LU84484A1 - 1-oxydes et 1,1-dioxydes de 1,2,5-thiadiazoles 3,4-disubstitudes - Google Patents

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Description

MÉMOIRE DESCRIPTIF
DÉPOSÉ A L'APPUI D’UNE DEMANDE
DE
BREVET DE PERFECTIONNEMENT AU
i BREVET D’INVENTION
|
FORMÉE PAR
i BRISTOL-MYERS COMPANY
l — — I — — | i pour j 1-Oxydes et 1,1-dioxydes de 1,2,5-thiadiazoles 3,4-disubstituĂ©s.
Le burimamide (Ha) a été le premier antagoniste des récepteurs Eg qui se soit révélé cliniquement efficace.
Il inhibe la sécrétion gastrique chez l'homme et les ani- maux, mais son absorption aprÚs administration par voie i
orale est médiocre- P
/*
K I II
il. JL ; ¼ ^CHgZCHgCHgBH-C-BHGHs lia; E^H, Z=CHp, X=S burimamide ‱r ^
Ilb; 3^=CH^, Z=S, X=S métiamide Ile; K^=CH^, Z=S, X=NCN cimétidine
Le mĂ©thiamide (Ilb),qui est un antagoniste des rĂ©cepteurs Hg Ă©valuĂ© ultĂ©rieurement, est plus puissant que le burima-mide et est actif en administration par voie orale chez l'homme. Toutefois, son intĂ©rĂȘt clinique est limitĂ© en raison de sa toxicitĂ© (agranulocytose). La cimĂ©tidine (Ile) est im antagoniste des rĂ©cepteurs Hg aussi efficace que le mĂ©tiamide mais ne suscite pas d’agranulocytose et a rĂ©cemment Ă©tĂ© mis en vente comme mĂ©dicament contre les ulcĂšres. La demi-vie de la cimĂ©tidine est relativement brĂšve, de sorte que ce composĂ© doit ĂȘtre administrĂ© plusieurs fois par jour en doses de 200 Ă  3^0 mg prĂ©sentĂ©es i sous forme de comprimĂ©s. Il serait donc intĂ©ressant de disposer de mĂ©dicaments contre les ulcĂšres qui aient une activitĂ© plus durable et/ou qui soient plus puissants que la cimĂ©tidine.
La prĂ©sente invention concerne des antagonistes des rĂ©cepteurs Hg de l'histamine qui sont des inhibiteurs efficaces de la sĂ©crĂ©tion gastrique acide chez l’homme et les animaux, qui sont utiles pour le traitement de " l'ulcĂšre peptique et qui rĂ©pondent Ă  la formule: <«p
U K
X, 1 oĂč p reprĂ©sente 1 ou 2; - 2 - i / K1 reprĂ©sente un radical hydroxyle ou NE2!^; B2 et E^ reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur), alkĂ©nyle(infĂ©rieur), alkynyle (inf Ă©rieur), cycloalkyle(infĂ©rieur), cyclo-alkyl (inf Ă©rieur) alkyle(infĂ©rieur), hydroxyalkyle(infĂ©rieur), alkoxy(infĂ©rieur)alkyle(infĂ©rieur), alkylthio(infĂ©rieur) -alkyle(inf Ă©rieur), aminoalkyle(infĂ©rieur) , alkyl(infĂ©rieur)-aminoalkyle(infĂ©rieur), dialkyl(infĂ©rieur)aminoalkyle(inf Ă©-rieur), pyrrolidinoalkyle(infĂ©rieur), pipĂ©ridinoalkyle(infĂ©rieur), mo^pholinoalkyle (inf Ă©rieur) pipĂ©razinoalkyle,( inf Ă©rieur), pyridylalkyle(infĂ©rieur), amino, alkyl(infĂ©rieur)amino, dialkyl(infĂ©rieur)amino, 2,2,2-trifluoroĂ©thyle, 2-fluoro-Ă©thyle, hydroxyle, alkoxy(infĂ©rieur), 2,3-dihydroxypropyle, cyano, cyanoalkyle(infĂ©rieur), amidino, alkyl(infĂ©rieur)-amidino, A'-ÎCHg) »Z'ÎCÏÏg) phĂ©nyle, phĂ©nylalkyle(infĂ©rieur), phĂ©nyle substituĂ© ou phĂ©nylalkyle (infĂ©rieur) substituĂ© dont le cycle phĂ©nyle peut porter un ou deux substituants choisis . indĂ©pendamment parmi les radicaux alkyle (infĂ©rieur), hydroxyle, alkoxy(infĂ©rieur) et atomes d'halogĂšne ou un substituant choisi parmi les radicaux mĂ©thylĂšnedioxy, trifluoromĂ©thyle et dialkyl (inf Ă©rieur)amino, avec la restriction que E2 et E^ ne peuvent reprĂ©senter tous deux ' des radicaux cycloalkyle(infĂ©rieur), phĂ©nyle, phĂ©nyle substituĂ©s , amino, alkyl (infĂ©rieur) amino, dialkyl(infĂ©rieur)-amino, hydroxyle, alkoxy(infĂ©rieur), cyano, amidino, 2 alkyl (inf Ă©rieur)amidino ou A'-ÎCHg)^» Z' (CB^)^-* ; ou bien E - et E^ peuvent reprĂ©senter ensemble un radical -Ci^CEgXtCHg)^-; ! r reprĂ©sente 1, 2 ou 3; -» X reprĂ©sente un radical mĂ©thylĂšne, un atome de soufre ou d'oxygĂšne ou un radical E-E^ avec la restriction que lorsque r reprĂ©sente 1, X reprĂ©sente un radical mĂ©thylĂšne; E1*- reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle - 3 - (infĂ©rieur), alkĂ©nyle(infĂ©rieur), alkynyle(infĂ©rieur), alkanoyle(infĂ©rieur)ou benzoyle; m et m ' reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment O, 2 ou 2; " n et n' reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment 2, 3 ou 1*; Z et Z* reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome de soufre ou d'oxygĂšne ou un radical mĂ©thylĂšne; A et A' reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un radical phĂ©nyle, imidazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, Ăźuryle, thiĂ©nyle ou pyridyle , Ă©tant entendu que A et A' peuvent comprendre indĂ©pendamment un ou deux substituants, le premier substituant Ă©tant choisi parmi les atomes d'halogĂšne et radicaux alkyle(infĂ©rieur), hydroxy-le, trifluoromĂ©thyle, amino, hydroxymĂ©thyle, alkoxy(infĂ©rieur), I EHE** > -(CĂŻĂŻ2) ĂŒ=cy et -(CH2)qIÏK5B6 , et le second substituant Ă©tant choisi parmi les atomes d’halogĂšne et radicaux alkyle(infĂ©rieur), hydroxyle, trifluoromĂ©thyle, amino, hydroxymĂ©thyle et alkoxy(infĂ©rieur); k
q représente O, 1, 2, 3, 5 ou 6, chaque radical B
. Ă©tant indĂ©pendamment tel que dĂ©fini ci-dessus ou bien les k deux radicaux B formant ensemble un radical ethylene, et 5 6 B' et E reprĂ©sentent indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle (infĂ©rieur), alkĂ©nyle (infĂ©rieur), alkynyle (infĂ©rieur), cycloalkyle (inf Ă©rieur) ou phĂ©nyle, 5 6 avec la restriction que B^ et E ne peuvent reprĂ©senter “ tous deux des radicaux cycloalkyle (infĂ©rieur) ou phĂ©nyle; 5 6 ou bien B et E pris ensemble avec l'atome d'azote auquel * ils sont unis peuvent reprĂ©senter un radical pyrrolidino, morpholino, pipĂȘridino, mĂ©thylpipĂ©ridino, N-mĂ©thylpipĂ©ra-zino ou homopipĂ©ridino; de mĂȘme qu'un sel non toxique pharmaceutiquement accep- - 4 - table, hydrate, eolvate ou K-oxyde d'un tel composĂ©.
La présente invention concerne aussi des procédés de préparation des composés de formule I et des intermédiaires pour la préparation des composés de formule I.
la présente invention a poux objet toutes les formes tautomÚres, isomÚres géométriques, isomÚres optiques et formes zwitterioniques possibles des composés de formule I, outre leurs mélanges. Aux fins de l'invention, par "radicaux alkyle(inférieur), alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur), alkoxy(inférieur) et alkylthio (inférieur)", il convient d'entendre de maniÚre générale des radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy et alkylthio en chaßne droite ou ramifiée de 1 à 12 atomes de carbone. Le préférence, ces radicaux comptent 1 à 8 atomes de carbone et plus avantageusement I ù 6 atomes de carbone. Par "sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques", il convient d'entendre non seulement les sels d'addition d'acides, mais aussi les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux. les composés de formule I se sont révélés former des sels métalliques comme des sels de potassium, de sodium et de calcium.
II est Ă  envisager que ces sels soient formĂ©s par dĂ©placement d’un proton du radical hydroxyle (lorsque H*" reprĂ©sente un radical hydroxyle) ou de l'un des atomes d'azote adjacent du cycle de thiadiazole, mais cette hypothĂšse j n'est nullement limitative pour l'invention.
Dans les composĂ©s de formule I, A et A' reprĂ©sentent de prĂ©fĂ©rence indĂ©pendamment des radicaux phĂ©nyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, thiadiazolyle, oxa-* diazolyle, furyle, thiĂ©nyle ou pyridyle Ă©ventuellement substituĂ©s. Avec une prĂ©fĂ©rence spĂ©ciale, A et A' reprĂ©sentent indĂ©pendamment des radicaux phĂ©nyle, imidazolyle, thiazolyle, furyle, thiĂ©nyle ou pyridyle Ă©ven- - 5 - tuellement substituĂ©s. Des .radicaux A et A' particuliĂšrement prĂ©fĂ©rĂ©s sont des radicaux thiazolyle guanidino-substituĂ©s, furyle dialkyl(infĂ©rieur)aminoalkyle(infĂ©rieur)- substituĂ©s (et spĂ©cialement dimĂ©thylaminomĂ©thyl e-substituĂ©s), imidazolyle al%le( infĂ©rieur)-substituĂ© s (et spĂ©cialement mĂ©thyle-substituĂ©s), thiazolyle dialkyl(inf Ă©rieur)-aminoalkyle(infĂ©rieur)-substituĂ©s (et spĂ©cialement dimĂ©thyl-aminomĂ©thyle-substituĂ©s), phĂ©nyle dialkyl (infĂ©rieur) amino-alkyle(infĂ©rieur)-subĂštituĂ©s (et spĂ©cialement'dimĂ©thylamino-mĂ©thyle-substituĂ©s) et thiĂ©nyle dialkyl(inferieur)amino-alkyle(infĂȘrieur)-substituĂ©s (et spĂ©cialement dimĂ©thylamino-mĂ©thyle-substituĂ©s).
Il est prĂ©fĂ©rable que m reprĂ©sente zĂ©ro ou 1 et que n reprĂ©sente 2 ou 3· De prĂ©fĂ©rence, ÎŁ reprĂ©sente un atome de soufre ou d'oxygĂšne ou un radical mĂ©thylĂšne (et le plus avantageusement un atome de soufre ou d’oxygĂšne). reprĂ©sente de prĂ©fĂ©rence un radical DE2!*3 oĂč E2 et E3 reprĂ©sentent de prĂ©fĂ©rence chacun indĂ©pendamment vin atome d’hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur), alkĂ©nyle(infĂ©rieur), alkynyle(infĂ©rieur) ou A’-(CH2)m,Z’(CHg)^,-. Dans des formes de rĂ©alisation particuliĂšrement prĂ©fĂ©rĂ©es, E2 et E3 reprĂ©sentent tous deux des atomes d’hydrogĂšne ou radicaux mĂ©thyle. Dans d'autres formes de rĂ©alisation particuliĂšrement prĂ©fĂ©rĂ©es, E2 reprĂ©sente un atome d’hydrogĂšne et E? reprĂ©sente un atome d’hydrogĂšne ou un radical alkyle (infĂ©rieur) (spĂ©cialement mĂ©thyle, Ă©thyle ou propyle), , alkĂ©nyle (infĂ©rieur) (spĂ©cialement 2-propĂ©nyle), alkynyle (infĂ©rieur) (spĂ©cialement 2-propynyle) ou A’-(CH2)m,Z’(CHg)^,” * oĂč m' reprĂ©sente de prĂ©fĂ©rence zĂ©ro ou 1 et n' reprĂ©sente de prĂ©fĂ©rence 2 ou 3, Z' reprĂ©sente de prĂ©fĂ©rence un atome d'oxygĂšne ou de soufre et A’ reprĂ©sente de prĂ©fĂ©rence un radical thiazolyle, phĂ©nyle ou furyle substituĂ© (et spĂ©cia- i - 6 - lernent thiazolyle guanidino-substituĂ© ou phĂ©nyle ou furyle dimĂ©thylaminomĂ©thyle-substituĂ©).
Les composĂ©s de formule I peuvent ĂȘtre prĂ©parĂ©s suivant diffĂ©rents procĂ©dĂ©s, de prĂ©fĂ©rence Ă  partir d'un composĂ© de formule: * <s%
lĂŻ E
M
B? V
η oĂč R' reprĂ©sente un radical facile Ă  Ă©liminer, comme un atome d'halogĂšne ou un radical phĂ©noxy, phĂ©noxy substituĂ©, phĂ©nylthio, ph.enylth.io substituĂ©, alkoxy, alkylthio etc.
Des radicaux éliminables appropriés sont connus du spé- η cialiste. De préférence, R représente un radical alkoxy (inférieur) (spécialement méthoxy).
Préparation des composés de départ
Les composĂ©s de dĂ©part de formule II oĂč p reprĂ©- n sente 2 et chaque R reprĂ©sente un atome de chlore ou un radical mĂ©thoxy ou Ă©thoxy sont connus et leur prĂ©paration est dĂ©crite dans J. Qrg. Chem. 40, 2743 (1975)- Les composĂ©s n de dĂ©part de formule II oĂč p reprĂ©sente 2 et chaque E reprĂ©sente un radical alkoxy, alkylthio, phĂ©noxy, phĂ©nyl-| thĂŻo, phĂ©noxy substituĂ© ou phĂ©nylthio substituĂ© (composĂ©s des formules IV et V) peuvent ĂȘtre prĂ©parĂ©s par rĂ©action “ du composĂ© dichlorĂ© de formule III avec l'alkanol, alkyl- thiol, phĂ©nol, thiophĂȘnol, phĂ©nol substituĂ© ou thiophĂ©nol * substituĂ© convenable conduisant au composĂ© correspondant
O
de formule IV ou V oĂč R reprĂ©sente un radical alkyle, phĂ©nyle ou phĂ©nyle substituĂ©, comme illustrĂ© ci-aprĂšs: - 7 - 02 /s\
B B
U
02 E60 OR8
/ \ ' IV
E R
M
" " <!» III ^ S s\
xxx B R
8 E°S SR°
V
Cette rĂ©action est exĂ©cutĂ©e dans uxl solvant organique inerte tel que l'Ă©ther, le dimĂ©thylformamide etc. lorsque le rĂ©actif R°OH ou R°SH est liquide, comme il en est du mĂ©thanol, de l'Ă©thanol, de 1 ’éthylmercaptan ou du thiophĂ©nol, la rĂ©action peut ĂȘtre exĂ©cutĂ©e dans un excĂšs de ce rĂ©actif servant de solvant, les composĂ©s de dĂ©part correspondants
de formule II oĂč p reprĂ©sente 1 (composĂ©s des formules VII
et VIII) peuvent ĂȘtre obtenus de la mĂȘme façon Ă  partir n d'un composĂ© de formule II oĂč chaque E reprĂ©sente un atome de chlore (composĂ© de formule VI).
0
S
/ N.
B B
0 8 /-\ 8
s E 0 OR
i/ \ 1,11
M
Cl Cl a /E\
VI B B
\_Ăż e8s se8
VIII
- 8 -
Le composĂ© VI est nouveau, mais peut ĂȘtre prĂ©parĂ© Ă  partir du 1-oxyde de 3,^-dihydroxy-1,2,5-thiadiazole gui est un composĂ© connu [lui-mĂȘme obtenu comme dĂ©crit dans Org. Prep. Proced., 1_, 255 (1969)] par le mĂȘme procĂ©dĂ© que celui appliquĂ© pour la prĂ©paration du composĂ© de formule III Ă  partir du 1,1-dioxyde dĂ© 3,V-dihydroxy-l,2,5-tMadiasole [J. Org. Chem., ]+0, 27^3 (1975)]· Les composĂ©s de dĂ©part des formules VII et VIII sont nouveaux et n'ont pas encore Ă©tĂ© dĂ©crits dans la littĂ©rature»
En variante, les composĂ©s de dĂ©part des formules IV et VII peuvent ĂȘtre prĂ©parĂ©s par rĂ©action d'un oxal-diimidate convenablement substituĂ© qui est un ester de formule ΙΣ avec le SClg ou le SgClg dans 1111 solvant inerte tel que le dimĂȘthylformamide pour la formation du 1,2,5“ tbiadiazole 3 »V-disubstituĂ© correspondant de formule ÎŁ, qui est Ă  son tour oxydĂ© en le 1-oxyde correspondant de formule VII ou en le 1,1-dioxyde correspondant de formule IV.
E80 OE8 E80v OE8 Composé
‱W YX VII
// \\ ouS^ClT ζ ' — EN EH * ' * V / S 2[0] X ComposĂ©
IV
O
Les oxaldiimidates de formule IX oĂč B reprĂ©sente un radical mĂ©thyle, Ă©thyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle ou n-pen-tyle sont connus et leur prĂ©paration est dĂ©crite dans Chem.
** Ber», 107, 3121 (197Âœ)· Les composĂ©s correspondants dans
O
la formule desquels B reprĂ©sente un radical phĂ©nyle por-* tant Ă©ventuellement un ou des radicaux alkyle(infĂ©rieur), alkoxy(infĂ©rieur), nitro ou atomes d'halogĂšne peuvent ĂȘtre prĂ©parĂ©s de maniĂšre analogue, les composĂ©s de formule X oĂč B8 reprĂ©sente un radical mĂ©thyle ou Ă©thyle sont dĂ©crits _ 9 _ | dans J. Org. Chem., 4Ξ, 27k9 (X975).
La littĂ©rature prĂ©cise que le noyau de 1,2,5-thiadiazole est sensible Ă  l'oxydation, que l'oxydation des thiadiazoles par les peracides s'accompagne habituellement de la destruction du cycle et de la formation de l'ion sulfate et que les essais de prĂ©paration du 1.1- dioxyde de 1,2,5-thiadiazole Ă  partir du composĂ© cyclique par oxydation au moyen d'acide peracĂ©tique conduisent Ă  la rupture du cycle. La Demanderesse a dĂ©couvert avec surprise que les 1-oxydes de 1,2,5-thiadiazoles 3Λ~ disubstituĂ©s de formule VII et" 1,1-dioxydes de 1,2,5-thiadiazoles SĂź^-disubstituĂ©s de formule IV peuvent ĂȘtre prĂ©parĂ©s aisĂ©ment et avec un bon rendement par oxydation du 1,2,5-thiadiazole 3,1*-disubstituĂ© correspondant de formule ÎŁ au moyen d'un peracide tel que l'acide m-chloroperbenzoĂŻque dans un solvant inerte tel que le chloroforme. La prĂ©paration du 1-oxyde de 3,^-dimĂ©thoxy-l,2,5-thiadiazole est illustrĂ©e Ă  l'exemple 1*, stade A et la prĂ©paration du 1,1-dioxyde correspondant est illustrĂ©e ci-aprĂšs.
ProcĂ©dĂ© illustratif n° 1 1.1— Dioxyde de 3 dimĂ©thoxy—1,2,5-thiadiazole
On ajoute en 1 minute une solution de 3,^-dimĂ©-thoxy-1,2,5-thiadiazole (1Λ8 g, 10,1 millimoles) [prĂ©parĂ© comme dĂ©crit dans J. Org. Chem., 27^-9 (1975)3 Ă  une solution agitĂ©e d'acide m-chlorqperbenzoique (**,11 g, 20,3 millimoles, titre de 85?ĂŽ) dans 60 ml de chloroforme. AprĂšs » 1 heure d'agitation Ă  la tempĂ©rature ambiante, on chauffe le mĂ©lange au reflux pendant 8 heures, puis on l'agite Ă  * la tempĂ©rature ambiante pendant encore 1 heure. On extrait le mĂ©lange de rĂ©action avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau, puis on sĂšche la phase organique sur du sulfate de sodium, on la filtre et on l'Ă©vapore sous pression rĂ©duite.
- 10 -
On ajoute du méthanol au résidu et on filtre le tout poux isolex 1,03 g du pxoduit. Pax xecxistallisation dans le méthanol, on .obtient le composé xechexché fondant à 200-202°. Analyse poux C^H^NgO^S
calculĂ© C, 26,97; ff; 3,39; N, 15,72; S, 18,OC# * txouvĂ© C, 26,82; H, 3,18; K, 16,09; S, 18,00% la Demandexesse a dĂ©couvert Ă  prĂ©sent un procĂ©dĂ© particuliĂšrement Ă©lĂ©gant suivant lequel un composĂ© de formule VII peut ĂȘtre prĂ©parĂ© en un stade directement Ă  partir d'un composĂ© de formule ΙΣ par rĂ©action de celui-ci avec le chlorure de thionyle.
E80 DE8 E80. .OR8
Vc' SOOlg^ V-jT
'NnH ^ H H
\g/
ΙΣ S
O
VII
Cette rĂ©action est exĂ©cutĂ©e dans un solvant organique inerte comme le chlorure de mĂ©thylĂšne, le chloroforme etc .Bien que la rĂ©action puisse ĂȘtre exĂ©cutĂ©e sans apport d'une base comme accepteur d'acide, il est prĂ©fĂ©rable d'ajouter environ deux Ă©quivalents d’une base pour Ă©liminer le chlorure d'hydrogĂšne que dĂ©gage la rĂ©action, le rendement en composĂ© de formule VII augmente dans ces conditions, les bases appropriĂ©es sont notamment des bases inorganiques, comme le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium et le bicarbonate de potassium, outre des bases organiques comme la triĂ©thylamine, la pyridine * etc. Ce procĂ©dĂ© non seulement Ă©limine un stade, mais en I outre est plus Ă©conomique du fait qu'il Ă©vite la mise en oeuvre d'oxydants onĂ©reux tels que l’acide m-chloroperben-zoĂŻque. la rĂ©action peut ĂȘtre exĂ©cutĂ©e Ă  une tempĂ©rature - 11 - d'environ -20 Ă  +25° et de prĂ©fĂ©rence d'environ 0 Ă© 10°. le procĂ©dĂ© illustratif n° 2 dĂ©crit la prĂ©paration du coe-
Q
posĂ© de formule VII oĂč reprĂ©sente un radical mĂ©thyle suivant ce mode opĂ©ratoire.
ProcĂ©dĂ© illustratif n° 2 » 1-Oxyde de λΛ-dimĂ©thoxv-l.2.5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte une solution d'oxal-diimidate de diméthyle (V,0 g, 3^,5 millimoles) dans de la pyridine (5,71 ml, 5,58 g, 70,6 millimoles) dans 8 ml de chlorure de méthylÚne à une solution froide de chlorure de thionyle (2,61 ml, 25 g, 3H-»7 millimoles) dans 18 ml de chlorure de méthylÚne sous un courant d'azote à un déhit tel que la température de réaction se maintient entre 0 et 15°. AprÚs 20 minutes d'agitation à la température ambiante, on lave le mélange de réaction avec deux volumes de 11 ml de chlorure d'hydrogÚne aqueux 0,055 B. Qn extrait la phase aqueuse avec deux volumes de 20 ml de chlorure de méthylÚne, puis on combine les phases organiques et on les sÚche avant de les évaporer à siccité sous pression réduite. On recristallise le résidu solide dans l'isopropanol pour obtenir 3,0 g du composé recherché fondant à 137-139°.
les composĂ©s de formule I peuvent ĂȘtre prĂ©parĂ©s Ă  partir d’un composĂ© de formule II suivant d'autres schĂ©mas de rĂ©action en passant par diffĂ©rents nouveaux composĂ©s intermĂ©diaires.
j Schéma de réaction 1 ! ' (0)p
ComposĂ© A(CH2)niZ(CH2)iiKB2 IÏ N
" -- A(CH2)mZ(CH2)nMH r _ 1? _ X xi k9h b9h
Κ V
* i°k X « \ H--** M9 7 V «»ßV^Ɠ bv ni la 9
Dans le schĂ©ma de rĂ©action 1, B peut reprĂ©senter un radical -NE2!?3 ou -ÏÏH(C^) .Z’CCBg) ,A’. lorsque A’, Z', m' et n' sont les mĂȘmes que A, Z, m et n, la rĂ©action peut Ă©videmment ĂȘtre exĂ©cutĂ©e en un stade par rĂ©action ! du composĂ© de formule II avec deux Ă©quivalents du composĂ© de formule les composĂ©s intermĂ©diaires de formule 21 sont tous nouveaux, les composĂ©s intermĂ©diaires de formule 2ZI sont nouveaux Ă  l'exception de celui 7 dans la formule duquel p reprĂ©sente 2, E' reprĂ©sente un g radical mĂ©thoxy et E reprĂ©sente un radical morpholino, qui a Ă©tĂ© dĂ©crit dans J. Org. Chem., 1+0, 27*+3 (1975). les rĂ©actions sont exĂ©cutĂ©es dans un solvant organique inerte; le mĂ©thanol est un solvant appropriĂ© et facile Ă  obtenir, la tempĂ©rature de rĂ©action n'est pas critique, la plupart des composĂ©s de dĂ©part sont fort rĂ©actifs et il est prĂ©fĂ©rable d'exĂ©cuter la rĂ©action au-dessous de la ! tempĂ©rature ambiante, par exemple de O Ăą 10°. Avec cer tains composĂ©s moins rĂ©actifs, il est favorable d'exĂ©cuter la rĂ©action Ă  la tempĂ©rature ambiante. Il est parfois dĂ©sirable d'Ă©lever ensuite la tempĂ©rature du mĂ©lange de rĂ©action (par exemple jusqu'Ă  une valeur de 50 Ă  60°) pour I - 13 - achever la rĂ©action.
Schéma de réaction 2 ,(t!?
Composé A(CH2)mZ(CH2)nRH2 If JS
-^ Ώ
A(CH2)]IZ(0H2)nm ^V
. (B0)P
M
ΑζΟΗ^ΖζΟΗ^ΙΕ΀ OH
Ib
Dans le schĂ©ma de rĂ©action 2, M reprĂ©sente un cation mĂ©tallique, qui est de prĂ©fĂ©rence un cation K+, li+ ou Ha+. les conditions de rĂ©action et solvants sont tels gue dĂ©crits Ă  propos dĂŒ schĂ©ma de rĂ©action 1. Tous les composĂ©s intermĂ©diaires de formule XI sont nouveaux.
Schéma de réaction 3
Composé
II
°H \^HS(CH2)nMH2 1 (0) (0)p
n π H N
yj \j ,M,0 , , / Λ 7 E' IT HS(CH-) HH B'
ΠΗ XIV
- 14 -
XIII XIV
\^(CH2)nKH2 j
(0)P
/S\ N Ίί H,.·
PS(CH2)nKH VU
' A(CH2)ffiZ
(B0)P ✓ \
2Ăź S
ACCH^SCaLjyffl B10
Ic . Dans le schĂ©ma de rĂ©action 3» B*-Âź reprĂ©sente un radical -OT^E3 ou -KH(CE2)n ,-Z’ (0Ÿ^,A’ et X est un radical Ă©liminahle classique. Des radicaux Ă©liminables appropriĂ©s sont,par exemple,les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode et radicaux -O^ SB11 oĂč E11 reprĂ©sente un radical alkyle(infĂ©rieur) (par exemple mĂ©thanesulfonate), aryle ou aryle substituĂ© (par exemple benzĂšnesulfonate, p-bromobenzĂšnesulfonate ou p-toluĂšnesulfonate), O^SF, acĂ©toxy et 2,V-dinitrophĂ©noxy. Pour des raisons de commoditĂ© et d'Ă©conomie, la Demanderesse prĂ©fĂšre utiliser un composĂ© dans la formule duquel X reprĂ©sente le chlore, les conditions de rĂ©action pour la prĂ©paration des composĂ©s des formules XIII, XIV et XV sont telles que dĂ©crites - 15 - Ă  propos du schĂ©ma de rĂ©action 1, La rĂ©action du composĂ© de formule XV avec le composĂ© de formule A(C^) Z peut ĂȘtre effectuĂ©e dans un solvant organique inerte, comme un alkanol, 1’acĂ©tonitrile, le dimĂ©thylformamide, le dimĂ©thyl suif oxyde, l'acĂ©tone etc. La Demanderesse prĂ©fĂšre exĂ©cuter la rĂ©action dans un alkanol tel que le mĂ©thanol, l'Ă©thanol ou l'isopxopanol. La tempĂ©rature de rĂ©action n’est pas critique et la rĂ©action peut ĂȘtre effectuĂ©e Ă  une tempĂ©rature d’environ O Ă  200°. La rĂ©action est lente Ă  hasse tempĂ©rature, mais les tempĂ©ratures Ă©levĂ©es conduisent Ă  des produits moins purs par dĂ©composition et formation de sous-produits. La Demanderesse prĂ©fĂšre normalement exĂ©cuter la rĂ©action Ăą la tempĂ©rature ambiante. La rĂ©action du composĂ© de formule XV avec le composĂ© de formule A(CH2)mZ conduisant au composĂ© de formule le est exĂ©cutĂ©e par prĂ©fĂ©rence en prĂ©sence d’une hase qui facilite l'avancement de la rĂ©action en agissant comme accepteur d'acide. Des hases appropriĂ©es sont,par exemple, l'hydroxyde de sodium, de potassium ou de lithium, la triĂ©thylamine, la dimĂ©thylaniline, l’éthylate de sodium etc. Lorsque Z reprĂ©sente un radical hydroxyle, la rĂ©action peut ĂȘtre exĂ©cutĂ©e dans un acide minĂ©ral concentrĂ©,par exemple l’acide chlorhydrique (voir exemple 25). Tous les composĂ©s intermĂ©diaires des formules XXII, XXV et XV sont nouveaux.
Suivant une forme de rĂ©alisation prĂ©fĂ©rĂ©e, l'invention a pour objet les composĂ©s de formule I- ci-aurĂšs: K K - 16 - oĂč p reprĂ©sente 1 ou 2; K2 et reprĂ©sentent indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur), alkĂ©nyle(infĂ©rieur), alkynyle(inf Ă©rieur), cycloalkyl (infĂ©rieur) alkyle (infĂ©rieur), pyridylalkyle(infĂ©rieur), A '-(ÖHg^ .Z’ (CHg)^.-, phĂ©nylalky-le(infĂ©rieur) ou 3,1*-mĂ©thylĂšnedioxĂżbenzyle, avec la restriction que K2 et ne peuvent reprĂ©senter tous deux des radicaux. A’-(CH2) ,Z' (CH2)n,-; m et m' reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment 0 ou 1; n et n·' reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment 2 ou 3; Z et Z' reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d’oxygĂšne ou de soufre ou un radical mĂ©thylĂšne; A et A' reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un radical phĂ©nyle, imidazolyle, thiazolyle, furyle, thiĂ©nyle ou ! pyridyle, Ă©tant entendu que A et A' peuvent .comprendre indĂ©- i pendamment un ou deux substituants, le premier substituant Ă©tant choisi parmi les radicaux alkyle (infĂ©rieur), __.BHB1*· c , -n=c ΖΓ h. et -cHpirara , et le second substituant Ă©tant choisi parmi les radicaux alkyle (inf Ă©rieur) ; chaque reprĂ©sente indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle (inf Ă©rieur) ou bien les deux B*1- reprĂ©sentent ensemble un radical Ă©thylĂšne, E^ et E^ reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome 5 “ d'hydrogĂšne ou un radical alkyle (infĂ©rieur) ou bien E et j pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont unis peuvent reprĂ©senter un radical pyrrolidino, morpholino, pĂŽpĂ©ridĂŽno, mĂ©thylpxpĂȘridino, N-mĂ©thylpipĂ©razino ou homopipĂ©ridino; de mĂȘme qu'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvatĂ© ou N-oxyde d'un tel composĂ©.
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Suivant une autre forme de rĂ©alisation prĂ©fĂ©rĂ©e, l’invention a pour objet les composĂ©s de formule I ci-aprĂšs: l' » Ie
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nch2_ß y—ch2zch2ch2mh . ÎșÎș2»3
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oĂč p reprĂ©sente 1 ou 2, Z reprĂ©sente un atome de soufre ou un radical mĂ©thylĂšne, B2 et reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d’hydrogĂšne ou un radical alkyle (infĂ©rieur) ou bien lorsque E2 reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne, peut Ă©galement reprĂ©senter un radical alkĂ©nyle(infĂ©rieur), alkynyle(infĂ©rieur), phĂ©nylalkyle (infĂ©rieur), cycloalkyl (infĂ©rieur) alkyle (infĂ©rieur), pyridylmĂ©thyle ou -ch2ch2zch2-^^- ch2h^ reprĂ©sente un atome d’hydrogĂšne ou 'un radical mĂ©thyle, de mĂȘme qu’un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvatĂ© ou'.E-oxyde d'un tel composĂ©.
Suivant une autre forme de rĂ©alisation prĂ©fĂ©rĂ©e, l'invention a pour objet les composĂ©s de formule I ci-aprĂšs: j H (0)„ a-"Xi M«· Ξ CH2ZCH2CH2HH 1ΠΓΕ3 If oĂč p reprĂ©sente 1 ou 2, Z reprĂ©sente un atome de soufre ou un radical mĂ©thylĂšne, - 18 - chaque B** reprĂ©sente indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne * ou radical mĂ©thyle ou "bien les deux B1* pris ensemble peuvent reprĂ©senter un radical Ă©thylĂšne, E2 et reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur) ou bien lorsque E2 reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne, peut Ă©galement reprĂ©senter un radical alkĂ©nyle(infĂ©rieur), alkynyle(infĂ©rieur) , pyridylmĂ©thyle,
H
‱ s /%
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A_l Nus. ou--0Ÿ^ Btag1 -CHjCS^OHg -K 2 de mĂȘme qu'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvatĂ© ou E-oxyde d'un tel composĂ©.
Suivant une autre forme de rĂ©alisation prĂ©fĂ©rĂ©e, l’invention a pour objet les composĂ©s de formule X ci-aprĂšs: E1^ s (°)p
X \\ V/ EK
ch3 ^ \ CH2ZCH2CE2EH ' EE2!^ oĂč p reprĂ©sente 1 ou 2; Z reprĂ©sente un atome de soufre ou un radical mĂ©thylĂšne, E2 et E^ reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d’hydro-‱ gĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur) ou bien lorsque E2 reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne, E* peut aussi reprĂ©senter un radieΔÎčΐ alkĂ©nyle(infĂ©rieur),alkynyle(infĂ©rieur) ou rCHgCHgSCHg * ·* F*··3 reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne ou un radical mĂ©thyle, de mĂȘme qu'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvatĂ© ou N-oxyde d'un tel composĂ©.
Suivant une autre forme de rĂ©alisation prĂ©fĂ©rĂ©e, l’invention a pour objet les composĂ©s de formule I ci-aprĂšs: w <°>p N J? y—C ^ ib 1ĂźCH2 -C^ Λ- CHgZCHgCHgKH'^ ^lĂźITB3 ch3^ 5 oĂč p reprĂ©sente 1 ou 2, Z reprĂ©sente un atome de soufre ou un radical mĂ©thylĂšne, E2 et E^ reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d’hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur) ou bien lorsque E2 reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne, peut reprĂ©senter aussi un radical alkĂ©nyle(infĂ©rieur), alkynyle(infĂ©rieur), phĂ©nyl-alkyle(infĂ©rieur), pyridylmĂ©thyle, 3 ,V-mĂ©thylĂšnedioxyben-zyle ou -ch2ℱ2Ă«c%^~3^ 0nÂŁK\ra 5 S 3 reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne ou un radical mĂ©thyle de mĂȘme qu'un sel non toxique pharmaceutiquemĂšnt acceptable, hydrate, solvatĂ© ou E-oxyde d'un tel composĂ©.
: Suivant une autre forme de rĂ©alisation prĂ©fĂ©rĂ©e, l'invention a pour objet les composĂ©s de formule I ci-aprĂšs: w"Ă€ "ĂŻ w ^CH^CH^HgĂŻĂŻir HB2^ - 20 - oĂč p reprĂ©sente 1 ou 2, B2 et B^ reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur) ou bien lorsque E2 reprĂ©sente un atome d’hydrogĂšne, E? peut reprĂ©senter aussi un radical alkĂ©nyle(infĂ©rieur), alkynyle(infĂ©rieur) ou
H
«rQ .
-CH2CH2SCH2^ de mĂȘme qu'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvatĂ© ou li-oxyde d'un tel composĂ©.
Suivant une autre forme de rĂ©alisation prĂ©fĂ©rĂ©e, l'invention a pour ob^et les composĂ©s de formule I ci—aprĂšs: <°>p
/Ÿ. ' s'S''s U
< JL
BCH2-^x^—CH2ZCH2CH2MH--^ ^ĂŻĂŻb^b3 e6/ oĂč p reprĂ©sente 1 ou 2; Z reprĂ©sente un atome de soufre ou un radical mĂ©thylĂšne, K2 et reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d’hydrogĂšne ou un radical alkyle (infĂ©rieur) ou bien lorsque B2 reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne, B^ peut reprĂ©senter aussi un radical alkĂ©nyle (infĂ©rieur), alkynyle (infĂ©rieur) ou
! “ A
! -ch2ch2zch2ch2n^ ^ B^ et B^ reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur), de mĂȘme qu'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvatĂ© ou H-oxyde d'un tel composĂ©.
- 21 -
Suivant une autre forme de rĂ©alisation prĂ©fĂ©rĂ©e, l'invention a pour objet les composĂ©s de formule I ci-aprĂšs: (s0)p r fi I \v_// X NCH2—OGHgOHgCHgBH ^ NI^E3 y oĂč p reprĂ©sente 1 ou 2, K2 et B^ reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur) ou bien lorsque B2 reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne, B^ peut reprĂ©senter aussi un radical alkĂ©nyle(infĂ©rieur), alkynyle (infĂ©rieur) ou -ch2ch2ch20-V^L ch2ĂŻĂŻ ^ 5 6 K et B reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d'hy- 5
drogÚne ou un radical alkyle(inférieur), ou bien lorsque S
reprĂ©sente un atome d’hydrogĂšne, B^ peut aussi reprĂ©senter un radical alkĂ©nyle (infĂ©rieur) ou alkynyle (infĂ©rieur), ou 6 aussi B et B , pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont unis, peuvent reprĂ©senter un radical pyrrolidino, morpholino, pipĂ©ridino ou homopipĂ©ridino, de mĂȘme qu'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvatĂ© ou H-oxyde d'un tel composĂ©.
les composĂ©s particuliĂšrement prĂ©fĂ©rĂ©s faisant l’objet de l'invention sont: a) le 1,1-dioxyde de 3~[2-[(Ç-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-B-furyl^Ă©thylthioJĂ©thylaminoJ’-if-mĂ©thylamino-ljB^-thiadiazole, b) le 1-oxyde de 3“{ 2-[ (5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2- f uryl )mĂ©thylthio] Ă©thylaminoj -V-mĂ©thyl amino-1,2,5-thiadiazole, c) le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ (5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl- 2-furyl)mĂ©thyl thi o ] Ă©thyl amino] -V-Ă©thyl amino-1,2,5-thi adi a z ol e, d) le 1,1-dioxyde de 3“[2-[ ( 5“dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2~i ury 1 ) m Ă©thyl thi o ] Ă© t hyl amino ] -lt- (n-pxopyl ) amino-1,2,5-thi a-diazole, e) le 1,1-dioxyde de 3-allylamino-V-J^2-[ (5-di-mĂ©thyl aminom Ă©thyl-2-f uxyl )mĂ©thylthi o ] Ă©thyl aminoj -1,2,5-thi a-diazole, i) le 1,1-dioxyde de 3“{_2-[ (5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-fuxyl ) m Ă©thyl thi o ] Ă©thyl amino] -lf-(2-pxopynyl)amino-l ,2,5-thiadiazole, g) le 1,1-dioxyde de 3~{2-[(5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-fuxyl)mĂ©thylthioJ Ă©thyl amino] -1*-amino-1,2,5-thiadiazole, h) le 1-oxyde de 3-{2-[(5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-iuxyl ) mĂ©thyl thi o] Ă©thyl amino] -if-amino-1,2,5-thiadiazole, i) le 1,1—dioxyde de 3-{2-[ (5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-fuxyl ) m Ă©thyl thi o ] Ă©thylamino] -1*-dim Ă©thyl amino-1,2,5-thiadiazole, 5) le 1,1-dioxyde de 3-^if- (5-dimĂ©thylamino-2-iu-xyl)butylaminoj -^-mĂ©thylamino-1,2,5-thiadiazole, k) le 1,1-dioxyde de 3 , V-his-{ 2-[ (5-dimĂ©thylami-nom Ă©thyl-2-ÂŁ uxyl ) m Ă©thyl thi o ] Ă©thylamino] -1,2,5-thiadiazole, l) le 1,1-dioxyde de 3~{2-[(2-guanidinothiazol-lf-yl)mĂ©thylthio] Ă©thylamino] -V-m Ă©thyl amino-1,2,5-thiadiazole, m) le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ (2-guanidinothiazol-l*-yl)mĂ©thylthlo] Ă©thylamino] -k- (2-pxopynyl ) amino-1,2,5-thiadiazole, " n) le 1,1-dioxyde de 3”[2-[ (2-guanidinothiazol- 1f-yl)mĂȘthylthio] Ă©thylamino] [2-[ (5-mĂ©thyl-lH-imidazol-lf- yl)mĂ©thylthio] Ă©thylamino] -1,2,5-thiadiazole, o) le 1,1-dioxyde de 3-[2-[ (2-guanidinothiazol-lf-yl)mĂ©thylthio] Ă©thylamino] -V-amino-1,2,5-thiadiazole, p) le 1,1-dioxyde de 3~(2-[ (2-dimĂ©thylaminomĂ©thyl- - 23 - ^-thiazolyl )mĂ©thylthio] Ă©thylaminoj -V-mĂ©thylamino-1,2,5-thiadiazole, q) le 1,1-dioxyde de 3-{2-[(5-dimĂ©thylaminomĂ©-thyl-2-thi Ă©nyl )m Ă©thylthi o ] Ă©thyl aminoj -V-mĂ©thyl amino-1 ,2,5-thiadiazole, t) le 1-oxyde de 3-(2-[ (5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-iuxyl)mĂ©thyl thio] Ă©thylaminoj-lf-Ă©thylamino-1,2,5-thiadiazole, s) le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ (5-mĂ©thylaminomĂ©thyl-2-i nryl ) m Ă©thyl1Μ o J Ă©thylaminoj -1*—mĂ©thylamino-1, 2,5-thiadiazole, ‱t) le 1-oxyde de 3-amiĂŒo-1i—(2-[ (2-guanidinothiazol-^yl)mĂ©thylthio] Ă©thylaminoj -1,2,5-thiadiazole, u) le 1,1-dioxyde de 3-benzylamino-V-(2-[ (5-dimĂ©-thylamĂŻnomĂ©thyl-2-;fuxyl)mĂ©thylthio] Ă©thyl aminoj-1,2,5-thia-diazole, v) le 1,1-dioxyde de 3-(2-[ (3-(dimĂ©thylaminomĂ©-thylj phĂ©nyl )mĂ©thylthio] Ă©thylanri noj -V-mĂ©thylamino-l ,2,5-thiadiazole, w) le 1-oxyde de 3“Eunino-V-(2-[ (3-{dimĂ©thylamino-m Ă© thylj ph Ă©nyl )mĂ©thylthi o ] Ă©thylaminoj -1,2,5-thiadiazole, x) le 1-oxyde de 3~{ 2-[ (5-dimĂ©thyl ami-nom Ă©thyl-2- thi Ă©nyl ) mĂ© thylthi o ] Ă©thyl aminoj -V-m Ă© thyl amino-1,2,5-thi adi az oie, y) le 1,1-dioxyde de 3-amlno-V-[ (5-dimĂ©thylamino-mĂ©thyl-2-fuxyl )hutyl aminoj -1,2,5-thiadiazole, z) le 1,1-dioxyde de 3-amino-lf-(2-[ (2-dimĂ©thylami-nomĂ©thyl-V-thi az olyl )mĂ©thylthio ] Ă©thylaminoj -1,2,5-thiadiazole, aa) le 1,1-dioxyde de 3*'hutylamino-lf-[2-[(5-dimĂ©-thylaminomĂ©thyl-2-ÂŁuxyl)mĂ©thylthio] Ă©thylaminoj -1,2,5-thi adia-zole, hb) le 1,1-dioxyde de 3~cyclopxopylmĂ©thyl-1i—£ 2-[ (5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-fuxyl)mĂ©thylthio] Ă©thylaminoj-l ,2,5-thiadiazole, cc) le 1,1-dioxyde de 3-(2-[ (5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl- - 24 - 2-fuxyl)mĂ©thylthio]Ă©thylaminoJ-1f-[ (2-pyxidyl)mĂ©thylacino]- 1.2.5- thiadiazole, dd) le 1,1-dioxyde de 3-amino-1!— {2-[(5-dimĂ©thyl-aminomĂ©thyl-2-thiĂ©nyl)mĂ©thylthio] Ă©thylamino}-l,2,5-thia-diazole, ee) le 1,1-dioxyde de !f-[2-[ (5-dimĂ©thylaminomĂ©-thy 1-2-thi Ă©ny 1 ) m Ă©thylthi o ] Ă©thylamino] -3- (1-pxopylamino)- 1.2.5- thi adi az ole, ff) le 1-oxyde de 3“{2-[ (2-guanidinothiazol-lf-yl ) m Ă© thy 1t h± o ] Ă©thyl aminoj-lf-m Ă©thyl amino-1,2,5-thiadiazole, gg) le 1-oxyde de 3-amino-if-ÂŁ2-[ (5-dimĂ©thylamino-mĂ©thyl-2-thiĂ©nyl)mĂ©thylthio] Ă©thylaminoj -1,2,5-thiadiazole, hh) le 1,1-dioxyde de 3~[3-G-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-phĂ©noxy ^xopylaminoj-V-methylamino-l, 2,5-thiadiazole, ii) le 1,1-dioxyde de 3-henzylamino-1f-{2-[ (5-di-mĂ©thylaminomĂ©thyl-2-thiĂ©nyl)mĂ©thylthio)Ă©thylaminoJ-l,2,5-thiadiazole, 33) le 1,1-dioxyde de If-{2-[ (5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-thi Ă©nyl ) mĂ© thyl thi o ] Ă© thyl amino J ~3 - (3 -pyiidyl ) mĂ©thyl amino-1,2,5-thiadiazole, tk) le 1,1-dioxyde de 3~[2-[(2-ÂŁ2,3-dimĂ©thylguani-dino J thi az ol-h-yl )mĂ©thylthi o ] Ă© t hyl amin oJ -lf-m Ă©thyl amino-1,2,5-thiadiazole, 11) le 1-oxyde de 3“amino-lf-^2-[ (2-^2,3-dimĂ©thyl-guanidinoj thi az ol-lf-yl ) mĂ©thyltM o ] Ă©thyl amino J -1,2,5-thi a-diazole, mm) le 1-oxyde de 3-amino-if- [3- (3-dimĂ©thylamino-mĂ©thylphĂ©noxy)pxopyl amino] -1,2,5-thi adiaz ol e, nn) le 1,1-dioxyde de 3“{2-[(5-dimĂ©thylaminomĂ©-thyl-2-thi Ă©nyl ) mĂ©thyl thi o ] Ă©thyl aminoj -lf- [ ( 2-pyxidyl )m Ă©thylamino]-! , 2,5-thiadiazole, 00) le 1-oxyde de 3 ,^-ΐ>ϊΔ-{2-[ (2-guanidinothiazol- - 25 - ^-yl)mĂ©thylthio]Ă©thylaminoJ-l,2,5-thiadiazole, pp) le 1-oxyde de 3-amino-V-[2-[ (2-^2-mĂ©thylguani-dinoj thi az ol-lf-yl ) m Ă©thylthi o ] Ă©thyl aminoj -1,2,5-thiadi az ol e, qq) le 1,1-dioxyde de 3_mĂ©thylamino-V-[3-(3-pi~· p Ă©xidinomĂ© thy lphĂ©n oxy)pxopy1 Ă min o] -1,2,5-thiadiazole, Κ xx) le 1-oxyde de 3~amiQO"'1+“[3-(3“PipĂ©ridinoiiiĂ©-thylphĂ©noxy )pxopylamino]-l, 2,5-thiadiazole, ss) le 1,1-dioxyde de 3~[2-[(5-dimĂ©thylamino-m Ă©thyl-2 - thi Ă©ny 1 ) m Ă©thyl thi o ] Ă©thylaminoj -lj—éthylamino-1,2,5-thiadiazole, tt) le 1,1-dioxyde de 3-amino-1*-[3"(3~PipĂ©xidino-mĂ©thylphĂ©noxy )pxopyl amino ] -1,2,5-thiadiazole, uu) le 1,1-dioxyde de 3~{2-[ (5-dimĂ©thylaminomĂ©-thyl-2-thiĂ©nyl)mĂ©thylthio] Ă©thylaminoj -V-[ (4-pyxidyl )mĂ©thyl-amino ]-1,2, 5-thi adi az ol e ·
Suivant un autre aspect, l'invention a poux objet les nouveaux composés de dépaxt de foxmule: 0
H N
\J na η oĂč chaque E' xepxĂ©sente un xadical Ă©liminahle choisi parmi les atomes d'halogĂšne et xadicaux alkoxy(infĂ©rieur) et alkylthio (infĂ©rieur) et les xadicaux phĂ©noxy et phĂ©nylthio qui poxtent Ă©ventuellement 1 ou 2 substituants choisis paxmi les atomes d'halogĂšne et xadicaux alkyle(infĂ©xieux), alkoxy(infĂ©xieux) et nitxo.
