LU82753A1 - 1-oxydes et 1,1-dioxydes de 1,2,5-thiadiazoles 3,4-disubstitues - Google Patents

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LU82753A1
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Ronnie Ray Crenshaw
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Bristol Myers Co
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Description

ί
: MÉMOIRE DESCRIPTIF
DÉPOSÉ A L'APPUI D'UNE DEMANDE DE
BREVET D'INVENTION
* v
- FORMÉE PAR
71 BRISTOL-MYERS COMPANY p o u r 1-Oxydes et 1,1-dioxydes de 1,2,5-th.iadiazoles 3 ,*t—disubstitu v ^ Le burimamide (lia) a été le premier antagoniste -, des récepteurs H2 qui se soit .révélé cliniquement efficace·
Il inhibe la sécrétion gastrique chez l'homme et les animaux, mais son absorption après administration par voie . orale est médiocre. p irxf * 11 N ^ΌΗ2ΖσΗ20Η2ΝΗ-0-ΝΗ0Η3 lia; R^=H, Z=CH2, X=S burimamide Ilb: R^=CH-,, Z=S, X=S métiamide
Le méthiamide (IIb),qui est un antagoniste des récepteurs Hg évalué ultérieurement,est plus puissant que le burima-mide et est actif en administration par voie orale chez 1’homme. Toutefois, son intérêt clinique est limité en raison de sa toxicité (agranulocytose). La cimétidine (Ile) est un antagoniste des récepteurs Hg aussi efficace que le métiamide mais ne suscite pas d*agranulocytose et a "V - ς ^ récemment été mis en vente comme médicament contre les ulcères. La demi-vie de la cimétidine est relativement brève, de sorte que ce composé doit être administré plu-sieurs fois par jour en doses de 200 à 300 mg présentées sous forme de comprimés. Il serait donc intéressant de disposer de médicaments contre les ulcères qui aient une ! r activité plus durable et/ou qui soient plus puissants que la j ] cimétidine.
! 1 La présente invention concerne des antagonistes des récepteurs Hg de l’histamine qui sont des inhibiteurs ! efficaces de la sécrétion gastrique acide chez l'homme ' et les animaux, qui sont utiles pour le traitement de l’ulcère peptique et qui répondent à la formule: (°>p
U N
\_J/ I
i /\i ! A-CCH^ZCCHg^NH E1 ! où p représente 1 ou 2; E1 représente un radical hydroxyle ou hA3; E2 et E3 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle(inférieur ) , alkynyle (inférieur), cycloalkyle (inférieur) , cyclo-alkyl(inférieur)alkyle(inférieur), hydroxyalkyle(inférieur), alkoxy(inférieur)alkyle(inférieur), alkylthio(inférieur) - aminoalkyle(inférieur), dialkyl(inférieur)amino alkyle(inf é-rieur), pyrrolidinoalkyle(inférieur), pipéridinoalkyle (inférieur), morpholinoalkyle (inf érieur), pipérazinoalkyle(inf érieur) , pyridylalkyle(inférieur), amino, alkyl(inférieur)amino, | dialkyl(inférieur)amino, 2,2,2-trifluoroéthyle, 2-fluoro- ! éthyle, hydroxyle, alkoxy(inférieur), 2,3-dihydroxypropyle, * cyano, cyanoalkyle(inférieur), amidino, alkyl(inférieur)- h amidino, Α’-(0Η2) ,Ζ'ζΟΒ^) t-, phényle, phénylalkyle(inférieur) ! phényle substitué ou phénylalkyle(inférieur) substitué dont ! le cycle phényle peut porter un ou deux substituants choisis j ! ·* indépendamment parmi les radicaux alkyle(inférieur), hy droxyle, alkoxy(inférieur) et atomes d’halogène ou un i ^ substituant choisi parmi les radicaux méthylènedioxy, trifluorométhyle et dialkyl(inférieur)amino, avec la restriction que E^ et B^ ne peuvent représenter tous deux ; des radicaux cycloalkyle(inférieur), phényle, phényle
J
| substitués,amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)- j amino, hydroxyle, alkoxy(inférieur), cyano, amidino, \ alkyl (inf érieur)amidino ou A’-ÇCHg)^ Ζ'ζΟΗ,ρ^— ; ou bien ! et E^ peuvent représenter ensemble un radical -CE^CHgX^Hg) -; j r représente 1, 2 ou 3;
X représente un radical méthylène, un atome de soufre i II
1 \ ou d’oxygène ou un radical H-E avec la restriction que t
* *F
j ' lorsque r représente 1, X représente un radical méthylène; ! E** représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle (inférieur), alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur), alkanoyle(inférieur)ou benzoyle; m et m’ représentent chacun indépendamment 0, 1 ou 2; n et n’ représentent chacun indépendamment 2, 3 ou H-; Z et Z’ représentent chacun indépendamment un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène; phényle, imidazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle , étant entendu que A i et A’ peuvent comprendre indépendamment un ou deux sub stituants, le premier substituant étant choisi parmi les atomes d’halogène et radicaux alkyle(in£érieur), hydroxy-le, trifluorométhyle, amino, hydroxyméthyle, alkoxy(inférieur), Ç NHR* -(0Ho) N=C ^ et -(CH9) NE^R6 , 2 <i \ k 2 q.
NEE* et le second substituant étant choisi parmi les atomes d’halogène et radicaux alkyle(inférieur), hydroxyle, trifluorométhyle, amino, hydroxyméthyle et alkoxy(inférieur); q représente O, 1, 2, 3, H-, 5 ou 6, chaque radical R^ étant indépendamment tel que défini ci-dessus ou bien les
Il , x deux radicaux R formant ensemble un radical ethylene, et 5 6 ; R et R représentent indépendamment un atome d'hydro gène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle(inférieur), j alkynyle(inférieur), cycloalkyle(inférieur) ou phényle, ! 5 6, 1 avec la restriction que R^ et R ne peuvent représenter tous deux des radicaux cycloalkyle(inférieur) ou phényle; 5 6 ou bien R· et R pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ^ ils sont unis peuvent représenter un radical pyrrolidino, morpholino, pipérïdino, méthylpipéridino, N-méthylpipéra~ zino ou homopipéridino; de même qu'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvaté ou Ν'-oxyde d'un tel composé.
, La présente invention concerne aussi des procédés de préparation des composés de formule I et des intermédiaires pour la préparation des composés de formule I.
La présente invention a pour objet toutes les formes tautomeres, isomères géométriques, isomères optiques outre leurs mélanges. Aux fins de l’invention, pan? "radicaux alkyle(inférieur), alkényle(inf érieur), alkynyle(inférieur), alkoxy (inférieur) et alkylthio(inférieur)n,il convient d'en-j tendre de manière générale des radicaux alkyle, alkényle, : alkynyle, alkoxy et alkylthio en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 12 atomes de canhone. De préférence, ces radicaux comptent 1 à 8 atomes de carbone et plus avantageusement I à 6 atomes de carbone. Par "sels pharmaceutiquement s acceptables non toxiques", il convient d’entendre non seulement les sels d’addition d'acides, mais aussi les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux. Les composés de formule I se sont révélés former des sels métalliques comme des sels de potassium, de sodium et de calcium.
II est à envisager que ces sels soient formés par déplacement d’un proton du radical hydroxyle (lorsque représente un radical hydroxyle) ou de l'un des atomes d'azote adjacent du cycle de thiadiazole, mais cette hypothèse n’est nullement limitative pour l'invention.
Dans les composés de formule I, A et A’ représentent de préférence indépendamment des radicaux phényle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, thiadiazolyle, oxa-* diazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle éventuellement substitués. Avec une préférence spéciale, A et A’ représentent indépendamment des radicaux'phényle, imidazolyle, thiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle éventuellement substitués. Des radicaux A et A’ particuliè-- rement préférés sont des radicaux thiazolyle guanidino- substitués, furyle dialkyl(inférieur)aminoalkyle(inférieur)- substitués (et spécialement diméthylaminométhyle-substitués), imidazolyle alkyle(inf érieur)-siketitués (et spécialement méthyle-substitués), thiazolyle dialkyl(inférieur)- aminométhyle-substitué?), phényle dialkyl(in£ érieur)amino-alkyle(in£érieur)-subëtitués (et spécialement'diméthylamino-méthyle-substitués) et thiényle dialkyl(in£érieur)amino-alkyle(in£érieur)-substitués (et spécialement diméthylamino-méthyle-substitués).
Il est préférable que m représente zéro ou 1 et que n représente 2 ou 3· De préférence, X représente un atome de soufre ou d’oxygène ou un radical méthylène (et le plus avantageusement un atome de soufre ou d’oxygène). B?" représente de préférence un radical EE2e3 où E2 et E? représentent de préférence chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle(inférieur) , alkynyle (inférieur) ou A’-(CÏÏ2)m,Z’(ΟΕ^)·^"·· Dans . 2
des formes de réalisation particulièrement préférées, E
et E^ représentent tous deux des atomes d’hydrogène ou radicaux méthyle. Dans d’autres formes de réalisation par-ticulièrement préférées, E représente un atome d’hydrogène et E^ représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle (inférieur) (spécialement méthyle, éthyle oupropyle), alkényle (inférieur) (spécialement 2-propényle), alkynyle (inférieur) (spécialement 2-propynyle) ou Α’-^Η^^,Ζ’((ΕΞ^).^,-où m’ représente de préférence zéro ou 1 et n’ représente de préférence 2 ou 3, Z’ représente de préférence un atome d’oxygène ou de soufre et A’ représente de préférence un radical thiazolyle, phényle ou furyle substitué (et spécialement thiazolyle guanidiûo-substitué ou phényle ou furyle , diméthylaminométhyle-sùbstitué).
Les composés de formule I peuvent être préparés suivant différents procédés, de préférence à partir d’un composé de formule:
(°>P
X
Ή N
M
E7 E7 où E7 représente un radical facile à éliminer, comme un atome d'halogène ou un radical phénoxy, phénoxy substitué, phénylthio, pliényltliio substitué, alkoxy, alkylthio etc.
Des radicaux éliminables appropriés sont connus du spé-cialiste. De préférence, E7 représente un radical alkoxy 3 (inférieur) (spécialement méthoxy).
Préparation des composés de départ les composés de départ de formule II où p repré-; sente 2 et chaque E7 représente un atome de chlore ou un radical méthoxy ou éthoxy sont connus et leur préparation est décrite dans J. Org. Ghem. 27b3 (1975). Les composés 7 de départ de formule II où p représente 2 et chaque B représente un radical alkoxy, alkylthio, phénoxy, phényl-thio, phénoxy substitué ou phénylthio substitué (composés des formules IV et V) peuvent être préparés par réaction du composé dichloré de formule III avec l’alkanol, alkyl-thiol, phénol, thiophénol, phénol substitué ou thiophénol '' substitué convenable conduisant au composé correspondant
^ R
de formule IV ou V où E représente un radical alkyle, phényle ou phényle substitué, comme illustré ci-après: 9 02 y'
E E
M
o2 r8° or8
,SV
/ \ IV
N N
M
Cl Cl £<9 o2 TTT / 8\
1X1 E N
H
e8s se8
V
ir
Cette réaction est exécutée dans un solvant organique | inerte tel que l'éther, le diméthylf o:cmamide etc. lorsque
j PP
? le réactif E°Oïï ou E°SH est liquide, comme il en est du
S
| I méthanol, de l'éthanol, de 1 ’éthylme-rcaptan ou du thiophénol, la réaction peut êt^e exécutée dans un excès de ce léactif i I servant de solvant. Les composés de dépait correspondants |
I de formule II où p représente 1 (composés des formules YII
et VIII) peuvent être obtenus de la même façon à partie 7 d’un composé de formule II où chaque E représente un atome ! de chlore (composé de formule YI).
?=>· 0
' * S
* - / \
; E 3ST
0 8 -( 8
. g R 0 OE
5 / \ YII
E E
M <v
Cl Cl /s\
YI E E
M
e8s se8
Le composé VI est nouveau, mais peut êtne préparé à pantin du 1-oxyde de 3, V-dihydnoxy~l,2,5-thiadiazole qui est un composé connu [lui-même obtenu comme décnit dans Ong. Rnep. Pnoced., 1, 255 (1969)] pan le même pnocédé que celui appliqué poun la pnépanation du composé de fonmule III à pantin du 1,1-dioxyde de 3,V-di]iydmoxy-l,2,5-thiadiazole [J. Ong. Chem., 1*0, 2 7½ (1975)]. Les composés de dépant des fonmules VII et VIII sont nouveaux et n’ont pas encone été décnits dans la litténatune.
En vaniante, les composés de dépant des fonmules IV et VII peuvent êtne pnépanés pan néaction d'un oxal-diimidate convenablement substitué qui est un esten de fonmule IX avec le SC12 ou le S2G12 dans 1111 solvallt inernte tel que le diméthylfonmamide poun la fonmation du 1,2,5-thiadiazole 3,k-disubstitué connespondant de fonmule X, qui est à son toun oxydé en le 1-oxyde connespondant de fonmule VII ou en le 1,1-dioxyde connespondant de fonmule IV.
R80 OR8 οπ-, R80v ,0R8 Composé W slS YX vu H \\ OU SpClp |T -vr mm * * / $ 2[0] X Composé
IV
O
Les oxaldiimidates de fonmule IX où. R nepnésente un nadical méthyle, éthyle, n-pnopyle, i-pnopyle, n-butyle ou n-pen-tyle sont connus et leun pnépanation est décnite dans Chem. Ben., 107, 3121 (197½). Les composés connespondants dans la fonmule desquels R8 nepnésente un nadical phényle pon-tant éventuellement un ou des nadicaux alkyle(infénieun), alkoxy(infénieun), nitno ou atomes d’halogène peuvent êtne pnépanés de maniène analogue. Les composés de fonmule X
dans J. Org. Chem., ΗΌ, 27h9 (1975).
La littérature précise que le noyau de 1,2,5-thiadiazole est sensible à l’oxydation, que l’oxydation des thiadiazoles par les peracides s'accompagne habituellement de la destruction du cycle et de la formation de l'ion sulfate et que les essais de préparation du 1.1- dioxyde de 1,2,5-thiadiazole à partir du composé cyclique par oxydation au moyen d'acide peracétique conduisent à la rupture du cycle. La Demanderesse a découvert avec surprise que les 1-oxydes de 1,2,5-thiadiazoles 3»***" - disubstitués de formule YII et 1,1-dioxydes de 1,2,5-thia diazoles 3j^-disubstitués de formule IV peuvent être préparés aisément et avec un bon rendement par oxydation du 1,2,5-thiadiazole 3,V-disubstitué correspondant de formule Σ au moyen d'un peracide tel que l'acide m-chloroperbenzoîque dans un solvant inerte tel que le chloroforme. La préparation du 1-oxyde de 3,^-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole est illustrée à l'exemple *t, stade A et la préparation du 1,1-dioxyde correspondant est illustrée ci-après.
Procédé illustratif n° 1 1.1- Dioxyde de 3 ^-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole
Qn ajoute en 1 minute une solution de 3^-dimé-thoxy-1,2,5-thiadiazole (Ι,Π-8 g, 10,1 millimoles) [préparé comme décrit dans J. Org. Chem., hO, 27^9 (1975)] à une solution agitée d'acide m-chloroperbenzoîque 0+,11 g, 20,3 millimoles, titre de 85%) dans 60 ml de chloroforme. Apres 1 heure d'agitation à la température ambiante, on chauffe le mélange au reflux pendant 8 heures, puis on l'agite à la température ambiante pendant encore 1 heure. On extrait le mélange de réaction avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau, puis on sèche la phase organique sur du sulfate
On ajoute du méthanol au résidu et on filtre le tout pour isoler 1,03 g du produit. Pan recristallisation dans le méthanol, on obtient le composé recherché fondant à 200-202°. Analyse pour C^H^I^O^S
calculé 0, 26,97; H, 3,39; R, l5,72; S, 18,00% trouvé C, 26,82; H, 3,18; R, 16,09; S, 18,00%
La Demanderesse a découvert à présent un procédé particulièrement élégant suivant lequel un composé de formule VII peut être préparé en un stade directement à partir d'un composé de formule IX par réaction de celui-ci avec ^ le chlorure de thionyle.
R80 OR8 r8o. OR8 : >< S0C12, Π
^RH R R
\g/ IX s
O
VII
Cette réaction est exécutée dans un solvant organique inerte comme le chlorure de méthylène, le chloroforme etc »Bien que la réaction puisse être exécutée sans apport d'une hase comme accepteur d'acide, il est préférable d'ajouter environ deux équivalents d'une base pour éliminer le chlorure d'hy-drogène que dégage la réaction. Le rendement en composé c de formule VII augmente dans ces conditions. Des bases appropriées sont notamment des bases inorganiques, comme le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium et le bicarbonate de potassium, outre des bases organiques comme la triéthylamine, la pyridine etc. Ce procédé non seulement élimine un stade, mais en outre est plus économique du fait qu'il évite la mise en oeuvre d'oxydants onéreux tels que l'acide m-chloroperben- d'environ -20 à +25° et de préférence d’environ 0 à 10°.
Le procédé illustratif n° 2 décrit la préparation du corn-
Q
posé de formule VII où E représente un radical méthyle suivant ce mode opératoire.
Procédé illustratif n° 2 1-Oxyde de 3,V-diméthoxy-1 >2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte une solution d'oxal-diimidate de diméthyle Ol-,Ο g, 3*t,5 millimoles) dans de la pyridine (5,71 ml, 5,58 g, 70,6 millimoles) dans 8 ml’ de chlorure de méthylène à une solution froide de chlorure de thionyle (2,6l ml, V,25 g, 3^,7 millimoles) dans 18 ml de chlorure de méthylène sous un courant d’azote a un dêhit tel que la température de réaction se maintient entre 0 et l5°. Après 20 minutes d'agitation à la température ambiante, on lave le mélange de réaction avec deux volumes de 11 ml de chlorure d’hydrogène aqueux 0,055 N. On extrait la phase aqueuse avec deux volumes de 20 ml de chlorure de méthylène, puis on combine les phases organiques et on les sèche avant de les évaporer à siccité sous pression réduite. On recristallise le résidu solide dans 1’isopropanol pour i obtenir 3,0 S du composé recherché fondant à 137-139°.
j j · Les composés de formule I peuvent être préparés i à partir d’un composé de formule II suivant d'autres schémas j " de réaction en passant par différents nouveaux composés in- ! termédiaïres.
Schéma de réaction 1 (0) v 'p
Composé A(CH2)mZ(CH2)nHH2 H H
IX -—> y // K
A.(CH2)mZ(CH2)aHH E7
II XI
h9h k9h ψ 4- (0) (0) sp sp
X 1 A(CH2)ffiZ(0H2)nBH2 N
)—\ ^ )-( 9 e7 V A(CH2)mZ(CH2)nŒ “ XII la J 9 - . Dans le schéma de réaction 1, H peut représenter un radical -lŒ^E3 ou -101(0¾)^ Z’(CB^)m,A'. Longue A’, Z', m' et n’ sont les mêmes que A, Z, m et n, la réaction peut évidemment être exécutée en un stade par réaction du composé de formule II avec deux équivalents du composé de formule A(CHg^ZCCHg^ïŒt). Les composés intermédiaires de formule XI sont tous nouveaux. Les composés intermédiaires de formule XII sont nouveaux à l’exception de celui Π • dans la formule duquel p représente 2, E' représente un ; 9 radical méthoxy et E représente un radical morpholino, qui a été décrit dans J. Org. Chem., ]+0, 27½ (1975)-Les réactions sont exécutées dans un solvant organique ; ~ inerte; le méthanol est un solvant approprié et facile à obtenir. La température de réaction n’est pas critique.
La plupart des composés de départ sont fort réactifs et il est préférable d'exécuter la réaction au-dessous de la température ambiante, par exemple de 0 à 10°. Avec certains composés moins réactifs, il est favorable d'exécuter la réaction à la température ambiante. Il est parfois désirable d'élever ensuite la température du mélange de ______-i _ ______i' _______n_____ c'a λ Cno> -v, achevé! la méaction.
Schéma de réaction 2 (0)p .s p
Composé A(CH9) Z(CH9)m,> N
II ___ > V jj XI
A.(CH2)mZ(CH2)nMH ^ V (0)p s p ή' nit Μ A(CH2)mZ(CH2)nM Oïï
Ib
Dans le schéma de méaction 2, M mepmésente un cation métallique, qui est de pnéfénence un cation K , Li ou Na+. Les conditions de méaction et solvants sont tels que décrits à pmopos du schéma de méaction 1. Tous les composés intemmédiaimes de fommule XI sont nouveaux.
Schéma de méaction 3 •—y Composé
II
/r1°h \^HS(oH2)rm2 (0) (0)p .SNP /S\ Ή Ή Ή Ή yj yj E7 K10 HS(0Hp)JSH ^E7
XXXI HT
XIII XIV
\'HS(CH0) mo /r10h V / <%
E E
) ( ™ /\10
JiS(0H2)nM E1
A(CH2)mX
y (0)p S p / \ ή j$r yjt n A(CH2)mS(CH2)nM E10 le
Dans le schéma de .réaction 3, représente un radical -BE^E·^ ou -DH(CH2)n,-Z’(CH2)m,A' et X est un radical éliminahle classique. Des radicaux éliminables appropriés sont,par exemple,les atomes de fluor, de chlore, ~de brome et d’iode et radicaux -O^SE^·*· où représente c un radical alkyle(inférieur) (par exemple méthanesulfonate), aryle ou aryle substitué (par exemple benzènesuifonate, p-bromobenzènesuifonate ou p-toluènesulfonate), Q^SE, ’ acétoxy et E^-dinitrophénoxy. Pour des raisons de com modité et d’économie, la Demanderesse préfère utiliser un composé dans la formule duquel X représente le chlore.
Les conditions de réaction pour la préparation des composés des formules XIII, XIV et XV sont-telles que décrites à propos du schéma de réaction 1. La réaction du composé de formule XV avec le composé de formule A(CH2)mX peut être effectuée dans un solvant organique inerte, comme un alkanol, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylsuifoxyde, l'acétone etc. La Demanderesse préfère exécuter la réaction dans un alkanol tel que le méthanol, l'éthanol ou 1'isopropanol. La température de réaction n'est pas critique et la réaction peut être effectuée à une température d'environ 0 à 200°. La réaction est lente à hasse température,mais les températures élevées condui-*7 sent à des produits moins purs par décomposition et for mation de sous-pmoduits. La Demanderesse préfère normalement exécuter la réaction à la température ambiante. La réaction du composé de formule XV avec le composé de formule A(GH2)mX conduisant au composé de formule le est exécutée par préférence en présence d'une base qui facilite l'avancement de la réaction en agissant comme accepteur d’acide. Des bases appropriées sont,par exemple, l'hydroxyde de sodium, de potassium ou de lithium, la triéthylamine,
) la diméthylaniline, l'éthylate de sodium etc. Lorsque X
représente un radical hydroxyle, la réaction peut être exécutée dans un acide minéral concentré,par exemple l'acide chlorhydrique (voir exemple 25). Tous les compo- i - sés intermédiaires des formules XIII, XIV et XV sont nouveaux.
i
Suivant une forme de-réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I· ci-après: (0)p s p / \
F F
\ // Id A(CH2)mZ(CH2)nMi ^FK2!*3 où p représente 1 ou 2; K2 et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur), cycloalkyl(inférieur)alkyle(inférieur) , ! pyridylalkyle(inf érieur), A’-(CHp) ,Z’(CHp) phénylalky- j ^ lu w il i | le (inférieur) ou 3 ,^—méthylènedioxybenzyle, avec la res~ ’ triction que R2 et R3 ne peuvent représenter tous deux des radicaux. A’~(GH2)miZ’ m et m’ représentent chacun indépendamment 0 ou 1; ' - n et n' représentent chacun indépendamment 2 ou 3; ' Z et Z' représentent chacun indépendamment un atome I d’oxygène ou de soufre ou un radical méthylène; A et A’ représentent chacun indépendamment un radical phényle, imidazolyle, thiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle, étant entendu que A et A’ peuvent .comprendre indépendamment un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi les radicaux alkyle(inférieur), mil· 5 6 -R=G v et -GHpïlEr Rd , et le second substituant étant choisi parmi les radicaux alkyle(inférieur); chaque R* représente indépendamment un atome d’hydrogène *~s' ou un radical alkyle (inférieur) ou bien les deux R** représen tent ensemble un radical éthylène, 5 6 1 R et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien R et R° pris ensemble avec l’atome d’azote auquel ils sont unis peuvent représenter un radical pyrrolidino, morpholiao, pipéridino méthylpipéridino, R-méthylpipérazino ou homopipéridino; de même qu’un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvaté ou N-oxÿde d’un tel composé.
