corrélation directe entre la quantité d’angiotensine II marquée et fixée à l’anticorps que l’on détermine dans chaque essai, ainsi que la quantité d’angiotensine II formée. Moyennant des opérations simples, ori peut calculer le pourcentage d’inhibition de formation d'angiotensine II à différentes concentrations des composés soumis aux essais vis-à-vis du témoin et l'on peut en déduire une valeur CIj-q (c'est-à-dire la concentration donnant lieu à une inhibition de 50% de la formation d'angiotensine IX vis-à-vis du témoin). Dans des expériences représentatives effectuées comme décrit ci-dessus, les composés des exemples 2, 5B et 6A ont des valeurs de 0,57, 0,23 et 0,21 ^ig/ml respectivement.

Afin de démontrer que le mécanisme par lequel agissent les composés de la présente invention, concerne réellement la transformation d'angiotensine I en angiotensine II et qu’il n’influence pas la formation d’angiotensine I, on effectue le même essai en utilisant 10 ^il d'anticorps d’angiotensine I en dilution (ΐ:6θ) au lieu de l'anticorps d'angiotensine II. On effectue cet essai simultanément avec celui décrit ci-dessus et dans les mêmes conditions. Le décompte final de l'angiotensine I marquée et fixée à l'anticorps (décompte non influencé par la présence des composés d'essai) démontre la spécificité d’action des composés de la présente invention. L’activité f in vitro des nouveaux composés en tant qu’agents de blocage de l’enzyme de transformation de l'angiotensine a été également confirmée in vivo en pratiquant une expérience sur des rats ayant une tension normale dans les conditions suivantes : on a anesthésié les animaux (groupes de trois rats chacun) avec du

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/ " ' - 17 - ï nembuthal et on leur a appliqué deux canules, à savoir une introduite dans la carotide et raccordée à un transducteur à pression enregistrant la pression sanguine artérielle, l’autre canule étant introduite dans la veine jugulaire pour l’injection intraveineuse de l’agent d'attaque et des substances devant être soumises aux essais.

On a enregistré la pression de base pour chaque rat puis, par le cathéter jugulaire, on a injecté des doses de 0,1 yag d'angiotensine I/kg du poids du corps. Ces doses ont . donné lieu immédiatement à un net accroissement de la pression sanguine et l'on a enregistré les valeurs maximales atteintes. D'après ces valeurs et d'après les valeurs de base, on a calculé l'élévation de pression provoquée chez chaque rat par l'angio- j tensine X.

On a ensuite administré les composés d'essai en doses différentes à différents groupes de rats et, après avoir laissé s'écouler un laps de temps suffisant pour que l'effet commence à se manifester (généralement 15 minutes), on a répété les injections d'angiotensine I et l'on a enregistré la pression.

On a calculé aisément les pourcentages d'inhibition de l'élévation de pression provoquée par l'angiotensine X en utilisant des doses différentes des composés d'essai et, pour chaque dose, on a pris en considération une seule valeur constituant la moyenne des trois animaux du groupe. En traçant un diagramme des concentrations du composé d'essai sur une échelle logarithmique vis-à-vis des pourcentages d'inhibition, on a établi une corrélation linéaire qui a permis de calculer la valeur DE^-q, c'est-à-dire la dose du composé d'essai inhibant à 50% l'élévation de pression provoquée par l'angiotensine I.

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Pour les composés des exemples 2 et 6B, les valeurs DEj.q calculées comme décrit ci—dessus étaient respectivement de 2,3 et 1,8 mg/kg. On a effectué d’autres expériences in vivo afin de mieux évaluer l’activité anti-hypertensive des composés de la présente invention. Plus particulièrement, on a effectué ces expériences sur des chiens souffrant d’hypertension rénale. La méthodologie adoptée pour produire ce type d'hypertension chez le chien est celle décrite par Goldblatt H. et al, dans "J. Exp. Med.” .59, 347 (1934) , par resserrement de l'artère rénale.

Les composés devant être soumis aux essais ont été administrés par voie orale en doses efficaces pendant sept jours successifs aux animaux hypertendus, mais conscients.

On a mesuré la pression sanguine artérielle systolique par la méthode indirecte sur la queue,avant le traitement, ainsi que 1, 3> 5 et 7 heures après le traitement. Les résultats de ces expériences démontrent que les composés réduisent efficacement la pression sanguine, La chute de pression sanguine systolique se situait entre 10 et 25# de la valeur de base suivant le composé spécifique soumis à l’essai et suivant le moment auquel la pression sanguine a été observée. De plus, avec les composés de la présente invention, la chute maximale de la pression sanguine est atteinte par une réduction progressive qui, suivant la dose et le composé spécifique soumis à l’essai, peut s’étendre sur 2, 3 ou même 6 jours. Grâce à cette réduction progressive de la pression sanguine jusqu'à la valeur normale, tous les paramètres circulatoires concernés ne subissent pas le préjudice de l'action anti-hypertensive des composés de la présente invention, évitant ainsi les effets secondaires inopportuns qu'exercent généralement la plupart des substances . anti-hypertensives connues.

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Les résultats obtenus au cours de ces expériences démontrent que les dérivés de l-[(2-mercaptocycloalkyl)carbonyl]-L-prolines et les dérivés de l-[(2-acétyl et l-[(2-benzoyl-thiocycloalkyl)carbonyl]-L-prolines de la présente invention sont utiles chez les mammifères pour le traitement de certains types d'hypertensions.

C'est ainsi que, suivant une autre caractéristique de la présente invention, on prévoit des compositions pharmaceutiques comprenant un composé de formule X ou un composé de formule V ou VI comme ingrédient actif. Lors de la mise en j oeuvre de l’invention, les modes d'administration préférés des nouveaux composés sont les modes d'administration par voie orale et-par voie parentérale.

Pour l'administration par voie orale, les composés anti-hypertenseurs de la présente invention sont combinés sous des formes de dosages pharmaceutiques telles que, par exemple, des comprimés, des capsules, des élixirs, des solutions et analogues, tandis que les formes de dosages administrables par voie parentérale sont préparées sous forme d'ampoules pour injections. Ces formes de dosages pharmaceutiques sont formulées de façon connue dans la technique (voir, par exemple, "Remington's Pharmaceutical Sciences", 13±ème édition, "Mack Publishing Co.", Easton, Pennsylvanie, E.U.A.) et on les prépare par des procédés habituels. Elles peuvent contenir environ 100 à environ 1.000 mg d'ingrédient actif. Outre le principe thérapeutique, les capsules et les comprimés peuvent contenir les excipients habituels et pharmaceutxquement acceptables tels que des diluants inertes, des agents lubrifiants et des agents désintégrants. On prépare les élixirs et les solutions en dissolvant l'ingrédient actif dans un solvant aqueux ou non aqueux et pharmaceutxquement acceptable, tandis que des h agents de mise en suspension, des agents édulcorants, des agents aromatisants et des agents de conservation peuvent I également être contenus dans ces élixirs et solutions de façon connue dans la technique.