Suivant une forme de réalisation pxéféxée, dans 7 les composés de foxmule lia, chaque radical B' est un xadical alkoxy(inférieur), phénoxy ou phénoxy substitué 7 et le plus avantageusement chaque xadical B est un xadical méthoxy.
j · i i - 26 -
Suivant un autre aspect, l'invention a poux objet les nouveaux intexmédiaires de formule:
<g>P
N N .. xv2 E12 E7 oĂč p reprĂ©sente 1 ou 2, n Ή' reprĂ©sente un radical Ă©liminable choisi parmi les atomes d'halogĂšne et les radicaux alkoxy(infĂ©rieur), alkyl-thio(infĂ©rieur), phĂ©noxy, phĂ©nylthio, phĂ©noxy substituĂ©s et phĂ©nylthio substituĂ©s dont 'le cycle phĂ©nyle peut porter 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogĂšne et radicaux alkyle(infĂ©rieur), alkoxy(infĂ©rieur) et nitro, E^2 reprĂ©sente un radical B2^!?- ou HStCH^KH- oĂč B2 et E·^ reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur), alkĂ©nyle(infĂ©rieur) , alkynyle(infĂ©rieur), cycloalkyle(infĂ©rieur), cyclo-alkyl(infĂ©rieur)Ă lkyle(infĂ©rieur), hydroxyalkyle(infĂ©rieur), alkoxy(infĂ©rieur) alkyle (infĂ©rieur), alkylthio(infĂ©rieur )-alkyle (infĂ©rieur), aminoalkyle(infĂ©rieur), alkyl (infĂ©rieur)-aminoalkyle(infĂ©rieur), dialkyl(infĂ©rieur)aminoalkyle(infĂ©rieur) , pyrrolidinoalkyle(infĂ©rieur), pipĂ©ridinoalkyle(infĂ©rieur), morpholinoalkyle(infĂ©rieur), pipĂ©razinoalkyle(infĂ©-rieur), pyridylalkyle(infĂ©rieur), amino, alkyl(infĂ©rieur)-amino, dialkyl(infĂ©rieur)amino, 2,2,2-trifluoroĂ©thyle, 2-fluoroĂ©thyle, hydroxyle, alkoxy(infĂ©rieur), 2,3-dihydro-xypropyle, cyano, cyanoalkyle(infĂ©rieur),amidino, alkyl-(infĂ©rieur)amidino, Α'-ίΟΗ^^,Ζ'(0Η2)η«-, phĂ©nyle, phĂ©nyl-alkyle (infĂ©rieur), phĂ©nyle substituĂ© ou phĂ©nylalkyle(infĂ©rieur) substituĂ© dont le cycle phĂ©nyle peut porter un ou deux substituants choisis indĂ©pendamment parmi les radicaux » alkyle(infĂ©rieur), hydroxyle, alkoxy (infĂ©rieur) et atomes d'halogĂšne ou un substituant choisi parmi les radicaux mĂ©thylĂšnedioxy, trifluoromĂ©thyle et dialkyl(ini Ă©rieur)amino, avec la restriction que B^ et B^ ne peuvent reprĂ©senter tous deux des radicaux cycloalkyle(infĂ©rieur), phĂ©nyle, r phĂ©nyle substituĂ©, amino,'alkyl(infĂ©rieur)amino, dialkyl (infĂ©rieur) amino, hydroxyle, alkoxy(infĂ©rieur), cyano, amidino, alkyl(infĂ©rieur)amidino ou A'-ÇCHg^ ,Z' (CH^)^» — ; ou bien et B^ pris ensemble peuvent reprĂ©senter un radical -C^CHgXiCHg)^-; r reprĂ©sente 1, 2 ou 3, X reprĂ©sente un radical mĂ©thylĂšne, un atome de soufre 2.
ou d'oxygĂšne ou un radical N-B, 7 avec la restriction que lorsque p reprĂ©sente 2 et B reprĂ©sente un radical mĂ©thoxy, E^ et E^ pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont unis ne peuvent reprĂ©senter un radical morpholino et que lorsque r reprĂ©sente 1, X reprĂ©sente un radical mĂ©thylĂšne; E^ reprĂ©sente un atome d’hydrogĂšne ou un radical alkyle (infĂ©rieur), alkĂ©nyle(infĂ©rieur), alkynyle(infĂ©rieur), alkanoyle(infĂ©rieur) ou benzoyle; m et m' reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment O, 1 ou 2; n et n' reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment 2, 3 ou b-, Z et Z' reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome de soufre ou d'oxygĂšne ou un radical mĂ©thylĂšne; A et A' reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un radical phĂ©nyle, imidazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, " furyle, thiĂ©nyle ou pyridyle, Ă©tant entendu que A et A’ peuvent indĂ©pendamment comprendre un ou deux substituants, le premier substituant Ă©tant choisi parmi les atomes d'halogĂšne et radicaux alkyle(infĂ©rieur), hydroxyle, trifluoromĂ©- - 28 - thyle, amino, hydroxymĂ©thyle, alkoxy(infĂ©rieur) et EHE** -(CH2)gH=C^ et -(CH2)gNE5E6 et le second substituant Ă©tant choisi parmi les atomes d'halogĂšne et radicaux alkyle(infĂ©rieur), hydroxyle, trifluoromĂ©thyle, amino, hydroxymĂ©thyle et alkoxy(infĂ©rieur) ; q reprĂ©sente O, 1, 2, 3, 5 ou 6; h.
chaque B indĂ©pendamment est tel que dĂ©fini ci-dessus ou bien les deux B*1" reprĂ©sentent ensemble un radical Ă©thylĂšne, et 5 6 B et E reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment ton atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur), alkĂ©nyle (inf Ă©-rieur), alkynyle(infĂ©rieur), cycloalkyle(infĂ©rieur) ou phĂ©nyle, avec la restriction que B^ et B6 ne peuvent reprĂ©senter tous deux des radicaux cycloalkyle(infĂ©rieur) ou C g phĂ©nyle ou bien E? et B° pris ensemble avec 1 'atome d'azote auquel ils sont unis peuvent reprĂ©senter un radical pyrro-lidino, morpholino, pipĂ©ridino, mĂ©thylpipĂ©ridino, H-mĂ©thyl-pipĂ©razino ou homopĂŻpĂ©ridino, de mĂȘme qu'un sel, hydrate, solvatĂ© ou H-oxyde d'un tel composĂ©.
Suivant une forme de rĂ©alisation davantage prĂ©fĂ©rĂ©e, dans les composĂ©s de formule XVI, IP"2 reprĂ©sente un radical A (CH2)mZ(CH2)nBH-oĂč A reprĂ©sente un radical phĂ©nyle, imidazolyle, thiazolyle, furyle, thiĂ©nyle ou pyridyle, dont chacun peut porter un ou deux substituants, le premier substituant Ă©tant choisi parmi les radicaux alkyle (infĂ©rieur) et HHE1* -N=C ^ et -CH2NB?B6 ^HHE1* - 29 - et le second substituant Ă©tant choisi parmi les radicaux alkyle(infĂ©rieur); Z reprĂ©sente un atome de soufre, d'oxygĂšne ou un radical " mĂ©thylĂšne ; m reprĂ©sente 0 ou 1; n reprĂ©sente 2 ou 3; chaque B**- reprĂ©sente indĂ©pendamment un atome d’hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur) ou bien les deux E** pris ensemble peuvent reprĂ©senter un radical Ă©thylĂšne; et reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle (infĂ©rieur) ou bien B^ et E^ pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont unis peuvent reprĂ©senter un radical pyrrolidino, morpholino, pipĂ©ridino, mĂ©thylpipĂ©ridino, K-mĂ©thylpipĂ©razino ou homo-pipĂ©ridino; Π E' reprĂ©sente un radical alkoxy(infĂ©rieur).
Suivant une autre forme de rĂ©alisation prĂ©fĂ©rĂ©e, dans les composĂ©s de formule ZVI, E12 reprĂ©sente un radical E2E3E-, B2 et E^ reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un' atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle(inf Ă©rieur), alkĂ©nyle(inf Ă©rieur). alkynyle (infĂ©rieur), cycloalkyl(inf Ă©rieur) alkyle (infĂ©rieur), pyridylalkyle(inf Ă©rieur), A'-(CH2)m,Z' (CH2)n,-, phĂ©nylalkyle-(infĂ©rieur), ou 3,^-mĂ©thylĂšnedioxybenzyle,avec la restriction que E2 et ne peuvent reprĂ©senter’ tous deux des radicaux A'-(CH2)m,Z'(CH2)ii,-; « m' reprĂ©sente 0 ou 1; n’ reprĂ©sente 2 ou 3; - Z' reprĂ©sente un atome de soufre ou d'oxygĂšne ou un radical mĂ©thylĂšne; A.' reprĂ©sente un radical phĂ©nyle, imidazolyle, thiazolyle, furyle, thiĂ©nyle ou pyridyle dont chacun peut porter un ou -30 - deux substituants, le premier substituant Ă©tant choisi parmi les radicaux alkyle(infĂ©rieur) et NHE1* -K=C ^ et -CHDHE^E6 · . 2 L.
chaque B reprĂ©sente indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle (inf Ă©rieur) ou bien les deux E^ pris ensemble peuvent reprĂ©senter un radical Ă©thylĂšne; E^ et B^ reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome 5 6 d'hydrogĂšne ou un radical alkyle (infĂ©rieur) ou bien E et E pris ensemble avec l’atome d'azote auquel ils sont unis peuvent reprĂ©senter un radical pyrrolidino, morpholino, pipĂ©ridino, mĂ©thylpipĂ©ridino, K-mĂ©thylpipĂ©razino ou homo-pipĂ©ridino; n reprĂ©sente un radical alkoxy(infĂ©rieur).
Suivant une autre forme de réalisation davantage préférée, dans les composés de formule XVI, B*"2 représente un radical n représente 2, 3 ou ** et *7 B' représente un radical alkoxy (inf érieur ).
Suivant une forme de rĂ©alisation particuliĂšrement prĂ©fĂ©rĂ©e, dans les composĂ©s de formule XVI, B*"2 reprĂ©sente ^ HCB2—CÏÏ2ZCH2CH2EH- « ^ oĂč Z reprĂ©sente un atome de soufre ou un radical mĂ©thylĂšne; reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne ou un radical mĂ©thyle; B^ reprĂ©sente un radical alkoxy(infĂ©rieur).
Suivant une autre forme de réalisation particuliÚrement préférée, dans les composés de formule XVI, - 31 -
E12 Jepresente ifH
ETN c
\ S
C=N—S0* \ *** Λ iĂŻ H N-'\ ' CHgZOHgCHgMH- Z reprĂ©sente un atome de soufre ou un radical mĂ©thylĂšne; chaque B^ reprĂ©sente indĂ©pendamment un atome d’hydrogĂšne k ou un radical mĂ©thyle ou les deux E pris ensemble peuvent reprĂ©senter un radical Ă©thylĂšne; n E' reprĂ©sente un radical alkoxy(inf Ă©rieur).
Suivant une autre forme de rĂ©alisation particuliĂšrement prĂ©fĂ©rĂ©e, dans les composĂ©s de formule 271, E12 reprĂ©sente ^3 p H3° \-3| ch2zch2ch2hh- & reprĂ©sente un atome d’hydrogĂšne ou un radical mĂ©thyle; Z reprĂ©sente un atome de soufre ou un radical mĂ©thylĂšne; B^ reprĂ©sente un radical alkoxy(infĂ©rieur).
Suivant une autre forme de réalisation particuliÚrement préférée, dans les composés de formule 271, E12 représente
^ J
KCH2-<^ —çh2zch2ch2m-
JLf' S
& reprĂ©sente un atome d’hydrogĂšne ou un radical mĂ©thyle; Z reprĂ©sente un atome de soufre ou un radical mĂ©thylĂšne; "É! reprĂ©sente un radical alkoxy(infĂ©rieur).
Suivant «ru» autre forme de réalisation particuliÚrement préférée dans les composés de formule 271, E12 représente - 32 - ^ nch2<^J.ch2 ZCH2CE2im- et E^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogÚne ou un radical alkyle(inférieur); Z représente un atome de soufre ou un radical méthylÚne; B'7 représente un radical alkoxy(inférieur).
Suivant une autre forme de rĂ©alisation particuliĂšrement prĂ©fĂ©rĂ©e, dans les composĂ©s de formule XVI, B12 reprĂ©sente n 6^πσΗ24^^ÎżÏƒÎ—2ξΗ20Η2ΕΗ- B^ et reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle (infĂ©rieur) ou bien lorsque E^ reprĂ©sente un atome d’hydrogĂšne, B^ peut reprĂ©senter aussi un radical alkĂ©nyle (infĂ©rieur) ou alkynyle (inf Ă©rieur) ou aussi et B^ pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont uni s peuvent reprĂ©senter un radical pyrrolidino, morpholino, pipĂ©ridino ou homopipĂ©rĂźdino; 7 E' reprĂ©sente un radical alkoxy (infĂ©rieur).
Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet les nouveaux intermédiaires de formule: «»*
3Ï N
\\ ^ XVII
HS(CE2)nHH'^ ÏÏB2!^ oĂč p reprĂ©sente 1 ou 2; n reprĂ©sente 2, 3 ou lj·; E2 et E^ reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d’hydrogĂšne ou un radical alkyle (infĂ©rieur), alkĂ©nyle (infĂ©rieur), alkynyle (infĂ©rieur), cycloalkyle (inf Ă©rieur), cyclo-alkyl(inf Ă©rieur) alkyle (infĂ©rieur), hydroxyalkyle (infĂ©rieur), - 33 - alkoxy(infĂ©rieur)alkyle(infĂ©rieur), alkylthio(infĂ©xieur)al-kyle(infĂ©rieur), aminoalkyle(infĂ©rieur), alkyl(infĂ©rieur)ami-noalkyle(inf Ă©rieur), dialkyl(infĂ©rieur)aminoalkyle(inf Ă©rieur), pyrrolidinoalkyle(infĂ©rieur) , pipĂ©ridinoalkyle(infĂ©rieur), moipholinoalkyle(infĂ©rieur), pipĂ©xazinoalkyle(inf Ă©xieux) , * pyridyl alkyle (infĂ©xieux),' amino, alkyl(infĂ©xieux)amino, dialkyl(infĂ©rieur)amino, 2,2,2-trifluoroĂ©thyle, 2-fluoro-Ă©thyle, hydroxyle, alkoxy(infĂ©xieux), 2,3-dihydroxypropyle, cyano, cyanoalkyle (infĂ©rieur) , amidino, alkyl (infĂ©rieur) ami-dino, A'-(CH2)m,Z’(CH2)n,-, phĂ©nyle, phĂ©nyĂŒalkyle(infĂ©rieur), piiĂ©nyle substituĂ© ou phĂ©nylalkyle (infĂ©rieur) substituĂ© dont le cycle phĂ©nyle peut porter un ou deux substituants choisis indĂ©pendamment parmi les atomes d'halogĂšne et radicaux alkyle (infĂ©rieur), hydroxyle et alkoxy (infĂ©rieur) ou un substituant choisi parmi les radicaux mĂ©thylĂšnedioxy, tri-fluor ornĂ© thyle et dialkyl(infĂ©xieux)amino,avec la restriction que et ne peuvent reprĂ©senter tous deux des radicaux cyclĂŽalkyle(infĂ©rieur), phĂ©nyle, phĂ©nyle substituĂ©, amino, alkyl (infĂ©rieur) amino, di alkyl (ĂŻnf Ă©xieux) amino, hydroxyle, alkoxy (infĂ©rieur), cyano, amidino, alkyl (infĂ©rieur) amidino ou A'-ÎCB^^.Z' (CHg)^-, ou bien et E? pris ensemble peuvent reprĂ©senter un radical -CH2CH2Z(CH2)I-; r reprĂ©sente 1, 2 ou 3, ÎŁ reprĂ©sente un radical mĂ©thylĂšne, un atome de soufre li ou d'oxygĂšne ou un radical N-B, avec la restriction que lorsque r reprĂ©sente 1, ÎŁ reprĂ©sente un radical mĂ©thylĂšne; ' B1* reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle (infĂ©rieur), alkĂ©nyle (infĂ©rieur), alkynyle (infĂ©rieur), alkanoyle(infĂ©rieur) ou benzoyle; m' reprĂ©sente O, 1 ou 2; n' reprĂ©sente 2, 3 ou 1*, Z' reprĂ©sente un atome de soufre ou d'oxygĂšne ou un radical - 34 - mĂ©thylĂšne; A' reprĂ©sente un radical phĂ©nyle, imidazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadia-zolyle, oxadiazolyle, fuxyle, thiĂ©nyle ou pyridyle, Ă©tant en-Ăź tendu que A' peut comprendre*un ou deux substituants, le premier substituant Ă©tant -choisi parmi les atomes d'halogĂšne et radicaux alkyle(infĂ©rieur), hydroxyle, trifluoro-mĂ©thyle, amino, hydroxymĂ©thyle, alkoxy(infĂ©rieur), HHE1*· -(0Ÿ) Ν=(΀ et -(0Ÿ) ÏÏB^E6, c* ^ v k ^ y.
^HHE* et que le second constituant est choisi parmi les atomes d'halogĂšne et radicaux alkyle(infĂ©rieur), hydroxyle, trifluoromĂ©thyle, amino, hydroxymĂ©thyle et alkoxy(infĂ©-rieur); q reprĂ©sente O, 1, 2, 3, J ou 6; chaque il* indĂ©pendamment est tel que dĂ©fini ci-dessus ou les deux E*1- pris ensemble peuvent reprĂ©senter un radical Ă©thylĂšne; K 6 B et E reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur), alkĂ©nyle(infĂ©rieur), alkynyle(infĂ©rieur), cycloalkyle(infĂ©rieur) ou 5 6 phĂ©nyle, avec la restriction que et E ne peuvent reprĂ©senter tous deux des radicaux cycloalkyle(infĂ©rieur) ou 5 6 phĂ©nyle,ou bien E et E pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sonn unis peuvent reprĂ©senter un radical pyrro-^ lidino, morpholino, pipĂ©ridino, mĂ©thylpipĂ©ridino, E-mĂ©thyl- pipĂ©razino ou homopipĂ©ridino, „ de mĂȘme qu'un sel hydrate, solvatĂ© ou H-oxyde d'un tel composé·
Suivant une.forme de rĂ©alisation prĂ©fĂ©rĂ©e, dans les composĂ©s de formule XVIX, - 35 - B2 et K3 reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d’hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur), alkĂ©nyle(infĂ©- i.
rieur), alkynyle(infĂ©rieur), cycloalkyl(infĂ©rieur)alkyle(infĂ©rieur), phĂ©nylalkyle(infĂ©rieur), pyridylalkyle(infĂ©rieur), Ă  *. 3 Λ-mĂ©thylĂšnedioxybenzyle ou A' (CHg^tZ' (CHg)^,-; avec la restriction que E2 et B^ ‘ne peuvent reprĂ©senter tous deux des radicaux A'-^CHg^ .Z' (CH2)n,-; m' reprĂ©sente O, 1 ou 2; n et n’ reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment 2, 3 ou V; Z' reprĂ©sente un atome de soufre ou d'oxygĂšne ou un radical mĂ©thylĂšne; A' reprĂ©sente un radical phĂ©nyle, imidazolyle, thiazolyle, furyle, thiĂ©nyle ou pyridyle dont chacun peut porter un ou deux substituants, le premier substituant Ă©tant choisi parmi les radicaux alkyle(infĂ©rieur), m2 -N=CT et -CH~lfB5B6 et le second substituant Ă©tant choisi parmi les radicaux alkyle(infĂ©rieur); ç 6
By et B reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d’hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur).
Suivant une autre forme de rĂ©alisation davantage prĂ©fĂ©rĂ©e, dans les composĂ©s de formule XVII, n reprĂ©sente 2; E2 et B^ reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome » d'hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur), alkĂ©nyle(infĂ©rieur); alkynyle(infĂ©rieur ou phĂ©nylalkyle(infĂ©rieur) ou bien lorsque B2 reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne, E^ peut reprĂ©senter ^ 36 - /-^ B13 -CELCELZCHjj VgE9N ^ 2 2 2 B /1Ÿ
- S \-N=C
-tCH2CH2SOH2 </e\^^nn.
Λ-/ . 0Ÿ -CHgCHgSCHg /-v -QH2CH2SCH2—^ J^-CHgN^ NCH3 ^-H ou -CH2Cn2SCE2^ Π >° -CTgGHgZG^-Js^^-CSH^^ ; f Z reprĂ©sente un atome de soufre ou un radical mĂ©thylĂšne, reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne ou un radical mĂ©thyle. . Aux fins de l'invention, par "sel non toxique pharmaceutiquement acceptable", il convient d'entendre le sel d'un composĂ© de formule I formĂ© avec un acide organique ou inorganique non toxique pharmaceutiquement ae- - 37 - ceptable. De tels acides sont classiques et sont notamment l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide sulfamique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide malique, l'acide fumarique, l’acide suc-; cinique, l'acide oxalique, lracide benzoĂŻque, l'acide mĂ©- thanesulfonique, l'acide Ă©thanedisulfonique, l'acide ben-zĂšnesulfonique, l'acide acĂ©tique, l'acide propionique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide camphosulfo-nique etc. Les sels sont obtenus suivant les procĂ©dĂ©s connus. Il est Ă©vident pour le spĂ©cialiste que certains des composĂ©s de formule I et certains des intermĂ©diaires dĂ©crits forment des disels, des trisels etc. Il convient de noter Ă©galement que les sels de ces composĂ©s intermĂ©diaires ne se limitent pas aux sels formĂ©s avec des acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables lorsque ces composĂ©s intermĂ©diaires ne sont pas eux-mĂȘmes utilisĂ©s k comme mĂ©dicaments.
La Demanderesse a dĂ©couvert que beaucoup des composĂ©s de formule I prĂ©parĂ©s suivant l'invention fixent Ă©nergiquement les solvants dans lesquels ils ont Ă©tĂ© cristallisĂ©s. Parfois, il apparaĂźt que les produits sont des solvatĂ©s vĂ©ritables^ mais dans d'autres cas, les produits peuvent contenir simplement du solvant parasite ou bien peuvent consister en un mĂ©lange de solvatĂ© avec un peu de solvant parasite. Bien que le solvant puisse ĂȘtre Ă©liminĂ© par sĂ©chage Ă  tempĂ©rature Ă©levĂ©e, cette opĂ©ration I 4 · * modifie souvent un produit bien cristallisĂ© en un solide gommeux. Du fait que les produits solvatĂ©s ont d’habitude » des points de fusion bien dĂ©finis, la pratique courante consiste Ă  sĂ©cher les .produits Ă  la tempĂ©rature ambiante-Lorsque du solvant subsiste mĂȘme aprĂšs un long sĂ©chage, la quantitĂ© restante est dĂ©terminĂ©e^ par exemple par spec- - 38 - troscopie de rĂ©sonance magnĂ©tique nuclĂ©aire. Les exemples ci-aprĂšs indiquent la quantitĂ© de solvant (suivant le cas) 4 et les analyses et points de iusion sont les analyses et points de fusion des produits solvatĂ©s, sauf indication * contraire.
b A des fins thĂ©rapeutiques, les composĂ©s pharmacologiquement actifs de l'invention sont administrĂ©s normalement sous forme de composition pharmaceutique comprenant comme constituant actif principal ou comme 1'un des constituants actifs .principaux au moins un tel composĂ© Ă  l’état de hase ou Ă  l’état de sel d’addition d’acide non toxique pharmaceutiquement acceptable, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques peuvent ĂȘtre administrĂ©es par voie orale, parentĂ©rale ou rectale en suppositoire. De nombreuses formes pharmaceutiques conviennent. Lors de l'utilisation d'un excipient solide, la composition peut ĂȘtre prĂ©sentĂ©e sous forme de comprimĂ©s, ĂȘtre introduite dans une capsule de gĂ©latine dure sous forme de poudre ou de granules, ou ĂȘtre prĂ©sentĂ©e sous forme de pastilles Ă  sucer ou de tablettes. Lors de l'utilisation d'un excipient liquide, la composition peut ĂȘtre prĂ©sentĂ©e sous forme de sirop, d'Ă©mulsion, de capsule de gĂ©latine molle, de solution stĂ©rile Ă  infecter ou de sus- % pension liquide aqueuse ou non aqueuse. Les compositions pharmaceutiques sont prĂ©parĂ©es suivant les procĂ©dĂ©s habi- * tuels convenant aux fins envisagĂ©es.
De prĂ©fĂ©rence, chaque dose unitaire contient ” environ 0,5 Ă  150 mg et plus avantageusement environ 2 Ă  50 mg de constituant actif. Le constituant actif est administrĂ© par prĂ©fĂ©rence en doses Ă©gales deux Ă  quatre fois par jour. La dose quotidienne totale est de prĂ©fĂ©- - 39 - rence d'environ 1 Ă  600 mg et plus avantageusement d'environ 1* Ă  200 mg.
les antagonistes des rĂ©cepteurs ĂŻĂŻ2 de 1'histamine - se sont rĂ©vĂ©lĂ©s ĂȘtre d'efficaces inhibiteurs de la sĂ©crĂ© tion gastrique chez l'homme et les animaux, voir Brimblecom.be 4 et al., J. Int. Med. Kes., 86 (1975). l'Ă©valuation clinique de la cĂźmĂ©tidine, qui est un antagoniste des rĂ©cepteurs 1Ÿ de l'histamine, a rĂ©vĂ©lĂ© que ce composĂ© est un agent thĂ©rapeutique efficace pour le traitement de l'ulcĂšre peptique, voix Gray et al·, Lancet, _1 8001 (1977). l'un des modĂšles animaux normalisĂ©s pour la dĂ©termination de la capacitĂ© d'un antagoniste des rĂ©cepteurs ĂŻĂŻ2 de l'histamine Ă  inhiber la sĂ©crĂ©tion gastrique est celui effectuĂ© sur le rat aprĂšs ligature du pylore, le tableau I ci-aprĂšs indique l'activitĂ© d'inhibition de la sĂ©crĂ©tion gastrique DEijq (en micromoles/kg) chez le rat aprĂšs ligature du pylore pour de nombreux composĂ©s de l'invention.
DĂ©termination de l'activitĂ© d'inhibition de la sĂ©crĂ©tion gastrique aprĂšs 2 heures chez le rat aprĂšs ligature du pylore suivant Shay L'Ă©preuve avec ligature du pylore chez le rat a Ă©tĂ© mise au point par Shay et al., Gastroenterology, 5., 53 (19^5) pour l'Ă©tude des ulcĂšres gastriques perforants, * mais aprĂšs sa publication ce procĂ©dĂ© a Ă©tĂ© Ă©galement ap pliquĂ© comme moyen d'Ă©tude de la sĂ©crĂ©tion gastrique chez le rat, voir Shay et al-, Gastroenterology-26, 906 (19Ÿ), Brodie, D. A. Am. J. Dig. Dis., 11, 231 (1966). Une variante de ce mode opĂ©ratoire est appliquĂ©e pour l'Ă©valuation de la capacitĂ© des composĂ©s de l'invention Ă  inhiber la sĂ©crĂ©tion gastrique.
On choisit des rats mĂąles de souche Long Evans - 40 - d'un poids de 260 Ă  300 g. On introduit les animaux dans des caßes individuelles et on les fait jetmer pendant 2Âœ « heures,mais en leur donnant de l'eau Ă  volontĂ©. Sous anesthĂ©sie Ă  l'Ă©ther, on dĂ©gage l'estomac par une incision * mĂ©diane et on pose autour du pylore une ligature en fil !> de coton. AprĂšs fermeture de la plaie, on arrĂȘte 1'.administration de l'Ă©ther et on administre le composĂ© Ă  examiner ou l’excipient tĂ©moin par voie intrapĂ©ritonĂ©ale ou sous-cutanĂ©e dans un volume de 1 ml/kg. On solubilise tous les composĂ©s au moyen de 1 Ă©quivalent d'acide chlorhydrique et on les amĂšne au volume convenable avec de l'eau.
On ramĂšne alors les animaux dans leur cage dont on a retirĂ© les bouteilles contenant de l'eau et on sacrifie les animaux 2 heures plus tard par administration d’éther.
On prélÚve l'estomac et on recueille la sécrétion gastrique accumulée pendant 2 heures dans un tube à essai gradué pour apprécier le volume. On mesure l'acidité titrable en titrant un échantillon de 1 ml jusqu'à pH 7,0 avec de l'hydroxyde de sodium 0,02 N, en utilisant une burette automatique et unpH-mÚtre électrométrique (de marque Badio-meter). On calcule la production d'acide titrable en microéquivalents en mesurant le volume en millilitres par la concentration de P acùde en milliéquivalents par litre.
Ou calcule en pour-cent l'inhibition de la production d'acide Ă  l'aide de la formule suivante de lan^odĂźc-n = d'acide, (tĂ©moin) d'acide (mĂ©dicament), x 100 ii Production d'acide tion d’acide (tĂ©moin) j
Gn utilise au moins cinq rats pour chaque dose et on choisit au moins trois doses pour déterminer une courbe de réponse en fonction de la dose. Initialement, on exécute l'épreuve par injection intrapéritonéale du composé à examiner ou - 41 - de l'excipient témoin. L'expérience ayant toutefois révélé que l'épreuve est quelque peu plus sensible lorsque l'ad-; ministration est effectuée par injection sous cutanée, on exécute toutes les épreuves suivantes par injection sous-cutanée. Le mode d'administration de chaque composé est précisé au tableau I.
TABLEAU I
Effet des composĂ©s de l’invention sur la production d’acide gastrique en 2 heures chez le rat aprĂšs ligature du pyloie
ComposĂ© de Mode d*administra- DE^-, * .umoles/kg l’exemple n° tion - 1 i-P* 12,5 (if,90-33,0) 2 s c * <v 10 3 i-P- 0Λ6 (0,26-0,71*) ! 7 i-P» 31,1 (11,1-82,8) 11 B i-p. 0,69 (0,31-1,33) 11 C S.c. 0,20 (0,03-2,9) 12 i-p. 0,28 (0,11-0,69) 13 s.c. 0,1*6 (0,02-3,1) 11* s.c. ~ 10 -17 s.c. 33 (8,7-lifl) 18 s.c. 0,38 (0,02-5,33) 19 s.c. 0,31* (0,15-0,81) 20 A s.c. 1,15 (0,32-3,7) 21 s.c. 0,30 (0,09-1,0) 28 · s.c. 1,39 (0,39-lf,9l) 31 i-P- 0,1*1 (0,19-0,81) 32 i-P- 0,08 (0,03-0,15) . 33 s.c. 0,57 (0,16-1,81*) 24 s.c. 0,08 (0,02-0,22) 25 s.c. 1,59 (0,1*8-6,1*6) - JO _ TABLEAU I (suite) ' ComposĂ© de Mode d'administra- DEcq * .umoies/kg l'exemple n° tion · 52 s.c. ** 350 65 s.c. 0,07 (0,02-0,32) 85 s.c. 0,1Âœ (0,05-0,m) 86 s.c. 0,0Âœ (0,015-0,12) 87 s.c. 0,02 (0,006-0,0Âœ) 88 s.c. 0,08 (0,01+-0,22) 89 s.c. 0,25 (0,07-0,8Âœ) 90 s.c. 0,86 (0,2^2,69) 93 s.c. 0,1Âœ (0,07-0,32) 9B s.c. 0,52 (0,08-2,33) 10Âœ s.c. 0,61 (0,15-1,88) io5 s.c. 1,65 (0,1+5-^-,œŸ 110 S.C. 0,05 (0,03-0,1Âœ) 113 s.c. 0,07 (0,03-0,1Âœ) 117 s.c. ^0,5 122 s.c. λ, 10,0 132 s.c. ~ 0,0Âœ 133 s*c· v O*05* - · * I,es valeurs entre parenthĂšses sont les limites de fiabilitĂ© Ă  95%.
Certains des composĂ©s de l'invention ont Ă©galement rĂ©vĂ©lĂ© Ă  l'expĂ©rience de l'activitĂ© lors de l'Ă©preuve sur oreillette droite isolĂ©e de cobaye, lors de l'Ă©preuve de la fistule gastrique chez le chien (voie intraveineuse) et lors de l'Ă©preuve suivant Heidenhain chez le chien (voie orale). Les deux premiĂšres Ă©preuves sont effectuĂ©es comme dĂ©crit dans le brevet des Etats-Unis d’AmĂ©rique n° ^112.23Âœ.
L'Ă©preuve suivant Heidenhain chez le chien est effectuĂ©e de la maniĂšre gĂ©nĂ©rale dĂ©crite par Grossman et Konturek, i Gastroenterologe, 66, 517 (197Âœ)·
Le produit vendu sous le nom de Celite par la SociĂ©tĂ© Johns-Ăźianville Products Corporation est une terre de diatomĂ©es. Le produit .vendu sous le nom de Skellysolve E par la SociĂ©tĂ© Skelly Oil Company est une fraction d’éther de pĂ©trole bouillant Ă  60-68° et consistant essentiellement en n-hexane.
Par "chromatographie Ă©clair", dont il est question dans certains exemples, il convient d’entendre une technique de chromatographie relativement nouvelle dĂ©crite par V. C. Still et al. dans J.Org. Chem., 2923-2925 (1978).
On utilise des milieux chromatogxaphiques plus finement divisés sous une pression quelque peu superatmosphérique pour assurer une séparation chromùtographique plus rapide.
Dans les exemples, toutes les températures sont données en degrés centigrade.
EXEMPLE 1 - 1,1-1)1 oxyde de 3-[2-[(5-mĂ©thyl-15-imidazolyl-V-yl)mĂ©thyl-thiolĂ©thylamino)-h-(2--propynyl)amino-l ,2,5-thiadiazole A. l.l-Eioxyde de 3-f 2-Γ f 5-TOĂ©thyI--lH-iIΓίidazol-Âœ-yl)mĂ©thvlthio^-Ă©thyla^Eino'^ -lt-mĂ©thoxv-1.2,5-thiadiazole
On ajoute une solution de 2~[ (5-mĂ©thyl-lH-iIIlida-z ol-^-yl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine (s'obtenant Ă  partir du dichlorhydrate, 2,73 Et U»2 millimoles) [prĂ©parĂ©e con-“ formĂ©ment au brevet belge n° 779.775] dans 25 ml de mĂ©tha- nol Ă  une suspension bien agitĂ©e de 1,1-dioxyde de 3,Âœ-dimĂ©thoxy-1,2,5-thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) [prĂ©parĂ© suivant le procĂ©dĂ© dĂ©crit dans J. Org. Chem., 27Âœ3 (1975)]- AprĂšs 3° minutes d'agitation, on obtient une solution mĂ©thanolique du composĂ© recherchĂ©. La chro- matographie en couche mince [EiOg/CHgClgsCH^OH (90:10)] indique un ET de 0,1*1*.
; B. 1,1-Dioxyde de 3-ÎŻ2-Γ (5-mĂ©thyl-lH-imidazol- ^ l*-yl)mĂ©thylthio]Ă©thylamino)-1*-(2-propynyl)amino-1,2,5- thiadiazole
On ajoute 7 ml de 2-propynylamine Ú la solution méthanolique du produit obtenu au stade A. AprÚs 20 minutes d'agitation Ú la température ambiante, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu huileux sur du gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylÚne et de méthanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 2,71* g du composé recherché qui est une huile.
On exĂ©cute une purification supplĂ©mentaire en combinant le produit ci-dessus avec celui obtenu au cours d'une seconde expĂ©rience analogue, puis on dĂ©pose le mĂ©lange sur du -gel de silice qu ’ on chromatographie avec Ă©lution Ă  gradient au moyen de chlorure de mĂ©thylĂšne et de mĂ©thanol. Qn combine les fractions convenables avec du mĂ©thanol et on les Ă©vapore sous pression rĂ©duite pour obtenir le composĂ© recherchĂ© (2,93 g) qui est un solide friable ayant un point de fusion de 82-103°. Le spectre de rĂ©sonance magnĂ©tique nuclĂ©aire (100 MHz) dans le dimĂ©thyl- ; f sulfoxyde hexadeutĂ©rĂ© rĂ©vĂšle la prĂ©sence de 1/3 mole de mĂ©thanol.
Analyse pour C-j^H^N^OgSg.l/S CH^GH
calculĂ© C, 1*2,19; H, 1*,97; H, 23,95; S, 18,27% r trouvĂ© C, 1*2,05; H, 5,05; H, 2l*,01-, S, 18,1*5% EXEMPLE 2 - 1.1-Dioxyde de 3-Î2-T f5-mĂ©thvl-lH-ĂŻTn-tdazol-l*-yl)-mĂ©thylthi Îż 1 Ă©thvl amino) -l*-mĂ©thvlamino-l. 2,5-thi adi az oie
On ajoute goutte Ă  goutte en 25 minutes une solution de 2-[ ( 5-mĂ©thyl-lH-imidazol-V-yl)mĂ©thylthio] Ă©thylamine (s'obtenant Ă  partir du dichlorhydrate, 3,V2 g, 1V,0 millimoles) dans 25 ml de mĂ©thanol Ă  une suspension bien agitĂ©e de 1,1-dioxyde de 3,1*—di.mĂ©thoxy-1,2,5-thiadiazole (2,5 g, * H*,0 millimoles) dans 250-ml de mĂ©thanol sec qu'on a refroidie Ă  2Âź au bain d'eau et de glace. AprĂšs 20 minutes d’agitation Ă  2°, on fait barboter de la mĂ©thylamine anhydre dans la solution pendant 6 minutes et on poursuit l'agitation Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 30 minutes.
On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 50 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylÚne et de méthanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 3,2 g du composé recherché. Par une purification supplémentaire de ce produit sur une colonne chromùtographique, on obtient un échantillon analytique du composé recherché, qui est un solide amorphe ayant . un point de fusion de 98-110°. le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré comprend les résonances Ú> suivantes: 7,h6 (s, 1H); 3,70 (s, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,86 (s, 3H) ; 2,72 (t, 2H); 2,15 (s, 3H).
Analyse pour calculé C, 37,96; H, 5,09; N, 26,56; S, 20,27% trouvé C, 37,79; H, 5,16; N, 26,52; S, 20,2*$ (correction pour 1,60% H^O) EXEMPLE 3 - 1,1-Dioxyde de 3~{2-[(2-guanidinothiazol-1t-yl)méthylthio] - éthylamino?-tt-^2-/(l>-méth:yl-lH-imidazol-1<~yl)méthylthio7- . éthylaminof-1. 2.5-thiadiazole.
On ajoute rapidement une solution de 2-[(2-guani- dinothiazol-^-yl)mĂ©thylthio)Ă©thylamine (s'obtenant Ă  partir du dichloxhydrate, 3Λ1 B» H»2 millimoles) [prĂ©parĂ©e * suivant le procĂ©dĂ© du brevet Sud-Africain n° 78/2129) dans ? 35 ml de mĂ©thanol Ă  une solution bien agitĂ©e Ă  —10° de * 1,1-di oxyde de 3 _ ÂŁ2- [ ( 5-m Ă©thyl-lH-imi daz ol-^--yl )m Ă©thylthi o] -» Ă©thylamino} mĂ©thoxy-1,2,5-thiadiazole [prĂ©parĂ© Ă  partir du dichlorhydrate de 2- ÂŁ(5_mĂ©thy 1 -lH-imidaz ol -1!—y 1 ) mĂ©thyl-thiojĂ©thylamine (2,73 E» H»2 millimoles) suivant le procĂ©dĂ© du stade A de l'exemple l]. AprĂšs 30 minutes d'agitation Ă  -10°, on laisse la solution se rĂ©chauffer jusqu'Ă  la tempĂ©rature ambiante. Ou Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on dĂ©pose le rĂ©sidu sur g de gel de silice qu'on chromatographie avec 1 litre d'un mĂ©lange Of:l) de chlorure de mĂ©thylĂšne et de mĂ©thanol- On combine les fractions convenables et les Ă©vapore, puis on dĂ©pose le rĂ©sidu (5,82 g) sur 80 g d'oxyde d'aluminium qu'on chromatographie avec Ă©lution Ă  gradient au moyen d'acĂ©tate d'Ă©thyle et de mĂ©thanol- On combine les frac- · tions convenables, on les filtre sur de la Çelite et on les Ă©vapore sous vide poussĂ© pour obtenir le composĂ© recherchĂ© (2,5 g) qui est un solide amorphe contenant environ 2/3 moles d'acĂ©tate d'Ă©thyle comme l'indique la spectroscopie de rĂ©sonance magnĂ©tique nuclĂ©aire (100 MHz) dans le dimĂ©thylsulfoxyde hexadeutĂ©rĂ©.
Analyse pour ^6^2^-^10ŸŸ* calculĂ© c, 38,96; H, 5,IV; M, 2^,3^; S, 22,29% trouvĂ© C, 39,08; H, 1*,96; lĂź, 2lf,if8; S, 22,26% EXEMPLE h - ~ 1-Oxyde de 3*~f2-[ (5-mĂ©thyl-lH-imidazol-^--yl)mĂ©thylthio]- Ă©thvlamino} -^--m Ă© thyl amino-1,2,5-thiadiazole A- 1—Oxyde de 3,if-dimĂ©thoxy-1 - 2,5-thi adiazole On ajoute en 3 minutes une solution de 3»^~dimĂ©- - 47 - tboxy-1,2,5-thiadiazole (35,2 g, 2^,1 millimoles) [prĂ©parĂ© comme dĂ©crit dans J. Org. Chem., ^0, 2749 (1975)] dans 100 ml - de chloroforme Ă  une solution agitĂ©e d'acide m-chloroper- e benzoĂŻque (50,7 g, 25,0 millimoles, titre de 85%) dans * 900 ml de chloroforme Ă  20° en utilisant un bain rĂ©frigĂ©- * rant pour empĂȘcher la rĂ©action exothermique d'excĂ©der 32°. AprĂšs 3 heures d'agitation Ă  la tempĂ©rature ambiante, on fait rĂ©agir le peracide en excĂšs avec un supplĂ©ment de 2,0 g de 3 Λ-dimĂ©thoxy-l,2,5-thiadiazole et on agite le mĂ©lange pendant encore 1 heure.
On extrait la solution organique deux fois avec 300 ml d'une solution à 1% de bicarbonate de sodium, on la lave avec 250 ml d'eau, on la sÚche et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir k-7,0 g du produit.
Par recristallisation dans l'isopropanol, on obtient le composĂ© recherchĂ© (3*f,0 g). Par une recristallisation supplĂ©mentaire dans l'isopropanol, on obtient un Ă©chantillon analytique ayant un point de fusion de 135-137°-Analyse pour C^H^NgO^S: calculĂ© c, 29,63-, H, 3,72; N, 17,27; S, 19,77% ‱trouvĂ© C, 29,53; h, 3,75; N, 17,26; S, 19,83% B. 1-Qxvde de λ-(2-[ f 5-TnĂ©thv1-lĂŻĂŻ-imidszol-^-vl Ί-mĂ©thvlthio 1 Ă©thvlamino]-^--mĂ©thylaroino-1 T2t 5-thiadiazole
On fait rĂ©agir une solution de 1-oxyde de 3,1*“ dimĂ©thoxy-1,2,5-thiadiazole obtenu au stade A avec une quantitĂ© Ă©quimolaire de 2-[ (5-mĂ©thyl-lH-imidazol-Ăź*-yl)mĂ©-, thylthio] Ă©thylami ne, puis on fait rĂ©agir le 1-oxyde de 3“ {2-[ (5-mĂ©thyl-lH-imidazol-1i—yl)mĂ©thylthio]Ă©thylamino] -V- - mĂ©thoxy-1,2,5-thiadiazole rĂ©sultant avec un excĂšs de mĂ©thyl-amine pour obtenir ainsi le composĂ© recherchĂ©.
EXEMPLE 5 - ' 1,1-Dioxyde de 3~hydroxy-V-f 2~r(5-méth:yl-lB-imidazol-*f-:7l)- méthylthioléthylamino)-! ,2i5-thiadiazole
Ou fait réagir une solution méthanolique de 1,1-; dioxyde de 3-[ 2-[(5-méthyl-lH-imidazol-1*-yl)méthylthio]éthyl- r aminoJ-^-méthoxy-1,2,5-thiadiazole [préparé· par le procédé * du stade A de l'exemplel] avec une solution d'hydroxyde jf de sodium dans du méthanol suivant le procédé général de l'exemple 12 (stade B) pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 263-265° (décomposition).
.Analyse pour calculĂ© C, 35,61*; H,· 1*,32; H, 23,09; S, 21,13% trouvĂ© C, 35,56; H, 1*,38; N, 23,01; S, 21,13% ‱RTEMPEE 6 - I, 1-Dioxyde de 3~f 2—[ (5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-furyl)mĂ©thyl-thi Îż 1 Ă©thy 1 amino] -h-m Ă©thyl amino-1,2,5~thi adi az ol e et 1,1- dioxyde de 3,1*-bis-f2-[(5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-furyl)mĂ©-thylthio] Ă©thylamino} -1,2,5-thiadiazole A. 1,1-Di oxyde de 3~f 2-Γ (5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl·- 2-f uryl)mĂ©thylthio] Ă©thylamino}-lf-mĂ©thoxy-1,2,5-thiadiazole On ajoute en une fois une solution de 2-[(5-di-mĂ©thylaminomĂ©thyl-2-furyl)-mĂ©thylthio]Ă©thylamine (2,1*1 g, II, 2 millimoles) [prĂ©parĂ©e suivant le procĂ©dĂ© du brevet belge n° 857-388] dans 20 ml de mĂ©thanol sec Ă  une suspension bien agitĂ©e refroidie Ă  8° de 1,1-dioxyde de 3,ÂŒ-dimĂ©thoxy-1,2,5-thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) dans 200 ml de mĂ©thanol. AprĂšs 15 minutes d'agitation Ă  8-10°, on obtient une solution mĂ©thanolique du composĂ© recherchĂ©- ‱ B. 1,1-Di oxyde de 3-f 2-Γ (5-dimĂ©thvlaTnTTiomĂ©thvI-2-f uxyl )mĂ©thylthi Îż 1 Ă©thylamino] -l*-m Ă©thyl amino-1,2,5-thiadia- 1 zole
On fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 6 minutes dans la solution méthanolique refroidie à 1° du produit du stade A. On poursuit l'agitation pendant 10 mi- nutes, puis on évapore le mélange sous pression réduite.
On dépose le résidu sur 1+5 g de gel de silice qu'on chromùt ogxapjiie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylÚne et de méthanol. On combine les fractions convenables recueillies au moyen de chlorure de méthylÚne et de méthanol (95:5) dans du méthanol, on les filtre sur de la Celite, puis on les concentre sous pression réduite pour obtenir le composé recherché. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient le composé recherché (1,76 g) ayant un point de fusion de 82-90° et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire· (100 MHz) dans le diméthyl-sulfoxyde hexadeutéré révÚle la présence de 2/3 mole de méthanol.
Analyse pour .2/3 CH^OH
calculé C, 1+3,10; H, 6,26; N, 18,38; S, 16,83% trouvé C, 1+3,30; H, 6,12; N, 18,57; S, 16,96% (correction pour 1,72% HgO) C. l.l-Dioxyde de 3 A-bis-f2-|~(5-diméthylamino-méthyl-2-f urypméthylthiol éthylamino} -1,2,5-thiadiazole On dépose sur 1+5 g d'oxyde d'aluminium le constituant élué le plus lentement au moyen de chlorure de méthylÚne et de méthanol (9:1) lors de la chromatographie au stade B,puis on effectue la chromatographie avec élution à gradient au moyen d'acétate d'éthyle et de méthanol.
On évapore les fractions convenables et on triture le résidu dans de l'éther et de l'acétonitrile pour obtenir un solide incolore qu'on recueille par filtration pour obtenir le composé recherché (1+28 mg) sous forme du monohydrate ayant un point de fusion de 92,5-96°.
Analyse pour C22H3i+N6S3°ij-*H2° calculĂ© C, 1+7,12; H, 6,1+7; N, ll+,99; S, 17,15% trouvĂ© C, 1+7,28; H, 6,1+8; N, l5,09; S, 17,39% - 50 - calculĂ© poux HgO = 3 »21% txouvĂ© poux HgO = 3 »32% EXEMPLE 7 - % I. 1-Pioxyde de ^-f 2-Γ ^-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-P-fury^mĂ©thyl-thiolĂ©thylamino} -V-Ă©thylamino-1.2.5-thiadiazole »
Ou ajoute en une fois une solution de 2-[(5-di-mĂ©thylaminomĂ© thy 1 -2 -fury 1 ) m Ă© t hy 1 tiiio]Ă© thy 1amine (2,ÂŒ g» II, 2 millimoles) dans 20 ml de mĂ©thanol sec Ă  une suspension bien agitĂ©e et refroidie Ă  1° de 1,1-dioxyde de 3»1*-dimĂ©thoxy-1,2,5-thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) dans 200 ml de mĂ©thanol. AprĂšs 15 minutes d'agitation Ă  1-5°» on ajoute de 1 ’ Ă© thy lamine Of,0 ml) et on poursuit l'agitation Ă  environ 5° pendant 20 minutes. On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on dĂ©pose le rĂ©sidu sux **6 g de gel de silice qu'on chromatographie avec Ă©lut ion Ă  gradient au moyen de chlorure de mĂ©thylĂšne et de mĂ©thanol. On combine les fractions convenables, on les Ă©vapore et on triture le rĂ©sidu gĂ©latineux dans de l'Ă©theo^puis on le recueille par filtration pour obtenir le produit recherchĂ© qui est un solide incolore (2,81 g). Par deux recristallisations dans le mĂ©thanol avec sĂ©chage sur pentoxyde de phosphore Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 17 heures, on obtient le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 155-160° aprĂšs un frittage variable Ă  9k--96° et dont le spectre de rĂ©sonance magnĂ©tique nu-clĂ©aire (100 MHz) dans le dimĂ©thyl suif oxyde hexadeutĂ©rĂ© rĂ©vĂšle la prĂ©sence d’environ 0,8 mole de mĂ©thanol.
Analyse pour CH^OH
calculĂ© C, H, 6,62; N, 17,55; fi, 16,07% trouvĂ© C, 1^,35; H, 6,58; H, 17,Mt; S, 16,18% EXEMPLE 8 — 1.1-PioYvda de ^-f2-Γ (5-dimĂ©thvlaminomĂ©thvl-2-furvl)mĂ©thvl- thio1Ă©thvlaninol-V-(2—Dro-Dvnxl)amino-l .2.5-thiadiazole On ajoute goutte Ă  goutte en 25 minutes une solution de 2-[(5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-furyl)mĂ©thylthio]-Ă©thylamine (2,ML g, 11,2 millimoles) dans 20 ml de mĂ©tha-nol sec Ă  une suspension bien agitĂ©e et refroidie Ă  1° de I, 1-dioxyde de 3, ^“dimĂ©thoxy-l, 2,5-thiadiazole (2,0 g, II, 2 millimoles) dans 200 ml de mĂ©thanol. AprĂšs 15 minutes d'agitation Ă  1-2°, on ajoute en une fois une solution de 2-propynylamine 0+,O ml) dans 10 ml de mĂ©thanol sec et on poursuit l'agitation Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 1 heure. On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on dĂ©pose le rĂ©sidu sur 50 g de gel de silice qu'on chromatographie avec Ă©lution Ă  gradient au moyen de chlorure de mĂ©thylĂšne et de mĂ©thanol. On combine les fractions convenables, on les Ă©vapore et on cristallise le rĂ©sidu dans du mĂ©thanol pour obtenir lj-,0 g du produit recherchĂ©. Par recristallisation dans le mĂ©thanol, puis dans l'isopropanol, on obtient le composĂ© recherchĂ© (2,90 g) ayant un point de fusion de 92-100° et dont le spectre de rĂ©sonance magnĂ©tique nuclĂ©aire (100 MHz) dans le dimĂ©thyl— sulfoxyde hexadeutĂ©rĂ© rĂ©vĂšle qu'il est solvatĂ© par 1 mole de mĂ©thanol.
Analyse pour ^0^S2*CH3^ calculĂ© C, ^-6,25; H, 6,06; N, 16,85; S, ΐ5Λ3% trouvĂ© C, Mi,36; H, 6,22; N, 16,95; S, 15,73% TXRIjEIÆ 9 - - 1T1-Di oxyde dp. ^-mĂ©thvlamino-^f-(2-Γ (5-t rN-mĂ©thvl-K-(2-pro- ‱pTOvl) aminolmĂ©thvl} -2-f uryl )mĂ©thvlthio~l Ă©thvlamin o3 -1 T2T 5-thiadiazole A. 5- f Γ N-mĂ©tfryl-N- ( 2-nr onvnvl amino ]m Ă©thvl} -2-fnyanrieTn Ă©thanol
On ajoute du chlorhydrate de N-mĂ©thylpropargyl--52 - amine Ot,0 g, 37»9 millimoles) et du formaldĂ©hyde aqueux Ă  (3,13 ml» *+l»7 millimoles) Ă  de l’alcool furfuryli-que (2,1*9 g, 25,k millimoles) gu'on a refroidi Ă  5° au bain d'eau et de glace et on agite le mĂ©lange tandis ^ qu’on le laisse se rĂ©chauffer jusqu'Ă  la tempĂ©rature ambiante. AprĂšs 1 heure d'agitation, on laisse la solution reposer Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 1* 1/2 jours. Qu verse le mĂ©lange de rĂ©action dans de l'eau glacĂ©e et on l'alcalinise fortement avec de l'hydroxyde de sodium aqueux Ă  puis on l'extrait cinq fois au chlorure de mĂ©thylĂšne. On sĂšche le mĂ©lange des phases organiques, on le filtre et on l'Ă©vapore sous pression rĂ©duite pour obtenir le produit qui est une huile (rendement quantitatif). Par distillation sous vide, on obtient le composĂ© recherchĂ© bouillant Ă  102-106°/0,3 mm Hg.
Analyse pour ^0^13^(Âœ: calculĂ© C, 67,02; H, 7,31; N, 7,82% trouvĂ© C, 66,80; H, 7,*A-; K, 7,93% B. 2-Γ(5-fΓN-mĂ©thvl-N-(2-pr onvnvl)amino1-mĂ©thvlf-2-f uryDmĂ©thvlthiol Ă©thvlamine
On ajoute une solution de 5~[ [N-mĂ©thyl-lf-(2-pro-pynyl)aminojmĂ©thyl}-2-furannemĂ©thanol (1*0,0 g, 223 millimoles) [prĂ©parĂ© au stade A] dans 100 ml d'acide chlorhydrique concentrĂ© glacĂ© Ă  une solution agitĂ©e et refroidie Ă  5° de chlorhydrate de eystĂ©amine (27,9 g, 21*,6 millimoles) dans 125 ml d'acide chlorhydrique concentrĂ©. On laisse reposer la solution Ă  0° pendant 2 1/2 jours,puis Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 7 heures pour laisser la - rĂ©action s’achever. On refroidit le mĂ©lange de rĂ©action au bain d'eau et de glace, on le dilue avec 200 ml d'eau, on l'alcalinise fortement au moyen d'hydroxyde de sodium aqueux Ă  l*Q%jpuis on l'extrait trois fois au chlorure de - 53 - mĂ©thylĂšne. On sĂšche le mĂ©lange des phases organiques, on le filtre et on l’évapore sous pression rĂ©duite pour obtenir le produit qui est une huile Ă©paisse (^-6,Âœ g)· En distil-- lant l'huile rapidement sous vide, on obtient le composĂ© recherchĂ© bouillant Ă  136-1^-0°/0,2 mm Hg.