Suivant une autne forme de réalisation préférée, l’invention a pour objet les composés de formule I ci-après: (0)p ^ * Ή le 1 *13 /—V V j ; ^ NGH2~\ J ÇH2ZOH2GH2KH 1TB2R3 | 3 ; ou p représente 1 ou 2, î Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène, ; " E2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome ^ d'hydrogène ou un radical alkyle(inferieur) ou bien lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, R3 peut également représenter un radical alkényle(inférieur), alkynyle(infé-, rieur), phénylalkyle(inférieur), cycloalkyl(inférieur)al- | kyle(inférieur), pyridylméthyle ou i f \ I -ch2ch2zch2-<^ V <ayr^ j CT .3 R·'··3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, de même gu'un sel non toxique pharmaceutïquement acceptable, • hydrate, solvaté ou'R-oxyde d'un tel composé, i- ' Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I ci-après: (0)p - .
A'“Q, XJ
H GH2ZCH2Gïï2]m'/ ^IR2^ If où p représente 1 ou 2, Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène, chaque E* représente indépendamment un atome d’hydrogène ‘ ou radical méthyle ou bien les deux E^- pris ensemble peuvent représenter un radical éthylène, B2 et E^ représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien lorsque « E2 représente un atome d’hydrogène, E^ peut également représenter un radical alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur) , pyridylméthyle,
H
- n
ζ Y« 3_H
ou -cïï2oh sch2" -ch2ch2sch2 -® 2 de même qu'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvaté ou H-oxyde d’un tel composé.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l’invention a pour objet les composés de formule- I ci-après: i i
R1^ s ' (0)P
/ X 11 RH
ch3 h—^^ Ig oh2zch2ch2hh x ηε2ε^ - où p représente 1 ou 2; ; 3 Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène, i E2 et représentent chacun indépendamment un atome d'hydro- • gène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien lorsque E2 représente un atome d’hydrogène, E^ peut aussi représenter un radical alkényle(inférieur),alkynyle(inférieur) ou J-3 rCH2GH2SGH2 H ^ χ-a E J représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, de même qu'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvaté ou H-oxyde d'un tel composé.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule-1 ci-après:
(0)p N N
E1^ r-i // ^ ECH2 -M GH2ZCH20H2KH ^ ^ NE2!^ ^ s ''b. . où p représente 1 ou 2, Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène, K2 et E^ représentent chacun indépendamment un atome ’ d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien lorsque E2 représente un atome d'hydrogène, E^ peut représenter aussi un radical alkényle(inférieur), alkynyle (inf érieur) , phényl-alkyle (inférieur) , pyridylméthyle, 3 ,Η—méthylènedioxyben-zyle ou f/ \ ^ -CH20H2S0H2y^ CH2N \oh 5 S. 3 E1·^ représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle de même qu'un sel non toxique pharmaceutiquemènt acceptable, JSv ! hydrate, solvaté ou îT-oxyde d'un tel composé.
! Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I ci-après: H ,CH3 (0)„ <Τ τι h sr iî M >-? „
ch2sgh2ch2eh miP
où p représente 1 ou 2, E2 et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien lorsque E2 représente un atome d’hydrogène, E^ peut représenter aussi un radical alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur) ou
H
“O
-CÏÏ2CÏÏ2SCH2 ^ iN
_ de même qu’un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvaté ou ΪΓ-oxyde d'un tel composé.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l’invention a pour objet les composés de formule I ci-après: (°)p /¾. h"Snh id < J\ JML « ^HCHg—1i!^1- CHgZCHgCHgKH ^NB^E5
E
où p représente 1 ou 2; Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène, E2 et E^ représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien lorsque E2 représente un atome d'hydrogène, E^ peut représenter aussi un radical alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur) ou
-0HoCÏÏoZCHo-^ ^J-OEJS
d. d d d \ f \e6 5 6 E et E représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), de même qu'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvaté ou E-oxyde d'un tel composé.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I ci-après: (0)P S p
Ç /^\\ SS
i 1 > # X 0CH2GH2CH2m ^ m2I? y où p représente 1 ou 2, B2 et représentent chacun indépendamment un atome * d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien lorsque E2 représente un atome d'hydrogène, E^ peut représenter aussi un radical alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur) ou ·Φ -CHoCHoCHo0-ll Λ-ΟΚ0Ή 2 2 2 2 Vb6 5 6 E et E représentent chacun indépendamment un atome d'hy- drogène ou un radical alkyle (inférieur), ou bien lorsque Br £ représente un atome d'hydrogène, E peut aussi représenter un radical alkényle(inférieur) ou alkynyle(inférieur), ou 5 6 aussi et E , pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont unis, peuvent représenter un radical pyrrolidino, * morpholino, pipéridino ou homopipéridino, év de même qu'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvaté ou N-oxyde d'un tel composé.
Les composés particulièrement préférés faisant l'objet de 1'inventi on s ont : a) le 1,1-dioxyde de 3"[2-[ (5-dim éthyl aminométhyl- 2-f uryl )méthylthio ] éthyl aminoJ -l+-méthylamino-1,2,5-thiadi az ole, b) le 1-oxyde de 3~{2-[(5-diméthylaminométhyl-2- f uryl) méthyl thi o ] éthyl arninoj -U—méthyl amino-1,2,5-thiadiazole, c) le 1,1-dioxyde de 3“(2-[ (5-diméthylaminométhyl- 2-£ u:cyl)méthylthio] éthylaminoj-V-éthyl amino-1, 2,5-thiadiazole, d) le 1,1-dioxyde de 3“[2-[ (5-diméthylaminométhyl- 2-£uj?yl )méthylthio] éthylaminoj (n-pnopyl) amino-1,2,5-thia diazole, e) le 1,1-dioxyde de 3"allylamino-1+-^2-[(5-di-méthylaminométhyl-2-£u:nyl)méthylthio ] éthylaminoj -1,2,5-thiadiazole, £) le 1,1-dioxyde de 3“{2-[(5-diméthylaminométhyl- 2-£ircyl)méthylthio]éthylamirLo|-U—(2-piopynyl) amino-1,2,5------ thi adi az ol e, g) le 1,1-dioxyde de 3_-{2-[ ( 5-diméthyl aminométhyl- 2-£unyl)méthylthio] éthylaminoj-lf-amino-1,2,5-thiadiazole, h) le 1-oxyde de 3“{2-[ ^-diméthylaminométhyl^-fuiy^méthylthio] éthylaminoj -^--amino-1,2,5-thiadiazole, i) le 1,1-dioxyde de 3-{ 2-[ (5-diméthyl aminométhyl- 2-£unyl)méthylthio] éthylaminoj -V-diméthyl amino-1,2,5-thiadiazole, j) le 1,1-dioxyde de 3-[^“(5-diméthylamino-2-£u-zcyl )hutyl aminoj -h-méthyl amino-1,2,5-thiadiaz oie, k) le 1,1-dioxyde de 3,*i—his-J 2-[(5-diméthylami-nométhyl-2-£unyl)méthylthïo] éthylaminoj -1,2,5-thiadiazole, ^ ' 1) le 1,1-dioxyde de 3“{2-[(2-guanidinothiazol- h-yl )méthyl thio ]éthylaminoJ-H—méthyl amino-1,2,5-thiadiazole, m) le 1,1-dioxyde de 3~{2-[(2-guanidinothiazol-H— yl)méthylthio] éthylaminoj -h- (2-pnopynyl) amino-1,2,5-thiadiazole, n) le 1,1-dioxyde de 3-{2-[(2-guanidinothiazol-yl )méthylthi o ] éthyl aminoj -h-[2-[ ( 5-méthyl-lH-imidaz ol-h- yl)méthylthio] éthylaminoj -1,2,5-thiadiazole, o) le 1,1-dioxyde de 3~[2-[(2-guanidinothiazol- * 1f-yl)méthylthio] éthylaminoj -H—amino-1,2,5-thiadiazole, H-~thiazolyl)méthylthio] éthylaminoj -Π--méthylaminô~l,2,5-thiadiazoie, q.) le 1,1-dioxyde de 3-{2-[(5~diméthylaminomé-t hyl -2-thi ényl ) m é t hyl t hi o ] éthylaminoj méthyl amino-1,2,5- thiadiazoie, a:) le 1-oxyde de 3~[2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-£ umyl ) mé thyl thi o ] éthyl aminoj -)+- éthyl amino-1,2,5-thi adiaz ol e, s) le 1,1-dioxyde de 3~[2~[ (5-méthylaminométhyl- 2-£unyl)méthylthio] éthylaminoj -h-méthyl amino-1,2,5-thiadiazole, t) le 1-oxyde de 3“^ino-V-[2-[ (2-guanidinothiazol-H—yl ) méthylthi o ] éthyl aminoj -1,2,5-thi adi az ol e, n) le 1,1-dioxyde de 3“‘benzylamino-1+-[2-[ (5-dimé-thylaminométhyl-2-£uiyl)méthylthio] éthyl amino j-1,2,5-thia-diazole, v) le 1,1-dioxyde de 32-[(3-£diméthylaminomé-thyl] phényl)méthylthio] éthylaminoj -îf-méthylamino-l ,2,5-thiadiazoie, w) le 1-oxyde de 3“^i&0“V-(2-[(3-{diméthylamino-méthyljphényl )mêthyl thio ] éthylaminoj -1,2,5-thiadiazole, x) le 1-oxyde de 3“{2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)méthylthio ] éthylaminoj -^-m éthyl amino-1,2,5-thiadiazole, y) le 1,1-dioxyde de 3“amino-1f-[ V-(5-diméthylamino-méthyl-2-f unyl)hutylaminoj -1,2,5-thiadiazole, ; z) le 1,1-dioxyde de 3“^ino~V-j2-[ (2-diméthylami- ' nométhyl-î+-thiazolyl)méthylthio]éthylaminoj-1,2,5-thiadiazole, aa) le 1,1-dioxyde de 3-butylamino-î+-[2-[ (5-dimé-thylaminométhyl-2-f umyl)méthylthio] éthylaminoj -1,2,5-thiadiazole, hb) le 1,1-dioxyde de 3-cyclopiopylméthyl-1+-^2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-f umyl)méthylthio] éthylamino]-l ,2,5-thiadiazole, 2-funyl)méthylthio] éthylamino j-V-[ (2~pyïidyl)méthylamino]- 1.2.5- thiadiazole, dd) le 1,1-dioxyde de 3~amino~V-[2-[(5-diméthyl-aminométhyl-2-thi ényl )méthylthio] éthylamino}-l, 2,5-thiadiazole , ee) le 1,1-dioxyde de h-{2-[(5-diméthylaminomé~ thyl-2-thi ényl ) méthylthi o ] éthyl amino} -3 - ( 1-pm opyl amino ) - 1.2.5- thiadiazole, ff) le 1-oxyde de 3“{2-[(2-guanidinothiazol-if-yl ) méthyl thi o] éthyl amino}-Vmiéthyl amino-1, 2,5-thiadiazole, gg) le 1-oxyde de 3~amino-ii·-^2-[ (5-diméthylamino-méthyl-2-thiényl)méthylthio]éthylamino}-1,2,5-thiadiazole, hh) le 1,1-dioxyde de 3~[3"(3“<iiméthylaminométhyl-phénoxy)pmopylamino]-Vméthylamino-l, 2,5-thiadiazole, ii) le 1,1-di oxyde de 3"henzylamino-î+- [2-[ (5-di-méthyl aminométhyl-2-thiényl )méthylthio ] éthylamino}-l ,2,5-thiadiazole, jj) le 1,1-dioxyde de [(5-diméthylaminométhyl-2-thi ényl ) méthyl thi o ] éthyl amino} -3 - (3 -pymidyl ) méthyl amino-1,2,5-thiadiazole, kk) le 1,1-dioxyde de 3“[2~[(2-^2,3-diméthylguani-dino}thiazol~V-yl)méthylthio] éthylamino}-h-méthyl amino-1,2,5“ thiadiazole, 11) le 1-oxyde de 3“amino-H—^2-[(2-^2,3“diméthyl-guanidino} thiaz ol-h-yl ) méthylthio ] éthyl amino} -1,2,5-thiadiazole, mm) le 1-oxyde de 3-amino~h~[3~(3~diméthylamino-méthylphénoxy)pnopyl amino ]-l, 2,5-thiadiazole, " nn) le 1,1-dioxyde de 3 "f 2- [ (5-diméthylaminomé- thyl-2-thiényl)méthylthio]éthylamino}-h-[(2-pynidyl)méthyl-amino ] -1,2,5-thi adi az ol e, on') 1 ο "1—OTrvdo do —Tri s—f Ρ—Γ fP—omani d-i nn-hlvi α·7.η1 — b-yl)méthylthio] éthylaminoj-1,2,5-thiadiazole, pp) le 1-oxyde de 3"amino-H--{ 2-[ (2--^2-méthylguani-dino jthiazol-Vyl)méthylthio] éthylaminoj-1, 2,5-thiadiazole, qq) le 1,1-dioxyde de 3-méthylamino-n—[3“(3_pi~ péridinométhylphénoxy)propylamino]-l, 2,5~thiadiazole, rr) le 1-oxyde de 3"amino-1t-[3"(3"Pipéridinomé-thylphénoxy)propylamino]-l, 2,5-thiadiazole, ss) le 1,1-dioxyde de 3"(2-[(5-diméthylamino-méthyl-2~thiényl)méthylthio] éthylaminoj-^-éthylamino-1,2,5" thiadiazole, tt) le 1,1-dioxyde de 3"amino-V-[3"(3“Pipéridino-méthylphénoxy)propylamino ] -1,2,5-thiadiaz oie, uu) le 1,1-dioxyde de 3“[2-[ (5"diméthylaminomé" thyl-2-thiényl)méthylthio] éthylaminoj -H— [ (H—pyridyl)méthyl-amino ] -1,2,5-thi adi az ol e.
Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet les nouveaux composés de départ de formule: 0 .S.
Ή H
\_1 IIa E7^E? η où chaque E représente un radical éliminable choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkoxy(inférieur) et » j alkylthio(inférieur) et les radicaux phénoxy et phénylthio ; qui portent éventuellement 1 ou 2 substituants choisis \ I parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle(inférieur), alkoxy(inférieur) et nitro.
Suivant une forme de réalisation préférée, dans 7 v les composés de formule lia, chaque radical est un radical alkoxy(inférieur), phénoxy ou phénoxy substitué 7 et le plus avantageusement chaque radical E est un radical méthoxy.
Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet les nouveaux intermédiaires de formule: (0)p
Ci R12 E7 où p représente 1 ou 2, 7 E' représente un radical éliminable choisi parmi les - atomes d'halogène et les radicaux alkoxy(inférieur), alkyl- thio(inférieur), phénoxy, phénylthio, phénoxy substitués et phénylthio substitués dont le cycle phényle peut porter 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle(inférieur), alkoxy(inférieur) et nitro, E^2 représente un radical A(CHg^Z^Hg^MEC-, Ε2Ε^ΪΓ- ou ÏÏS(CH2)nM- où E2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur), cycloalkyle(inférieur), cyclo-alkyl(inférieur)alkyle(inférieur), hydroxyalkyle(inférieur), alkoxy(inférieur)alkyle(inférieur), alkylthio(inférieur)-alkyle(inférieur), aminoalkyle(inférieur), alkyl(inférieur)-aminoalkyle(inférieur), dialkyl(inférieur)aminoalkyle(infé-rieur), pyrrolidinoalkyle(inférieur), pipéridinoalkyle(infé-rieur), morpholinoalkyle(inférieur), pipérazinoalkyle(infé-; rieur), pyridylalkyle(inférieur), amino, alkyl(inférieur)- amino, dialkyl(inférieur)amino, 2,2,2-trifluoroéthyle, 2-fluoroéthyle, hydroxyle, alkoxy(inférieur), 2,3-dihydro-xypropyle, cyano, cyanoalkyle(inférieur),amidino, alkyl-(inférieur)amidino, A'-(CH2)miZ'(GH^)^,-, phényle, phényl-alkyle (inférieur), phényle substitué ou phénylalkyle(inférieur) substitué dont le cycle phényle peut porter un ou alkyle(in£érieur) , hydroxyle, alkoxy(inférieur) et atomes d'halogène ou un substituant choisi parmi les radicaux méthylènedioxy, trifluorométhyle et dialkyl(inférieur)amino, avec la restriction que E2 et E^ ne peuvent représenter j tous deux des radicaux cycloalkyle(inférieur), phényle, ΐ phényle substitué, amino, alkyl(inférieur)amino, di- alkyl(inférieur)amino, hydroxyle, alkoxy(inférieur) 5 cyano, amidino, alkyl(inférieur)amidino ou A'-(CH2)m,Z'(CHg).^,-; ou bien E2 et E^ pris ensemble peuvent représenter un ra-' die al -0H2CH2Z(C3H2);c-; r représente 1, 2 ou 3, X représente un radical méthylène, un atome de soufre k , ou d'oxygéné ou un radical ΪΓ-Ε, 7 avec la restriction que lorsque p représente 2 et E représente un radical méthoxy, E2 et E^ pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont unis ne peuvent représenter un radical morpholino et que lorsque r représente 1, X représente un radical méthylène; k E représente un atome d'hydrogene ou un radical alkyle (inférieur), alkényle(inférieur), alkynyle(inf érieur), alkanoyl e ( inf ér ieur ) ou b enz oyl e ; m et m' représentent chacun indépendamment O, 1 ou 2; n et n' représentent chacun indépendamment 2, 3 ou V; ! _ Z et Z' représentent chacun indépendamment un atome i | de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène; A et A' représentent chacun indépendamment un radical phényle, imidazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle5 étant entendu que A et A' j peuvent indépendamment comprendre un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle(inférieur), hydroxyle, trifluoromé- thyle, ami no, hydroxyméthyle, alkoxy(inférieur) et MÏÏR* -(CH0) et -(CH5) EE^E6 2 ÇL \ v 2 a et le second substituant étant choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle(inférieur), hydroxyle, trifluorométhyle, amino, hydroxyméthyle et alkoxy(inférieur); q. représente 0, 1, 2, 3 > *+» 5 ou 6; chaque E^ indépendamment est tel que défini ci-dessus k ou "bien les deux E représentent ensemble un radical éthylène, et 5 6 E^ et E représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle(inférieur) , alkynyle(inférieur), cycloalkyle(inférieur) ou S 6 phényle, avec la restriction que E et E ne peuvent représenter tous deux des radicaux cycloalkyle(inférieur) ou 5 6 phényle ou "bien E et E pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont unis peuvent représenter un radical pyrro-lidino, morpholino, pipéridino, méthylpipéridino, E-méthyl-pipérazino ou homopipéridino, de même qu'un sel, hydrate, solvaté ou ΪΓ-oxyde d'un tel composé.
Suivant une forme de réalisation davantage préfé- rée, dans les composés de formule XVI, E^ représente un radical A(CH^)mZ(CHg)nEïï-' où A représente un radical phényle, imidazolyle, thiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle, dont chacun peut porter un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi les radicaux alkyle(inférieur) et ME^ -E=CX et -CELNE^E6 et le second substituant étant choisi parmi les radicaux alkyle(inférieur); Z représente un atome de soufme, d'oxygène ou un radical méthylène; m représente 0 ou 1; n représente 2 ou 3; chaque R^ représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien les deux R^ pris ensemble peuvent représenter un radical éthylène; ç 6 " Br et R représentent chacun indépendamment un atome 5 6
d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien R et R
t pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont unis peuvent représenter un radical pyrrolidino, morpholino, \ ' pipéridino, méthylpipéridino, R~méthylpipérazino ou homo- j pipéridino; R^ représente un radical alkoxy(inférieur).
Suivant une autre forme de réalisation préférée, î dans les composés de formule XVI, ! R^·2 représente un radical R2R3R-, i R2 et R^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur),alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur), cycloalkyl(inf érieur)alkyle(inf érieur), pyridylalkyle (inf érieur), A '-(CH2)m, Z * (0¾)^-, phénylalkyle-(inférieur), ou 3,**--méthylènedioxybenzyle,avec la restriction que R2 et R^ ne peuvent représenter tous deux des radicaux A’-(CH2)mlZ'(CH2)n,-; m' représente 0 ou 1; n* représente 2 ou 3; Z' représente un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène; A.' représente un radical phényle, imidazolyle, thiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle dont chacun peut porter un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi les radicaux alkyle(inférieur) et mil· -B=C ^ et -CHpHE^E6 | ^ KHE^ h.
ob.aq.ue E -représente indépendamment un atome d'hydrogéné ou un radical alkyle(inférieur) ou bien les deux E^ pris ensemble peuvent représenter un radical éthylène; 5 6, E^ et E représentent chacun indépendamment un atome ,56
d’hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien E et E
pris ensemble avec l’atome d'azote auquel ils sont unis peuvent représenter un radical pyrrolidino, mo-^pholino, pipéridino, méthylpipéridino, N-méthylpipérazino ou homo- pipéridino; B? représente un radical alkoxy(inférieur).
Suivant une autre forme de réalisation davantage préférée, dans les composés de formule XVI, E12 représente un radical HS(CHp) BH-, b Xi.
n représente 2, 3 ou ^ et rj E' représente un radical alkoxy(inférieur ).
Suivant une forme de réalisation particulièrement préférée, dans les composés de formule XVI, e'·2 représente f/ ^ ΒΌΗCH2ZCH2CH2ÏÏH- h3c/ où Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène; e>-3 représente un atome d’hydrogène ou un radical méthyle; ItF représente un radical alkoxy(inf érieur).
Suivant une autre forme de réalisation particulièrement préférée, dans les composés de formule XVI, E·**2 .représente Ι,Η
El g »v>’X> H If-'\ ÇH2Z0H2GH2m- Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène; chaque E^ représente indépendamment un atome d'hydrogène k v ou un radical méthyle ou les deux E pris ensemble peuvent représenter un radical éthylène; ~ E^ représente un radical alkoxy(inférieur).
Suivant une autre forme de réalisation particulièrement préférée, dans les composés de formule XVI, E12 représente E13 g 3 Ή-1 CH2ZCH2CH2m- représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène; E'7 représente un radical alkoxy(inférieur).
