CH619932A5

CH619932A5 -

Info

Publication number: CH619932A5
Application number: CH1660475A
Authority: CH
Inventors: William John Welstead Jr
Original assignee: Robins Co Inc A H
Priority date: 1974-12-26
Filing date: 1975-12-22
Publication date: 1980-10-31
Also published as: NL185620C; FR2295745A1; US4002766A; AU498763B2; JPS5191255A; AU8754975A; ZA757974B; DK589175A; DE2558501C2; DE2558501A1; DK137751C; PH13483A; FI753607A7; NL185620B; IE43901L; NL7515071A; GB1535770A; FR2295745B1; SE428126B; ES443846A1

Description

L'invention concerne la préparation de composés organiques hétérocycliques permettant de combattre l'arythmie cardiaque, qui ont pour formule:

c

R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle Q-Cs, cycloalkyle c3-c9 ou phénylalkyle Ci-Cs,

R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,

Y représente un radical carbamoyle, di(alkyl-C 1 -Cs)-car-bamoyle, pipéridinocarbamoyle, pyrrolidinocarbonyle, morpho-linocarbonyle, cyano ou un atome d'hydrogène,

et les sels d'addition d'acides convenant en pharmacie correspondants.

Les composés décrits ci-après correspondant à la formule I précédente se sont montrés, selon des tests pharmacologiques couramment admis, posséder une activité physiologique et en particulier constituer des agents antiarythmiques efficaces convenant au traitement des arythmies cardiaques.

On a mis en évidence le pouvoir de suppression de l'arythmie cardiaque des composés de l'invention en opérant de la façon suivante. On anesthésie avec un barbiturate des chiens bâtards adultes de l'un ou l'autre sexe, pesant entre 8 et 14 kg. On utilise un enregistreur Polygraph Grass Model 7 pour enregistrer la pression sanguine de l'artère fémorale (capteur Statham P23AC) et l'électro-cardiogramme (préamplificateur Grass 7P4). On administre par voie intraveineuse de l'oubaïne à la dose initiale de 40 y/kg, en administrant une seconde dose de 20 y/kg 30 mn après la première, puis des doses de 10 y/kg à 15 mn d'intervalle, à la demande, pour produire des arythmies cardiaques persistant au moins 15 mn. Lorsqu'on a établi les arythmies, on administre les composés à étudier par perfusion lente (pompe de perfusion Harvard Model 942) dans la veine fémorale, à un débit de 1 mg/kg/mn. On ajuste les concentrations des composés selon le poids du chien pour que le volume injecté soit de 1 ml/mn. On considère qu'un composé est actif comme antiarythmique lorsqu'il provoque un retour au rythme sinusal en le maintenant pendant au moins 60 mn.

On préfère les composés des exemples 3, 6 et 7 dont les de50 (mg/kg par voie intrapéritonéale) sont respectivement de 2,0, 4,25 et 3,25.

Certains composés obtenus selon l'invention, en particulier les ot-(R-l pyrrolidinyl-3)-a,a-diphénylacétamides (et -acétonitriles) sont décrits comme intermédiaires dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique NM 3192206,3192210, 3192221 et 3102230. D'autres composés obtenus selon l'invention sont nouveaux.

L'invention permet donc la préparation de composés ayant une activité antiarythmique élevée et des effets secondaires minimes, utilisables dans des compositions pharmaceutiques renfermant les composés comme ingrédients actifs et convenant au traitement des animaux, et en particulier des mammifères.

Dans la description, et en particulier dans les définitions des symboles de la formule précédente I, le terme alkyle inférieur désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée comportant 1 à 8 atomes de carbone inclusivement; on peut citer comme exemples

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de tels radicaux alkyle inférieur les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, isopropyle, isobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, heptyle, octyle, iso-octyle et similaires ; le terme cycloalkyle inférieur désigne essentiellement des radicaux cycliques comportant 3 à 9 atomes de carbone inclusivement, tels que les radicaux cyclo-propyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, méthylcyclo-hexyle, propylcyclohexyle, cycloheptyle et cyclo-octyle; le terme phénylalkyle inférieur désigne ici des radicaux phényle substitués par des radicaux alkyle inférieur, tels que les radicaux benzyle, phénéthyle, méthylbenzyle, phénylpropyle et similaires.