Analyse pour C12H1BN20S
calculĂ© C, 60,1*7; H, 7,61; N, 11,76; S, 13,1*6% trouvĂ© C, 59,82; H,_7,68; N, 11,61; S, 13,27% C. l.l-Dioxyde de 3-mĂ©thvlamino-V-Î2—Γ(5-(ΓΝ-mĂ©thvl-N- ( 2-propynyl ) aminolmĂ©thvl-2-f urvll mĂ©thvlthiol Ă©thvl-amino}-!„ 2.5~thiadiazole
On ajoute une solution de 2-[ (5-{[lß-méthyl-Iï-(2-pr opynyl ) amino]méthyl} -2-f uryl )méthylthio] éthylami ne (2,68 g, 11,2 millimoles) [préparée au stade B] à une suspension agitée et refroidie à 3° de 1,1-dïoxyde de 3,^-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) dans 200 ml de méthanol sec. AprÚs l5.minutes d'agitation à 3-7°, on fait barboter de la méthylamine dans la solution pendant 16 minutes. On' évapore le mélange de réaction sous pression réduite,puis on dépose le résidu huileux sur 100 g de gel de silice qu'on chromatographie en entretenant un gradient au moyen d'acétonitrile et de méthanol.
On combine les fractions convenables et on les chromatographie à nouveau sur 100 g de gel de silice en entretenant un gradient au moyen de chlorure de méthylÚne et de méthanol. On dissout les fractions convenables dans du chlorure de méthylÚne et on extrait la solution avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 1%. On amÚne la phase aqueuse à pH 9 avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 5%, puis on extrait l'huile séparée à trois reprises au chlorure de méthylÚne. On sÚche le mélange des extraits, on le filtre et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir - 54 - une mousse. Par xecxistallisation dans l'isopxopanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de ~ 50-51e et un point de fusion limpide de 5k~56e et dont le spectre de xésonance magnétique nucléaixe (100 MHz) dans le diméthylsuifoxyde hexadeutéré xévÚle la pxésence d'environ IA- mole d'isopxopanol.
Analyse poux C^Hg^N^O^E^.lA· C^HgO: calculĂ© C, 1*7Λ7; H, 5,82;' N, 17,57; S, 16,09% txouvĂ© C, 1*7,51; H, 6,21; N, 16,1*0; S, 15,97% EXEMPLE 10 - 1,1-Dioxyde de 3~[2~Γ (5-dimĂ©thvlaminomĂ©thyl-3-mĂ©thyl-2-furyl ) m Ă©thy1thi Îż 1 Ă©thyl amino} —V-mĂ©thylamino-1. 2.5-thiadiazole A. 5-Dim Ă©thyl aminomĂ© thyl -3 -m Ă©thyl -2-f ur arm em Ă©thanol On agite pendant 2 heures et 3° minutes Ă  envixon 5°^ puis Ă  la tempĂ©xatuxe ambiante jusqu'au lendemain un mĂ©lange contenant de l'alcool 3~mĂ©thyl-2—fuxfuxylique (11,2 g, 0,1 mole) [pxĂ©paxĂ© suivant le pxocĂ©dĂ© dĂ©cxit dans J. Am. Chem. Soc., 72, 2195 (1950)], du chlorhydrate de dimĂ©tbylamine (12,23 g, 0,l5 mole) et du foxmaldĂ©hyde aqueux Ă  37% (12 ml, 0,l5 mole')- On chauffe la solution pendant 10 minutes au bain de vapeux, on la dilue avec 12 ml d'eau et on l'alcalinise au carbonate de sodium.
On extrait le mĂ©lange Ă  l'acĂ©tate d ' Ă©thyle^ puis on sĂšche, la phase organique qu'on filtre et qu'on Ă©vapore sous pression À rĂ©duite pour obtenir le composĂ© recherchĂ© bouillant Ă  88-96°/0,05-0,08 mm Hg.
- B. 2-T (5-diméthylaminométhyl-3-méthyl-2-furyl)- m éthvlthi ο1éthylamine
On ajoute goutte Ă  goutte du 5-dimĂ©thylaminomĂ©-thyl-3~mĂ©thyl-2-furannemĂ©thanol (3,38 B» 20,0 millimoles) [prĂ©parĂ© au stade A] Ă  une solution de chlorhydrate de 2—aminoĂ©thanethiol (2,27 g, 20,0 millimoles) dans 20 ml
CC
d'acide chlorhydrique concentré qu'on a refroidie à -10° au bain de glace et de sel et on agite le mélange pendant 15 minutes et on le laisse xeposex au frais à 0° jusqu'au lendemain. AprÚs 17 heures, on alcalinise fortement la solution froide avec une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium, puis on l'extrait cinq fois au chlorure de méthylÚne. On sÚche le mélange des extraits organiques, on le filtre et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir le composé recherché g) bouillant à 110-120°/0,1 mm Hg.
C. l.l-Dioxyde de 3-f2-rC5-dimĂ©thvlaminomĂ©thvl- 3-mĂ©thvl-2-f uryPmĂ©thylthiolĂ©thylaminoÎ-V-mĂ©thylaniino-l ,2,5-thiadiazole
La rĂ©action d'une suspension mĂ©thanolique de 1.1- dioxyde de 3,^-dimĂ©thoxy-l,2,5-thiadiazOle avec une quantitĂ© Ă©quimolaire de 2-[ (5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-3-mĂ©thyl- 2- furyl)mĂ©thylthioJ Ă©thylamine (prĂ©parĂ©e au stade B), puis la rĂ©action du 1,1-di oxyde de 3“{2-[ (5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl- 3- mĂ©thyl-2-f uryl )mĂ©thylthi o] Ă©thylamino} -4~mĂ©thoxy-l ,2,5-thiadiazole rĂ©sultant avec un excĂšs de mĂ©thylamine donnent le composĂ© recherchĂ©.
EXEMPLE 11 - 1.1- Lioxvde de 3-Î2-T (5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-1<—mĂ©thyl-2-furyl)mĂ©thylthio 1 Ă©thylamino) -^-mĂ©thyl amino-1.2.5-thia-diazole A. 2-MmĂ©thylaminomĂ©thyl-3-mĂ©tbv‘l fnrannp * On refroidit Ă  -15° dans un bain de glace et de sel une solution agitĂ©e d'alcool 3-mĂȘthyl-2-furfuryli-que (25,2 g, 22,5 millimoles) et de triĂ©thylamine (27,3 g, 27,0 millimoles) dans 200 ml de chlorure de mĂ©thylĂšne et on y ajoute goutte Ă  goutte une solution de chlorure de thionyle (18,0 ml, 2^,8 millimoles) dans 3° ml de chlorure - 56 - de mĂ©thylĂšne en maintenant la tempĂ©rature entre -10 et -15°· AprĂšs 15 minutes, on verse le mĂ©lange dans de l'eau et - de la glace et on sĂ©pare la couche organique. On ajoute 1 la phase dans le chlorure de mĂ©thylĂšne qui contient du 3*"mĂ©thyl-2-chloromĂ©thylfuranne Ă  une solution agitĂ©e Ă  0° de dimĂ©thylamine (137,0 g, 3*01* moles) dans ^00 ml d'Ă©thanol absolu, puis on agite la solution rĂ©sultante pendant 17 heures Ă  la tempĂ©rature ambiante. On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on mĂ©lange le rĂ©sidu avec **00 ml d'eau, puis on l'alcalinise fortement avec de l'hydroxyde de sodium aqueux Ă  bĂŽ}i et on l’extrait cinq fois au chlorure de mĂ©thylĂšne. On sĂšche le mĂ©lange des extraits, on le filtre et on l'Ă©vapore sous pression rĂ©duite pour obtenir 26,0 g du composĂ© recherchĂ© bouillant Ă  6h-70°/20 mm Hg. la chromatographie en couche mince [silice/CHCl^rCH^GH (85:15)] indique un Rf de 0,50.
Bm 2-Chloron;éthvl-5-dimethvlaEinométhvl-^-méthvlfuranne
On ajoute du paraformaldĂ©hyde (1,67 g, 55,7 millimoles) et du chlorure de zinc (312 mg) Ă  une solution de 2-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-3-mĂ©thylfuranne (6,5 g, 37,0 millimoles) [prĂ©parĂ© au stade A] dans 25Ö ml de chloroforme et on fait barboter un lent courant de chlorure d'hydrogĂȘne gazeux dans le mĂ©lange qu'on agite Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 15 minutes. On poursuit l'agitation pendant 2 heures, puis on fait barboter du chlorure d'hydrogĂšne gazeux pendant 15 minutes, aprĂšs quoi on agite le mĂ©lange pendant encore 1 heure. A ce moment, on ajoute un supplĂ©ment de paraformaldĂ©hyde (1,67 g, 55,7 millimoles) au mĂ©lange de rĂ©action et on fait passer pendant l5 minutes un lent courant de chlorure d'hydrogĂšne gazeux. AprĂšs 18 heures d’agitation Ă  la tempĂ©rature ambiante, on filtre le mĂ©lange de - 57 - rĂ©action sur de la Celite et on Ă©vapore le filtrat sous pression rĂ©duite pour obtenir le composĂ© recherchĂ© (4,97 g) ? qui cristallise au repos et qu'on utilise sans autre pu- * rification au stade C.
- Le spectre de résonance magnétique nucléaire ~ (60 MHz) dans le chloroforme deutéré comprend les résonances b suivantes: 6,33 (s, 1H), 4,55 (s, 2H); 4,3° (d, 2H); 2,83 (d, 6H); 2,13 (s, 3H).
C. 2-Γ ( 5-PimĂ©thylaminomĂ©thyl-4-mĂ©thvl-2--furTl')-mĂ©thvlthiol Ă©thvlamine
Qn ajoute du chlorhydrate de 2-aminoĂ©thanethiol (392 mg, 3,45 millimoles) Ă  une solution de 2-chloromĂ©thyl- 5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-3-mĂ©thylfuranne (773 mg, 3,45 millimoles) [prĂ©parĂ© au stade B) dans 20 ml d'acide chlorhydrique concentrĂ© qu'on a refroidie au bain d'eau et de glace, puis on agite le mĂ©lange pendant 30 minutes. Ou laisse reposer la solution Ă  0° pendant 3 jours, puis on l'alcalinise fortement avec de 1'hydroxyde de potassium aqueux Ă  50Ÿ, on la dilue Ă  l'eau et on l'extrait cinq fois au chlorure de mĂ©thylĂšne. Qn. sĂšche le mĂ©lange des extraits, on le filtre et on l'Ă©vapore sous pression rĂ©duite pour obtenir le composĂ© recherchĂ© qui est une huile.
On dissout ce produit dans l'Ă©thanol absolu et on ajoute du chlorure d’hydrogĂšne anhydre Ă  la solution qu'on Ă©vapore ensuite sous pression rĂ©duite. Qn dissout le rĂ©sidu dans de l'isopropanol chaud, on ajoute du charbon, on filtre le tout et on concentre le filtrat pour faire cristalliser le chlorhydrate. Par recristallisation dans * l'isopropanol, on obtient le composĂ© recherchĂ© sous la forme de son dichlorhydrate ayant un point de fusion de 185-190° ' (avec dĂ©composition).
P. l.l-Dioxyde de 3-Î2-r(5-dimĂ©thvlaminomĂ©thy1 -4-- 58 - nĂ©thvl-2-fur.vl)mĂ©thylthio1Ă©thylamino}^-mĂ©thvlamino-1.2. 5-thiadiazole ? Par rĂ©action d'une suspension mĂ©thanolique de * 1,1-di oxyde de 3}V-dimĂ©thoxy-1,2,5-thiadiazole avec une quantitĂ© Ă©quimolaire de 2-[ ^-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-^-niĂ©tliyl-2-fUTyl )mĂ©thylthj ojĂ©thyl ami rie (prĂ©parĂ©e au stade C), puis par rĂ©action du 1,1-dioxyde de 3-(.2-[ (5-dimĂ©thylamino-mĂ©t3iyl-1f-mĂ©thyl-2-furyl)mĂ©thylthio]Ă©tliylamino}-1t-mĂ©thoxy- 1,2,5-thiadiazole avec un excĂšs de mĂ©thylamine, on obtient le composĂ© recherchĂ©.
EXEMPLE 12 - 1.1 -Dioxyde de ^.-^2-Γ(5-dimĂ©thviaminomĂ©thvl-2-furvl)mĂ©thvl-thi olĂ©thvlamino)-U—hvdroxv-1.2.5-thiadiazole A. 1.1-Dioxvde de 3-Î2-T(5-dimĂ©thvlaminomĂ©thvl-2-furvl ) m Ă©thvlthio 1 Ă©thylamino} —V—mĂ©thoxy—1,2,5-thiadiazole On ajoute goutte Ă  goutte en 35 minutes une solution de 2-[ (5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-fury0mĂ©thylthiojĂ©thyl-amine (2,1ÂŒ g, 10,0 millimoles) dans 25 ml de mĂ©thanol sec Ă  une suspension bien agitĂ©e de 1,1-di oxyde de 3 ,^-dimĂ©tho-xy-1,2,5-thiadiazole (1,78 g, 10,0 millimoles) dans 180 ml de mĂ©thanol sec qu'on a refroidie Ă  1° dans un bain d'eau et de glace. AprĂšs 15 minutes Ă  0°, on obtient une solution mĂ©thanolique du composĂ© recherchĂ©. Une chromatographie en couche mince [silice/CHgClgtCH^CH (9:1)] indique un Bf de 0,1*8.
On acidifie une aliquote de 2,0 ml de la solution avec de l'acide chlorhydrique 6,ON et on l’évapore sous pression rĂ©duite sans chauffage pour obtenir le composĂ© recherchĂ© sous la forme de son chlorhydrate. Le spectre de rĂ©sonance magnĂ©tique nuclĂ©aire (100 MHz) dans le U^O comprend les rĂ©sonances S suivantes: 6,1*5 (d, 1H); 6,19 (d, 1H); 1*,11* (s, 2H); 1*,0 (s, 3H); 3,6ÂŒ (s, 2H); - 59 - 3,37 (t, 2H); 2,65 (s, 6H); 2,61 (t, 2H).
B. 1TI-Dioxyde de 3-?2-Γ(5-dimĂ©thylaminomĂ©tfrvl- * 2,-furyl Wthvl thj olĂ©thvlamino}-l*-:hvdroxT-l .2.5-thj adi erol e * On ajoute une solution de pastilles d'hydroxyde Ăź de sodium (2,10 g, 52,5 millimoles) dans 25 ml de mĂ©thanol sec Ă  la solution mĂ©thanolique du produit du stade A refroidie Ă  0° au bain d'eau et de glace. AprĂšs agitation Ă  0° pendant 2 heures et Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 68 heures, on neutralise le mĂ©lange de rĂ©action avec 8,75 ml (52,5 millimoles) d'acide chlorhydrique aqueux 6,ON et aprĂšs 10 minutes d'agitation^ on Ă©vapore le mĂ©lange sous pression rĂ©duite. Gn cristallise le rĂ©sidu dans de l’éthanol Ă  95% pour obtenir le produit brut qu’on dissout dans du mĂ©thanol^ aprĂšs quoi on filtre la solution pour en sĂ©parer le chlorure de sodium et on dĂ©pose la solution sur 60 g de gel de silice qu'on chromatographie avec Ă©lution Ă  gradient au moyen de chlorure de mĂ©thylĂšne et de mĂ©thanol.
On combine les fractions convenables et on les évapore sous pression réduite pour obtenir 3,19 g de produit.
Par recristallisation dans le mĂ©thanol aqueux, on obtient le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 109-122°. Analyse pour: cq2Hl8ŸŸŸ calculĂ© C, 1*1,61; H, 5,21*; H, 16,17; S, 18,51% trouvĂ© C, 1*1,59; H, 5,32; N, 16,33; S, 18,81% (correction pour 1,1ŸŸ H^O) EZEMPIÆ 13 - 1-Qxvde de 3-ÎŻ2-Γ(5-dimĂ©thvlaminomĂ©thyl-2-furvl)mĂ©thvl-thiol Ă©thylamino) -1*-mĂ©thyl amino-1,2,5-thiadiazol e A. 1-Oxvde de 3-Î2-r(5-dimĂ©thvlaminomĂ©thvl-2-f uryl)mĂ©thvlthio1 Ă©thylamino)-!*-mĂ©thoxy-l, 2.5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en il* minutes une solution de 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthyl- - 60 - amine (3 »30 E» 15»1* millimoles) dans 25 ml de méthanol à une suspension bien agitée de 1-oxyde de 3,^-diméthoxy- 1,2,5-thiadiazole (2,50 g, 15,1+ millimoles) [préparé * suivant le procédé de l'exemple k, stade A] qu'on a refroidie à 12-15° au bain d'eau et. de glace. On agite la so- * lution à la température ambiante pendant 90 minutes pour obtenir une solution méthanolique du composé recherché.
B. 1-Oxyde de 3-f2-ff5-diméthvlaminométhyl-2-furyl~)méthylthio1éthylamino)-V-méthylamino-l .2.5-thiadiazole
Qn ajoute pendant 8 minutes de la méthylamine anhydre à la solution méthanolique du produit du stade A refroidie à 5°. On agite le mélange de réaction pendant 17 heures à la température ambiante, puis on l'évapore sous pression réduite pour obtenir le produit qui est une huile jaune qu'on dépose sur 55 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylÚne et de méthanol. Qn évapore les fractions convenables, on dissout le résidu dans du méthanol et on dilue la solution à l'éther diéthylique pour obtenir le composé recherché (2,32 g) qui est un solide qu'on sÚche sous vide à la température ambiante en présence de pentoxyde de phosphore pendant 3 heures et qui fond alors à 86-92°.
Analyse pour ci3H21N5°2S2 calculĂ© C, 1+5Λ6; H, 6,16; K, 20,39; -S, 18,67% trouvĂ© C, 1*5,21+; E, 6,2l+; N, 20,1+1; S, 18,90% EXEKPIiE 11+ - 1.1-DioxydĂ© de ^-allvlamino-l+-f 2-Γ (^-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-furvl)mĂ©thvlthi olĂ©thvlamino}-1.2.5-thiadiazole t On ajoute goutte Ă  goutte en 1+5 minutes une so lution de 2-[(5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-furyl)mĂ©thylthio]-Ă©thylamine dans 30 ml de mĂ©thanol Ă  une suspension partielle de 1,1-dioxyde de 3,l+-dimĂ©thoxy-l,2,5-thiadiazole (2,08 g, ' - 61 - 11,7 millimoles) dans 200 ml de mĂ©thanol qu'on a refroidie Ă  0° au "bain d'eau et de glace. Au terme de l'addition, on ajoute 10,5 ml d'allylamine et on agite la solution * Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 18 heures- On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on dĂ©pose le rĂ©sidu sur 120 g de gel de silice qu'on chromatographie avec Ă©lution Ă  gradient au moyen de chlorure de mĂ©thylĂšne et de mĂ©thanol. On combine les fractions convenables, on les Ă©vapore sous pression rĂ©duite et on cristallise le rĂ©sidu dans l'isqpropanol pour obtenir le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 83^86° et dont le spectre de rĂ©sonance magnĂ©tique nuclĂ©aire {100 MHz) dans le dimĂ©thyl-sulfoxyde hexadeutĂ©rĂ© indique la prĂ©sence d'environ 0,9 mole d'isopropanol.
Analyse pour C^c^^^O^Sg.0,90^00 calculĂ© C, 1*8,36; H, 6,92; N, 15,93; S, 11*,59% trouvĂ© C, 1+8,1*6; H, 6,96; H, 16,13; S, ll+,58% ΕΣΕΜΡΙΕ 15 - l.l-hioxvde de 3-mĂ©thvl Î—Ï„Î·Â·ÏŠÂ·Î·Îż-1*-ÎŻ2-[ f 5-TnĂ©thyl aTnnoTnĂ©thyl-2-furvl^Ă©thvlthiolĂ©thylamlnoÎ-1.2.5-thiadiazole et 1.1-dioxyde de 3.1*-bis-f2~rf5-mĂ©thvlaminomĂ©thTl-2-furvl)mĂ©thvlthio1 -Ă©thvl aminci-1.2.5-thiadiazole A. l.l-hioxvde de 3-mĂ©thv] amino-l*-f 2-f (5-ffiĂ©thTl-aminomĂ©thyl-2-f uryl )mĂ©thvlthio1 Ă©thylamino]-!2,5-thiadiazole Qu ajoute en une fois une solution de 2-[(5-mĂ©-thylaminomĂ©thyl-2-fuTyl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine (0,7 g, 3,5l millimoles) [prĂ©parĂ©e suivant le procĂ©dĂ© du brevet belge n° 857*388] dans 21 ml de mĂ©thanol Ă  une suspension partielle de 3 ,l*-dimĂ©thoxy-l,2,5-thiadiazole (1,89 g, 10,5 millimoles) dans 210 ml de mĂ©thanol qu’on a refroidie Ă  8°. Qu agite le mĂ©lange pendant l5 minutes et on le refroidit Ă  1° dans un bain d'eau et de glace, puis on fait barboter pendant - 62 - 6 minutes de la mĂ©thylanine anhydre dans la solution.
AprÚs l5 minutes d'agitation, on évapore le mélange de f réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 110 g de gel de silice qu'on élue avec un gradient acé-tonitrile jusqu'à acétonitriïe-méthanol-acide acétique glacial (50:50:0,5). On combine les fractions convenables contenant le premier constituant élué dont le Ef est de 0,50 [chromatograpbie en couche mince silice/CH^CE: CK^OH: CH^COOH (50:50:1)] et on les évapore sous pression réduite pour obtenir le composé recherché qui est une mousse ayant un point de fusion de 5°-56°.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré comprend les résonances 6 suivantes: 6,20 (m, 2H) ; 3,80 (s, 2H) ; 3,62 (s, 2H); 3,50 (t, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,70 (t, 2H); 2,28 (s, 3H) et révÚle en outre la présence d'environ 0,2 mole de méthanol.
Analyse pour £ΐ2Ηΐ9^5^3ή2*¼’^ CH^OH
calculĂ© C, 1*1,65; H, 5,65; 2f, 19,96; S, 18,28% trouvĂ© C, 1*1,98; H, 5,69; N, 19,5^·; S, 18,Ÿ% (correction pour 1,Âœ% HgO) B. 1,1-Dioxyde de 3 A-bis-[2-r (5-mĂ©thvlaininomĂ©-thyl-2-furyl)mĂ©thylthio1Ă©thylamino3-l ,2,5-thiadiazole
On combine les fractions contenant le constituant élué le plus lentement de la chromatographie effectuée au stade A et ayant un Bf de 0,07 [chromatographie en couche mince silice/CB^CN:CH^OH:CH^COOH (50:50:1)], on évapore le mélange et on soumet le résidu à un partage entre de v l'hydroxyde de sodium 2,5n et de l'acétate d'éthyle. On extrait la phase aqueuse à plusieurs reprises à l'acétate d'éthyl^puis on mélange les extraits organiques, on les sÚche et on les évapore sous pression réduite pour obtenir le composé recherché gui est une huile.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsuifoxyde hexadeutéré comprend ^ les résonances 6 suivantes: 6,22 (m, VH); 3,82 (s, VH); 3,65 (s, VH); 3,50 (t, VH); 2,72 (t, VH); 2,30 (s, 6H).
^ EXEMPLE 16 - 1.1- Dloxvdfi de 3-fV-(5-diméthvlamin0Eéthvl-2-XurvL)butyl-amino]-V-méthvlamino-l ,2.5-thiadiazole
On ajoute goutte Ă  goutte en V5 minutes une solution de V-(5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-furyl)butylamine (1,5 g, 7,6V millimoles) [prĂ©parĂ©e suivant le procĂ©dĂ© du brevet des Etats-Unis d'AmĂ©rique n° V.128.658] dans VO ml de mĂ©thanol sec Ă  une solution agitĂ©e de 1,1-dioxyde de 3 ,V-dimĂ©thoxy-1,2,5-thiadiazole (1,36 g, 7,6V millimoles) dans 200 ml de mĂ©thanol sec qu'on a refroidie Ă  3° dans un bain d'eau et de glace. AprĂšs 15 minutes Ă  3°, on fait barboter de la mĂ©thylamine anhydre pendant 10 minutes dans la solution refroidie. Qu Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous 'pression rĂ©duite et on dĂ©pose le rĂ©sidu sur 60 g de gel.de silice qu'on chromatographie avec Ă©lution Ă  gradient au moyen d’acĂ©tonitrile et de mĂ©thanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 2,16 g du composĂ© recherchĂ©. Par recristallisation dans l'acĂ©toni-trile, on obtient le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 152-153 °*
Analyse pour ^1^23^5^3^ calculĂ© C, V9,25; H, 6,79; E, 20,51; S, 9,39% trouvĂ© C, V9,Vl; H, 6,87; E, 20,61'; S, 9,28% - EXEMPLE 17 - ' 1.1— Pi oxyde de (5-fl-ĂźmĂ©thyl a-m-i-nomp-trhyl-P-fnryT Ίτηρ·)·^·^ thio1Ă©thvlamiho3-V-mĂ©thvlamino-l.2.5-thiadiazole A. J-.l-Dioxyde de 3-mĂ©thvl amino-V-f2-mercaTvhn·- - 64 - Ă©thvl )-1. 2.5-thiadiazole
On ajoute goutte Ă  goutte en 15 minutes une solution de 2-aminoĂ©thanethiol (s'obtenant Ă  partir du chlor-* hydrate, l,9l g, 16,8 millimoles) dans 20 ml de mĂ©thanol ^ Ă  une suspension bien agitĂ©e de 1,1-dioxyde de 3,U—dimĂ©- " thoxy-1,2,5-thiadiazole (3,0 E» 16,8 millimoles) dans 25O ml de mĂ©thanol qu'on a refroidie Ă  1° dans un bain d'eau et de glace. AprĂšs 10 minutes Ă  2-k°, on fait barboter de la mĂ©thylamine pendant 6 minutes dans la solution refroidie et on poursuit l'agitation pendant encore 30 minutes Ă  la tempĂ©rature ambiante. On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite etcndĂ©pose le rĂ©sidu sur k5 g de gel de silice qu'on chromĂątographie avec Ă©lution Ă  gradient au moyen de chlorure de mĂ©thylĂšne et de mĂ©thanol. Gn combine les fractions convenables, on les Ă©vapore et on cristallise le produit (2,**3 g) dans l'Ă©thanol absolu. Par recristallisation dans l'Ă©thanol absolu, on obtient le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 259-260° (avec dĂ©composition) .
Analyse pour c5hioki1.02^2 ' calculĂ© C, 27,03; H, 1*,5V; N, 25,20% trouvĂ© C, 27,13; H, lf,55; K, 21*,86% B. l„l-Dioxyde de 3-Î2-T (5-dimĂ©thvlaminomĂ©thvl-2-furyDmĂ©thvlthiol Ă©thvlamino]-**-mĂ©ttrylamino-l, 2.5-thiadiazole
A
On agite au bain d'eau et de glace pendant 2 heures, puis on laisse reposer Ă  0° pendant 6ÂŒ heures, un mĂ©lange contenant du 1,1-dioxyde de 3-mĂ©thylamino-l*-(2-mercapto~ Ă©thyL)-l,2,5-thiadiazole (1,0 g, **, 5 millimoles) [prĂ©parĂ© - au stade A] et du 5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-furannemĂ©thanol (0,82 g, 1*, 5 millimoles) [prĂ©parĂ© suivant le procĂ©dĂ© dĂ©crit dans J. Chem. Soc., 1*728 (1958)] dans 20 ml d'acide chlorhydrique concentrĂ©- On agite le mĂ©lange de rĂ©action pendant 23 heures Ă  la tempĂ©rature ambiante, on l'Ă©vapore sans chauffage sous pression rĂ©duite et on soumet le rĂ©sidu * Ă  un partage entre de l'eau et du chlorure de mĂ©thylĂšne.
On alcalinise la phase aqueuse avec du hicarhonate de sodium et on l'extrait au chiorure de méthylÚne. On mélange les extraits organiques et on les lave avec de la saumure saturée, puis on les sÚche et on les évapore sous pression réduite. Qn dépose le résidu sur 2? g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylÚne^ et de méthanol. Qn évapore la fraction convenable et on cristallise le produit dans le méthanol. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 92-96°.
EZEKPIÆ 18 - 1-Qyvde de λ-[2-Γ ( 5-diEĂ©thylaminomĂ©thvl-2-furvl)mĂ©thylthio1-Ă©thylann nol -^-mĂ©thvlamino-1.2 « 5-thiadiazole A. 1-Qyvde de H-roĂ©thvlainino-lfr- (2-merea'DtoĂ©tfrvl')- 1.2.5- thiadiazole
Qn ajoute goutte Ă  goutte en 30 minutes une solution de 2-aminoĂ©thanethiol (s'obtenant Ă  partir du chlorhydrate, 2,04- g, 18,0 millimoles) dans 25 ml de mĂ©thanol Ă  une suspension bien agitĂ©e de 1-dioxyde de 3 ,Η—dimĂ©thoxy- 1.2.5- thiadiazole (2,92 g, 18,0 millimoles) [prĂ©parĂ© Ă  l’exemple k, stade A] dans l50 ml de mĂ©thanol qu’on a refroidie Ă  3° au bain d'eau et de glace. AprĂšs 10 minutes, on fait barboter de la mĂ©thylamine anhydre pendant 6 minutes dans la solution et on poursuit l'agitation Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant encore 20 minutes. On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on dĂ©pose le rĂ©sidu sur k5 g de gel de silice qu'on chromatographie avec Ă©lution Ă  gradient au moyen de chlorure de mĂ©thylĂšne et de mĂ©- thanol. On combine les fractions convenables et on les Ă©vapore pour obtenir 2,7k g du produit. Par recristalli-sation dans le inĂ©thanol, puis dans l'Ă©thanol Ă  95%, on ob-# tient le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 191-193°.
B. l-0>rvde de 3-Î2-[ f S-aimĂ©thylaminomĂ©thvl^-fu-rvl^Ă©thvlthiolĂ©thylaminol-U-mfethvlamino-l .2.5-thiadiazole
Par rĂ©action du 1-oxyde de 3~mĂ©thylamino-4—(2-mercaptoĂȘthyl)-l,2,5-thiadiazole [prĂ©parĂ© au stade A] avec environ 1 Ă©quivalent de 5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-furanne-’mĂ©thanol dans l'acide chlorhydrique concentrĂ©, suivant le mode opĂ©ratoire de l’exemple 2?, stade B, on obtient le composĂ© recherchĂ© identique au produit de l'exemple 18.
E3ƒKPIÆ 19 - 1.1-Dioxvde de 3-Î2-f (5-cHmĂ©thVI amiuomĂ©thyl-2-furvDmĂ©thvlthiol Ă©thvlaminoĂź -V-dimĂ©thyl ami no-1,2,5-thi adi a-zole
On ajoute goutte Ă  goutte en k-5 minutes une solution de 2-[ (5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-furyl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine (2,5 g, 11,7 millimoles) dans 50 ml de mĂȘthanol Ă  une suspension partielle de 1,1-dioxyde de 3,V-dimĂ©thoxy-l,2,5-thiadiazole (2,08 g, 11,7 millimoles) dans 200 ml de mĂ©thanol qu'on a refroidie Ă  6°. Au terme de l'addition, on fait barboter de la dimĂ©thylamine anhydre dans la solution pendant 10 minutes tandis qu'on maintient la tempĂ©rature Ă  6°. AprĂšs 18 heures d’agitation Ă  la tempĂ©rature ambiante, on Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on dĂ©pose le rĂ©sidu sur 200 g de silice qu'on chroma-< tographie avec Ă©lution Ă  gradient au moyen de chlorure de mĂ©thylĂšne et de mĂȘthanol. Qu combine les fractions convenables et on les Ă©vapore, puis on chromatographie le rĂ©sidu Ă  nouveau sur 75 g d ' alumine avec Ă©lution Ă  gradient au moyen de chlorure de mĂ©thylĂšne et de mĂ©thanol. Qn combine les fractions convenables et on les Ă©vapore sous pression rĂ©-» duite pour obtenir le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 139-1Âœ0.
Analyse pour * calculĂ© C, „t,90; H, 6,1*6; N, 18,70; S, 17,12% trouvĂ© C, „*,77; H, 6,25; N, 18,89; S, 17,Âœ% (correction pour 0,5l% H20) EZEMPEE 20 - 1,1-Dioxyde de 3-Γ2-Γ (2-guanidinotfaiazol--i+-vl')mĂ©thylthio‘l-Ă©thylaminol-h—mĂ©thvlamino-1.2.5-thiadiazole
On ajoute une solution de 2-[(2-guanidinothiazol-l*-yl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine (s’obtenant Ă  partir du dichlor-hydrate, 1*,27 g, 1^,0 millimoles) dans 30 ml de mĂ©thanol Ă  une suspension bien agitĂ©e de 1,1-dioxyde de 3,^“dimĂ©tho-xy-1,2,5-thiadiazole (2,50 g, ll*,0 millimoles) dans 250 ml de mĂ©thanol Ă  10°. AprĂšs 15 minutes Ă  10°, on refroidit la solution Ă  1° au moyen d'un bain rĂ©frigĂ©rant et on fait barboter de la mĂ©thylamine anhydre dans la solution pendant 10 minutes. On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on dĂ©pose le rĂ©sidu sur 60 g de gel de silice qu'on chromatographie avec Ă©lution Ă  gradient au moyen de chlorure de mĂ©thylĂšne et de mĂ©thanol. On dĂ©pose la fraction convenable contenant 1*,53 g de produit sur 80 g d'alumine et on la chromatographie Ă  nouveau avec Ă©lution Ă  gradient au moyen d’acĂ©tate d'Ă©thyle et de mĂ©thanol. Qn combine les fractions convenables et on les Ă©vapore pour obtenir une mousse qu'on cristallise dans le mĂ©thanol pour recueillir le composĂ© recherchĂ© (2,38 g) ayant un point de fusion de 196-198° (avec dĂ©composition).
Analyse pour ^0^16ŸŸŸ calculĂ© C, 31,90; H, 1*,28; N, 29,77; S, 25,5^ - 68 - trouvĂ© C, 31,85; H, N, 29,79; S, 25,^5Ÿ EXEMPLE 21 - * 1.1-Dioxyde de 1-Γ2-Γ (2-ruanidinothiazol-V-vl)mĂ©thylthio]- 9 Ă©thylamino)-V-(2--pronynyl ) amino-1.2,5-thiadiazole * On ajoute une solution de 2-[ (2-guanidinothiazol-
C
lf-yl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine (s'obtenant Ă  partir du dichlor-hydrate, 3,Âœ g 11,2 millimoles) dans 25 ml de mĂ©tbanol Ă  une suspension bien agitĂ©e et refroidie Ă  8° de 1,1-di-oxyde de 3^“dimĂ©thoxy-l,2,5-thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) dans 200 ml de mĂ©thanol. AprĂšs l5 minutes Ă  8-10°, on refroidit la solution Ă  1° au moyen d'un bain de glace et on y ajoute une solution de 6,0 ml de 2-propynyl-amine dans l5 ml de mĂ©thanol. On retire le bain de glace et on poursuit l'agitation pendant 15 minutes. On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on dĂ©pose le rĂ©sidu sur 50 g de gel de silice qu'on chromatographie avec Ă©lution Ă  gradient au moyen de chlorure de mĂ©thylĂšne et de mĂ©thanol. Parmi les .fractions, deux donnent le produit cristallin (1,7Âœ g) aprĂšs cristallisation dans le mĂ©thanol. On dissout le produit dans du mĂ©thanol chaud, on filtre la solution sur de la Celite, on la refroidit et on la filtre Ă  nouveau pour obtenir le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 176-178°.
Analyse pour cp2Hl6lĂź802S3 calculĂ© C, 35,99; H, 1*,C3; K, 27,98; S, 2^02# trouvĂ© C, 35,82; H, ^12; lĂŻ, 28,S, 2^28% EXEMPLE 22 - 1,1-Pioxyde de λ-Γ2-Γ(2-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-V-thiazolyl)- * mĂ©thylthiol Ă©thylamino} -V-mĂ©thylamino-l.2.5-thiadiazole A. N-CarbonhĂ©noxy-N-mĂ©thylaminoacĂ©tonitrile Qn ajoute de la triĂ©thylamine (260 ml, 1,88 mole) et une solution de chloroformiate de phĂ©nyle (155,0 g, 0,99 mole) dans 500 ml de chlorure de mĂ©thylĂšne Ă  une suspension de chlorhydrate de mĂ©thylaminoacĂ©tonitrile (100 g, » 0,9Âœ mole) dans 1 litre de chlorure de mĂ©thylĂšne (refroidie au bain d'eau et de glace). On chauffe le mĂ©lange de rĂ©ac-^ tion au reflux pendant 18 hehres, puis on l'Ă©vapore sous pression rĂ©duite pour obtenir un semi-solide qu'on triture dRTiR 1 litre d'Ă©ther diĂ©thylique et qu'on filtre. On Ă©vapore le filtrat sous pression rĂ©duite et on distille 1'huile rĂ©siduelle pour obtenir le composĂ© recherchĂ© (123 g) bouil-‘lant Ă  111-113°/0,25 Eg et dont le spectre de rĂ©sonance magnĂ©tique nuclĂ©aire (60 MHz) -dans le deutĂ©rochloroforme comprend les rĂ©sonances S suivantes: 7,23 (m, 5H); 4,3° (s, 2H); 3,13 (s, 3H).
B. (N-CarbophĂ©noxy-N-m Ă©thylamino)thi oac Ă©tamide On ajoute du chlorure d'hydrogĂšne gazeux Ă  une solution de B-carbophĂ©noxy-lĂŻ-mĂ©thylaminoacĂ©tonitrile (131,0 g, 0,69 mole) [prĂ©parĂ© au stade A] et de thioacĂ©ta-mide (57,1 g, 0,71 mole) dans 9l7 ml de dimĂ©thylformamide sec jusqu'Ă  ce qu'une rĂ©action exothermique ait lieu, puis on chauffe .le mĂ©lange au bain de vapeur pendant 20 minutes. On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action partiellement sous pression rĂ©duite pour chasser une partie du solvant, puis on 1'alcalinise avec une solution aqueuse saturĂ©e de bicarbonate de sodium et on exĂ©cute un partage entre de l'Ă©ther et de l'eau. Qu extrait la phase aqueuse Ă  l'Ă©ther puis on mĂ©lange les extraits Ă©thĂ©rĂ©s et on les lave avec , de l'eau et avec une solution aqueuse saturĂ©e de chlorure de sodium, aprĂšs quoi on les sĂšche. Par filtration et - Ă©vaporation du solvant, on obtient une huile qu'on triture dans le mĂȘthylcyclohexane pour obtenir le produit sous la forme d'un solide. Par recristallisation dans l'isqprqpa-nol, on obtient le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 101-103°.
Analyse poux C^^H^gN^OgB
calculĂ© C, 53,55; H, 5ΛO; If, 12,1*9; S, 11+,30^ txouvĂ© C, 53,65; H, 5,5l; N, 12,69; S, 11+,1+1% * C. ^-ChloromĂ©thvl--2-('Iv-carbo,phĂ©riox'v‘~E~gi Ă©thvl-
C
amino'ïméthvlthiazole
On ajoute une solution de l,3_dichloropropanone (0,57 g, h,k9 millimoles) dans 3 ml d'Ă©thanol absolu Ă  une solution xefxoidie de (N-carbophĂ©noxy-N-mĂ©thylamino) thioaeĂ©tamide (1,0 g, 1+,1+6 millimoles) et de pyxidine sĂšche (0,36 ml, 4,46 millimoles) dans 6 ml d’éthanol absolu. On chauffe le mĂ©lange au reflux pendant 90 minutes, puis on l'Ă©vapore sous pression rĂ©duite et on soumet le rĂ©sidu huileux Ă  un partage entre de l'Ă©ther et de l'eau. On extrait la coĂŒche aqueuse Ă  1 * Ă©thea^ puis on combine les extraits Ă©thĂ©rĂ©s et on les lave avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturĂ©e de chlorure de sodium, aprĂšs quoi on les sĂšche. Par filtration et Ă©vaporation, on obtient 1,02 g du composĂ© recherchĂ© qui est une huile visqueuse-la chromatographie en couche mince [silice/CHgClg:CH-^CÏï (85:15)] inique un Ef de 0,82. le spectre de rĂ©sonance magnĂ©tique nuclĂ©aire (60 MHz) dans le deutĂ©rochloroforme comprend les rĂ©sonances 5 suivantes: 7,16 (m, 6h); 4,77 (s large, 2H); 4,60 (s, 2H); 3,07 (s large, 3H).
D. 2-{ Γ 2 - Çlf-C arb onh Ă©n oxy-If-m Ă© thy 1 amin o ~) m Ă©thvl - 4-thi az ol vl ImĂ©thvl thi Îż 1 Ă©thvl amine
On ajoute du chlorhydrate de cystĂ©amine (27,6 g, 0,2Âœ mole) et un supplĂ©ment de 218 ml d'Ă©thanol absolu * Ă  une solution de mĂ©thylate de sodium (26,1 g, 0,1+8 mole) dans 290 ml d'Ă©thanol absolu Ă  0° en atmosphĂšre d’azote. AprĂšs 1 heure d'agitation Ă  0°, on ajoute en 15 minutes une solution de l+-ehloromĂ©thyl-2-(Ii-carbophĂ©noxy-If-inĂ©thyl- amino)mĂ©thylthiazole (72,5 g, 0,2V noie) dans 218 ml d'Ă©thanol absolu. On agite le mĂ©lange de rĂ©action Ă  la tempĂ©ra- - ture ambiante pendant 18 heures, on le filtre et on l'Ă©vapore sous pression rĂ©duite pour obtenir une huile qu'on i soumet Ă  un partage entre du chlorure de mĂ©thylĂšne et de l'eau. Qn extrait la phase aqueuse avec du chlorure de mĂ©thylĂšne, puis on combine les extraits organiques et on les lave avec de l'eau, on les sĂšche, on les filtre et on les Ă©vapore sous pression rĂ©duite pour obtenir 68,5 g du produit qui est une huile qu'on fait rĂ©agir avec de l'acide fumarique (23,6 g) dans du n-propanol pour obtenir le sel (V7,0 g). Par recristallisation dans l'Ă©thanol absolu, on obtient le composĂ© recherchĂ© sous la forme de son fu-marate ayant un point de fusion de 1V5-1V60.
Analyse pour calculĂ© C, 50,31; H, 5,11; N, 9,27; S, 1V,1V# trouvĂ© C, 50,02; H, 5,l6; K, 9,V7; S, lV,22% E- 2-Γ (r2-DimĂ©thylaminomĂ©thyl-V-thiazolvl)mĂ©thvl-thiol Ă©thylamine
Qn ajoute en atmosphĂšre d'azote de l'hydrure de lithium-aluminium (0,17 g, V,V8 millimoles) Ă  une solution de 2- 2-(N-carbophĂ©noxy-N-mĂȘthylamino)mĂ©thyl-V- thiazolyl]mĂ©thylthio| Ă©thylamine (0,50 g, 1,V8 millimole) [prĂ©parĂ©e au stade D] dans 10 ml de tĂ©trahydrofuranne sec et on chauffe le mĂ©lange au reflux pendant 30 minutes. On ajoute un supplĂ©ment de 10 ml de tĂ©trahydrofuranne et on - poursuit le chauffage pendant 3 heures. On ajoute 0,17 ml d'eau, 0,17 ml d'hydroxyde de sodium aqueux Ă  l5?ĂŽ et 0,5l ml d’eau au mĂ©lange de rĂ©action qu'on filtre sur de la Celite, puis qu'on sĂšche. Qn filtre le filtrat et on l'Ă©vapore sous pression rĂ©duite pour obtenir une huile qu'on dissout dans de l'Ă©thanol absolu, aprĂšs quoi on dilue la solution Ă  - 72 - l'Ă©ther diĂ©thylique et on 1'acidifie au chlorure d'hydrogĂšne sec. On recueille le chlorhydrate hygroscopique du com-* posĂ© recherchĂ© et on le soumet Ă  un partage entre de l'hy droxyde de sodium 2,5N et du chlorure de mĂ©thylĂšne. Qn lave la phase organique avec "de l'eau, on la sĂšche et on la filtre. On Ă©vapore le' filtrat sous pression rĂ©duite pour obtenir la base libre du composĂ© recherchĂ© qui est une huile (0,22 g, 0,95 millimole) qu'on mĂ©lange avec de l'acide oxalique anhydre (0,21+ g, 1,90 millimole) dans 30 ml d'acĂ©tonitrile chaud. Qn Ă©vapore le mĂ©lange avec de l'Ă©thanol absolu chaud pour obtenir le composĂ© recherchĂ© sous la forme de son bis-oxalate ayant un point de fusion de 168-171°.
Analyse pour C7Ÿ ·202Ÿ 0^ calculĂ© C, 37,95; H, 5,l5; E, 10,21; S, 15,59% trouvĂ© C, 37,95; H, 5,0+; K, 9,81; S, 15,27% P. l.l.-Dioxyde de 3-Γ2-Γ(2-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-h-tbi agolvllmĂ©thvlthiol Ă©thvlaminol -1+-mĂ©thy] ami no-1.2.5-thiadiazole
Qn ajoute goutte Ă  goutte en 1+5 minutes une solution de 2-[ (2-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-l+-thiazolyl)mĂ©thyl-thio]Ă©thylamine (0,96 g, 1+,17 millimoles) [prĂ©parĂ©e au stade E] Ă  une suspension refroidie Ă  6° de 1,1-dioxyde de 3j^-dimĂ©thoxy—1,2,5-thiadiazole. (0,71+ g, 1+,17 milli- v . ....
moles) dans 80 ml de mĂ©thanol pour obtenir le 1,1-dioxyde de 3-12-[ (2-dimĂ©thylamĂą nomĂ©thyl-i+-thiazolyl )mĂ©thylthio]-Ă©thylaminoJ-l+-mĂ©thoxy-l,2,5-thiadiazole dont le Ef est de 0,6·+ [silice/CHgClgĂźCH^QH (9:1)]. Qn maintient la tempĂ©rature Ă  6° et on fait barboter de la mĂ©thylamine anhydre pendant 8 minutes dans la solution. Qn Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on dĂ©pose le rĂ©sidu sur 80 g de gel de silice qu’on chromatographie - 73 - avec Ă©lution Ă  gradient au moyen de chlorure de mĂ©thylĂšne et de mĂ©thanol. On combine les fractions convenables et on chromatographie le rĂ©sidu Ă  nouveau sur 25 g d'alumine avec Ă©lution Ă  gradient au moyen de chlorure de mĂ©thylĂšne et de mĂ©thanol pour obtenir O",52 g du produit. Par recristallisation dans un mĂ©lange d'isopropanol et d'Ă©ther, on obtient le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 1^-1^8° (moussage).
Analyse pour ci2H20N6°2S3
calculĂ© C, 38,28; H, 5,35; N, 22,32; S, 25,55Ÿ trouvĂ© C, 37,89; H, 5Λ3; N, 22,19; S, 25,W
EXEMPLE 23 - 1-Cbrvde de 2-Γ (,2-dimĂ©thvlaminomĂ©thvl-V-thiazolvl')mĂ©thyl-thiol Ă©tfrylamino} -h-mĂ©thvlamino-l, 2.5-thiadiazole A. N-CarbĂ©thoxv-N-mĂ©thvlaminoacĂ©tonitrile
Qn ajoute de la triĂ©thylamine (5,2 ml, 37,6 millimoles) Ă  une suspension de chlorhydrate de mĂ©thylamino-acĂ©tonĂŻtrile (2,0 g, 18,8 millimoles) dans 20 ml de chlorure de mĂ©thylĂšne- On refroidit la suspension rĂ©sultante au bain de glace et on y ajoute en 30 minutes une solution de chloroformiate d'Ă©thyle (2,1Âœ g, 19,8 millimoles) dans 10 ml de chlorure de mĂ©thylĂšne, puis on chauffe le mĂ©lange au reflux pendant 18 heures. On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite pour obtenir un rĂ©sidu semi-solide qu’on triture dans l'Ă©ther diĂ©thylique et qu'on filtre, aprĂšs quoi on Ă©vapore le filtrat sous pression rĂ©duite pour obtenir le composĂ© recherchĂ© qui est une huile (2,2 g) houillant Ă  96-98°/5,2 mm Hg.
B. fN-CarhĂ©thoxv-K-methvlamino)thioac Ă©tamide Qn ajoute du chlorure d'hydrogĂšne gazeux Ă  une solution de W-carbĂȘthoxy-N-mĂ©thylaminoacĂ©tonitrile (9,8 g, 6,9 millimoles) [prĂ©parĂ© au stade A] et de thioacĂ©tamide (10,3? g, 13,ß millimoles) dans 17? ml de dimĂ©thylformamide sec jusqu'Ă  ce qu'une rĂ©action exothermique vive ait lieu, aprĂšs quoi on chauffe le mĂ©lange au bain de vapeur pendant 15 minutes. Qu alcalinise le mĂ©lange de rĂ©action avec une solution saturĂ©e de bicarbonate de sodium, puis on l'extrait Ă  l'Ă©ther, on le lave Ă  l'eau et on le sĂšche. Qu Ă©vapore la phase Ă©thĂ©rĂ©e sous pression rĂ©duite pour -obtenir un rĂ©sidu solide qu'on dissout dans du chlorure de mĂ©thylĂšne, aprĂšs quoi on lave la solution avec de l'eau. On sĂšche la phase organique, on la filtre et on l'Ă©vapore sous pression rĂ©duite pour obtenir le produit (2,5 g). Par recristallisation dans un mĂ©lange d'acĂ©tate d'Ă©thyle et d'hexane, on obtient le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de ‱91-93°.
.Analyse pour calculé C, 1+0,89; H, 6,87; N, 15,96; S, 18,92% trouvé c, 1+0,73; H, 6,85; N, 16,13; S, 18,86% C. 2- ( N-C arb é th oxy-N-m é thvl amino) m éthvl-lf-c a rb é-thoxythiaz oie
On ajoute une solution de bromopyruvate d'Ă©thyle (25,0 ml, 0,20 mole) dans 130 ml d’éthanol' absolu Ă  une solution de (N-c arb Ă© thoxy-Ii-m Ă©thyl amino ) thi o ac Ă©t amide (30,7 g, 0,17 mole) [prĂ©parĂ© au stade B] dans 180 ml d’éthanol absolu. On chauffe le mĂ©lange de rĂ©action au reflux pendant 17 heures,puis on l'Ă©vapore sous pression rĂ©duite et on soumet le rĂ©sidu Ă  un partage entre de l’éther et de l'eau. On lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution saturĂ©e de chlorure de sodium, on “ le sĂšche, on le filtre et on l'Ă©vapore sous pression rĂ© duite pour obtenir une huile qu'on dĂ©pose sur du gel de silice qu'on chromatographie par Ă©lution avec de l'Ă©ther diĂ©thylique. les fractions convenables donnent le composĂ© _ 7^ _ recherchĂ© qui est une huile dont la chromatographie en couche mince [silice/CHgClgĂźCH^CN (85:15)] indique un Rf de 0,50.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans le diméthylsuifoxyde hexadeutéré comprend les résonances cS suivantes: 8,1*9 (s, 1H); l*,79 (s, 2H); **,23 (m, i*H); 3,00 (s, 3H); 1,30 (q, 6H).
D. 2-Dlm Ă©th vl amin om Ă©thvl -l*-hvdr oxvm Ă© t hvl thi az ol e
On ajoute une solution de 2-(IĂŻ-carbĂ©thoxy-lĂŻ-mĂ©-thyl amino ) m Ă©thy 1-1*-c arb Ă© thoxy thi az ol e (20,0 g, 0,07 mole) [prĂ©parĂ© au stade Cj dans 160 ml de tĂ©trahydrofuranne sec en 1 heure Ă  une suspension refroidie d'hydrure de 1 i thi ητη-al wrn Ï„ÎœÎŻ um (8,1* g, 0,22 mole) dans 80 ml de tĂ©trahydrofuranne sec. On chauffe le mĂ©lange de rĂ©action au reflux pendant 8 heures, puis on le refroidit et on le dĂ©compose au moyen de sulfate de sodium et d'hydroxyde de potassium aqueux Ă  l*C%. On filtre le mĂ©lange, on le sĂšche et on 1* Ă©vapore sous pression rĂ©duit pour obtenir i*,2 g du composĂ© recherchĂ© qui est une huile doiit la chromatographie en couche mince (alumine/CH^CN) indique un Bf de 0,1*5- Le spectre de rĂ©sonance magnĂ©tique nuclĂ©aire (60 MHz) dans le deutĂ©rochloroforme comprend les rĂ©sonances Æsuivantes: 7,17 (s, 1H); l*,73 (d, 2H); 3,Âœ (s, 2H)j 3,35 (s, 6h).