Le régime de dosage des composés de la présente invention en conformité avec un traitement anti-hypertenseur dépendra de divers facteurs, notamment le type, l'âge et le poids du mammifère. Toutefois, on peut obtenir de bons résultats en administrant les composés de la présente invention à une dose quotidienne comprise entre environ 20 et 200 mg/kg, de préférence, en doses divisées. XI est toutefois évident que l’on peut également utiliser une dose quotidienne se situant au-delà de l’intervalle indiqué ci-dessus suivant les conditions individuelles du sujet à traiter.

Les exemples suivants qui décrivent certains composés de l’invention, de même que leur procédé de préparation, illustrent mieux l’invention, sans cependant en limiter le cadre.

Exemple 1 : l-[(2-acétylthiocyclopentyl)carbonyl]-L-proline,

Tout en maintenant la température à 0°C, on dissout 19*5 g d’acide (2-acétylthio)-cyclopentane-carboxylique dans 8 ml de chlorure de thionyle (12 g). Dès que l’addition est achevée, on laisse reposer la solution à la température ambiante pendant 20 heures. Par distillation sous pression réduite, on obtient 18,5 g Î91%) de chlorure de [(2-acétylthio)cyclopentylJ-carbonyle. Point d’ébullition : 130-135°C/4-2,8 mm de Hg.

On ajoute goutte à goutte 16 g (0,0774 mole) du chlorure d’acyle obtenu comme décrit ci-dessus à une solution de 18 g (0,156 mole) de L-proline dans 156,5 ml (0,156 mole) ! de NaOH IN. Au cours de l’addition et pendant deux heures S supplémentaires, on maintient la température du mélange à I / environ 5°C« Après une nuit à la température ambiante, on refroidit à nouveau le mélange réactionnel et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à un pH d'environ 1.

Far extraction avec de l'éther éthylique, puis par évaporation du solvant, on récupère 21 g de 1—[(2—acétylthio— cyclopentyl)carbonyl]-L-proline.

Préparation de l'acide (2-acétylthio)-cyclopentane-carboxylique de départ.

Première méthode : On ajoute 10 g de borohydrure de sodium à une solution refroidie à 0°C et constituée de 62,4 g (0,4 mole) d'ester éthylique d'acide 2-oxo-cyclopentyl—carboxylique dans 200 ml de méthanol. Au terme de la réaction que l'on suit par chromatographie sur couche mince, on verse prudemment le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de NaH^PO^. Par extraction avec de l'éther éthylique, puis par évaporation du solvant, on obtient un résidu que l'on purifie par distillation sous vide pour obtenir 44 g d'ester éthylique d'acide 2-hydroxy-cyclopentyl-carboxylique (point d'ébullition : 87°C/0,3 nun de Hg'

On dissout 3*2 g (0,02 mole) de ce produit dans 21 ml de pyridine et, à cette solution refroidie à 5°C, on ajoute progressivement 3 ml de POCl^· Après 45 minutes, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique. Par extraction avec de l'acétate d'éthyle, puis par évaporation du solvant, on obtient 2,3 g (82*) d'ester éthylique d'acide 1-cyclopentène-l-carboxylique.

Pendant environ 20 minutes, on chauffe à reflux une solution de 2,3 g (0,0104 mole) d'ester éthylique -d'acide 1-cyclopentène-l-carboxylique, de 1,3 g (0,032 mole) de NaOH, de 50 ml d'eau et de 80 ml de méthanol, puis on élimine le méthanol sous vide et l'on acidifie la solution aqueuse avec / de l'acide chlorhydrique concentré. Lors du refroidissement, / * 1,03 g d’acide 1-cyclopentène-l-carboxylique précipite.

Point de fusion : 120-121°C.

On ajoute 6 ml d'acide thioacétique à 2,24 g (0,02 mole) d'acide 1-cyclopentène-l-carboxylique,

On chauffe le mélange réactionnel à la température [ | de reflux pendant environ 1 heure, puis on le laisse reposer , à la température ambiante pendant une nuit. On élimine l'excès d'acide thioacétique par ébullition sous vide et l'on purifie le résidu par chromatographie dans une colonne de gel de silice préalablement lavée avec de l'acide chlorhydrique, ainsi qu'en éluant avec un mélange d'éther de pétrole et de volumes croissants d'éther éthylique. On récupère 2,5 g (66$) d'acide (2-acétylthio)-cyclopentane-carboxylique. En effectuant .la réaction dans les mêmes conditions, mais en prolongeant le chauffage jusqu'à 8 heures, on obtient le composé final avec un rendement de 81$,

Deuxième méthode : On ajoute goutte à goutte une solution de 69 g (0,363 mole) de pyrosulfite de sodium dans l80 ml d'eau à un mélange de 30 g (0,357 mole) de cyclopentanone, de 48 g (0,738 mole) de cyanure de potassium et de 150 ml d'eau, ce mélange étant refroidi à une température comprise entre -10 et -15°C au moyen d'un mélange de glace et de chlorure de sodium, tout en agitant vigoureusement. Ensuite, on laisse s'élever la température jusqu'à la température ambiante et on agite le mélange réactionnel pendant 4 heures supplémentaires. Par extraction avec de l'éther éthylique, puis par évaporation du solvant, on obtient 39 g (0,35 mole) de cyanohydrine.

On laisse tomber goutte à goutte un mélange de 90 ml de POCl^ dans 90 ml de pyridine dans une solution de la cyanohydrine obtenue ci-dessus dans 75 ml de benzène et 75 ml de pyridine. Dès que l'addition est achevée, on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 30 minutes, puis on le refroidit et on le verse dans de l'eau glacée. · On extrait le mélange avec de l'éther éthylique et on lave les extraits organiques avec de l'acide chlorhydrique à 10^, puis avec de l'eau. On élimine le solvant organique et l'on récupère 31.7 g d'un produit brut qui, par distillation sous pression réduite, donne 25 g de 1-cyano-l-cyclopentène.

On chauffe à reflux 18 g de ce produit pendant 6 heures avec 60 ml de H^PO^ à 85$. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec 60 ml d'eau et on le sature avec du NaCl.

On extrait le mélange aqueux avec de l'éther éthylique, on combine les extraits organiques et on les lave avec une solution aqueuse saturée de NaCl. Par évaporation du solvant et cristallisation du résidu obtenu dans du pentane, on récupère 4.7 g d'acide 1-cyclopentène-l-carboxylique (point de fusion : 120-121°C).

On effectue l'addition d'acide thioacétique à l'acide 1-cyclopentène-l-carboxylique ainsi obtenu, comme décrit dans la première méthode.

Exemple 2 : l-[(2-mercaptocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline.

On ajoute goutte à goutte un mélange de 100 ml de , méthanol anhydre et de 100 ml de méthanol anhydre saturé d'ammoniac, à une solution de 24,5 g (0,086 mole) de l-[(2-acétylthio-cyclopentyl)carbonyl]-L-proline dans 50 ml de méthanol. cette solution étant refroidie à 0°C et maintenue sous une atmosphère d'azote avec agitation. Dès que l'addition est achevée, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante sous une atmosphère d'azote pendant 4 heures supplémentaires ,.puis on évapore le solvant et on purifie le résidu / par chromatographie dans une colonne de "Dowex 50" (marque commerciale déposée pour une résine sulfonée de polystyrène), tout en éluant avec de l'eau distillée. Rendement : 18,5 g (88/Î) de 1 —[ (2—mercaptocyclopentyl) carbonyl] —L—pro line ayant les caractéristiques suivantes : [cc]^ = -139^3° (c = 1% dans chci3).

