LU84443A1 - Nouveau sel de la tromantadine,son procede de preparation et son application en therapeutique - Google Patents
Nouveau sel de la tromantadine,son procede de preparation et son application en therapeutique Download PDFInfo
- Publication number
- LU84443A1 LU84443A1 LU84443A LU84443A LU84443A1 LU 84443 A1 LU84443 A1 LU 84443A1 LU 84443 A LU84443 A LU 84443A LU 84443 A LU84443 A LU 84443A LU 84443 A1 LU84443 A1 LU 84443A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- herpes
- tromantadine
- therapeutics
- application
- preparation process
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 3
- UXQDWARBDDDTKG-UHFFFAOYSA-N tromantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(NC(=O)COCCN(C)C)C3 UXQDWARBDDDTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 12
- 229960000832 tromantadine Drugs 0.000 title description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 claims 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000001840 diploid cell Anatomy 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- -1 2-chloroacetylamino Chemical group 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910001573 adamantine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i · ! 1
La présente invention concerne un composé nouveau à action antivirale, à savoir le phosphonacétate de 1-N-£2-(2-diméthylaminoéthoxy)acétyl-amino^adamantane, répondant à le formule (i) ci-après : 5 . . . · ' ' HH-Ç0-CH2-0-CH2*-C3i2~N(CH3)2 j io hooc-ch2—Ρ0^^2 15 L’action anti-virale de l’acide phosphonacetique contre l’herpès de vaccin, l’herpès du Type 1 et l’herpès du Type 2 est connue depuis longtemps déjà. A cet égard, on peut se référer à. : .
20 N.L.Shipkowitz et al., Appl.I-ïicrob.26, 264-267 (1973); J.E.Sugar et al, Invest.Ophthalmol. 12,53^-534 (1973); D.I).Gerstein et al, Antimicrob.Agents and Chemoth.7* 285-288 (1975); R.P.Keyer, ibid. 9, 308-311 (1976).
• 25 · ........
L'action du 1 2-dimethylaminoéthoxy)acétyl-amino^-adamantane, également connu sous le nom de tromantadine, contre les mêmes virus est égale-’ ment décrite (D.Peteri & W.Sterner, Arzneimittelforsch. 23,577 (1973) ; 30 G. May & D.Peteri,ibid. 23, 718 (1973)).
On a maintenant constaté que le composé (l)ou phosphonacétate de tromantadine possède une activité étonnamnent forte contre les virus de l’herpès par comparaison avec les deux composants mentionnés plus haut, et une action du même ordre de grandeur contre le virus de vaccin. L’invention concerne 35 également des compositions pharmaceutiques ayant une action anti-virale et contenant le composé (i) à titre de principe actif.
L’invention concerne enfin un procédé de préparation de phosphonacétate de tromantadine, caractérisé en ce qu’on fait réagir l’acide phosphona-cétique et la tromantadine, dans un ranport molaire sensiblement égal à 1:2, ir- - 2 dans des solvants polaires tels que l'eau ou, de préférence, des alcools inférieurs et en ce qu'on isole le sel ainsi formé par évaporation de la solution ou par addition de non solvants de celui-ci. On effectue la réaction à la température ambiante. L’exemple suivant sert à illustrer le procédé selon 5 l'invention sans aucunement en limiter la portée.
EXEMPLE
(a) 1-H-(2-çhloracétyl-amino)-adamantane
On place 50 g de chlorhydrate de 1-aninoadamantane dans une solution 10 aqueuse à 10 % de 21,3 g d'hydroxyde de sodium ; puis, sous agitation magnétique et avec refroidissement à la glace à une. température inférieure à 5°C, on ajoute une solution de 21,5 ml de chlorure de chloraeéthyle dans 100 ml de CE^Cl^- On laisse le mélange de réaction sous agitation tourbillonnaire pendant 2 heures environ ; on sépare la phase organique, la lave à l'eau, la sèche sur sulfate 15 de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. 0n‘recristallise le résidu dans un mélange d'éther diisopropylique et d’isopropanol (80.:20)- On obtient le produit désiré avec un rendement de 80 %, P.F. 122-123°C.
(h) 1 -N-[.2-( 2-diméthylaminoéthoxy )acétyl-aminoJ adamantane (tromantadine) 20 ‘ .
A une solution de 31,3 g (0,35 mole) de diméthylamïno-éthanol dans.