E- 2-Γ ( 2-him Ă©thvl aminomĂ©thvl-l*-thi az ol~vl ~)mĂ©thvl-thiol Ă©thvlamine
Par réaction du 2-diméthylaminométhyl-i*-hydroxy-méthylthiazole [préparé au stade D] avec le chlorure de thionyle, puis par réaction du 2-diméthylaminométhyl-l*-, chlorométhylthiazole résultant avec 1 équivalent molaire de chlorhydrate de cystéamine et 2 - équivalents de base, on obtient, suivant le mode opératoire général de l'exemple 33, stade !D le composé recherché.
_ 76 - F. l-Oxvde de 3-12-ΓfĂȘ-dimĂ©thylaminomĂ©thvl-1*-thiazolvl ) m Ă©th vl t hi Îż Ί Ă©thv I aminol -tfr-mĂ©thvlamino-1 .2,5-thiadiazole
Par rĂ©action d'une suspension mĂ©thanolique de 1-oxyde de 3,1*-dimĂ©thoxy-1,2,5-thiadiazole [prĂ©parĂ© Ă  l'exemple stade A] avec- 1 quantitĂ© Ă©quimolaire de 2-[ (2-dimĂȘthyl aminomĂ©thyl-l+-thi az olyl ) m Ă©thyl thi o] Ă©thyl amine [prĂ©parĂ©e Ă  l'exemple 33» stade EJ, puis par rĂ©action du 1-oxyde de 3-[2-[ (2-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-V*thiazolyl)mĂ©-thylthio]Ă©thylamino}-V-mĂ©thoxy-1,2,5-thiadiazole rĂ©sultant avec la mĂ©thylamine, on obtient le composĂ© recherchĂ©. EXEMPLE 2k - I, 1-Dioxyde de 3-amino-it-f2-[ (2-puanidinothiazol-lf-vl Methyl thi ol Ă©th vl amirio^ —1.2.5-thiadiazole..
On ajoute en 1 heure une solution de 2-[(2-gua-nidino thi az ol-U--y 1 ) mé thyl thi o J éthyl amine (2,7 5 g, 11,9 millimoles) [s'obtenant par neutralisation du dichlorhydrate de 2-[ (2-guanidinothiazol-1f-yl)méthylthio] éthyl amine (b,O g, 13,0 millimoles) avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 2,5 H et par extraction à l'acétate d'éthyle] dans 30 ml de méthanol à une suspension bien agitée et refroidie à 0° de 1,1-dioxyde de 3,h--diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,12 g, II, 9 millimoles) dans 220 ml de méthanol. En maintenant la température à 0°, on fait barboter de 1 * ammoniac anhydre pendant 6 minutes dans la solution et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes à la température ambiante. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 120 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylÚne et de méthanol. On combine les fractions convenables et on les évapore, puis on chromatographie le résidu à nouveau sur **-0 g de gel de silice avec élution à gra- dient au moyen de chlorure de méthylÚne et de méthanol.
Qa combine les fractions convenables, on les concentre sous vide, on les filtre et on les sĂšche sous vide poussĂ© pour obtenir le composĂ© recherchĂ© ayant un point de Ăźusion " de 13^--1^9° (moussage) dont le“ spectre de rĂ©sonance magnĂ© tique nuclĂ©aire (100 MHz) "dans le systĂšme (CD^SO/DgO/DCl comprend les rĂ©sonances ÂŁ suivantes: 7, 16 (s, 1H) ; 3»Ÿ* (s, 2H) ; 3>52 (t, 2H); 2,75 (t, 2H) et rĂ©vĂšle la prĂ©sence d'environ 1,2 mole de mĂ©thanol.
Analyse pour C^H-j^^^S^-l,2011^OH
calculĂ© C, 30,56; H, l*,72; K, 27,95; S, 23,99% trouvĂ© C, 30,19; H,' 1*,32; N, 27,91; S, 21*,71% (correction pour 1,31% HgO) EXEMPLE 25 - 1,1-Jioxyde de 3~(2~Γ(2-p;uanidinothiazol-l*-?l)mĂ©thvlthio1r· Ă©thvlamino|-l*-( 2-hvdroxvĂ©thvlamino)-l, 2, 5-tMadiazole.
On ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 2-[ (2-guanidinothiazol-l*-yl)méthylthio] éthylamine (s'obtenant à partir du dichlorhydrate; 3»5 g, 11,5 millimoles) dans 1*0 ml de méthanol sec à une suspension bien agitée de 1,1-dioxyde de 3,l*-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,05 g, 11,5 millimoles) dans 200 ml de méthanol sec à 3°. AprÚs 15 minutes à 3°, on ajoute goutte à goutte rapidement une solution d'éthanolamine (1,03 ml, 17,3 millimoles) dans 10 ml de méthanol et on poursuit l'agitation pendant 15 minutes. Qn évapore le mélange de réaction sous pression réduite pour obtenir le produit sous la forme d'une mousse friable qu'on cristallise dans le méthanol.
-Par deux recristallisations dans le méthanol, on obtient le composé recherché qui se résinifie lentement à partir de 115° et dont la décomposition par fusion commence à 175°.
Analyse pour calculĂ© C, 32,50; H, 1*Λ6; N, 27,57; S, 23,66çé , trouvĂ© c, 32,77; H, l*,21j N, 27,90; S, 21+,39% (correction pour 3 »85% HgO) EXEMPLE 26 - 1.1- Dioxyde de 3-(2-Γ (5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-fuxvl^nĂ©th.yl-thlol Ă©thvl amino} -V-hvdrĂ zino-1.2.5-thiadiazole
Qu ajoute goutte Ă  goutte en b5 minutes une solution de 2-[ ^“dimĂ©thylaminomĂ©thyl^-furyl^Ă©thylthioj-Ă©thylamine (2,1+1 g, 11,2 millimoles) dans 30 ml de mĂ©thanol sec Ă  une suspension tien agitĂ©e de 1,1-dioxyde de 3,1*“ dimĂ©thoxy-l,2,5“thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) dans 250 ml de mĂ©thanol qu'on a refroidie au bain d'eau et de glace. AprĂšs 15 minutes d'agitation Ă  0°, on ajoute en une fois une solution d'hydrazine anhydre (1,8 g, 56,13 millimoles) dans 30 ml de mĂ©thanol sec et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes. On. Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on ajoute du chloroforme au rĂ©sidu solide^ puis on filtre le tout pour obtenir 3,28 g du composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 170° (avec dĂ©-conposition).
E7ETÜPIE 27 - 1.1— bioxyde de 3~mĂ©thylamino-l+-[2-Γ (2-pyridyl)mĂ©thylthiol - Ă©thylamino} -1,2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 3° minutes une solution de 2-[(2-pyridyl)méthylthio]éthylamine (s'obtenant à partir du dibromhydrate, 3,5 g, 10,6 millimoles) [préparée suivant le procédé du brevet belge n° 779.775] dans 25 ml de méthanol sec à une suspension bien agitée de 1,1-dioxyde de 3,^-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole dans 200 ml de méthanol sec qu'on a refroidie à 0-5° au bain d'eau et de glace-AprÚs 15 minutes d'agitation de la solution froide, on fait - 79 - barboter de la méthylamine anhydre pendant 15 minutes dans la solution. Qn agite le mélange de réaction a la tempéra-* ture ambiante pendant k5 minutes, on l'évapore sous pxession réduite et on cxistallise le xésidu dans du méthanol. Pax deux xecxistallisations dans le méthanol, on obtient le composé xechexché ayant un point de fusion de 168-171°.
Analyse poux cn%5K5°2S2 calculé c, 1+2,15; h, 82; N, 22,35; S, 20,1*6# trouvé C, **2,07; H, V,75; N, 22,28; S, 20,73% EXEMPIiE 28 - 1,1-Dioxyde de 3~{2-f(^--méthvl-1,2,5-oxadiazol-3-vl~)méthvl-fh-i oléfhvl aminol-h-méthvlamino-1 -2.5-thiadiazole A. 3-Hvdxoxvméthvl-V-méthvlfurazane
On ajoute goutte à goutte une solution 1,02K de boxane dans le tétrahydrofuranne (825 ml, 0,81* mole) à une solution agitée d'acide 3-méthyl-1*-fuTazanecarboxylique (27,0 g, 0,21 mole) dans 180 ml de tétrahydrofuranne qu'on a refroidie au bain d'eau et de glace. Au terme de l'addition, on agite le mélange jusqu'au lendemain à la température ambiante. AprÚs 20 heures, on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique 6U jusqu'à fin du dégagement d'hydrogÚne, aprÚs quoi on évapore le mélange de réaction sous pxession réduite. Qn soumet le résidu à un partage entre du chlorure de méthylÚne et de l'eau, on alcalinise le systÚme avec du carbonate de potassium et on combine les extraits dans le chlorure de méthylÚne, puis on les sÚche et on les évapore sous pxession réduite pour obtenir 21,0 g du produit. Pax distillation sous vide, on obtient le composé recherché bouillant à 99°/l mm Hg.
B. 2-Γ0*·-MĂ©thvl-1,2,5-oxadiazol~3-yl)mĂ©thylthioΙέ thvl amine
Qn agite et on chauffe au reflux pendant 23 heures, - 80 - r puis on agite Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant VO heures une solution de S-bydroxymĂ©thyl-^-mĂ©thylfurazane (2,1*9 g, 21,8 millimoles) [prĂ©parĂ© au stade A] et de chlorhydrate de 2-aminoĂ©thanethiol (2,^8 g, 21,8 millimoles) dans 60 ml " d’acide bromhydrique aqueux Ă ' On chasse l’excĂšs d'acide bromhydrique sous pression rĂ©duite et on dissout le rĂ©sidu huileux dans 1 ’isopropanol, on filtre la solution sur de la Celite et on cristallise le produit du filtrat. Par recristallisation dans 1’isopropanol, on obtient le composĂ© recherchĂ© sous la forme de son bromhy-drate ayant un point de fusion de 1^2-1Âœ0.
C. l.l-Dioxyde de 3-t2-f Ofr-méthyl-1,2,5-oxadia-zol-Vvl )méth~ylthio1 éthvlamino} -**-méthylamino-l. 2.5-thiadia--zole
En faisant rĂ©agir tone suspension mĂ©thanolique de 1,1-dioxyde de 3 ,V-dimĂ©thoxy-1,2,5“thiadiazole successivement avec 1 quantitĂ© Ă©quimolaire de 2-[ 0*-mĂ©thyl-l,2,5-oxadiaz0I-3-yl)mĂ©thylthio] Ă©thylamine [prĂ©parĂ©e au stade B] et un excĂšs de mĂ© thyl amine suivant le mode opĂ©ratoire gĂ©nĂ©ral de l'exemple 2, on obtient le composĂ© recherchĂ©. EXEKPIĂźE 29 - l.I-Dioxyde de 3~[2-[(5~mĂ©thyl-l,2,1*-oxadiazol-3-yl)mĂ©thyl-thiol Ă©thy] aminol -if—mĂ©thvlamino-l. 2. 5-tM adi a zol e A. 2—Γ (5-MĂ©thyl-l,oxadiazol-3-yl)mĂ©thyl-thi 01 Ă© thyl amine « CĂŒn ajoute peu Ă  peu du chlorhydrate de cystĂ©amine (3,03 g, 26,7 millimoles) en 10 minutes Ă  une solution agitĂ©e de mĂ©thylate de sodium (2,89 g, 53, ** millimoles) dans 50 ml de mĂ©thanol Ă  O0. AprĂšs 70 minutes d'agitation Ă  0°, on ajoute goutte Ă  goutte en l5 minutes une solution de 3~chloromĂ©thyl-5-mĂ©thyl-l,2,lf-oxadiazole (3,Ÿ g, 26,7 millimoles) dans 15 ml de mĂ©thanol et on agite le mĂ©lange - 81 - de rĂ©action pendant 16 heures Ă  la tempĂ©rature ambiante.
On filtre le mĂ©lange, on l'Ă©vapore et on redissout le rĂ©sidu 3 dans de l'isopropanol, puis on filtre la solution et on Ă©vapore le filtrat sous pression rĂ©duite pour obtenir le ' composĂ© recherchĂ© (5,6Âœ g) qui est une huile jaune. Le spectre de rĂ©sonance magnĂ©tique nuclĂ©aire (60 MHz) dans le deutĂ©rochloroforme comprend les rĂ©sonances B suivantes: 3,77 (s, 2H); 2,77 (m, 1*H) ; 2,63 (s, 3H).
B. 1,1-Dioxvde de 3-(2-Γ (5-mĂ©thvl-l,2A-oxadiazol- 3-vl)mĂ©thylthio1 Ă©thylamino} -V-mĂ©thylamino-1, 2 „ 5-thiadiazole En faisant rĂ©agir une suspension mĂ©thanolique de 1,1-dioxyde de 3, ^-dimĂ©thoxy-1,2,5-thiadiazole successivement avec de la 2-[(5-mĂ©thyl-l,2,1i--oxadiazol-3-yl)-mĂ©thylthio] Ă©thylamlne [prĂ©parĂ©e au stade A] et de la mĂ©thyl-amine, suivant le mode opĂ©ratoire gĂ©nĂ©ral de l'exemple 2, on obtient le composĂ© recherchĂ©-ΕΣΕΜΡΙΕ 30 - 1.1-Pioxrde de 3-[2-r(2-mĂ©thyl-l,3,1i--oxadiazol-5-vl)mĂ©thyl-thi o1Ă©th~ylamino)-U—mĂ©thvlaTnÎTio-1.2. 5-thiadĂŻazole A. 2-Γ (2-MĂ©thyl-l,3 A-oxadiazol-5-vl)mĂ©thyl-thi Îż 1 Ă© thyl amine
On ajoute du chlorhydrate de cystĂ©amine (1,13 S> 0,01 mole) Ă  une solution agitĂ©e de mĂ©thylate de sodium (1,08 g, 0,02 mole) dans 20 ml de mĂ©thanol Ă  0° en atmosphĂšre d'argon. Qu agite le mĂ©lange pendant 1 heure Ă  0° et on ajoute la suspension rĂ©sultante goutte Ă  goutte en 25 minutes Ă  une solution agitĂ©e de 2-mĂ©thyl-5-chloromĂ©-thyl-1,3»1»—oxadiazole (1,32 g, 0,01 mole) [prĂ©parĂ© par le procĂ©dĂ© dĂ©crit dans Hel. Chim. Acta, 55, 1979 (1972)] dans 15 ml de mĂ©thanol Ă  0°. On agite le mĂ©lange de rĂ©action pendant h5 minutes Ă  la tempĂ©rature ambiante, on le concentre presque Ă  siccitĂ©,· puis on le dilue au chlorure _ ft? _ de mĂ©thylĂšne, on le filtre et on Ă©vapore le filtrat sous pression rĂ©duite pour obtenir le composĂ© recherchĂ© (1,92 g) gui est une huile jaune. Le spectre de rĂ©sonance magnĂ©tique nuclĂ©aire (60 MHz) dans le deutĂ©rochloroforme comprend les rĂ©sonances ÎŽ suivantes: 3,87 (Δ, 2H) ; 2,8 (m, 1<-H) ; 2,53 (s, 3H).
B. 1,1-Dioxyde de 3~[2-[(2-méthyi-l,3,V-oxadiazol- 5-vl)méthvl thi ο1éthyiamino]-V-méthylamino-1.2 « 5-thi adi az ole
En faisant réagir une suspension de 1,1-dioxyde de 3 diméthoxy-1,2,5-thi adi az oie avec une quantité équi molaire de 2-[(2-méthyl-l,3,1+-oxadiazol-5yl)méthylth.io]-éthylamine [préparée au stade A] et un excÚs de méthylamine suivant le mode opératoire général de l'exemple 2, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 31 - 1,1-Djoxyde de 3~(2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thiényI)-méthvlthioléthylaminol-V-méthylami-no-l .2.5-thiadiazole
Qn ajoute goutte Ă  goutte en 35 minutes une solution de 2-[(5_dimĂ©thylaminomĂȘthyl-2-thùényl)mĂ©thylthio]-Ă©thylamine (.1,0 g, millimoles) [prĂ©parĂ©e suivant le procĂ©dĂ© du brevet belge n° 867.105] dans 25 ml de mĂ©thanol sec Ă  une solution agitĂ©e de 1,1-di oxyde de 3,1*-dimĂ©thoxy- 1,2,5-thiadiazole (0,77 g, 31* millimoles) dans l50 ml de mĂ©thanol sec qu'on a refroidie Ă  0-3° au bain d'eau et de glace. Au terme de l'addition, on fait barboter de la mĂ©thylamine anhydre pendant 10 minutes dans la solution et on poursuit l'agitation pendant 15 minutes. On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on dĂ©pose le rĂ©sidu sur 50 g de gel de silice qu'on chromatographie avec Ă©lution Ă  gradient au moyen d’acĂ©tonitrile et de mĂ©thanol. Qn combine les fractions convenables pour obtenir 1,0 g de produit. Par recristallisation dans le mĂ©- thanol, on obtient le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 60,5-66°.
* EXEMPLE 32 - 1-Oxyde de 3-Î2-T(5-dimĂ©thylamlnomĂ©thyl-2-furvl)mĂ©thyl-’ thio1Ă©thylamino}-l*-Ă©thvlaminovl .2.5-thiadiazole
On ajoute goutte Ă  goutte en 30 minutes une solution de 2-[(5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-furyl)-mĂ©thylthio]-Ă©thylamine (2,61* g, 12,3 millimoles) dans 25 ml de mĂ©thanol sec Ă  une solution bien agitĂ©e de 1-oxyde de 3»l*“dimĂ©thoxy- 1,2,5-thiadiazole (2,0 g, 12,3 millimoles) dans 75 ml de mĂ©thanol sec qu'on a refroidie Ă  8° au bain d'eau et de glace. AprĂšs 15 minutes, on ajoute 1*,0 ml d'Ă©thylamine et on agite le mĂ©lange Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 1 heure. On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on dĂ©pose le rĂ©sidu sur 55 g de gel de silice qu'on chromatographie avec Ă©lution Ă  gradient au moyen de chlorure de mĂ©thylĂšne et de mĂ©thanol. On combine les fractions convenables, on les Ă©vapore sous pression rĂ©duite» on reprend le rĂ©sidu dans de l'Ă©ther et on dĂ©cante le tout. On reprend le rĂ©sidu dans de l'Ă©ther frais pour obtenir 1,5 g du composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 68-7œ°·
Analyse pour 5ŸŸ calculĂ© C, 1*7,0*; H, 6,1*8; K, 19,59; S, 17,91*% trouvĂ© C, 1*6,51*; H, 6,33; H, 19,37; S, 17,96% (correction pour l,2l*% I^O) EXEMPLE 33 - 1.1-Dioxyde de λ-ÎŻ2-[f5-dimĂ©thy:i amtnomĂ©thvl-2-fmryl)mĂ©thvl-thiolĂ©thvlamino)-V-nronylamino-l,2.5-thiadiazole
On ajoute goutte Ă  goutte en 3° minutes une solution de 2-[ (5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-furyl)mĂ©thylthio]Ă©thyl-amine (2,1*1 g, 11,2 millimoles) dans 25 ml de mĂ©thanol sec _ ΆΛ Ă© une suspension bien agitĂ©e de 1,1-dioxyde de 3 ,i»-dimethoxy- 1,2,5-thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) dans 200 ml de mĂ©thanol sec gu'on a refroidie Ă  2° au bain d’eau et de glace. AprĂšs 15 minutes, on ajoute en une fois ^,0 ml s de n-propylamine et on agite le mĂ©lange Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 3° minutĂ©s. On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on dĂ©pose le rĂ©sidu sur 55 g de gel de silice gu'on chromatographie avec Ă©lution Ă  gradient au moyen de chlorure de mĂ©thylĂšne et de mĂ©thanol.
On combine les fractions convenables, on les évapore sous pression réduite et on fait cristalliser le sirop dans de l'éther pour obtenir 3*7 S du composé recherché ayant un point de fusion de 161+-166Ÿ et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsulfoxyde hexaûeutéré révÚle la présence d'environ 0,9 mole de méthanol.
Analyse pour 5^3^2 - 0,9 CH^O
calculĂ© C, if5,86; H, 6,92; K, 16,82; S, trouvĂ© C, if5»60; H, 6,93; N, 17,03; S, 15,W ΈΣΕΜΡΙΕ 3b -Partie I
1-Oxvde de 3-aii!ino-it—r2-[fl?-dimĂ©th7Taminor!Ă©thyl-2-furvlV mĂ©thylthiolĂ©thvl aminoj-l ,2,5-thi acliazol p
On ajoute goutte Ă  goutte en 30 minutes une solu-* tion de 2-[(5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-fuxyl)mĂ©thylthio]Ă©thyl- arrnne (3,3 g, l5,if millimoles) dans 25 ml de mĂ©thanol Ă  une s solution bien agitĂ©e de 1-oxyde de 3,lf_dimĂ©thoxy-l,2,5- thiadiazole (2,5 g, l5,if millimoles) dans 75 ml de mĂ©thanol qu'on a refroidie Ă  8° dans un bain d'eau et de glace. AprĂšs 90 minutes, on fait barboter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 8 minutes., puis on agite le mĂ©lange Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 30 minutes. On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on dĂ©pose le rĂ©sidu sur 60 g de Rel de silice qu'on chromatographie avec Ă©lution Ă  gradient au moyen de chlorure de mĂ©thylĂšne 4 et de mĂ©thanol. Qn combine les fractions convenables et 5 on les Ă©vapore, puis on cristallise le produit dans l'acĂ©- Ăź tonitrile- Par recristallisation dans 1'isopropanol, on obtient 2,59 g du composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 139-1Âœ0.
Analyse pour C12El9K5°2S2 calculé C, 1*3,75; H, 5,81; K, 21,26; S, 19,»*6% trouvé C, 1*3,71; H, 6,Ξ5; K, 21,32; S, l9,5l%
Partie II
1-Qxyde de 3-amino-4-{2-[ (5-diméthylaminotnéthyl-2-furyl)méthyl-thio]éthylamino3-l ,2,5-thiadiazole
Qn agite à la température ambiante pendant 16 heures un mélange de 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole (17,16 g, 0,117 mole) et de 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl) méthylthio]éthylamine (25,0 g, 0,117 mole) dans 250 ml de méthanol, on le refroidit à 0e et on recueille le précipité par filtration. On recristallise le solide dans le méthanol aqueux à 50% pour obtenir le composé recherché se présentant sous la forme d'une poudre cristalline incolore, P.F. 153-154° (décomposition) qui est identique au composé préparé dans l'exemple 34.
Analyse pour ci2Hi9N5°2S2 : calculĂ© C, 43,75; H, 5,81; N, 21,26; S, 19,47% trouvĂ© C, 43,36; H, 5,54; N, 20,91; S, 19,88% (corrigĂ© pour 0,3% H^O) JEXEKPI·*: 35 - l.l-Moxvde de 3-Ï€Ï„Ï„Î·Î·Îż-1+-Γ2-Γ(5-dimĂ©thvlaTOinoinĂ©ttnrl-2-furvDmĂ©thvltMol Ă©thyl aminol-1 T 2.5-thiadiazole
Qn ajoute goutte Ă  goutte en b5 minutes une solution de 2- [ ( 5-d.im Ă©thy 1 aminomĂ©thy 1 -2-f ury1 ) m Ă©thylthi o ] -Ă©thylamine (2,5 g, 11,7 millimoles) dans 50 ml de mĂ©thanol - 86 - sec Ă  une suspension bien agitĂ©e de 1,1-dioxyde de 3»V-di-mĂ©thoxy-1,2,5-thiadiazole (2,08 g, 11,8 millimoles) dans . 200 ni de mĂ©thanol sec qu'on a refroidie Ă  5° au bain d’eau - et de glace. AprĂšs 30 minutes, on fait barboter de l'am- . moniac anhydre dans la solution pendant 10 minutes, puis on agite le mĂ©lange Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 8 heures- On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on dĂ©pose le rĂ©sidu sur 200 g de gel de silice qu'on chromatographie avec Ă©lution Ă  gradient au moyen de chlorure de mĂ©thylĂšne et de mĂ©thanol. On combine les fractions convenables et on les Ă©vapore pour obtenir 3,6 B de produit. Par recristallisation dans un mĂ©lange de mĂ©thanol et d'Ă©ther, on obtient le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de l56-l58°.
Analyse pour C12H19K5°3S2 calculé C, 1*1,72; H, 5,5V; K, 20,28; S, 18,56%
trouvé C, VI,50; H, 5,52; 2J, 20,33; S, 18,7V% EXEMPLE 36 -Partie I
Ü-'Orvrie de 3-aroino-V-f2-Γ(2-euanidinothiazol-V-vl')Eethvl-thi Îż 1 Ă©thvl amino] -1,2.5-thiadiazole.
Qn ajoute goutte Ă  goutte en V5 minutes une solution de 2-[ (guanidinothiazol-V'-yl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine (s'obtenant Ă  partir du dichlorhydrate, 6,08 g, 20,0 millimoles) dans 50 ml de mĂ©thanol Ă  une solution bien agitĂ©e de 1-oxyde de 3 ,V-dimĂ©thoxy-l, 2,5-thiadiazole (3,2V g, . 20,0 millimoles) dans l50.ml de mĂ©thanol qu’on a refroidie Ă  5°* AprĂšs 90 minutes d'agitation Ă  5-10°, on fait barboter de 1'ammoniac anhydre dans la solution pendant 10 minutes et on poursuit l'agitation pendant 18 heures Ă  la tempĂ©rature ambiante. On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on dĂ©pose le rĂ©sidu sur 65 g de - 87 - gel de silice gu'on chromatographie avec Ă©lution Ă  gradient au moyen de chlorure de mĂ©thylĂšne et de mĂ©thanol. On combine les fractions convenables dans du mĂ©thanol et on Ă©vapore le tout pour obtenir ^-,16 g de produit. Par recristallisation dans le mĂ©thanol, on obtient le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 167-170° (avec dĂ©composition) .
Analyse pour C^H^NgOS^ calculé C, 31,20; H, V,07; M, 32,35; S, 27,76% trouvé C, 30,39; H, 3,97; N, 32,25; S, 27,91% (corrigé pour 0,^8% EgO)
Par recristallisation du produit brut dans l'éthanol à 95%, on obtient le composé recherché sous la forme de son monohydrate ayant un point de fusion de 136-138° (avec décomposition).
Analyse pour CgH^IigOS^ .E20 calculĂ© 0, 29,66; H, 1*,1*2; K, 30,75; S, 26,39% trouvĂ© C, 29,92; Η,>Λ2; N, 30,©f; S, 26,58%
On met en suspension un échantillon du produit sous forme .de base libre dans^ de l'éthanol à 95% et on y ajoute 1 équivalent d'acide chlorhydrique aqueux 6,01ï, puis on filtre le tout pour obtenir le chlorhydrate ayant un point de fusion de 200-201° (avec décomposition)-Analyse pour C^H^^ClKgOS^.
calculé C, 28,23; E, 3,95; N, 29,26; Cl, 9,26% s trouvé C, 28,26; E, 3,83; N, 29,**1; Cl, 9,53% (correction pour 1,02% H^O)
Partie II
1-Qxyde de 3-amino-4-{2-[ (2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]-éthylamino} -1,2,5-thiadiazole A. 1-Oxyde de 3-amino-4-méthaxy-l,2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 1 heure une solution 2,75 N d'ammoniac (56,0 ml, 0,154 millimole) dans du métha- nol à une solution bien agitée de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (24,3 g, 0,15 mole) dans 725 ml de méthanol à 20e. On agite la solution résultante à la température ambiante pendant 3 heures, puis on la concentre jusqu'à environ 125 ml sous pression réduite. -AprÚs 16 heures à OeC, on filtre le mélange et on le sÚche pour obtenir 19,9 g de produit.
On prépare un échantillon analytique par recristallisation dans le méthanol pour obtenir le composé recherché, P.F. 182-184° (décomposition).
Analyse pour C^H^N^O^S: calculée, 24,49; H, 3,43; N, 28,56; S, 21,79% trouvé C, 24,22; H, 3,63; N, 28,60; S, 21,92% B. 1-Oxyde de 3-amino-4-{2[ (2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]-éthylamino}-l,2,5-thiadiazole
On ajoute du 1 oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l ,2,5-thiadiazole (519,4 g, 3,53 moles), [préparé au stade A], puis 115,8 ml d'eau à une solution de 2-[(guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]-éthylamine (816,5 g, 3,53 moles) dans 7790 ml de méthanol. On agite le mélange de réaction à 24° pendant 5 heures, puis on ajoute un supplément de 1012 ml d'eau et on poursuit l'agitation pendant 17 heures. On recueille par filtration le précipité résultant qu'on lave au méthanol froid et qu'on sÚche à l'air.Par recristallisation du produit brut, en deux lots, dans un mélange 2-méthoxyéthanol-eau, on obtient avec un rendement de 80% le composé recherché se présentant sous la forme d'une poudre jaune clair contenant 1 mole d'eau, P.F. 144,5-146° (décomposition).
*
Ce produit est identique au composĂ© prĂ©parĂ© dans l'exemple 36. Analyse pour CgH-^NgOS^.fl^O: calculĂ© C, 29,66; H, 4,42; N, 30,74; S, 26,39; H20 4,93% trouvĂ© C, 29,47; H, 4,35; N, 30,86; S, 26,47; H00 5,17% ΈΣΕΗΡΕΕ 37 - 1 «Ι-Dioxyde de .l-benzylamino-V-(2-f (^-dimethylaminomethyl-2-f urvl ^Ï„Î·Ă©thvlthiÎż 1 Ă©thyl amino} -1.2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 35 minutes une solution de 2-.[(5-diméthylaminométhyl-2-fuxyl)inéthyltliio]éthyl- amine (2,1f g, 11,2 millimoles) dans 30 ml de méthanol sec à une solution agitée de 1,1-diOxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5" thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) dans 200 ml de méthanol sec qu'on a refroidie à 1-3Ÿ au bain d'eau et de glace.
AprÚs 15 minutes à 1-3on ajoute de la benzylamine (1,8 g, 1,83 ml, 16,8 millimoles) et on agite la solution pendant 1 heure à la température ambiante. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur du gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylÚne et de méthanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 4,1 g du produit. Par recristallisation dans le méthanol aqueux, puis dans le méthanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 152° (avec décomposition) et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré révÚle la présence d'environ 1,0 mole de méthanol.
Analyse pour C^Hg^N^O^Sg-CH^O
calculĂ© C, 51,37; H, 6,25; N, 14,98?ÂŁ trouvĂ© C, 5l,5l; H, 6,05; M, 14,78?» EXEMPLE 38 - 1,1-1)1 oxyde de 3-Î2-T (3-j>dimĂ©thy.laminomĂ©thvl^xihĂ©nyl)mĂ©thyl-thiolĂ©thvlamino} -4-mĂ©thvlamino-l, 2, 5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 2-[(3-^diméthylaminométhyl|phényl)méthylthio]-, éthylamine (2,5l g, 11,2 millimoles) [préparée suivant le procédé du brevet belge nŸ 867.106] dans 25 ml de méthanol sec à une suspension bien agitée de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) dans 200 ml de méthanol sec qu'on a refroidie à 2° au bain d'eau et de glace. AprÚs 15 minutes à 2-5Ÿ, on fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 10 minutes dans la solution, puis on agite celle-ci à la température ambiante pendant 30 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 60 g de gel de silice qu'on chromùtographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylÚne et de méthanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 2,96 g de produit. Par recristallisation dans l'acétonitril^ puis dans le méthanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de l52-l58° et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsulfoxyde hexa-deutéré révÚle la présence d'environ 0,6 mole de méthanol.
Analyse pour ci5^23^5ŸŸ calculĂ© C, *1-8,20; H, 6,59; N, 18,02; S, 16,1*9# trouvĂ© C, *f7,99; H, 6,78; B, 17,81; S, 16,09# EXEMPLE 39 - 1—Cbrvde de λ-ami no-h-Î2-r n-fdimĂ©thvlaminQmĂ©thy33phĂ©nvl)mĂ©-th-rl thiÎż 1 Ă©thylaminol —1.2. 5-thiadiazole
On ajoute goutte Ă  goutte en *1-5 minutes une solution de 2-[ (3-ÂŁdimĂ©thylaminomĂ©thyl2phĂ©nyl)mĂ©thylthio]Ă©thyl-amine (2,77 g, 12,3 millimoles) dans 25 ml de mĂ©thanol sec Ă  une solution bien agitĂ©e de 1-oxyde de 3 ,*f-dimĂ©thoxy- 1,2,5-thiadiazole (2,0 g, 12,3 millimoles) dans 100 ml de mĂ©thanol sec qu'on a refroidie Ă  5° au bain d'eau et de glace. Au terme de l'addition, on agite la solution Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 90 minutes, puis on la refroidit Ă  5° et on y fait barboter pendant 8 minutes de " l'ammoniac anhydre. AprĂšs 16 heures d'agitation Ă  la tem pĂ©rature ambiante, on Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on dĂ©pose le rĂ©sidu sur 55 g de gel de silice qu'on chromatographie avec Ă©lution Ă  gradient au moyen de chlorure de mĂ©thylĂšne et de mĂ©thanol. Qu combine les fractions convenables dans de l'acĂ©tonitrile pour - 91 - obtenir 3,0 g de produit. Par recristallisation dans l’acĂ©tone, on obtient le composĂ© recherchĂ© ayant un point de iusion de 122-125°.
Analyse pour ^1^21^50Ÿ calculĂ© C, 1+9,53; Hy 6,23; N, 20,63; S, 18,89% trouvĂ© C, 1+9,18; H, 6,08; N, 20,93; S, 19,25% EXEMPItE 1+0 - 1-Qxyde de 3-12-Γ (5-dimĂ©th~ylaminomĂ©th:7l-2-thiĂ©n:yl)mĂ©thyl-thiol Ă©thvlaminol-lf-mĂ©thvlamino-1.2.5-thiadiazole
On ajoute goutte Ă  goutte en 1+5 minutes une solution de 2-[(5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-thiĂ©nyl)mĂ©thyl-thio]Ă©thylamine (1,5 g, 6,5 millimoles) dans 25 ml de mĂ©thanol sec Ă  une solution agitĂ©e de 1-oxyde de 3,Âœ-dimĂ©thoxy-1,2,5-thiadiazole (1,06 g, 6,5 millimoles) dans 150 ml de mĂ©thanol sec qu'on a refroidie Ă  3° au bain d'eau et de glace. AprĂšs 15 minutes Ă  3°, OÛ fait barboter de la mĂ©thylamine anhydre dans la solution pendant 5 minutes^, puis on agite la solution pendant 15 minutes. AprĂšs repos jusqu’au lendemain Ă  la tempĂ©rature ambiante, on Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on dĂ©pose le rĂ©sidu sur 75 g de gel de silice qu'on chromatographie avec Ă©lution Ă  gradient au moyen d'acĂ©tonitrile et de mĂ©thanol. On combine les fractions convenables pour obtenir le produit cristallin Ă  partir de sa solution sans l’acĂ©-tonitrile. Par recristallisation dans 1 ’acĂ©tonitrile, on obtient le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 98,5-102°.
Analyse pour ^3^21^50Ÿ calculĂ© C, 1+3^2; H, 5,89; K, 19,1+8; S, 26,76% trouvĂ© C, 1+3,70; H, 5,5S; », 19,71; S, 26,79% BƒMPIE 1+1 - l.l-hioxvde de 3-amino-l+-fi+-(5-dimĂ©thvlaminomĂ©thyl-2-furvl)- _ 0? - butvlaminol -1.2.5-thiadiazole
Qn ajoute goutte Ă  goutte en 3? minutes une solution de i*-(5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-furyl)butyl amine (l,6l g, 8,2 millimoles) dans 25 ml de mĂ©thanol sec Ă  une suspension "bien agitĂ©e de 1,1-dioxyde de 3,l*-dimĂ©tho-xy-l, 2,5-thiadiazole (1,4-6 g, 8,2 millimoles) dans 150 ml de mĂ©thanol sec qu'on a refroidie Ă  0-3° au bain d'eau et de glace. AprĂšs l5 minutes, on fait barboter de l’ammoniac anhydre dans la solution pendant 5 minutes, apxĂšs quoi on agite la solution pendant 30 minutes. Cto Ă©vapoxe le mĂ©lange de xĂ©action sous pxession xĂ©duite et on dĂ©pose le rĂ©sidu sur 60 g de gel de silice qu'on chromatographie avec Ă©lution Ă  gradient au moyen d'acĂ©tonitrile et de mĂ©thanol. On combine les fractions convenables et on les Ă©vapoxe poux obtenir 1,68 g de produit. Par cristallisation dans 1'acĂ©tonitrile, on obtient le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 154-156 (avec dĂ©composition). Analyse pour C-, calculĂ© C, 1*7,69; H, 6,l*-7; N, 21,39; S, 9,80% trouvĂ© C, 1*7,73; H, 6,28; H, 21,43; S, 9,8»*% EXEMPLE 1*2 - 1,1-hioxyde de 3-amino-4-f2-r(g-dĂŻmĂ©thvlRminomĂ©thvl-4-tblazo1-vl)mĂ©thvlthio1Ă©tTrv1 amino'} -1.2.5-thiadiazole
On ajoute goutte Ă  goutte en 1*0 minutes une solution de 2-[ (2-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-l*-thiazolyl)roĂ©thylthio]-" Ă©thylamine (0,9 g, 3,89 millimoles) dans 20 ml de mĂ©thanol sec Ă  une suspension bien agitĂ©e de 1,1-di oxyde de 3 >4“ dimĂ©thoxy-1,2,5-thiadiazole (0,69 g, 3,89 millimoles) dans 70 ml de mĂ©thanol qu'on a refroidie Ă  8°, puis on fait barboter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 8 minutes,, aprĂšs quoi on agite la solution Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 18 heures. On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©ac- q-5 _ tion sous pression rĂ©duite et on dĂ©pose le rĂ©sidu sur l50 g de gel de silice qu'on chromatographie avec Ă©lution Ă  gra-- dient au moyen d'acĂ©tonitrile et de mĂ©thanol. Qu combine les fractions convenables et on les Ă©vapore pour obtenir 0,66 g de produit. On dissout la mousse rĂ©sultante dans du 2-propanol et on Ă©vapore la solution Ă  siccitĂ© pour obtenir le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 60-6?° et dont le spectre de rĂ©sonance magnĂ©tique nuclĂ©aire (100 MHz) le dĂźmĂ©thylsulfoxyde hexadeutĂ©rĂ© rĂ©vĂšle la prĂ©sence d'environ 0,l5 mole de 2-propanol.
.Analyse pour 02.0,15 C^HgO
calculĂ© C, 37,02; H, 5,21; W, 22,62; S, 25,8995 trouvĂ© C, 36,75; H, 5,13; N, 21,75; S, 25,0395 (correction pour 2,79% HgO) TTKMPTiR 1+3 - 1.1-Dioxyde de 3-f2-[(2-guaTn‘dinothiazol-5-vl)mĂ©thvlthio1r Ă©tbvlaminol -h-mĂ©fhyl amino-l. 2.5-thiadiazole (A) CM orhvdrate de 2-guanidinQ-5-thiazolecarbo- yvlate d'Ă©thvle
On agite à la température ambiante pendant 18 heures, puis on chauffe au reflux pendant 1 heure une solution d'amidinothiourée (117 g, 0,99 mole) et de chloro-a-formyl-acétate d'éthyle (l50 g, 1,0 mole) dans 3500 ml d'éthanol absolu. Ensuite, on ajout.e un supplément de chloro-a-for-mylacétate d'éthyle (20,0 g, 0,13 mole) et 1 heure plus tard un nouveau supplément de chloro-a-formylacétate d'éthyle (20,0 g). AprÚs encore 2 heures de chauffage au reflux, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on triture le résidu dans 1500 ml d'acétone, aprÚs quoi on filtre le tout pour obtenir- 1Q3 g de produit. Par recristallisation dans le 2-propanol, on obtient le composé recherché ayant tua point de fusion de 20^-206°.
CM
Analyse poux C^H^CIK^O^S
calculĂ© C,. 33,53; H, V,V3; LT, 22,35; Cl, 1V,1V; S, 12,7ŸŸ trouvĂ© C, 33,38; H, V,VO; N, 22,5V; Cl, 13,97; E, 12,92% (B) 2-ftUHntdino-5-h~vdroxvmĂ©thvlthiazole * On ajoute du chlorhydrate de 2-guanidino-5-thia- zolecarboxylate d'Ă©thyle (1,0 g, 3,99 millimoles) [pxĂ©paxĂ© au stade A] Ă  une suspension d'hydrure de lithium-aluminium (0,1+6 g, 12,1 millimoles) dans 25 ml de tĂ©trahydrofuranne qu'on a refroidie au bain d'eau et de glace. On chauffe le mĂ©lange de xĂ©action ensuite au reflux pendant 2 heures* puis on le refroidit et on le dĂ©compose par addition de 0,1+6 ml d'eau, de 0,1+6 ml d’hydroxyde de sodium Ă  l5% et de 1,38 ml d'eau, aprĂšs quoi on le filtre. On sĂšche le filtrat et on l'Ă©vapore sous pression rĂ©duite pour obtenir 0,61 g de produit. Par recristallisation dans l'aeĂ©toni-trile, on obtient le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 168-170°.
Analyse pour C^HgN^OS
calculĂ© C, 3V,87; H, l+,68; K, 32,5V; S, 18,62% trouvĂ© C, 3V,55; H, V,52; lĂŻ, 32,63; S, 18,5V# (C) 2-Γ f2-Guanidinothia?ol-5-vl)mĂ©th^lth-Ăź olĂ©th-vl- amine
On dissout du chlorhydrate de cystĂ©amine (10,6 g, 9,3 millimoles) et du 2-guanidino-5-hydxoxymĂ©thylthiazole (16,0 g, 9,3 millimoles) [prĂ©parĂ© au stade B] dans 80 ml d’acide chlorhydrique concentrĂ© et on agite la solution pendant 1 heure Ă  la tempĂ©rature ambiante, aprĂšs quoi on la chauffe au reflux: pendant 3 heures. On refroidit le mĂ©lange de rĂ©action, on l'alcalinise jusqu'Ă  pH 11 avec de 1'hydroxyde de sodium aqueux Ă  V0% et on le filtre pour obtenir l5.g de produit. Par recristallisation dans l'acĂ©tonitrile, on obtient le composĂ© recherchĂ© ayant un - 95 - point de fusion de l50-l53°· . Analyse poire C^H-^NijEg calculĂ© C, 36,3V; H, 5,66; lĂŻ, 30,27; s, 27,72% trouvĂ© C, 36,29; H, 5,70; K, 30,VO; S, 27,6ÂŒ% (D) 1 .l-Dioxvde de· 3-{2-Γ (2-Fuanidinothiazol-5- vl)mĂ©thvlthiolĂ©thvlamino}-V-mĂ©thvlamino-1.2.5-th-i acliazol e
On ajoute goutte à goutte en VO minutes une solution de 2-[ (2-guanidinothiazol-5-yl)méthylthio]éthylamine (2,0 g, 8,61* millimoles) [préparée au stade C] dans 60 ml de méthanol à une suspension "bien agitée de 1,1-dioxyde de 3,V-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (1,5V g, 8,6V millimoles) dans 160 ml de méthanol qu'on a refroidie à 8° au bain d'eau et de glace. En maintenant la température à 8°, on fait barboter de la méthylamine anhydre dans la solution pendant 8 minutes. AprÚs 18 heures d'agitation à la température ambiante, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 175 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient ou au moyen d'acétonitrile et de méthanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 1,3 g de produit. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 225-226° (avec décomposition).
Analyse pour ^oH-^NgOgS^ .
calculĂ© C, 31,90; H, V,28; N, 29,76; S, 25,55% trouvĂ© C, 32,07; H, V,lV; K, 29,91; S, 25,60% EXEMPLE - 1-Oxvde de ^-amlno-V-i 2-Γ (2-tmanidinothiazol-5-yl)nĂ©thvlthio1-Ă©thvlamino) -1.2.5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en VO minutes une solution de 2-[ (2-guanidinothiazol-5-yl)méthylthio]éthylamine (3,0 g, 13,0 millimoles) [préparée dans l'exemple V3, stade C] dans 70 ml de méthanol à une solution bien agitée de 1-oxyde de Bj^dimétboxy-l^j^-thiadiazole (2,1 g, 13,0 millimoles) dans 200 ml de méthanol qu'on a refroidie à 8e et on fait barboter l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 8 minutes. AprÚs 18 heures d'agitation à la température ambiante, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 225 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen d'acétoni-trile et de méthanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 3,6 g du composé recherché ayant un point de fusion de 85-132° et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsulfoxyde hexadeu-téré révÚle la présence 'd'environ 0,3 mole d'acétonitrile. Analyse pour C^n^NgOS^.0,3 calculé C, 32,24·; H, 4,22; N, 32,4-1; S, 26,71% trouvé C, 32,63; H, 4-,33; N, 32,55; S, 26,62% (correction pour 1,84·% HgO) EXEMPLE 45 - 1.1-hioxvde de 3-cvclopropy1amino-4-(2-[f5-dßméthv'1am~ino"-é-thvl-2-furvl)méthvlthio]éfhyl amino)-! T 2,5-thia(jiazoT e
On répÚte le mode opératoire général de l'exemple 8, mais en remplaçant la 2-propynylamine par une quantité éoui-molaire de cyclopropylamine et en cristallisant le produit dans le méthanol. Par recristallisation dans 1 'isopropanol, on obtient 3,5 g du composé recherché ayant un point de fusion de 194-195° (avec décomposition) et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsulf oxyde hexadeutéré révÚle la présence d '-environ 1,0 mole d'isopropanol.
Analyse pour ^5^23^5ŸŸ*°3Ε8° calculĂ© C, 48,52; H, 7,01; H, 15,72% trouvĂ© C, 48,36; H, 6,95; K, 14,87% _ Q7 - EXEMPLE 46 - 1 .l-Di oxvde de ^-cyclopropylmĂ©tÎr/laTPino-h-^-f'^-dimĂ©thTl-amiPomĂ©thTl-2-fUTYl,)mĂ©th-ylthio]Ă©thTlaffiino}-l .2.5-thiaĂ iazole
On répÚte le mode opératoire général de l'exemple 8^ mais en remplaçant la 2-propyhylamine par une quantité équimolaire de cyclopropylméthylamine et en cristallisant le produit dans le méthanol. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient 1,6 g du composé recherché ayant un point de fusion de 86-89° (avec décomposition) et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré révÚle la présence d'environ 1,25 mole de méthanol.
Analyse pour C-^Hpi^O^S2-l,25 CH^O
calculĂ© C, 47,13; H, 6,88; N, 15,93% trouvĂ© C, 47,40; H, 6,49; N, 15,77% (correction pour 0,6g% B^O) EXEMPLE 47 - 1.1- Dioxyde de 3-Î2-T (~5-dimĂ©thvlaminomĂ©thvl-2-furvl)mĂ©thvl-thiol Ă©thvl amino) -4-m ornholino-l. 2,5-thi adiaz oie
Qn répÚte le mode opératoire général de l'exemple 19, mais en remplaçant la diméthylamine par une quantité équimolaire de morpholine- AprÚs chromatographie sur colonne, on cristallise le produit dans l'isopropanol. Qn dilue le mélange avec du Skellysolve B et on le filtre pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 122-127°.
Analyse pour ci6ĂŻĂŻ25W5°4S2 calculĂ© C, 46,24; H, 6,06; H, 16,86% trouvĂ© C, 45,82; H, 6,06; li, 16,62% (correction pour 0,6l % 1^0) tnreMPLE 48 - 1.1- Dioxvde de 3-Ε2-Γ (5-dimĂ©thvlaminomĂ©thyl-2-f uryl)mĂ©thyl- thio1Ă©thvlamino}-l*-(2-mĂ©thoyvĂ©thvlamino)-l .2,5-thiadiazole
On rĂ©pĂšte le mode opĂ©ratoire gĂ©nĂ©ral de l’exemple 8/ en remplaçant la 2-propynylamine par une quantitĂ© Ă©quimolaire de 2-mĂ©thoxyĂ©thylamine. AprĂšs chromatographie sur colonne, on reprend le rĂ©sidu" dans de 1’isopropanol, on Ă©vapore la solution presque Ă  siccitĂ© et on la refroidit alors pour obtenir 3,79 g de produit.. Par recristallisation dans 1’isopropanol, on obtient le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 56-58° et dont le spectre de rĂ©sonance magnĂ©tique nuclĂ©aire (100 MHz) dans le dimĂ©thyl-sulfoxyde hexadeutĂ©rĂ© rĂ©vĂšle la prĂ©sence d'environ 0,6 mole d'isopr opanol.
Analyse pour C-^HgO
calculĂ© C, 1*5,90; H, 6,83; N, 15,93% trouvĂ© 0, 1*5,50; H, 6,72; 2ĂŻ, 15,63% (correction pour 0,7**% HgO) EXEMPLE 1*9 - 1.1- Di oxvde de 3-12-Γ(5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-f uryl)mĂ©thvl-thiol Ă©thvl amino]-l*--pvrrolidino-l. 25-thiadiazole
On répÚte le mode opératoire général de l'exemple l9y mais en remplaçant la diméthylamine par une quantité équimolaire de pyrrolidine- On évapore le mélange de réaction brut sous pression réduite, on le reprend dans 1'Isopropanol et on filtre le tout pour obtenir 3,9 g du composé recherché ayant un point de fusion de l5l-l52°.
Analyse pour c;l6E25K5°3Âź2 calculĂ© C, 1*8,09; H, 6,31; N, 17,53% trouvĂ© C, 1*8,OD; H,'6,10; N, 17,71% EXEMPLE 50 - 1.1- hioxyde de 3-f 2- Γ ( 5-dimĂ©tfrvlaminomĂ©thTl-2-f urrl ^mĂ©tĂźrvl-thiol Ă©thvl amino) -V-pinĂ©ridino-l. 2.5-thiadiazol e
On rĂ©pĂšte le mode opĂ©ratoire gĂ©nĂ©ral de l'exemple l9/ mais en remplaçant la dimĂ©thylamine par une quantitĂ© Ă©quimolaire de pipĂ©ridine. Par chromatographie, on obtient 3.8 g de produit. Par recristallisation dans l’éthanol aqueux chaud, on obtient le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 106-108°. -
Analyse pour ^3^27^5ŸŸ calculĂ© C, 1*9,37; H, 6,58; H, 16,9k% trouvĂ© C, 1*9,17; H, 6,52; U, 17,1ÂŒ% (correction pour 0,2% I^O) EZEMPIÆ 5l - 1.1- Dioxvde de 3-butylamino-l*-?2-r (5-dimĂ©thvlaminomĂ©thvlr-2-· f urYl)mĂ©th-vlthio1 Ă©thvlaminol-1.2.5-thiadiazole
On rĂ©pĂšte le mode opĂ©ratoire gĂ©nĂ©ral de l’exemple 8^ mais en remplaçant la 2-propynylamine par une quantitĂ© Ă©quimolaire de butylamine- On chromatographie le produit brut Ă  trois r Ă©pris es, puis on le sĂšche Ă  chaud sous haut vide pendant 3 heures et 30 minutes pour obtenir 1,81 g du composĂ© recherchĂ© qui est une mousse quelque peu gommeuse.
Analyse pour ^0^ calculé C, 1*7,86; H, 6,78; N, 17,M*% trouvé C, 1*7,60; H, 6,81; N, 17,81% (correction pour 1,3**% HgO) EXEMPLE 52 - 1.1- hioxyde de 3~l2-f (5-diméthvlaminoroéthvl-2-furvl')méthYl-t>vß o1éthvlamino?-l*-r (2-T3vridvl')méth-ylamino1-1.2.5-thiadia-xole
On répÚte le mode opératoire général de l'exemple 8^ mais en remplaçant la 2-propynylamine par une quantité égui-molaire de 2-aminométhylpyridine. On combine les fractions convenables de la chromatographie sur colonne pour obtenir 3.9 g de produit. Par deux recristallisations dans l'iso-propanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de ^3-4-5° · 011 recristallise un échantillon dans l'éthanol absolu et on chauffe le solide résultant sous vide à 60° pendant 6 heures pour obtenir un produit de fusion.
On dissout celui-ci dans l'isopropanol chaud, on recueille le solide par filtration Ă  la" tempĂ©rature ambiante et on le sĂšche sous vide poussĂ© pour obtenir le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de h5-b7° et dont le spectre de rĂ©sonance magnĂ©tique nuclĂ©aire (100 MHz) dans le dimĂ©thyl— sulfoxyde hexadeutĂ©rĂ© rĂ©vĂšle la prĂ©sence d'environ 1,25 mole d'isopropanol.