Exemple 3 : l—[(2—acétylthiocyclohexyl)carbonyl]—L—proline.

En travaillant essentiellement comme décrit à l'exemple 1, mais en partant de l'acide (2-acétylthio)cyclohexane-carboxylique, on obtient la l-[(2-acétylthiocyclohexyl)carbonyl]-L-proline sous forme d'un mélange de quatre diastéréoisomères, ·*. On prépare l'acide (2-acétylthio)cyclohexane-carboxylique de départ à partir de cyclohexanone en suivant le procédé décrit dans la "2ième méthode" de l'exemple 1,

Exemple 4 : l-[(2-mercaptocyclohexyl)carbonyl]-L-proline,

En suivant essentiellement les mêmes procédés que ceux décrits à l'exemple 2, mais en partant du composé de l'exemple ci-dessus, on obtient la l-[(2-mercaptocyclohexyl)-carbonyl]—L-proline sous forme d'un mélange de quatre diastéréoisomères, ce mélange ayant les caractéristiques suivantes : l r -i 20

LaJD = —114° ; (c = 1% dans CHCl^.

Exemple 5 : 1—[(2-benzoylthiocyclopentyl)carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères trans), A) Tout en agitant, on dissout 6,85 g d'ester t-butylique de L-proline et 8,25 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 55 ml de chlorure de méthylène anhydre. On refroidit la solution à 0°C et on y ajoute 10 g d'acide trans-(2-benzoyl-thio)cyclopentane-carboxylique.

On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit, puis on le filtre dans un entonnoir de Buchner. On évapore le solvant et l'on reprend le résidu avec une faible quantité de chlorure de méthylène, puis on le

L

sèche avec un peu de sulfate de magnésium.

Le résidu brut (l8,28 g) obtenu par évaporation du solvant est constitué d'un mélange des deux diastéréoisomères trans de l'ester t—butylique de 1 —[(2—benzoylthiocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline et on le sépare en composants individuels par chromatographie liquide de préparation (Waters) en éluant avec un mélange 1:3 d'acétate d'éthyle et d'hexane. Le diasté-réoisomère trans qui élue le premier (8g) et qui est appelé ici "ester t-butylique de l-[(2-benzoylthiocyclopentyl)carbonyl]-L-proline (tache supérieure trans)”. aun point de fusion de 73j5°C (dans de l'hexane) et possède les caractéristiques sui-vantes : [a]p = -107,5° (c = 1,03$ dans CHCl^), tandis que l'autre diastéréoisomère trans appelé ici "ester t-butylique de l-[(2-benzoylthiocyclopentyl)carbonyl]-L-proline (tache inférieure trans)11 a un point de fusion de 67°C (dans de l'hexane) et possède les caractéristiques suivantes : [a]p^ = +4,8° (c = 0,98$ dans CHCl^)· Une forme cristalline différente obtenue en broyant le composé ci-dessus dans un mortier a un point de fusion de 79°C.

B) On ajoute une solution de 53 ml de méthoxybenzène et de 77 ml d'acide trifluoracétique à de l'ester t-butylique de l-[(2-benzoylthiocyclopentyl)carbonyl]-L-proline (tache supérieure trans) et on laisse reposer le mélange réactionnel ' à la température ambiante pendant environ 2 heures, après quoi i - on amène le mélange réactionnel jusqu'à siccité par chauffage | J à la trompe à environ 35“C. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on l'extrait avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On acidifie la phase aqueuse avec du HCl à 10$, on la rend saline avec du NaCl et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sépare l'acétate d'éthyle par , évaporation et l'on dissout le résidu obtenu dans un mélange — zu — de benzène et de chlorure de méthylène, puis on sèche à nouveau* On répète quelques fois cette opération afin d*éliminer les traces d’acide trifluoracétique encore présent, puis on cristallise le résidu dans de l’acétate d’éthyle pour obtenir un des deux diastéréoisomères trans de la l—[(2—benzoylthiocyclo— pentyl)carbonyl]—L—proline (7 g) sous forme d’un produit unitaire pur ayant les caractéristiques suivantes :

Point de fusion : 105-106°C

[a]*0 - 119,9° (c = 0,99# dans CHCl^).

Spectre de résonance magnétique nucléaire enregistré à 270 MHz dans CDCl^ (unités^) : 1,7-2,6 (multiplet, 10H, CH2—CH2) J

3,08 (multiplet, 1H, CHCO) j 3,54 (multiplet, 2H, CH^N) ; 4,26 (doublet de triplets, 1¾ JCH_CH = 7,5, Jch_cH = CHS) 5 4,73 (multiplet, 1H, COCH-N) ; 7,4-8,0 (multiplet, 5H, CO—0) j 10,0-5,6 (large, 1H, C00H).

C) En suivant le même procédé que celui décrit sub (B) ci-dessus, mais en partant de l’ester t-butylique de l-[(2-benzoylthiocyclopentyl)carbonyl]-L-proline (tache inférieure trans), on obtient l’autre diastéréoisomère trans de la l-[(2-benzoylthiocyclopentyl)carbonyl]—L-proline sous forme d’un produit unitaire pur ayant les caractéristiques suivantes ;

Point de fusion : 88°C*

Wd° = -81»8"·

Spectre de résonance magnétique nucléaire enregistré à 270 MHz dans CDC13 (unités^) : 1,7-2,6 (multiplet, 10H, CH2-CH2) ; 3,12 (doublet de triplets, 1H, JCH_CH = 7,5, JCH_CH = 5,5, 2 CHCO) 5 3,4-3,8 (multiplet, 2H, CH2N) ; 4,23 (doublet de triplet 1H, JCH_CH = 7,5, CH-S) ; 4,64 (multiplet, 1H, C0-CH-N) ; 2 7,4-8,0 (multiplet, 5H, CO0) ; 11,0-6,5 (large, 1H, C00H).

fi r

Préparation de 1*acide trans-(2—'benzoylthio)cyclopentane— carboxylique de départ·

Pendant 7 heures, sous un courant d’azote, on chauffe à 120°C, dans un bain d’huile, un mélange de 21 g d’acide 1-cyclopentène-l—carboxylique préparé comme décrit dans la deuxième partie de l’exemple 1, ainsi que de 105 ml d’acide thiobenzoïque.

Après avoir laissé reposer à la température ambiante “ pendant une nuit, on purifie le résidu par chromatographie dans une colonne de gel de silice préalablement lavée avec de l’acide chlorhydrique, tout en éluant avec un mélange d’éther de pétrole et de volumes croissants d’éther éthylique. On obtient·26,5 g d’un mélange cis/trans 3:7 d’acide (2—benzoyl— thio)-cyclopentane-carboxylique qui, par cristallisation fractionnée dans de l’éther éthylique, donne 13»45 g d'acide trans— (2—benzoylthio)cyclopentane—carboxylique pur. Point de fusion 100°C.