Le procédé pour la préparation des a-(R-l-pyrrolidinyl-3)-a,oc-diphénylacétamides ou -acétonitriles de formule:

(la)

C

où

R représente un radical alkyle Ci-Cs, cycloalkyle c3-c9 ou phénylalkyle Ci-Cg,

R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C8, et

Y représente un radical di(alkyl-Ci-c8)-carbamoyle, pipéridinocarbamoyle, pyrrolidinocarbamoyle, morpholinocarbamoyle ou cyano, ainsi que de leurs sels d'addition d'acides non toxiques, est caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule

C6H5s. »

I (II)

C Y

ou un de ses sels de métal alcalin avec une R-l Ri-2 Pyrrolidine substituée en position 3, de formule générale

I

R

où R, R1 et Y ont la même définition que précédemment et X représente un radical halogéno ou tosylate.

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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Les composés de formule Ib

(Ib)

CONIL

où R et R' ont les mêmes significations que précédemment, sont obtenus à partir d'un composé de formule la où Y est CN par traitement avec de l'acide sulfurique concentré. Le même composé de formule la que l'on fait réagir avec de l'amidure de sodium donne un a-(R-l pyrrolidinyl-3)-a,a-diphénylméthane de formule le. Ces deux dernières réactions correspondent à la séquence réactionnelle suivante:

CN +

CC

Ir R I

R (HI)

-CN

(la)

NaNH,

(le)

H2SO4

rxTco rtj

(Ib)

Dans ces formules susmentionnées, R et R1 ont les significations précédemment indiquées, et X représente un radical halo-géno, de préférence chloro ou un radical tosylate.

so On prépare des composés de formule où Y représente un radical amido selon la séquence réactionnelle suivante:

H

C0N(alky1e inférieur^

(IV)

(in) R

NaNHo

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C— C0N(a1kyle inférieur),

NaNH,

On met de préférence en œuvre le procédé ci-dessus, comme décrit plus en détail ci-après pour la préparation d'un a-(R-l pyrrolidinyl-3)-a,a-diphénylacétamide, en métallant tout d'abord un N,N-dialkyl inférieur a,a-diphénylacétamide (IV) ou une diphénylacétylpyrrolidine (V) dans un solvant aprotique anhydre, en utilisant le sodamide, puis on fait réagir le sel avec une halo-3-pyrrolidine ou un tosylate de pyrrolidinyle-3 choisis. La réaction de la diphénylacétylpyrrolidine (V) avec une halo-3-pyrrolidine (III) ou un tosylate de pyrrolidinyle-3 (III) s'applique à la diphényl-acétylmorpholine et à la diphénylacétylpipéridine.

On prépare généralement les oc-(R-l pyrrolidinyl-3)-oc,a-diphénylacétonitriles (la) en alkylant le sel de métal alcalin, par exemple le sel de sodium, de l'a,a-diphénylacétonitrile avec la R-l halo-3 (par exemple chloro) Pyrrolidine appropriée ou le tosylate de R-l pyrrolidinyl-3 approprié dans un solvant tel que le toluène anhydre. On forme en général le sel de sodium de l'a,a-di-phénylacétonitrile par réaction du nitrile avec un amidure de métal alcalin tel que le sodamide, dans un solvant anhydre tel que le toluène. On effectue généralement la condensation avec la chloro-3

Pyrrolidine ou le tosylate de pyrrolidinyl-3 en chauffant, par exemple dans le benzène, le toluène ou un solvant semblable, à reflux, pendant une durée prolongée, par exemple d'environ 3 h. On lave ensuite à l'eau la solution constituée du solvant tel que le toluène et on extrait le produit par exemple avec de l'acide chlorhydrique normal. On peut ensuite alcaliniser l'extrait acide par l'hydroxyde de sodium, extraire avec un solvant insoluble dans l'eau tel que l'éther ou le chloroforme, laver la solution et la sécher, par exemple sur sulfate de sodium, la concentrer, puis distiller le résidu sous vide.