Analyse pour 3ŸœŸŸSÂŁ . 1,2 5 C^HgO
calculĂ© C, 5l,05; H, 6,70; N, 16,1*2# trouvĂ© C, 5l,08; H, 6,32; U, 16,03% (correction pour 0,58% I^O) EXEMPLE 53 - 1.1- Dioxyde de Γ ( 5-dimĂ©thvl aminomĂ©thvl-2-furvl )mĂ©thvl-thiolĂ©thylamino3 -lf-hvdroxvlamino-1.2.5-thiadiazole
On répÚte le mode opératoire général de l'exemple 8, mais en remplaçant la 2-propynylamine par une quantité équimolaire d'hydroxylamine. On soumet le produit de réaction bruty qui a déposé le produit recherché sous forme de produit huileux, à un chauffage au reflux jusqu'à cristallisation du produit, aprÚs quoi on filtre le tout et on sÚche les solides pour obtenir 2,59 g du composé recherché ayant un point de fusion de 203-205°.
- .Analyse pour 0η ?ΗΊ qN^O^Sp calculĂ© C, 39,87; H, 5,30; N, 19,38; S, 17,7ÂŒ% trouvĂ© C, 39,53; H, 5,0*; K, 19,61; S, 17,62% (correction pour 1,16% EgO) EXEMPLE % - 1.1- hioxyde de 3-ÎȘ2-Γ (5-dimĂ©thvlaminoaĂ©thvl-2-furvl,)mĂ©thvl-_thiolĂ©thvlaminol-V-dodĂ©cylamino-1.2.5-thiadiazole - 101 -
Qn ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(5- diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamine (2,1*1 g, 11,2 millimoles) dans 25 ml de méthanol à une suspension froide bien agitée de 1,1-dioxyde de 3 ,^-diméthoxy-l ,2,5-thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) dans 200 ml de métha-nol. AprÚs 15 minutes d'agitation à 2-5°, on ajoute en une fois une solution de dodécylamine 0*, 15 g, 22,1* millimoles) dans 25 ml de méthanol et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 18 heures. On filtre le mélange de réaction et on l'évapore sous pression réduite, puis on dépose le résidu sur 60 g de gel de silice qu'on ehTnTnatngraphß p avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylÚne et de méthanol. On combine les fractions convenables, on les évapore et on rechromatographie le résidu sur 60 g de gel de silice avec élution à gradient au moyen d'acétonitrile et de méthanol. On combine les fractions convenables de la seconde chromatographie, on les concentre sous pression réduite et on recueille par filtration le produit cristallisé qu'on sÚche pour obtenir 2,13 g du composé recherché ayant un point de fusion de 136-139°.
Analyse pour C2l*El*5ĂŻĂŻ5°3S2 ' calculĂ© C, 55,89; H, 8,79; N, 13,58; S, 12,1*3# trouvĂ© C, 56,163 H, 8,57; K, 13,38; S, 12,61% EXEHPIÆ 55 - 1.1-hioxvde de 3-t2-r(5~dimĂ©th:yiaminomĂ©thyl-2-furvl)mĂ©thvl-tMolĂ©th-ylaainol-V-mĂ©thoxyainino-1.2.5-thi adĂŻ p.vol e
On répÚte le mode opératoire général de l'exemple 8? mais en remplaçant la 2-propynylamine par une quantité équimolaire de méthoxyamine. Qu agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant la nuit au cours de laquelle il se forme un précipité cristallin. On re- fTOidit le mélange et on le filtre^ puis on sÚche le solide pour obtenir 3,8 E du composé recherché ayant un point de fusion de 22**-226 (avec décomposition).
Analyse pour calculĂ© C, 1*1,59; H, 5,61*; K, 18,65; S, 17,08% trouvĂ© C, 1*1,25; H, 5,51*; n, 18,50; S, 17,16% (correction pour 0,79% HgO) ‱RTRÏIPIÆ 56 - Ι.Ί-Dioxvde de 3-C2-F (5-dimĂ©thvlaminomĂ©tbvl-2-thiĂ©nvl')-mĂ©thvlthiolĂ©thylamino}-l*-nronvlamino-1.2. 5-thiadiazole
On rĂ©pĂšte le mode opĂ©ratoire gĂ©nĂ©ral de l’exemple 31, mais en remplaçant la mĂ©thylamine par une quantitĂ© Ă©quimolaire de propylamine. Par chromatographie, on obtient 3,5 g de produit cristallin. Par recristallisation dans l'acĂ©tonitrile, on obtient le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de l91*-l96° (avec dĂ©composition).
Analyse pour calculĂ© C, „+,61*; H, 6,21*; ff, 17,35; S, 23,Ÿ% trouvĂ© C, „*,66; H, 6,02; E, 17,88; S, 23,87% EXEMPLE 57 ~ 1-Qyyflp de 3-n^no-l4--{g-[(5-aimĂ©thylaTn-iTiOgĂ©thyl-2-thiĂ©nyl)-mĂ©thylthiolĂ©th-vlaminoT-1.2.5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 35 minutes une solution de 2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)méthylthio]-éthylamine (2,8** g, 12,3 millimoles) dans 25 ml de méthanol à une solution agitée de 1-oxyde de 3,„-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,0 g, 12,3 millimoles) dans 200 ml de méthanol s qu'on a refroidie à 3° au bain d'eau et de glace. AprÚs 15 minutes d'agitation, on fait barboter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 5 minutes. Qu évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 60 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylÚne et de méthanol. On combine les fractions convenables pour 5 obtenir 1,73 E de produit. Par recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 1^9-152° (avec décomposition).
EXEMPLE 58 - 1.1- Dioxvde de 3-Î2-T (5-dimĂ©thvlaminomĂ©thvl-2-thiĂ©nvl)mĂ©-tbvlthiolĂ©thvlamino^-V-r (3-nyridvl3mĂ©th,v,lamino'l-1.2.5-thiarb'azol e
On rĂ©pĂšte le mode opĂ©ratoire gĂ©nĂ©ral de l'exemple 31; mais en remplaçant la mĂ©thylamine par une quantitĂ© Ă©quimolaire de 3_aminomĂ©thylpyridine. On combine les fractions convenables de la chromatographie sur colonne pour obtenir 3»10 g du composĂ© recherchĂ© qui est une huile. On dissout celle-ci dans un excĂšs d'acide chlorhydrique Ă  5%, on Ă©vapore la solution et on triture le rĂ©sidu dans l'isopropanol pour obtenir un solide. Par recristallisation dans l’éthanol aqueux Ă  95%, on obtient le composĂ© recherchĂ© sous la forme de son dichlorhydrate ayant un point de fusion de 1^-3-1^6,5°.
Analyse pour 028^260œŸŸŸ calculĂ© C, 1*1,13; H, k,99; N, 15,99; S, 18,30% trouvĂ© C, 1*1,25; H, **,90; N, 16,18; S, 18,52% (correction pour 2,0**% HgO) EXEMPIÆ 59 - 1.1- Dioxvde de 3-amino-V-i2-Γ(5-dimĂ©thylaminomĂ©thvl-2-thßé-nvl)mĂ©thvlthiolĂ©thvlamino3-3 .2.5-thiach' r?.ol e
On ajoute goutte Ă  goutte en 35 minutes une solution de 2-[(5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-thiĂ©nyl)mĂ©thyl-thiojĂ©thylamine (2,0 g, 8,68 millimoles) dans 25 ml de mĂ©thanol Ă  une solution agitĂ©e de 1,1-dioxyde de 3,1*—di-mĂ©thoxy-1,2,5-thiadiazole (1,55 g, 8,68 millimoles) dans - 104 - 200 ml de mĂ©thanol qu'on a refroidie Ă  3° au bain d'eau et de glace. AprĂšs l5 minutes d'agitation, on fait barboter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 10 minutes- On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite pour obtenir 3,3 B du composĂ© recherchĂ© . Le spectre de rĂ©sonance magnĂ©tique nuclĂ©aire (100 KEz) dans le dimĂ©thylsulfoxyde hexadeutĂ©rĂ© comprend les rĂ©sonances suivantes: 6,88 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); 4,03 (s, 2H); 3,61 (s, 2H); 3,Ÿ (t, 2H); 2,74 (t, 2H); 2,22 (s, 6H) et rĂ©vĂšle aussi la prĂ©sence d'environ 2/3 mole de mĂ©thanol.
60 - 1.1- Dioxvde de 3-benzvlamino-^—Î2-T(5-dimĂ©thvlaminomĂ©thvl- 2-thi Ă©nvl ~) m Ă© thvl thi Îż 1 Ă© thyl amin ol -1,2.5-thiadiazole
On répÚte le mode opératoire général de l'exemple 31, mais en remplaçant la méthylamine par une quantité équimolaire de benzylamine. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite pour obtenir le produit. Par recristallisation dans le méthanol et traitement avec du charbon actif, on obtient 2,63 g du composé recherché ayant un point de fusion de 2Q3-205,5° (avec décomposition).
Analyse pour calculĂ© C, 50,53; H, 5,58; U, l5,5l; S, 21,30% trouvĂ© C, 50,79; H, 5,34; H, 15,78; S, 20,9Âœ% EXEMPLE 61 - 1.1- Dioxvde de 3-r3-(3-dimethvlaminomethv3.nhenoyv)nr.QOV.lamino1-4-mĂ©thylann no-1.2,5-thiadiazole
On ajoute goutte Ă  goutte en 60 minutes une solution de 3“[3“(dimĂ©thylaminomĂ©thyl)phĂ©noxy]propylamine ·*, (2,73 g, 14,0 millimoles) [prĂ©parĂ©e suivant le procĂ©dĂ© du brevet belge n° 867.106) dans 50 ml de mĂ©thanol Ă  une suspension agitĂ©e de 1,1-dioxyde de 3,4-dimĂ©thoxy-l,2,5-thiadiazole (2,5 g, 14,0 millimoles) dans 2$0 ml de mĂ©thanol - 105 - qu'on a refroidie Ă  !f0 au bain d’eau et de glace- AprĂšs 20 minutes d'agitation, on lait barboter de la mĂ©thylamine anhydre pendant 10 minutes dans la solution. On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on dĂ©pose le rĂ©sidu sur 75 g de gel de Úïlice qu’on chromatographie avec Ă©lution Ă  gradient au moyen de chlorure de mĂ©thylĂšne et de mĂ©thanol. On combine et on Ă©vapore les fractions convenables, puis on dissout le solide dans du n-prqpanol et on y ajoute 1 Ă©quivalent d'acide chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate. Par recristallisation dans l'Ă©thanol aqueux, on obtient le composĂ© recherchĂ© sous la forme de son chlorhydrate ayant un point de fusion de 1U-0- ii*5°.
' Analyse pour ^H2lfClNS
calculĂ© 0,Λ6,20; H,;6,20;.K,.17,96; S, 8,22; Cl, 9,09% . trouvĂ© C, 1*6,21; H, 6,06; K, I8,2lf; S, 8,38; Cl, 9,05% (correction pour 3»79% E^O) EXEMPLE 62 - 1,1-hioxyde de 3-|2-|~ (2-dimĂ©thylaminomĂ©thvlt,hlazol-5-vl)-mĂ©thylthiol Ă©thylamino J-V-mĂ©thylamino-l.2. 5-thiadiazole A. 5-CarbĂ©thoxv—2—(W— carbophĂ©noxy—N—TnĂ©thV) a-nH τÎčγΛ— mĂ©thylthiaz ole
Ga mĂ©lange du (N-carbophĂ©noxy-N-mĂ©thylamino)thio-» acĂ©tamide 0*6,7 g, 0,21 mole) avec de Ι'α-formylchloroacĂ© tate d'Ă©thyle (30,0 g, 0,20 mole) dans 270 ml de 1,2-di-chloroĂ©thane et on chauffe le mĂ©lange au reflux pendant * 2 heures. On ajoute un supplĂ©ment d'a-formylchloroacĂ©tate d'Ă©thyle (3»0 g, 0,02 mole) et on poursuit le chauffage pendant 90 minutes. Qn extrait le mĂ©lange de rĂ©action deux fois avec 300 ml de carbonate de sodium aqueux froid Ă  5%, puis on le lave deux fois avec 300 ml d'eau et on le sĂšche sur du sulfate de sodium anhydre. Par Ă©vapora tion, on obtient le produit sous la forme d'une buile qui cristallise lentement. Par recristallisation dans le 2-propanol, on obtient 26 g du composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 81-83°.
Analyse pour calculĂ© C, 56,21*; s, 5,03; N, 8,7^; S, 10,01% trouvĂ© C, 56Λ8; H, 4·, 97; N, ß,54-; S, 10,17% B. 2-HvdroxymĂ©thyl-5-dimĂ©tbylami nomĂ©tlivl tbiazole On ajoute du 5-carbĂ©thoxy-2-(N-carbophĂ©noxy-N- mĂ©thylamino)mĂ©thylthiazole (19,8 g, 0,62 mole) [prĂ©parĂ© au stade A] Ă  une suspension agitĂ©e d'hydrure de lithium-aluminium (6,12 g, 0,l6 mole) dans 544- ml de tĂ©trahydrĂŽ-fuxanne sec qu'on a refroidie Ă  5°. On chauffe le mĂ©lange de rĂ©action au reflux pendant 30 minutes/puis on le refroidit Ă  la tempĂ©rature ambiante et on le dĂ©compose, aprĂšs quoi on le filtre sur de la CelĂźte et on Ă©vapore le filtrat sous pression rĂ©duite. Qu dissout le rĂ©sidu dans 80 ml d’acide chlorhydrique 3N et on extrait la solution Ă  l’éther. On ajuste la phase aqueuse Ă  pH 8 et on l’extrait au chlorure de mĂ©thylĂšne. Qn sĂšche la phase organique, on la filtre et on l'Ă©vapore sous vide pour obtenir 6,0 g du composĂ© recherchĂ© qui est une huile. Le spectre de rĂ©sonance magnĂ©tique nuclĂ©aire (60 MHz) dans le deutĂ©-rochloroforme comprend les rĂ©sonances S suivantes: 7,50 (s, 1H); 1*,85 (s, 2H); 4,l5 (s, 1H); 3,75 (s, 2H); 2,35 (s,·6H).
C. Obi orh-vdrate de 2-chlorométhvl-5-diméthvlami-nométhvl thi az ol e
Qn ajoute goutte Ă  goutte du chlorure de thionyle (27,1* g, 0,16 mole) Ă  une solution de 5-hydroxymĂ©thyl-2-dimĂȘthylaminomĂ©thylthiazole (8,9 g, 52,0 millimoles) [prĂ©parĂ© au stade B] dans 300 ml de chlorure de mĂ©thylĂšne qu’on a refroidie au bain d’eau et de glace. On chauffe le mĂ©lange au reflux pendant 2 heures, puis on le refroidit et on l'Ă©vapore sous pression rĂ©duite pour obtenir 12,3 g de produit. Par cristallisation dans l'acĂ©tonitrile, on obtient le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de lltf-lVt0.
Analyse pour CyH^?Cl?KpS
calculĂ© C, 37,01; H, 5,32; N, 12,33; Cl, .31,63% trouvĂ© C, 36,88; H, 5,11; N, 12,11*; Cl, 31,65% (correction pour 0,9l% H^O) D. 2-Γ (2-DimĂ©thvlaminomĂ©thvltbi azol-5-ΜΊΛ-mĂ©thvlthio 1 Ă©thylamine
On dissout du chlorhydrate de cystĂ©amine (0,2 g, 1,76 millimole ) et du chlorhydrate de 5-chloromĂ©thyl-2-dimĂ©thylaminomĂ©thylthiazoie (0,ÂŒ g, 1,76 millimole) [prĂ©parĂ© au stade C] dans 2,5 ml d'acide chlorhydrique concentrĂ© et on chauffe la solution au bain d'huile Ă  100°. AprĂšs 2 heures, on Ă©vapore le mĂ©lange sous pression rĂ©duite et on alealinise le rĂ©sidu avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium Ă  1*0%. Ou extrait la phase aqueuse Ă  l'acĂ©tate de mĂ©thyle, puis on sĂšche la phase organique, on la filtre et on l'Ă©vapore pour obtenir 0,3 g du composĂ© recherchĂ© qui est une huile. Le spectre de rĂ©sonance magnĂ©tique nuclĂ©aire (60 MHz) dans le deutĂ©rochloroforme comprend les rĂ©sonances S suivantes: 7,50 (s, 1H), 3,95 (s, 2H); 3,76 (s, 2H); 2,85 (m, 1*H); 2,lfO (s, 6H), 1,85 (Δ, 2H).
E. 1,1-Pioxyde de 3-Î2-T ('2-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-tMazol-5-vl)mĂ©thylthio1Ă©thylamino)-l*-mĂ©thylamino-l ,2, 5- ’ thiadiazole
On ajoute goutte Ă  goutte en 1*0 minutes une solution de 2-[(2-dimĂ©thyl aminomĂ©thylthiazol-5-yl)mĂ©thyl-thio]Ă©thylamine (1,55 g, 6,7 millimoles) [prĂ©parĂ©e au stade I)] dans 60 ml de mĂ©thanol Ă  une suspension partielle de 1,1-dioxyde de 3,4-dimĂ©thoxy-l,‘2,5-thiadiazole (1,19 g, 6,7 millimoles) dans 130 ml de mĂ©thanol gu’on a refroidie Ă  8°. Au terme de l'addition, on fait barboter de la mĂ©thylamine anhydre pendant 8 minutes dans la solution qu'on agite ensuite Ă  la tempĂ©rature ambiante jusqu'au lendemain. On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on chromatographie le rĂ©sidu sur l50 g de gel de silice avec Ă©lution Ă  gradient au moyen d'acĂ©tonitrile et de mĂ©thanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 1,05 g de produit. Par recristallisation dans le 2-propanol, on obtient le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 170-172°.
Analyse pour calculĂ© C, 38,28; H, 5,36; N, 22,33; B, 25,56% trouvĂ© C, 38,31; H, 5,32; H, 22,13; S, 25,96% EXEMPLE 63 - 1-Oxvde de λ-f 2-Γ (’2-guanidinothiazol-4-vl)mĂ©thvlthio1Ă©thvl-aminol-V-mĂ©thylam-iTio-l .2.5-thiadiazole
On rĂ©pĂšte le mode opĂ©ratoire gĂ©nĂ©ral de l'exemple 20, mais en remplaçant le 1,1-dioyde de 3»V-dimĂ©thoxy- 1,2,5-thiadiazole par une'quantitĂ© Ă©quimolaire du 1-oxyde correspondant. On combine les fractions convenables de la chromatographie sur colonne pour obtenir 4,5 g de produit. Par cristallisation dans l'Ă©thanol absolu, on obtient 3,05 S du composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de .175-177°· Analyse pour ^0^16^8^Ÿ calculĂ© C, 33,32; H, 4,47; N, 31,09; S, 26,68% trouvĂ© c, 33,10; H, 4,42; H, 31,00; S, 26,51% EXEMPLE 64 - l-Qxvde de 3-Ι2-ΓC2-Ruan-id-inotbiazol-4-vl')mĂ©thvlthio1Ă©thyl- aminol -4-hvdr oxv-1.2 « 5-thi adiazol e
Cn ajoute goutte Ă  goutte eu 30 minutes une solution de 2-[(2-guanidinothiazol--l<·-yl)mĂ©thylthio]Ă©thyl-amine 0f,l5 g, 17,9 millimoles) dans 50 ml de mĂ©thanol Ă  une solution de 1-oxyde de Ss^-dimĂ©thoxy-l^^-thiadiazole (2,9l g, 17,9 millimoles) dans 350 ml de mĂ©thanol qu’on a refroidie au "bain d'eau et de glace. On ajoute au mĂ©lange de rĂ©action une solution de pastilles d'hydroxyde de sodium (3,58 g, 89,5 millimoles) dans du mĂ©thanol. AprĂšs agitation jusqu'au lendemain Ă  la tempĂ©rature ambiante, on neutralise le mĂ©lange avec l*f,9 ml (89,5 millimoles) d'acide chloxhydrique aqueux 6,ON et aprĂšs 10 minutes, on Ă©vapore le mĂ©lange sous pression rĂ©duite. On triture le rĂ©sidu solide pendant 2 heures dans 70 ml d'eau Ă  la tempĂ©rature ambiante, puis on filtre le tout pour isoler le produit.
Par recristallisation dans l'eau, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 1^8-151°.
Analyse pour CqH^Nr^S^ calculé C, 31,11; H, 3,77; N, 28,22; S, 27,69?» trouvé C, 30,95; H, 3,76; N, 28,27; S, 28,11# (correction pour 5,52# HgO) EXEMPLE 65 - 1-Orrde de 3-amino-V-t2-r (2-l2-méthvlcruanidino)thia2ol-^-vl')méthvlthioléthvlaminot-1.2, 5-thiadiaz0le A. 2-{.r2-(2-Métbvl p-nanidino)thiazol-*l·-vllméthvl-thio} éthyl amine
On mélange du chlorhydrate de cystéamine (1,89 g, 16,6 millimoles) et du chlorhydrate de 2-(2-méthylguanidi-no)-J+-chlorométhylthiazole Of,0 g, 16,6 millimoles) [préparé .à partir de (N-méthylamidino)thiouxée et de l,3-dichloro-2-propanone] dans 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe la solution au bain d'huile à 100°. AprÚs 2 heures, on évapore le mélange sous prÚs- sion réduite et on alcalinise le .résidu avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à On extrait la phase aqueuse plusieurs fois à l'acétate de méthyle, puis on sÚche la phase organique, on la filtre et on l'évapore pour obtenir 3,35 g du composé5 recherché, le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans l'oxyde de deutérium comprend les résonances caractéristiques S suivantes: 6,52 (s, 1H), 3,60 (Δ, 2H), 2,70 (m, 7H).
B. 1-Qxvde de 3-amino-lf-{ 2-Γ (2-^2-mĂ©thVl tmnni-fl-Ăźno^fhT bzoI—V-yl)mĂ©thylthiolĂ©thylamino}-l,2,5-thiadiazole
On ajoute goutte Ă  goutte en 30 minutes une solution de 2-[(2-j2-mĂ©thylguanidinojthiazol-1*:-yl)mĂ©thyl-thio]Ă©thylamine (2,1 g, 8,56 millimoles) [prĂ©parĂ© au stade A] dans 50 ml de mĂ©thanol Ă  une solution de l-oxyde de 3,Âœ-dimĂ©thoxy-1,2,5-thiadiazole (1,39 g, 8,56 millimoles) dans 170 ml de mĂ©thanol qu'on a refroidie Ă  7°- On fait barboter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 7 minutes qu'on agite ensuite Ă  la tempĂ©rature ambiante jusqu'au lendemain. On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et au moyen de 100 g de gel de silice (0,062-0,037 mir) on soumet le rĂ©sidu Ă  la chromatographie Ă©clair avec Ă©lu-tion Ă  gradient au moyen d'acĂ©tonitrile et de mĂ©thanol.
On combine les fractions convenables qu'on évapore^puis on soumet le résidu à la chromatographie préparative liquide sous haute pression sur du gel de silice dit yU-porasil. On combine les fractions convenables, on les concentre à petit volume et on filtre la solution pour recueillir le composé recherché ayant un point de fusion de 86-91° et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsulf oxyde hexadeutéré révÚle la présence d'environ 0,8 mole d'éthanol.
- 111 -
Analyse poux C^^H^gNgOS^.O^ CpHgO
calculĂ© C, 35,06; H, 5,28; N, 28,20; S, 2>t,21% txouvĂ© C, 35,66; H, 5,05; K, 28,33; S, 23,96% *· (coxxection poux 1,6^·% HpO) EXEMPLE 66 - l-O-rede de ^-amino-l^rW^-aimĂ©thTlaminomĂ©thvil-phĂ©noyiO'PJO-‱PTlaminol-1.2.5-thiadiazole
On ajoute goutte Ă  goutte en 3° minutes une solution de 3-[3-(dimĂ©thylaminomĂ©thyl)phĂ©noxy]pxopylamine (2,5 g, 12,9 millimoles) dans 35 ml de mĂ©thanol Ă  une solution agitĂ©e de 1-oxyde de 3,lt-dimĂ©thoxy-l,2,5-thiadiazole fl an π 200 ml de mĂ©thanol qu*on a xefxoidie Ă  2° au bain d’eau et de glace. ApxĂšs l5 minutes d'agitation, on fait baxbotex de l’ammoniac anhydxe dans la solution pendant 5 minutes.
On évapoxe le mélange de xéaction sous pxession xéduite poux obtenix un pxoduit cxistallin. Pax deux xecxistalli-sations dans le met hanoï, on obtient le composé xechexché ayant un point de fusicn de 165,5-166,5° (avec décomposition) .
Analyse poux calculĂ© C, 51,99; H, 6,55; H, 21,66; S, 9,92% txouvĂ© C, 51,58; H, 6,lf9; H, 22,03; fi, 10,19% EXEMPLE 67 - 1-Qgvde de l-amino-tf-f 2-Γ (2-mĂ©thvlaminothiazol-If-vl')nĂ©thvl-tMo1Ă©thvlamino}-1.2. 5-thiadiaz-ole . A. 2—Γ (2—MĂ©thylaminothiazol-lj—yl)mĂ©thylthiolĂ©thvl— amine
Oh dissout du chloxhydxate de cystĂ©amine (2,8 g, 2^,6 millimoles) et du 2-mĂȘthylamino-lf-chloxomĂ©thylthiazole (4,0 g, 2^,6 millimoles) [pxĂ©paxĂ© Ă  paxtix de N-mĂ©thylthio-uxĂ©e et de l,3-dichloxo-2-pxopane] dans 20 ml d'acide chloxhydxique concentxĂ© et chauffe la solution au bain d'huile Ă  100°. AprĂšs 30 heures de chauffage, on Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on Ăąlcalinise le rĂ©sidu avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium Ă  4-0%. On extrait la phase aqueuse Ă  l'acĂ©tate de mĂ©thyle, a on la sĂšche, on la filtre et on l'Ă©vapore pour obtenir 1,75 g du composĂ© recherchĂ© gui est une huile qu'on utilise sans autre purification au stade B.
B. 3-Oxvde de l-amino-4--i 2-Γ (2-mĂ©thvlaminothia-zol-y-vl^mĂ©thvitftn o1Ă©tfrviamino)-1.2. 5-thiadiazole_
Qn fait rĂ©agir le produit du stade A ci-dessus successivement avec du 1-oxyde de 3,4-dimĂ©thoxy—1,2,5-thiadiazole et de 1 ' ammoniac anhydre suivant le mode opĂ©ratoire gĂ©nĂ©ral de 1’exemple 17, stade B, aprĂšs quoi on effectue la chromatographie Ă©galement comme indiquĂ© Ă  cet endroit. On mĂ©lange les fractions appropriĂ©es de la chromatographie Ă©clair et on les Ă©vapore pour obtenir 0,5 B de produit sous la forme d'une mousse. Par cristallisation dans l'acĂ©tone, on obtient le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 180-183° (avec dĂ©composition).
Analyse pour C^H^U^OS^ calculĂ© C, 33,9Âœ; H, 4,43; N, 26,39; S, 30,21% trouvĂ© C, 33,96; B, 4,11; N, 26,27; S, 30,44·% (correction pour 1,4-1% H^O) EXEMPLE 68 - 1-Qxvde de 3-amino-4— }2~Γ (2-[2,3-dimĂ©thylguanidino) thiazol- 4-vl)mĂ©thvlthiol Ă©thvlamino}-!. 2 5-thiadiasole A. Dichlorhydrate de 2-Γ(2-[2,3-dimĂ©thvle:uani-dino3 thiazol-4—yl )mĂ©thylthi ol Ă©thvlaaine
On dissout du chlorhydrate de cystĂ©amine (2,25 g, 19,6 millimoles) et du 4—chloromĂ©thyl-2-(2,3-dimĂ©thylguani-dino)thiazole (5 g, 19,6 millimoles) [prĂ©parĂ© Ă  partir de l,3-dichloro-2-propanone et de (N,N'-dimĂ©thy 1 amidino)thio- urĂ©e, elle-mĂȘme prĂ©parĂ©e Ă  partir de cyanodithioiminocar-bonate de dimĂ©thyle et de mĂ©thylamine] dans 17,5 ml d'acide chlorhydrique concentrĂ© et on chauffe la solution au bain d'huile Ă  100°. AprĂšs 2k heures, on Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on cristallise le rĂ©sidu dans l'Ă©thanol absolu pour obtenir le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 2^3-2^-5°.
B. l-Oxvde de 3-amino-V-{2-r(2-l2.3-diméthvlgu-ani dino}thiazol-^-vl)méthvlthioléthvlamino}-!,2.5-thiadia-zole
On fait rĂ©agir le produit du stade A ci—dessus successivement avec du 1-oxyde de 3 ,W-dimĂ©thoxy-1,2,5-thia-diazole et de l'ammoniac anhydre suivant le mode opĂ©ratoire gĂ©nĂ©ral de l'exemple 117, stade B. On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action brut sous pression rĂ©duite et on cristallise le rĂ©sidu dans le mĂ©thanol pour obtenir le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 201-203° (avec dĂ©composition).
Analyse pour C-^H^NgOS^ calculĂ© C, 35,28; H, k,Sk‘, N, 29,92; S, 25,69% trouvĂ© C, 3k,93i H, k,56; N, 30,2?; S, 25,92% (correction pour 0,88% 11,0) EXEMPLE 69 - 1-Qx~yde de 3.H-bis-f2-rr2-guanidinothiazol-l}—vl)mĂ©thv1 thĂźo]-Ă©thvlamino} -1,2,5-thiadiazole
On ajoute du dichlorhydrate de 2-[(2-guanidino-thiazol-V-y1)mĂ©thy1thio]Ă©thy1amine (6,09 g, 20,0 millimoles) Ă  une solution de mĂ©thylate de sodium (2,16 g, M3,0 millimoles) dans 100 ml de mĂ©thanol qu'on a refroidie Ă  0° au bain d'eau et de glace et, aprĂšs 20 minutes d’agitation, on ajoute du 1-oxyde de 3,dimĂ©thoxy-1,2,5-thiadiazole (1,62 g, 10 millimoles) Ă  la solution. On agite le mĂ©lange de rĂ©action Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 65 heures, t puis on 1 ' Ă©vapore sous pression rĂ©duite. Au moyen de 100 g de gel de silice (62-37 /u), on soumet le rĂ©sidu Ă  la chromatographie Ă©clair avec Ă©lution Ă  gradient au moyen ' d'acĂ©tonitrile et de mĂ©thanol. Qu combine les fractions convenablese on les Ă©vapore et on soumet le rĂ©sidu Ă  la chromatographie prĂ©parative sous haute pression au moyen de gel de silice appelĂ© yu-porasil. On combine les fractions convenables et on les Ă©vapore sous pression rĂ©duite pour obtenir le composĂ© recherchĂ© qui est un solide amorphe dont le spectre de rĂ©sonance magnĂ©tique nuclĂ©aire (100 MHz) dans le dimĂ©thyl suif oxyde hexadeutĂ©rĂ© rĂ©vĂšle la prĂ©sence d’environ 0,11 mole d’éthanol.
Analyse pour cp 6^24^12 ^5 '0,11 C2H^0 calculĂ© C, 34,42; H, 4,39; B, 29,71; S, 28,33% trouvĂ© C, 34,9?; H, 4,41; N, 29,04; S, 27,71% (correction pour 1,86% HgO) EXEMPLE 70 - 1 .1 -Di oxvde de 3-f 2-Γ (2-aminothiazol-4-vl)mĂ©thvlthiolĂ©thvl-amino) -4-mĂ©thylamino-l, 2,5-thiadiazole A. Eichlorhvdrate de P-[f2-aminot>n agol-h-vl)-TnĂ©thvlthiol Ă©thvlamine
On dissout du chlorhydrate de cystĂ©amine (5,65 g, 50,0 millimoles) et du chlorhydrate de 2-amino-4-chloro-mĂ©thylthiazole (9,25 g, 50,0 millimoles) dans 70 ml d’acide chlorhydrique concentrĂ© et on chauffe la solution au bain d’huile Ă  105°- AprĂšs 64 heures de chauffage, on Ă©vapore ’ le mĂ©lange sous pression rĂ©duite et on triture le rĂ©sidu dans de l’acĂ©tone. On recueille le produit et on le triture dans de 1 ’ Ă©thanol^ puis on recueille le solide par filtration et on le sĂšche pour obtenir le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 170-200°.
- 115 -
Analyse pour C^H-^C^N^Sg calculĂ© C, 27Λ8; H, h,90'a N, 16,02; S, 21*Λ6; Cl, 27,0ÂŒ% trouvĂ© C, 27,29; E, 5,07; H, 15,91; S, 21*,15; Cl, 27,2ÂŒ% B. 1.1-Dioxvde de 3-12-Γ tĂ«raminothiazol-V-yl'ĂŻmĂ©-fhvlthiol Ă©thvlami'no't^-mĂ©thylamino-l, 2.5-thiadiazole
Qn ajoute goutte Ă  goutte en 90 minutes une solution de 2-[(2-aminothiazol-^yl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine (s’obtenant Ă  partir du dichlorhydrate, 3,0 g, 11,1* millimoles) [prĂ©parĂ© au stade A] dans 25 ml de mĂ©thanol Ă  une suspension partielle agitĂ©e de 1,1-dioxyde de 3 ,**“ dimĂ©thoxy-1,2,5-thiadiazole (2,03 g, 11,1* millimoles) dans 55 ml de mĂ©thanol qu'on a refroidie Ă  5°. AprĂšs 90 minutes, on fait barboter de la mĂ©thylamine anhydre pendant 3° minutes dans la solution qu'on agite ensuite Ă  5° pendant 19 heures- Qn Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on dĂ©pose le rĂ©sidu sur ϊ*00 g de gel de silice pour le chromatographier avec un mĂ©lange (7:3) d'acĂ©tone et de chlorure de mĂ©thylĂšne. Qu combine les fractions convenables et on les Ă©vapore pour obtenir le produit.
Par recristallisation dans l’éthanol Ă  9550, on recueille le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 200-201°. Analyse pour calculĂ© C, 32,32; H, **,32; N, 25,13; S, 28,76% trouvĂ© C, 32,25; H, 20; E, 25,06; S, 29,1ÂŒ% EXEMPLE 71 - 1-Qyvde de 3-amino-1*-t2-.J'..f.2-ĂąimĂ©thvlaminomĂ©thvlthiazol-5-yl)mĂ©thylthio*[Ă©thvlaminol -1.2.5-thiadiazole
On ajoute goutte Ă  goutte une solution de 2-[(2-dimĂ©thyl aminomĂ©thylthiaz ol- 5-yl )mĂ©thyl thi o ] Ă©thyl amine (2,05 g, 8,86 millimoles) [prĂ©parĂ© Ă  l'exemple 62, stade L] dans 70 ml de mĂ©thanol Ă  une solution agitĂ©e de 1-oxyde de 3,1*_‘dimĂ©thoxy-l,2,5-thiadiazole (1,ŒŒ g, 8,88 millimoles) dans 170 ml de mĂ©thanol qu'on a refroidie Ăą 8°. On fait barboter de l'ammoniac anhydre pendant 8 minutes dans la solution qu'on agite ensuite Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 30 minutes. On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on triturĂ© le rĂ©sidu dans de l'acĂ©-tonitrile pour obtenir 1,76 g de produit. On purifie celui-ci par chromatographie Ă©clair sur 100 g de gel de silice (62-37 yu) au moyen d'acĂȘtonitrile et de mĂ©thanol.
On combine les fractions convenables, on les évapore et on cristallise le résidu dans l'acétone pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 131-133°·
Analyse pour CllE17N6OS3 calculĂ© C, 38,13; H, 5,2k-, H, 24·,26; S, 27,76% trouvĂ© C, 37,86; H, 5,06; N, 24·,34-; S, 27,6ÂŁ$ (correction pour 0,4-9% I^O) Î•ÎŁÎ•ÎšÎĄÎ™ÏŠÎ• 72 - 1—Qyydp HP ^-Bm-ÎTio—4— [?-[ aminothi azo~l —4~v1 WĂ©thvlthiol- Ă©thvlamlno}—I.2.5-thiadiazole
On ajoute goutte Ă  goutte en 3° minutes une solution de 2-[(2-aminothiazol-4-yl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine (s'obtenant Ă  partir du dichlorhydrate, 2,62 g, 10,0 millimoles) [prĂ©parĂ© Ă  l'exemple 70, stade A] dans 20 ml de mĂ©thanol Ă  une solution refroidie Ă  5° de 1-oxyde de 3,4— dimĂ©thoxy-1,2,5-thiadiazole (1,62 g, 10,0 millimoles) dans 50 ml de mĂ©thanol. AprĂšs 90 minutes d'agitation, on fait barboter de l'ammoniac anhydre pendant 3° minutes dans la solution qu'on conserve ensuite pendant 17 heures Ăą 5°.
On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on soumet le rĂ©sidu Ă  la chromatographie prĂ©parative liquide sous haute pression en utilisant du gel de silice appelĂ© ^u-porasil. On combine les fractions convenables et on les Ă©vapore sous pression rĂ©duite pour obtenir le composĂ© recherchĂ© gui est un solide amoiphe dont le spectre de rĂ©sonance magnĂ©tique nuclĂ©aire (100 MHz) dans le dimĂ©-thylsulfoxyde hexadeutĂ©rĂ© rĂ©vĂšle la prĂ©sence d'environ 0,Âœ mole d'Ă©thanol.
Analyse poux CgĂŻĂŻ^Iv.0,Âœ C^H^O
calculĂ© C, 32,7Âœ; H, ^50; M, 26,Q3; S, 29,8CT/a trouvĂ© C, 32,39; E, Âœ,28; N, 28,39; S, 30,02% (correction pour 1,39% HgO) ΈΧΚΚΡΙΈ 73 - 1.1—Eioxvde de VmĂ©thvlamino^-te-r C2-f2.3-dimethylguani-ri^nofthi azol^-vl'imĂ©thvltMolĂ©thvlamino) -1.2.5-thiadiazole On ajoute goutte Ă  goutte en M3 minutes une solution de 2—[(2-f2,3—dimĂ©thylguanidinojthiazol—^yl)mĂ©thyl-thiojĂ©thylamine (2,5 g, 9,6Âœ millimoles) [prĂ©parĂ© Ă  l'exemple 68, stade A] dans du mĂ©thanol Ă  une suspension agitĂ©e de 1,1-dioxyde de 3,^dimĂ©thoxy-1,2,5-thiadiazole (1,72 g, 9,6Âœ millimoles) dans 270 ml de mĂ©thanol qu’on a refroidie Ă  8°. Qn fait barboter de la mĂ©thylamine anhydre pendant 7 minuces dans la solution qu'on Ă©vapore ensuite sous pression rĂ©duite. On soumet le rĂ©sidu Ă  la chromatographie Ă©clair sur 100 g de gel de silice (62-37 Ăża) et on combine les fractions convenables qu'on Ă©vapore pour recueillir 2,5 g du produit qui est une mousse. Par cristallisation dans l'Ă©thanol aqueux, on obtient le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 132-137°.
- Analyse pour cp2H20N8C2S3 calculĂ© C, 35,63; H, ^98; lĂź, 27,70; S, 23,70% trouvĂ© C, 35,7^; H, 5,CS*; N, 27,87; S, 23,56% (correction pour ^78% H20) EXEMPIE 7Âœ - 1-Oxvde de 2-f f2-ĂąiTnĂ©fhx1 arrĂŻ-nothiazol^-vl)mĂ©thylthio1-Ă©thylani-Ăź nol -h-arn-i tio-1 ,2.5-thiadiazole A. g-[(2-MmĂ©thylaminothiazol-4--Tl)mĂ©thylthio'l- Ă©thvlamine
On dissout du chlorhydrate de cystĂ©amine (5,2b g» ĂŻ 45,9 millimoles) et du chlorhydrate de 2-dimĂ©thylamino-4-chloromĂ©thylthiazole (9,8 g, 45,9 millimoles) [prĂ©parĂ© Ă  partir de N,N-dimĂ©thylthiourĂ©e et de 1,3~dichloro-2-propanone] dans 45 ml d'acide chlorhydrique concentrĂ© et on chauffe la solution au bain d'huile Ă  100° pendant 96 heures. On Ă©vapore le mĂ©lange sous pression rĂ©duite et on al-calinise le rĂ©sidu avec de l'hydroxyde de sodium aqueux Ă  40%. On extrait la phase aqueuse Ă  l'acĂ©tate de mĂ©thyle, ‱ on sĂšche l'extrait et on l’évapore pour obtenir le composĂ© recherchĂ© qui est une huile qu'on utilise sans autre purification au stade B. Le spectre de rĂ©sonance magnĂ©tique nuclĂ©aire (60 MHz) dans l'oxyde de deutĂ©rium comprend les rĂ©sonances ÎŽ suivantes: 6,97 (s, 1H); 3»94 (s, 2H); 3»67 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 3,05 (m, 4H).
B. 1-Qxvde de 3-12-Γ f2-dimĂ©thvlaminothiazol-4-vl)-mĂ©thvlthiol Ă©thvlamino) -4-aEino-l. 2.5-thiadiazole
On ajoute goutte Ă  goutte en 30 minutes une solution de 2-[ (2-dimĂ©thylaminothiazol-4-yl)mĂ©thylthio]-Ă©thylamine (3,5 g, 16,1 millimoles) [prĂ©parĂ©eau stade A) dans 70 ml de mĂ©thanol Ă  une solution agitĂ©e de 1-oxyde de 3,4-dimĂ©thoxy-l,2,5-thiadiazole (2,61 g, 16,1 millimoles) dans 200 ml de mĂ©thanol qu'on a refroidie Ă  7°. On » fait barboter de l’ammoniac anhydre pendant 8 minutes dans la solution qu’on agite ensuite pendant 30 minutes avant d'Ă©vaporer le mĂ©lange sous pression rĂ©duite. On triture le rĂ©sidu dans 1 ’isopropanol, "puis on le dissout dans du t mĂ©thanol, on filtre la solution et on Ă©vapore le filtrat pour obtenir le produit. On purifie celui-ci par chromatographie Ă©clair sur 100 g de gel de silice (de 62-37 dO « au moyen de chlorure de mĂ©thylĂšne et de mĂ©thanol. Qu combine les inactions convenables et on les soumet Ă  la chromatographie liquide sous haute pression sur une colonne de gel de silice appelĂ©e yu-porasil. On combine ies fractions convenables et on les Ă©vapore sous pression rĂ©duite pour obtenir le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 116-122° et dont le spectre de rĂ©sonance magnĂ©tique nuclĂ©aire (100 MHz) dans le dimĂ©thylsulfoxyde hexadeutĂ©rĂ© rĂ©vĂšle la prĂ©sence d'environ 1/3 mole d'Ă©thanol.
Analyse pour C^gH-j^NgOS^. 1/3 CgH^O
calculĂ© C, 36,83; H, 5,22; H, 2lf,l6% trouvĂ© C, 36,61; H, 06; H, 2*f,22% (correction pour 11,92% HgO) EXEMPLE 75 - ] .1-Lioxvde de 3-f 2-Γ (2-dimĂ©thvlaminothiazol-^-vl)mĂ©thyl-thiolĂ©thvlamino) -lf-mĂ©thyl ami no-1.2,5-thiadiazolĂ©
On ajoute goutte Ă  goutte en 30 minutes une solution de 2-[ (2-dimĂ©thylaminothiazol-li—yl)mĂ©thylthio]Ă©thyl&nine (2,5 g, 11,5 millimoles) [prĂ©parĂ©es l'exemple 7^, stade A] Ă  une suspension agitĂ©e de 1,1-dioxyde de 3,dimĂ©thoxy- 1,2,5-thiadiazole (2,05 g, 11,5 millimoles) dans 200 ml de mĂ©thanol qu'on a refroidie Ă  7°- On fait barboter de la mĂ©thylamine anhydre pendant 7 minutes dans la solution qu'on agite ensuite pendant 30 minutes, aprĂšs quoi on Ă©vapore le mĂ©lange sous pression rĂ©duite. On cristallise le rĂ©sidu dans du mĂ©thanol pour obtenir 1,6 g de produit. Par deux recristallisations dans le 2-mĂ©thoxyĂ©tha-nol, on obtient le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 227-229°.
EXEMPLE 76 - 1,1-Dioxvde de 3-Î2-T (2-{2-imidazolidinvil iminothiazol-V-yl )mĂ©thyl thi Îż 1 Ă©thyl amino ) -V-mĂ©thvl amino-1.2. 5-thi ad i a z ol e A. 2-Γ (2-Î2-ImidazolidinylĂźiminothiazol-l*-yl)-mĂ©thylthiol Ă©thylamine
On dissout du chlorhydrate de cystéamine (2,22 g,
V
19,5 millimoles) et du chlorhydrate de 2-[(2-imidazolidi-nyl)imino]-l+-chloromĂ©thylthiĂązole (^,9Âœ g, l9,5l millimoles) [prĂ©parĂ© Ă  partir de l,3-dichloro-2-propanone et de K-(2-imidazolidin-2-yl)thiourĂ©e elle-mĂȘme prĂ©parĂ©e Ă  partir de 2-(cyanimino)imidazolidine] dans 20 ml d’acide chlorhydrique concentrĂ© et on chauffe la solution au "bain d'huile Ă  100° pendant 5 heures et 30 minutes. On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on alcalinise le rĂ©sidu avec de l'hydroxyde de sodium Ă  bĂŽ}L On extrait la phase aqueuse Ă  l'acĂ©tate de mĂ©thyle, on sĂšche l'extrait et on l'Ă©vapore pour obtenir 2,02 g du composĂ© recherchĂ© qu’on utilise sans autre purification au stade suivant.
B. l.l-Dioxyde de 3-ÎŻ2-Γ(2-C2-ImidazolidinvlHmir nothi azol-^·-yl)mĂ©thylthio1Ă©thvlamino}-if-mĂ©thvlanxno~l .2.5-_ thi arii'az oĂŒe
On ajoute goutte Ă  goutte en VO minutes une solution de 2-[(2-{2-imidazolidinyl}iminothiazol-1*-yl)mĂ©thyl-thio] Ă©thylamine (2,02 g, 7»85 millimoles) [prĂ©parĂ©e au stade A] dans 85 ml de mĂ©thanol Ă  une suspension agitĂ©e de 1,1-dioxyde de 3 ,^-dĂŻmĂ©thoxy-l,2,5-thiadiazole (1,Âœ g, 7,85 millimoles) dans 190 ml de mĂ©thanol qu’on a refroidie Ă  8°. On fait barboter de la mĂ©thylamine anhydre pendant 7 minutes dans la solution et aprĂšs 30 minutes Ă  la tempĂ©rature ambiante, on Ă©vapore le mĂ©lange sous pression rĂ©duite pour obtenir 3,5 g de produit. On soumet celui-ci Ă  la chromatographie prĂ©parative liquide sous haute pression sur du gel de silice dit ^u-porasil. Qn combine les fractions convenables, on les Ă©vapore' et on cristallise le rĂ©sidu dans du mĂ©thanol pour obtenir le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 229-231°. Par recristallisa-tion dans l'Ă©thanol aqueux, on obtient le composĂ© recher-chĂ© ayant un point de fusion de 136-11+0° avec resolidifi-cation et nouvelle fusion Ă  2l9-22i+°C.
.Analyse pour C12H18IÎ8°2S3 calculĂ© C, 35,81; E, l+,5l; N, 27,81+; S, 23,90Ÿ trouvĂ© C, 35,51; H, 1+Λ3; N, 27,98; S, 23,56% (correction pour 1+,59% H^O) ‱ettctĂźpiĂŠ 77 - 1.1- Eioxyde de 3-ÎŻ2-Γ C5-dimĂ©thylaininomĂ©thyl-2-thiĂ©nyl)-mĂ©thylthiol Ă©thylaminoj -1+-Γ (2-pyridyl)mĂ©thylamino1-1..2,5-thiadiazole
On rĂ©pĂšte le mode opĂ©ratoire gĂ©nĂ©ral de l'exemple 3Ÿ mais en remplaçant la mĂ©thylamine par une quantitĂ© Ă©quimolaire de 2-aminomĂ©thylpyridine. En soumettant le solide brut Ă  la chromatographie sur colonne, on obtient 3,08 g de produit. Par recristallisation dans 1’isopropanol, on obtient le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 162-161+° (avec dĂ©composition).
Analyse pour calculĂ© C, 1*7,76; H, 5,31*; N, 18,57% trouvĂ© C, 1+7,80; E, 5,32; N, 18,75% ΕΣΕΜΡΕΕ 78 - 1.1- Dioxyde de 3-f2-Γ(5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-thiĂ©nyl)mĂ©-thvlthi Îż 1 Ă©thyl amino] -1+- Γ (l+-pyridvl')mĂ©thvlamino1-l .2.5-this-diazole
On repĂšte le mode opĂ©ratoire gĂ©nĂ©ral de l'exemple 31 mais en remplaçant la mĂ©thylamine par une quantitĂ© Ă©quimolaire de l+-aminomĂ©thylpyridine. AprĂšs chromatographie, on dissout le produit brut dans de l'isopropanol chaud, on dĂ©cante les insolubles et on ajoute du chlorure d'hydrogĂšne anhydre Ă  la solution pour obtenir le produit ‱recherchĂ© sous la forme de son chlorhydrate. On dissout ce sel dans de l’eau et on alcalinise la solution avec une solution aqueuse saturĂ©e de bicarbonate de sodium pour recueillir aprĂšs filtration le composĂ© recherchĂ© sous la forme de sa base libre, ayant--un point de fusion de 88-90°. Analyse pour C^gH^li^OgBß calculĂ© C, 1*7,76; H, 5,31*; K, 18,57# trouvĂ© C, 1*7,5W; H, 5,32; K, 19,09% (correction pour 3,73% I^O) EXEMPLE 79 - 1.1-Dioxyde de 3-Î2-r(5-dimĂ©thylaminomĂ©thvl-2-thiĂ©nvl)-: mĂ©thvlthiolĂ©thvlaminol -lf-Ă©thvlamino-1.2.5-thiadiazole
On rĂ©pĂšte le mode opĂ©ratoire gĂ©nĂ©ral de l'exemple 31; mais en remplaçant la mĂȘthylamĂŻne par une quantitĂ© Ă©quimolaire d'Ă©thylamine. Qn dissout les fractions convenables de la chromatographie sur colonne dans de 1 ’iso-propanol chaud et on sature la solution de chlorure d'hydrogĂšne anhydre. On recueille par filtration le solide cristallin qu'on lave Ă  l'acĂ©tone et qu'on sĂšche pour recueillir 2,9 g du composĂ© recherchĂ© sous la forme de son chlorhydrate ayant un point de fusion de 2^6-21*7Âź (avec dĂ©composition) .
Analyse pour C-^H^CIN^O^S^ calculĂ© C, 39,**7; H, 5,68; If, 16,„*; Cl, 8,32% trouvĂ© C, 39,81; H, 5,7**; K, 16,62-, Cl, 8,20% EXEMPLE 80 - 1.1 -hioxyde de ^-mĂ©th-ylamino-U-r3-f^-p~ipĂ©.rÎdinc>ERthTll1heT jioxy)nropylaminol-l « 2 « 5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en kO minutes une solution de 3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamine (2,35 g, 9,1*5 millimoles) [préparéecomme dans la demande publiée de brevet anglais n° 2.023.133] dans 30 ml de méthanol > à une suspension partielle agitée de 1,1-dioxyde de 3»^~ diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (1,68 g, 9,1*5 millimoles) qu'on a refroidie à 1° au bain d'eau et de glace- AprÚs 15 minu- tes, on fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 5 minutes dans la solution qu'on agite ensuite à la température ambiante pendant- 30 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on soumet le résidu à la chromatographie éclair sur 100 g de gel de silice (62-37 /u) au moyen de méthanol et d'acétonitrile. On combine les fractions convenables et on les évapore pour obtenir 2,2 g de produit. Par recristallisation dans l'acétonitrile et traitement au moyen de charbon actif, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 182-10*°.
Analyse pour calculé C, 5**,91*; H, 6,92; JJ, 17,80; B, 8,l5%
trouvé C, 5W,90; H, 7,07; E, 18,11*; S, 8,29% EXEMPLE 81 -Partie I
lsOryde de ^~amino-l*-r^-f^-'ni-Deridinoroéthvl,Dhénoyv)urop~vlaDi-.nol-1,2,5-thiadiazole
On ajoute goutte Ă  goutte en 50 minutes une solution de 3~(3~pipĂ©ridinomĂ©thylphĂ©noxy)propylamine (s'obtenant Ă  partir du dichlorhydrate-, 1*,0 g, 12,1* millimoles) dans 1*0 ml de mĂ©thanol Ă  une solution de 1-oxyde de 3,ÂŒ-dimĂ©thoxy-1,2,5-thiadiazole (2,01 g, 12,1* millimoles) dans 200 ml de mĂ©thanol qu'on a refroidie Ă  0° au bain d'eau et de glace. AprĂšs l5 minutes, on fait barboter de l’ammoniac anhydre pendant 5 minutes dans la solution qu'on \ agite ensuite Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 17 heures.