Exemple 6 ï l-[(2-mercaptocyclopentyl)carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères trans)· A) Tout en agitant, on introduit une solution de 24.7 ml d’eau et de 16,2 ml de NH.OH à 32$ dans un ballon de 4 250 ml dans lequel on a chargé 9 g du diastéréoisomère trans de l-[(2-benzoylthiocyclopentyl)carbonyl]-L-proline d’un point 0 20 de fusion de 105-106°C et d’une valeur [a]jj = -119j9°j que ; l’on maintient sous une atmosphère d'argon.

i i Au terme de l'addition, on poursuit l’agitation à la température ambiante pendant 2 heures, puis on ajoute 100 ml d’une solution aqueuse saturée de NaCl et, par filtration, on sépare le benzamide se formant au cours de la réaction. On lave le filtrat avec de l'acétate d'éthyle, on l’acidifie / avec du HCl à 10% et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle.

On évapore le solvant organique jusqu'à siccité et on cristal-lise le résidu dans de l'éther éthylique. Rendement : 4,35 g d'un des deux diastéréoisomères trans de la l-[(2-mercapto-cyclopentyl)carbonyl]-L-proline ayant les caractéristiques suivantes :

Point de fusion : 117-ll8°C.

[a]*0 = -237,4° (c = 1% dans CHCip.

Spectre de résonance magnétique nucléaire enregistré à 270 MHz dans CDCl^ (unités S) : 1.5- 2,4 (multiplet, 10H, CH2~CH2) ; 1,79 (doublet, 1H, ! JCH-SH = S’ SH) ; 2,80 (doublet de triplets, 1H, Jqj qj — 8, JCH-CH = 8} CHC°) S 3,4-3,8 (multiplet, 3H, CH2N + CHS) ; 2 4,62 (multiplet, 1H, CO-CH-N) j 8,38 (singulet large, 1H, C00H).

B) En travaillant pratiquement comme décrit sub (A) ci-dessus, mais en partant du diastéréoisomère trans de la l-[(2-benzoyl-thiocyclopentyl)carbonyl]—L—proline présentant les caractéris-tiques suivantes : point de fusion : 88°C et [cc]^ = -81,8°, on obtient l'autre des deux diastéréoisomères trans de la l-[(2— mercaptocyclopentyl)carbonyl]-L-proline.

Ce composé, qui est un produit unitaire comme démontré par calorimétrie à balayage différentiel, a un point de fusion de 107-109°C et présente les caractéristiques suivantes : [ct]D = -62,2° (c = 1,02% dans CHCl^ et spectre de résonance magnétique nucléaire enregistré à 27Ο MHz dans CDC1_ (unités S) :

O

1.5- 2,5 (multiplet, 10H, CH2~CH2) ; 1,94 (doublet, 1H, JCH-SH = 8* SH) ; 2,85 (doublet de triplets, 1H, = 8?

Jch-CH = CHCO) ; 3j52 (doublet double de triplets, 1H, 2 J CH-CH = CHS) » 3 3 5-4,0 (multiplet, 2H, CH2N) j 4,60 2 (multiplet, 1H, CO-CH-N) 5 8,6-6,8 (large, 1H, COOH).

Exemple 7 : l-[ (2-benzoy3thiocyclopentyl)carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères cis) » A) En travaillant essentiellement comme décrit à 11 exemple SA), mais en partant de l'acide cis-(2-benzoylthio)- 1 cyclopentane—carboxylique, on obtient les deux diastéréoisomères cis de l'ester t-butylique de la l-[(2-benzoylthiocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline. Le premier produit élue, que l'on appelle ici l'ester t-butylique de l-[(2-benzoylthiocyclopentyl)carbonyl L-proline (tache supérieure cis), a un point de fusion de 80°C (dans de l'hexane) et est caractérisé par une valeur [α]^ = — 153,5° (c=l% dans CHCl^), tandis que l'autre diastéréo-isomère cis, que l'on appelle ici ester t-butylique de 1—[(2-benzoylthiocyclopentyl)carbonyl]-L-proline (tache inférieure cis), a un point de fusion de 68-70°C (dans de l'hexane) et est caractérisé par une valeur [α]^ = -2,7° (c = 1% dans CHCl^)· B) En suivant les procédés décrits dans l'exemple 5, partie B), mais en partant de l'ester t-butylique de l-[(2-benzoylthiocyclopentyl)carbonyl]-L-proline (tache supérieure cis (point de fusion : 80°C, [oc]^ = -153,5°) , on obtient un des deux diastéréoisomères cis de la l-[ (2-benzoylthiocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline sous forme d'un produit unitaire pur présentant les caractéristiques suivantes :

Point de fusion : 152°C.

20 [a]D = -183,4° (c = 1,05% dans CHCl^).

j . Spectre de résonance magnétique nucléaire enregistré à 270 MHz i j dans CDCl^ (unités 6) : 1,6-2,5 (multiplet, 10H, CH2-CH2) ; 3,44 (doublet de triplets, 1H* ^CH-CH ^CH-CH = Ί pSs CHCO) j 3,59 (multiplet, 2H, 2 CH2N) 5 4,27 (doublet de triplets, 1H, JCH_CH = 8, CHS) ,-4,49 (multiplet, 1H, CO-CH-N) ; 7,4-8,0 (multiplet, 5H, CO~0) ; 9,5-5,5 (large, 1H, C00H).

If'· C) En travaillant, essentiellement comme décrit à l’exemple 5, partie B), mais en partant de l’ester t-butylique de l-[(2-benzoylthiocyclopentyl)carbonyl]-L-proline (tache in- 20 férieure cis) (point de fusion : 68-70°C ; [0¾ = -2»7°), on obtient l’autre des deux diastéréoisomères cis de la 1—[(2-benzoylthiocyclopentyl)carbonyl]-L—proline sous forme d’un produit huileux ayant les caractéristiques suivantes : O fl [α]£υ = -59,7° (c = 1,03* dans CHCl^

Spectre de résonance magnétique nucléaire enregistré à 270 MHz dans CDCl^ (unités & ) : 1,6-2,6 (multiplet, 10H, CH2~CH2) ; 3,4-3,7 (multiplet, 3H, CH2N + CHCO) ; 4,25 (doublet de triplets, 1H, JCH_CH = 8, i JCH-CH = 8> CHS^ 4,6θ (multiplet, 1H, CO-CH-N) ; 7,4-8,0 ; (multiplet, 5H, CQ-0) ; 8,6-5,1 (large, 1H, C00H).

' Préparation de 1’acide cis-(2-benzoylthio)cyclopentane-carbo- I _ _ ! xylique de départ.

On effectue la réaction entre l’acide 1-cyclopentène-1-carboxylique et l’acide thiobenzoîque comme décrit dans la partie intitulée "préparation, de l’acide trans-(2-benzoylttio)-cyclopentane-carboxylique de départ" à l’exemple 5.