150·ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute sous agitation et à une température de 15 à 20°C, 8,¼ g (0,35 mole) de NaH. Une fois que le dégagement d’hydrogène cesse, on ajoute UO g (0,17 mole) de 1 -K-(2-chloracétyl-amino) adamantine et on chauffe le tout sous reflux pendant 15 heures, puis on verse sur de -la glace. On extrait la phase organique avec de l'éther éthylique, la lave à l'eau et la sèche sur K^CO^. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur silice, en éluant d'abord avec de l'éther diéthylique puis avec de l'éthanol. On isole le produit pur (huile > épaisse jaunâtre) avec un rendement de 53 %· < .(c) Phosphonacétate de tromantadine (i)
On dissout 20 g (0,1^2 mole) d'acide phosphonacétiqueet 80 g (0,285 mole) de tromantadine dans 120 ml d'éthanol absolu. On évapore la solution à siccité sous vide. On obtient ainsi un produit solide cristallin à bas ^ point de fusion (P.F. = env. 33 à lt0°C), très hygroscopique et hautement soluble dans l’eau, le méthanol et l'éthanol.
A
* 3 • s * *
Analyse élémentaire
Pour (Poids moléculaire = 700,83)
Calculé {%) C = 58,26 ; -H = 8,77 ; -N = 7,99 ' Trouvé (%) C = 57,78 ; H = 9,0¼ ; N = 7,82
Spectre IR (pâte au nujol ; les valeurs des bandes d'absorption sont exprimées -1> en ci ) : élongation N - H -)'ï bandes larges 3550 - 2500 0 - H ) 10 élongation C = 0 (acide) ) bande large 1700 - 1670 C = 0 (amide) 0 ·
Spectre RMN (enregistré dans CDCl^, référence interne TMS ; les valeurs des déplacements chimiques sont exprimées en ) : 2,U (s, 12 H, 2(CH3)2) ; * 15 2,6-3 (m, te, 2(CHg-H)) ; 3,3-3,9 (m, 10H, 2(C0-CH2-0) ; 2(0^-0) ; P-ÇH2 - C00H) ; 6,8 (s, 1H, C0H mobile) 8.,3 (s, te, MH mobile).
20
Les propriétés toxicopharraacologiques du phosphonacétate de tromanta-dîne (qu'on appellera ci-après dans un but de brièveté AFP 723) sont résumées ci-après :
Toxicité à l'égard des cellules ' .
1 ' * ^ On utilise" le procédé d'incorporation du rouge neutre, qui permet de fournir une indication de la vitalité des cellules mises en contact avec le médicament.
Pour une détermination plus précise du type et de l'importance de l'inhibition, on détermine également les paramètres suivants : * (a) temps de croissance et capacité de division des cellules ; 3 (b) incorporation de thimidine H dans le DHA ; 3 (c) incorporation d'uridine H dans le MA ; (d) incorporation de leucine ^C dans les protéines.
Les résultats obtenus font ressortir une absence de toxicité jus-^ qu'aux valeurs de 250/Ug de médicament /ml du milieu.
Au-dessus de ces concentrations, on observe une réduction progressive de l'incorporation des marqueurs radioactifs utilisés, avec environ 50 % de blocage de la synthèse des protéines au-dessus de 500/<g/ml.
/u i h L’inhibition de LM semble être beaucoup moins forte ; elle est réduite de 50 % seulement à des concentrations d'environ lOO^g/ml.
On utilise les cellules diploïdes humaines (WI-38) en cultures primaires ou secondaires et des cellules de reins de singes en culture con-5 tinue.
Les valeurs de toxicité indiquées plus haut, en·raison de l'activité pharmacologique élevée qui sera décrite plus loin dans le paragraphe intitulé "Activité anti-virale", sont transformées en un coefficient thérapeutique très favorable.
^ Tolérance locale
On la détermine en utilisant à la fois une solution aqueuse contenant 5 % du composé et un onguent à 5 % dans la vaseline blanche.
On applique aussi bien la solution aqueuse que l'onguent deux fois par jour pendant quatre semaines sur les dos de lapins de Nouvelle Zélande, > après les avoir rasés à l’aide d'un rasoir électrique. On détermine chaque jour l'importance d'éventuels érythèmeset oedèmes ; au vingtième jour de traitement seulement, sur un faible pourcentage (10 %) des lapins traités avec la solution aqueuse, on constate un léger érythème provisoire qui ne s’accentue pas durant les jours suivants et jusqu'à la fin de l’expérience.
Absence d'effets systémiques
On utilise les mêmes lapins que dans l'essai précédent. A la fin de quatre semaines de traitement, on détermine les effets éventuels sur la cir- » eulation et la respiration. On détermine en outre les principaux paramètres ^ hématochimiques et biochimiques. On prélève les principaux organes et on effectue un examen histologique. On ne constate aucun effet sur la circulation et la respiration ; les paramètres hématochimiques et biochimiques sont dans les limites, normales et la recherche histologique’ne fait ressortir aucun ” changement pathologique.
30
Activité anti-virale
On utilise les cellules diploïdes humaines (¥1 38) et les cellules de reins de singes cultivées dans des hoîtes de Pétri. Comme virus d'infection, on utilise trois 'virus à DM (vaccin, herpès “1, herpès 2) et trois virus à RM 35 (virus A de la grippe, virus de la polio et virus synovial).