Suivant une autre forme de réalisation particulièrement préférée, dans les composés de formule XVI, E12 représente β1\ A \ s?-CH2ZCH2CH2EH- =3°^ 3 E^3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène; Έ? représente un radical alkoxy(inférieur).
Suivant une autre forme de réalisation particulièrement préférée dans les composés de formule XVI, i2 représente e\ η NCH^^GH2ZaH20H2NH-
E
5 6 E^ et E représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inf érieur) ; Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène; B? représente un radical alkoxy(inférieur).
Suivant une autre fournie de réalisation particulièrement préférée, dans les composés de formule XVI, 12 E représente e\ n ^ECH2-IL ^J-0CH2GH2GÏÏ21ÏÏ-E6/ CÇ fl
Br et Ed représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien lorsque c 6 E^ représente un atome d'hydrogène, E peut représenter aussi un radical alkényle(inférieur) ou alkynyle(inférieur) ou aussi E^ et E^ pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont unis peuvent représenter un radical pyrrolidino, morpholino, pipéridino ou homopipéridino; b/ représente un radical alkoxy(inférieur).
: Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet { les nouveaux intermédiaires de formule: ; . (o)_ ï
| ÎT E
! \_^ XVII
HS (CH2 ) nHÏÏ ^ ^ HE2^ où p représente 1 ou 2; n représente 2, 3 ou E2 et E^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle (infé’-rieur), alkynyle(inférieur), cycloalkyle(inférieur), cyclo- i alkoxy(inf érieur)alkyle(inf érieur), alkylthio(inférieurAlkyle (inférieur) , amino alkyl e( inf érieur) , alkyl(inf éiieui?)ami-no alkyl e ( inf ér i eux ) , di alkyl ( inf ér i eur ) amino alkyl e ( inf ér i eux ) , pyrrolidinoalkyle(inf érieur) , pipéridinoalkyle(inférieur) , morpholinoalkyle(inf érieur) , pipérazinoalkyle(inf érieur) , pyridylalkyle(inférieur), amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino, 2,2,2-trifluoroéthyle, 2-fluoro-éthyle, hydroxyle, alkoxy(inférieur), 2,3-dihydroxypr opyle, ; cyano, cy ano alkyl e( inf érieur) , amidino, alkyl (inf érieur)ami- : dino, A’-^Hg^iZ^CHg) »-, phényle, phényHalkyle(inf érieur) , i ; phényle substitué ou phénylalkyle(inférieur) substitué dont le cycle phényle peut porter un ou deux substituants choisis indépendamment parmi les atomes d’halogène et radicaux alkyl e (inf érieur) , hydroxyle et alkoxy(inférieur) ou un substituant choisi parmi les radicaux méthylènedioxy, tri-fluorométhyle et dialkyl(inférieur)amino,avec la restriction que R^ et R^ ne peuvent représenter tous deux des radicaux cycloalkyle(inférieur), phényle, phényle substitué, amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino, hydroxyle, alkoxy(inférieur), cyano, amidino, alkyl(infé-rieur)amidino ou A'-O^Hg) |Z' (0¾)^-^ ou bien et R^ ; pris ensemble peuvent représenter un radical -GE^GEgX-iCE.^) $ s - ! r représente 1, 2 ou 3, 1 - X représente un radical méthylène, un atome de soufre 5 ' k ou d'oxygène ou un radical N-R ,avec la restriction que lorsque r représente 1, X représente un radical méthylène; R* représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle (inférieur), alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur), alkanoyle(inférieur) ou benzoyle; m' représente 0, 1 ou 2; ! n' représente 2, 3 ou 1+, Z* renrésente un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène; A' représente un radical phényle, imidazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadia-zolyle, oxadiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle, étant entendu que A’ peut comprendre un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle(inférieur), hydroxyle, trifluoro-- méthyle, amino, hydroxyméthyle, alkoxy(inférieur), BHE1*' -(caj et -(aOrn^E6, « q. \ η ^ ο.
et que le second constituant est choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle(inférieur), hydroxyle, trifluorométhyle, amino, hydroxyméthyle et alkoxy(inférieur) ; q représente O, 1, 2, 3, h, 5 ou 6; chaque K indépendamment est tel que defini ci-dessus ou les deux pris ensemble peuvent représenter un radical éthylène;
tj A
E et E représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle(infé- rieur), alkynyle(inférieur), cycloalkyle(inférieur) ou phényle, avec la restriction que E^ et E^ ne peuvent re- i présenter tous deux des radicaux cycloalkyle(inférieur) ou i 5 6 j phényle,ou bien E' et E pris ensemble avec l'atome d’azote j ! auquel ils sonc unis peuvent représenter un radical pyrro- lidino, morpholino, pipérïdino, méthylpipéridino, E-méthyl-pipérazino ou homopipéridino, de même qu'un sel hydrate, solvaté ou K-oxyde d'un tel composé.
Suivant une.forme de réalisation préférée, dans les composés de formule XVII, E^ et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle(infé~ rieur), alkynyle(inférieur), cycloalkyl(inférieur)alkyle(inférieur), phénylalkyle(inf érieur), pyridylalkyle(inf érieur) , 3,1*-méthylènedioxybenzyle ou A' (CH2)m,Z' (CIl^).^,-; avec la • restriction que B2 et E^ ne peuvent représenter tous deux des radicaux A'-(CH2) ^'(CHg)^-; m' représente O, 1 ou 2; n et n' représentent chacun indépendamment 2, 3 ou H·; - Z' représente un atome de soufre ou d’oxygène ou un ra dical méthylène; A' représente un radical phényle, imidazolyle, thiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle dont chacun peut porter un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi les radicaux alkyle(inférieur),
C. C
-N=C et -CH0ÏÏE^E
\m2 et le second substituant étant choisi parmi les radicaux alkyle(inférieur); 5 6 E et E représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur).
Suivant une autre forme de réalisation davantage préférée, dans les composés de formule XVII, n représente 2; E2 et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle(inférieur); alkynyle(inférieur ou phénylalkyle(inférieur) ou bien lorsque E2 représente un atome d'hydrogène, E^ peut représenter /ΓΎ z®13
-0H2GH2ZCH2—C ^>-0H2N
° X°h3 S y>m2 / \î»o yt-J* XlSH2 -rCÏÏ2CH2SCH2
</B\r^0E2H
X—f 0H3 -CHgCHgSCHg t-v -çh2cïï2sch2—fl \-ÇK2K/ NGH3 Y> 5--lî ou -0ïï2CH2SGH2^ n y3 -GH2CE2ZCHz-\^J- CHgN i Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène, r3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
Aux fins de 1'.invention, par “sel non toxique pharmac eutiquement acceptable", il convient d'entendre le sel d'un composé de formule I formé avec un acide organique ou inorganique non toxique pharmaceutiquement ac- ceptable. De tels acides sont classiques et sont notamment 1 ' acide chlorhydrique, 1 ’ acide bromhydrique, . 1 ' acide sulfurique, l'acide sulfamique, 1'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide sue-cinique, l'acide oxalique, l'acide benzoïque, l'acide méthane suifonique, l'acide éthanedisulfonique, l'acide benzène suifonique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide camphosulfo-nique etc. Les sels sont obtenus suivant les procédés connus. Il est évident pour le spécialiste que certains des composés de formule I et certains des intermédiaires décrits forment des disels, des trisels etc. Il convient de noter également que les sels de ces composés intermédiaires ne se limitent pas aux sels formés avec des acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables lorsque ces composés intermédiaires ne sont pas eux-mêmes utilisés comme médicaments.
La Demanderesse a découvert que beaucoup des composés de formule I préparés suivant l'invention fixent énergiquement les solvants dans lesquels ils ont été cristallisés. Parfois, il apparaît que les produits sont des solvatés véritables^ mais dans d'autres cas, les produits peuvent contenir simplement du solvant parasite ou bien peuvent consister en un mélange de solvaté avec un peu de solvant parasite. Bien que le solvant puisse être éliminé par séchage à température élevée, cette opération modifie souvent un produit bien cristallisé en un solide gommeux. Du fait que les produits solvatés ont d'habitude des points de fusion bien définis, la pratique courante consiste à sécher les produits à la température ambiante. Lorsque du solvant subsiste même après un long séchage, troscopie de résonance magnétique nucléaire. Les exemples ci-après indiquent la quantité de solvant (suivant le cas) et les analyses et points de fusion sont les analyses et points de fusion des produits solvatés, sauf indication contraire.
A des fins thérapeutiques, les composés pharma-- cologiquement actifs de l’invention sont administrés nor malement sous forme de composition pharmaceutique comprenant comme constituant actif principal ou comme l'un des constituants actifs principaux au moins un tel composé à lJétat de "base ou à l;état de sel d;addition d;aeide non toxique pharmaceutiquement acceptable, en association avec uii excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, parentérale ou rectale en suppositoire. De nombreuses formes pharmaceutiques conviennent. Lors de l’utilisation d’un excipient solide, la composition peut être présentée sous forme de comprimés, être introduite dans une capsule de gélatine dure sous forme de poudre ou de granules, ou être présentée sous forme de pastilles à sucer ou de tablettes. Lors de l’utilisation d'un excipient liquide, la composition peut être présentée sous forme de sirop, d’émulsion, de capsule de gélatine molle, de solution stérile à injecter ou de suspension liquide aqueuse ou non aqueuse. Les compositions pharmaceutiques sont préparées suivant les procédés habituels, convenant aux fins envisagées.
De préférence, chaque dose unitaire contient environ O,? à l50 mg et plus avantageusement environ 2 à '50 mg de constituant actif. Le constituant actif est administré par préférence en doses égales deux à quatre “ *£· Λ\-1 η ·τ\η·η η Λ11 ·η T.r, μ,ι λ4—*î >3 4 a.v\vi 4-λ4·λΊ λ λ Λ Λ -ηη Λ*Ρ Am lence d’environ 1 à 600 mg et plus avantageusement d'environ 1*· à 200 mg.
Les antagonistes des récepteurs Hg de l'histamine se sont révélés être d'efficaces inhibiteurs de la sécrétion gastrique chez l'homme et les animaux, voir Brimblecom.be et al., J. Int. Med. Bes-, 1, 86 (1975). L'évaluation clinique de la cimétidine, qui est un antagoniste des récepteurs Hg de l'histamine, a révélé que ce composé est un agent thérapeutique efficace pour le traitement de l'ulcère peptique, voir Gray et al-, Lancet, 1 8001 (1977). L'un des modèles animaux normalisés pour la détermination de la capacité d'un antagoniste des récepteurs ïï2 de l'histamine à inhiber la sécrétion gastrique est celui effectué sur le rat après ligature du pylore. Le tableau I ci-après indique l'activité d'inhibition de la sécrétion gastrique DE^0 (en micromoles/kg) chez le rat après ligature du pylore pour de nombreux composés de l'invention.
Détermination de l'activité d'inhibition de la sécrétion gastrique anrès 2 heures ohez le rat après ligature du -pylore suivant Shay L'épreuve avec ligature du pylore chez le rat a été mise au point par Shay et al., Gastroenterology, 5, 53 - (19^-5) pour l'étude des ulcères gastriques perforants, mais après sa publication ce procédé a été également appliqué comme moyen d'étude de la sécrétion gastrique chez le rat, voir Shay et al., Gastroenterology-26, 906 (19¾), Brodie, D. A. Am. J. Dig. Dis., 11, 231 (1966). Une variante de ce mode opératoire est appliquée pour l'évaluation de la capacité des composés de l'invention à inhiber la sécrétion gastrique.
On ρ.Ήοίηί+γ dfifi :pats mâles de souche Lone Evans d'un poids de 280 à 300 g. On introduit les animaux dans des cages individuelles et on les fait jeûner pendant 2½ heures,mais en leur donnant de l’eau à volonté. Sous anesthésie à l'éther, on dégage l'estomac par une incision médiane et on pose autour du pylore une ligature en fil de coton. Après fermeture de la plaie, on arrête l’.admi-nistration de l'éther et on administre le composé à examiner ou l'excipient témoin par voie intrapéritonéale ou sous-cutanée dans un volume de 1 ml/kg. On solubilise tous les composés au moyen de 1 équivalent d'acide chlorhydrique et on les amène au volume convenable avec de l’eau.
On ramène alors les animaux dans leur cage dont on a retiré les bouteilles contenant de l'eau et on sacrifie les animaux 2 heures plus tard par administration d'éther.
On prélève l'estomac et on recueille la sécrétion gastrique accumulée pendant 2 heures dans un tube à essai gradué pour apprécier le volume. On mesure l'acidité titrable en titrant un échantillon de 1 ml jusqu'à pH 7,0 avec de l'hydroxyde de sodium 0,02 ÏJ, en utilisant une burette automatique et un pH-mètre électrométrique (de marque Badio-meter). On calcule la production d'acide titrable en microéquivalents en mesurant le volume en millilitres par la concentration de Pacnde en milliéquivalents par litre.
On calcule en pour-cent l'inhibition de la production d'acide à l'aide de la formule suivante 0/ ,... Production _ Production /o d înniDition d'acide (témoin) d'acide (médicament) ^ mn de la produo- = -s Réduction d'acide-x 100 tion d'acide (témoin)
On utilise au moins cinq rats pour chaque dose et on choisit au moins trois doses pour déterminer une courbe de réponse en fonction de la dose. Initialement, on exécute l'épreuve de l'excipient témoin. L'expérience ayant toutefois révélé que l'épreuve est quelque peu plus sensible.lorsque l'administration est effectuée par injection sous cutanée, on exécute toutes les épreuves suivantes par injection sous-cutanée. Le mode d'administration de chaque composé est précisé au tableau I.
TABLEAU I
Effet des composés de l'invention sur la^production d'acide gastrique en 2 heures chez le rat après ligature du pyloa?e
Composé de Kode d'administra- DE^q * yumoles/kg l’exemple n° tion 1 i.p. 12,5 0,90-33,0) 2 s.c. 10 3 i.p. 0,1*6 (0,26-0,7**) 7 i.p. 3151 (11,1-82,8) 11 B i.p. 0,69 (0,31-1,33) 11 G s.c. 0,20 (0,03-2,9) 12 i.p. 0,28 (0,11-0,69) 13 S.c. 0,1*6 (0,02-3,1) 11* s.c. ** 10 17 s.c. 33 (8,7-01) 18 s.c. 0,38 (0,02-5,33) 19 s.c. 0,31* (0,15-0,81) 20 A s.c. 1,15 (0,32-3,7) 21 s.c. 0,30 (0,09-1,0) 28 s.c. 1,39 (0,390,91) 31 i.p. 0,1*1 (0,19-0,81) 32 i.p. 0,08 (0,03-0,15) 33 s.c. 0,57 (0,16-1,81*) 35 s.c. 0,08 (0,02-0,22) 36 s.c. 1,59 (0,1*8-6,1*6) TABLEAU I (suite) . Composé de Mode d'administra- DE^q 1 /um°les/kg l'exemple n° tion / 52 s. c. ^ 3'50 65 s.c. 0,07 (0,02-0,32) 85 s.c. 0,11+ (0,05-0,1+1) 86 s.c. 0,01+ (0,015-0,12) 87 s.c. 0,02 (0,006-0,01+) 88 s.c. 0,08 (0,01+-0,22) 89 s.c. 0,25 (0,07-0,81+) 90 s.c. 0,86 (0,21+-2,69) 93 s.c. 0,11+ (0,07-0,32) 98 s.c. 0,52 (0,08-2,33) 101+ s.c. 0,61 (0,15-1,88) 105 s.c. 1,65 (0,i+5-i+,i+5) îio s.c. o,o5 (0,03-0,11+) 113 s.c. 0,07 (0,03-0,11+) 117 s.c. 'V 0,5 122 s.c. λ,ΙΟ,Ο 132 s.c. ^ 0,01+ 133 s.c. 'v 0,(¾
Les valeurs entre parenthèses sont les limites de fiabilité à 95%.
Certains des composés de lf invention ont également révélé à l'expérience de l'activité lors de l'épreuve sur oreillette droite isolée de cobaye, lors de l'épreuve de la fistule gastrique chez le chien (voie intraveineuse) et lors de l'épreuve suivant Heidenhain chez le chien (voie orale). Les deux premières épreuves sont effectuées comme riôr>.-nit rians le brevet des Etats-Unis d'Amériaue n° 1+.112.23½.
L'épreuve suivant Heidenhain chez le chien est effectuée de la manière générale décrite par Grossman et Konturek, Gastroenterology, 66, 5l7 (197½)·
Le produit vendu sous le nom de Celite par la Société Johns-Manville Products Corporation est une teile de diatomées. Le produit vendu sous le nom de Skellysolve B par la Société Skelly Oil Company est une fraction d*éther de pétiole "bouillant à 60-68° et consistant essentiellement en n-hexane.
Par "chromatographie éclair", dont il est question dans certains exemples, il convient d'entendre une technique de chromatographie relativement nouvelle décrite par W. C. Still et al. dans J.Org. Chem., 2923-2925 (1978).
On utilise des milieux chromatographiques plus finement divisés sous une pression quelque peu superatmosphérique pour assurer une séparation chromâtographique plus rapide.
Dans les exemples, toutes les températures sont données en degrés centigrade.
EXEMPLE 1 - 1,1-Dioxvde de 3-f2-Γ(5-méthvl-lH-imidazolvl-^~yl)méthyl-thiol éthvlamino} -U·- (2-ΌΐθΌνην1) amino-1,2,5-thiadiazole A. "1 .1—Dioxvde de 3-f 2-Γ (5-méthyl-lE-imidazol-: V-vl)méth vlthiol -éthvlamino]-h-méthoxy-1.2, 5-thiadiazole
On ajoute une solution de 2-[(5-méthyl-lïï-imida- * zol-H—yl)méthylthio]éthylamine (s'obtenant à partir du dichlorhydrate, 2,73 g, 11,2 millimoles) [préparée conformément au brevet belge n° 779-775] dans 25 ml de métha-nol à une suspension bien agitée de 1,1-dioxyde de 3,½-diméthoxy—1,2,5~thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) [préparé suivant le procédé décrit dans J. Org. Chem., VO, 27h3 (1975)]· Après 30 minutes d'agitation, on obtient une solution méthanoliaue du composé recherché. La chio— matographie en couche mince [SiO^CHgClg’.CH^OH (90:10)] indique un Ef de 0,½½.
* B. 1,1-Dioxyde de 3-Î2-Î(5-méthyl-lH-imidazol- P-yl)méthylthio ] éthylamino) -1+- (2-propynyl ) amino-1,2,5-thiadiazole
On ajoute 7 ml de 2-piopynylamine à la solution méthanolique du produit obtenu au stade A. Après 20 minutes d’agitation à la température ambiante, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose - le résidu huileux sur du gel de silice qu'on chromatogra phie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 2,7½ g du composé recherché qui est une huile.
On exécute une purification supplémentaire en combinant le produit ci-dessus avec celui obtenu au cours d'une seconde expérience analogue, puis on dépose le mélange sur du gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables avec du méthanol et on les évapore sous pression réduite pour obtenir le composé recherché (2,93 g) qui est un solide friable ayant un point de fusion de 82-103°. le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthyl-sulfoxyde hexadeutéré révèle la présence de 1/3 mole de méthanol.
Analyse pour ^2.2^16¾¾¾*CH^OH
calculé C, 1+2,19; H, l+,97; N, 23,95; S, 18,27% trouvé C, 1+2,05; H, 5,05; Ή, 2i+,01; S, 18,1+5% EXEMPLE 2 - 1.1-Dioxyde de λ-{2-Γ f 5-méthvl-lH-imidazol-P-vl ) -méthylthiο 1 éthylamino)-l+-méthylamino-1,2.5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 25 minutes une solu-^ tion de 2-[ (5-méthyl-lH-imidazol-h-yl)méthylthio] éthylamine r (s'obtenant à partir du dichlorhydrate, 3,½ g, ϋΛ,Ο mil-
L
limoles) dans 25 ml de méthanol à une suspension bien agitée de 1,1-dioxyde de 3,V-diméthoxy~l,2,5-thiadiazole (2,5 g, ΙΗ-,Ο millimoles) dans 250 ml de méthanol sec qu'on a refroidie à 2° au bain d'eau et de glace. Après 20 minutes d'agitation à 2°, on fait barboter de la méthylamine anhydre dans la solution pendant 6 minutes et on poursuit l'agitation à la tempématume ambiante pendant 3° minutes.
On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 50 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 3½ g du composé recherché. Par une purification supplémentaire de ce produit sur une colonne ehromatographique, on obtient un échantillon analytique du composé recherché, qui est un solide amorphe ayant . un point de fusion de 98-110°. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthyl suif oxyde hexadeutéré comprend les résonances 6 suivantes: 7,½ (s, 12); 3,70 (s, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,86 (s, 3H); 2,72 '' (t, 2H); 2,15 (s, 3H).
Analyse pour 010^16¾¾¾ calculé C, 37,96; H, 5,09; H, 26,56; S, 20,27% trouvé C, 37,79; H, 5,l6; JT, 26,52; S, 20,2k% (correction pour 1,6(¾¾ HgO) ΕΣΕΜΡΙΕ 3 - 1,1-Dioxyde de 3-{2-[(2-guanidinothiazol-h-yl)méthylthio]-éthylamino? -Λ-j 2-/(5-méthyl-lH-imidazol-j+-yl)méthylthio7-éthylamlno^-1, 2, 5-thiadiazole.
On annnte rpaTvîdement une solution de 2—Γf2-euani— dinothiazol-k-yl)méthylthio]éthylamine (s’obtenant à pantin Ç du dichlonhydnate, 3, kl g, 11,2 millimoles) {pnépanée suivant le pnocédé du bnevet Sud-Ainicain n° 78/2129] dans 35 ml de méthanol à une solution bien agitée à -10° de 1,1-dioxyde de 3~£2~[ ^-méthyl-lïï-imidazol-k-y^méthylthioj-éthylamino}· -k-méthoxy-1,2,5-thiadiazole [pnépané à pantin du dichlonhydnate de 2-£(5-méthyl-lH-imidazol-k-yl)méthyl-thio^éthylamine (2,73 g? 11,2 millimoles) suivant le pnocédé du-stade A de l’exemple 1]. Apnès 30 minutes d’agitation à -10°, on laisse la solution se néchauiien jusqu’à la tempénatune ambiante. On évapone le mélange de néaction sous pnession néduite et on dépose le nésidu sun k5 g de gel de silice qu’on chnomatognaphie avec 1 litne d’un mélange (k:l) de chlonune de méthylène et de méthanol. On combine les inactions convenables et les évapone, puis on dépose le nésidu (5,82 g) sun 80 g d’oxyde d’aluminium qu’on chnomatognaphie avec élution à gnadient au moyen d’acétate d’éthyle et de méthanol. On combine les inactions convenables, on les iiltne sun de la Celite et on les évapone sous vide poussé poun obtenin le composé nechenché (2,5 g) qui est un solide amonphe contenant en-vin on 2/3 moles d’acétate d’éthyle comme l’indique la spectnoseopie de nésonance magnétique nucléaine (100 MHz) ; dans le diméthylsuli oxyde hexadeuténé-
Analyse poun Gi6%Ao02^*2/3CkE802 calculé C, 38,96; H, 5,1k·; », 2k,3k·; S, 22,29% tnouvé C, 39,08; H, k-,96; ÏÏ, 2k,k8; S, 22,26% EXEMPLE k - 1-Qxyde de 3-[2-[(5-méthyl-lH-imidazol-k-yl)méthylthio]-éthvlamino} -k-méthyl amino-1,2,5-thiadiazole_ A. 1-Oxvde de λ Λ-diméthoxv-1., 2, 5-thiadiazole On aïontfi em ^ m-inutes une solution de 3.k-dimé- thoxy-1,2,5-thiadiazole (35,2 g, 2^,1 millimoles) [prépaie comme décrit dans J. Org. Chem., ]+0, 27k-9 (l975)J dans 100 ml L·^' , de chloroforme à une solution agitée d'acide m-chloroper- *" benzoïque (50,7 g? 25,0 millimoles, titre de 85%) dans 900 ml de chloroforme ,à 20° en utilisant un bain réfrigérant pour empêcher la réaction exothermique d'excéder 32°. Après 3 heures d'agitation à la température ambiante, on fait réagir le peracide en excès avec un supplément de 2,0 g de 3,*i—diméthoxy-1,2,5-thiadiazole et on agite le mélange pendant encore 1 heure.