Ou évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on soumet le résidu à la chromatographie éclair sur 100 g de gel de silice (62-37y-u) au moyen de méthanol et d'acétonitrile. On combine les fractions convenables et on les évapore pour obtenir U,18 g de produit- Par recristallisation dans l'éthanol aqueux à 955», on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de l55~l57° (avec décomposition).
Analyse pour calculé C, 56,17; H, 6,93; N, 19,27; S, 8,82% trouvé c, 55,97; H, 7,0*; N, 19,57; S, 8,63%
Partie II
1-Oxyde de 3-amino-4-[ 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy) propyl-amino]-l,2,5-thiadiazole
On agite Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 2,5 jours un mĂ©lange de 1-oxyde de 3-amino-4-mĂ©thoxy-l ,2,5-thiadiazole (9,16 g, 62,25 millimoles) et de 3-(3-pipĂ©ridinomĂ©thylphĂ©noxy) propylamine (15,46 g, 62,25 millimoles),[prĂ©parĂ©e Ă  partir du dichlorhydrate J dans 500 ml de mĂ©thanol. On Ă©vapore le solvant sous pression rĂ©duite et on recristallise le rĂ©sidu solide dans le mĂ©thanol pour obtenir 13,12 g (58%) du composĂ© recherchĂ© se prĂ©sentant sous la forme d'une poudre cristalline, P.F. 157-159,5” (dĂ©composition). Ce produit est identique au composĂ© prĂ©parĂ© dans l'exemple 81.
Î•ÎŁÎ•ÎšÎĄÎ™ÏŠÎ• 82 - 1.1-Dioxvde de 3-amino-tf-[3- (3-Â·ÏÎÂ·ÏĂ©ridinomĂ©tirvlnhĂ©noxy')-‱pjopylamino]-!, 2,5-thiadiazole
On ajoute goutte Ă  goutte en 65 minutes une solution de 3-(3-pipĂ©ridinomĂ©thylphĂ©noxy)propylamine (s'obtenant Ă  partir du dichlorhydrate, O g, 12,h mil- > » limoles) dans 35 ml de mĂ©thanol Ă  une suspension partielle agitĂ©e de 1-oxyde de 3,^“dimĂ©thoxy-l,2,5-thiadiazole (2,22 g, 12,4- millimoles) dans 200 ml de mĂ©thanol qu'on a refroidie Ă  2° au bain d’eau et de glace. AprĂšs 15 minutes, on fait barboter de l'ammoniac anhydre pendant 5 minutes dans la solution qu'on agite ensuite Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 30 minutes. On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite et on soumet le rĂ©sidu Ă  la chromatographie Ă©clair sur 100 g de gel de silice (62-37 ^u) au moyen de mĂ©thanol et d'acĂ©tonitrile.
Qn combine les fractions convenables et on les Ă©vapore pour obtenir 3,2 g de produit dont le spectre de rĂ©sonance magnĂ©tique nuclĂ©aire (100 MHz) dans le dimĂ©thylsulfoxyde hexadeutĂ©rĂȘ comprend les rĂ©sonances 6 suivantes: 7,2 (m, 1H); 6,9 (m, 3H); V,1 (t, 2H); 3,5 (t, 2H); 3,1* (s, 2H) ; 2,3 (m, VH); 2,0 (m, 2H); 1,1* (s large, 6H).
EXEMPLE 83 - T .~i-Dioxyde de 3~Î2-f (5-dimĂ©thylaminomĂ©thvl-2-thiĂ©nvl)mĂ©-tb-ylthi Îż 1 Ă©thvl amino3 -U·- ( 3. V-mĂ©thvl Ăšnedi oxvbenzvl amino) - 1.2,5-thiadiazole
On ajoute goutte Ă  goutte en VO minutes une solution de 2-[ (5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl~2-thiĂ©nyl)-mĂ©thylthio]-Ă©thylamine (2,02 g, 8,8 millimoles) dans 30 ml de mĂ©thanol Ă  une solution agitĂ©e de 1,1-dioxyde de 3 ,V-dimĂ©thoxy-1,2,5-thiadiazole (1,56'g, 8,8 millimoles) dans 200 ml de mĂ©thanol qu’on a refroidie Ă  0° dans un bain d’eau et de glace. AprĂšs 20 minutes, on ajoute de la pipĂ©ronylamine (1,1*6 g, 9,6 millimoles) et on agite le mĂ©lange Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 3 heures. On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action presque Ă  siccitĂ©, on ajoute de l’éther au rĂ©sidu et on filtre le tout pour recueillir 3,V-7 g de produit. Par recristallisation dans le mĂ©thanol, on obtient le composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 180-182°.
Analyse pour C20H25N5<\S3 calculĂ© C, 1*8,1*6; H, 5,08; N, IV,13% trouvĂ© C, V8,92; H, V,88; N, lV,52% (correction pour 0,38% H20) - 126 - EXEMPLE fflt - 1 -0>-vrip de ^-amino->f-Î2-rf6-dimĂ©th'vlaiginoinĂ©th'vl-2-,DVjid-ylV n-Ă©frhylthiolĂ©thylaminol-1.,2,5-thiadiasole A. 6-fR.N-DiraĂ©tbvlcarbamvlV2-cÂŁrbomĂ©thoxvpyridine On chauffe pendant 3 heures Ă  100° au tain d'huile une solution d’acide 6-carbomĂ©thoxy-2-picolinique (22,8 g, 0,13 mole) dans 80 ml de chlorure de thionyle- On Ă©vapore la solution sous pression xĂ©duite et on dissout le xĂ©sidu dans 200 ml de dioxanne/ puis oh ajoute la solution goutte Ă  goutte Ă  une solution de dimĂ©thylamine (70 g) dans du dioxanne. On agite le mĂ©lange de rĂ©action pendant 2 heures, puis on le laisse xeposex Ă  jusqu'au lendemain, on le filtre et on l'Ă©vapore sous pression rĂ©duite. On dissout le rĂ©sidu dans du toluĂšne, on dilue la solution au mĂ©thyl-cyclohexane et on la filtre pour recueillir 20,7 g du composĂ© recherchĂ© ayant un point de fusion de 90-92°.
Analyse pour ^10^.2ŸŸ calculĂ© C, 57,68; H, 5,81; H, 13,MS% trouvĂ© C, 57,61*; H, 5,85; U, 13,77# B. 6-Bim Ă©thvl aminomĂ©thvl-2-hvdr oxvutĂ©thylnvr idine On ajoute une solution de 6-(R,K-dimĂ©thy 1 carba- my])-2-carbomĂ©thoxypyridine (20,3 g, 97,5 millimoles) [prĂ©parĂ©e au stade A] dans 200 ml de tĂȘtrahydrofuranne Ă  une suspension d'hydrure de lithium-aluminium (9,6 g, 0,25 mole) dans 500 ml de tĂȘtrahydrofuranne. Qu agite le mĂ©lange et on le chauffe au reflux en atmosphĂšre d'azote pendant 3 heures,puis on le laisse reposer Ă  la tempĂ©rature ambiante jusqu'au lendemain. On dĂ©compose le mĂ©lange avec une solution aqueuse saturĂ©e de sulfate de sodium et on le filtre, puis on sĂšche le filtrat et on l'Ă©vapore sous pression rĂ©duite. On dĂ©pose le rĂ©sidu sur 275 g d'alumine qu'on chromatographie au chlorure de mĂ©thylĂšne. On combine les fractions convenables et on les Ă©vapore pour recueillir 5,2 g du composĂ© recherchĂ© dont le spectre de rĂ©sonance magnĂ©tique nuclĂ©aire (60 MHz) dans le deutĂ©rochloroforme comprend les rĂ©sonances & suivantes: 7,38 (m, 3H); lf,75 (s, 2H); 3,58 (s, 2H); 2,27 (Δ, 6H).
'' C. 2-Γ (6-DimĂ©thvlarainomĂ©thvl-2-nvridvl)mĂ©th,vl- thi Îż 1 Ă©thyl am ine
On dissout du chlorhydrate de cystĂ©amine (3,58 g, 31,5 millimoles) et de la 6-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-hydroxy-mĂ©thylpyridine - (5,0 g, 30,1 millimoles) [prĂ©parĂ©e au stade B) dans 50 ml d’acide bromhydrique Ă  k-8/ÎŻ et on chauffe la solution au reflux pendant 12 heures, aprĂšs quoi on la laisse reposer Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 8 heures.
On Ă©vapore le mĂ©lange de rĂ©action sous pression rĂ©duite jusqu’à demi-volume, on 1’alcalinise avec de 1'hydroxyde de sodium aqueux Ă  bO’/i et on l’extrait Ă  diverses reprises au chlorure de mĂ©thylĂšne. On combine les extraits organiques et on les lave avec un peu d’eau et de la saumure saturĂ©e, puis on les sĂšche et on les Ă©vapore sous , pression rĂ©duite pour obtenir 3,IV S du composĂ© recherchĂ© dont le spectre de rĂ©sonance magnĂ©tique nuclĂ©aire (60 MHz) dans le deutĂ©rochlorof orme comprend les rĂ©sonances ÎŽ suivantes: 7,5 (m, 3H); 3,83 (s, 2H); 3,56 (s, 2H); 2,7 (m, VH); 2,28 (s, 6Ξ).
D. 1-Oxyde de 3-amino-4-{2-[(6-diméthylaminométhyl- 2-pyridyl)méthylthio]ëthylamino3-l ,2 ,5-thiadiazole
On agite Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 105 miru-tes un mĂ©lange de 1-oxyde de 3-amino-4-mĂ©thoxy-l,2,5-thiadiazole (1,77 g,o,012 mole) et de 2-[(6-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-" pyridyl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine (2,71 g, 0,012 mole), [prĂ©parĂ©e au stade C] dans 60 fol de mĂ©thanol, puis on chasse le solvant sous pression rĂ©duite. On purifie l’huile brute Ă  deux reprises par chromatographie rapide sur 70 g de gel de silice (N° 230 Ă  400 , 63 Ă  38^um) en entretenant un gradient d’élu- tion chlorure de mĂ©thylĂšne-mĂ©thanol contenant 0,5% de NH^OH. On combine les fractions appropriĂ©es et on les Ă©vapore pour recueillir 1,285 g (31,5%) du composĂ© recherchĂ© se prĂ©sentant sous la forme d'une mousse friable.
Analyse pour (^3^20^6^2 : calculé C, 45,86; H, 5,92; N, 24,69; S, 18,83% trouvé C, 46,58; H, 6,23; N, 24,00; S, 18,28% (correction pour 0,84% H20): EXEMPLE 85 - 1,1-Dioxyde de 3-{2-[(5-hydroxyméthyl-lH-imidazol-4-yl)mé-thylthio]éthylamino)-4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole
On fait réagir de la 2-[(5-hydroxyméthyl-lH-imi-dazol-4-yl)méthylthio]éthylamine [préparée suivant le procédé décrit dans le brevet belge n° 843.840] avec du 1,1-di-oxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole et on fait réagir le 1,1-dioxyde de 3-{2-[(5-hydroxyméthyl-lH-imidazol-4-yl)-méthylthio]éthylaminoJ-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole avec un excÚs de méthylamine suivant le procédé général de 1'exemple 2 pour obtenir le composé recherché.
EXEMPLE 86 -
On rĂ©pĂšte le mode opĂ©ratoire gĂ©nĂ©ral de 11exan-pie 85, mais en remplaçant dans celui-ci la 2-[(5-hydroxy-mĂ©thyl-lH-imidazol-4-yl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine par une quantitĂ© Ă©quimolaire de 2-[(5-bromo-lH-imidazol-4-yl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine, de 2-[imidazoI-r.4-ylmĂ©thylthio]Ă©thylamine, de 2-[imidazol-2-ylmĂ©thylthio]Ă©thylamine, de 2-[(l-mĂ©thyl-imidazol-2-yl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine, de 2-[(2-mĂ©thyl-lH-imidazol-4-yl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine, de 2 -[ ( l-mĂ©thyl-imidazol-4-yl ) mĂ©thylthio ]Ă©thylamine, de 2-[(l,5-dimĂ©thyl-imidazol-4-yl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine, de 2-[(5-chloro-l-mĂ©thyl-imidazol-4-yl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine, de 2-[ (5-trifluoromĂ©thyl-lH-imidazol-4-yl)mĂ©thylthio]Ă©thyl- amine, de 2-[(5-Ă©thyl-lH-imidazol-4-yl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine et de- 2-[ (2-amino-lH-imidazol-4-yl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine, respectivement (prĂ©parĂ©eschacune suivant les procĂ©dĂ©s gĂ©nĂ©raux dĂ©crits dans le brevet belge ne 779.775) pour obtenir le 1,1-dioxyde de 3-[2-[ ( 5~bromo-lH-imidazol-4-yl)rnĂ©thylthio]-Ă©thylaminoj -4-mĂ©thylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[2 -[ imidazol-4-ylmĂ©thylthio ] Ă©thylaminoj· - 4-mĂ©thylamino-l,2,5-thiadiazolĂ«, le 1,1-dioxyde de 3-[2-[ imidazol-2-ylmĂ©thylthio]Ă©thylaminoj- 4-mĂ©thylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3—£2—[ (l-mĂ©thyl-imidazol-2-yl)mĂ©thylthio]-Ă©thylaminoj-4-mĂ©thylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ (2-mĂ©thyl-lH-imidazol-4-yl)mĂ©thyl-thio]Ă©thylamino} -4-mĂ©thylamino-l ,2 ,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-{2-[(l-mĂ©thyl-imidazol-4-yl)mĂ©thylthio]-Ă©thylaminoj -4-mĂ©thylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-{2-[(l,5-dimĂ©thyl-imidazol-4-yl)mĂ©thylthio]-Ă©thylamino]-4-mĂ©thylamino-l,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[2-[(5-chloro-l-mĂ©thyl-imidazol-4-yl)mĂ©thyl- thio]Ă©thylaminoj-4-mĂ©thylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-^2-[(5-trifluoromĂ©thyl-lH-imidazol-4-yl)- mĂ©thylthio] Ă©thylaminoj-4-mĂ©thylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[2-[(5-Ă©thyl-lH-imidazol-4-yl)mĂ©thylthio]- Ă©thylaminoj-4-mĂ©thylamino-l,2,5-thiadiazole et le 1,1-dioxyde de 3- (2-[ ( 2 -amino-lH-imidazol-4-yl ) mĂ©thylthio ]- Ă©thylaminoj -4-mĂ©thylamino-l ,2,5-thiadiazole, respectivement.
EXEMPLE 87 - 1.1- Dioxyde de 3-£4-[ 2-guanidino-lH-imidazol-4-yl]butylamino}- 4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole
On fait réagir une supension méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole successivement avec une quantité équimolaire de 4-[2-guanidino-lH-imidazol-4-yl]-butylamine [préparée suivant le brevet belge n° 866.156] et un excÚs de méthylamine suivant le mode opératoire général de l'exemple 2, pour obtenir le composé recherché.
EXEMPLE 88 - 1.1- Dioxyde de 3-{2 -[( 5-méthyl-lH-imidazol-4-yl ) méthylthiojéthyl- amino}-4-(2-propynyl)amino-1,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole avec 1 équivalent * de 2-propynylamine et par réaction du 1,1-dioxyde de 3-métho-xy-4-propynylamino-l ,2,5-thiadiazole avec 1 équivalent de 2-[(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)méthylthio]éthylamine, on obtient le composé recherché identique au produit de l'exemple 1. EXEMPLE 89 - 1.1- Dioxyde de 3-[2-[(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)méthylthioj-éthylamino} -4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole
Par réaction de 1,1-dioxyde de 3-méthylamino-4-(2-mercaptoéthyl)-1,2,5-thiadiazole (préparé dans l'exemple 17, stade A) avec le chlorhydrate de 4-chlorométhyl-5-méthyl-imidazole et une base forte, on obtient le composé recherché identique au produit de l'exemple 2.
EXEMPLE 90 - 1.1- Dioxyde de 3-i2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthoxy]-éthylamino}-4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole avec 1 équivalent de 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-f uryl)méthoxy]éthylamine [préparée suivant le brevet des Etats-Unis d'Amérique ne4.128.658], puis avec un excÚs de méthylamine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 91 - 1.1- Dioxyde de 3—f2—[(5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-furyl)mĂ©thyl-thio]Ă©thylamino}-4-Ă©thylamino-l,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole avec 1 équivalent d'éthylamine et par réaction du 1,1-dioxyde de 3-méthoxy-4-éthylamino-1,2,5-thiadiazole résultant avec 1 équivalent de > 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamine, on obtient le composé recherché identique au produit de l'exemple 7.
EXEMPLE 92 - 1-Oxyde de 3-{2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]- éthylamino}-4-méthylamino-1,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole [préparé dans l'exemple 4, stade A] avec 1 équivalent de méthylamine et réaction du 1-oxyde de 3-méthoxy-4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole résultant avec 1 équivalent de 2-[ ( 5-diméthylaminométhyl-2-furyl ) -méthylthio]éthylamine, on obtient le composé recherché identique au produit de l'exemple 13.
EXEMPLE 93 - 1,1-Dioxyde de 3-{3-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio]propylamino}-4-éthylamino-l,2,5-thiadiazole
Par réaction du l-phtalimido-3-[(5-diméthylamino-méthyl-2-furyl)méthylthio]propane [préparé suivant le procédé décrit dans le brevet belge n° 857.388] avec l'hydrazine, puis réaction de la propylamine substituée résultante suivant le procédé général de l'exemple 7, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 94 -
On répÚte le mode opératoire général de l'exemple 19, mais en y remplaçant la diméthylamine par la thiomorpholine, la pipérazine, la N-acétylpipérazine, la N-méthylpipérazine, l'hexaméthylÚneimine et la homopipérazine , respect!vouent, pour obtenir le 1,1-dioxyde de 3~[2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio ] éthylamino} -4-( 4-thiomorpholinyl) -1,2,5-thiadiazole, * le 1,1-dioxyde de 3-[2-[ ( 5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl- thio]éthylamino}-4-(1-pipérazinyl) -1,2 ,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[2-[ ( 5-diméthylaminométhyl-2 -furyl ) méthyl-thio] éthylamino}-4-( 4-acétyl-l-pipérazinyl )-1,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3 - ( 2 -[ ( 5 -diméthylaminométhyl-2 -furyl ) méthyl-thio]éthylamino}-4-( 4-méthyl-l-pipérazinyl) -1,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl )méthyl- thio]éthylamino}-4-(1-hexaméthylÚneimino)-1,2,5-thiadiazole et le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio ] éthylamino} -4-(1-homopipérazinyl) -1,2,5-thiadiazole, respectivement.
EXEMPLE 95 -
On répÚte le mode opératoire général de l'exemple 8, mais en y remplaçant la 2-propynylamina par une quantité équimolaire de cyclobutylamine, d ' aminométhylcyclobutane, d ' éthanolamine, de 2-méthylthioéthylamine, de 2,2,2-trifluoroéthylamine, de 2-fluoroéthylamine, d1 éthylÚnediamine, de 2-méthylaminoéthylamine, de 2-diméthylaminoéthylamine, de 1,1-diméthylhydrazine, de cyanamide, de 3-aminopropionitrile, de guanidine et de méthylguanidine , respectivement, pour obtenir le 1,1-dioxyde de 3-(cyclobutylamino)-4-[2-[ (5-diméthylamino'-méthyl-2-furyl) -méthylthio] éthylamino} -1,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[(cyclobutyl)méthylamino]-4-{2-[(5-dimé-thylaminométhyl-2-furyl)méthylthio J éthylamino}-1,2,5-thiadiazole, _ le 1,1-dioxyde de 3-[2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl thio ] éthylamino}-4-(2-hydroxyéthylamino)-1,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio ] éthylamino} -4- ( 2 -méthylthioéthylamino )-1,2,5 -thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio ]éthylamino} -4-(2,2,2-trifluoroéthylamino)-1,2,5-thiadiazole , le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl- n° 3.950.333] avec le 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thia-diazole et par réaction du 1,1-dioxyde de 3-méthoxy-4-[2-[(thia-zol-2-yl)méthylthio]éthylamino}-l,2,5-thiadiazole résultant avec la méthylamine suivant le mode opératoire général de l'exemple 20, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 98 -
Par rĂ©action du 2-chloromĂ©thyl-4-mĂ©thyithiazole [prĂ©parĂ© par rĂ©action du chlorure de thionyle sur le 2-hy-droxymĂ©thyl-4-mĂ©thylthiazole, lui-mĂȘme prĂ©parĂ© suivant le procĂ©dĂ© dĂ©crit dans J. Chem. Soc., (Suppl. Issue No. 1), S106 111 (1966) ou Acta Chem. Scand., 20, 2649 (1966)] avec le chlorhydrate de cystĂ©amine et environ 2 Ă©quivalents d'une base forte, telle que le mĂ©thylate de sodium, puis par rĂ©action de l'amine rĂ©sultante avec le 1,1-dioxyde de 3,4-dimĂ©thoxy-l,2,5-thiadiazole, on obtient le 1,1-dioxyde de 3 -mĂ©thoxy-4-[2 -[ ( 4-mĂ©thylthiazol-2 -yl ) mĂ©thylthio ] Ă©thyl-amino}-l,2,5-thiadiazole. Par rĂ©action de ce dernier composĂ© avec la mĂ©thylamine suivant le mode opĂ©ratoire gĂ©nĂ©ral de l'exemple 20, on obtient le 1,1-dioxyde de 3-mĂ©thylamino- 4-^2-[ ( 4-mĂ©thylthiazol-2 -yl ) mĂ©thyl thio ] Ă©thylamino] -1,2,5-thiadiazole.
En répétant le mode opératoire général ci-dessus, mais en y remplaçant le 2-chlorométhyl-4-méthylthiazole par une quantité équimolaire des chlorométhylthiazoles préparés par réaction du chlorure de thionyle sur le 2-amino-4-hydroxyméthylthiazole1, 2 le 2-hydroxyméthyl-4,5-diméthylthiazole , 3 le 4-hydroxyméthyl-2-méthylthiazole , 4 le 4-hydroxyméthyl-2-chlorothiazole , le 5-hydroxyméthyl-2-méthylthiazole5, g le 5-hydroxyméthyl-4-méthylthiazole , 7 = le 4-hydroxyméthylthiazole et t r g le 4-diméthylaminométhyl-2-hydroxyméthylthiazole , respectivement, on obtient le 1,1-dioxyde de 3-[2-[ ( 2-aminothiazol-4-yl) méthyl thio] éthyl-aminoj-4-méthylamino-l,2 ,5-thiadiazole, thio ] éthylamino]-4-( 2-fluoroéthylamino ) -1,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-(2-aminoéthylamino)-4-{2-[ (5-diméthylami-nométhyl-2 -furyl ) -méthyl thio ] éthylamino] -1,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl thio] éthylamino] -4-(2-méthylaminoéthylamino)-1,2,5-thiadiazole , le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio ] éthylamino]-4-( 2-diméthylaminoéthylamino) -1,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio]éthylamino]-4-(2 ,2-diméthylhydrazino)-l,2 ,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-cyanoamino-4-[2-[(5-diméthylaminométhyl- 2-furyl) méthyl thio] éthylamino] -1,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-(3-cyanopropylamino)-4-]2-[(5-diméthylami-nométhyl-2 -furyl ) méthyl thio ] éthylamino] -1,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio]éthylamino]·-4-guanidino-1,2,5-thiadiazole et le 1,1-dioxyde de 3-[2-C(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio]éthylamino]-4-(N1 -méthyl)guanidino-1,2 ,5-thiadiazole, respectivement · EXEMPLE 96 - 1.1- Dioxyde de 3-(2,3-dihydroxypropylamino)-4~(2-[(2-guanidi-nothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamino}-l ,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 2-[(2-guanidinothiazol-4-yl) méthyl thio ]éthylamine avec du 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole suivant le mode opératoire de l'exemple 31 et par réaction du 1,1-dioxyde de 3-méthoxy-4-[2-[ ( 2-guanidinothiazol-4-yl) méthyl thio] éthylamino] - 1,2,5-thiadiazole résultant avec le 3-amino-l,2-propanediol, ~ on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 97 - 1.1- Dioxyde de 3-méthylamino-4-(2-[(thiazol-2-yl)méthylthio]-éthylamino}!,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 2-C(thiazol-2-yl)-méthylthio]éthylamine [préparée suivant le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique le 1,1-dioxyde de 3-{2-[(4,5-diméthylthiazol-2-yl)méthylthio]-éthylamino} -4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-^2-C ( 2-méthylthiazol-4-yl) méthylthio Jéthyl-amino}-4-méthylamino-l,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ (2-chlorothiazol-4-yl)méthylthio]éthyl-, amino] -4-méthylamino-l,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-|2-[ (2-méthylthiazol-5-yl)méthylthio]éthyl-amino] -4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[2-[(4-méthylthiazol-5-yl)méthylthio]éthyl-amino}-4-méthylamino-l,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[2-[ (thiazol-4-yl) méthylthio ]éthylaminoj- 4-méthylamino-l,2,5-thiadiazole et le 1,1-dioxyde de 3-|2-[ (4-diméthylaminométhylthiazol-2-yl)-méthylthio ] éthylamino] -4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole, respectivement.
On prépare les composés de départ ci-dessus suivant les procédés décrits dans les documents suivants: (1) J. Am. Chem. Soc., 68, 2155 (1946); (2) Helv. Chim. Acta, 31, 652 (1948); (3) et (5) Zh. Obshch. Khim., 32 , 570 (1962) [C. A., 5!3, 2525b (1963)]; (4) Rev. Roumaine Chim., 10, 897 (1965) [C. A., 6£, 8164b (1966)]; (6) J. Am. Chem. Soc., 67, 400 (1945); (7) Zh. Obshch. Khim., 27, 726 (1957) [C. A., 51, 16436h (1957)]; (8) On fait réagir une solution éthanolique de diméthylamine avec du 2-bromo-4-chlorométhylthiazole, préparé suivant la référence (4) ci-dessusfet on fait réagir le 2-bromo-4-di-méthylaminométhylthiazole résultant avec une base forte et du formaldéhyde suivant le procédé .général décrit dans Acta Chan. Scand., 20, 2649 (1966) pour obtenir le 4-diméthylamino-méthyl-2-hydroxyméthylthiazole recherché.
EXEMPLE 99 - 1,1-Dioxyde de 3-{3-[ (2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)méthyl- thio]propylamino}-4-méthylamino-1,2 ,5-thiadiazole
Par réaction du 2-diméthylaminométhyl-4-hydroxy-méthylthiazole [préparé dans l'exemple 23, stade D] avec le chlorhydrate de 3-mercaptopropylamine [préparé suivant le procédé décrit dans J. Org. Chem., 27, 2846 (1962)] dans l'acide bromhydrique aqueux (à-48%) et par réaction de l'amine résultante successivement avec le 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole et un excÚs de méthylamine, suivant le mode opératoire général de l'exemple 20, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 100 - 1-Oxyde de 3-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]propyl-amino}-4-amino-l,2,5-thiadiazole
Par rĂ©action d'une solution mĂ©thanolique de 2-[(guanidinothiazol-4-yl)mĂ©thylthio]propylamine avec le 1-oxy-de de 3,4-dimĂ©thoxy-l,2,5-thiadiazole [prĂ©parĂ© dans 1'exemple 4, stade A] et par rĂ©action du 1-oxyde de 3—^2 —[(2— guanidinothiazol-4-yl)mĂ©thylthio]propylaminoj—4-mĂ©thoxy-l ,2, 5-thiadiazole rĂ©sultant avec un excĂšs d'ammoniac suivant le mode opĂ©ratoire gĂ©nĂ©ral de l'exemple 24, on obtient le composĂ© recherchĂ©.
EXEMPLE 101 - 1.1- Dioxyde de 3-(2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthyl-amino)-4-méthylamino-l ,2 ,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole avec 1 équivalent de méthylamine et par réaction du 1,1-dioxyde de 3-méthoxy- 4-méthylamino-l,2,5-thiadiazole résultant avec 1 équivalent de 2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamine, on ob-- tient le composé recherché identique au produit de 1'exemple 20.
EXEMPLE 102 - 1.1- Dioxyde de 3-{2-[(2-guanidinothiazol-4~yl)méthylthio]-éthylamino] -4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution de 1,1-dioxyde de 3-méthylamino-4-(2-mercaptoéthyl)-1,2,5-thiadiazole [préparé dans l'exemple 17, stade A] avec le chlorhydrate de 4-chloro-méthyl-2-guanidinothiazole et une base forte, on obtient le composé recherché identique au produit de l'exemple 20.
EXEMPLE 103 - 1.1- Dioxyde de 3-f2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthyl-amino}-4-hydroxy-l,2,5-thiadiazole
Par réaction du 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l, 2,5-thiadiazole avec 1 équivalent de 2-[(2-guanidinothiazol- 4-yl)méthylthio]éthylamine et par réaction du 1,1-dioxyde de 3- [2-[ ( 2-guanidinothiazol-4-yl ) méthylthio ]éthylamino} -4-métho-xy-1,2,5-thiadiazole avec 1'hydroxyde de sodium suivant le mode opératoire général de 1'exemple 12, stade B, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 104 - 1.1- Dioxyde de 3-[2-[(2-diméthylaminanéthyl-4-thiazolyl)méthylthio jéthylamino] -4-méthylamino-l,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole avec 1 équivalent de méthylamine et par réaction du 1,1-dioxyde de 3-méthoxy- 4- méthylamino-l,2,5-thiadiazole résultant avec 1 équivalent de 2-[(2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)méthylthio]éthylamine [préparée dans 1'exemple 22, stade E), on obtient le composé recherché identique au produit de l'exemple 22.
EXEMPLE 105 - 1.1- Dioxyde de 3-f2-[(2-dimĂ©thylaminanĂ©thyl-4-thiazolyl)mĂ©thylthio ]Ă©thylamino} -4-mĂ©thylamino-l,2,5-thiadiazole ^ Par rĂ©action de 1,1-dioxyde de 3-mĂ©thylamino-4- (2-mercaptoĂ©thyl)-1,2,5-thiadiazole [prĂ©parĂ© dans l'exemple 17, stade Â] avec environ 1 Ă©quivalent de 2-dimĂ©thylaminomĂ©-thyl-4-hydroxymĂ©thylthiazole [prĂ©parĂ© dans 1'exemple 23, stade D] dans l'acide chlorhydrique concentrĂ©, puis par alcalinisation et poursuite des opĂ©rations, on obtient le composĂ© recherchĂ© identique au produit de l'exemple 22.
EXEMPLE 106 - 1.1- Dioxyde de 3-{2-[(2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)méthylthio ]éthylamino}-4-hydroxy-l ,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution de 1,1-dioxyde de 3-[2-[ ( 2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)méthylthio]éthylamino]·- 4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole [préparé suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 22, stade F) avec 1'hydroxyde de sodium suivant le mode opératoire de l'exemple 25, stade B, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 107 - 1-Oxyde de 3-amino-4-[2-[ (2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)-méthylthioléthylamino} -1,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 1-oxy-de de 3-[2-[ U-dirnéthylaminométhyl^-thiazolylßméthylthioj-éthylamino]-4-méthoxy-l, 2,5-thiadiazole [préparé à partir de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-l,2 ,5-thiadiazole suivant le mode opératoire général de l'exemple 23, stade F] avec l'ammoniac anhydre suivant le mode opératoire général de 1'exemple 24, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 108 - 1-Oxyde de 3-(2-[ (2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)méthylthio3-éthylamino}-4-méthylamino-l,2,5-thiadiazole
Par réaction de 1-oxyde de 3-méthylamino-4- (2-mer-captoéthyl)-1,2,5-thiadiazole [préparé par réaction du 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole avec le 2-aminoéthanethiol et la méthylamine suivant le mode opératoire général de l'exan-pie 17, stade A] avec environ 1 équivalent de 2-diméthylamino-méthyl-4-hydroxyméthylthiazole [préparé dans 1 'exemple 23, stade D], on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 109 - 1-Qxyde de 3-amino-4-[4-(2-guanidinothiazol-4-yl)butylamino3- 1,2,5-thiadiazole r Par réaction d'une solution méthanolique de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-l ,2,5-thiadiazole successivement avec de la 4-(2-guanidinothiazol-4-yl)butylamine [préparée suivant le procédé du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.165.377] et un excÚs d'ammoniac anhydre suivant le mode opératoire général de l'exemple 24, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 110 - 1, 1-Dioxyde de 3-[2-[ ( 3-chloro-2-pyridyl ) méthylthio] éthylamino}-4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole successivement avec de la 2-[(3-chloro-2-pyridyl)méthylthio] éthylamine [préparée suivant le procédé du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.024.260] et de la méthylamine suivant le mode opératoire général de 1'exemple 27, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 111 - 1.1- Dioxyde de 3-(2-[(6-diméthylaminométhyl-2-pyridyl) méthylthio ]éthylamino} -4-méthylamino-l,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 1.1- dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole successivement avec une quantité équimolaire de 2-[ (6-diméthylami-nométhyl-2-pyridyl)méthylthio]éthylamine [préparée dans l'exemple 84, stade C] et tin excÚs de méthylamine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 112 -
On rĂ©pĂšte le mode opĂ©ratoire gĂ©nĂ©ral de l'exemple 27 en y remplaçant la 2-[ (2-pyridyl)mĂ©thylthio]Ă©thyl-amine par une quantitĂ© Ă©quimolaire de 2 -[ ( 3 -bromo-2 -pyridyl ) mĂ©thylthio ] Ă©thylamine, de 2-[ (3-cyano-2-pyridyl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine, de 2-[ (3-hydroxy-2-pyridyl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine, de 2 -[ ( 3 -mĂ©thoxy-2 -pyridyl ) mĂ©thylthio ] Ă©thylamine, de 2 -[ ( 3 -Ă©thoxy-2 -pyridyl ) mĂ©thylthio ] Ă©thylamine, de 2-[(3-mĂ©thyl-2-pyridyl)mĂ©thylthio]Ă©thy lamine et de 2-[(3-amino-2-pyridyl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine, respectivement [prĂ©parĂ©es suivant les procĂ©dĂ©s gĂ©nĂ©raux dĂ©crits dans les brevets belges ne 779.775 , 804.144 et 844.504] , pour obtenir le 1,1-dioxyde de 3-[2-[(3-bromo-2-pyridyl)mĂ©thylthio]-Ă©thylamino}-4-mĂ©thylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[2-[(3-cyano-2-pyridyl)mĂ©thylthio]-Ă©thylamino j--4-mĂ©thylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ ( 3-hy3roxy-2-pyridyl)mĂ©thylthio]-Ă©thylamino} -4-mĂ©thylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[2-[ ( 3-mĂ©thoxy-2-pyridyl)mĂ©thylthio]-Ă©thylamino} -4 -mĂ©th ylamino-1,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3—{2—C (3-Ă©thoxy-2-pyridyl)mĂ©thylthio]-Ă©thylamino} -4-mĂ©thylamino-l, 2 ;5 -thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ (3-mĂ©thyl-2-pyridyl)mĂ©thylthio]~ Ă©thylamino}-4-mĂ©thylamino-l,2,5-thiadiazole et le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ (3-amino-2-pyridyl)mĂ©thylthio]-Ă©thylamino}-4-mĂ©thylamino-l,2,5-thiadiazole t respectivement.
EXEMPLE 113 - 1.1- Dioxyde de 3-[2-[ (3-chloro-2-pyridyl)méthylthio]éthyl-amino}-4-{2-C ( 5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio3-éthylamino}-!,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 1.1- dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole successivement avec de la 2 -[ ( 5-diméthylaminométhyl-2 -furyl ) méthyl-thio]éthylamine et de la 2-[(3-chloro-2-pyridyl)méthylthio]-éthylamine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 114 - 1-rOxyde de 3-{2-[(6-diméthylaminométhyl-2-pyridyl)méthyl-thio]éthylamino}-4-méthylamino-l ,2 ,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole [obtenu dans 1'exemple 4, stade A] successivement avec une quantité . équimolaire de 2-[(6-diméthylaminométhyl-2-pyridyl)méthyl- thio]éthylamine [préparée dans l'exemple 84, stade C] et un excÚs de méthylamine, on obtient le composé recherché.
- EXEMPLE 115 - 1.1- Dioxyde de 3 —{ 2 —[ (5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-furyl)mĂ©thyl-thio]Ă©thylamino}-4-[2-[ (4-mĂ©thyl-l,2,5-oxadiazol-3-yl)mĂ©-thyl thio ] Ă©thylamino )-1,2.,5 -thiadiazole
Par rĂ©action d'une solution mĂ©thanolique de 1,1-dioxyde de 3,4-dimĂ©thoxy-l ,2,5-thiadiazole avec la 2—[ (4— mĂ©thyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine [prĂ©parĂ©e dans l'exemple 28, stade B] et la 2-[(5-dimĂ©thylaminomĂ©-thyl-2-furyl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine, on obtient le composĂ© recherchĂ©.
EXEMPLE 116 - 1.1- Dioxyde de 3-(2-[(2-diméthylamino-l,3,4-oxadiazol-5-yl )méthylthio]éthylamino] -4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole
Par hydrolyse du 2-diméthylamino-5-éthoxycar-bonyl-l,3,4-oxadiazole [préparé suivant le procédé décrit dans Org. Magn. Résonance, 6, 144 (1974)], puis réduction au moyen de borane comme décrit dans 1 'exemple 28, stade A, et enfin réaction avec la cystéamine suivant le mode opératoire de l'exemple 29, stade A, on obtient la 2-[(2-dimé-thylamino-1,3,4-oxadiazol-5-yl)méthylthio]éthylamine.
Par réaction de l'amine ci-dessus avec une quantité équimolaire de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole et réaction du 1,1-dioxyde de 3-^2-[ (2-diméthylamino- 1,3,4-oxadiazol-5-yl)méthylthio]éthylamino}-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole résultant avec un excÚs de méthylamine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 117 - 1.1- Dioxyde de 3-(2-[(3- diméthylaminométhyl phényl)méthyl-thio]éthylamino}-4-amino-l ,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension méthanolique de 1.1- dioxyde de 3,4-diméthoxy-l ,2 ,5-thiadiazole successivement avec une quantité équimolaire de 2-[ ( 3-[diméthylaminométhyl] -phényl)méthylthio]éthylamine [préparée suivant le procédé du .· brevet belge n° 867.106] et un excÚs d'ammoniac suivant le mode opératoire général de l'exemple 24, on obtient le composé recherché.
* EXEMPLE 118 - 1.1- Dioxyde de 3-[3-[ 3-( diméthylaminométhyl)phénoxyjpropyl- - amino}-4-amino-l,2,5-thiadiazole
Par rĂ©action d’une suspension mĂ©thanolique de 1.1- dioxyde de 3,4-dimĂ©thoxy-l ,2,5-thiadiazole successivement avec une quantitĂ© Ă©quimolaire de 3-[3-(dimĂ©thylaminomĂ©thyl) -.phĂ©noxy jpropylamine [prĂ©parĂ©e suivant le procĂ©dĂ© du brevet belge n° 867.106] et un excĂšs d'ammoniac suivant le mode opĂ©ratoire gĂ©nĂ©ral de l'exemple 24, on obtient le composĂ© recherchĂ©.
EXEMPLE 119 - 1-Oxyde de 3-f2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)méthylthio]-éthylamino}-4-éthylamino-l,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole [préparé dans l'exemple 4, stade A] successivement avec une quantité équimolaire de 2-[(5-di-méthylaminométhyl-2-thiényl)méthylthio]éthylamine et un excÚs d'éthylamine suivant le mode opératoire général de l'exemple 13, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 120 - 1.1- Dioxyde de 3-[2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)méthyl-thio]éthylaminoJ-4-i2-[ ( 4-méthyl-l ,2,5-oxadiazol-3-yl)méthyl-thio]éthylamino}-1,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension de 1,1-dioxyde de 3.4- diméthoxy-l,2,5-thiadiazole avec une quantité équimolaire de 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)méthylthio]éthylamine et réaction du 1,1-dioxyde de 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)méthylthio]éthylaminoj-4-méthoxy-l ,2 ,5-thiadiazole résultant avec la 2-[(4-méthyl-l,2,5-oxadiazol-3-yl)méthyl-thiojéthylamine [préparée dans l'exemple 28, stade B], on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 121 - 1.1- Dioxyde de 3-{4-[ ' 2-guanidino-4-oxazolyl]butylamino}-4-méthylamino-1,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension de 1,1-dioxyde de 3.4- diméthoxy-l,2,5-thiadiazole avec une quantité équimolai- - re de 4-[ 2-guanidino-4-oxazolyl]butylamine [préparée suivant le procédé du brevet belge ne 866.155] et réaction du 1,1-dioxyde de 3-{4-[ 2-guanidino-4-oxazolyl]butylamino}-4-méthoxy- 1,2,5-thiadiazole résultant avec un excÚs de méthylamine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 122 - 1.1- Dioxyde de 3-{2-[ .2-(2-amino-5-oxazolyl)Ă©thylthio]Ă©thyl- ‱amino) -4-mĂ©thylamino-l ,2,5-thiadiazole
Par rĂ©action d'une quantitĂ© Ă©quimolaire de 1,1-dioxyde de 3,4-dimĂ©thoxy-l,2,5-thiadiazole et de 2—[2—(2— amino-5-oxazolyl)Ă©thylthio]Ă©thylamine [prĂ©parĂ©e suivant le brevet des Etats-Unis d'AmĂ©rique n° 3.950.353] et rĂ©action du 1,1-dioxyde de 3-[2-[2-(2-amino-5-oxazolyl)Ă©thylthio]-> Ă©thylamino}-4-mĂ©thoxy-l ,2,5-thiadiazole rĂ©sultant avec vin excĂšs de mĂ©thylamine, on obtient le composĂ© recherchĂ©.
EXEMPLE 123 - 1.1- Dioxyde de 3-[2-[3-isoxazolylméthylthio]éthylamino}-4-méthylamino-1,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension méthanolique de 1.1- dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole avec 1 équivalent de 2-[3- isoxazolylméthylthio]éthylamine [préparée suivant le procédé du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.950.353] et réaction du 1,1-dioxyde de 3-[2-[3-isoxazolylméthylthio ] éthylamino} -4-méthoxy-l, 2 ,5-thiadiazole avec un excÚs de méthylamine, on obtient le composé recherché. EXEMPLE 124 -
Suivant le mode opĂ©ratoire gĂ©nĂ©ral de l'exemple 123, mais en y remplaçant la 2-[3-isoxazolylmĂ©thylthio]-Ă©thylamine par une quantitĂ© Ă©quimolaire de 2 -[ (5-mĂ©thyl-3-isoxazolyl)mĂ©thylthio 3Ă©thylamine, de 2-[(3,5-dimĂ©thyl-4-isoxazolyl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine et de 2-[ (2-(5-mĂ©thyl-4-isoxazolyl)Ă©thylthio]Ă©thylamine, respectivement [prĂ©parĂ©es chacune suivant le procĂ©dĂ© gĂ©nĂ©ral du brevet des Etats-Unis d'AmĂ©rique n° 3.950.353],on obtient le 1,1-dioxyde de 3-(2-[(5-mĂ©thyl-3-isoxazolyl)mĂ©thylthio]-Ă©thylamino]-4-mĂ©thylamino-l ,2 ,5-thiadiazole, τ le 1,1-dioxyde de 3-[2-[(3,5-dimĂ©thyl-4-isoxazolyl)mĂ©thyl- thio|'Ă©thylamino-4-mĂ©thylaminp-l,2,5-thiadiazole et le 1,1-dioxyde de 3-^2-[2-( 5-dimĂ©thyl-4-isoxazolyl)Ă©thylthio]-Ă©thylamino]-4-mĂ©thylamino-l ,2,5-thiadiazole, respectivement.
EXEMPLE 125 - 1.1- Dioxyde de 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl- _ 1/114 _ thio]éthylamino]-4~[2-[ 3-isoxazolylméthylthio]éthylamino} - 1,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension méthanolique de r 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole avec 1 équi valent de 2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]-éthylamine suivant le mode opératoire de l'exemple 12, stade A, et par réaction du produit résultant avec 1 équivalent de 2-[ 3-isoxazolylméthylthio]éthylamine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 126 - 1.1- Dioxyde de 3-[2-[3-isothiazolylméthylthio]éthylamino}-4-méthylamino-1,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension méthanolique de 1.1- dioxyde de 3,4-diméthoxy-l ,2,5-thiadiazole avec 1 équivalent de 2-[3-isothiazolyIméthylthio]éthylamine [préparée suivant le procédé du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.950.353] et réaction du 1,1-dioxyde de 3-[2-[3-isothia-zolylméthylthio]éthylamino} -4-méthoxy-l ,2,5-thiadiazole résultant avec un excÚs de méthylamine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 127 -
On répÚte le mode opératoire général de l'exemple 126 en y remplaçant la 2-[3-isothiazolylméthylthio]éthylamine par une quantité équimolaire de 2-t(3-méthyl-4-isothiazolyl)méthylthio]éthylamine, de 2-[(4-bromo-3-méthyl-5-isothiazolyl)méthylthio]éthylamine et de 2 -[ ( 3 -méthyl-5 -isothiazolyl ) méthylthio ] éthylamine, respectivement [préparées suivant les procédés généraux du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.450.353 et de J. Chem. Soc., 2032 (1963)] pour obtenir le 1,1-dioxyde de 3-{2-[(3-méthyl-4-isothiazolyl)méthylthio]-éthylamino] -4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[2-[ ( 4-bromo-3-méthyl-5-isothiazolyl )méthylthio ]éthylamino) -4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole et le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ ( 3-méthyl-5-isothiazolyl ) méthylthio ]-éthylamino}-4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole, respectivement.
EXEMPLE 128 - 1.1- Dioxyde de 3-f2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio ] éthylamino} -4-{ 2 -[ 3 -isothiazolylméthylthio ] éthylamino) - » 1,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension méthanolique de 1.1- dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole avec 1 équivalent de 2-[ ( 5-diméthylaminométhyl-2 -furyl ) méthylthio ]éthyl-amine suivant le mode opératoire de 1'exemple 12, stade A, puis réaction du 1,1-dioxyde de 3-{2-[ ( S-diméthylaminomé-thyl^ -furyl ) méthylthio ] éthylamino} -4-méthoxy-l ,2,5-thiadia-zole avec 1 équivalent de 2-[3-isothiazolylméthylthio]éthyl-amine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 129 - 1.1- Dioxyde de 3-£2-[(2-amino-l,3,4-thiadiazol-5-yl)méthyl-thio 3éthylamino}-4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole
Par réaction du 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l, 2,5-thiadiazole avec 1 équivalent de 2-[(2-amino-l,3,4-thia-diazol-5-yl)méthylthio]éthylamine [préparée suivant le procédé du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.950.353] et réaction du 1,1-dioxyde de 3-[2-[(2-amino-l,3,4-thiadiazol- 5-yl ) méthylthio ] éthylamino} -4-méthoxy-l, 2 ,5-thiadiazole résultant avec la méthylamine, on obtient le composé recherché. EXEMPLE 130 -
On rĂ©pĂšte le mode opĂ©ratoire gĂ©nĂ©ral de 1'exemple 129 en y remplaçant la 2-[(2-amino-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-mĂ©thylthio]Ă©thylamine par une quantitĂ© Ă©quimolaire de 3—[1,2,4-thiadiazol-3-ylthio]propylamine, de 2 -[ ( 1,2,3-thiadiazol-4-yl ) mĂ©thylthio ] Ă©thylamine, de 2-[ (3-hydroxy-l,2 ,5-thiadiazol-4-yl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine et de 2-[ ( 3-amino-l ,2,5-thiadiazol-4-yl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine, respectivement [prĂ©parĂ©es suivant les procĂ©dĂ©s gĂ©nĂ©raux dĂ©crits dans le brevet des Etats-Unis d'AmĂ©rique n° 3.950.353, J. Am. Chem. Soc., 86, 2861 (1964) et J. Org. Chem., 28, 1491 (1963)] pour obtenir le 1,1-dioxyde de 3-^3-[l,2,4-thiadiazol-3-ylthio]propylami- no] -4-mĂ©thylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dicKyde de 3-^2-[ (1,2,3-thiadiazol-4-yl)mĂ©thylthio]-Ă©thylamino] -4-mĂ©thylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[2-[(3-hydroxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)mĂ©-thylthio]Ă©thylamino} -4-mĂ©thylamino-l ,2 ,5-thiadiazole et le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ (3-amino-l,2,5-thiadiazol-4-yl)mĂ©-thylthio]Ă©thylamino} -4-mĂ©thylamino-l ,2 ,5-thiadiazole, respectivement.
EXEMPLE 131 - 1.1- Dioxyde de 3-[2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio]éthylamino3-4-[2-[ ( 3-hydroxy-l ,2,5-thiadiazol-4-yl)mé-thylthio]éthylamino}-l ,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension méthanolique de 1.1- dioxyde de 3,4-diméthoxy-l ,2,5-thiadiazole avec une quantité équimolaire de 2-[ ( 5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio]éthylamine suivant le mode opératoire de l'exemple 12, stade A, et une quantité équimolaire de 2-[(3-hydroxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)méthylthio]éthylamine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 132 - 1.1- Dioxyde de 3—{2—[ (2-amino-l,2,4-triazol-4-yl)mĂ©thylthio]~ Ă©thylamino} -4-mĂ©thylamino-l ,2,5-thiadiazole
Par réaction du 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l, 2,5-thiadiazole avec 1 équivalent de 2-[(2-amino-l,2,4-tri-azol-5-yl)méthylthio]éthylamine [préparée suivant les procédés généraux du brevet des Etats-Unis d'Amérique * n° 3.950.353] et un excÚs de méthylamine suivant le mode opératoire général de l'exemple 2, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 133 -
On rĂ©pĂšte le mode opĂ©ratoire gĂ©nĂ©ral de 1'exemple 132, mais en y remplaçant la 2-[ (2-amino-l ,2,4-triazol-5-yl) -mĂ©thylthiojĂ©thylamine par une quantitĂ© Ă©quimolaire de 2-[ (4-mĂ©thyl-l,2,4-triazol-3-yl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine, de 2-[ (5-mĂ©thyl-l,2 ,3-triazol-4-yl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine et de 2-[l,2,4-triazol-3-yl)mĂ©thylthio]Ă©thylamine, respectivement [chacune prĂ©parĂ©e suivant les procĂ©dĂ©s gĂ©nĂ©raux du brevet des Etats-Unis d'AmĂ©rique n° 3.950.353] pour obtenir le 1,1-dioxyde de 3—£2—[(4-mĂ©thyl-l,2,4-triazol-3-yl)mĂ©thyl- thio]Ă©thylamino}-4-mĂ©thylamino-l ,2,5-thiadiazole, * le 1,1-dioxyde de 3—{2—[(5-mĂ©thyl-l,2,3-triazol-4-yl)mĂ©thyl- thio]Ă©thylamino}-4-mĂ©thylamino-l ,2 ,5-thiadiazole et le 1,1-dioxyde de 3-mĂ©thylamino-4-{2-[l,2,4-triazol-3-ylmĂ©-thylthio]Ă©thylamino} -1,2,5-thiadiazole, respectivement.
EXEMPLE 134 - 1.1- Dioxyde de 3-[2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio]éthylamino]-4-[2-[ (5-méthyl-l,2 ,3-triazol-4-yl)méthyl-thioléthylamino] -1,2 ,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension méthanolique de 1.1- dioxyde de 3,4-diméthoxy-l ,2 ,5-thiadiazole avec une quantité équimolaire de 2 -[ ( 5-diméthylaminométhyl-2-furyl ) méthyl-thio]éthylamine suivant le mode opératoire de l'exemple 12, stade A, et une quantité équimolaire de 2-[(5-méthyl-l,2,3-triazol-4-yl)méthylthio]éthylamine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 135 - 1-Oxyde de 3-{2-[(2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)méthyl-thioléthylamino}-4-diméthylamino-l ,2 ,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole [préparé dans l'exemple 4, stade A] avec 1 équivalent de 2-[ (2-diméthylaminométhyl-4-thiazo-lyl)méthylthio]éthylamine [préparée dans l'exemple 22, stade E] et par réaction du 1-oxyde de 3-£2-[ (2-diméthylaminomé-thyl-4-thiazolyl)méthylthio]éthylamino}-4-méthoxy-l ,2,5-thiadiazole résultant avec un excÚs de diméthylamine suivant le r mode opératoire de l'exemple 19, on obtient le composé re cherché.