On peut chauffer les a-(R-l pyrrolidinyl-3)-a,a-diphénylacéto-nitriles dans l'acide sulfurique concentré, pendant une durée d'environ 15 h à environ 30 h, à une température d'environ 50° C à environ 80° C, de préférence de 60 à 70° C. On peut ensuite refroidir le mélange acide et le maintenir en dessous d'environ 50° C en alcalinisant la solution avec une solution fortement basique, par exemple de l'hydroxyde de sodium à 50% ; extraire les produits de type acétamide avec un solvant approprié tel que le chloroforme ou l'acétate d'éthyle, concentrer l'extrait et laisser les produits se séparer des solutions concentrées.

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6

On peut préparer les a-(R-l pyrrolidinyl-3)-a,a-diphényl-méthanes de formule (I) en portant à reflux un mélange des acétonitriles précurseurs et d'amidures de sodium dans un solvant aprotique anhydre tel que par exemple le toluène, pendant une durée d'environ 20 h à environ 30 h. On dilue par l'eau les mélanges refroidis, on sépare les couches organiques, on sèche sur un agent déshydratant approprié tel que le sulfate de sodium, on filtre les solutions séchées, on concentre et on isole les produits résiduels selon une technique appropriée telle que la distillation sous vide ou on les transforme en un sel d'addition d'acide qu'on purifie ensuite par cristallisation.

On peut préparer les composés de formule la, Ib et le, où R représente un atome d'hydrogène, en agitant un composé correspondant où R représente un radical benzyle, sous une pression d'hydrogène de 3 bars, en utilisant du charbon palladié comme catalyseur. On peut préparer les composés où R représente un radical benzyle en utilisant comme composés réagissants des benzyl-1 halo-3 Pyrrolidines.

La préparation des sels d'addition d'acides convenant en pharmacie des bases précitées, formés avec des acides organiques et minéraux non toxiques, entrent également dans le cadre de l'invention. On prépare généralement ces sels selon des procédés connus dans l'art. On peut faire réagir la base soit avec la quantité calculée d'acide organique ou minéral dans un solvant miscible à l'eau, tel que l'éthanol ou l'isopropanol, en isolant le sel par concentration et refroidissement, soit avec un excès de l'acide dans un solvant non miscible à l'eau tel que l'éther éthylique ou l'éther isopropyli-que, le sel désiré se séparant directement. On peut citer comme exemples de tels sels organiques les sels des acides maléique, fuma-rique, benzoïque, ascorbique, tartrique, laïque, citrique et similaires. On peut citer comme exemples de tels sels minéraux les sels des acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique et nitrique. Les isomères optiques des composés préparés selon l'invention peuvent être obtenus de façon connue.

Exemple 1 :

<x,ct-Diphényl-<x-(isopropyl-l pyrrolidinyl-3)-acétonitrile.

Dans un ballon à fond rond à trois cols de 21, muni d'un thermomètre immergé, d'un réfrigérant à reflux, d'un agitateur électrique et d'une ampoule à robinet, on introduit 47,5 g (1,22 mol) de sodamide, puis 300 ml de toluène anhydre. On ajoute goutte à goutte, à 50° C, 214 g (1,11 mol) de diphénylacétonitrile dans 800 ml de toluène anhydre. Lorsque l'addition est achevée, on élève la température lentement jusqu'à obtention d'un reflux qu'on maintient pendant 4 h. On ajoute au mélange à reflux goutte à goutte et rapidement 164,9 g (1,11 mol) d'isopropyl-1 chloro-3 Pyrrolidine. On poursuit le reflux et l'agitation pendant 3 h, puis on laisse reposer le mélange pendant une nuit. On lave la solution de toluène avec 11 d'eau et on extrait avec environ 21 d'acide chlorhydrique IN. On alcalinise la couche aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium dilué et on extrait avec plusieurs portions d'éther. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium, on concentre et on distille le résidu en utilisant une colonne de 20 cm garnie de billes. Rendement: 216 g (64%); E. 175 à 177°C/0,25 mmHg. Le produit cristallise par repos et on le recristallise dans l'iso-octane. F. 73 à 74e C.