On extrait la solution organique deux fois avec * 300 ml d'une solution à 1% de bicarbonate de sodium, on la lave avec 250 ml d'eau, on la sèche et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir H-7,0 g du produit.
Par recristallisation dans 1'isopropanol, on obtient le composé recherché (3^-,0 g). Par une recristallisation supplémentaire dans l'isopropanol, on obtient un échantillon analytique ayant un point de fusion de 135-137°. Analyse pour calculé C, 29,63; H, 3,72; If, 17,27; S, 19,77% trouvé C, 29,53; H, 3,75; If, 17,26; S, 19,83% B. 1-Qxvde de l-{2-[ (5-méthyl-lH-dmidazol-h-vll-méthvlthiol éthylamino] -h-méthylamino-1 T 2, 5-thiadiazole
On fait réagir une solution de 1-oxyde de 3,*+“ diméthoxy-1,2,5-thiadiazole obtenu au stade A avec une quantité équimolaire de 2-[ ( 5-méthyl-lH-imïdazol-V-yl)mé-thylthio]éthylamine, puis on fait réagir le 1-oxyde de 3" {2-[ (5-méthyl-lH-imidazol-^-yl)méthylthio]éthylaminoJ-1+-méthoxy-1,2,5-thiadïazole résultant avec un excès de méthyl-amine pour obtenir ainsi le composé recherché.
EXEMPLE 5 - 1,1-Dioxyde de 3~hydroxy-^-f2-Γ(5-méthyl-lH-imidazol-fj—yl)- méthylthio] éthylamino}-!, 2,5-thiadiazole i. On fait réagir une solution méthanolique de 1,1- dioxyde de 3 “f 2- [ ( 5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)méthylthio ] éthyl-% 1 amino]·-4-méthoxy-l, 2,5-thiadiazole [préparé' par le procédé du stade A de l’exemple 1] avec une solution d'hydroxyde de sodium dans du méthanol suivant le procédé général de l'exemple 12 (stade B) pouu obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 263-265° (décomposition).
.Analyse pour calculé G, 35,64; ïï, 4,32; N, 23,09; S, 21,13% trouvé G, 35,56; H, 4,38; N, 23,01; S, 21,13% ~RTRNPTi~F. 6 - I, 1-Dioxyde de 3 -{ 2- f ( 5-dim éthylaminométhyl-2-furyl )méthyl-thio] éthylamino} -4-méthylamino-12,5-thiadiazole et 1,1-dioxyde de 3,4-bis-f2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-f uryl) méthylthio] éthylamino}-!,2,5-thiadiazole A. 1,1-Di oxyde de 3~{2~Γ (5-diméthylaminométhyl- 2-furyl)méthylthio! éthylamino) -4-méthoxy-l, 2.5-thiadiazole
On ajoute en une fois une solution de 2-[(5-di-méthylaminoiiiéthyl-2-f uryl)-méthylthio]étbylamine (2,41 g, II, 2 millimoles) [préparée suivant le procédé du brevet belge n° 857-388] dans 20 ml de métbanol sec à une suspension bien agitée refroidie à 8° de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) dans 200 ml de méthanol. Après l5 minutes d'agitation à 8-10°, on obtient une solution méthanolique du composé recherché.
B. 1 - 1-Dioxyde de 3-f 2-Γ(5-dimétbylamincméthyl- 2-furyl )mét3iylt]iio 1 éthylamino) -4-méthylamino-l, 2,5-thiadia-zole
On fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 6 minutes dans la solution méthanolique refroidie à 1° du produit du stade A. On poursuit l'agitation pendant 10 mi nutes, puis on évapore le mélange sous pression réduite.
~ On dépose le .résidu sur 1*5 g de gel de siliGe qu'on chro- > matographie avec élut'ion à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables recueillies au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol (95:5) dans du méthanol, on les filtre sur de la Celite, puis on les concentre sous pression réduite , pour obtenir le composé recherché. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient le composé recherché (1,76 g) ayant un point de fusion de 82-90° et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthyl-sulfoxyde hexadeutéré révèle la présence de 2/3 mole de méthanol.
Analyse pour CH^OH
calculé C, 1*3,10; H, 6,26; H, 18,38; S, 16,83# trouvé 0, 1*3,30; H, 6,12; U," 18,57; S, 16,96# (correction pour 1,72# HgO) 0. 1,l-Dioxyde de 3Λ-bis-f2-Γ(5-diméthylamino- méthvl-2-f uryl)méthylthio1 éthylamino} -1,2,5-thiadiazole On dépose sur 1*5 g d'oxyde d'aluminium le constituant' élué le plus lentement au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol (9:1) lors de la chromatographie au stade B, puis on effectue la chromatographie avec élution " à gradient au moyen d'acétate d'éthyle et de méthanol.
On évapore les fractions convenables et on triture le résidu dans de l'éther et de l'acétonitrile pour obtenir un solide incolore qu'on recueille par filtration pour obtenir le composé recherché (1*28 mg) sous forme du monohydrate ayant un point de fusion de 92,5-96°.
Analyse pour C22ïï3l*%S30l*,'a20 calculé 0, 1*7,12; H, 6,1*7; 2, 11*,99; S, 17,15# * / η ΐ π r>n TT / n ht -1 E? γ\Λ ri Ί Π n Cïn/ calculé poire HgO = 3?21% trouvé pour HgO = 3>32% EXEHPLE 7 - I. 1-Dioxvde de 3-f 2-Γ (5-diméthylaminométhyl--2-furyl)méthyl-thiol éthylamino} -4-éthylaiiiino-l2,5-thiadiazole
Ou ajoute en une fois une solution de 2-[(5“di-méthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamine (2,41 g, II, 2 millimoles) dans 20 ml de méthanol sec à une suspension "bien agitée et refroidie à 1° de 1,1-dioxyde de 3i4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) dans 200 ml de méthanol. Après l5 minutes d'agitation à 1-5° 5 v on ajoute de l'éthyl amine (4,0 ml) et on poursuit l’agitation à environ 5° pendant 20 minutes. Qn évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 46 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables, on les évapore et on triture le résidu gélatineux dans de l'éther, puis on le recueille par filtration pour obtenir le produit recherché qui est un solide incolore (2,81 g). Par deux recristallisations dans le méthanol avec séchage sur pentoxyde de phosphore à la température ambiante pendant 17 heures, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 155-160° après un frittage variable à 94-96° et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthyl suif oxyde hexadeutéré révèle la présence d'environ 0,8 mole de méthanol.
Analyse pour Ο^Ι^Ν^Ο^δ^.Ο,δ CH^OH
calculé C, Vf,54; 'BV 6,62; N, 17,55; S, 16,07% trouvé C, Vf,35; H, 6,58; H, 17,Vf; S, 16,18% EYKTjPLE 8 - _ _ _ - _ f- Γ/ί^ .. ί.. . # . . « \ / . <1 -» •hhi ο] é thvlamino 1 -b-(2~Oroovnyl)amino-1.2. 5-thiadiazole u Qn ajoute goutte à goutte en 25 minutes une N solution de 2-[(5~diméthylaminométhyl-2-furyl)methylthio ] - éthylamine (2,^*1 g, 11,2 millimoles) dans 20 ml de métha-nol sec à une suspension bien agitée et refroidie à 1° de 1,1-dioxyde de 3 ^“diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,0 g, ; 11,2 millimoles) dans 200 ml de méthanol. Après l5 minutes d'agitation à 1-2°, on ajoute en une fois une solution de 2-propynylamine (l+,0 ml) dans 10 ml de méthanol sec et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 1 heure. Qn évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 50 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables, on les évapore et on cristallise le résidu dans du méthanol pour obtenir it-,0 g du produit recherché. Par recristallisation dans le méthanol, puis dans l'isopropanol, on obtient le composé recherché (2,90 g) ayant un point de fusion de 92-100° et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthyl-sulfoxyde hexadeutéré révèle qu'il est solvaté par 1 mole de méthanol.
Analyse pour S2·CH^OH
calculé C, 1+6,25; H, 6,06; ΪΓ, 16,85; S, 15,½% trouvé C, 1+6,36; H, 6,22; 35Γ, 16,95; S, 15,73% •rorKMPiÆ 9 - lTl-Dioxvde de λ-méthvlamino-H—(2-Γf5-£ΓM-méthyl-IN- (2-pro-pynyl) amino Iméthyl} -2-furyl)m éthyl thi ol éthylamino)-1,2,5-thiadiazole A. 5- {Γ N-méthyl-N- ( 2-nr onvnvl ) amino Iméthvl). -2-furanneméthanol Λν» Λ “Ί Λ Π λΤοΠ /Λ *VlVi ττ/1 “Π Λ 4” Λ /4 Λ "ΚΓββΤΐη ö4“Vl ττΐ Τ\ ·η ΛΤ\ Ο ΤΙ Ι Ι· νΐΊ mm amine (H-,0 g, 37,9 millimoles) et du formaldéhyde aqueux c à kOfo (3,13 ml, *+1,7 millimoles) à de l'alcool furfuryli- que (2,1*9 g, 25Λ millimoles) qu'on a refroidi à 5° au bain d'eau et de glace et on agite le mélange tandis qu'on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Après 1 heure d'agitation, on laisse la solution reposer à la température ambiante pendant ^ i/2 jours. On verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée et on l'alcalinise fortement avec de 1'hydroxyde de sodium aqueux - à M3%, puis on l'extrait cinq fois au chlorure de méthylène.
On sèche le mélange des phases organiques, on le filtre
UC
et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir le produit qui est une huile (rendement quantitatif). Par distillation sous vide, on obtient le composé recherché bouillant à 102-106°/0,3 mm Hg.
Analyse pour ^qH-^NO,,: calculé C, 67,02; H, 7,31; N, 7,82% trouvé C, 66,80; H, 7,Mf; N, 7,93% B. 2-Γ (5-f Γ N-méthvl-K- ( 2-nr opynyl ) amino 1 -méthyl) - 2-furvl )méthvlthio 1 éthvl amine
On ajoute une solution de 5-[ [U-méthyl-N-(2-pro-pynyl)amino]méthyl}-2-furanneméthanol (^0,0 g, 223 millimoles) [préparé au stade A] dans 100 ml d'acide chlorhydrique concentré glacé à une solution agitée et refroidie m à 5° de chlorhydrate de cystéamïne (27,9 g, 2^-,6 millimoles) dans 125 ml d'acide chlorhydrique concentré. On laisse reposer la solution à 0° pendant 2 1/2 jours,puis à la température ambiante pendant 7 heures pour laisser la réaction s'achever. On refroidit le mélange de réaction au bain d’eau et de glace, on le dilue avec 200 ml d'eau, on l'alcalinise fortement au moyen d'hydroxyde de sodium aqueux à *+0%,puis on l'extrait trois fois au chlorure de ! méthylène. On sèche le mélange des phases organiques, on £ le filtre et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir le produit qui est une huile épaisse 0*6,** g). En distil-lant l'huile rapidement sous vide, on obtient le composé recherché bouillant à 136-ΐΠ·0°/0,2 mm Hg.
Analyse pour G12ïï18^20S
calculé C, 60Λ7; H, 7,61; If, 11,76; S, 13,:W/o trouvé 0, 59,82; H, 7,68; N, 11,61; S, 13,27% C. 1,1-Dioxyde de 3-méthylamino-14-{2~r(5-tl~If-méthvl-If" ( 2-nr onvnyl ) amino lméthvl-2-f urvl\ méthylthi ο 1 éthyl-amino}-!, 2,5-thiadiazole
On ajoute une solution de 2-[ (5~([N“méthyl-ÏT-(2-propynyl) amino]méthyl}-2-f uryl)méthylthio]éthylamine (2,68 g, 11,2 millimoles) [préparée au stade B] à une suspension agitée et refroidie à 3° de 1,1-dioxyde de 3,^" diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) dans 200 ml de méthanol sec. Après l5 minutes d'agitation à 3-7°, on fait barboter de la méthylamine dans la solution pendant 16 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite, puis on dépose le résidu huileux sur 100 g de gel de silice qu'on chromatographie en entretenant un gradient au moyen d'acétonitrile et de méthanol.
On combine les fractions convenables et on les chromatographie à nouveau sur 100 g de gel de silice en entretenant un gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On dissout les fractions convenables dans du chlorure de méthylène et on extrait la solution avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 1%. On amène la phase aqueuse à pïï 9 avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 5%, puis on extrait l'huile séparée à trois reprises au chlorure de méthylène. On sèche le mélange des extraits, on f Ή-h.Tfi+: rm 1 ' όνη-ηη-τ»» sniiR nTOssi on τΆΑίτϊ+:fi non.r rihtfirn r une mousse. Par recristallisation dans l'isopropanol, on ^ obtient le composé recherché ayant un point .de fusion de 50-5l° et un point de fusion limpide de 5V-560 et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 EHz) dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré révèle la présence d'environ 1/k mole d'isopropanol.
Analyse pour C^Hg-j^O^Sp.lA- C^HgO: calculé G, \7^7\ H, 5,82;* U, 17,57; S, 16,09% trouvé C, 1+7,5l; H, 6,21; ΪΓ, 16,1+0; S, 15,97% EMPIÆ 10 - 1,1-Dioxyde de 3-[2-f ( 5-diméthTlaminométhyl-3-méthvl-2-f urvl)méthylthiol éthyl amino} -H-m éthyl amino-1,2,5-thiadiazole A. 5-Diméthylaminométhyl-B-méthyl-2-furflrrnfyrnét:h.Fmo1 On agite pendant 2 heures et 30 minutes à environ 5°, puis à la température ambiante jusqu'au lendemain un mélange contenant- de l’alcool 3-méthyl-2-furfurylique (11,2 g, 0,1 mole) [préparé suivant le procédé décrit dans J. Am. Chem. Soc., 72, 2195 (1950)], du chlorhydrate de diméthylamine (12,23 g, 0,15 mole) et du formaldéhyde aqueux à 37% (12 ml, 0,l5 mole). On chauffe la solution pendant 10 minutes au bain de vapeur, on la dilue avec 12 ml d’eau et on l’alcalinise au carbonate de sodium.
On extrait le mélange à l’acétate d'éthyle^puis on sèche.
- la phase organique qu'on filtre et qu'on évapore sous pression réduite pour obtenir le composé recherché bouillant à 88-96°/0,05-0,08 mm Hg.
B. 2-T ( 5-dim éthyl aminom éthyl -3 -méthyl-2-f uryl ) -méthvlthiol éthylamine
On ajoute goutte à goutte du 5-dim éthyl aminomé-thyl-3-méthyl-2-furanneméthanol (3,38 g, 20,0 millimoles) [préparé au stade A] à une solution de chlorhydrate de Ο—οτηΊΤίΛΰ·ΜιοΐΊΛ·Ητΐ ni fO 0*7 (T 9Π Π τητ 1 Ί *i mnl Pfll PO ml d’acide chlorhydrique concentré qu'on a refroidie à -10° c au "bain de glace et de sel et on agite le mélange pen dant 15 minutes et on le laisse reposer au frais à 0° jusqu'au lendemain. Après 17 heures, on alcalinise fortement la solution froide avec une solution aqueuse d’hydroxyde de potassium, puis on l'extrait cinq fois au chlorure de méthylène. On sèche le mélange des extraits or-- ganiques, on le filtre et on l'évapore sous pression ré duite pour obtenir le composé recherché 0*-,l6 g) bouillant à 110-120°/0,1 mm Hg.
C. 1,1-Dioxyde de 3-(2-Γ (5-diméthylaminométhyl-VméthYl-2-f uryl)méthylthiol éthylamino}-V-méthylamino-l .2,5-thiadiazole
La réaction d'une suspension méthanolique de 1.1- dioxyde de 3,^-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole avec une quantité équimolaire de 2-[ (5-diméthylaminométhyl-3-méthyl- 2- furyl)méthylthio]éthylamine (préparée au stade B), puis la réaction du 1,1-dioxyde de 3“{2-[ (5~diméthylaminométhyl- 3- méthyl-2-f uryl)méthylthio] éthylaminoJ-H—méthoxy-l ,2,5-thïadiazole 'résultant avec un excès de méthylamine donnent le composé recherché.
EXEMPLE 11 - 1.1- Dioxvde de 3-ί2-Γ (5-diméthylaminométhyl-h-méthyl-2- = furyl)méthylt hio ]éthylamino}-V-méthylamino-1,2,5-thia diazole « A. 2-Diméthyl aminométhYl-3 -méthyl -f u renn e On refroidit à -l5° dans un bain de glace et de sel une solution agitée d'alcool 3-méthyl-2-f urf uryli-que (25,2 g, 22,5 millimoles) et de triéthylamine (27,3 g5 27,0 millimoles) dans 200 ml de chlorure de méthylène et on y ajoute goutte à goutte une solution de chlorure de +riri οττνΐ fi (18.0 ml. 2^.8 millimoles) dans λΟ ml de chlorure de méthylène en maintenant la température entre -10 et -l5°-Après l5 minutes, on verse le mélange dans de l'eau et de la glace et on sépare la couche organique. On ajoute la phase dans le chlorure de méthylène qui contient du 3-méthyl-2-chlorométhylfuranne à une solution agitée à 0° de. diméthylamine (137,0 g, 3,0½ moles) dans 400 ml d'éthanol absolu, puis on agite la solution résultante pendant 17 heures à la température ambiante. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on mélange le résidu avec 400 ml d'eau, puis on l'alcalinise forte-· ment avec de 1'hydroxyde de sodium aqueux à 40% et on l'extrait cinq fois au chlorure de méthylène. On sèche le mélange des extraits, on le filtre et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir 26,0 g du composé recherché bouillant à 64-70°/20 mm Hg. La chromatographie en couche mince [silice/CHCl^:CH^OH (85:1?)] indique un Ef de 0,50.
B· 2-Chl or ométhvl- 5-diméthvl aminométhvl-3 -méthvlfuranne
On ajoute du paraformaldéhyde (1,67 g, 55,7 millimoles) et du chlorure de zinc (312 mg) à une solution de 2-diméthylamin0méthyl-3-méthylfuranne (6,5 g, 37,0 millimoles) [préparé au stade A] dans 250 ml de chloroforme et on fait barboter un lent courant de chlorure d'hydrogène gazeux dans le mélange qu'on agite à la température ambiante pendant l5 minutes. On poursuit l'agitation pendant 2 heures, puis on fait barboter du chlorure d'hydrogène gazeux pendant l5 minutes, après quoi on agite le mélange pendant encore 1 heure. A ce moment, on ajoute un supplément de paraformaldéhyde (1,67 g, 55,7 millimoles) au mélange de réaction et on fait passer pendant l5 minutes un lent courant de chlorure d’hydrogène gazeux. Après 18 heures d'agi- N ^ ____ ___ η λ___T _ _ 'n____j _ réaction sua? de la Celite et on évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir le composé recherché 0t,97 g)
C
gui cristallise au repos et gu’on utilise sans autre purification au stade C.
Le spectre de a?ésonance magnétigue nucléaire (60 MHz) dans le chloroforme deutéré comprend les assonances h suivantes: 6,33 (s, 1H), h, 55 (s, 2H) ; k, 30 (d, 2H); 2,83 (d, 6H); 2,13 (s, 3H).
M
G. 2-\ ( 5-Diméthvlaminométhyl-^-iiiéthyl-2-£urTl)~ méthylthio1éthylamine
On ajoute du chlorhydrate de 2-aminoéthanethiol 3 (392 mg, 3*h5 millimoles) à une solution de 2-ehlorométhyl- 5“dimethylaminométhyl-3--méthylfuranne (773 mg, 3^5 millimoles) [préparé* au stade B] dans 20 ml d'acide chlorhydrique concentré gu'on a refroidie au bain d'eau et de glace, puis on agite le mélange pendant 30 minutes. On laisse reposer la solution à 0° pendant 3 jours, puis on l'alcalinise fortement avec de l'hydroxyde de potassium aqueux à 50%, on la dilue à l'eau et on l'extrait cinq fois au chlorure de méthylène. On sèche le mélange des extraits, on le filtre et on l'évapore sous pression réduite pour . ^obtenir le composé recherché qui est une huile, j On dissout ce produit dans l'éthanol absolu et on ajoute du chlorure d'hydrogène anhydre à la solution qu'on évapore ensuite sous pression réduite- On dissout le résidu Hang de l'isopropanol chaud, on ajoute du charbon, on filtre le tout et on concentre le filtrat pour faire . . ^cristalliser le chlorhydrate. Par recristallisation dans l'isopropanol, on obtient le composé recherché sous la forme de son dichlorhydrate ayant un point de fusion de 185-190° ' (avec décomposition).
D. 1.1-Dioxyde de λ-(2-Γ (5-dimpihvlaminométWl-U·- méthyl-2-f uryl)méthylthi ο Ί éthyl amino 3-h-m éthyl amino-1 ,2,5-v- thiadiazole
Par réaction d'une suspension méthanolique de 1.1- dioxyde de 31h-diméthoxy-1, 2,5-thiadiazole avec une quantité équimolaire de 2-[ (5-diméthylaminométhyl-h-méthyl- 2-furyl)méthylthio]éthylamine (préparée au stade G), puis par réaction du 1,1-dioxyde de 3~[2-[(5-diméthylamino-méthyl-h-méthyl-2-furyl)méthylthio] éthyl amino } -h-méthoxy- 1,2,5-thiadiazole avec un excès de m éthyl amine, on obtient - le composé recherché.
•RTRTTPIÆ 12 - 1.1- Dioxvde de λ-ί2~\ ( 5-diméthylaminaméthyl-2-furyl)méthyl-th i o ~| éthyl amino} -h-hydroxv-1.2.5-thiadiazole A. 1.1-Dioxyde de λ-(2-Γ ( 5-diméthylaminométhyl- 2-f uryl)méthylthiol éthyl amino]-h-méthoxy-1,2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 35 minutes une solution de 2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-f uryOméthylthio] éthyl-amine (2,1h g, 10,0 millimoles) dans 25 ml de méthanol sec à une suspension bien agitée de 1,1-dioxyde de 3 ,h-dimétho-xy-1,2,5-thiadiazole (1,78 g, 10,0 millimoles) dans 180 ml de méthanol sec qu'on a refroidie à 1° dans un bain d'eau et de glace. Après 15 minutes à 0°, on obtient une solution méthanolique du composé recherché. Une chromatographie en couche mince [silice/CHgClg-.GH^OH (9:1)] indique un Ef de 0,h8.