EXEMPLE 136 -
On rĂ©pĂšte le mode opĂ©ratoire gĂ©nĂ©ral de l'exemple 135, mais en y remplaçant la dimĂ©thylamine par la pyrrolidine, la pipĂ©ridine, la morpholine, r la thiomorpholine, la pipĂ©razine, * la N-acĂ©tylpipĂ©razine, la N-mĂ©thylpipĂ©razine, l'hexamĂ©thylĂšneimine et l‘homopipĂ©razine, respectivement, - pour obtenir le 1-oxyde de 3-{2-[(2-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-4-thiazolyl)mĂ©-thylthio]Ă©thylamino}-4-(1-pyrrolidinyl)-1,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-[2-[(2-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-4-thiazolyl)mĂ©-thylthio]Ă©thylamino}-4-(1-pipĂ©ridinyl)-1,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-{2-[(2-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-4-thiazolyl)me-thylthio]Ă©thylamino}-4-(morpholinyl)-1,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3 - {2 -[ ( 2 -dimĂ©thylaminomĂ©th yl-4-thiazolyl ) mĂ©-thylthio]Ă©thylamino}-4-( 4-thiomorpholinyl) -1,2 ,-5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3—{.2—[ (2-dimĂ©thylaminanĂ©thyl-4-thiazolyl)mĂ©-thylthio]Ă©thylamino}-4-(l-pipĂ©razinyl)-1,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-{2-[ (2-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-4-thiazolyl)mĂ©-thylthio]Ă©thylamino} -4-( 4-acĂ©tyl-l-pipĂ©razinyl) -1,2,5-thia-diazole, le 1-oxyde de 3-{2-[(2-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-4-thiazolyl)mĂ©-thylthio]Ă©thylamino}-4-( 4-mĂ©thyl-l-pipĂ©razinyl) -1,2,5-thiadiazole , le 1-oxyde de 3-{2-[ (2-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-4-thiazolyl)mĂ©-=· thylthio]Ă©thylaminoJ-4-( 1-hexamĂ©thylĂšneimino) -1,2,5-thiadia zole et le 1-oxyde de 3—{2—[ (2-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-4-thiazolyl)mĂ©-thylthio ]Ă©thylaminoJ -4-( 1-homopipĂ©razinyl ) -1,2,5-thiadiazole f respectivement.
EXEMPLE 137 - —^ » 1,1-Dioxyde de 3-amino-4-(2-Ç (6-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-pyridyl) - mĂ©thylthio]Ă©thylamino}-l ,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole successivement avec me quantité équimolaire de 2-[ ( 6-diméthylaminométhyl- 2- pyridyl)méthylthio]éthylamine [préparée dans l'exemple 84, stade C] et un excÚs d'ammoniac, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 138 - 1.1- Dioxyde de 3—{2—[ (5-guanidino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)mĂ©^-thylthio3Ă©thylamino]-4-mĂ©thylamino-l ,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole successivement avec me quantité équimolaire de 2-[(5-guanidino-l,2,4-thia-diazol-3-yl)méthylthio]éthylamine [préparée suivant le procédé décrit dans la demande de brevet européen 6679] et un excÚs de méthylamine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 139 - 1.1- Dioxyde de 3-amino-4-{2-[(5-guanidino-l,2,4-thiadiazol- 3- yl)méthylthio]éthylamino3 -1,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole successivement avec me quantité équimolaire de 2-[(5-guanidino-l,2,4-thia-diazol-3-yl)méthylthio]éthylamine et m excÚs d'ammoniac, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 140 - 1-Oxyde de 3-amino-4-(2-[(5-guanidino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-méthylthiojéthylamino}-!,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 1-oxyr de de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole successivement avec une quantité équimolaire de 2-[ (5-guanidino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)méthylthio]éthylamine et m excÚs d'ammoniac, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 141 - 1.1- Dioxyde de 3—Î2—[(5-guanidino-l,2,4-oxadiazol-3-yl)mĂ©-thylthiojĂ©thylamino} -4-mĂ©thylamino-l ,2,5-thiadiazole
Par réaction d'me solution méthanolique de 1,1-dioxyde de 3 ,4-diméthoxy-l,2 ,5-thiadiazole successivement avec une quantité équimolaire de 2-[ (5-guanidino-l,2,4-oxa-diazol-3-yl)méthylthio]éthylamine [préparée suivant le procédé décrit dans la demande de brevet européen 6286] et un excÚs de méthylamine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 142 - 1,1-Dioxyde de 3-amino-4-(.2-[(5-guanidino-l,2,4-oxadiazol-3-yl ) méthylthio 3 éthylamino] -1,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l ,2 ,5-thiadiazole successivement avec une quantité équimolaire de 2-[(5-guanidino-l,2,4-oxa-diazol-3-yl)méthylthio]éthylamine et un excÚs d'ammoniac, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 143 - 1-Oxyde de 3-amino-4-{2-[(5-guanidino-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-méthylthio]éthylamino} -1,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 1-oxy-de de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole successivement avec une quantité équimolaire de 2-[(5-guanidino-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-méthylthio]éthylamine et un excÚs d'ammoniac, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 144 -
On rĂ©pĂšte le mode opĂ©ratoire gĂ©nĂ©ral de l'exemple 80, mais en y remplaçant la 3-(3-pipĂ©ridinomĂ©thylphĂ©noxy)pro-pylamine par une quantitĂ© Ă©quimolaire de 3-(3-pyrrolidinomĂ©thylphĂ©noxy)propylamine, de 3-[3-( 4-mĂ©thylpipĂ©ridino)mĂ©thylphĂ©noxy]propylamine, de 3-(3-homopipĂ©ridinomĂ©thylphĂ©noxy)propylamine, de 3-(3-morpholinomĂ©thylphĂ©noxy)propylamine^ et 2 de 3-[3-(N-mĂ©thylpipĂ©razino)mĂ©thylphĂ©noxy]propylamine , respectivement, pour obtenir le 1,1-dioxyde de 3-mĂ©thylamino-4-[3-(3-pyrrolidinomĂ©thylphĂ©noxy) propylaminoli,2,5-thiadiazole, P.F. 156-157“ , le 1,1-dioxyde de 3-mĂ©thylamino~4-[3-[ 3-( 4-mĂ©thylpipĂ©ridino) -mĂ©thylphĂ©noxy]propylamino}-l,2,5-thiadiazole, P.F. 186-189° , le 1,1-dioxyde de 3-mĂ©thylamino-4-[ 3-( 3-homopipĂ©ridinomĂ©thyl-phĂ©noxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole, P.F. 174-176° sous la forme du chlorhydrate, le 1,1-dioxyde de 3-mĂ©thylamino-4-[3-(3-morpholinomĂ©thyl-phĂ©noxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole, P.F. 162-163° et le 1,1-dioxyde de 3-mĂ©thylamino-4-{3-[3-(N-mĂ©thylpipĂ©razi-no)mĂ©thylphĂ©noxy]propylamino} -1,2,5-thiadiazole, respectivement.
On obtient les composés de départ (1) et (2) ci-dessus par hydrogénation d'un mélange de N-[3-(3-formylphéno-xy)propyl]phtalimide et de la morpholine ou N-méthylpipérazi-ne correspondante sur du charbon palladié à 10% catalytique, puis par élimination au moyen d'hydrazine du radical phtali-mido protecteur. On prépare les autres composés de départ suivant la demande publiée de brevet anglais n° 2.023.133. EXEMPLE 145 -
On rĂ©pĂšte le mode opĂ©ratoire gĂ©nĂ©ral de 1'exan-pie 81, mais en y remplaçant la 3-( 3-pipĂ©ridinomĂ©thylphĂ©noxy·) -propylamine par me quantitĂ© Ă©quimolaire de 3-(3-pyrrolidinomĂ©thylphĂ©noxy)propylamine, de 3—[3—( 4-mĂ©thylpipĂ©ridino ) mĂ©thylphĂ©noxy]propylamine, de 3 - ( 3 -homopipĂ©ridinomĂ©th ylphĂ©nox y ) propylamine, de 3-( 3-morpholinomĂ©thylphĂ©noxy) propylamine et de 3 -[ 3- ( N-mĂ©thylpipĂ©razino ) mĂ©thylphĂ©noxy ]propylamine, respectivement, .pour obtenir le 1-oxyde de 3-amino-4-[ 3-( 3-pyrrolidinomĂ©thylphĂ©noxy) pro-pylamino]-l,2,5-thiadiazole, P.F. 168-170° (dĂ©c.), le 1-oxyde de 3-amino-4-ÂŁ3-[3-(4-mĂ©thylpipĂ©ridino)mĂ©thylphĂ©noxy ]propylaminoJ-1,2,5-thiadiazole, P.F. 157-159° , le 1-oxyde de 3-amino-4-[3-(3-homopipĂ©ridinomĂ©thylphĂ©noxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazole, P.F. 167-169° , - le 1-oxyde de 3-amino-4-[3-(3-morpholinomĂ©thylphĂ©noxy)pro-pylamino]-l,2,5-thiadiazole et - le 1-oxyde de 3-amino-4-[ 3-[3-(N-mĂ©thylpipĂ©razino) mĂ©thylphĂ©noxy ]propylamino}-l,2,5-thiadiazole, P.F. 139-143° , respectivement.
EXEMPLE 146 -
On rĂ©pĂšte le mode opĂ©ratoire gĂ©nĂ©ral de l'exem-_ Îčς? - pie 82 en y remplaçant la 3-(3-pipĂ©ridinomĂ©thylphĂ©noxy)pro-pylamine par une quantitĂ© Ă©quimolaire de 3-(3-pyrrolidinomĂ©-thylphĂ©nox y)propylamine, de 3-[3-(4-mĂ©thylpipĂ©ridino)mĂ©thylphĂ©noxy]propylamine, de 3-( 3-homopipĂ©ridinomĂ©thylphĂ©noxy) propylamine, de 3-(3-morpholinomĂ©thylphĂ©noxĂż)propylamine et de 3-[3-(N-mĂ©thylpipĂ©razino)mĂ©thylphĂ©noxy]propylamine, respectivement pour obtenir le 1,1-dioxyde de 3-amino-4-[3-(3-pyrrolidinomĂ©thylphĂ©noxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazole, P.F. 160-163eC (dĂ©c.), le 1,1-dioxyde de 3-amino-4-[3-[3-(4-mĂ©thylpipĂ©ridino)mĂ©thylphĂ©noxy Ipropylamino] -1,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-amino-4-[3-(3-homopipĂ©ridinomĂ©thylphĂ©no-xy )propylamino]-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-amino-4~[3-(3-morpholinomĂ©thylphĂ©noxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazole, P.F. 172-174°C et le 1,1-dioxyde de 3-amino-4-^3-[ 3-(N-mĂ©thylpipĂ©razino)mĂ©thylphĂ©noxy Ipropylamino ^-1,2,5-thiadiazole, respectivement.
EXEMPLE 147 -
On rĂ©pĂšte le mode opĂ©ratoire gĂ©nĂ©ral de l'exemple 80, mais en y remplaçant la mĂ©thylamine par une quantitĂ© Ă©quimolaire d'Ă©thylamine, de propylamine, de n-butylamine, ‱ d'allylamine, de 2-propynylamine, de cyclopropylamine, d1 aminomĂ©thylcyclopropane, d1 Ă©thanolamine, - de 2-mĂ©thoxyĂ©thylamine, de 2,2,2-trifluoroĂ©thylamine, de 2-fluoroĂ©thylamine, d1 hydroxylamine, de 3-aminopropionitrile, de benzylamine, de 3-mĂ©thoxybenzylamine, , de 4-mĂ©thoxybenzylamine, ; de 3,4-dimĂ©thoxybenzylamine, de pipĂ©ronylamine, s de 4-chlorobenzylamine, de 2-aminomĂ©thylpyridine, de 3-aminomĂ©thylpyridine et de 4-aminomĂ©thylpyridine, respectivement pour obtenir le 1,1-dioxyde de 3-Ă©thylamino-4-[3-(3-pipĂ©ridinomĂ©thylphĂ©-noxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-propylamino-4-[3-(3-pipĂ©ridinomĂ©thylphĂ©-noxy)propylamino]-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-butylamino-4-[3-(3-pipĂ©ridinomĂ©thylphĂ©-noxy )propylamino]-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-allylamino-4-[3-(3-pipĂ©ridinomĂ©thylphĂ©-noxy)propylamino]-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-(2-propynyl)amino-4-[3-(3-pipĂ©ridinomĂ©-thylphĂ©noxy)propylamina]-l,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-(cyclopropylamino)-4-[3-(3-pipĂ©ridino-mĂ©thylphĂ©noXy)propylamino]-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[(cyclopropyl)mĂ©thylarnino]-4-[3-(3-pipĂ©-ridinomĂ©thylphĂ©noxy)propylamino]-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-(2-hydroxyĂ©thylamino)-4-[3-(3-pipĂ©ridino-mĂ©thylphĂ©noxy)propylamino]-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-(2-mĂ©thoxyĂ©thylamino) -4-[ 3-( 3-pipĂ©ridino-mĂ©thylphĂ©noxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole, , le 1,1-dioxyde de 3-(2,2,2-trifluoroĂ©thylamino)4-C3-(3-pipĂ©- 1 ridinomĂ©thylphĂ©noxy ) propylamino ] -1,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3- ( 2-fluoroĂ©thylamino ) -4-[ 3-( 3-pipĂ©ridino-- mĂ©thylphĂ©noxy)propylamino]-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-hydroxyamino-4-[3-(3-pipĂ©ridinomĂ©thylphĂ©-noxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-( 3-cyanopropylamino) -4-[ 3-( 3-pipĂ©ridino-mĂ©thylphĂ©noxy) propylamino ]-l ,2,5-thiadiazole,
Ί CA
le 1,1-dioxyde de 3-benzylamino-4-[3-(3-pipéridinométhylphé-noxy)propylamino3-1,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-(3-méthoxÿbenzylamino)-4-[3-(3-pipéridi-nométhylphénoxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-(4-méthoxybenzylamino)-4-[3-(3-pipéridi-nométhylphénoxy)propylamino]-ï,2 ,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-(3,4-diméthoxybenzylamino)-4-[3-(3-pipé-ridinométhylphénoxy)propylamino]~1 ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-(3,4-méthylÚnedioxybenzylamino)-4-[3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino3-1 ,2 ,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-(4-chlorobenzylamino)-4-[3-(3-pipéridino-méthylphénoxy)propylamino]-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[(2-pyridyl)méthylamino3-4-[3-(3-pipé-ridinométhylphénoxy)propylamino]-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[(3-pyridyl)méthylamino]-4-[3-(3-pipéri-dinométhylphénoxy)propylamino3-1,2,5-thiadiazole et le 1,1-dioxyde de 3-C(4-pyridyl)méthylamino3-4-[3-(3-pipéri-dinométhylphénoxy ) propylamino]-l ,2,5-thiadiazole, respectivement.
EXEMPLE 148 -
On rĂ©pĂšte le mode opĂ©ratoire gĂ©nĂ©ral de l'exemple 147, mais en y remplaçant le 1,1-dioxyde de 3,4-dimĂ©tho-xy-1,2,5-thiadiazole par une quantitĂ© Ă©quimolaire de 1-oxyde de 3,4-dimĂ©thoxy-l,2,5-thiadiazole de maniĂšre Ă  obtenir le 1-oxyde de 3-Ă©thylamino-4-[3-(3-pipĂ©ridinomĂ©thylphĂ©noxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-propylamino-4-[3-(3-pipĂ©ridinomĂ©thylphĂ©noxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le lr-oxyde de 3-butylamino-4-[3-(3-pipĂ©ridinomĂ©thylphĂ©noxy)-: propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-allylamino-4-[3-(3-pipĂ©ridinomĂ©thylphĂ©noxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-( 2-propynyl ) amino-4-[ 3-( 3-pipĂ©ridinomĂ©thyl-phĂ©noxy ) propylamino 3-1,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-(cyclopropylamino)-4-[3-(3-pipĂ©ridinomĂ©thyl-phĂ©noxy)propylamino3-l ,2,5-thiadiazole, _ 1RÇ - le 1-oxyde de 3-[(cyclopropyl)mĂ©thylamino]-4-[3-(3-pipĂ©ridi- nomĂ©thylphĂ©noxy )propylamino]-1,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-(2-hydroxyĂ©thylamino)-4-[3-(3-pipĂ©ridinomĂ©- « thylphĂ©noxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-(2-mĂ©thoxyĂ©thylamino)-4-[3-(3-pipĂ©ridinomĂ©thylphĂ©noxy ) propylamino]-1,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3—(2,2,2-trifluoroĂ©thylamino)-4-[3-(3-pipĂ©ri-dinomĂ©thylphĂ©noxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-(2-fluoroĂ©thylamino)-4-[3-(3-pipĂ©ridinomĂ©-thylphĂ©noxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-hydroxyamino-4-[3-(3-pipĂ©ridinomĂ©thylphĂ©noxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-(3-cĂżanopropylamino)-4-[3-(3-pipĂ©ridinomĂ©-thylphĂ©noxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-benzylamino-4-[3-(3-pipĂ©ridinomĂ©thylphĂ©noxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-(3-mĂ©thoxybenzylamino)-4-[3-(3-pipĂ©ridinomĂ©thylphĂ©noxy) propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-(4-mĂ©thoxĂżbenzylamino)-4-[3-(3-pipĂ©ridinomĂ©thylphĂ©noxy )propylamino]-1,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-(3,4-dimĂ©thoxybenzylamino)-4-[3-(3-pipĂ©ridi-nomĂ©thylphĂ©noxy)propylamino J-1,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-(3,4-mĂ©thylĂšnedioxybenzylamino)-4-[3-(3-pi-pĂ©ridinomĂ©thylphĂ©noxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-(4-chlorobenzylamino)-4-[3-(3-pipĂ©ridinomĂ©thylphĂ©noxy )propylamino]-1,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-[(2-pyridyl)mĂ©thylamino]-4-[3-(3-pipĂ©ridi-nomĂ©thylphĂ©noxy)propylamino3-1,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-[(3-pyridyl)mĂ©thylamino]-4-[3-(3-pipĂ©ridi-nomĂ©thylphĂ©noxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole, P.F. 139,5-143° et le 1-oxyde de 3-[(4-pyridyl)mĂ©thylamino]-4-[3-(3-pipĂ©ridino-mĂ©thylphĂ©noxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole, respectivement.
EXEMPLE 149 - 1-Oxyde de 3-[(3-pyridyl)méthylamino3-4-[3-(3-pipéridinomé-
n cC
thylphénoxy) propylamino]-! ,2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 60 minutes une so-lution de 3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamine (à partir du dichlorhydrate, 3,21 g; 10,0 millimoles) dans 30 ml de méthanol à une solution partielle de 1-oxyde de 3,4-dimétho-xy-1,2,5-thiadiazole (1,62 g; '10,0 millimoles) qu'on a refroidie. à 5-7° au bain d'eau et de glace. AprÚs 3 heures à la température ambiante, on ajoute une solution de 3-aminométhyl-pyridine (1,14 g; 10,5 millimoles) dans 10 ml de méthanol et on agite la solution ensuite pendant 18 heures. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on soumet le résidu à la chromatographie rapide sur 100 g de gel de silice (N° 230 - 400, 63 - 38^um) en utilisant un mélange chlorure de méthylÚne-méthanol-ammoniaque. On combine les fractions appropriées, on les évapore et on les triture avec de l'acé-tonitrile pour obtenir 4,05 g de produit. Par recristallisation dans 1'isopropanol, on obtient le composé recherché, P.F. 139,5-143°.
Analyse pour C^H^NgQ^S: calculée, 60,77; H, 6,65; N, 18,49; S, 7,04% trouvé C, 60,66; H, 6,64; N, 18,22; S, 7,02% EXEMPLE 150 - 1- Oxyde de 3-amino-4-[3-(3-guanidinophénoxy)propylamino]- 1,2,5-thiadiazole A. 2-[ 3-( 3-Nitrophénoxy)propyl]-lH-isoindole-l, 3 (-2H) -dione On agite à la température ambiante pendant 70 heures une suspension partielle de m-nitrophénol (6,0 g; 43.0 millimoles), de N-(3-bromopropyl)phtalimide (10,0 g; 37.0 millimoles) et de carbonate de potassium (0,8 g; 58.0 millimoles) dans 50 ml de diméthylformamide. On dilue le mélange de réaction avec 80 ml d'eau et on le filtre pour obtenir le produit. Par recristallisation dans le 2- méthoxyéthanol, on obtient 9,15 g du composé recherché, P.F. 149-152°.
Analyse pour C]_7Hi4N205: calculé C, 62,57; H, 4,32; N, 8,59% - 157 - trouvé C, 62,49; H, 4,30; N, 8,71% B. 2-[3-(3-Am inophénoxy)propyll-lH-isoindole-l,3(2H)dione a On soumet une suspension de 2-[3-(3-nitrophénoxy)- - propyl]-lH-isoindole-l,3(2H)dione (1,0 g; 3,1 millimoles) [préparée au stade A] et de charbon palladié à 10% (0,2 g) ^ dans 100 ml de 2-méthoxyéthanol à l'hydrogénation dans un appareil de Parr à la teméprature ambiante pendant 45 minutes. On filtre le mélange de réaction et on évapore le filtrat à siccité pour recueillir 0,91 g de produit brut.
On prépare un échantillon analytique par chromatographie rapide sur gel de silice (N° 230 - 400, 63 -38^/um) à l'aide du systÚme chlorure de méthylÚne-méthanol et par recristallisation dans l'éthanol absolu,on obtient le composé recherché, P.P. 157-162°.
Analyse -pour ci7Hi6N2°3: calculĂ© C, 68,91; H, 5,44; N, 9,45% trouvĂ© C, 69,00; H, 5,54; N, 9,52% C. 2—[3—(3-GuanidinophĂ©noxy)propyl]-lH-isoindole-l,3(2H)- dione
On chauffe au reflux pendant 2,25 heures un mélange de 2-[3-(3-aminophénoxy)propyl]-lH-isoindole-l,3(2H)-dione brute (13,27 g; 45,0 millimoles) [préparée au stade B] de cyanamide aqueux à 50% (7,9 ml) et d'acide chlorhydrique 12N (3,78 ml; 45,0 millimoles) dans 39,4 ml d'éthanol absolu. On ajoute un supplément de 7,9 ml de cyanamide aqueux à 50% et on poursuit le chauffage pendant 15 heures. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on soumet le résidu à la chromatographie rapide sur 120 g de gel de silice (N° 230 - 400 , 63 - 38^um) au moyen du systÚme chlorure de méthylÚne-méthanol. On combine les fractions appropriées, on les évapore et on .triture le résidu dans l'acéto-nitrile froid pour obtenir 5,85 g de produit. Par recristallisation dans l'éthanol absolu, on obtient le composé recherché se présentant sous la forme d'un chlorhydrate, P.F. 185-187°.
- 158 -
Analyse pour C^gH^gN^O^.HCl calculé C, 57,68; H, 5,11; N, 14,95; Cl, 9,46% trouvé C, 57,65; H, 5,55; N, 15,08; Cl, 9,16% D. 3-Amino-4-[3-(3-guanidinophénoxy)propylamino3-l,2,5-thiadiazole
On ajoute de l'hydrate d'hydrazine (0,962 g; 19,76 millimoles) à une suspension de chlorhydrate de 2-[3-(3-guanidinophénoxy)propyl]-lH-isoindole-1, 3(2H)-dione (3,7 g; 9,9 millimoles) [préparé au stade C] dans 37 ml d'éthanol à 95% et on agite le mélange à la température ambiante pendant 17 heures, puis on le chauffe à 50° (température du bain d'huile) pendant 2 heures. On remplace l'éthanol par 37 ml de méthanol, on ajoute du 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,18 g; 14,81 millimoles) et on chauffe la suspension résultante à 50° pendant 4 heures. On filtre le mélange, on l'évapore à siccité et on purifie la gomme résiduelle par chromatographie rapide sur 120 g de gel de silice (N° 230 - 400, 63 - 38^um) au moyen du systÚme chlorure de méthylÚne(85):méthanol(15) comme éluant. AprÚs combinaison des fractions appropriées, on chromatographie le produit semi-solide une seconde fois sur 70 g de gel de silice (N° 230 - 400 , 63 - 38^um) en entretenant un gradient d'élution de chlorure de méthylÚne-méthanol.
On soumet le produit isolé à la cristallisation dans le systÚme méthanol/acétone pour recueillir 0,27 g du composé recherché contenant 1,1 mole de HCl, P.F. 207-209° (décomposition) .
Analyse pour c;p2^7N7S°2*^,^HC'*': : calculé C, 39,66; H, 5,02; N, 26,98; Cl, 10,73% trouvé C, 39,50; H, 4,91; N, 26,43; Cl, 11,09% (correction pour 1,17% de H20) EXEMPLE 151 - 1-Oxyde de 3-amino-4-(2-[(5-pipéridinométhyl-2-furyl)méthyl-thio]éthylamino}-l ,2,5-thiadiazole A. 1-Oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l ,2,5-thiadiazole - 159 -
On ajoute goutte à goutte en 1 heure une solution 2f75N d'ammoniac (56,0 ml; 0,154 millimole) dans du méthanol . à une solution bien agitée de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5- thiadiazole (24,3 g; 0,15 mole) dans 725 ml de méthanol à 20°. On agite la solution résultante à la température ambiante pendant 3 heures, puis on la concentre jusqu'à environ 125 ml sous pression réduite. AprÚs 16 heures à 0°, on filtre le mélange et on le sÚche pour obtenir 19,9 g de produit.
On prépare un échantillon analytique par recristallisation dans le méthanol pour obtenir le composé recherché, P.P. 182-184° (décomposition).
Analyse pour C^H^N^O^S: calculé C, 24,49; H, 3,43; N, 28,56; S, 21,79% trouvé C, 24,22; H, 3,63; N, 28,60; S, 21,92% B. 1-Oxyde de 3-amino-4-(2-[(5-pipéridinométhyl-2-furyl)mé-thylthio]éthylamino}-l ,2 ,5-thiadiazole
On ajoute en une fois une solution de 2-[(5-pi-péridinométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamine (4,0 g; 15,5 millimoles) [préparée suivant le procédé du brevet belge n° 857.388 (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.128.658)1 dans 25 ml de méthanol à une suspension agitée de 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,31 g; 15,7 millimoles) [préparé au stade A] dans 25 ml de méthanol, à la température ambiante. AprÚs 16 heures d'agitation, on évapore la solution sous pression réduite et on soumet le résidu à la chromatographie rapide sur 100 g de gel de silice (N° 230 -400, 63 - 38^um) au moyen du systÚme méthanol-acé-tonitrile. On combine les fractions appropriées et on les évapore pour obtenir 3,71 g de produit. Par recristallisation dans l'éthanol aqueux à 95% avec traitement au charbon, on obtient le composé recherché, P.F. 161-163°.
Analyse pour ci5H23N5°2S2: calculée, 48,76; H, 6,27; N, 18,96; S, 17,36% trouvé C, 48,86; H, 6,16; N, 19,66; S, 17,63% EXEMPLE 152 - 1-Oxyde de 3-amino-4-{2-[(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)méthylthio-j- _ 1 KO _ éthylamino]-1, 2,5-thiadiazole
On agite à la température ambiante pendant 16 heures et on évapore à siccité un mélange de 1-oxyde de 3-; amino-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,5 g; 17 millimoles) et de 2-[(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)méthylthio]éthylamine (à partir du dichlorhydrate, 4',15 g; 17 millimoles) dans 90 ml de méthanol. On dépose le produit sur 100 g de gel de silice et on le chromatographie en entretenant un gradient d'élution acétonitrile-méthanol. On combine les fractions appropriées et on les évapore pour obtenir une gomme.
Par séchage rigoureux sous vide poussé, on obtient le composé recherché sous la forme d'un solide amorphe solvaté par environ 0,07 mole d'isopropanol-éther.
Analyse pour calculé C, 37,75; H, 4,93; N, 29,35% trouvé C, 37,97; H, 5,22; Ni; 26,61% (correction pour 1,81%de ^0) EXEMPLE 153 - l-Oxyde de 3-amino-4-[3-(6-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)pro-pylamino]-l,2,5-thiadiazole A. 2-Chloro-6-pipéridinométhylpyrjdine
On ajoute du N-bromosuccinimdde (87,2 g, 0,49 mole) et 1,0 g de peroxyde de benzoyle à de la 2-chloro-6-méthylpy-ridine (50,0 g, 0,392 mole) dans 393 ml de tétrachlorure de carbone. On agite le mélange au reflux pendant 22 heures, on le refroidit à 10° et on le filtre. Au filtrat refroidi, on ajoute lentement de la pipéridine (83,5 g, 0,98 mole) et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 18 heures. AprÚs avoir séparé le bromhydrate de pipéridine par filtration, on concentre le filtrat à peu prÚs à demi-volume et on l'extrait avec du HCl 6N (65 ml) et du HCl 3N (40 ml).
On alcalinise les extraits acides avec de 1'hydroxyde de sodium à 40% et on extrait le produit dans du chlorure de méthylÚne. On évapore le solvant et on distille le résidu pour obtenir 41% d'une huile incolore, P.:Eb. 101-103°/0,45 mm Hg (60 Pa).
- 161 -
Analyse pour C]_]_hj_5C^N2 : calculé C, 62,71; H, 7,18; N, 13,29; Cl, 16,82% . trouvé C, 61,71; H, 7,31; N, 13,63; Cl, 17,20% B. N-[ 3- ( 6-Pipéridinométhyl-2 -pyridyloxy ) propyl ] f ormamide
On ajoute du 3-aminopropanol (12,84 g, 0,171 mole) à une suspension d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile minérale (7,96 g, 0,166 mole) dans 180 ml de diméthyl-formamide sec et on chauffe le mélange à 80-83°. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 2-chloro-6-pipéridi-nométhylpyridine (34,0 g, 0,161 mole) [préparée au stade A] dans 180 ml de diméthylformamide sec et au terme de l'addition, on porte la température à 125-128° pour une durée de 3 heures, puis on laisse reposer le mélange pendant 17 heures à la température ambiante. On sépare par filtration les sels précipités, et on chasse le solvant sous vide. On dissout le résidu huileux dans du chlorure de méthylÚne, on lave la solution à l'eau, on la sÚche et on en évapore le solvant. On redissout le résidu dans de l'acétonitrile et on l'extrait * avec du solvant Skelly B. AprÚs élimination du solvant, on purifie l'huile brute par chromatographie rapide sur 270 g de gel de silice (N° 230 - 400, 63 - 38yiim) en entretenant un gradient d'élution méthanol-chlorure de méthylÚne contenant 0,5% de NH^OH. On combine les fractions appropriées et on les évapore pour obtenir 21,63 g du composé recherché (48,4%) se présentant sous la forme d'une huile jaune.
C. 3-( 6 -Pipéridinométhyl-2 -pyridyloxy) propylamine
On ajoute du N-[ 3-(6-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy) propyl ]f ormamide (19,6 g, 70,7 millimoles) [préparé au stade B] à une solution d'hydroxyde de potassium à 85% en pastilles (18,63 g, 0,332 mole) dans 180 ml de méthanol et on chauffe la solution au reflux modéré pendant 20 heures.
On chasse le solvant sous vide et on purifie le résidu partiellement en le redissolvant dans environ 180 ml du systÚme 20% méthanol-chlorure de méthylÚne et en le faisant passer sur une masse de 38 g de gel de silice. On lave la silice avec un supplément de 120 ml d'éluant et on évapore les fil- trats combinés pour obtenir une huile ambrée. On exécute la purification finale par chromatographie rapide sur 120 g de gel de silice (N° 230 - 400, 63 - 38^um) en entretenant r un gradient d'élution méthanol-chlorure de méthylÚne conte nant 0,5% de NH^OH. On obtient le composé recherché sous la forme d'une huile avec un rendement de 63%.
D. 1-Oxyde de 3-amino-4-[3-(pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)-propylamino]-!,2,5-thiadiazole
On agite à la température ambiante pendant 20 heures et on évapore à siccité un mélange de 3-(6-pipéridi-nométhyl-2-pyridyloxy)propylamine (3,12 g; 11,9 millimoles) [préparée au stade C] et de 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy- 1,2,5-thiadiazole (1,75 g; 11,9 millimoles) dans 40 ml de méthanol. On soumet le résidu à la chromatographie rapide sur 60 g de gel de silice (N° 230 - 400, 63 - 38^um) en entretenant un gradient d'élution de chlorure de méthylÚne-méthanol contenant 0,5% de NH^OH. On combine les fractions appropriées et on les évapore à siccité pour obtenir un solide qu'on triture dans 11acétonitrile. Par récristaùlisation dans l'acé-tonitrile contenant du méthanol, on obtient 1,24 g du composé recherché se présentant sous la forme d'un solide blanc, P.F. 145-147°.
Analyse pour c^gH24N6°2S: calculé C, 52,73; H, 6,64; N, 23,06; S, 8,80% trouvé C, 52,75; H, 6,50; N, 23,23; S, 9,06% EXEMPLE 154 - 1-Oxyde de 3-amino-4-[ 3-( 6-diméthylaminométhyl-2-pyridyloxy) -propylamino-1,2,5-thiadiazole
On répÚte le mode opératoire général de l'exemple 153, mais en remplaçant au stade A la pipéridine par un excÚs de diméthylamine gazeuse. AprÚs chromatographie rapide, puis recristallisation dans 1'acétonitrile contenant du méthanol, on obtient avec un rendement., de 44% le composé recherché, P.F. 141-144°.
Analyse pour -c^3H2oN6°2S : calculĂ© C, 48,13; H, 6,21; N, 25,91; S, 9,88% trouvĂ© C, 47,91; H, 5,96; N, 26,36; S, 9,90% EXEMPLE 155 - 1-Oxyde de 3—{.2—C (5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-furyl)mĂ©thylthio]-ethylamino}-4-( 3-pyridyl)mĂ©thylamino-l ,2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 40 minutes une solution de 3-aminométhylpyridine (2,02 g; 18,7 millimoles) dans 80 ml de méthanol à une suspension partielle de 1-oxyùe de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (3,03 g; 18,7 millimoles) dans 150 ml de méthanol, aprÚs quoi on ajoute une solution de 2-C (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamine (4,0 g; 18,7 millimoles) dans 30 ml de méthanol. On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 18 heures et on en chasse le solvant sous vide. On dépose le résidu sur 500 g de gel de silice (N° 230 - 400, 63 - 38^um) et on le purifie par chromatographie en entetenant un gradient d'élution d'acétonitrile-méthanol. AprÚs combinaison des fractions appropriées, on obtient le composé recherché se présentant sous la forme d'une huile ambrée (4,25 g) contenant 1 mole de méthanol.
Analyse pour ciqH24N6°2S2‘CH30H: calculĂ©e, 50,42; H, 6,23; N, 18,57; S, 14,17% trouvĂ© C, 49,86; H, 6,14; N, 18,74; S, 14,77% (correction pour 1,82% de H^O) EXEMPLE 156 - 1-Oxyde de 3-Amino-4-{2-[(2-furyl)mĂ©thyloxy]Ă©thylamino}-l,2,5-thiadiazole A. 2-[(2-Furyl)mĂ©thyloxy]Ă©thylamine
On ajoute peu à peu de l'hydrure de sodium à 50% dans l'huile minérale (4,8 g; 0,1 mole) à une solution froide d'alcool furfurylique (9,8 g; 0,1 mole) dans 100 ml de di-.... méthylformamide et au terme du dégagement d'hydrogÚne, on ajoute en une fois un mélange de chlorhydrate de 2-chloroéthylamine (11,6 g; 0,1 mole) et d'hydrure de sodium à 50%/huile minérale (4,8 g; 0,1 mole) dans environ 60 ml de diméthylformamide. On agite le mélange de réaction à 0° pendant 30 minutes, puis à 20° pendant 4 heures. On chasse le diméthylformamide sous - 164 _ vide et on soumet le résidu au partage entre le chlorure de méthylÚne et l'eau. On évapore la phase organique, on redissout le résidu dans 11acétonitrile et on l'extrait au n-pentane. AprÚs élimination de 1'acétonitrile, on purifie l'huile brune résultante par chromatographie liquide sous haute pression préparative [Porasil de lO^um, phase mobile : CH2C12(100):2-PrOH(5.0):NH40H(0,5)]. On combine les fractions appropriées pour obtenir 4,2 g (30%) du composé recherché.
B. 1-Oxyde de 3-amino-4-{2-[ (2-furyl)méthyloxy]éthylamine) - 1.2.5- thiadiazole
On agite à la température ambiante pendant 2,5 heures et on conserve à 0° pendant 16 heures un mélange de 2-[(2-furyl)méthyloxy]éthylamine (0,564 g; 4 millimoles) [préparée au stade A] et de 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l, 2.5- thiadiazole (0,589 g; 4 millimoles). On filtre le mélange de réaction pour recueillir 0,525 g du composé recherché , P.F. 178-179°.
Analyse pour CgH^N^O^S: calculé C, 42,17; H, 4,72; N, 21,86% trouvé C, 42,15; H, 4,58; N, 21,71% EXEMPLE 157 - 1-Oxyde de 3-amino-4-(2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)mé-thyloxy]éthylamino}-l,2,5-thiadiazole A. N-{2-[ (2-Furyl)méthyloxy]éthyl}phtalimide
On mélange de la 2-[ (2-furyl)méthyloxy]éthylamine (3,2 g; 22,7 millimoles) [préparée dans l'exemple 156, stade A] et de l'anhydride phtalique (3,4 g; 23 millimoles) dans 50 ml de toluÚne et on chauffe le mélange pendant 1,5 heure dans un ballon muni d'un piÚge de Dean et Stark. On concentre le mélange en une huile qu'on purifie par chromatographie liquide sous haute pression préparative sur de la silice, au moyen de chlorure de méthylÚne comme phase mobile. On combine les fractions appropriées pour recueillir 5,2 g du composé recherché se présentant sous la forme d'une huile jaune clair.
B. N-{ 2 - [ ( 5 -Diméthylaminométhyl-2 -furyl ) méthyloxy 3 éthyl} - - 165 - i ! i phtalimide
On ajoute du chlorure de N,N-diméthylméthylÚne-immonium (1,4 g; 15 millimoles) à une solution de N-f.2-[(2-furyl)méthyloxy]éthyl} phtalimide (2,71 g; 10 millimoles) [préparé au stade A] dans 30 ml d'acétonitrile et on agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures, puis au reflux pendant 4,5 heures. On évapore le solvant et on soumet le résidu au partage entre le chlorure de méthylÚne et l'eau et on alcalinise avec du I^CO^- On sépare la phase organique qu'on évapore pour obtenir me gomme jaune. Par chromatographie liquide sous haute pression préparative sur silice au moyen de CH^C^dOQ) :2-PrOH(3) :NH40H(0,5) comme phase mobile, on obtient 2,6 g du composé recherché.
C. N-2-[(5-Diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyloxy]éthylamine
On ajoute 0,5 ml d'hydrate d'hydrazine à me solution de N-{2-[ (5~diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyloxy]-éthylj phtalimide (2,6 g; 7,92 millimoles) [préparé au stade B] dans 25 ml d'éthanol absolu et on chauffe la solution au reflux pendant 1,5 heure. On filtre le mélange résultant et on en évapore le solvant pour obtenir environ 2,3 g de gomme.
On obtient le composé recherché à l'état de pureté sous la forme d'me huile jame aprÚs chromatographie liquide sous haute pression préparative sur silice au moyen de Cf^d^dOO): 95%EtOH(5) :NH^0H(0,05) comme phase mobile, la quantité produite étant de 1,26 g (80,2%).
D. 1-Qxyde de 3-amino-4-^2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl) -méthyloxy]éthylamino}-l ,2,5-thiadiazole
On mélange de la N-2[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyloxy]éthylamine (1,26 g; 6,36 millimoles) [préparée au stade C] et du 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole (0,94 g; 6,36 millimoles) dans 25 ml de méthanol et on agite le mélange pendant 20 heures à la température ambiante, on en évapore le solvant et on purifie le résidu amorphe par chromatographie liquide sous haute pression préparative sur silice au moyen de Cf^C^dOO) :95%Et0H(10) :NH^0H(0,5).
On'combine les fractions appropriées et on les concentre pour recueillir 1,6 g de produit.
On dissout le produit (1,4 g; 4,47 millimoles) dans 20 ml de méthanol chaud et on y ajoute de l'acide oxalique dihydraté (0,56 g; 4,44 millimoles). On ensemence la solution, on la conserve à 0° pendant 16 heures et on en isole le composé recherché sous la forme de son hyirogéno-oxalate, P.F. 132-134°.
Analyse pour C]2Hi9N503S ,C2H2°4: calculé C, 41,68; H, 5,25; N, 17,36% trouvé C, 41,73; H, 5,42; Ni, 17,38% EXEMPLE 158 - 1,1-Dipxyde de 3-[2-[ (2-guanidino-4-thiazoyl)méthylthio]éthyl-amino} -4- ( 3-pyridyl ) méthylamino-1,2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamine (à partir du dichlorhydrate, 7,0 g; 23 millimoles) dans 180 ml de méthanol à une suspension partielle de 1,1-dioxyde de 3,4-dimétho-xy-1,2,5-thiadiazole (4,1 g; 23 millimoles) dans 400 ml de méthanol à 8°. On ajoute ensuite de la 3-picolylamine (2,74 g; 25,3 millimoles) et on agite le mélange de réaction à 8° pendant 15 minutes et à température ambiante pendant 20 heures. On évapore la solution de réaction et on soumet le résidu à la chromatographie rapide sur 125 g de gel de silice (N° 230 - 400, 63 - 38 ^um) au moyen de CH3CN(90) :CH30H(10) : NH^0H(0,5) comme éluant. Une seconde purification par chromatographie liquide sous haute pression préparative sur silice au moyen de CH2C12(85):95%Et0H(15):NH^0H(0,5) comme phase mobile donne 0,78 g du composé recherché se présentant sous la forme d'une mousse de couleur crÚme contenant 0,4 mole d' éthanol, P.F. 128-138° (moussage).
Analyse pour ^ Q> .0.4(^ OH : calculé C, 40,20; H, 4,57; N, 26,71; S, 20,38% trouvé C, 40,99; H, 4,17; N, 26,56; S, 20,84% (correction pour 4,75% de H20)
On dissout le produit (180 mg) dans 12 ml de méthanol, on dilue la solution avec 6 ml d'éther et on l'acidi- » fie avec du HCl sec. On recristallise le précipité cristallin dans le méthanol pour obtenir le dichlorhydrate du composé recherché se présentant sous la forme d'un solide inco- lare, P.F. 206-209°.
Analyse pour C]_5Hj_9N9°2S3. 2HCl : calculé C, 34,22; H, 4,02'; N, 23,94; S, 18,27; Cl, 13,47% trouvé C, 34,01; H, 3,91; N, 24,07; S, 18,40; Cl, 13,51% (correction pour 4,37% de H20) EXEMPLE 159 - 1-Oxyde de 3-amino-4~{2-[(2-(2-acétylguanidino)thiazol-4-yl)-méthylthio]éthylamino}-l ,2 ,5-thiadiazole
On agite pendant 3 jours à la température ambiante un mélange de chlorhydrate de 1-oxyde de 3-amino-4-{2-[ (2-gua-nidinothiazol-4-yl ) méthyl thio ] éthylaminoj -1,2,5-thiadiazole [préparé dans l'exemple 88] (1,064 g; 2,8 millimoles),de 6 ml de chlorure de méthylÚne, d1 acétylimidazole (7 ml d'une solution IM) et de triéthylamine (0,305 g; 3 millimoles). On dilue la solution résultante avec 15 ml de chloarure de méthylÚne, on la lave à l'eau et on l'évapore à siccité. On purifie le résidu brut par chromatographie liquide sous haute pression préparative sur silice au moyen de C^C^ ( 500) : 95%EtOH ( 100 ) : NH^OH (3 ) comme phase mobile. On combine les fractions convenables pour obtenir 0,418 g du composé recherché, P.F. 180-183° (décomposition).
Analyse pour cnHx5N3°2S3: calculé C, 34,02; H, 4,15; N, 28,86% trouvé C, 34,03; H, 4,51; N, 27,92% EXEMPLE 160 - 1-Qxyde de 3-amino-4-{2-[ (5-diméthylaminométhyl-3-thiényl)-méthylthiojéthylamino}-! ,2,5-thiadiazole
On chauffe à 60° (température du bain d'huile) pendant 2 heures et on agite à la température ambiante pendant 18 heures un mélange de 2-[ (5-diméthylaminométhyl-3-thiényl)méthylthio]éthylamine (1,8 g; 7,81 millimoles) et de 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole. On concentre la solution presque à siccité et on dépose le résidu cristal- ] j ! i lin sur 155 g de gel de silice (N° 230 - 400, 63 - 38^um) et on le soumet à la chromatographie rapide avec un gradient d'élution de chlorure de méthylÚne-méthanol contenant 1% de NH^OH. On combine les fractions appropriées et on les évapore à siccité pour obtenir 2,07 g d'un solide incolore. Par recristallisation dans l'ùcétonitrile, on obtient le composé recherché, P.F. 141-143°.
Analyse pour c12H19N5OS3: calculé C, 41,71; H, 5,54; N, 20,27; S, 27,84% trouvé C, 41,58; H, 5,41; N, 20,41; S, 28,25% EXEMPLE 161 - l-Oxyde de 3-amino-4-{2-[(5-pipéridinométhyl-3-thiényl)-méthylthio]éthylamino}-l ,2,5-thiadiazole
On répÚte le mode opératoire général de l'exemple 160, mais en y remplaçant la 2-[ (5-diméthylaminométhyl- 3-thiényl)méthylthio]éthylamine par une quantité équimolaire de 2-[ (5-pipéridinométhyl-3-thiényl)méthylthio]éthylamine. AprÚs chromatographie rapide, on recristallise le produit brut dans l'ùcétonitrile pour obtenir le composé recherché se présentant sous la forme d'un solide incolore, P.F. 143-145°.
Analyse pour ^5^23^5^3 * calculé C, 46,72; H, 6,01; N, 18,16; S, 24,95% trouvé C, 46,60; H, 5,73; N, 18,19; S, 24,83% EXEMPLE 162 - 1- Oxyde de 3-amino-4-{2-[ ( 5-diméthylaminométhyl-4-méthyl-2~ thiényl)méthylthio]éthylamino)-l,2,5-thiadiazole
On agite à la température ambiante pendant 18 heures, puis on évapore presque à siccité un mélange de 2- [ ( 5-diméthylaminométhyl-4-méthyl-2 -thiényl ) méthylthio ] -éthylamine (3,0 g; 12,3 millimoles) et de 1-oxyde de 3-ami-no-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole (1,81 g; 12,3 millimoles).
On purifie l'huile résiduelle par chromatographie rapide sur 60 g de gel de silice (N° 230 - 400, 63 - 38^um) avec un gradient d'élution de chlorure de méthylÚne-méthanol.
On combine les fractions appropriées, on les évapore sous pression réduite et on fait cristalliser lentement la gomme résultante par trituration dans l'acétonitrile. Par recristallisation du produit dans l'acétonitrile, on obtient 3,0 g du composé recherché, P.F. 102-110°.
Analyse pour C]_3H2lN5OS3: calculée, 43,43; H, 5,8?; N, 19,48; S, 26,76% trouvé C, 43,11; H, 5,75; N, 19,21; S, 26,90% EXEMPLE 163 - 1-Oxyde de S-amino^-te-CtS-pipéridinométhyl^-méthyl^-thié-nyl)méthylthio]éthylamino}-l ,2,5-thiadiazole
On répÚte le mode opératoire général de l'exemple 162, mais en y remplaçant la 2-[(5-diméthylaminométhyl-4-méthyl-2-thiényl)méthylthio]éthylamine par une quantité équimolaire de 2-[ ( 5-pipéridinométhyl-4-méthyl-2-thiényl) méthyl-thio]éthylamine. On fait cristalliser aisément par trituration dans l'acétonitrile le produit chromatographie qu'on recristallise .ensuite dans l'éthanol à 95% pour obtenir le composé recherché, P.F. 159-162° (décomposition).
Analyse pour ci6H25N5S30: calculĂ© C, 48,09; H, 6,30; N, 17,53; S, 24,07% trouvĂ© C, 47,82; H, 6,67; N, 17,74; S, 24,21% EXEMPLE 164 - 1-Oxyde de 3-amino-4-L2-(benzyloxy)Ă©thylamino3-l ,2,5-thiadiazole A. N—[2—(Benzyloxy)Ă©thylHphtalimide
On ajoute de l'hydrure de sodium à 50% dans l'huile minérale (2,4 g; 50 millimoles) à 0° en atmosphÚre d'azote à une solution de N-(2-hydroxyéthyl)phtalimide (9,6 g; 50 millimoles) dans 125 ml de tétrahydrofuranne et aprÚs 20 minutes, on ajoute un excÚs de chlorure de benzyle (12,7 g; 0,1 mole). On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 68 heures, on en chasse le solvant et on soumet le résidu au partage entre le chlorure de méthylÚne et l'eau. On sÚche la couche organique sur du sulfate de magnésium, on l'évapore à siccité et on redissout le solide dans l'acétonitrile. Par extraction de la solution au n-pentane, puis éva poration de 11acétonitrile, on obtient une huile jaune. On dissout cette huile dans environ 80 ml d'éthanol absolu chaud, on filtre la solution et on la refroidit pour obtenir 8,35 g (59,2%) du composé recherché se présentant sous la forme d'un solide cristallin, P.F. 69-71°.
Analyse pour C^H^j-NO^: calculé C, 72,58; H, 5,38; N, 4,99% trouvé C, 72,45; H, 5,40; N, 5,33% B. 2-(Benzyloxy)éthylamine
On dissout le produit du stade A (8,3 g; 29,5 millimoles) dans 100 ml d'éthanol absolu, on y ajoute de l'hydrate d'hydrazine (1,65 g; 33 millimoles) et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On filtre le mélange et on concentre le filtrat pour recueillir 1,8 g d'une huile jaune. On sépare les solides par filtration et on les dissout dans de l'hydroxyde de potassium dilué, puis on extrait la solution au chlorure de méthylÚne, on sÚche l'extrait et on l'évapore pour obtenir encore 3,0 g d'huile. On combine les deux résidus et on les purifie par chromatographie liquide sous haute pression préparative sur de la silice au moyen de chlorure de mé-thylÚne(95,5):2-propanol(4):NH^0H(0,5) comme éluant. On combine les fractions appropriées et on les .évapore pour recueillir 4,3 g du composé recherché se présentant sous la forme d'une huile presque incolore.
C. 1-Oxyde de 3-amino-4-[2-(benzyloxy)Ă©thylaminoj-l,2,5-thia-diazole
On agite à la température ambiante pendant 20 heures, puis on filtre un mélange de 2-(benzyloxy)éthylamine (4,23 g; 28 millimoles) [préparée au stade B] et de 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole (4,12 g; 28 millimoles) dans 100 ml de méthanol. On concentre la liqueur mÚre pour obtenir une seconde récolte qu'on recristallise dans le méthanol afin d'obtenir le composé recherché, P.F. 200-203° (décomposition) en une quantité totale de 6,37 g (83%).
Analyse pour ci2.H14N4°2S * calculĂ© C, 49,61; H, 5,30; N, 21,04% trouvĂ© C, 49,67; H, 5,01; N, 21,37% EXEMPLE 165 - 1-Oxyde de 3—[3—(1,2-dihydroxy)propylamino]-4-[3-(3-dimĂ©thyl-aminomĂ©thylphĂ©noxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole
On ajoute lentement une solution de 3-(3-diméthyl-aminométhylphénoxy)propylamine (3,0 g; 14,4 millimoles) dans 30 ml de méthanol à une suspension froide de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (2,34 g; 14,4 millimoles) dans 80 ml de méthanol et on agite la solution à la température ambiante pendant 70 minutes. On ajoute ensuite le systÚme 85% 3-amino-l,2-propanediol/glycérol (1,54 g; 14,4 millimoles) dans 15 ml de méthanol et on poursuit l'agitation pendant 20 heures. On chasse le solvant sous pression réduite et on triture le résidu dans l'acétonitrile. AprÚs filtration, on dépose le produit sur 100 g de gel de silice (N° 230 - 400, 63 - 38^,um) et on le soumet à la chromatographie rapide avec un gradient d'élution de chlorure de méthy-lÚne-méthanol contenant 1,5% de NH^OH. On combine les fractions appropriées, on les évapore à siccité et on triture le résidu cristallin dans l'acétonitrile pour obtenir 2,45 g (43%) du composé recherché se présentant sous la forme d'un solide blanc, P.F. 146-148°.