Analyse pour c21h24n2 :

Calculé: C 82,85, H 7,95, N9,20%

Trouvé: C 82,88, H 7,89, N9,05%

Exemple 2:

a.,a-Diphényl-u.-(éthyl-1 pyrrolidinyl-2)-acétamide.

A 240 ml d'acide sulfurique concentré, on ajoute 60 g (0,21 mol) d'ot,a-diphényl-a-(éthyl-l pyrrolidinyl-3)-acétonitrile. On agite le mélange jusqu'à dissolution, puis on laisse reposer à 70° C pendant 24 h. On verse la solution sur de la glace, on alcalinise avec de l'hydroxyde d'ammonium et on extrait avec environ 1000 ml d'acétate d'éthyle. On sèche la solution d'acétate d'éthyle avec du sulfate de sodium anhydre et on concentre à environ 200 ml. On recristallise avec un mélange d'acétate d'éthyle et de ligroïne les cristaux blancs obtenus par refroidissement.

Rendement: 34 g (52,5%); F. 141 à 142eC.

Analyse pour c20h24n2o:

Calculé: C 77,88, H 7,84, N9,09%

Trouvé: C 79,70, H 8,18, N8,83%

Exemple 3:

ct-( Cyclohexyl-1 pyrrolidinyl-3)-a,Qi-diphénylacétamide.

A 80 ml d'acide sulfurique concentré, on ajoute 20 g (0,057 mol) d'a-(cyclohexyl-l pyrrolidinyl-3)-a,a-diphénylacétonitrile. On agite le mélange jusqu'à dissolution en refroidissant au bain-marie glacé jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement de chaleur. On chauffe la solution à 70° C pendant 48 h, on la verse sur de la glace et on l'alcalinise avec de l'hydroxyde d'ammonium. On reprend dans l'acétate d'éthyle le solide blanc précipité et on sèche la solution sur sulfate de sodium. On concentre la solution et on reprend l'huile résiduelle dans la ligroïne chaude, on filtre et on laisse reposer pendant une nuit à la température ordinaire. On recristallise les cristaux dans la ligroïne. Rendement: 9,0 g (42,5%); F. 119 à 121° C.

Analyse pour c24h30n2o:

Calculé: C 79,51, H 8,34, N7,73%

Trouvé: C 79,69, H 8,51, N7,58%

Exemple 4:

N,N-Diméthyl-tx,a.-diphényl-OL-(méthyl-l pyrrolidinyl-3 )-

acétamide.

A une suspension de 20 g (0,5 mol) de sodamide dans 750 ml de toluène anhydre, on ajoute goutte à goutte 50,58 g (0,5 mol) de méthyl-1 pyrrolidinol-3 en refroidissant en dessous de 30° C. Après avoir agité pendant 1 h, on ajoute rapidement 95,32 g (0,5 mol) de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 500 ml de toluène anhydre à une température inférieure à 10°C qu'on maintient avec un bain de carboglace et d'acétone. On laisse revenir à la température ordinaire et on agite pendant 2 h. On refroidit le mélange réaction-nel, on lave avec 500 ml d'eau froide et on sèche la couche de toluène sur sulfate de calcium, on filtre et on concentre sous pression réduite la solution de toluène séchée. A 93,5 g (0,39 mol) de N,N-diméthyl-a,a-diphénylacétamide dans 500 ml de toluène anhydre, on ajoute 15,6 g (0,4 mol) de sodamide et on porte lentement le mélange à reflux en agitant. Après 3 h de reflux, on ajoute à la vitesse appropriée au mélange réactionnel le tosylate dans 250 ml de toluène anhydre et on maintient à reflux pendant 3 h. On filtre la suspension obtenue et on évapore le filtrat de toluène en s'aidant d'une trompe à eau, en laissant une huile qui devient semi-cristalline par refroidissement et qu'on reprend dans l'acide chlorhydrique 6N. On extrait la solution acide par l'éther, on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 6N et on extrait par l'éther l'huile insoluble en milieu basique. On sèche les extraits éthérés sur sulfate de calcium, on filtre et on évapore en laissant une huile ambrée. On distille le produit à 175 à 180°C/0,005 mmHg en obtenant 22 g (38%) du produit désiré.