On acidifie une aliquote de 2,0 ml de la solution avec de l'acide chlorhydrique 6,OIT et on l'évapore sous pression réduite sans chauffage pour obtenir le composé recherché sous la forme de son chlorhydrate. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le DgO comprend les résonances S suivantes: 6,h5 (d, 1H); 6,19 (d, 1H); h,lh (s, 2H); h,O (s, 3=)5 3,6h (β, 2H); 3,37 (t, 2H); 2,65 (s, 6H); 2,61 (t, 2H).
B. 1.1-Dioxyde de λ- tezL0 -diméthylaminométhvl- 2-f uryl ^éthylthiol éthvlamino}-4-hydroxy-l. 2.5-tiiiadiaz.Ql.e-Qel ajoute une solution de pastilles d'hydroxyde de sodium (2,10 g, 52,5 millimoles) dans 25 ml de méthanol sec à la solution méthanolique du produit du stade A refroidie à 0° au bain d’eau et de glace. Après agitation à 0° pendant 2 heures et à la température ambiante pendant 68 heures, on neutralise le mélange de réaction avec 8,75 ml (52,5 millimoles) d'acide chlorhydrique aqueux 6,ON et après 10 minutes d'agitatio^ on évapore le mélange sous pression réduite. On cristallise le résidu dans de l'éthanol à 95% pour obtenir le produit brut qu'on dissout dans du méthanol; après quoi on filtre la solution pour en séparer le chlorure de sodium et on dépose la solution sur 60 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol.
On combine les fractions convenables et on les évapore sous pression réduite pour obtenir 3,19 g de produit.
Par recristallisation dans le méthanol aqueux, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 109-122°. Analyse pour: ^^.2¾8¾¾¾ calculé C, U,61; H, 5,24; N, 16,17; S, 18,51% trouvé C, 41,59; H, 5,32; N, 16,33; S, 18,81% (correction pour 1,15% B^O) EZEMPItE 13 - 1-Oxyde de 3-f2-ff5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio] éthylaminoj-4-méthylamino-l, 2,5-thiadiazole A. 1-Oxvde de 3-Î2-T(5-diméthvlaminométhvl-2-f uryl ) méthyl thi ο 1 éthyl amino ) -4-méthoxy-l. 2.5-thi adiaz ol e
On ajoute goutte à goutte en 14 minutes une solu- •4—î <-\vi 0_Γ ( ri -î m A-f-Vi-π-Ί αηνΐ n rvm — O — fn mrl 'ϊτη q+tVit/I -f-Ττΐ Al — i amine (3,30 g, 15,1* millimoles) dans 25 ml de métiianol " à une suspension bien agitée de 1-oxyde de 3,^“lira-éthoxy- 1,2,5-thiadiazole (2,50 g, l5,l* millimoles) [préparé suivant le procédé de l'exemple 1+, stade A] qu'on a refroi-die à 12~l5° au bain d'eau et de glace. On agite la solution à la température ambiante pendant 90 minutes pour
V
obtenir une solution méthanolique du composé recherché.
B. 1-Oxyde de 8-C2-[i5-diméthvlaminométhvl-2-£urvl)méthvlthio] éthvlamino} -1*-méthylamino-1« 2.5-thiadiazole >
On ajoute pendant 8 minutes de la méthylamine anhydre à la solution méthanolique du produit du stade A refroidie à 5°. On agite le mélange de réaction pendant 17 heures à la température ambiante, puis on l'évapore sous pression réduite pour obtenir le produit qui est une huile jaune qu'on dépose sur 55 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On évapore les fractions convenables, on dissout le résidu dans du méthanol et on dilue la solution à l'éther diéthylique pour obtenir le composé recherché (2,32 g) qui est un solide qu'on sèche sous vide à la température ambiante en présence de pentoxyde de phosphore pendant 3 heures et qui fond alors à 86-92°.
Analyse pour calculé C, 1*5,1*6; H, 6,16; H, 20,39; -S, 18,67% trouvé C, 1*5,21*; H, 6,2V; N, 20,1*1; S, 18,90% ΤΠΠΕΜΕΕΕ 11* - Ί-. 1—Di oxvdR de ^-allvl amino-l*-f 2-Γ (5-diméthvlaminométhvl- 2-£urvl)méthylthio1 éthvlamino) -1.2,5-thiadiazole ·
On ajoute goutte à goutte en 1*5 minutes une solution de 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]-éthylamine dans 30 ml de méthanol à une suspension partielle 11,7 millimoles) dans 200 ml de méthanol qu'on a refroidie k à 0° au bain d'eau et de glace. Au terme de l'addition, on ajoute 10,5 ml d'allylamine et on agite la solution à la température ambiante pendant 18 heures. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 120 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables, on les évapore sous pression réduite et on cristallise le - résidu dans 1’isopropanol pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 83-86° et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthyl-sulfoxyde hexadeutéré indique la présence d'environ 0,9 mole d'isopropanol.
Analyse pour 90^1^0 calculé C, 1*8,36;-H, 6,92; JT, 15,93; S, 11*,59% trouvé C, 1*8,1*6; H, 6,96; U, 16,13; S, 11*,58% EXEMPItE 15 - l.l-Dioxvde de ^-méthyl ππη-ηο-U—(2-[(5-mébhylaminométhyl-2-furvl^éthvlthio]éthylamino}-1.2.5-thiadiazole et 1,1-dioxyde de 3.l*-bis-(2-rr5-méthvlaminométhvl-2-furvl)méthvlthio1 -éthvlamino}-1.2.5-thiadiazole A. l.l-Dioxvde de 3-méthvlamino-h-(2-r(5-méthvl-aminométhyl-2-f uryl)méthvlthiol éthvlaminoj-l, 2,5-thiadiazole On ajoute en une fois une solution de 2-[(5-mé-thylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamine (0,7 g, 3 > 5l millimoles) [préparée suivant le procédé du brevet belge n° 857-3 88] dans 21 ml de méthanol à une suspension partielle de 3 ,l*-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (1,89 g, 10,5 millimoles) dans 210 ml de méthanol qu'on a refroidie à 8°. On agite le mélange pendant 15 minutes et on le refroidit à 1° dans nn bann d'eau el de cri ace. nuis on fait barboter nendant 6 minutes de la méthylamine anhydre dans la solution.
6 Après 15 minutes d'agitation, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 110 g de gel de silice qu'on élue avec un gradient acé-tonitrile jusqu'à acétonitrile-méthanol-acide acétique glacial (50:50:0,5)· Qu combine les inactions convenables contenant le premier constituant élué dont le Kf est de 0,50 [chromatographie en couche mince silice/CH^CNiCÏÏ^OHrCH^COOH (50:50:1)] et on les évapore sous pression réduite pour obtenir le composé recherché qui est une mousse ayant un point de fusion de 5Q-56°.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsuifoxyde hexadeùtéré comprend les résonances ¢) suivantes: 6,20 (m, 2H); 3?80 (s, 2ïï); 3,62 (s, 2ÏÏ); 3,50 (t, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,70 (t, 2H); 2,28 (s, 3Ξ) et révèle en outre la présence d'environ 0,2 mole de méthanol.
Analyse pour ^2^19^5¾¾ * ^ ^ CH^OH
calculé C, 1+1,65; H, 5,65; N, 19,96; S, 18,2056 trouvé C, 1+1,98; H, 5,69; N, 19,¾} S, 18,¾% (correction pour 1,1+2% H20) B. 1,1-Dioxyde de 3 Λ-bis-(2-Γ f 5-méthvlaminomé-thyl-2-f uryl) méthyl thio] éthylaminoj -1,2,5-thiadiazole
On combine les fractions contenant le constituant élué le plus lentement de la chromatographie effectuée au stade A et ayant un Ef de 0,07 [chromatographie en couche mince silice/CH^CN:GH^OH:GH^COOH (50:50:1)], on évapore le mélange et on soumet le résidu à un partage entre de 1'hydroxyde de sodium 2,5e et de l'acétate d'éthyle. On extrait la phase aqueuse à plusieurs reprises à l'acétate d'éthyle,, puis on mélange les extraits organiques, on les le composé recherché qui est une huile. ü Le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsuifoxyde hexadeutéré comprend les résonances 6 suivantes: 6,22 (m, ^ïï); 3?82 (s, ^H); 3,65 (s, 1+H); 3,50 (t, 1+ïï); 2,72 (t, 1*H) ; 2,30 (s, 6H). EXEMPLE 16 - 1,1-Dioxyde de S-diméthylaminométhyl-S-fury^butyl- amino} -U·-méthvlamino-1.2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en k5 minutes une solution de h-(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)butylamine (1,5 g, 7,6½ millimoles) [préparée suivant le procédé du "brevet des Etats-Unis d'Amérique n° b·128.658] dans 3+0 ml de méthanol sec à une solution agitée de 1,1-dioxyde de 3,^—diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (1,36 g, 7,6½ millimoles) dans 200 ml de méthanol sec qu’on a refroidie à 3° dans un "bain d’eau et de glace. Après l5 minutes à 3°, on fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 10 minutes dans la solution refroidie. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose lé résidu sur 60 g de gel de silice qu’on chromatographie avec élution à gradient au moyen d’acétonitrile et de méthanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 2,16 g du composé recherché. Par recristallisation dans l'acétoni-trile, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de l52-l53°·
Analyse pour ^2.^23¾¾^ calculé C, 3+9,25; H, 6,79; U, 20,5l; S, 9,39% trouvé C, i+9,^-1; H, 6,87; U, 20,61"; S, 9,28% EXEMPLE 17 - L.l-Dioxyde de 3-Î2-[ ( 5-dimét.hyl πππ -nométhyl-P-forvI )méthvlr thiol éthvlamiho3-U—méthvlamino-1,2.5-thiadiazole A. 1.1-Dioxvde de 8-méthvlamino-3fr-(2-mercapto- i éthvl)-!, 2,5-thiadiazole t On ajoute goutte à goutte en. 15 minutes une solu tion de 2-aminoéthanethiol (s'obtenant à pantin du chlon-hydnate, l,9l g, 16,8 millimoles) dans 20 ml de méthanol à une suspension bien agitée de 1,1-dioxyde de thoxy-1,2,5-thiadiazole (3,0 g? 16,8 millimoles) dans 250 ml de méthanol qu'on a nefnoidie à 1° dans un .bain d'eau et de glace. Apnès 10 minutes à 2-*+°, on fait banboten de la méthylamine pendant 6 minutes dans la solution nefnoidie et on pounsuit l'agitation pendant encone 30 minutes à la tem-pénatune ambiante. On évapone le mélange de néaction sous pnession néduite âtcndépose le nésidu sun 1+5 g de gel de silice qu'on chnomatognapbie avec élution à gnadient au moyen de chlonune de méthylène et de méthanol. On combine les inactions convenables , on les évapone et on cnistal-lise le pnoduit (2,¾ g) dans l'éthanol absolu. Pan necnis-tallisation dans l'éthanol absolu, on obtient le composé nechenché ayant un point de fusion de 259-260° (avec décomposition).
Analyse pour calculé 0, 27,03; H, h,5k; S, 25,20% tnouvé C, 27,13; H, l+,55; S, 2¾86% B. 1,1-Dioxyde de 3-{2-[(5~diméthylaminométhyl-2-funyl)méthylthio~l éthylamino.!-^-méthvlamino-1,2,5-thiadiazole On agite au bain d'eau et de glace pendant 2 heunesy puis on laisse neposen à 0° pendant 61+ heunes^ un mélange contenant du 1,1-di oxyde de 3~niéthylamino-l+-(2-memcapto-éthyl)-l,2,5-thiadiazole (1,0 g, l+,5 millimoles) [pnépané au stade A] et du 5-diméthylaminométhyl-2-funanneméthanol (0,82 g, l+,5 millimoles) [pnépané suivant le pnocédé décnit dans J. Chem. Soc., 1+728 (1958)] dans 20 ml d'acide chlon- ΐη-ττΑ -viA /-.n λ Ann onf-πά Πη αστ +o 1 ο m on d*d So τόίίΛ+ΓΊ on τ> on ηη+τ a 23 heures à la température ambiante, on l'évapore sans chauffage sous pression réduite et on soumet le résidu à un partage entre de l'eau et du chlorure de méthylène.
On alcalinise la phase aqueuse avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait au chlorure de méthylène. On mélange les extraits organiques et on les lave avec de la saumure saturée, puis on les sèche et on les évapore sous pression réduite. On dépose le résidu sur 25 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On évapore la fraction convenable et on cristallise le produit dans le méthanol. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 92-96°.
ΤΏΓΕΜΡΕΕ 18 - l-Oxvde de ^-(2-f(5-diméthvlaminométhyl-2-furyl)méthylthiol-éthylamino3-h-méthylamino-l,2,5-thiadiazole A. 1-Oxyde de 3-méthylamino-^-f2-merca~ptoéthyl)- 1.2.5- thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 2-aminoéthanethiol (s'obtenant à partir du chlorhydrate, 2,0½ g, 18,0 millimoles) dans 25 ml de méthanol à une suspension bien agitée de 1-dioxyde de 3j^-diméthoxy- 1.2.5- thiadiazole (2,92 g, 18,0 millimoles) [préparé à l'exemple stade A] dans 150 ml de méthanol qu'on a refroidie à 3° au bain d'eau et de glace. Après 10 minutes, on fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 6 minutes dans la solution et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant encore 20 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur h5 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de mé- / .......
thanol. On combine les fractions convenables et on les évapore pour obtenir 2,7½ g du produit. Par recristalli-sation dans le méthanol. puis dans l'éthanol à 95%, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 191-193°.
B. 1-Oxyde de 8-Î2-ff 5-diméthvlaminométhvl-2-fU:r «t rvl ~)méthv1thioléthylaminol-^-méthylamino-l,2,5-thiadiazole_
Pan réaction du 1-oxyde de 3-méthylamïno-h-(2-mercaptoéthyl)-1,2,5-thiadiazole [préparé au stade A] avec environ 1 équivalent de 5-diméthylaminométhyl-2-furanne-•méthanol dans l'acide chlorhydrique concentré, suivant le mode opératoire de l'exemple 25, stade B, on obtient le composé recherché identique au produit de l'exemple 18.
EXEKPIÆ 19 - 1.1-jDioxvde de 3-(2-Γ (5-diméthyl amiuoffléthy:b-2-· funvl^méthvlthiolétb-vl amino] -h-diméthvlaTnino-1,2, 5-thtadia- zole
On ajoute goutte à goutte en b5 minutes une solution de 2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio] éthylamine (2,5 gj 1157 millimoles) dans 50 ml de méthanol à une suspension partielle de 1,1-dioxyde de 3 , V-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,08 g, 11,7 millimoles) dans 200 ml de méthanol qu'on a refroidie à 6°. Au terme de l'addition, on fait barboter de la diméthylamine anhydre dans la solution pendant 10 minutes tandis qu'on maintient la température à 6°. Après 18 heures d'agitation à la température ambiante, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 200 g de silice tqu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables et on les évapore, puis on chromatographie le résidu A -η ΛίητΛ on an *rî Π n rv ^ ol nm*î m α π-ϊτολ αΊ nf η r\*n à π'ΤΊor\ ί α*η+· ο Π m ΛΤΤύΠ de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables et on les évapore sous pression réduite pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 139-1½0.
Analyse pour calculé C, 90; H, 6,1*6; K, 18,70; S, 17,12% ; trouvé C, ψ*,77; H, 6,25; N, 18,89; S, 17,½% (correction pour 0,5l% B^O) EXEMPLE 20 - ' 1,1-Dioxyde de 3-Ε2-Γ(2-guanidinothiazol-k—vl)méthvlthiol- éthylamino}-^-méthvlamino-l.2.5-thiadiazole
On ajoute une solution de 2-[(2-guanidinothiazol-1+-yl)méthylthio]éthylamine (s’obtenant à partir du dichlor-hydrate, h,27 g, 1^,0 millimoles) dans 30 ml de méthanol à une suspension bien agitée de 1,1-dioxyde de 3,^dimétho-xy-1,2,5-thiadiazole (2,50 g, lH-,0 millimoles) dans 250 ml de méthanol à 10°. Après l5 minutes à 10°, on refroidit la solution à 1° au moyen d’un bain réfrigérant et on fait barboter de la méthylamine anhydre dans la solution pendant 10 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 60 g de gel de silice qu’on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On dépose la fraction convenable contenant **,53 g de produit sur 80 g d'alumine et on la chromatographie à nouveau avec élution à gradient au moyen d’acétate d’éthyle et de méthanol. On combine les fractions convenables et on les évapore pour obtenir une mousse qu'on cristallise dans le méthanol pour recueillir le composé recherché (2,38 g) ayant un point de fusion de 196-198° (avec décomposition).
Analyse pour calculé C, 31,90; H, 1*,28; Ή, 29,77; S, 25,55% ί trouvé C, 31j85; H, k,2k·; N, 29,79; S, 25,^5% EXEMPLE 21 - 1.1- Dioxyde de W2-T f2-guanidinothiazol-^-vl)méthvlthio']-éthylamino}-h-(2-propynvl) amino-1,2,5-thiadiazole
On ajoute une solution de 2-[(2-guanidinothiazol-yl)méthylthio]éthylamine (s’obtenant à partir du dichlor-hydrate, 3,^2 g 11,2 millimoles) dans 25 ml de méthanol à une suspension bien agitée et refroidie à 8° de 1,1-di-oxyde de 3,V-diméthoxy-l,2,5“thiadiazole (2,0 g, 11,2 mil-- limoles) dans 200 ml de méthanol. Après 15 minutes à 8- 10°, on refroidit la solution à 1° au moyen d’un bain de glace et on y ajoute une solution de 6,0 ml de 2-propynyl-amine dans l5 ml de méthanol. On retire le bain de glace et on poursuit l'agitation pendant l5 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 50 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. Parmi les fractions, deux donnent le produit cristallin (1,7½ g) après cristallisation dans le méthanol. On dissout le produit dans du méthanol chaud, on filtre la solution sur de la Celite, on la refroidit et on la filtre à nouveau pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 176-178°.
Analyse pour C12Hl6îr8°2S3 calculé 0, 35,99; H, k, 03; h, 27,98; S, 2^,02% trouvé C, 35,82; Ξ, î+,12; L, 28,1*1; S, 2^,28% EXEMPLE 22 - 1.1- Dioxyde de 3-Î2-f (2-diméthvlaminométhvl-h-thiazolyl)-méthylthio] éthylamino} -^-méthvl amino-1,2,5-thiadiazole A. h-0 arb onhénoxy-N-méthvl aminoac ét onitril e On ajoute de la triéthylamine (260 ml, 1,88 mole) et une solution de chloroformiate de phényle (l55,0 g, 0,99 mole) dans 500 ml de chlorure de méthylène à une suspension de chlorhydrate de méthylaminoacétonitrile (100 g, 0,9½ mole) dans 1 litre de chlorure de méthylène (refroidie - au bain d’eau et de glace). On chauffe le mélange de réac tion au reflux pendant 18 heures, puis on l’évapore sous pression réduite pour obtenir un semi-solide qu’on triture dans 1 litre d’éther diéthylique et qu’on filtre. On évapore le filtrat sous pression réduite et on distille 1'huile résiduelle pour obtenir le composé recherché (123 g) bouillant à 111-113°/0,25 mm Hg et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans le deutérochloroforme ' comprend les résonances δ suivantes: 7,23 (m, 5H); 30 (s, 2H); 3,13 (s, 3H).
B. ( ff-C arb ophénoxy-N-méthyl amino ) thi o ac ét amide On ajoute du chlorure d'hydrogène gazeux à une solution de ïf-c arb ophénoxy-h-méthyl amino ac ét onitr il e (131,0 g, 0,69 mole) [préparé au stade A] et de thioacéta-mîde (57,1 g, 0,71 mole) dans 917 ml de diméthylformamide sec jusqu’à ce qu’une réaction exothermique ait lieu, puis on chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 20 minutes. On évapore le mélange de réaction partiellement sous pression réduite pour chasser une partie du solvant, puis on l'alcalinise avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on exécute un partage entre de l’éther et de l'eau. On extrait la phase aqueuse à l’éthery ’ puis on mélange les extraits éthérés et on les lave avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, après quoi on les sèche. Par filtration et évaporation du solvant, on obtient une huile qu'on triture dans le méthylcyclohexane pour obtenir le produit sous la forme d’un solide. Par recristallisation dans l’isopropa-nol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 101-103°.
- Analyse pour calculé C, 53,55; H, 5,W>; H, 12,^9; S, 1^,30% trouvé C, 53,65; H, 5,5l; N, 12,69; S, 1^,^1% 0. U—Obi orométhvl-2-(N-carbonhénoxy-N-méthyl-amino)méthvlthiazole
On ajoute une solution de l,3“<iichloropropanone * (0,57 g, ^-,^9 millimoles) dans 3 ml d’éthanol absolu à une solution refroidie de (N-carbophénoxy-N-méthylamino) thioacétamide (1,0 g, ^,^6 millimoles) et de pyridine sèche (0,36 ml, ^,^6 millimoles) dans 6 ml d’éthanol absolu. On chauffe le mélange au neflux pendant 90 minutes, puis on l'évapore sous pression réduite et on soumet le résidu huileux à un partage entre de l'éther et de l’eau. On extrait la couche aqueuse à l'éther, puis on combine les extraits éthérés et on les lave avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, après quoi on les sèche. Par filtration et évaporation, on obtient 1,02 g du composé recherché qui est une huile visqueuse.
La chromatographie en couche mince [silice/CH2Gl2 :CH^CÏT (85:15)] indique un Ef de 0,82. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans le deutérocKLoroforme comprend les résonances S suivantes: 7,l6 (m, 6Ξ) ; 77 (s‘large, 2H); b,60 (s, 2H); 3,07 (s large, 3H).
D. 2- [ Γ 2- f N-G arb onhénoxv-H-méthvl amino ) méthvl-b-thi az olvl Iméthylthi 0} éthvlamine
On ajoute du chlorhydrate de cystéamine (27,6 g, 0,2½ mole) et un supplément de 218 ml d'éthanol absolu à une solution de méthylate de sodium (26,1 g, 0,^8 mole) dans 290 ml d'éthanol absolu à 0° en atmosphère d'azote. Après 1 heure d'agitation à 0°, on ajoute en l5 minutes une solution de V-chlorométhyl-2-(N-carbophénoxy-H-méthyl- i amino)méthylthiazole (72,5 g, 0,2*+ mole) dans 218 ml d’éthanol absolu. On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 18 heures, on le filtre et on l'éva-pore sous pression réduite pour obtenir une huile qu'on soumet à un partage entre du chlorure de méthylène et de l'eau. On extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène, puis on combine les extraits organiques et on les lave avec de l'eau, on les sèche, on les filtre et on les évapore sous pression réduite pour obtenir 68,5 g du produit qui est une huile qu'on fait réagir avec de l'acide fumarique (23,6 g) dans du n-propanol pour obtenir le sel (1+7,0 g). Par recristallisation dans l'éthanol absolu, on obtient le composé recherché sous la forme de son fu~ marate ayant un point de fusion de 11+5-11+6°.