Dès que l’on sépare le produit trans par cristallisation fractionnée, on évapore les liqueurs mères provenant de la cristallisation jusqu’à siccité et, au résidu obtenu, on ajoute un léger excès de dicyclohexylamine dans de l'acétate d’éthyle. La salification qui est effectuée avec agitation à basse température, se déroule avec des rendements presque quantitatifs. On récupère le sel obtenu et on le cristallise dans de l’acétate d'éthyle (100 ml d’acétate d’éthyle par g de sel) pour obtenir 8,8 g du sel de dicyclohexylamine de l’acide cis-(2-benzoylthio)cyclopentane-carboxylique à l’état pur (point de fusion : 175,5°C). En mettant le sel ci-dessus I en suspension dans 150 ml d’acétate d’éthyle et en ajoutant - 31 - 70 ml de NaHSO^ à 5% à cette suspension, on obtient 3*7 g de l’acide libre correspondant (point de fusion : 93,5°C).

.Exemple 8 : l-[ (2-mercaptocyclopentyl) carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères cis) A) En travaillant pratiquement comme décrit à l’exemple 6, partie A), mais en partant du diastéréoisomère cis de la l-[(2-benzoylthiocyclopentyl)carbonyl]-L-proline d’un point 20 de fusion de 152°C et d’une valeur [ct]-^ = -183,4° * on obtient un des deux diastéréoisomères cis de la l-[(2-mercaptocyclo- pentyl)carbonyl]-L-proline sous forme d’un produit unitaire pur présentant les caractéristiques suivantes :

Point de fusion : 89°C.

2Ω [a]D = -149,6° (c =1,04$ dans CHCl^..

Spectre de résonance magnétique nucléaire enregistré à 270 MHz dans CDCl^ (unités / ) : 1,5-2,6 (multiplet, 10H, 1,65 (doublet, 1H, JCH-SH = 10> SH) î 3,1-3,4 (multiplet, 2H, CHCO + CHS) ; 3,62 (triplet, 2H, JCH _CH = 7, CH2N) ; 4,67 (multiplet, 2 2 1H, CO-CH-N) ; 8,8-5,7 (large, 1H, C00H).

B) En suivant le procédé décrit à l’exemple 6, partie A), mais en partant du diastéréoisomère cis de la l-[(2—benzoylthio-cyclopentyl)carbonyl]-L-proline d’une valeur [a]^ — -59,7°, on obtient l’autre des deux diastéréoisomères cis de la l-[(2-mercaptocyclopentyl)carbonyl]-L—proline sous forme d’un produit unitaire pur ayant les caractéristiques suivantes :

Point de fusion : 97°C.

MJ? = -181,7°.

Spectre de résonance magnétique nucléaire enregistré à 270 MHz dans CDC1 (unités cf ) : 0 1,5-2,5 (multiplet, 10H, CH2-CH2) ; 1,82 (doublet, 1H, JCH-SH = SH‘) J 3,18 (doublet de triplets, 1H, JCH_CH = 7, jr t ηττ - 73 CHCO) ; 3,36 (doublet double de triplets, 1H, CH—CÏÎ2 JCH-CH = 8> CHS) ; 3^"3^9 (multiplet, 2H, CH2N) j 4,61 (multiplet, 1H, CO-CHN) j 9,00 (singulet large, 1H, C00H).

Exemple 9 : l-[(2-benzoylthio-3,3-diméthyl-cyclopentyl)carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères trans) 1 A) On ajoute 3,55 g d’acide trans— .2-benzoylthio-3,3- ! „ diméthylcyclopentyl-carboxylique à une solution de 2,20 g d’ester tert-butylique de L-proline et de 2,63 g de dicyclo-hexylcarbodiimide dans 18 ml de chlorure de méthylène anhydre, ! cette solution étant refroidie à 0°C.

Après agitation à 0°C pendant 6 heures et à la tempé-

; I

1 rature ambiante pendant 15 heures, on ^filtre le mélange pour éliminer la dicyclohexylurée se formant au cours de la réaction, puis on concentre le filtrat jusqu’à siccité.

On sépare le résidu obtenu en composants individuels trans par chromatographie liquide de préparation en éluant avec un mélange 7-3 d’hexane et d’acétate d’éthyle. Rendement : 1,62 g d’ester tert-butylique de l-[(2-benzoylthio-3,3-diméthyl- cyclopentyl)—carbonyl]-L-proline (tache supérieure trans) carac- 20 térisé par un point de fusion de 170°C et une valeur [cc]^ = -82,5° (c = 1,035% dans CHCl^), ainsi que 0,90 g d’ester t-buty- lique de l-[(2-benzoylthio-3,3-diméthyl-cyclopentyl)carbonyl]- L-proline (tache inférieure trans) caractérisé par un point de 20 fusion de 126°C (dans l’éther éthylique) et une valeur [ο:]^ = -34,6° (c = 1,01% dans CHCl^.

B) A la température ambiante, on ajoute 40 ml d’anisole et 65 ml d’acide trifluoracétique à 9,5 g d’ester t-butylique de l-[. (2—benzoylthio-3,3-diméthyl-cyclopentyl)carbonyl]-L— proline (tache supérieure trans). Après avoir laissé reposer / / /^\ à la température ambiante pendant 2 heures, on concentre le mélange réactionnel jusqu'à siccité sous vide à 35°C. On reprend le résidu avec de l'éther éthylique et on l'évapore jusqu'à siccité pour obtenir 8,3 g d'un solide blanc que l'on cristallise dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir un des deux diastéréoisomères trans de la l-[(2-benzoylthio-3,3-dixnéthylcyclopentyl)carbonyl]-L-proline sous forme d'un composé unitaire pur d'un point de fusion de 187°C et d'une • 20 valeur [cc]^ = -90,5° (c = 1,16$ dans CHCl^) · C) On ajoute 40 ml d'anisole et 65 ml d'acide trifluoracétique à 12,1 g d'ester t-butylique de l-[(2-benzoyl-thio-3,3-diméthyl~cyclopentyl)carbonyl]-L-proline (tache inférieure trans), Après avoir laissé reposer à la température ambiante pendant 2,5 heures, on sèche’le mélange réactionnel à la trompe à une température de 35°C.

On dissout le résidu ainsi obtenu dans de l'acétate d'éthyle et on l'extrait avec du NaHCO^ aqueux;. On acidifie la solution alcaline aqueuse avec du HCl à 10$, on la salifie avec du NaCl et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur du MgSO^ et on la concentre jusqu'à siccité, puis on cristallise le résidu dans de l'éther éthylique pour obtenir 7*75 g de l'autre des deux diastéréoisomères trans de la l-[(2-benzoylthio-3,3-diméthyl-cyclopentyl)- carbonyl]-L-proline ayant les caractéristiques suivantes : 20

Point de fusion : 153°C ; 0]D = -141,2° (c = 1,081 dans CHCl^.

Préparation de l'acide trans-2-benzoylthio-3,3-diméthyl-cyclo-pentyl-carboxylique de départ.

Dans un ballon de 1 litre, on charge 33,6 g de 2,2-diméthylcyclopentanone et quelques millilitres de carbonate de diméthyle, ce ballon étant maintenu sous une atmosphère d'azote. On ajoute lentement 15,73 g d'hydrure de sodium à / / t>5% et 390 ml de carbonate de diméthyle, puis on chauffe le mélange réactionnel à 80-82°C pendant 5 heures.