Exemple 5:

[ a.a-Diphényl-a.- (méthyl-1 pyrrolidinyl-3)-acétyl]-l Pyrrolidine.

On agite à reflux pendant environ 45 mn jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement d'ammoniac (0,0355 mol), un mélange contenant 10 g (0,0377 mol) de diphénylacétyl-1 Pyrrolidine dans 60 ml de toluène anhydre et 1,60 g (0,0411 mol) de sodamine. On ajoute à la solution 0,0377 mol de benzènesulfonate de méthyl-1 pyrrolidi-nol-3 dans 30 ml de toluène anhydre et on agite la suspension à reflux pendant une nuit. Par extraction acide-base, on obtient

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

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4,10 g de l'amide de départ et 9,00 g d'une fraction d'amine brute. Par Chromatographie sur 300 g de sulfate de magnésium, on obtient 4,42 g de produit pur qui fond à 137 à 140° C après cristallisation dans l'éther isopropylique.

Analyse pour C23H28N2O:

Calculé: C 79,27, H 8,10, N 8,04%

Trouvé: C 79,07, H 8,02, N8,10%

Exemple 6:

Maléate de la benzhydryl-3 isobutyl-1 Pyrrolidine.

A une solution de 41,3 g (0,13 mol) d'a,a-diphényl-a-(iso- , butyl-1 pyrrolidinyl-3)-acétonitrile dans 120 ml de toluène anhydre, on ajoute 11,2 g (0,286 mol) de sodamide dans un ballon à fond rond de 500 ml muni d'un réfrigérant à reflux et d'un agitateur mécanique. On porte le mélange agité à reflux pendant 46 h. On ajoute lentement un grand excès d'eau, on sépare la couche aqueuse qu'on rejette après l'avoir extraite par de l'éther qu'on combine à la couche organique. On lave la couche organique à l'eau et on extrait avec un excès d'acide chlorhydrique 2N. On alcalinise l'extrait acide avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait par l'éther l'huile qui se sépare. On combine les solutions éthérées, on concentre et on distille le résidu. Rendement: 25,8 g (68%); E. 150 à 152°C/0,05 mmHg. A 11,2 g (0,0382 mol) du produit ci-dessus, on ajoute 4,45 g (0,0382 mol) d'acide maléique dans 150 ml d'alcool absolu. Après dissolution de l'amine, on ajoute 100 ml d'éther anhydre. Par repos au réfrigérateur pendant plusieurs jours, la solution donne un solide blanc qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. Rendement: 10,5 g (67,25%); F. 119 à 120°C.

Analyse pour c25h31no4:

Calculé: C 73,32, H 7,63, N3,42%

Trouvé: C 73,58, H 7,59, N3,55%

Exemple 7:

y-,i-Diphényl-i- ( isopropyl-1 pyrrolidinyl-3 ) -acétamide.

On chauffe à 80° C pendant 18 h une solution de 29,0 g d'a.oc-diphényl-a-(isopropyl-l pyrrolidinyl-3)-acétonitrile dans 100 ml d'acide sulfurique concentré. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium la solution acide froide obtenue et on extrait la solution alcaline par le chloroforme. On concentre l'extrait chloroformique sec et on cristallise le résidu dans l'iso-octane. On recristallise le solide dans l'éther isopropylique en obtenant 13,2 g (43%) de produit fondant à 110,5 à 212,5° C.

Analyse pour C21H26N2O:

Calculé: C 78,22, H 8,13, N8,57%

Trouvé: C 78,00, H 8,16, N8,57%

Les constantes physiques d'autres composés de formule I préparés selon les modes opératoires décrits en détail dans les exemples 1 à 7 figurent dans les tableaux I et II.