Analyse pour 5¾9^ 02 calculé C, 50,31; H, 5,11; U, 9,27; S, 1^+,1½% trouvé 0, 50,02; H, 5,16; 28Γ, 9,1+7; S, 11+,22% E. 2-Γ (2-Diméthvlaminométhyl-l+-thiazolyl)méthvl-thi ο 1 é thyl amine
On ajoute en atmosphère d'azote de l'hydrure de lithium-aluminium (0,17 g, h,l+8 millimoles) à une solution de 2- 2- (ïï-c arb ophénoxy-ïï-méthyl smino ) méthyl-l+- thiazolyl]méthylthio|éthylamine (0,50 g, 1,1+8 millimole) [préparée au stade D] dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec et on chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes. On ajoute un supplément de 10 ml de tétrahydrofuranne et on poursuit le chauffage pendant 3 heures. On ajoute 0,17 ml d'eau, 0,17 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à l5% et 0,5l ml d'eau au mélange de réaction qu'on filtre sur de la Gelite^ puis qu'on sèche. On filtre le filtrat et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir une huile qu'on dissout dans de l'éthanol absolu, après quoi on dilue la solution à l'éther diéthylique et on l'acidifie au chlorure d'hydrogène " sec. On recueille le chlorhydrate hygroscopique du com posé recherché et on le soumet à un partage entre de l'hydroxyde de sodium 2,5N et du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche et on la filtre. On évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir la base libre du composé recherché qui est une huile (0,22 g, 0,95 millimole) qu'on mélange avec de l'acide oxalique anhydre (0,21+ g, 1,90 millimole) dans 30 ml d'acétonitrile chaud. On évapore le mélange avec de l'éthanol absolu chaud pour obtenir le composé recherché sous la forme de son bis-oxalate ayant un point de fusion de 168-171°.
Analyse pour 0(^^ΐ^0^2.202Η20^ calculé C, 37,95; H, 5,l5; ΙΓ, 10,21; S, 15,59% trouvé C, 37,95; H, 5,0*; ΙΓ, 9,81; S, 15,27% F. 1.1-Di oxyde de 3-{2-f (2-diméthylaminométhyl-h-fhi ά y. ol v1.)méthvlthio1 éthvlaminol -h-méthvl amino-1 « 2.5~ thiadi a^ol &
On ajoute goutte à goutte en 1+5 minutes une solution de 2-[(2-diméthylaminométhyl-l+-thiazolyl)méthyl-thiojéthylamine (0,96 g, 1+,17 millimoles) [préparée au stade E] à une suspension refroidie à 6° de 1,1-dioxyde de 3,ii—diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (0,71+ g, 1+,17 millimoles) dans 80 ml de méthanol pour obtenir le 1,1-dioxyde de 3—£2—[ (2-diméthylaminométhyl-i+-thiazolyl)méthylthio]~ éthylamino^-l+-méthoxy-l,2,5-thiadiazole dont le Rf est de 0,61+ [silice/CÏÏ2012:CÏÏ^0H (9:1)]. On maintient la température à 6° et on fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 8 minutes dans la solution. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose “l _ C · Jl _ _ _ « _ . 0/"\ « «î “1 â λ λ r\TT\ nb min ri 4* Γ\ rt* *n *î λ avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables et on chromatographie le résidu à nouveau sur 25 g d'alumine avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol pour obtenir 0,52 g du produit. Par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de l¥i—lV8° (moussage).
Analyse pour C12H20N6°2S3 - calculé C, 38,28; H, 5,35; U, 22,32; S, 25,55% trouvé C, 37,89; H, 5Λ3; 22,19; S, 25Λ0% •RTRMPIÆ 23 - 1-Qxvde de 3-(2-Γ (2“diméthylaminométhyl-^-thiazolvl)méthTl-thi.o 1 éthvl aîninol-H·-méthylamino-1·, 2.5-thiadiazole A. N-C arb éthoxy-U-méthvlaminoac et onitrile
On ajoute de la triéthylamine (5,2 ml, 37,6 millimoles) à une suspension de chlorhydrate de méthylamino-acétonitrile (2,0 g, 18,8 millimoles) dans 20 ml de chlorure de méthylène. On refroidit la suspension résultante au bain de glace et on y ajoute en 30 minutes une solution de chloroformiate d'éthyle (2,1½ g, 19,8 millimoles) dans 10 ml de chlorure de méthylène, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 18 heures. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite pour obtenir un résidu semi-solide gu'on triture dans l'éther diéthylique et qu'on filtre, après quoi on évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir le composé recherché qui est une huile (2,2 g) bouillant à 96-98°/5,2 mm ïïg.
B. (h-Garb éthoxv-N-méthvlamino)thi oac ét amide On ajoute du chlorure d’hydrogène gazeux à une solution de N-carbéthoxy-h-méthylaminoacétonitrile (9,8 g, 6,9 millimoles) [préparé au stade A] et de thioacétamide (10,35 g, 1358 millimoles) dans 175 ml de diméthylformamide £ sec jusqu'à c.e qu’une réaction exothermique vive ait lieu, après quoi on chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 15 minutes. On alcalinise le mélange de réaction avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis on l'extrait à l'éther, on le lave à l'eau et on le sèche. On évapore la phase éthérée sous pression réduite pour -obtenir un résidu solide qu'on dissout dans du chlorure de méthylène, après quoi on lave la solution avec de l’eau. On sèche la phase organique, on la filtre et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir le produit (2,5 g). Par recristalli- te sation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 91-93°.
Analyse pour calculé C, **0,89; H, 6,87; 15,96; S, 18,92% trouvé C, 1*0,73; H, 6,85; N, 16,13; S, 18,86% C. 2-( N-G arb éthoxy-N-méthvl amino )méthvl-lf-c arb é-thoxythi az ol e
On ajoute une solution de bromopyruvate d'éthyle (25,0 ml, 0,20 mole) dans 130 ml d'éthanol absolu à une solution de (N-carbéthoxy-N-méthylamino) thioacétamide (30,7 g, 0,17 mole) [préparé au stade B] dans 180 ml d'éthanol absolu. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 17 heures,puis on l'évapore sous pression réduite et on soumet le résidu à un partage entre de l'éther et de l'eau. On lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche, on le filtre et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir une huile qu’on dépose sur du gel de silice qu'on chromatographie par élution avec de l'éther dîéthvlίnue. Les fractions convenables donnent le composé recherché qui est une huile dont la chromatographie en couche = mince [silice/C^Clg^H^CN (85:15)] indique un Ef de 0,50.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans le diméthyl suif oxyde hexadeutéré comprend les résonances cS suivantes: 8,1*9 (s, 1H) ; 1*,79 (s, 2H) ; H*,23 (m, 1*H) ; 3,00 (s, 3H); 1,30 (q, 6H).
D. 2-I):î m éthyl aminom éthvl-l*-hydr oxyméthyl thi az ol e.
- On ajoute une solution de 2-(H-carbéthoxy-Isr-mé“ thylamino)méthyl-l*-carbéthoxythiazole (20,0 g, 0,07 mole) " [préparé au stade C] dans 160 ml de tétrahydrofuranne sec en 1 heure à une suspension refroidie d'hydrure de b lithium-aluminium (8,1* g, 0,22 mole) dans 80 ml de tétra-hydrofuranne sec. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 8 heures, puis on le refroidit et on le décompose au moyen de sulfate de sodium et d’hydroxyde de potassium aqueux à 1*0%. Qn filtre le mélange, on le sèche et on l'évapore sous pression réduit pour obtenir 1*,2 g du composé recherché qui est une huile dont la chromatographie en couche mince (alumine/CH^CIT) indique un Ef de 0,1*5. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans le deutérochlorof orme comprend les résonances Æsuivantes: 7,17 (s, 1H); **,73 (d, 2H); 3,½ (s, 2Ξ) ; 3,35 (s, 6H).
E. 2- Γ ( 2-Diméthylaminométhyl-lt—thiaz olvl )méthvl-thio]éthvlamine
Par réaction du 2-diméthylaminométhyl-l*-hydroxy-méthylthiazole [préparé au stade D] avec le chlorure de thionyle, puis par réaction du 2-diméthylaminométhyl-½ chlorométhylthiazole résultant avec 1 équivalent molaire de chlorhydrate de cystéamine et 2.équivalents de base, on obtient, suivant le mode opératoire général de l'exemple 33, stade D. le composé recherché.
i F. 1-Oxyde de 3-^2-Γ (2-diméthylaminométhyl-^·-- thiazolyl)méthylthio] éthylaminol -^-méthylamino-1,2.5- thiadiazole
Par réaction d’une suspension méthanolique de 1-oxyde de 3, V-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole [préparé· à l'exemple H·, stade A] avec 1 quantité équimolaire de 2-[ (2-diméthylaminométhyl-l{·-thiazolyl)méthylthio] éthylamine [préparée à l'exemple 33, stade E], puis par réaction du 1-oxyde de 3 ~(2-[( 2 -dimâthyl amiïiom ethyl-H—thi az olyl )mé-thylthio]éthylamino}-V-méthoxy-l, 2,5-thiadiazole résultant avec la méthylamine, on obtient le composé mecherché.
EXEMPLE 2k - I, 1-Dioxyde de 3-amino-V-[2-r ^-guanidinothiazol-^-vl^mé-thvlthioléthvlamino] -1.2.5-thiadiazole
On ajoute en 1 heure une solution de 2-[(2-gua-nidinotliiazol-^—yl)métliylt]iio]éthylamine (2,75 g, 11,9 millimoles) [s'obtenant par neutralisation du dichlorhydr ate de 2-[ (2-guanidinothiazol-V-yl)méthylthio]éthylamine (^,O g, 13,0 millimoles) avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 2,5 3T et par extraction à l'acétate d'éthyle] dans 30 ml de méthanol à une suspension bien agitée et refroidie à 0° de 1,1-dioxyde de 3,V-diméthoxy-l,2,5-thîadiazole (2,12 g, II, 9 millimoles) dans 220 ml de méthanol. En maintenant la température à 0°, on fait barboter de l'ammoniac anhydre pendant 6 minutes dans la solution et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes à la température ambiante. Qu évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 120 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables et on les évapore, puis on chromatographie le rési- rln à nnmriaii sut» U.O σ- ri«* ccol rlo si 1 i > él irtH on à ffïa- dient au moyen de chlonune de méthylène et de méthanol. s On combine les inactions convenables, on les concentre sous vide, on les filtne et on les sèche sous vide poussé poun obtenin le composé nechenché ayant un point de fusion de 13^-1^9° (moussage) dont le spectne de nésonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le système (CD^^O/DgO/DCl comprend les nésonances S suivantes: 7,16 (s, 1Ξ); 3}¾ (s, 2H); 3552 (t, 2H); 2,75 (t, 2H) et névèle la pnésence d’envinon 1,2 mole de méthanol.
Analyse poun C^H^IÎqO^S^.I^CH^OH
calculé 0, 30,56; H, If,72; N, 27,95; S, 23,99% tnouvé C, 30,19; H, 1*,32; N, 27,91; S, 2*f,7l% (connection poun 1,31% B^O) EXEMPLE 25 - 1,1-Dioxyde de 3-(2-f(2-guanidinothiazol-1i—yl)méthvlthio~L-éthvlamino|-^-( 2-hydroxy éthylamino)-!, 2, 5-thiadiazole.
On ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 2-[ (2-guanidinothiazol-1!—yl)méthylthio]éthylamine (s’obtenant à pantin du dichlonhydnate; 3s5 g, 11,5 millimoles) dans b-0 ml de méthanol sec à une suspension bien agitée de 1,1-dioxyde de 3 ,H—diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,05 g, 11,5 millimoles) dans 200 ml de méthanol sec à 3°. Apnès 15 minutes à 3°, on ajoute goutte à goutte napidement une solution d’éthanolamine (1,03 ml, 17,3 millimoles) dans 10 ml de méthanol et on pounsuit l’agitation pendant l5 minutes. On évapone le mélange de néaction sous pnession néduite poun obtenin le pnoduit sous la fonme d’une mousse fniable qu’on cnistallise dans le méthanol.
Pan deux necnistallisations dans le méthanol, on obtient le composé nechenché qui se nésinifie lentement à pantin de 115° et dont la décomposition pan fusion commence à
1 Π EÎO
i*
Analyse pour °11H18W803S3 calculé C, 32,50; H, 4,46; 27,57; S, 23,66% trouvé 0, 32,77; H, 4,21; E, 27,90; S, 24,39% (collection pour 3,85% HgO) EXEMPLE 26 - 1.1- Dioxyde de λ-f2-Γ (5-diméthvlaminométhyl-2-f urYl)méthyl- * _thio1 éthvlaTntno} -4-h vdr az ino-1.2.5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 45 minutes une solution de 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]-éthyl amine (2,4l g, 11,2 millimoles) dans 3° ml de méthanol sec à une suspension "bien agitée de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) dans 250 ml de méthanol qu'on a refroidie au bain d'eau et de glace- Après l5 minutes d'agitation à 0°, on ajoute en une fois une solution d'hydrazine anhydre (1,8 g, 56,13 millimoles) dans 30 ml de méthanol sec et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on ajoute du chloroforme au résidu solideypuis on filtre le tout pour obtenir 3,28 g du composé recherché ayant un point de fusion de 170° (avec décomposition) .
EXEMPLE 27 - 1.1- Dioxyde de 3~m.éthylamino-4~Î2-[ (2-pyridyl)méthylthiol -éthylamino}-1,2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 3O minutes une solution de 2-[(2-pyrïdyl)méthylthio]éthylamine (s'obtenant à partir du dibromhydrate, 3,5 g, .10,6 millimoles) [préparée suivant le procédé du brevet belge n° 779-775] dans 25 ml de méthanol sec à une suspension bien agitée de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole dans 200 ml de méthanol sec qu'on a refroidie à 0-5° au bain d'eau et de glace.
Après 15 minutes d'agitation de la solution froide, on fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 15 minutes dans la solution. On agite le mélange de réaction à la tempéra-tune ambiante pendant 45 minutes, on l'évapore sous pression 5 réduite et on cristallise le résidu dans du méthanol. Pan deux necnistallisations dans le méthanol, on obtient le composé mecherché ayant un point de fusion de 168-171°·
Analyse poun calculé C, 42,15; H, 4,82; N, 22,35; S, 20,46% tnouvé C, 42,07; H, 4,75; N, 22,28; S, 20,73% •ryf.HPIÆ 28 - l.l-Dioxvde de 3-Î2-T (4-méthyl-l2,,5-oxadiazol-Vvl)méthyl-thi ο 1 éthyl amino ) -4-méthvlamino-1.2.5-thiadi az ole.
A. λ -Hydr oxyméthyl-4-méthylf ur az ane
On ajoute goutte à goutte -une solution 1,02M de bonane dans le tétrahydrofuranne (825 ml, 0,84 mole) à une solution agitée d’acide 3-méthyl-4-funaz anec anb oxylique (27,0 g, 0,21 mole) dans 180 ml de tétnabydnofunanne qu’on a nefnoidie au bain d'eau et de glace. Au terme de l'addition, on agite le mélange jusqu'au lendemain à la température ambiante- Après 20 heures, on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique 6h jusqu'à fin du dégagement d'hydrogène, après quoi on évapore le mélange de réaction sous pression réduite. On soumet le résidu à un partage entre du chlorure de méthylène et de l’eau, on alcalinïse le système avec du carbonate de potassium et on combine les extraits dans le chlorure de méthylène, puis on les sèche et on les évapore sous pression réduite pour obtenir 21,0 g du produit. Par distillation sous vide, on obtient le composé recherché bouillant à 99°/l mm Hg.
B. 2- Γ (4-Héthvl-l .2,5- oxadi az ol-3 -yl ) méthylthi ο 1 - éthyl amine
On agite et on chauffe au reflux pendant 23 heures.
puis on agite à la température ambiante pendant *+0 heures une solution de 3-hydroxyméthyl-l+-méthylfurazane (2,1+9 g, 21,8 millimoles) [préparé au stade A] et de chlorhydrate de 2-aminoéthanethiol (2,1+8 g, 21,8 millimoles) dans 60 ml d’acide hromhydrique aqueux à 1+8%. On chasse l'excès d'acide hromhydrique sous pression réduite et on dissout le résidu huileux dans 1’isopropanol, on filtre la solu-_ tion sur de la Celite et on cristallise le produit du filtrat. Par recristallisation dans 1’isopropanol, on obtient le composé recherché sous la forme de son bromhy-drate ayant un point de fusion de 11+2-11+3°.
G. 1,1-Dioxyde de 3-4 2-Γ (V-méth.yl-1.2,5-oxadia-. zol-3-yl)méthylthio1 éthylamino} -l+-méthylamino-l, 2,5-thiadia- zaLe.
En faisant réagir une suspension méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,^-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole successivement avec 1 quantité équimolaire de 2-[(h-méthyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl)méthylthio] éthylamine [préparée au stade B] et un excès de méthylamine suivant le mode opératoire général de l'exemple 2, on obtient le composé recherché. EXEMPLE 29 - 1,1-Dioxyde de 3 ~i 2-[( 5-méthyl-l, 2, h- oxadi az ol~3 ~yl ) méthyl-thioléthylamino}-l+-méthylamino-1.2.5-thiadla zol.e A. 2—Γ ( 5-Méthyl-l, 2 ,V-oxadiazol-3-yl)méthyl-thio1éthylamine
On ajoute peu à peu du chlorhydrate de cystéamine (3,03 g, 26,7 millimoles) en 10 minutes à une solution agitée de méthylate de sodium (2,89 g, 53,b millimoles) dans 50 ml de méthanol à 0°. Après 70 minutes d'agitation à 0°, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes une solution de 3-chlorométhyl“5-méthyl-l,2,l+-oxadiazole (3»5V g, 26,7 τπί T1 -ΐτηηΐ shI flnns 1 ’ί ml τη«+Ή3·ηηΊ on aen'tp la mél anefi de réaction pendant 16 heures à la température ambiante.
On filtre le mélange, on l’évapore et on redissout le résidu dans de 1’isopropanol^ puis on filtre la solution et on S- évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir le composé recherché (5,65+ g) qui est une huile jaune. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans le deutérochlorofôrme comprend les résonances £ suivantes: 3,77 (s, 2H); 2,77 (m, i+H); 2,63 (s, 3H).
B. 1.1-Dioxvde de 3-Î2-T(5-méthvl-1.2.i+-oxadiazol- 3-vl)méthvlthi ο1éthylamino)-U—m éthylamino-1,2,5-thi adi az ole ^ En faisant réagir une suspension méthanolique de 1,1-dioxyde de 3, ^--diméthoxy-l, 2,5-thiadiazole successivement avec de la 2-[(5-méthyl-l,2,5+~oxadiazol-3-yl)-méthylthio]éthyl amine [préparée au stade A] et de la méthyl-amine, suivant le mode opératoire général de l’exemple 2, on obtient le composé recherché.
E7EMPIE 30 - 1,1-Dioxyde de 3~Î2-[ (2-méthyl-l ,3 ,*+-oxadiazol-5-yl)méthyl-thiol éthyl amino} -h-méthyl amino-1,2,5-thiadiazole A. 2-Γ (2-Méthyl-l,3 >t+-oxadiazol-5-yl)méthyl-thi ο1éthylamine
On ajoute du chlorhydrate de cystéamine (1,13 g, 0,01 mole) à une solution agitée de méthylate de sodium (1,08 g, 0,02 mole) dans 20 ml de méthanol à 0° en atmosphère d’argon. On agite le mélange pendant 1 heure à 0° et on ajoute la suspension résultante goutte à goutte en 25 minutes à une solution agitée de 2-méthyl-5-chloromé-thyl-l,3sV*oxadiazole (1,32 g, 0,01 mole) [préparé par le procédé décrit dans ïïel. Chim. Acta, 55, 1979 (1972)] dans 15 ml de méthanol à 0°. On agite le mélange de réaction pendant 5+5 minutes à la température ambiante, on le orvnnent.Te Mesniift à coûté.· T>UÛS on le dilue au chlorure de méthylène, on le filtre et on évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir le composé recherché (1,92 g) qui est une huile jaune. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans le deutérochloroforme comprend les résonances δ suivantes: 3?87 (s, 2H); 2,8 (m, 4H); 2,53 (s, 3H).
B. 1,1-Dioxyde de 3~[2-[(2-méthyl-l,3,4-oxadiazol- 5-vl ) mé thvl thi ο 1 éthyl amino} -4-méthyl amino-1.2,5-thi adi az ol e
En faisant réagir une suspension de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole avec une quantité équimolaire de 2~[ (2-méthyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl)méthylthio]-éthylamine [préparée au stade A] et un excès de méthylamine suivant le mode opératoire général de l’exemple 2, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 31 - 1,1—Dioxyde de 3 ~ i 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thiénvl)-méthylthio1 éthyl amino } -4-méthylamino-l.2.5-thi adi az oie
On ajoute goutte à goutte en 35 minutes une solution de 2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)méthylthio]-éthylamine (1,0 g, 4,3½ millimoles) [préparée suivant le procédé du brevet belge n° 867-105] dans 25 ml de méthanol sec à une solution agitée de 1,1-di oxyde de 3,4-diméthoxy- 1,2,5-thiadiazole (0,77 g, 4,34 millimoles) dans 150 ml de méthanol sec qu’on a refroidie à 0-3° au bain d’eau et de glace. Au terme de l’addition, on fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 10 minutes dans la solution et on poursuit l’agitation pendant l5 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 50 g de gel de silice qu’on chromatographie avec élution à gradient au moyen d’acétonitrile et de méthanol. On combine les fractions convenables pour ob- 4*Âr»*î -η Ί Λ π* A a τ\-η/·\/3π-Ί+- *Dq *n ·μλλ πί o4*ö1 1 A e* ο4ί λπ A o*n e 1 λ m ! thanol, on obtient le composé recherché ayant un point de j fusion de 60,5-66°.
EXEMPLE 32 - v 1-Oxvde de λ~ί2~\ ( 5-diméthvlaminométhvl-2~furvl')méthyl- thiolétfrvl amino)-^—éth-vlamino-1.2« 5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)-méthylthio]-éthylamine (2,6½ g, 12,3 millimoles) dans 25 ml de méthanol sec à une solution "bien agitée de 1-oxyde de 3 ,Η—diméthoxy- 1,2,5-thiadiazole (2,0 g, 12,3 millimoles) dans 75 ml de méthanol sec qu'on a refroidie à 8° au bain d'eau et de glace. Après 15 minutes, on ajoute U-,0 ml d'éthylamine et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 55 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables, on les évapore sous pression réduite» on reprend le résidu dans de l'éther et on décante le tout- On reprend le résidu dans de l'éther frais pour obtenir 1,5 g du composé recherché ayant un point de fusion de 68-7½°·
Analyse pour ^1^23^5¾¾ calculé c, ½7,Ö½; H, 6,1*8; U, 19,59; S, 17,9½% trouvé C, ½6,5**; H, 6,33; ΙΓ, 19,37; S, 17,96% (correction pour 1,2½% HgO) EXEMPTE 33 - 1.1-Dioxyde de 3-l2-[(5-diméthylaminométhvl-2-furvl.)méthyl-fhio~| éthvlaminol-^-propylamino-l. 2.5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthyl-amine (2^1 g, 11,2 millimoles) dans 25 ml de méthanol sec à une suspension bien agitée de 1,1-dioxyde de 3^-diméthoxy-* 1,2,5~thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) dans 200 ml de méthanol sec qu'on a refroidie à 2° au bain d'eau et de glace. Après l5 minutes, on ajoute en une fois 4,0 ml de n-propylamine et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur " 55 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol.