Le composé AFP 723 inhibe le vaccin à DM et les virus d’herpès à des concentrations de 1 à 5 et lOO^g/ml respectivement avec une valeur TCID^-q d'environ 50//iX.g/ml.
Quand on traite au préalable les cellules pendant 15 heures avec / » 5 5 y6ig/ml de AKP 723, la baisse du caractère infectieux est de 99,9 % (depuis 10^ à moins de 10^).
L'action anti-viraleidu compose s'exerce par voie intracellulaire à un stade intermédiaire de la morphogénèse virale, comme on peut le cons-5 tâter par un examen au microscope électronique. A des concentrations de 50 à 100^/i^g/ml, AFP 723 bloque le virus de vaccin quand il est sous une forme non développe et il bloqueles virus d'herpès 1 et d'herpès 2 au stade capsidi-que intranucléaire. A une concentration de 10 à 50^,-g/inl, lé produit inhibe entièrement la production des virus qui infestent les plaques.
10 Le tableau ci-après contient les données ci-dessus sous une forme schématique en comparaison avec des doses équimolaires d'acide phosphonacéti-que (PPA) et de la tromantadine.
»· ^ Virus d'infection Vaccin Herpès 1 Herpès 2 ta ~~ ~ _ ' AFP 723 +++ -+++++ -h 1 <-+ PPA +++ ++ - -H- -
Tromantadine ’ +++ +++ +*+ 20 ; ' L'activité anti-virale de AFP 723 sur les virus d'herpès est éton-
Iiainnientélevée par comparaison à celle des médicaments utilisés à titre comparatif, alors que son activité sur le virus de vaccin est du même ordre de . grandeur. · 2Ç. Ces caractéristiques laissent penser que AFP 723 pourrait trouver une utilisation sélective pour le traitement- des infections virales du type herpès et plus précisément, Herpes labialis, Herpes genitalis et Herpes cor- . nealis.
>, L'invention concerne également tous les aspects industriellement 20 Applicables en liaison avec l'emploi de AFP 723 pour le traitement'des infections virales du type herpès. Ainsi un aspect essentiel de l'invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant des proportions prédéterminées de AFP 723. On peut administrer ce composé par voie locale, par exemple sous forme-d'une crème,-d-'un gel,-d'un stick ou-d’une solution,-avec-une concentration de 0,5 à 5 % de principe actif.
A
Claims (3)
- 6
- 1. Nouveau produit industriel, caractérise en ce qu'il est constitue par le phosphonacétate de 1 -N-(2-dimefhylaminoethoxy)acétyl-amino^J-adamantane répondant à la formule : * 5 p ~] HH-C0-CH2-0-CH2~CH2-N(CH3) 2 Λ HOOC-CH^-PO^Hg ! ” ^ 1 * 2. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, 15 '.caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir l'acide phosphonacêtique et le 1-N-]j2- ( 2-diméthylaminoéthoxy ) ac ethyl-amino^-adanantane (trornantadine) dans un rapport molaire sensiblement égal à 1:2 dans des solvants polaires tels que l'eau ou, de préférence, des alcools inférieurs et à isoler le sel ainsi formé par évaporation de la solution ou par addition de non solvants de celui-20 ei. .
- 3· Médicament anti-viral, caractérisé en ce qu'il est constitue par le composé défini à la revendication 1. U. Compositions pharmaceutiques pour le traitement des infections ‘ d'herpès, en particulier Herpes labialis, Herpes genitalis et Herpes cornealis, 25 caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif le composé selon la revendication 1 - νλλλίυ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1990182 | 1982-03-01 | ||
| IT19901/82A IT1150209B (it) | 1982-03-01 | 1982-03-01 | Composto ad attivita'antivirale, procedimento per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LU84443A1 true LU84443A1 (fr) | 1983-06-13 |
Family
ID=11162187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU84443A LU84443A1 (fr) | 1982-03-01 | 1982-10-27 | Nouveau sel de la tromantadine,son procede de preparation et son application en therapeutique |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58164560A (fr) |
| BE (1) | BE894802A (fr) |
| CH (1) | CH653990A5 (fr) |
| DE (1) | DE3245188C2 (fr) |
| ES (1) | ES8308533A1 (fr) |
| FR (1) | FR2522327A1 (fr) |
| GB (1) | GB2115816A (fr) |
| GR (1) | GR77687B (fr) |
| IN (1) | IN155559B (fr) |
| IT (1) | IT1150209B (fr) |
| LU (1) | LU84443A1 (fr) |
| NL (1) | NL8204175A (fr) |