Tableau I

Exemple

R

Ri

Y

F. ou E./mmHg (° C)

8

ch3

h cn

81-2

9

c2h5

H

cn

83-4

10

Ì-c4h9

H

cn

76-7

11

CeHn

H

cn

90

12

c6h5ch2

H

cn

215-8/0,01

13

ch3

cn

115-17

13

ch3

h conh2

154-4,5

15

n-C3H7

H

conh2

141,5-2,0

16

Ì-c4h9

H

conh2

85-8

17

Ì-c3h7

H

CON(CH3)2

185-90/0,05

18

ch3

H

CON(C2Hs)2

—

19

ch3

H

c0nch2ch20ch2ch2

114-18

20

ch3

H

78-80

21

c2h5

H

60-3

22

Ì-c3h7

H

94-5

23

cghii

H

80-5

24

c6h5ch2

H

92-3

1 F. du maléate: 123 à 124°C

2 F. du maléate: 102 à 103°C

3 F. du maléate: 159°C

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Tableau II

Résultat de l'analyse des composés des exemples 8 à 24

Exemple

Formule brute

C

H

N

C

H

N

5

8

c19h20n2

88,57

7,29

10,14

82,82

7,45

9,72

9

c20h22n2

82,71

7,63

9,63

82,83

7,78

9,47

10

c22h22n2

85,19

6,86

7,95

84,93

6,93

7,75

11

c24h29n2

83,43

8,46

8,11

83,23

8,33

7,78

12

c25h24n2

85,19

6,86

7,95

84,93

6,93

7,75

13

c20h22n2

82,71

7,64

9,65

82,87

7,62

9,52

14

c19h22n2o

77,59

7,53

7,52

77,77

7,70

9,10

15

C21H26N2O

78,22

8,13

8,69

78,52

8,16

8,50

16

C22H28N2O

78,53

8,39

8,33

78,77

8,61

8,34

17

c23h30n2o

78,81

8,63

7,99

78,61

8,45

7,88

18

c23h30n2o

78,81

8,63

7,99

78,65

8,58

8,04

19

C23H28N2O2

75,79

7,74

7,69

75,56

7,84

7,55

20

C18H21N

5,57

5,70

c22h25no4

71,91

6,86

72,13

6,84

21

c19h23n

5,28

5,49

c23h27no4

72,42

7,14

72,58

7,18

22

c20h25n

85,97

9,02

5,01

86,12

9,13

5,27

25

23

c27h33no4

74,45

7,64

74,47

7,67

24

c24h25n

88,02

7,70

4,28

88,28

7,48

4,46

30

1 Teneur en azote de la base: teneur en carbone et en hydrogène du maléate.

2 Teneur en azote de la base libre: teneur en carbone et en hydrogène du maléate.

Des compositions pharmaceutiques renfermant comme ingrédient actif au moins un des composés préparés selon l'invention en association avec un support ou excipient pharmaceutique ont un grand intérêt pour la thérapie. Les compositions peuvent être présentées sous une forme convenant à l'administration orale, parentérale ou intracardiaque ou sous une forme convenant à l'inhalation. Par exemple, les compositions pour l'administration orale sont solides ou liquides et peuvent être sous forme de capsules, de comprimés, de comprimés enrobés, de suspension, etc., renfermant des supports ou excipients utilisés habituellement dans l'art pharmaceutique. Les excipients appropriés à la préparation de comprimés sont le lactose, les amidons de pomme de terre et de maïs, le talc, la gélatine, l'acide stéarique, l'acide silicique, le stéarate de magnésium et la polyvinylpyrrolidone.

Pour l'administration parentérale, le support ou excipient peut être un liquide stérile convenant à ce type d'administration, tel que l'eau, ou une huile, telle que l'huile d'arachide, conditionné en ampoules.