, On refroidit le mélange réactionnel à 0°C et on y ajoute 15 ml de inéthanol et 28 g d’acide acétique. Après avoir laissé reposer pendant une nuit à la température ambiante, on ajoute 200 ml d’eau et on extrait le mélange réactionnel avec du chloroforme (3 x 120 ml). On sèche la phase de chloroforme sur du MgSO^ et on évapore le chloroforme pour obtenir un résidu huileux d'ester méthylique d’acide 2-oxo-3,3-diméthyl-cyclopentyl-carboxylique que l’on purifie par distillation. Point d'ébullition/15 mm de Hg : 105-108°C.

On ajoute une solution de 47j6 g d’ester méthylique d’acide 2-oxo-3*3-diméthylcyclopentyl-carboxylique dans 150 ml de méthanol à une solution de 27 g d’acide citrique et de 5,5 g de NaOH dans 300 ml d’eau. Au mélange ainsi obtenu, on ajoute progressivement 19*6 g de NaBH^ et 24 g d'acide citrique, tandis que l'on maintient la température réactionnelle entre 18 et 23°C, le pH se situant entre 5 et 6,5.

Au terme de la réaction, on évapore le méthanol sous vide et on extrait le mélange réactionnel avec du chlorure de méthylène. On sèche la phase de chlorure de méthylène sur du Na^SO^, on la filtre et on la concentre sous vide pour obtenir un résidu huileux d'ester méthylique d’acide 2-hydroxy- 3,3-diméthylcyclopentyl-carboxylique que l'on purifie par distillation (point d'ébullition/0,8 mm de Hg : 65°C). On verse 33 g de l’ester ainsi obtenu dans un ballon de 1 litre contenant 330 g de Κ0Η. Après deux heures, on chauffe le mélange au bain d'huile à l8û°C pendant 2,5 heures, puis on le refroidit lentement à 0°C. On ajoute 700 ml d’eau et on refroidit la solution ainsi obtenue à 0-10°C, puis on l'acidifie avec du HCl concentré.

ls

Par filtration à 0-10°C et en lavant le solide sur le filtre avec 200 ml d'eau froide, on obtient 2,5 g d'acide 3,3-diméthyl-l-cyclopentène-carboxylique d'un point de fusion de 67-69°C (dans l'eau).

Pendant 14 heures, sous un courant d'argon, on chauffe, à 120°C, un mélange de 2 g d'acide 3,3-diméthyl-1-cyclopentène-l-carboxylique et de 2,37 g d'acide thiobenzoï-que. On refroidit le mélange réactionnel, on le reprend avec une faible quantité de cyclohexane et on le filtre pour obtenir 2,05 g d'acide trans-2-benzoylthio-3,3-diméthylcyclopentyl-carboxylique d'un point de fusion de 131°C (dans de l'hexane).

Des liqueurs mères concentrées jusqu'à siccité, on récupère un mélange..cis/trans d'acide 2-benzoylthio~3,3-dimé-thyl-cyclopentyl-carboxylique que l'on sépare en énantiomères cis et trans par chromatographie en colonne.

Exemple 10 : l-[(2-mercapto-3,3-diméthyl-cyclopentyl)carbonyl]-L—proline (diastéréoisomères trans) A) Tout en agitant, pn ajoute 8l ml d'eau et 54 ml de NH^OH à 32% à 5>25 g du diastéréoisomère trans de la l-[(2-benzoylthio-3,3-diméthyl-cyclopentyl)carbonyl]-L-proline (point de fusion : l87°C) sous une atmosphère d'argon et on laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures. Au terme de la réaction que l'on suit par chromatographie sur couche mince, on extrait le mélange réactionnel avec du chlorure de méthylène, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique, on le salifie avec du NaCl et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On élimine le solvant organique par ébullition et on dissout à nouveau le résidu dans de l'acétate d'éthyle, puis on l'extrait avec du NaHC0o aqueux.

/ 3 ‘

On salifie la phase alcaline aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d’éthyle jusqu’à élimination complète du benzamide se formant au cours de la réaction. Ensuite, on acidifie la phase aqueuse avec de l’acide chlorhydrique et on l’extrait avec de l’acétate d’éthyle. En évaporant le solvant, on obtient un résidu que l'on cristallise dans de l’éther éthylique pour obtenir 2,5 g d’un des deux diastéréoisomères trans de la l-[(2-mercapto-3,3-diméthyl-cyclopentyl)carbonyl)-L- proline sous forme d’un produit unitaire pur caractérisé par 20 un point de fusion de 139°C et une valeur [a]^ = -132,8° (c = 1,01# dans CHCl^).

B) On ajoute 27 ml d'eau et 18 ml de NH^OH à 32# à 5,25 g du diastéréoisomère trans de la l-[(2-benzoylthio- 3,3-diméthyl-cyclopentyl)carbonyl]-L-proline (point de fusion : 153°C) sous mie atmosphère d’argon. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2,5 heures, puis on ajoute 45 ml d’une solution aqueuse saturée de (NH^^SQ^ et l’on agite le mélange à 0-5°C.

Après 30 minutes, on .filtre le mélange réactionnel à la trompe et on lave le filtrat avec de l’acétate d’éthyle.

On acidifie la solution aqueuse avec du HCl à 10# et on l’extrait avec de l'acétate d’éthyle. On évapore le solvant orga-- nique et on cristallise le résidu dans de l’éther éthylique pour obtenir 3jQ5 g de l’autre des deux diastéréoisomères trans de la l-[(2-mercapto-3,3-diméthyl-cyclopentyl)carbonyl]-L-proline ayant les caractéristiques suivantes : point de fusion : 147°C 5 [a]^° = -63,7° (c = 1,055# dans CHCl.^).

Exemple 11 : l-[(2-benzoylthio-3,3-diméthyl-cyclopentyl)carbonyl)· L—proline (diastéréoisomères cis)

En travaillant essentiellement comme décrit à l’exem- / , pie 9, mais en partant de l’acide cis-2-benzoylthio-3,3-diméthvl- //Λ

cyclupentyl—earboxylîque, ou obtient les deux aiiistereoisonicre-s I

! cis de la 1 — [ (2— benzoylthio-3,3—diméthyl—cyclopdntyl)carbonyl]— ' L—proline.

Exemple 12 : l-[(2-mercapto-3,3-diméthyl-cyelopéntyl)carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères cis)

En suivant les procédés décrits à l’exemple 10, mais en partant des diastéréoisomères cis individuels de la l-[(2-benzoylthio-3,3-diméthyl-cyclopentyl)carbonyl]-L-proline, on obtient les diastéréoisomères cis individuels de la l-[(2-mercapto-3,3-diméthyl-cyclopentyl)carbonyl]-L-proline.