On combine les fractions convenables, on les évapore sous pression réduite et on fait cristalliser le sirop dans de l'éther pour obtenir 3,7 g du composé recherché ayant un point de fusion de 164-166° et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré révèle la présence d'environ 0,9 mole de méthanol. Analyse pour 5¾¾¾ .0,9 CH^O
calculé C, 45,86; H, 6,92; ïï, 16,82; S, l5,4C$ trouvé C, 45,60; H, 6,93; N, 17,03; S, 15,47% EXEMPLE 34 - 1-Qxvde de 3-amino-4-f2-[ (5-rilméthylaminomethyl-2-furvl)-_-méthvlthio]éthylamino}-l,2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 3° minutes une solution de 2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio] éthyl-amine (3,3 g, l5,4 millimoles) dans 25 ml de méthanol à une solution bien agitée de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,5 g, l5,4 millimoles) dans 75 ml de méthanol qu'on a refroidie à 8° dans un bain d'eau et de glace. Après 90 minutes, on fait barboter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 8 minutes., puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose — · * - - y a - — _ . * ·_ i_ t τ_ -î avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables et on les évapore, puis on cristallise le produit dans l'acé-i tonitrile. Par recristallisation dans 1’isopropanol, on obtient 2,59 g du composé recherché ayant un point de fusion de 139-1½0.
Analyse pour °12Hl9N5°2S2 calculé C, >+3,75; H, 5,81; N, 21,26; S, l9,V6% trouvé C, 1+3,71; H, 6,05; N, 21,32; S, 19,51% EXEMPLE λ5 - 1. 1-Dioxvde de l-amino-lf-Î2-[ (5-diméthvlaminométhyl-2-f urvl)méthvlthio1 éthylamino)-1,2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 1+5 minutes une solution de 2~[(5~diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]-éthylamine (2,5 g, 11,7 millimoles) dans 50 ml de méthanol sec à une suspension bien agitée de 1,1-dioxyde de 3,V-di-méthoxy-1,2,5-thiadiazole (2,08 g, 11,8 millimoles) dans 200 ml de méthanol sec gu’on a refroidie à 5° au bain d’eau et de glace. Après 30 minutes, on fait barboter de l’ammoniac anhydre dans la solution pendant 10 minutes, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 8 heures. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 200 g de gel de silice qu’on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables et on les évapore pour obtenir 3S6 g de produit. Par recristallisation dans un mélange de méthanol et d’éther, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de l56-l58°.
Analyse pour ^191%¾ calculé C, 1+1,72; H, 5,5V; N, 20,28; S, 18,56% trouvé C, VI,50; H, 5,52; N, 20,33; S, 18,7V% •RTOTPT.-R 36 - .î 1-Oxyde do 1-amino-If-f 2-Γ të-guanidinothiazol-Ifr-v^méthvl- thio Ί éthylamino] -1,2,5-thiadiazole_
Qn ajoute goutte à goutte en k-5 minutes une solution de 2-[ (guanidinothiazol-1*·-yl)méthylthio]éthyl amine (s*obtenant à partir du dichlorhydrate, 6,08 g, 20,0 millimoles) dans 50 ml de méthanol à une solution bien agitée de l-oxyde de 3 j^-diméthoxy-l^, 5-thiadiazole (3 >2k g, 20,0 millimoles) dans 150 ml de méthanol gu*on a refroidie à 5°. Après 90 minutes d’agitation à 5-10°, on fait barboter de l’ammoniac anhydre dans la solution pendant 10 minutes et on poursuit l’agitation pendant 18 heures à la température ambiante. On évapore le mélange de .réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 65 g de gel de silice gu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. Qn combine les fractions convenables dans du méthanol et on évapore le tout pour obtenir H-,16 g de produit- Par recristallisation dans le méthanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 167-170° (avec décomposition) .
.Analyse pour calculé C, 31,20; H, l*-,07; ET, 32,35; S, 27,76% trouvé C, 30,39; H, 3,97; N, 32,25; S, 27,91% (corrigé pour 0,if8% H^O)
Par re cristallisât ion du produit brut dans l’éthanol à 95%, on obtient le composé recherché sous la forme de son monohydrate ayant un point de fusion de 136-1380 (avec déc omp ositi on).
Analyse pour C^H^ÏîgOS^.B^O
calculé C, 29,66; H, ÏT, 30,75; S, 26,39% trouvé 0, 29,92; H, 1»·Λ2; ΪΓ, 30,8*f; S, 26,58%
On met en suspension un échantillon du produit sous forme de base libre dans de l’éthanol à 95% et on y ajoute 1 équivalent d'acide chlorhydrique aqueux 6,OIT, ; puis on filtre le tout pour obtenir le chlorhydrate ayant un point de fusion de 200-201° (avec décomposition).
Analyse pour C^H^^GlhgOS^ calculé G, 28,23; H, 3,95; N, 29,26; 01, 9,26% trouvé C, 28,26; H, 3,83; ΪΓ, 29,4-1; Cl, 9,53% (correction pour 1,02% IL>0) EXEMPLE 37 - . .
1,1-Di oxyde de 3~benzylamino-4—12- [ ( 5-diméthylaminométhyl- 2-furvl^méthylthioléthvlamino} -1,2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 35 minutes une solution de 2-[ (5~diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthyl-amine (2,4- g, 11,2 millimoles) dans 30 ml de méthanol sec à une solution agitée de 1,1-dioxyde de 3,4—diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) dans 200 ml de méthanol sec qu'on a refroidie à 1-3° au bain d'eau et de glace.
Après 15 minutes à 1-3°, on ajoute de la benzylamine (1,8 g, 1,83 ml, 16,8 millimoles) et on agite la solution pendant 1 heure à la température ambiante. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et en dépose le résidu sur du gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 4-,1 g du produit. Par recristallisation dans le méthanol aqueux, puis dans le méthanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 152° (avec décomposition) et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthyl suif oxyde hexadeutéré révèle la présence d'environ 1,0 mole de méthanol.
Analyse pour C19H2 5N5°3 ^2 * calculé c, 51,37; H, 6,25; R, 1^,98% trouvé C, 51,51; H, 6,05; N, 11*, 78% EXEMPLE 38 - i 1,1-Dioxyde de 3-f2-r(3-|diméthylaminométhylfphényl)méthyl- thioléthylaminol -h-méthylamino-1,2,5-tiiiadlazole
On ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 2-[(3-^diméthylaminométhyl} phényl)méthylthio]-- étbylamine (2,5l g, 11,2 millimoles) [préparée suivant
le procédé du brevet belge n° 867-106] dans 25 ml de méthanol sec à une suspension bien agitée de 1,1-dioxyde de 3,1*-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) dans 200 ml de méthanol sec qu'on a refroidie à 2° au bain d'eau et de glace. Après l5 minutes à 2-5°, on fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 10 minutes dans la solution, puis on agite celle-ci à la température ambiante pendant 30 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 60 g de gel de silice qu'on cb.romatograpb.ie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. Qn combine les fractions convenables pour obtenir 2,96 g de produit. Par recristallisation dans 1'acétonitrilq puis dans le méthanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de l52-l58° et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsuifoxyde hexa-deutéré révèle la présence d'environ 0,6 mole de méthanol. Analyse pour .0,6 CH^O
calculé C, 1*8,20; H, 6,59; E, 18,02; S, 16,1*9% trouvé C, 1*7,99; H, 6,78; E, 17,81; S, 16,09% EXEMPLE 39 - T -Oxyde de 1-amino-h-f 2-Γ (3-fdiméthylaminométhy]3:nhényl)mé“ thvlthiol éthylaminol -1.2,5-thiadiazole
Qn ajoute goutte à goutte en 1*5 minutes une solu- tion de 2-[ (3-{diméthylaminométhyl3phényl)méthylthio]éthyl-amine (2,77 g, 12,3 millimoles) dans 25 ml de méthanol sec à une solution bien agitée de 1-oxyde de 3 ,l*-diméthoxy-î 1,2,5-thiadiazole (2,0 g, 12,3 millimoles) dans 100 ml de méthanol sec qu'on a refroidie à 5° au bain d'eau et de glace. Au terme de l'addition, on agite la solution à la température ambiante pendant 90 minutes, puis on la refroidit à 5° et on y fait barboter pendant 8 minutes de l'ammoniac anhydre. Après 16 heures d'agitation à la tem-. pérature ambiante, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 55 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables dans de 1'acétonitrile pour obtenir 3,0 g de produit. Par recristallisation dans l'acétone, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 122-125°.
Analyse pour calculé C, 1*9,53; H, 6,23; ΙΓ, 20,63; S, 18,89% trouvé C, 1*9,18; H, 6,08; R, 20,93; S, 19,25% kXkMPIE 1*0 - 1-Qxyde de 3-C2-T (5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)méthyl-thiol éthvlamino) -h-méthvlamino-1,2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en \5 minutes une solution de 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)méthyl-thiojéthyl amine (1,5 g, 6,5 millimoles) dans 25 ml de méthanol sec à une solution agitée de 1-oxyde de 3»^— diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (1,06 g, 6,5 millimoles) dans l50 ml de méthanol sec qu'on a refroidie à 3° au bain d'eau et de glace. Après l5 minutes à 3°j on fait barboter de la méthylamine anhydre dans la solution pendant 5 minutes^, puis on agite la solution pendant 15 minutes. Après repos jusqu’au lendemain à la température ambiante, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 75 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen d'acétonitrile et de mé-thanol. On combine les fractions convenables pour obtenir le produit cristallin à partir de sa solution sans 1'acétonitrile. Par recristallisation dans 1'acétonitrile, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 98,5-102°.
Analyse pour Ci3H2ÄOS3 calculé C, 1*3 Λ2; H, 5,89; h, 19,1*8; S, 26,76% trouvé C, 1*3,70; H, 5,53; N, 19,71; S, 26,79% EXEMPLE 1*1 - 1.1-Dioxyde de 3-amino-l*-(l*~( 5-diméthylaminométhvl-2-furvl)-butvlamino}-1.2.5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 35 minutes une solution de l*-(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)butylamine (1,61 g, 8,2 millimoles) dans 25 ml de méthanol sec à une suspension bien agitée de 1,1-dioxyde de 3,^-diméthO“ xy-1,2,5-thiadiazole (1,1*6 g, 8,2 millimoles) dans 150 ml de méthanol sec qu'on a refroidie à 0-3° au bain d'eau et de glace. Après l5 minutes, on fait barboter de l'ammo-niac anhydre dans la solution pendant 5 minutes, après quoi on agite la solution pendant 30 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 60 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen d'acétonitrile et de méthanol. On combine les fractions convenables et on les évapore pour obtenir 1,68 g de produit. Par cristallisation dans 1'acétonitrile, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 15H—156 (avec décomposition). Analyse pour C-, calculé C, 1+7,69; H, 6,1+7; K, 21,39; S, 9,80% trouvé C, 1+7,73; H, 6,28; N, 21,1+3; S, 9,81+% EXEMPLE 1+2 - 1.1-Dioxyde de 3-amino-l+-i 2~[ i2-diméthvlaminométhvl-1+-thiazoly^méthylthioléthylamino} -1.2.5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 1+0 minutes une solution de 2-[ (2-diméthylaminométhyl-^-thiazolyl)méthylthio]-éthylamine (0,9 g, 3,89 millimoles) dans 20 ml de méthanol sec à une suspension "bien agitée d.e 1,1-dioxyde de 3Λ“ diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (0,69 g, 3,89 millimoles) dans 70 ml de méthanol gu'on a refroidie à 8°, puis on fait barboter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 8 minutes, après quoi on agite la solution à la température ambiante pendant 18 heures. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur l50 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen d'acétonitrile et de méthanol. On combine les fractions convenables et on les évapore pour obtenir 0,66 g de produit. On dissout la mousse résultante dans du 2-propanol et on évapore la solution à siccité pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 60-65° et'dont le spectre de résonance magnétique nucléaire - (100 MHz) dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré révèle la présence d'environ 0,l5 mole de 2-propanol.
° Analyse pour C^H^gK^SgOg.O,^ O^HgO
calculé 0, 37,02; H, 5,21; H, 22,62; S, 25,89% trouvé C, 36,75; H, 5,13; N, 21,75; S, 25,03% (correction pour 2,79% H^O) EXEMPLE i+3 - 1 .1 -Dioxyde de 3-(2-[ (2-gu.anidinothiazol-5-yl)méthylthiol-éthvlamino) -h-méthvl amino-1.2.5-thiadiazole (A) Obiorhvdrate de 2-guanidino-5-thiazolecarbo- xvlate d1éthyle
On agite à la température ambiante pendant 18 heures, puis on chauffe au reflux pendant 1 heure une solution d'amidinothiourée (117 g, 0,99 mole) et de chloro-a-formyl-aoétate d’éthyle (l50 g, 1,0 mole) dans 3500 ml d’éthanol absolu. Ensuite, on ajoute un supplément de chloro-a-for-mylacétate d'éthyle (20,0 g, 0,13 mole) et 1 heure plus tard un nouveau supplément de chloro-a-formylacétate d'éthyle (20,0 g). Après encore 2 heures de chauffage au reflux, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on triture le résidu dans 1500 ml d'acétone, après Quoi on filtre le tout pour obtenir 103 g de produit. Par recristallisation dans le 2-propanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 20h-206°.
Analyse pour C^H^ClN^OgS
calculé G, 33,53; H, 1+Λ3; h, 22,35; Cl, ih,lh; S, 12,79# trouvé C, 33,38; H, ^,h0; N, 22,5h; Cl, 13,97; S, 12,92# (B) 2-G-uanidino- 5-hvdr oxvméthvlthiaz ol e On ajoute du chlorhydrate de 2-guanidino-5~thia~ zolecarboxylate d'éthyle (1,0 g, 3,99 millimoles) [préparé au stade A] à une suspension d'hydrure de lithium-aluminium (0,lf6 g, 12,1 millimoles) dans 25 ml de tétrahydrofuranne qu'on a refroidie au bain d'eau et de glace. On chauffe le mélange de réaction ensuite au reflux pendant 2 heures* puis on le refroidit et on le décompose par addition de 0,h6 ml d'eau, de 0,h6 ml d'hydroxyde de sodium à 15% et de 1,38 ml d'eau, après quoi on le filtre. On sèche le filtrat et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir 0,61 g de produit. Par recristallisation dans l'acétoni-trile, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 168-170°.
Analyse pour C^HgN^OS
calculé C, 34-, 87; H, 4-, 68; K, 32,5h·; S, 18,62% trouvé 0, 34-, 55; H, 4-, 52; U, 32,63; S, 18,¾% (C) 2-Γ (2-Guanidinothiazol-5-yl)méthvlthioléthv1 - amine
On dissout du chlorhydrate de cystéamine (10,6 g, 9,3 millimoles) et du 2-guanidino-5~hqydroxyméthylthiazole (16,0 g, 9,3 millimoles) [préparé au stade B] dans 8.D ml d’acide chlorhydrique concentré et on agite la solution pendant 1 heure à la température ambiante, après quoi on la chauffe au reflux pendant 3 heures. On refroidit le mélange de réaction, on l'alcalinise jusqu'à pH 11 avec
•V
de 1 ’hydroxyde de sodium aqueux à 4-0% et on le filtre pour obtenir 15 g de produit. Par recristallisation dans 1’acétonitrile, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de l50-l53°-Analyse pour calculé C, 36,34-; H, 5,66; K, 30,27; S, 27,72% trouvé 0, 36,29; H, 5,70; h, 30,4-05 S, 27,64·% (D) l.l-Dioxvde de 1-Ε2-Γ fS-goianidinothiazol^-y^méthylthiol éthylamino}-4--méthvlamino-l -,2 „ 5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 4-0 minutes une solution de 2-[(2-guanidinothiaz ol-5~yl)méthylthi o]éthylamine (2,0 g, 8,64- millimoles) [préparée au stade C] dans 60 ml de méthanol à une suspension bien agitée de 1,1-dioxyde de 3,4-~diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (1,54- g, 8,64- millimoles) dans 160 ml de méthanol qu'on a refroidie à 8° au bain d’eau et de glace. En maintenant la température à 8°, on fait barboter de la méthylamine anhydre dans la solution pendant 8 minutes. Après 18 heures d'agitation à la température ambiante, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 175 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient ou au moyen d’acétonitrile et de méthanol. On combine les fractions convenables poux obtenir 1,3 g de produit. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 225-226° (avec décomposition).
Analyse pour ^QÜ-^FgO^S^ calculé C, 31,90; H, H*,28; F, 29,76; S, 25,55% trouvé 0, 32,07; H, î+,ll+; h, 29,9l; S, 25,60% EXEMPLE V* - 1-Oxyde de 3-amino-H—( 2-Γ (2-guanidinothiazol-5-yl)méthvlthio1-éthvlamino)-1,2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en **0 minutes une solution de 2-[ (2-guanidinothiazol-5-yl)méthylthio]éthylamine (3,0 g, 13,0 millimoles) [préparée dans l’exemple **3, stade C] dans 70 ml de méthanol à une solution bien agitée de 1-oxyde de 3 ,Vdimétho:xy-l, 2,5-thiadiazole (2,1 g, 13,0 millimoles) dans 200 ml de méthanol qu’on a refroidie à 8° et on fait barboter l’ammoniac anhydre dans la solution pendant 8 minutes. Après 18 heures d’agitation à la température ambiante, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 225 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen d’acétoni-trile et de méthanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 3,6 g du composé recherché ayant un point de fusion de 85-132° et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 Kïïz) dans le diméthylsulf oxyde hexadeu-téré révèle la présence d'environ 0,3 mole d’acétonitrile. Analyse pour C^H^IÎgOSg.0,3 C^H^F
calculé C, 32,2V, H, **,22; F, 32,V; S, 26,71% trouvé C, 32,63; H, V33; F, 32,55; S, 26,62% (correction pour 1,8**% H^O) EZEMPIÆ 1*5 - 1 q-Dioxyde de 3-cvclonronvlaTnno-l4--i2-[ (5-diméthylaminomé-thyl-2-furyl)méthylthiο] éthylamino) -112r 5-thiadiazole
On répète le mode opératoire général de l'exemple 8, mais en remplaçant la 2-propynylamine par une quantité équimolaire de cyclopropylamine et en cristallisant le produit dans le méthanol. Par recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 3,5 g du composé recherché ayant un point de fusion de I9l*~l95° (avec décomposition) et dont le spectre , de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le dimé- thylsuifoxyde hexadeutéré révèle la présence dienviron 1,0 mole d'isopropanol.
.Analyse pour ^5¾¾ calculé 0, 1*8,52; H, 7,01; H, l5,72% trouvé 0, 1*8,36; H, 6,95; N, 11*,87% EXEMPIE 1*6 - iq-Dioxvde de 3-cyclopropyTméthylamino-l*-{2-|'(5-diméthyl-aim'-nométh.Yl-2-f urvl^méthvlthio] éthylamino 1-1,2.5-thiadiazole On répète le mode opératoire général de l'exemple 8^ mais en remplaçant la 2-propynylamine par une quantité équimolaire de cyclopropylméthylamine et en cristallisant le produit dans le méthanol. Par recristallisation dans le c méthanol, on obtient 1,6 g du composé recherché ayant un point de fusion de 86-89° (avec décomposition) et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le dimétliylsulfoxyde hexadeutéré révèle la présence d'environ 1,25 mole de méthanol.
.Analyse pour q, 2 5 CH^O
calculé C, 1*7,13; H, 6,88; H, 15,93% trouvé C, 1*7,1*0; H, 6,1*9; H, 15,77% (correction pour 0,68% HgO) EXEMPLE 1*7 ~ 1.1- Dioxyde de 3-Î2-T (5-diméthvlaminométhvl-2-furyl)méth;y;l-tliiol éthylaminol -U--morpholino-l , 2,5-thiadiazole -Qn répète le mode opératoire général de l'exemple 19, mais en remplaçant la diméthylamine par une quantité équimolaire de morpholine. Après chromatographie sur colonne, on cristallise le produit dans 1'isopropanol. On dilue le mélange avec du Skellysolve B et on le filtre pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 122-127°.
Analyse pour calculé C, 1*6,2î+; H, 6,06; N, 16,86% trouvé C, 1*5,82; H, 6,06; ΪΓ, 16,62% (correction pour 0,6l % HgO) EXEMPLE 1*8 - 1.1- Dioxyde de 3-Î2-T (5-diméthvlaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio 1 é thvl amino } -1*- ( 2-méthoxvéthylamino) -1,2,5-thiadiaz ol e
On répète le mode opératoire général de l’exemple 8f en remplaçant la 2-propynylamine par une quantité équimolaire de 2-méthoxyéthylamine. Après chromatographie sur colonne, on reprend le résidu dans de 1'isopropanol, on évapore la solution presque à siccité et on la refroidit - alors pour obtenir 3,79 g de produit. Par recristallisa tion dans 1'isopropanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 56-58° et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthyl-sulfoxyde hexadeutéré révèle la présence d'environ 0,6 mole d'isopropanol.
Analyse pour C^HgO
calculé C, 1*5,90; H, 6,83; N, 15,93% trouvé C, 1*5,50; H, 6,72; N, 15,63% (correction pour 0,71*% ILpO) EXEMPLE 1+9 - 1.1- Di oxyde de 3-E 2-Γ ( 5-diméthyl aminométhyl-2-f ur,yl )méthyl-frhi o] éthvlaminol-l*-Oyrrolidino-l « 2,5-thiadiazole
Qn répète le mode opératoire général de l'exemple 1¾ mais en remplaçant la diméthylamine par une quantité équi- 4 molaire de pyrrolidine. On évapore le mélange de réaction brut sous pression réduite, on le reprend dans l'isopropanol et on filtre le tout pour obtenir 3,9 g du composé recherché ayant un point de fusion de l5l-l52°.
Analyse pour £>2 calculé 0, 1*8,09·, H, 6,31; K, 17,¾% trouvé C, 1*8,00; H, 6,10; N, 17,71% EXEMPLE 50 - 1.1- Dioxyde de 3-[2-f(5-diméthylaminométhyl-2~furyl)méthyl-thioléthylamino]-h-pinéridino-1,2.5-thiadiazole
On répète le mode opératoire général de l’exemple 19, mais en remplaçant la diméthylamine par une quantité équimolaire de pipéridine. Par chromatographie, on obtient 3,8 g de produit. Par recristallisation dans l’éthanol aqueux chaud, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 106-108°.
Analyse pour ^18^27^5¾¾ ' . calculé C, h9,37; H, 6,58; N, 16,9**% trouvé C, 1*9,17; H, 6,52; Ή, 17,11$ (correction pour 0,2% ï^O) EXEMPLE 51 - 1.1- Dioxvde de 3-butvlamino-l*--f2-F ( 5-diméthylaminométhyl~2-f uryl^méthvlthiol éthylaminol-l. 2 « 5-thiadiazole
On répète le mode opératoire général de l’exemple 8^ mais en remplaçant la 2-propynylamine par une quantité équimolaire de butylamine. On chromatographie le produit brut à trois reprises, puis on le sèche à chaud sous haut vide pen dant 3 heures et 30 minutes poux obtenir 1,81 g du composé recherché qui est une mousse quelque peu gommeuse.
Analyse pour ^6^27^5¾¾ calculé G, H-7,86; H, 6,78; H, 17,½% trouvé C, V7,60; H, 6,81; H, 17,81% (correction pour 1,3½% HgO) EXEMPLE 52 - 1.1- hioxvde de 3~ί-2-Γ (5~diméthylaminométhvl-2-furyl)méthyl-_ thiol éthvlaminol-^-r (2-Ovridyl)méthylamino1-l, 2,5-thiadia-20-1 e
On répète le mode opératoire général de l’exemple 8; mais en remplaçant la 2-propynylamine par une quantité équimolaire de 2-aminométhylpyridine. On combine les fractions convenables de la chromatographie sur colonne pour obtenir 3,9 g de produit. Par deux recristallisations dans l'iso-propanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de ^-3-½5°. On recristallise un échantillon dans l’éthanol absolu et on chauffe le solide résultant sous vide à 60° pendant 6 heures pour obtenir un produit de fusion.