De façon avantageuse, les compositions sont par dose unitaires, chaque unité convenant à l'administration d'une dose efficace déterminée et l'ingrédient actif antiarythmique. Bien que des quantités très réduites des ingrédients actifs de l'invention soient efficaces dans le cas d'un traitement de faible importance ou dans le cas d'administration à des sujets ayant un poids corporel relativement faible, les doses unitaires sont généralement de 5 mg ou plus et de préférence de 25, 50 ou 100 mg ou même plus, selon bien entendu la gravité de la situation et le résultat particulier désiré. Les doses unitaires optimales semblent être comprises entre 5 et 50 mg et la gamme habituelle la plus étendue semble aller de 1 à 100 mg. La posologie journalière semble de préférence être comprise entre 10 et 100 mg. Il suffit que l'ingrédient actif soit en quantité efficace, c'est-à-dire ait l'effet approprié selon la forme d'administration utilisée. Bien entendu, on peut administrer simultanément plusieurs doses unitaires.

R

Claims

619 932

1. Procédé pour préparer des a-(R-l-pyrrolidinyl-3)-ot,a-diphénylacétamides ou -acétonitriles de formule:

► N

R

(la)

R

ou

CrHr

2. Procédé pour préparer des a-(R-l-pyrrolidinyl-3)-oc,a-diphénylacétamides de formule où R et R' ont les mêmes significations que précédemment, ainsi que de leurs sels d'addition d'acides non toxiques, caractérisé en ce qu'il consiste à préparer par le procédé selon la revendication 1 un composé de formule la où Y est CN que l'on fait réagir ensuite avec de l'acide sulfurique concentré.

2

REVENDICATIONS

3. Procédé pour préparer de nouveaux a-(R-l-pyrrolidinyl-3)-a,a-diphénylméthanes de formule

R représente un radical alkyle Ci-Cg, cycloalkyle c3-c9 ou phénylakyle Ci-Cs,

R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-c8, et

Y représente un radical di(alkyl-Ci-c8)-carbamoyle, pipéri-dinocarbamoyle ou cyano, ainsi que de leurs sels d'addition d'acides non toxiques,

caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule

H

30

(II)

35

où R et R1 ont la même définition que ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition d'acides non toxiques, caractérisé en ce qu'il consiste à préparer par le procédé de la revendication 1 un composé de formule la où Y est CN que l'on fait réagir ensuite avec de l'amidure de sodium.

4. Procédé pour préparer un composé de formule la dans laquelle R est de l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on prépare selon le procédé de la revendication 1 un composé correspondant, dans lequel R est un radical benzyle et que l'on traite ensuite celui-ci avec de l'hydrogène en présence de palladium.

40

5. Utilisation d'un composé de la formule la, dans laquelle R est un radical benzyle et Y un groupe cyano, obtenu par le procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé correspondant dans lequel R est de l'hydrogène, et Y est un groupe conh2, caractérisé en ce qu'on traite ledit composé de formule la 45 avec de l'acide sulfurique concentré et en ce qu'on fait ensuite réagir le composé obtenu dans lequel R est un radical benzyle avec de l'hydrogène en présence de palladium.

6. Procédé selon la revendication 2 pour la préparation d'a,a-diphényl-a-(éthyl-1 pyrrolidinyl-3)-acétamide.

6 5

C

C6H5

ou un de ses sels de métal alcalin avec une R-l R'-2 Pyrrolidine substituée en position 3, de formule générale:

X

(III)

où R, R1 et Y ont la même définition que précédemment et X représente un radical halogéno ou tosylate:

7. Procédé selon la revendication 2 pour la préparation d'a-(cyclohexyl-1 pyrrolidinyl-3)-a,a-diphénylacétamide.

8. Procédé selon la revendication 2 pour la préparation d'ot,a-diphényl-a-(isopropyl-1 pyrrolidinyl-3)-acétamide.

55

9. Procédé selon la revendication 3 pour la préparation du maléate de la benzhydryl-3 isobutyl-1 Pyrrolidine.

10. Procédé selon la revendication 3 pour la préparation d'un composé de formule la, dans laquelle R1 et Y représentent de 60 l'hydrogène et R représente un radical méthyl ou benzyle.