Exemple 13 : l-[(2-benzoylthiocyclobutyl)carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères trans)

A) En travaillant essentiellement comme décrit à l’exemple 5 A), mais en partant de l'acide trans-(2-benzoyl-thio)cyclobutane-carboxylique, on obtient les diastéréoisomères trans individuels de l'ester t-butylique de la l-[(2-benzoylthiocyclobutyl) carbonyl] -L-proline ; le diastéréoisomère trans qui est élué le premier et que. l'on appelle ici l'ester t-butylique de l-[(2-benzoylthiocyclobutyl)carbonyl]-L-proline (tache supérieure trans), a un point de fusion de 102-103°C

et est caractérisé par une valeur [a]^ = -138,8° (c = 1% dans CHCl^), tandis que l'autre diastéréoisomère trans, appelé ester t-butylique de l-[(2-benzoylthiocyclobutyl)carbonyl)-L-proline

(tache inférieure trans), a un point de fusion de 112-113°C

20 * et est caractérisé par une valeur [qc]^ = +12,7° (c = 1,01$ dans CHC13).

B) En suivant le procédé décrit à l'exemple 5 B)» mais en partant de l’ester t-butylique de l-[(2-benzoylthiocyclobutyl) carbonyl]—L—proline (tache supérieure trans), on obtient un des deux diastéréoisomères trans de la l-[(2-benzoylthiocyclobutyl) carbonyl]-L-proline,qui est caractérisé par un y* 20 V-λ point de fusion de 100-107°C et une valeur [a]p = -119,6° C) En partant de l'ester t—butylique de 1—[(2-ben— zoylthiocyclobutyl)carbonyl]-L-proline (tache inférieure trans) (voir A ci-dessus) et en travaillant comme décrit à l'exemple 5 C), on obtient l'autre des deux diastéréoisomères trans de la l-[(2-benzoylthiocyclobutyl)carbonyl]-L-proline ayant les caractéristiques suivantes : point de fusion : 123-124°C ;

On [a]D = -86,33° (c = 0,995# dans CHC13).

Préparation de 1'acide trans-(2-benzoylthio)cyclobutane-carboxylique de départ.

Sous un courant d'argon, on chauffe, à 120°C, un mélange de 2,8 g d'acide 1-cyclobutène-l-carboxylique et de 5,6 ml d'acide thiobenzoxque.

Après 6 heures, on refroidit le mélange réactionnel, on le reprend avec une petite quantité de cyclohexane et on le filtre. On concentre le filtrat jusqu'à siccité et on purifie ί le résidu obtenu par chromatographie dans une colonne de gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole contenant 15# d'éther éthylique. Rendement : 1,05 g d'acide trans-(2-benzoylthio ) cyclobut ane-carboxylique .pur d'un point de fusion de 106-107°C (dans l'éther éthylique).

En utilisant un système d'élution contenant un plus faible pourcentage d'éther éthylique, on récupère l’acide cis-(2-b enzoylthio)cyclobutane-carbo xylique.

Exemple 14 : l-[(2-mercaptocyclobutyl)carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères trans) A) En suivant le procédé décrit à l'exemple 6 A), mais en partant du composé de l'exemple 13 B), on obtient un des deux diastéréoisomères trans de la 1—[(2-mercaptocyclo-butyl)carbonyl]-L-proline ayant les caractéristiques suivantes : Point de fusion : 145-146°C et [a]^° = -192,3° (c = 1,065# dans ! CHC13).

/ I B) En travail]ant pratiquement comme décrit à 11’exemple 6 A), mais en partant du composé de 1*exemple 13 C), on obtient 11 autre des deux diastéréoisomères trans de la l-[(2-mercaptocyclobutyl)carbonyl]-L-proline ayant les carac- 20 téristiques suivantes : point de fusion : 137*-138°C et [cc]D = -44,16° (c = 0,985$ dans CHClg).

Exemple 15 : l-[(2-benzoylthiocyclobutyl)carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères cis).

En travaillant comme décrit à l'exemple 5, mais en partant de l'acide cis-(2-benzoylthio)cyclobutane-carboxylique, on obtient les deux diastéréoisomères cis individuels de la 1 -[ (2-benzoylthiocyclobutyl) carbonyl]-L-proline.

Exemple lé : l-[ (2-mercaptocyclobutyl) carbonyl]—L—proline t (diastéréoisomères cis)

En suivant le procédé décrit à l'exemple 6, mais en partant des d'eux diastéréoisomères cis individuels de la l-[ (2-benzoylthiocyclobutyl)carbonyl]-L-proline, on obtient les deux diastéréoisomères cis de la l-[(2-mercaptocyclobutyl)-carbonyl]-L-proline.

En suivant essentiellement les mêmes procédés que ceux décrits dans les exemples ci-dessus, on obtient les composés suivants : la l-[(2-mercapto-2-méthylcyclopentyl)carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères trans), la l-[(2-mercapto-2-méthylcyclopentyl)carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères cis), la l-[ (2-benzoylthio-2-méthylcyclopentyl) carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères trans), la l-[(2-benzoylthio-2-méthylcyclopentyl)carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères cis) , ; À h -Aula l-[(2—benzoylthio-3,3-diéthylcyclopentyl)carbonyl]—L-proline (diastéréoisoinères brans ) , la 1—[(2—benzoylthio-3 , 3—diéthylcyclopentyl)carbonyl]—L—proline (diastéréoisoinères cis) , la l-[(3,3-diéthyl-2-mercaptocyclopentyl)carbonyl]-L-proline (diastéréoisoinères trans), la 1—[(3,3—diéthyl—2—mercaptocyclopentyl)carbonyl]—L—proline * (diastéréoisoinères cis) » la 1—[(2—benzoylthio—3,3—dibutylcyclopentyl)carbonyl]—L—proline (diastéréoisoinères trans) , la 1—[(2-benzoylthio-3 y3-dibutylcyclopentyl)carbonyl]-L-proline (diastéréoisoinères cis) , la 1—[(3,3-diéthyl-2—mercapto—cyclopentyl)carbonyl]-L—proline (diastéréoisoinères trans), la l-[(3,3-diéthyl-2-mercapto-cyclopentyl)carbonyl]-L—proline (diastéréoisoinères cis) , la 1- [ (2-benzoylthio-3,3-dipropylcyclopentyl) carbonyl]-L—pro line (diastéréoisoinères trans), la l-[(2-benzoylthio-3,3-dipropylcyclopentyl)carbonyl]—L-prolin (diastéréoisoinères cis), la l-[(2-mercapto-3,3-dipropylcyclopentyl)carbonyl]—L-proline (diastéréoisoinères trans) , la l-[(2-mercapto-3,3-dipropylcyclopentyl)carbonyl]—L-proline (diastéréoisoinères cis) , la 1—[(2-benzoylthio-3,3-diméthylcyclopropyl)carbonyl]—L-prolin (diastéréoisoinères trans), la l-[(2-benzoylthio-3,3-diméthylcyclopropyl)carbonyl]-L-prolin (diastéréoisoinères cis), la 1—[(2—mercapto-3,3-diméthylcyclopropyl)carbonyl]-L—proline (diastéréoisoinères trans),