| PT (1) | PT75751B (fr) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3767795A (en) * | 1971-02-25 | 1973-10-23 | Abbott Lab | Method for combating certain virus infection |
| US4052439A (en) * | 1976-04-30 | 1977-10-04 | Abbott Laboratories | Carboxylic esters of phosphonoacetic acid |
-
1982
- 1982-03-01 IT IT19901/82A patent/IT1150209B/it active
- 1982-10-25 GR GR69622A patent/GR77687B/el unknown
- 1982-10-25 JP JP57188069A patent/JPS58164560A/ja active Pending
- 1982-10-26 ES ES516854A patent/ES8308533A1/es not_active Expired
- 1982-10-26 BE BE2/59880A patent/BE894802A/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-10-27 PT PT75751A patent/PT75751B/pt unknown
- 1982-10-27 FR FR8217996A patent/FR2522327A1/fr active Granted
- 1982-10-27 CH CH6269/82A patent/CH653990A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-10-27 LU LU84443A patent/LU84443A1/fr unknown
- 1982-10-28 GB GB08230888A patent/GB2115816A/en not_active Withdrawn
- 1982-10-28 NL NL8204175A patent/NL8204175A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-10-29 IN IN1276/CAL/82A patent/IN155559B/en unknown
- 1982-12-07 DE DE3245188A patent/DE3245188C2/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT75751B (en) | 1986-03-11 |
| JPS58164560A (ja) | 1983-09-29 |
| DE3245188A1 (de) | 1983-09-15 |
| ES516854A0 (es) | 1983-09-16 |
| PT75751A (en) | 1982-11-01 |
| IT8219901A0 (it) | 1982-03-01 |
| GR77687B (fr) | 1984-09-25 |
| DE3245188C2 (de) | 1984-09-13 |
| CH653990A5 (it) | 1986-01-31 |
| FR2522327A1 (fr) | 1983-09-02 |
| ES8308533A1 (es) | 1983-09-16 |
| BE894802A (nl) | 1983-02-14 |
| FR2522327B1 (fr) | 1984-12-21 |
| IT1150209B (it) | 1986-12-10 |
| NL8204175A (nl) | 1983-10-03 |
| IN155559B (fr) | 1985-02-16 |
| GB2115816A (en) | 1983-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9045388B2 (en) | Polymorphs of bromfenac sodium and methods for preparing bromfenac sodium polymorphs | |
| CA1041083A (fr) | Esters des 21-thiol-steroides_ | |
| EP0051023A1 (fr) | Nouveaux composés appartenant à la famille des benzoyl- et alpha-hydroxybenzyl-phényl-osides, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| US20200181064A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts of fatty acids | |
| EP0087378B1 (fr) | Ethers-oximes d'alcoylaminoalcools comme médicaments, produits nouveaux et procédés pour leur préparation | |
| EP2311794B1 (fr) | Polymorphes du bromfénac sodium et procédé pour leur préparation | |
| EP0136195B1 (fr) | Dérivés de la benzamidine à activité antimicrobienne, procédé d'obtention et application à titre de médicaments désinfectants ou conservateurs | |
| LU84443A1 (fr) | Nouveau sel de la tromantadine,son procede de preparation et son application en therapeutique | |
| EP0135432B1 (fr) | Dérivés de l'acide benzoique, procédé de préparation et application à titre de médicaments désinfectants ou de conservateurs | |
| HUT59656A (en) | Process for producing s/+/-phenyl-alkanoic acids and alpha-amino-acids containing complexes and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| KR20020091077A (ko) | α-(2-4-디술포페닐)-Ｎ-ｔｅｒｔ-부틸니트론 및 제약상허용되는 그의 염의 신규 제조 방법 | |
| CA2031486C (fr) | Procede de preparation de synergistines | |
| FR2488136A1 (fr) | Composition pharmaceutique a base de salicylate d'imidazole | |
| BE903568A (fr) | Nouveaux composes chimiques a activites antiphlogistiques, antiseptiques et detergentes | |
| CA1042424A (fr) | Procede de preparation d'un derive de la gentamine et ses sels_ | |
| EP0368758A2 (fr) | Le cystéate de zinc, sa préparation et ses applications pharmaceutiques et cosmétologiques | |
| BE565822A (fr) | ||
| GB2484843A (en) | Polymorphs of Bromfenac sodium | |
| BE901016A (fr) | Ester benzoyloxymethylique de la norfloxacine, sa preparation et son utilisation. | |
| FR2540876A1 (fr) | Sel d'erythromycine de l'acide 2-(1,3-thiazolidine-3-yl carbonyl) benzoique, un procede pour sa preparation et des compositions le contenant | |
| FR2470121A1 (fr) | Derives de la decaprenylamine et leurs sels acides d'addition, et composition pharmaceutique contenant ces produits | |
| CH661929A5 (fr) | Sulfate double de desoxyfructosyl-serotonine et de creatinine, sa preparation et medicament le contenant. |