Analyse pour C^^^NgO^S: calculé C, 51,37; H, 6,85; N, 17,62; S, 8,07% trouvé C, 51,04; H, 6,81; N, 17,97; S, 8,36% EXEMPLE 166 - 1-Qxyde de 3-amino-4-[3-(3-diallylaminométhylphénoxy)propyl- arnino]-!,2,5-thiadiazole A. 3- ( N ,N-diallylaminométhyl ) phénol
On ajoute du borohydrure de sodium (8,0 g; 0,21 mole) à un mélange de 3-hydroxybenzaldéhyde (48,85 g; 0,4 mole) et de diallylamine (47,22 g; 0,486 mole) et on chauffe le mélange graduellement jusqu'à 100°. On ajoute ensuite 200 ml d'éthanol absolu à un débit entretenant un reflux et un dégagement d'hydrogÚne qui sont modérés. On poursuit le cnauffage au reflux pendant 1 heure, puis on effectue une - 172 - concentration sous vide. On soumet l'huile résiduelle au partage entre de l'éther (300 ml), de l'éther de pétrole (300 ml) et du NaOH aqueux IN (450 ml). On rejette la phase organique et on acidifie la phase aqueuse avec 70 ml de HCl concentré.
On lave la phase aqueuse à plusieurs reprises à l'éther, puis on l'alcalinise à nouveau avec du NH^OH concentré. On extrait le produit dans plusieurs fractions d'éther, on lave la solution éthérée à l'eau et on la sÚche. AprÚs évaporation du solvant, on obtient 17,2 g du composé recherché se présentant sous la forme d'une huile.
B. 2—j3—[ 3-( N ,N-DiallylaminomĂ©thyl ) phĂ©noxy ]propyl }-lH-isoin- dole-l,3(2H)dione
On ajoute en plusieurs fractions le produit brut du stade A (17,1 g; 84,2 millimoles) dans 20 ml de diméthyl-formamide à une suspension d'ihydrure de sodium à 55% (3,93 g; 90 millimoles) dans 100 ml de diméthylformamide sec et on agite le mélange jusqu'à fin du dégagement de gaz. On ajoute ensuite du N-(3-bromopropyl)phtalimide (24,66 g; 92 millimoles) et on poursuit l'agitation pendant 18 heures. On ajoute un supplément de 4,0 g (15 millimoles) de N-(3-bromopropyl)phta-limide et de 435 mg (10 millimoles) d'hydrure de sodium à 55%, puis on chauffe à 40-50° pendant 3 heures. On soumet la solution de réaction au partage entre de l'éther (200 ml) et de l'eau (400 ml) et on extrait la phase organique au moyen de 80 ml de HCl IN. On neutralise l'extrait au bicarbonate d'ammonium, on l'extrait à son tour avec de 1'éther-pentane (3:2) et on filtre la solution organique sur une couche de 12 g de gel de silice. Par évaporation du solvant, on obtient 23,74 g du composé recherché se présentant sous la forme d'une huile.
Analyse pour C24H26N2°3: calculée, 73,82; H, 6,71; N, 7,17% trouvé C, 73,79; H, 6,82; N, 6,97% C. 3-( 3-Aminopropoxy) -N ,N-diallylbenzÚneméthanamine
On laisse reposer pendant 18 heures à la température ambiante, puis on chauffe à 55° pendant 2 heures une so- _ 173 - lution du phtalimide préparé au stade B (9,76 g; 25 millimoles) et de solution d'hydrazine à 64% (6,25 g; 125 millimoles) dans 50 ml d'éthanol absolu. On filtre le mélange et on en chasse l'éthanol sous pression réduite. On redissout l'huile résiduelle dans de l'éther et on filtre la solution sur une couche de celite-gel de silice (5,0 g) pour obtenir, aprÚs concentration sous vide, 4,92 g du produit se présentant sous la forme d'une huile incolore, P.Eb. 120-130°/0,02 mm Hg (2,7 Pa).
Analyse pour C]_gH24N2° calculé C, 73,80; H, 9,29; N, 10,76% trouvé C, 73,32; H, 9,30; N, 10,27% D. 1-Oxyde de 3-amino-4-[3-(3-diallylaminométhylphénoxy)pro-pylamino]-!,2,5-thiadiazole
On agite à la température ambiante pendant 60 heures, puis on filtre un mélange de 3-(3-aminopropoxy)-N,N-di-allylbenzÚneméthanamine [préparée au stade C] (1,3 g; 5 millimoles) et de 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole (0,735 g; 5 millimoles) dans 10 ml de méthanol. On concentre le filtrat en un résidu sirupeux qu'on agite pendant 20 minutes avec 10 ml d'acétonitrile. On recueille par filtration le solide qui s'est séparé, on le dissout dans du chlorure de méthylÚne(95):méthanol(5) et on filtre la solution sur une couche de gel de silice (25 g). Par lavage de celle-ci avec un supplément d'éluant et évaporation du filtrat, on obtient un semi-solide. On recueille le composé recherché se présentant sous la forme d'un solide blanc par trituration dans l'acéto-nitrile, P.F. 134-137°.
Analyse pour ci8H25N5°2S: calculé C, 57,59; H, 6,71; N, 18,65% trouvé C, 57,20; H, 6,46; N, 18,30% EXEMPLE 167 - l-Oxyde de 3-amino-4-[ 3-( 3-dipropylaminométhylphénoxy)propyl-aminoj-1,2,5-thiadiazole A. 3-( 3-Aminopropoxy) -N ,N-dipropylbenzÚneméthanamine
On soumet une solution de 3-(3-aminopropoxy)-N,N- diallylbenzÚneméthanamine (2,6 g; 10 millimoles) [préparée dans 11 exemple 166, stade C] dans 20 ml d'éthanol ahsolu à l'hydrogénation au moyen de 0,40 g de charbon palladié à 5% sous une pression d'hydrogÚne de 380 kPa jusqu'à fin d'absorption. On filtre le mélange, on le concentre sous vide et on distille le résidu pour obtenir 2,1 g (79%) du composé recherché se présentant sous la forme d'une huile incolore, P.Eb. 114-11870,02 mm Hg (2,7 Pa).
Analyse pour C]_gH28N20: calculé C, 72,68; H, 10,67; N, 10,60% trouvé C, 70,78; H, 10,39; N, 10,07% B. 1-Qxyde de 3-amino-4-[3-(3-dipropylaminométhylphénoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazole
On répÚte le mode opératoire général de 11exemple 166, stade D, mais en y remplaçant la 3-(3-aminopropo-xy)-N,N-diallylbenzÚneméthanamine par une quantité équimolaire de 3-6-aminopropoxy)-N,N-dipropylbenzÚneméthanamine [préparée au stade A]. On recristallise le produit purifié dans le chlorure de méthylÚne-acétonitrile pour obtenir, avec un rendement de 40%, le composé recherché, P.P. 136-138°.
Analyse pour cigH29N5°2S: calculé C, 56,97; H, 7,70; N, 18,46% trouvé C, 56,28; H, 7,69; N, 18,77% EXEMPLE 168 - l-Oxyde de 3-amino-4-[2-(3-pipéridinométhylbenzyloxy)éthyl-amino]-l,2,5-thiadiazole A. 2-( 3-Pipéridinométhylbenzyloxy) éthylamine
On ajoute de l'alcool 3-pipéridinométhylbenzyli-que (6,16 g; 30 millimoles) [préparé suivant le procédé général du brevet belge n° 867.106, mais en y remplaçant la di-méthylamine par la pipéridine] à me suspension d'hydrure de sodium à 50% dans 1'huile minérale (3,0 g; 60 millimoles) dans 50 ml de diméthylformamide et on agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante, puis on le refroidit à -20°. On ajoute ensuite du chlorhydrate de 2-chloro-éthylamine (3,48 g; 30 millimoles), on retire le bain réfri- _ 175 - gérant et on poursuit l'agitation pendant 3 heures. On chasse le solvant sous vide et on soumet le résidu au partage entre l'éther et l'eau. On extrait la phase organique * avec 30 ml de HCl IN, on alcalinise la phase aqueuse avec du NH4OH concentré et on l'extrait à l'éther, pour obtenir aprÚs séchage et évaporation,* 5,1 g d'une huile. On purifie le mélange brut par chromatographie liquide sous haute pression préparative sur silice au moyen de chlorure de méthylÚne( 100) :2-propanol(20) rNH^OH(0,5) comme phase mobile. On combine les fractions appropriées pour obtenir 2,12 g du composé recherché aprÚs distillation sous vide, P.Eb. 124-126°/0,02 mm Hg (2,7 Pa).
B. 1-Oxyde de 3-amino-4-[2-(3-pipéridinométhylbenzyloxy)-éthylamino]-!,2,5-thiadiazole
On laisse reposer à la température ambiante pendant 20 heures, puis on chauffe à 50° pendant 2 heures un mélange de 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l ,2,5-thiadiazole (0,441 g; 3 millimoles) et de 2-(3-pipéridinométhylbenzyl-oxy)éthylamine (0,744 g; 3 millimoles) [préparée au stade A] dans 11 ml de méthanol. On chasse le solvant sous vide et on cristallise le solide amorphe résiduel dans le dichloro-méthane-acétonitrile-éther. Finalement, on lave le produit à l'eau et à 1 'acétonitrile pour obtenir le composé recherché se présentant sous la forme du monohydrate, P.F. 98-103°.
Analyse pour C17H25N5°2S*H20: calculĂ© C, 53,52; H, 7,14; N, 18,36% trouvĂ© C, 53,69; H, 6,91; N, 18,48% EXEMPLE 169 - Ι-Oxyde de 3-amino-4-[ 3- (pipĂ©ridinomĂ©thylphĂ©noxy) Ă©thylamino ]- 1,2,5-thiadiazole A. 3-PipĂ©ridinomĂ©thylphĂ©noxy-acĂ©tonitrile
On applique le mode opératoire général de 1 ' exan-pie 168, stade A, mais en y remplaçant le chlorhydrate de 2-chloroéthylamine par une quantité équimolaire de chloroacé-tonitrile. AprÚs poursuite des opérations, on distille le - 176 - produit brut sous vide pour obtenir, avec un rendement de 85,7%, le composé recherché, P.Eb. 87-92°/0,02 mm Hg (2,7 Pa). Analyse pour c^4H^gN20: calculé C, 73,01; H, 7,88; N, 12,16% trouvé C, 72,95; H, 8,08; N, 12,02% B. 2-( 3-Pipéridinométhylphénoxy )éthylamine
On ajoute une solution de 3-pipéridinométhylphé-noxy-acétonitrile (3,16 g; 13,6 millimoles) dans environ 15 ml de tétrahydrofuranne à une suspension d'hydrure d'aluminium (préparée à partir de 1,04 g; 27,4 millimoles d'hydrure de lithium aluminium et de 0,76 ml de f^SO^ concentré dans 70 ml de tétrahydrofuranne) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On ajoute ensuite du sulfate de sodium saturé (3,1 ml) goutte à goutte, puis me petite quantité de NaOH IN, aprÚs quoi on chauffe le mélange pendant 2 heures, on y ajoute du sulfate de sodium solide et on sépare les insolubles par filtration. On remplace le tétrahydrofuranne par du chlorure de méthylÚne, on lave la phase organique avec du NaOH dilué et on en évapore le solvant pour obtenir le composé . recherché qui est de pureté élevée. On distille une aliquote sous vide pour obtenir une huile incolore, P.Eb. 120°/0,03 mm Hg (4 kPa).
Analyse pour cp4H22N20: calculée, 71,75; H, 9,46; N, 11,96% trouvé C, 70,98; H, 9,53; N, 11,34% C. 1-Oxyde de 3-amino-4-[3-(pipéridinométhylphénoxy)éthyl- ^ arnino]-!,2,5-thiadiazole
On chauffe à environ 50° au bain d'huile pendant 3 heures, puis on agite à la température ambiante pendant 17 heures un mélange de 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole (0,75 g; 5 millimoles) et de 2-(3-pipéridinomé-thylphénoxy)éthylamine (1,17 g; 5 millimoles) [préparée au stade B] dans 25 ml de méthanol. On recueille par filtration les cristaux précipités qu'on lave et qu'on sÚche pour obtenir 1,20 g du composé recherché qui est de trÚs haute pureté, P.F. 191-192° (décomposition)
Analyse pour ci6H23N5°2S: calculé C, 54,99; H, 6,63; N, 20,04% trouvé C, 54,69; N, 6,67; N, 19,88% EXEMPLE 170 - l-Oxyde de 3-amino-4-[3-(3-pipéridinométhylthiophénoxy)propyl-amino]-l,2,5-thladiazole A. Chlorure de m-dithiobenzoyle
On chauffe au reflux pendant 4 heures un mélange d'acide m-dithiobenzoïque (20,8 g, 67,9 millimoles) [préparé suivant le procédé décrit dans J. Chem. Soc., London, 119, 1792 (1921)] et de chlorure de thionyle (200 ml), on filtre le mélange et on en chasse le SOCl^ en excÚs sous vide.
B. Dithio bis-3,31-N,N-di(pipéridino)benzÚnecarboxamide
On ajoute goutte à goutte le produit brut du stade A, en solution dans 100 ml de tétrahydrofuranne, à 3° à une solution de pipéridine (25,1 g; 0,29 mole) dans 500 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange à la température ambiante pendant 76 heures et on le verse dans 1500 ml de HCl dilué (environ 2N). AprÚs 1 heure, on extrait le produit dans de l'éther et on lave la solution successivement avec de l'eau, du NaOH aqueux IN et de l'eau. On évapore le solvant pour obtenir 26,4 g du composé recherché.
C. 3-(Pipéridinométhyl)thiophénol
On ajoute goutte à goutte en atmosphÚre d'azote une solution de dithio bis-3,3' -N,N-di(pipéridino)benzÚnecar-boxamide (141,5 g; 0,32 mole) [préparé au stade B] dans 2200 ml d'éther à une suspension d'hydrure de lithium-aluminium (45,3 g; 1,19 mole) dans 2200 ml d'éther et on agite le mélange pendant 20 heures à la température ambiante. On décompose le mélange par addition d'une solution saturée de sulfate de sodium, on le filtre et on agite le gateau de filtration avec 3000 ml d'eau. On ajoute une solution d'acide citrique monohydraté (550 g; 2,62 moles) dans 550 ml d'eau et on ajuste le pH de la solution à 2 avec du HCl 12N, puis à 8 avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. On extrait là solution exhaustivement à l'éther pour obtenir 120 g de solide.
On recristallise une aliquote du composé recherché dans l'isopropanol pour obtenir le produit fondant à 121-123°; spectre de masse 206(M+).
Analyse pour C^Hj^NS: calculé C, 69,56; H, 8,21; N, 6,76; S, 15,46% trouvé C, 69,02; H, 8,03; N, 6,67; S, 15,06% D. N-{3-[ 3-(Pipéridinométhyl ) thiophénoxy ]propyl) phtalimide
On agite à la température ambiante pendant 72 heures un mélange de 3-(pipéridinométhyl)thiophénol (1,0 g; 4,82 millimoles) [préparé au stade C] et de N-(3-bromopro-pyl)phtalimide (1,1 g; 4,15 millimoles) dans 5 ml de dimé-thylformamide sec. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie l'huile brute par chromatographie rapide sur 75 g de gel de silice (N° 230 - 400, 63 - 38yUm) en entretenant un gradient d'élution de chlorure de méthylÚne-méthanol contenant 0,5% de NH^OH comme éluant. AprÚs combinaison des fractions convenables, on recristallise le produit chromatographié dans l'isopropanol pour obtenir le composé recherché se présentant sous la forme de son bromhydra-te, P.P. 188-192°.
Analyse pour ^2 gN2°2 S *HBr calculé C, 58,10; H, 5,72; N, 5,89; Br, 16,81% trouvé C, 57,79; H, 5,41; N, 5,73; Br, 16,80% E. 3- ( 3 -Pipér idinométhylthiophénoxy ) propylamine
On ajoute de l'hydrate d'hylrazine (26,9 g; 0,54 mole) à une solution de bromhydrate de N-{3-[3-(pipéridinomé-thyl)thiophénoxy]propyl}phtalimide (58,0 g; 0,12 mole) [préparé au stade D] dans 1650 ml d'éthanol à 95% et on chauffe le mélange de réaction à 45° pendait 4,5 heures. On dilue le mélange avec 500 ml d'éther, on le filtre et on évapore le filtrat à siccité pour obtenir le composé recherché se présentant sous la forme d'une huile ambrée (14,1 g). On distille une aliquote pour obtenir une huile incolore, P.F. 154-155°/0,15 mm Hg (20 Pa).
Analyse pour ci5H24N2S: calculé C, 68,13; H, 9,15; N, 10,59% trouvé C, 67,37; H, 9,07; N, 10,94% F. 1-Oxyde de 3-amino-4-[3-(3-pipéridinométhylthiophénoxy)-propylamino]-l,2 ,5-thiadiazole
On chauffe pendant 4 heures au bain d'huile Ă  55° un mĂ©lange de 3-(3-pipĂ©ridinomĂ©thylthiophĂ©noxy)propylamine distillĂ©e (0,855 g; 3,23 millimoles) [prĂ©parĂ©e au stade E] et de 1-oxyde de 3-amino-4-mĂ©thoxy-l,2,5-thiadiazole (0,532 g; 3,6 millimoles) dans 12 ml de mĂ©thanol. On Ă©vapore le solvant sous vide et on recristallise le rĂ©sidu semi-solide dans l'a-cĂ©tonitrile pour obtenir 0,83 g du composĂ© recherchĂ© se prĂ©sentant sous la forme de cristaux incolores, P.F. 142-145°. Analyse pour : calculĂ© C, 53,80; H, 6,64; N, 18,45; S, 16,90% trouvĂ© C, 53,63; H, 6,65; N, 18,64; S, 17,03% EXEMPLE 171 - 1-Oxyde de 3-mĂ©thylamino-4-[3-(3-pipĂ©ridinomĂ©thylthiophĂ©noxy)-propylamino]-!,2,5-thiadiazole A une suspension de 1-oxyde de 3,4-dimĂ©thoxy- 1,2,5-thiadiazole (1,35 g; 7,56 millimoles) dans 250 ml de mĂ©thanol, on ajoute lentement Ă  la .tempĂ©rature ambiante me solution de 3-(3-pipĂ©ridinomĂ©thylthiophĂ©noxy)propylamine (2,0 g; 7,56 millimoles) [prĂ©parĂ©e dans l'exemple 170, stade E] dans 100 ml de mĂ©thanol. On fait barboter de la mĂ©thylamine gazeuse dans la solution pendant 10 minutes et on poursuit l'agitation Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 16 heures. On concentre la solution de rĂ©action presque Ă  siccitĂ© et on purifie le rĂ©sidu par chromatographie rapide sur 150 g de gel de silice (N° 230 - 400, 63 - 38^um) au moyen du systĂšme G^Cl^OS) ΐΟΗ^ΟΗίή) :NH^0H(0,5) comme Ă©luant. On combine les fractions appropriĂ©es, on les Ă©vapore Ă  siccitĂ© et on cristallise le rĂ©sidu dans l'Ă©thanol absolu. Par recristallisation dans le mĂ©thanol, on obtient 1,41 g du composĂ© recherchĂ© se prĂ©sentant sous la forme d'un solide incolore, P.F. 137-140°.
- 180 -
Analyse pour cigH27N5OS2* calculĂ© C, 54,93; H, 6,91; N, 17,80; S, 16,29Ÿ trouvĂ© C, 55,11; H, 6,63; N, 17,89; S, 16,55%
EXEMPLE AA
1-Qxyde de 3-t2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio 3-éthylamino}-4-(6-méthyl-3-pyridyl) -méthylamino-1,2,5-thia-diazole
On ajoute goutte à goutte en 45 minutes une solution méthanolique de 2-[(5-diméthylaminométhy1-2-furyl)méthylthio ]éthy lamine (2,14 g; 0,01 mole) à une solution froide de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (1,6 g; 0,01 mole) dans 75 ml de méthanol, puis on ajoute une solution de 6-mé-thyl-3-aminométhylpyridine (2,05 g; 0,0105 mole) dans 35 ml de méthanol. On agite la solution de réaction à la température ambiante pendant 18 heures, on l'évapore et on purifie le produit brut par chromatographie rapide sur 95 g de gel de silice. On triture le solide résultant à l'éther pour obtenir le composé recherché se présentant sous la forme d'un solide blanc cassé, P.F. 115-121°.

Claims (36)

1. ComposĂ© de formule (s0)p /"D\ U R M, A-(CH2)mZ(CH2)I1RH · B1 oĂč p reprĂ©sente 1 ou 2; ĂŻP" reprĂ©sente un radical hydroxyle ou E2 et reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur), alkĂ©nyle(infĂ©rieur), alkynyle (infĂ©rieur), cycloalkyle(infĂ©rieur), cyclo-alkyl (infĂ©rieur)alkyle (infĂ©rieur), hydroxyalkyle (infĂ©rieur), alkoxy(infĂ©rieur)alkyle(infĂ©rieur), alkylthio( inf Ă©rieur) -alkyle(inf Ă©rieur), aminoalkyle (infĂ©rieur), alkyl(infĂ©rieur)-aminoalkyle (infĂ©rieur), dialkyl (infĂ©rieur) aminoalkyle (inf Ă©-rieur), pyrrolidinoalkyle(infĂ©rieur), pipĂ©ridinoalkyle (infĂ©rieur), xnorpholinoalkyle(infĂ©rieur} pipĂ©razinoalkyle (infĂ©rieur), pyridylalkyle(infĂ©rieur), amino, alkyl(infĂ©rieur)amino, dialkyl (infĂ©rieur) amino, 2,2,2-trifluoroĂ©thyle, 2-fluoro-Ă©thyle, hydroxyle, alkoxy(infĂ©rieur), 2,3-dihydroxypropyle, cyano, cy ano alkyl e (infĂ©rieur), amidino, alkyl (inf Ă©rieur )-amidino, Α'-ίΟΗ^^,Ζ'(CI^).^,-, phĂ©nyle, phĂ©nylalkyle(infĂ©rieur), phĂ©nyle substituĂ© ou phĂ©nylalkyle(infĂ©rieur) substituĂ© dont le cycle phĂ©nyle peut porter un ou deux substituants choisis indĂ©pendamment parmi les radicaux alkyle(infĂ©rieur), hy-- droxyle, alkoxy (infĂ©rieur) et atomes d'halogĂšne ou un substituant choisi parmi les radicaux mĂ©thylĂšnedioxy, triĂźluoromĂ©thyle et dialkyl (inf Ă©rieur) amino, avec la restriction que B2 et ne peuvent reprĂ©senter tous deux des radicaux cycloalkyle(infĂ©rieur), phĂ©nyle, phĂ©nyle substituĂ©s , amino, alkyl (inf Ă©rieur) amino, dialkyl(inf Ă©rieur)-amino, hydroxyle, alkoxy(infĂ©rieur), cyano, amidino, 2 alkyl(infĂ©rieur)amidino ou A'-CCH^^« Z' ; ou bien B et jß peuvent reprĂ©senter ensemble un radical -CI^CH^X(CH2)χ-; r reprĂ©sente 1, 2 ou 3; X reprĂ©sente un radical mĂ©thylĂšne, un atome de soufre ou d'oxygĂšne ou un radical ϋ-Ε* avec la restriction que lorsque r reprĂ©sente 1, X reprĂ©sente un radical mĂ©thylĂšne; B** reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle (infĂ©rieur), alkĂ©nyle(infĂ©rieur), alkynyle(infĂ©rieur), alkanoyle (inf Ă©rieur) ou benzoyle ; m et m' reprĂ©sentent chacun, indĂ©pendamment 0; 1 ou 2; a et n' reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment 2, 3 ou J*; Z et Z’ reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome de soufre ou d'oxygĂšne ou un radical mĂ©thylĂšne; A et A' reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un radical phĂ©nyle, imidazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, fuxyle, thiĂ©nyle ou pyridyle , Ă©tant entendu que A et A' peuvent comprendre indĂ©pendamment un ou deux substituants, le premier substituant Ă©tant choisi parmi les atomes d'halogĂšne et radicaux alkyle(infĂ©rieur), hydroxy-le, trif luoromĂ©thyle, amino, hydroxymĂ©thyle, alkoxy(inf Ă©rieur) , HER1* -(CH0)„N=C/ et -(CH-) NE^E6 ,
2. Xk 2 Q. ΗΗΙΓ et le second substituant Ă©tant choisi parmi les atomes d'halogĂšne et radicaux alkyle (infĂ©rieur), hydroxyle, trif luoromĂ©thyle, amino, hydroxymĂ©thyle et alkoxy (infĂ©rieur) ; q reprĂ©sente 0, 1, 2, 3S 5 ou 6, chaque radical IL* Ă©tant indĂ©pendamment tel que dĂ©fini ci-dessus ou bien les deux radicaux E^ formant ensemble un radical Ă©thylĂšne, et B** et B^ reprĂ©sentent indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur), alkĂ©nyle(infĂ©rieur), alkynyle(infĂ©rieur), cycloalkyle(infĂ©rieux) ou phĂ©nyle, 5 6 avec la restriction que E et E ne peuvent reprĂ©senter tous deux des radicaux cycloalkyle(infĂ©rieur) ou phĂ©nyle; ou bien B'* et B^ pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont unis peuvent reprĂ©senter un radical pyrrolidino, morpholino, pipĂ©ridino, mĂ©thylpipĂ©ridino, N-mĂ©thylpipĂ©ra-zino ou homopipĂ©ridino; de mĂȘme qu'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvatĂ© ou N-oxyde d'un tel composĂ©.
2. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel E^ représente un radical EE^E^.
3. ComposĂ© suivant la revendication 1 ou 2, dans la formule duquel p reprĂ©sente 1 ou 2 reprĂ©sente un radical EE2E3 B** et E^ reprĂ©sentent indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur), alkĂ©nyle(infĂ©rieur), alkynyle (infĂ©rieur), cycloalkyl(infĂ©rieur)alkyle (infĂ©rieur), pyridylalkyle(infĂ©rieur),(CHg)^,-, phĂ©nylalky-le (infĂ©rieur) ou 3,1*--mĂ©thylĂšnedioxybenzyle, avec la restriction que E^ et I? ne peuvent reprĂ©senter tous deux des radicaux. A'-CCH^^iZ'(C^)^,-; m et m’ reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment O ou 1; n et n* reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment 2 ou 3; Z et Z' reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d'oxygĂšne ou de soufre ou un radical mĂ©thylĂšne; A et A’ reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un radical phĂ©nyle, imidazolyle, thiazolyle, furyle, thiĂ©nyle ou pyridyle, Ă©tant entendu que A et A’ peuvent comprendre .indĂ©pendamment un ou deux substituants, le premier substituant Ă©tant choisi parmi les radicaux alkyle (infĂ©rieur), ___ 56 -K=C . et -CHpNE?E°, - ^ EHE4· et le second substituant Ă©tant choisi parmi les radicaux alkyle(infĂ©rieur); s chaque B** reprĂ©sente indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur) ou bien les deux E** reprĂ©sentent ensemble un radical Ă©thylĂšne, B'* et E^ reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome .5 d'hydrogĂšne ou un radical alkyle (infĂ©rieur) ou bien B et E^ pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont unis peuvent reprĂ©senter un radical pyrrolidino, morpholino, pipĂ©ridino, mĂ©thylpipĂ©ridino, lĂŻ-mĂ©thylpipĂ©razino ou homopipĂ©ridino- lj. - ComposĂ© suivant l'une quelconque des revendications 1 Ă  3 rĂ©pondant Ă  la formule ^3 V // ^ ngh2-A A-ÇH2ZCÏÏ2CH2EH ee2e3 ch3^ O oĂč p reprĂ©sente 1 ou 2, Z reprĂ©sente un atome de soufre ou un radical mĂ©thylĂšne, ĂŻÂŁ et E? reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle (infĂ©rieur) ou bien lorsque reprĂ©sente un atome d’hydrogĂšne, E^ peut Ă©galement reprĂ©senter un radical alkĂ©nyle(infĂ©rieur), alkynyle(infĂ©rieur) , phĂ©nylalkyle(infĂ©rieur), cycloalkyl(infĂ©rieur) alkyle (infĂ©rieur), pyridylmĂȘthyle ou reprĂ©sente iin atome d'hydrogĂšne ou un radical mĂ©thyle.
5. ComposĂ© suivant l'une quelconque des revendications 1 Ă  3 rĂ©pondant Ă  la formule (0)P STS o ^ Δ *>'11 ' H v H CE2ZCH2CE2IÂź KITE3 oĂč p reprĂ©sente 1 ou 2» Z reprĂ©sente un atome de soufre ou un radical methylene, k chaque B reprĂ©sente indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou radical mĂ©thyle ou "bien les deux E^ pris ensemble peuvent reprĂ©senter un radical Ă©thylĂšne, E2 et E^ reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur) ou bien lorsque B2 reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne, peut Ă©galement reprĂ©senter un radical alkĂ©nyle(inf Ă©rieux), alkynyle(infĂ©rieur) , pyridylmĂ©thyle, H ζ y»=c/ 3_» / Vehp -CH2CH SGEf* -CH2CH2SCH2 ’-2
6. ComposĂ© suivant l'une quelconque des revendications 1 Ă  3 rĂ©pondant Ă  la formule **‱3 s (0)p / 2 \\ Vf NE ch3 CH2ZCH2CH2EH ' EB2^ - 186 - oĂč p reprĂ©sente 1 ou 2; Z reprĂ©sente un atome de soufre ou un radical mĂ©thylĂšne, E2 et B3 reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieux) ou "bien lorsque E2 reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne, fi3 peut aussi reprĂ©senter un radical alkĂ©nyle(infĂ©rieur), alkynyle(infĂ©rieur) ou rCH2CH2SCH2 " J E"*-3 reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne ou un radical mĂ©thyle.
7. ComposĂ© suivant l'une quelconque des revendications 1 Ă  3 rĂ©pondant Ă  la formule <°>P K N E13 n—y // ^IÎCH2-^ CH2ZCH2CH2im^ ^NE2Âź3 çh3^ S oĂč p reprĂ©sente 1 ou 2, Z reprĂ©sente un atome de soufre ou un radical mĂ©thylĂšne, E2 et E3 reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur) ou bien lorsque I? reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne, B3 peut reprĂ©senter aussi un radical alkĂ©nyle (inf Ă©rieur), alkynyle (infĂ©rieur), phĂ©nyl-alkyle(infĂ©rieur), pyridylmĂ©thyle, 3,V-mĂ©thylĂšnedioxĂżben-zyle ou CH2N ^ ; S 3 E13 reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne ou un radical mĂ©thyle. - 187 -
8. ComposĂ© suivant l'une quelconque des revendi-cations 1 Ă  3 rĂ©pondant Ă  la formule H .0Ÿ (0) / V 1 N ĂŻĂŻ \J . W ^CHgSOHgCHgKH ^ KĂŻ^B3 oĂč p reprĂ©sente 1 ou 2, B2 et B3 reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur) ou bien lorsque E2 reprĂ©sente un atome d’hydrogĂšne, B3 peut reprĂ©senter aussi un radical alkĂ©nyle(infĂ©rieur), alkynyle (infĂ©rieur) ou H GErCji -CBgCEgSCHg^ N
9. ComposĂ© suivant l'une quelconque des revendications 1 Ă  3 rĂ©pondant Ă  la formule C°)p B K < XJf ^BCHg—CHg ZCHgCHgKH ^ ^BB2^ ÂŁ oĂč p reprĂ©sente 1 ou 2; Z reprĂ©sente un atome de soufre ou un radical mĂ©thylĂšne, E2 et B3 reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle (infĂ©rieur) ou bien lorsque B2 reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne, B3 peut reprĂ©senter aussi un radical alkĂȘnyle (infĂ©rieur), alkynyle (infĂ©rieur) ou A -ch2ch2 zoh2-\^J- ch2n^ ^ 5 6 E et B reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur) .
10. ComposĂ© suivant l'une quelconque des revendications 1 Ă  3 rĂ©pondant Ă  la formule (6% E · fl I ^_// ^NCHg—OCH2CH2CH2HH NB2!? y oĂč p reprĂ©sente 1 ou 2, E2 et reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur) ou hien lorsque P2 reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne» E? peut reprĂ©senter aussi un radical alkĂ©nyle(infĂ©rieur), alkynyle (inf Ă©rieur) ou y*5 -ge2ge2ce2o\^Lcs2iĂź ^ 6 E^ et E^ reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d’hy- 5 drogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur), ou hien lorsque B reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne, B^ peut aussi reprĂ©senter un radical alkĂ©nyle(inf Ă©rieur) ou alkynyle (infĂ©rieur), ou aussi E** et E^, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont unis, peuvent reprĂ©senter un radical pyrrolidino, morpholino, pipĂ©ridino ou homqpipĂ©ridino .
11. Composé suivant la revendication 1 qui est le 1,1-d.i oxyde de 3 ~12-[( 5-diméthyl aminométhyl-2-furyl ) -méthylthio] éthylaminoj -!*- (n-propyl ) amino-1,2,5-thiadiazole.
12. ComposĂ© suivant la revendication 1 qui est le 1,1-dioxyde de 3 ” {.2_ [ ( 5-dim Ă©thy1 atninomĂ©thyl-2-furyl ) -mĂ©thylthio) Ă©thylaminoj -V-amino-1,2,5-thiadiazole.
13. ComposĂ© suivant la revendication 1 qui est le 1,1-dioxyde de 3“[ 2”[ (2-guanidinothiazol-l*-yl)mĂ©thylthio] Ă©thylamino]-V-amino-1,2,5-thiadiazole. Il*· - ComposĂ© suivant la revendication 1 qui est le 1,1-dioxyde de 3-[2_[(5-dimĂ©thylaminomĂ©thyl-2-thiĂ©nyl)-mĂ©thylthio] Ă©thylamino)-if-mĂ©thylamino-l, 2,5-thiadiazole.
15. ComposĂ© suivant la revendication 1 qui est le 1-oxyde de 3_aℱi^0_^“[2~[ (2-Eu^iĂ iBOthiazol-h--yl)- m Ă©thyl t hi o ] Ă© thyl amino] -1,2,5-thi adi a z ol e -
16. ComposĂ© suivant la revendication 1 qui est le 1-oxyde de 3-amino-l+-j’2-/( Z-guanidinc-thiazol-^-yl)-mĂ©thylthio/ Ă©thylaminoj-1, 2, 5-thiadiazole monohydratĂ©.
17. ComposĂ© suivant la revendication 1 qui est le chlorhydrate de 1-oxyde de 3-amino-V-^2-/( 2-guanidino-thiazol-h—yl)-mĂ©thylthio-Ă©thylamino|-l, 2,5-thiadiazole.
18. Composé suivant la revendication 1 qui est le 1,1-dioxyde de 3~amino-ï*-£ 2- [ (2-diméthylaminométhyl-lf-thiazolyl)méthylthio] éthylamino)-l, 2,5-thiadiazole.
19. ComposĂ© suivant la revendication 1 qui est le 1-oxyde de 3“aminn-V-[3-(3-dimĂ©thylaminomĂ©thylphĂ©noxy)- ; propylamino]-l,2,5-thiadiazole.
20. ComposĂ© suivant la revendication 1 qui est le 1,1-dioxyde de 3-mĂ©thylamino-1*·-[3” (3_pipĂ©ridinomĂ©thyl-phĂ©noxy )pr opyl amino ] -1,2,5-thiadiaz ol e.
21. ComposĂ© suivant la revendication 1 qui est le 1-oxyde de 3-amino-l+-[3-(3-pipĂ©ridinomĂȘthylphĂ©noxy)pro-pylamino)-1,2,5-thiadiaz ole.
22. ComposĂ© de formule - 190 - Îż N Κ \_II η s oĂč chaque B' reprĂ©sente un atome d'halogĂšne ou un radical alkoxy(infĂ©rieur) ou alkylthio(infĂ©rieur) ou un radical ‱ phĂ©noxy ou phĂ©nylthio qui peut porter 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogĂšne et radicaux alkyle(infĂ©rieur), alkoxy(infĂ©rieur)et nitro-
23. I»e 1-oxyde de 3^"d-imĂ©thoxy-l,2,5-thĂŻadiazole. 2\ - ComposĂ© de formule (0)p B H B12 B7 oĂč p reprĂ©sente 1 ou 2, η B reprĂ©sente un radical Ă©liminable choisi parmi les atomes d'halogĂšne et les radicaux alkoxy(infĂ©rieur), alkyl-thio(infĂ©rieur), phĂ©noxy, phĂ©nylthio, phĂ©noxy substituĂ©s et phĂ©nylthio substituĂ©s dont le cycle phĂ©nyle peut porter 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogĂšne et radicaux alkyle (inf Ă©rieur), alkoxy (infĂ©rieur) et nitro, B^2 reprĂ©sente un radical A(CH2)ffiZ (CH2)nÏÏH-» I^B^B- ou HSCCH^ÏÏH- oĂč ^ B2 et E? reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur), alkĂ©nyle(infĂ©-rieur), alkynyle(infĂ©rieur), cycloalkyle(infĂ©rieur), cyclo-alkyl (inf Ă©rieur) alkyle (inf Ă©rieur), hydroxy alkyle (infĂ©rieur), alkoxy(inf Ă©rieur) alkyle (infĂ©rieur), alky 1 thi o ( inf Ă©rieur)-alkyle(infĂ©rieur), aminoalkyle(infĂ©rieur), alkyl(infĂ©rieur)-aminoalkyle (inf Ă©rieur) , dialkyl (infĂ©rieur) aminoalkyle (inf Ă©- rieur), pyxrolidinoalkyle(infĂ©rieur), pipĂ©riĂąinoalkyle(infĂ©-rieur), moipholinoalkyle(infĂ©rieur), pipĂ©razinoalkyle(infĂ©rieur), pyridylalkyle(infĂ©rieur), amino, alkyl(infĂ©rieur)-amino, dialkyl(infĂ©rieur)amino, 2,2,2-trifluoroĂ©thyle, ' 2-fluoroĂ©thyle, hydroxyle, aĂŻkoxy(infĂ©rieur) , 2,3-dihydro- xypropyle, cyano, cyanoalkyle (infĂ©rieur), amidino, alkyl-(infĂ©rieur)amidino, A'-iCH^)^,Z'(CH2)nt-, phĂ©nyle, phĂ©nyl-alkyle (infĂ©rieur), phĂ©nyle substituĂ© ou phĂ©nylalkyle(infĂ©rieur) substituĂ© dont le cycle pbĂ©nyle peut porter un ou deux substituants choisis indĂ©pendamment parmi les radicaux alkyle(infĂ©rieur), hydroxyle, alkoxy(infĂ©rieur) et atomes d'halogĂšne ou un substituant choisi parmi les radicaux mĂ©thylĂšnedioxy, trifluoromĂ©thyle et dialkyl(infĂ©rieur)amino, avec la restriction que B2 et ne peuvent reprĂ©senter tous deux des radicaux cycloalkyle(infĂ©rieur), phĂ©nyle, phĂ©nyle substituĂ©, amino, alkyl(infĂ©rieur)amino, di-alkyl( infĂ©rieur) amino, hydroxyle, alkoxy (infĂ©rieur), cyano, amidino, alkyl (infĂ©rieur) amidino ou Α'-ίΊ^^,Ζ* (CHg)^-; ou bien B2 et B^ pris ensemble peuvent reprĂ©senter un radical -CH^HgXiCHg)^-; r reprĂ©sente 1, 2 ou 3, ÎŁ reprĂ©sente un radical mĂ©thylĂšne, un atome de soufre L. ou d’oxygĂšne ou un radical IJ-B , η - avec la restriction que lorsque p reprĂ©sente 2 et B reprĂ©sente un radical mĂ©thoxy, B2 et E? pris ensemble avec À - l’atome d'azote auquel ils sont unis ne peuvent reprĂ©senter un radical morpholino et que lorsque r reprĂ©sente 1, X reprĂ©sente un radical mĂ©thylĂšne; reprĂ©sente un atome d’hydrogĂšne ou un radical alkyle (infĂ©rieur), alkĂ©nyle(infĂ©rieur), alkynyle(infĂ©rieur), alkanoyle(infĂ©rieur) ou benzoyle; _ 109 _ π. et a' reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment 0, 1 ou 2; n et n' reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment 2, 3 ou 4; Z et Z' reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome * de soufre ou d'oxygĂšne ou un radical mĂ©thylĂšne; * t A et A' reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un radical phĂ©nyle, imidazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazolyie, oxadiazolyle, furyle, thiĂ©nyle ou pyridyle, Ă©tant entendu que A et A' peuvent indĂ©pendamment comprendre un ou deux substituants, le premier substituant Ă©tant choisi parmi les atomes d'halogĂšne et radicaux alkyle (infĂ©rieur), hydroxyle, trifluoromĂ©- thyle, amino, hydroxymĂ©thyle, Ăąlkoxy(infĂ©rieur) et NHE* -(CH0) N=C^ et -(CH~) ÏHeAb6 2 <1 \ u 2 Q. bhh* et le second substituant Ă©tant choisi parmi les atomes d'halogĂšne et radicaux alkyle(infĂ©rieur), hydroxyle, trifluoromĂ©thyle, amino, hydroxymĂ©thyle et alkoxy(infĂ©rieur); q reprĂ©sente 0, 1, 2, 3, ^ 5 ou 6; chaque indĂ©pendamment est tel que dĂ©fini ci-dessus ou bien les deux B*1- reprĂ©sentent ensemble un radical Ă©thylĂšne, et B"* et E^ reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur), alkĂ©nyle(infĂ©rieur), alkynyle(infĂ©rieur), cycloalkyle(infĂ©rieur) ou phĂ©nyle, avec la restriction que E^ et E^ ne peuvent reprĂ©senter tous deux des radicaux cycloalkyle (infĂ©rieur) ou phĂ©nyle ou bien B'* et E^ pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont unis peuvent reprĂ©senter tin radical pyrro-lidino, morpholino, pipĂ©ridino, mĂ©thylpipĂ©ridino, K-mĂ©thyl-pipĂ©razino ou homopipĂ©ridino, de mĂȘme qu'un Bel, hydrate, solvatĂ© ou N-oxyde d'un tel compĂ»iS 0 ·
25. ComposĂ© de formule: ];""n HS (CH2 )nNH ^ ^ HE2!^ oĂč p reprĂ©sente 1 ou 2; n reprĂ©sente 2, 3 ou bz E2 et reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur), alkĂ©nyle(infĂ©rieur), alkynyle(infĂ©rieur), cycloalkyle(infĂ©rieur), cyclo-alkyl(inf Ă©rieur)alkyle(infĂ©rieur), hydroxyalkyle(infĂ©rieur), alkoxy(infĂ©rieur)alkyle(infĂ©rieur), alkylthio(infĂ©rieur)al-kyle(infĂ©rieur), aminoalkyle(infĂ©rieur), alkyl(infĂ©rieur)ami-noalkyle(infĂ©rieur), dialkyl(infĂ©rieur)aminoalkyle(infĂ©rieur), pyrrolidinoalkyle(infĂ©rieur), pipĂ©ridinoalkyle(infĂ©rieur), morpholinoalkyle (infĂ©rieur), pipĂ©razinoalkyle (infĂ©rieur), pyridylalkyle(infĂ©rieur), amino, alkyl(infĂ©rieur)amino, dialkyl (infĂ©rieur) amino, 2,2,2-trifluoroĂ©thyle, 2-fluoro-Ă©thyle, hydroxyle, alkoxy(infĂ©rieur.), 2,3-dihydroxypropyle, cyano, cyanoalkyle(infĂ©rieur), amidino, alkyl(infĂ©rieur)ami-dino, A'-(CH2)m,Z'(CH2)j1i-, phĂ©nyle, phĂ©ny3 alkyle (infĂ©rieur), phĂ©nyle substituĂ© ou phĂ©nylalkyle (infĂ©rieur) substituĂ© dont le cycle phĂ©nyle peut porter un ou deux: substituants choisis indĂ©pendamment parmi les atomes d'halogĂšne et radicaux alkyle (inf Ă©rieur), hydroxyle et alkoxy (inf Ă©rieur) ou un substituant choisi parmi les radicaux mĂ©thylĂšnedioxy, tri-fluoromĂ©thyle et dialkyl(infĂ©rieur)amino,avec la restriction que E2 et ne peuvent reprĂ©senter tous deux des radicaux cycloalkyle(infĂ©rieur), phĂ©nyle, phĂ©nyle substituĂ©, amino, alkyl(infĂ©rieur)amino, dialkyl(infĂ©rieur)amino, hydroxyle, alkoxy(infĂ©rieur), cyano, amidino, alkyl(infĂ©rieur) amidino ou À'-ÎCHg) ,2'(CH2)n'-,ou bien E2 et pris ensemble peuvent reprĂ©senter un radical -CH^CE^X(CH2); r reprĂ©sente 1, 2 ou 3» \ X reprĂ©sente un radical mĂ©thylĂšne, un atome de soufre ou d'oxygĂšne ou un radical K-E^,avec la restriction que lorsque r reprĂ©sente 1, X-reprĂ©sente un radical mĂ©thylĂšne; B1* reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle (infĂ©rieur), alkĂ©nyle(infĂ©rieur), alkynyle(infĂ©rieur), alkanoyle(infĂ©rieur) ou benzoyle; m' reprĂ©sente 0, 1 ou 2; n' reprĂ©sente 2, 3 ou Z' reprĂ©sente un atome de soufre ou d'oxygĂšne ou un radical mĂ©thylĂšne; A' reprĂ©sente un radical phĂ©nyle, imidazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadia-zolyle, oxadiazolyle, furyle, thiĂ©nyle ou pyridyle, Ă©tant entendu que A' peut comprendre un ou deux substituants, le premier substituant Ă©tant choisi parmi les atomes d'halogĂšne et radicaux alkyle(infĂ©rieur), hydroxyle, trifluoro-mĂ©thyle, amino, hydroxymĂ©thyle, alkoxy(infĂ©rieur), UHE1*· -(0^)^=0^ et -(CH2)qKE5E6, ; ^ÎÎHE1*· et que le second constituant est choisi parmi les atomes d'halogĂšne et radicaux alkyle (inf Ă©rieur), hydroxyle, trif luorom Ă©thyle, amino, hydroxymĂ©thyle et alkoxy (infĂ©rieur) ; q reprĂ©sente O, 1, 2, 3, 5 ou 6; chaque E^ indĂ©pendamment est tel que dĂ©fini ci-dessus k ou les deux E pris ensemble peuvent reprĂ©senter un radical Ă©thylĂšne; TS? et B^ reprĂ©sentent chacun indĂ©pendamment un atome d'hydrogĂšne ou un radical alkyle(infĂ©rieur), slkĂ©nyle(infĂ©rieur), alkynyle(infĂ©rieur), cycloalkyle(infĂ©rieur) ou 5 6 phĂ©nyle, avec la restriction que B' et B ne peuvent re- v * prĂ©senter tous deux des radicaux cycloalkyle(infĂ©rieur) ou 5 6 phĂ©nyle,ou bien By et B pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sonc unis peuvent reprĂ©senter un radical pyrro-lidino, morpholino, pipĂ©ridino, mĂ©thylpipĂ©ridino, lĂź-mĂ©thyl-pipĂ©razino ou homopipĂ©ridino, de mĂȘme qu'un sel hydrate, solvatĂ© ou lĂź-oxyde d'un tel composĂ©.
26. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend comme constituant actif principal un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 21 sous forme de base ou sous forme de sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
27. Composition suivant la revendication 26, caractĂ©risĂ©e en ce que le constituant actif est le 1-oxyde de 3-amĂź no-if-[p—[ (2-guanidinothiazol-l*-yl)inĂ©thylthio]Ă©thyl-amino}-l, 2,5-thiadiazole monohydratĂ© .
28. Composition suivant la revendication 26, caractérisée en ce que le constituant actif est le chlor- - hydrate de 1-oxyde de 3~amino~V~{ 2-[ (2-guanidinothiazol-
1 V-ÿl)-méthylthio) éthylaminoj -1,2,5-thiadiazole.
29. Procédé pour inhiber la sécrétion gastrique chez l'homme et les animaux, caractérisé en ce qu'on administre en quantité thérapeutiquement efficace une composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 26 à 28.
30. ProcĂ©dĂ© de prĂ©paration d’un composĂ© suivant l'une quelconque des revendications 1 Ă  21 dans la formule duquel E^ reprĂ©sente un radical NE2»3, caractĂ©risĂ© en ce qu'on fait rĂ©agir un composĂ© de formule: (?p N H M B? V oĂč p reprĂ©sente 1 ou 2 n chaque B' reprĂ©sente un atome d'halogĂšne ou un radical alkoxy(infĂ©rieur) ou alkylthio(infĂ©rieur) ou radical phĂ©noxy ou phĂ©nylthio qui peut porter 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogĂšne et radicaux alkyle(infĂ©rieur), alkoxy(inferreur) et nitrp, successivement avec un composĂ© de formule A(jCH,) Z(CH,) NH9 ou A'(CH9) .Z4CH9) ,NH9 2m 2n2 2m' 2 n1 2 et avec un composĂ© de formule
2. HNR R ou réciproquement, dans un solvant inerte, et si la chose est désirée, on convertit le produit résultant en sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvaté t ou N-oxyde suivant une technique classique.
31. ProcĂ©dĂ© suivant la revendication 30, au cas 9 oĂč E S reprĂ©sente un radical AÎCHp^ZiCHgXjEHg, caractĂ©risĂ© en ce qu'on exĂ©cute la rĂ©action en un stade avec deux -, Ă©quivalents du composĂ© de formule A(CE9) -Z(CH9) EHQ. b ci Ifl, tL H t—
32. ProcĂ©dĂ© de prĂ©paration d'un composĂ© suivant V*· 4 la revendication 1 dans la formule duquel B^ reprĂ©sente un radical hydroxyle, caractĂ©risĂ© en ce qu’on fait rĂ©agir · un composĂ© de formule: (0)p N-S-N M jP V oĂč p reprĂ©sente 1 ou 2, chaque B' ReprĂ©sente un atome d’halogĂšne ou un radical - alkoxy(infĂ©rieur) ou alkylthio(infĂ©rieur·) ou un radical phĂ©noxy ou phĂ©nylthio pouvant porter 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d’halogĂšne et radicaux alkyle (infĂ©rieur), alkoxy(infĂ©rieur) et nitro d’abord avec 1 Ă©quivalent d’un composĂ© de formule A(0H2)n2(0H2)I1MH2 dans un solvant organique inerte, aprĂšs quoi on fait rĂ©agir le produit rĂ©sultant avec de 1'hydroxyde de potassium, de lithium ou de sodium et, si· la chose est dĂ©sirĂ©e, on convertit le produit rĂ©sultant de maniĂšre classique en sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvatĂ© ou K-oxyde.
33. ProcĂ©dĂ© de prĂ©paration d'un composĂ© suivant l'une quelconque des revendications 1 Ă  21 dans la formule duquel E1 reprĂ©sente un radical -2iE2B^, caractĂ©risĂ© en ce que (l)on fait rĂ©agir un composĂ© de formule: (0) Vp X E7 E7 oĂč p reprĂ©sente 1 ou 2 , chaque E7 reprĂ©sente un atome d'halogĂšne, un radical Λ <· alkoxy (infĂ©rieur) ou alkylthio(inf Ă©rieur) ou un radical phĂ©noxy ou phĂ©nylthio qui peut porter 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogĂšne et les radicaux alkyle (infĂ©rieur) , alkoxy(infĂ©rieur) et nitro, en deux stades et dans un ordre quelconque, avec des composĂ©s des formules HS(CHg^ĂŻĂŻHg et HNR2R3 oĂč n reprĂ©sente 2 ou 3, dans un solvant organigue inerte, Ăšt (2) on fait rĂ©agir le composĂ© rĂ©sultant avec un composĂ© de formule Mcs2)ni oĂč 2 reprĂ©sente un atome de fluor, de chlore, de "brome ou d'iode ou un radical B11 reprĂ©sente un radical alkyle(infĂ©rieur), phĂ©nyle ou phĂ©nyle mĂ©thylĂ© ou "bromĂ©, O^SF, acĂ©toxy ou 2,1t-dinitro-phĂ©noxy en prĂ©sence d'une hase et, si la chose est dĂ©sirĂ©e, on convertit le produit rĂ©sultant de maniĂšre classique en sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvatĂ© ou lĂŻ-oxyde.
34. Procédé suivant la revendication 30, caractérisé en ce que le composé de formule: (O) c P N N M 7 7 j R R est mis à réagir avec une quantité environ -équimolaire de composé de formule:
2. HNR R puis avec une quantitĂ© environ Ă©quimolaire de composĂ© de k ζ formule: i' * A(CH„) Z(CH~) NH- Z m Z η Z
35. Procédé suivant la revendication 34, caracté risé en ce que le composé intermédiaire est isolé, puis mis à réagir avec le composé de formule: A(CH-) Z(CH-) NH-2 m 2 n 2
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