A

la 1—[(2—mercapto-3,3—diméthylcyclopropyl)carbonyl]—L—proline (diastéréoisomères cis), la l-[(2-benzoylthiocyclopropyl)carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères brans), la 1—[(2—b enzoylthiocyclopropyl) carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères cis) , la l-[(2-mercaptocyclopropyl)carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères brans), la l-[(2-mercaptocyclopropyl)carbonyl]-L-proline ,s ' (diasbéréoisomères cis), la l-[ (2-mercapto-l-méthylcyclopentyl) carbonyl] -L-proline (diasbéréoisomères brans), la 1—[(2-mercapto—1—mébhylcyclopenbyl)carbonyl]—L-proline (diasbéréoisomères cis), la l-[(2-benzoylthio-l~méthylcyclopentyl)carbonyl]-L-proline (diasbéréoisomères brans),

Ila 1“[(2-benzoylthio-l—mébhylcyclopenbyl)carbonyl]—L—proline (diasbéréoisomères cis), la 1—[(2—benzoylthio—1—éthylcyclopentyl)carbonyl]—L—proline (diasbéréoisomères brans), la l-[(2-benzoylbhio—1—ébhylcyclopenbyl)carbonyl]-L—proline (diasbéréoisomères cis), la l-[(l-ébhyl-2-mercapbocyclopenbyl)carbonyl]-L-proline (diasbéréoisomères brans), la 1—[(l—ébhyl—2—mercapbocyclopenbyl)carbonyl]—L—proline (diasbéréoisomères cis), la 1—[ (l—isopropyl—2—mercapbocyclopenbyl)carbonyl]—L—proline (diasbéréoisomères brans), la 1—[(l-isopropyl-2-mercapbocyclopenbyl)carbonyl]—L-proline (diastéréoisomères cis),

U

! ·“ 42 ·» la l-[(2-benzoylthio-l-isopropylcyclopentyl)carbonyl]-L-proline (cüas-béréoisomères brans) , la 1—[(2-benzoylbhio-1~isopropylcyclopentyl)carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères cis)> λ>λ i J-{ i j t

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Claims (14)

1. Composé répondant, à la formule : (CR' ) An » COOR2 12, dans laquelle R, R et R représentent chacun indépendamment ‘ l*un de 1*autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, n représente un nombre entier égal à 1, 2, 3, 4 on 5 et, dans chacun des n groupes (CR*„), R1 représente un atome d*hydrogène ou un groupe alkyle ] Δ \ contenant 1 à 4 atomes de carbone,

2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les groupes carbonyle et mercapto sont mutuellement dans la configuration trans par rapport au plan de la fraction cycloalkyle.

3. Composé suivant, la revendication 1, caractérisé en ce qu*il est la 1~[(2-mercaptocyclopentyl)carbonyl]~L-proline,

4· Procédé de préparation d*un composé répondant à la formule : > (CR1 _) J V· n HS>Z COOR2 dans laquelle e ·/ 1 2 , R, R et R représentent, chacun indépendamment l’un de l’autre un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, n est un nombre entier égal à 1, 2, 3* 4 ou 5 et, dans chacun des n groupes (CR*2), R* représente un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ; caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à con denser un acide 2—acylthiocycloalkyl—carboxylique de formule II (CR',) »>a*‘ - R"-Ç-S S^COOH 4 dans laquelle R, R1, n et R* ont les significations définies ci—dessus et Rn représente un groupe méthyle ou un groupe phényle, avec un substrat de L—proline, soit en faisant réagir directement l'acide II avec l'ester t—butylique de L—proline en présence d'un agent de couplage, puis en clivant le groupe t-butyle, soit en transformant l'acide II en un chlorure d'acide correspondant et en condensant le chlorure d'acide avec un sel de sodium de L-proline afin d'obtenir un composé de formule V : (CR' J R"-j>s è Y COOH dans laquelle R, R*, n, R* et R” ont les significations définies ci—dessus, éventuellement transformer l'acide de formule V en un ester alkylique (contenant 1 à 4 atomes de carbone) correspondant / de formule VI : (CR')n * 2 COOR et enfin, éliminer le groupe protecteur R”—C— par des procédés n habituels· ^

5· Procédé suivant la revendication 4j caractérisé en ce que, comme matière de départ, on utilise un seul couple *v d*énantiomères cis ou trans de formule II.

6. Procédé suivant la revendication 5> caractérisé en ce qu1on sépare, en composants individuels, le mélange de deux diastéréoisomères cis ou trans que l’on obtient en condensant l’acide II avec le substrat optiquement actif de L—proline

7» Procédé suivant la revendication 4* caractérisé en ce que, comme matière de départ, on utilise un seul énantiomère de formule II.

8. Procédé suivant, la revendication 6 pour la préparation de trans-1—f-(2-mercaptocyclopentyl) carbonyll-L-proline.

9· Composé répondant à la formule ; (CR’ ) i J Y·· Π . * 2 COOR 12, j dans laquelle R, R et R représentent chacun indépendamment i l’un de l’autre un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle conte- l· nant 1 à 4 atomes de carbone, R" représente un groupe méthyle 1 ou un groupe phényle, n représente un nombre entier égal à 1, h 2, 3j 4 ou 5 et, dans chacun des n groupes (CR*» R* représente un atome dfhydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.

10. Composé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que les groupes carbonyle et acylthio sont mutuellement dans la configuration trans par rapport au plan de la fraction cycloalkyle.

11. Composé suivant la revendication 8, caractérisé - en ce qu’il est la 1—[ (2—benzoylthiocyclopentyl)carbonyl]-L- proline.

12. Procédé de préparation d’un composé de formule VI Æ-Π : *"Γ Γ V COOR 1 2 dans laquelle R, R et R représentent chacun indépendamment l’un de l’autre un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, Rn représente un groupe méthyle ou un groupe phényle, n représente un nombre entier égal à 1, 2, 3i 4 ou 5 et, dans chacun des n groupes (CR’„), R’ représente ί un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu’il comprend les étapes qui consistent à condenser un acide 2-acylthiocycloalkyl~carboxyliqu< de formule IX : (CR1 _) Æ - R"-g—S C00H - 4, - dans laquelle R, R1, R", n et R* ont les significations définies ci-dessus, avec un substrat de L-proline, soit en faisant réagi: directement 1*acide II avec l'ester t-butylique de L-proline en présence d'un agent de couplage, puis en clivant le groupe t-butyle ou en transformant l'acide II en un chlorure d*acide correspondant, soit en condensant le chlorure d'acide avec un sel de sodium de L-proline afin d'obtenir un composé de formule V : ' ' CCR* ) Λπ R"-C-S^ \/ y & ô Y COOH Ί 1 dans laquelle R, R*, R”, R* et n ont les significations définie; ci-dessus, et éventuellement transformer l'acide ci-dessus de formule V en un ester alkylique (contenant 1 à 4 atomes de carbone) correspondant par des procédés classiques d'estérification.

13· Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 8, ce composé étant utilisé pour le traitement de - l'hypertension.

14. Composition pharmaceutique destinée à être utili - sée pour le traitement de l'hypertension, caractérisée en ce qu'elle contient 100 à 1.000 mg d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 8, comme ingrédient actif, en mélange avec un support pharmaceutiquement acceptable. / f Λ ( ( Γ c ‘ 1 \ V . V . Jv v v \