On dissout celui-ci dans l’isopropanol chaud, on recueille le solide par filtration à la température ambiante et on le sèche sous vide poussé pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthyl-sulfoxyde hexadeutéré révèle la présence d'environ 1,25 mole d’isopropanol.
Analyse pour ^2^2νΙ%^3®2*'*"ϊ^ C^HgQ
calculé C, 5l,05; H, 6,70; H, 16,½% trouvé G, 51,08; H, 6,32; H, 16,03% (correction pour 0,58% Η20) EXEMPLE 53 “ 1.1- Dioxyde de 3-f2-f (5-diméthvlaminométhvl-2-furvl)méthvl- thio 1 éthylamino) -^--hvdr oxylamino-12,5-thiadiazole
On répète le mode opératoire général de l’exemple 8, mais en remplaçant la 2-propynylamine par une quantité ; équimolaire d'hydroxylamine. On soumet le produit de, réaction brut, qui a déposé le produit recherché sous forme de produit huileux/à un chauffage au reflux jusqu’à cris-tallisation du produit, après quoi on filtre le tout et on sèche les solides pour obtenir 2,59 g du composé recherché ayant un point de fusion de 203“205°.
Analyse pour ^2¾9¾¾¾ calculé 0, 39,87; H, 5,30; U, 19,38; S, 17,7*+% trouvé c, 39,53; H, 5,(h\ H, 19,61; S, 17,62% (correction pour 1,18% HgO) EZEMPIxE % - I. l-Dioxyde de 3-Î2-T ( 5-diméthvlaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio 1 éthvl aminol -h-dodécvlamino-1.2.5-thiadiaz oie.
Qn ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamine (2,hl g, II, 2 millimoles) dans 25 ml de méthanol à une suspension froide bien agitée de 1,1-dioxyde de 3,V-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) dans 200 ml de méthanol. Après 15 minutes d’agitation à 2-5°, on ajoute en >1 une fois une solution de dodécylamine Ot,l5 g5 22,h milli-^ moles) dans 25 ml de méthanol et on poursuit l’agitation à la température ambiante pendant 18 heures. Qn filtre le mélange de réaction et on l’évapore sous pression réduite, puis on dépose le résidu sur 60 g de gel de silice qu’on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables, on les évapore et on rechromatographie le résidu sur 60 g de gel de silice avec élution à gradient au moyen d’acétonitrile et de méthanol. Qn combine, les fractions convenables de la seconde chromatographie, on les concentre sous pression réduite et on recueille par filtration le produit cristallisé qu'on sèche pour obtenir 1 2,13 g du composé recherché ayant un point de fusion de 136-139°.
Analyse pour calculé C, 55,89; H, 8,79; N, 13,58; S, 12,H3% trouvé C, 56,16- H, 8,57; N, 13j38; S, 12,61% ΕΣΕΜΡΕΕ 55 - 1. Ι-Dl oxyde de 3-12-Γ (5-diméthylaminométhvl-2-furyl)méthyl-tbi o] é-bbvl amino'l-U—méthoxyamino-Ί. 25-thiadiazolÆ·.
On répète le mode opératoire général de l'exemple 8^ mais en remplaçant la 2-propynylamine par une quantité équimolaire de méthoxyamine. On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant la nuit au cours de laquelle il se forme un précipité cristallin. On refroidit le mélange et on le filtre^ puis on sèche le solide pour obtenir 3,8 g du composé recherché ayant un point de fusion de 22^-226 (avec décomposition).
Analyse pour ^3^21^5¾¾ calculé C, m,59; H, 5,6^; N, 18,65; S, 17,08% f trouvé C, 1*1,25; H, 5,N, 18,50; S, 17,16% (correction pour 0,79% H20) EXEMPLE 56 - 1.1—Dioxyde de 3-£2-Γ(5-diméthylaminométhvl-2-thiénvl)- s * méthv.1 tbi o~| éthylami no]-^--pr opylamino-1,2. 5-thiadiazole
On répète le mode opératoire général de l'exemple 31^ mais en remplaçant la méthylamine par une quantité équimolaire de propylamine. Par chromatographie, on obtient 3,5 g de produit cristallin. Par recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient le composé recherché ayant un •noint de fnsï nn de 1 9h-1 96° (avec décomnosition').
Analyse pour calculé C, lp+,6V; H, 6,2V, ΪΓ, 17,35; S, 23,8½% trouvé Ο, H^-,66; Ξ, 6,02; N, 17,88; S, 23,87% EXEMPTE 57 - 1-Oxyde de ^-aTrn.no-V-{2-[ ( 5-dtïïiétbyl aminométhyl-2-thiényl)- méthylthiol éthylaminol-l. 2 « 5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 35 minutes une solution de 2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)méthylthio]- étliylamine (2,8½ g, 12,3 millimoles) dans 25 ml de méthanol à une solution agitée de 1-oxyde de 3,V-diméthoxy-1,2,5- thiadiazole (2,0 g, 12,3 millimoles) dans 200 ml de méthanol qu’on a nefnoidie à 3° au hain d'eau et de glace. Apnès 15 minutes d'agitation, on fait banboten de l'ammoniac ahhydne dans la solution pendant 5 minutes. On évapone le mélange de néaction sous pnession néduite et on dépose le nésidu sun 60 g de gel de silice qu'on chnomatognaphie avec élution à gnadient au moyen de chlonune de méthylène et de méthanol. On combine les fnactions convenables poun obtenin 1,73 S de pnoduit. Pan necnistallisation dans 1’acétonitnile, on obtient le composé nechenché ayant un point de fusion de ^9-152° (avec décomposition).
. h ΕΣΕΜΡΙΕ 58 - 1.1-Dioxyde de 1-Î2-T(5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)mé-j thyl thi ο Ί éthylamino) -V» Γ (λ -nynidyl ) m éthyl amino 1-1.2.5- thiadiazole
On népète le mode opénatoine génénal de l'exemple 31; mais en nemplaçant la méthylamine pan une quantité équimolaine de 3~aminométhylpynidine. Qn combine les fnactions convenables de la chnomatognaphie sun colonne poun obtenin 3,10 g du composé nechenché qui est une huile. On dissout celle-ci dans un excès d'acide chlonhydnique à 5%, on évapone la solution et on tnitune le nésidu dans 1’isopropanol pour obtenir un solide. Par recristallisa-tion dans l’éthanol aqueux à 95%, on obtient le composé recherché sous la forme de son dichlorhydrate ayant un c point de fusion de 143-146,5°.
Analyse pour cpgH26G12N6°2S3 calculé C, 41,13; H, 4,99; N, 15,99; S, 18,30% trouvé C, 41,25; H, 4,90; N, 16,18; S, 18,52% (correction poux 2,04% HgO) EXEMPLE 59 - . 1.1-Dioxyde de 3-amino~4-f2-Γ(5-diméthylaminométhyl-2~thiér.
nvl^éthvlthiol éthylaminol -1.2. 5-thiadia7,ol a
On ajoute goutte à goutte en 35 minutes une solution de 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)méthyl-thiojéthylamine (2,0 g, 8,68 millimoles) dans 25 ml de méthanol à une solution agitée de l,l~dioxyde de 3,4-di-méthoxy-l,2,5-thiadiazole (1,55 g, 8,68 millimoles) dans 200 ml de méthanol qu'on a refroidie à 3° au bain d’eau et de glace. Après l5 minutes d’agitation, on fait barboter de l’ammoniac anhydre dans la solution pendant 10 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite pour obtenir 3,3 g du composé recherché . Le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthyl suif oxyde hexadeutéré comprend les résonances 6 suivantes: 6,88 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); 4,03 (s, 2H); 3,61 (s, 2H); 3,54 (t, 2H); 2,74 (t, 2H); 2,22 (s, 6H) et révèle aussi la présence d’environ 2/3 mole de méthanol. EYRMPIÆ 60 - 1,1-hi oxyde de 3 -b enzyl amino-4-ί 2- Γ ( 5-diméthvl aminométhvl- 2-thiénvl^ mé thvlthiο 1 éthylaminol -1,2, 5-thiadiazole.
On répète le mode opératoire général de l’exemple 31, mais en remplaçant la méthylamine par une quantité équimolaire de b enzyl amine. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite pour obtenir le produit. Par recristallisation dans le méthanol et traitement avec du charbon actif, on obtient 2,63 g du composé recherché ayant un point de fusion de 203-205,5° (avec décomposition).
Analyse pour calculé 0, 50,53; H, 5,58; ET, l5,5l; S, 21,30% trouvé C, 50,79; H, 5,3V, N, l5,78; S, 20,9½% ΕΣΕΠΡΙΕ 6l - 1.1-Dioxyde de 3-Γλ- (λ-diméthvlaminométhvlnhénoxy )pr opylamino]-, ; V-méthvl amino-1,2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 60 minutes une solution de 3 ~ [ 3 - (diméthyl aminométhyl ) phénoxy ]pr opyl amine (2,73 g, 1^,0 millimoles) [préparée suivant le procédé du brevet belge n° 867.106] dans 50 ml de méthanol à une suspension agitée de 1,1-dioxyde de 3,V-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,5 g, 1^,0 millimoles) dans 250 ml de méthanol qu'on a refroidie à V au bain d'eau et de glace. Après 20 minutes d'agitation, on fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 10 minutes dans la solution. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 75 g de gel de silice qu'on chromatographie · avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine et on évapore les fractions convenables, puis on dissout le solide dans du n-propanol et on y ajoute 1 équivalent d'acide chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate. Par recristallisation dans l'éthanol aqueux, on obtient le composé recherché sous la forme de son chlorhydrate ayant un point de fusion de 1^0- lk5°.
Analyse pour C^^^CIIT^O^S
calculé C, Λ-6,20; H,.6,20;.ET, 17,96; S,.8,22;.01, 9,09% trouvé C, ^-6,21; H, 6,06; N, 18,2V, S, 8,38; Cl, 9,05% (correction pour 3,79% H20) EXEMPLE 62 - ΙΊ-Dioxyde de 3-|’2-r(2-diméthylaminométhylthiazol--5-yl)~ méthylthio] éthyl amino ^-V-méthylamino·-!, 2,5-thiadiazole A. 5-C arb éthoxy-2- (E-c arb ophénoxy-E-méthyl amino ) -méthylthi az ol e
On mélange du(E~carbophénoxy~E~methylamino)thi o~ acétamide (k-6,7 g, 0,21 mole) avec de 1 ’α-fo^mylclilo^oacétate d’éthyle (30,0 g, 0,20 mole) dans 270 ml de 1,2-di-; chloroéthane et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. On ajoute un supplément d'a-formylchloroacétate d’éthyle (3,0 g, 0,02 mole) et on poursuit le chauffage pendant 90 minutes. On extrait le mélange de réaction deux fois avec 300 ml de carbonate de sodium aqueux froid à 5%, puis on le lave deux fois avec 300 ml d'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation, on obtient le produit sous la forme d'une huile qui cristallise lentement. Par recristallisation dans le 2-propanol, on obtient 26 g du composé recherché ayant un point de fusion de 81-83°.
Analyse pour O^H^l^O^S
calculé C, 56,2h; Ξ, 5,03; E, 8,74·; S, 10,01% *3r» trouvé C, 56,h8; H, h,97; E, 8,5V; S, 10,17% B. 2-Hydr oxyméthy 1- 5-diméthyl aminométhylthiaz ol e On ajoute du 5-carhéthoxy-2-(E-carbophénoxy-E- méthyl amino) méthyl thi az oie (19,8 g, 0,62 mole) [préparé au stade A] à une suspension agitée d’hydrure de lithium-aluminium (6,12 g, 0,16 mole) dans ml de tétrahydro-furanne sec qu'on a refroidie à 5°. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 30 minutes,puis on le refroidit à la température ambiante et on le décompose, après auoi on le filtre sur de la Celite et on évapore le filtrat sous pression déduite. On dissout le résidu dans 80 ml d’acide chlorhydrique 3E et on extrait la solution à l'éther. On ajuste la phase aqueuse à pH 8 et on l'ex-. trait au chlorure de méthylène. On sèche la phase orga nique, on la filtre et on l'évapore sous vide pour obtenir 6,0 g du composé recherché qui est une huile. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans le deuté-rochloroforme comprend les résonances <S suivantes: 7,50 (s, 1H); k-,85 (s, 2H); l*,l5 (s, 1H) ; 3,75 (s, 2ïï) ; 2,35 (s, 6ïï).
C. Chlorhydrate de 2-chl or orné thvl-5-diméthvl ami-nom éthvlthi az ol e
On ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (27,^ g, 0,16 mole) à une solution de 5-hydroxyméthyl-2-diméthylaminométhylthiazole (8,9 g, 52,0 millimoles) [préparé au stade B] dans 300 ml de chlorure de méthylène qu'on a refroidie au bain d'eau et de glace. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures, puis on le refroidit et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir 12,3 g de produit. Par cristallisation dans l'acétonitrile, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de lle-lW.
Analyse pour calculé C, 37,01; H, 5,32; E, 12,33; Cl, 31,63% trouvé C, 36,88; H, 5,11; E, 12,¾ Cl, 31,65% (correction pour 0,9l% H^O) B. 2-Γ(2-Piméthylaminométhylthiaz ol-5-yl)-méthvlthioléthvlamine
On dissout du chlorhydrate de cystéamine (0,2 g, 1,76 millimole ) et du chlorhydrate de 5~chlorométhyl-2-diméthylaminométhylthiazole (0,1* g, 1,76 millimole) [préparé au stade C] dans 2,5 ml d'acide chlorhydrique concentré et i on chauffe la solution au bain d'huile à 100°. Après 2 heures, on évapore le mélange sous pression réduite et on t - alcalinise le résidu avec une solution aqueuse d'hydroxyde e de sodium à H0%. On extrait la phase aqueuse à l'acétate de méthyle, puis on sèche la phase organique, on la filtre et on l'évapore pour obtenir 0,3 g du composé recherché qui est une huile. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans le deutérochloroforme comprend les résonances & suivantes: 7,50 (s, 1H), 3,95 (s, 2H) ; 3,76 (s, 2H); 2,85 (m, HH); 2,HO (s, 6H), 1,85 (s, 2H).
E. 1.1-Dioxvde de 3-Î2-Ttë-diméthylaminométhyl-thiaz ol-5-vl ) méthyl thi ο 1 éthvl amino) -H-méthyl amino-1,2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en HO minutes une solution de 2- [ (2-diméth yl aminométhylthiaz ol-5-yl)méthyl-thio]éthylamine (1,55 g, 6,7 millimoles) [préparée au stade D] dans 60 ml de méthanol à une suspension partielle de 1,1-dioxyde de 3,H~diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (1,19 g, 6,7 millimoles) dans 130 ml de méthanol qu*on a refroidie à 8°. Au terme de l'addition, on fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 8 minutes dans la solution - qu'on agite ensuite a la température ambiante jusqu'au lendemain. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur l50 g de gel de silice avec élution à gradient au moyen d'acétonitrile et de méthanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 1,05 g de produit. Par recristallisation dans le 2-propanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 170-172°.
Analyse pour C12H20IÎ602S3 calculé 0, 38,28; ïï, 5,36; H, 22,33; S, 25,56% trouvé C, 38,31; H, 5,32; H, 22,13; S, 25,96% EXEMPLE 63 - l~Oxvde de 3-[2-Γ (2-guanidtnothiazol~é--vl)méthvlth.io1éthvl-amlnol-é--méthylamino-l, 2,5-thiadiazole
On répète le mode opératoire général de l’exemple 20, mais en remplaçant le 1,1-dioyde de 3 ,é-"diméthoxy- 1,2,5-thïadiazole par une quantité équimolaire du 1-oxyde correspondant. On combine les fractions convenables de la " chromatographie sur colonne pour obtenir ^,5 g de produit.
Par cristallisation dans l'éthanol absolu, on obtient 3,Op g ‘ du composé recherché ayant un point de fusion de 175-177°·
Analyse pour O^QH^EgOS-j calculé 0, 33,32; H, é-,^-7; E, 31,09; S, 26,68% trouvé C, 33,10; H, h,^2; N, 31,00; S, 26,51% EXEMPLE 6k - 1-Qxvde de 3-Ί2-Γ(2-guanidinothiazol-^-vl)méthvlthioléthvl-aminolf ~é--hydroxy~l, 2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 2-[ (P-guanidinothiazol-if-yl)méthylthio]éthyl-amine 0*·,l5 g, 17,9 millimoles) dans 50 ml de méthanol à une solution de 1-oxyde de 3,H— diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,9l g, 17,9 millimoles) dans 350 ml de métbanol qu'on a refroidie au bain d'eau et de glace. On ajoute au mélange de réaction une solution de pastilles d'bydroxyde de sodium ï (3,58 g, 89,5 millimoles) dans du méthanol. Après agita tion jusqu'au lendemain à la température ambiante, on neutralise le mélange avec 1^-,9 ml (89,5 millimoles) d'acide chlorhydrique aqueux 6,OE et après 10 minutes, on évapore le mélange sous pression réduite. On triture le résidu solide pendant 2 heures dans 70 ml d'eau à la température ambiante, puis on filtre le tout pour isoler le produit.
Par recristallisation dans l'eau, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 1^-8-151°.
Analyse pour calculé C, 31,H; H, 3,77; N, 28,22; S, 27,6% trouvé G, 30,95; H, 3,76; U, 28,27; S, 28,11% (collection pour 5,52% H20) EXEMPLE 65 - 1-Oxvde de 3-amino-V-[2-Γ (2-[2-méthylguanidino}thiazol-h-yl )methvlthi ο 1 é thyl aminol -1,2, 5-thiadiazole A. 2-l[2-(2-Méthylguanidino)thiazol-h-yl1méthyl-thi o}éthylamine
On mélange du chlorhydrate de cystéamine (1,89 g, 16,6 millimoles) et du chlorhydrate de 2-(2-méthylguanidi-no)-h-chlorométh y Ithiazole (H-,0 g, 16,6 millimoles) [préparé à partir de (H-méthylamidino)thiourée et de l,3“dichloro-2-propanone] dans 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe la solution au bain d'huile à 100°. Après 2 heures, on évapore le mélange sous pression réduite et on alcalinise le résidu avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à kO}L On extrait la phase aqueuse plusieurs fois à l'acétate de méthyle, puis on sèche la phase organique, on la filtre et on l'évapore pour obtenir 3,35 g du composé recherché. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans l'oxyde de —* deutérium comprend les résonances caractéristiques S sui vantes: 6,52 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,70 (m, 7H).
B. l-Oxvde de i-amino~h-i2-Γf2-^2-méthylguani-dino^thiazol-H—yl)méthylthio] éthylamino}-!, 2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 2-[(2-|2-méthylguanidino|thiazol-h-yl)méthyl-thio]éthylamine (2,1 g, 8,56 millimoles) [préparé au stade A] dans 50 ml de méthanol à une solution de 1-oxyde de 3,^--diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (1,39 g, 8,56 millimoles) dans 170 ml de méthanol qu'on a refroidie à 7°. On fait barboter de l’ammoniac anhydre dans la solution pendant 7 minutes qu’on agite ensuite à la température ambiante jusqu'au lendemain. On évapore le mélange de réaction sous pression f réduite et au moyen de 100 g de gel de silice (0,062-0,037 mm) on soumet le résidu à la chromatographie éclair avec élu-tion à gradient au moyen d’acétonitrile et de méthanol.
On combine les fractions convenables qu’on evapore;puis on soumet le résidu à la chromatographie préparative liquide sous haute pression sur du gel de silice dit ^u-porasil-On combine les fractions convenables, on les concentre à petit volume et on filtre la solution pour recueillir le composé recherché ayant un point de fusion de 86-91° et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré révèle la présence d’environ 0,8 mole d’éthanol.
Analyse pour Ο-^^-^Ι^Οβ^.Ο,δ calculé 0, 3?,06; H, 5,28; U, 28,20; S, 2^-,21% trouvé C, 35,66; H, 5,05; ÏT, 28,33; S, 23,96% (correction pour l,6h% HgO)
TtTOtPhE 66 - 1 —Cbrydpî de ^-amlno-^-[^-f l-diméthylaminométhylphénoxy)-Dro-T)vl amino 1-1.2. 5-thi adi az oie.
On ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de’ 3-[3~(diméthylaminométhyl)phénoxy]propylamine (2,5 g, 12,9 millimoles) dans 35 ml de méthanol à une solution agitée de 1-oxyde de 3,h-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole dans 200 ml de méthanol qu’on a refroidie à 2° au bain d’eau et de glace. Après l5 minutes d’agitation, on fait barboter de l’ammoniac anhydre dans la solution pendant 5 minutes.
On évapore le mélange de réaction sous pression réduite pour obtenir un produit cristallin. Par deux recristallisations dans le méthanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 165,5-166,5° (avec décomposition) .
Analyse pour ^1^21^5¾^ j calculé C, 5l,99; H, 6,55; N, 21,66; S, 9,92& trouvé C, 5ΐ,5δ; H, 6,1+9; K", 22,03; S, 10,19)6 EZEMPIÆ 67 - 1-Oxvde de Vamino-V42-r (2-méthylaminothiazol-1*--vl)méthyl-thio1éthylamino}-1.2, 5-thiadiazole A. 2-f (2~Méthylaminothiazol-^-yl)méthylthio~léth;yl- amine
On dissout du chlorhydrate de cystéamine (2,8 g, 2^+,6 millimoles) et du 2-méthylamino-1f—chlorométhylthiazoie (k-,0 g, 2^,6 millimoles) [préparé à partir de IT-méthylthio-urée et de l,3-dichloro-2-propane] dans 20 ml d’acide chlorhydrique concentré et chauffe la solution au hain d’huile à 100°. Après 30 heures de chauffage, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on alcalinise le résidu avec une solution aqueuse d’hydroxyde de sodium à hCP/o. On extrait la phase aqueuse à l'acétate de méthyle, on la sèche, on la filtre et on l’évapore pour obtenir 1,75 g du composé recherché qui est une huile qu’on utilise sans autre purification au stade B.
,v ' " B. 1-Oxvde de 3-amino-b-i 2-Γ(2-méthvlaminothia- z,ol-h-yl)méthylthio~J éthylaminol-l. 2,5-thiadiazole_
On fait réagir le produit du stade A ci-dessus successivement avec du 1-oxyde de 3>V-diméthoxy-l,2,5-thïadiazole et de l’ammoniac anhydre suivant le mode opératoire général de l’exemple 17 5 stade B, après quoi on effectue la chromatographie également comme indiqué à cet endroit. On mélange les fractions appropriées de la chromatographie éclair et on les évapore pour obtenir 0,5 g de produit sous la forme d'une mousse. Par cristallisation dans l'acétone, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 180-183° (avec décomposition).
Analyse poire * . calculé G, 33,91t; H, 1+,½ ; N, 26,39; S, 30,21% trouvé 0, 33,96; ïï, ij.,11; H, 26,27; S, 30,kk% (connection poun l,ifl% HgO) EXEMPLE 68 - 1-Oxyde de 3-amino-H--Î2-r(2-[2,3-diméthylguanidino}thiazol-V-yl)méthylthiol éthylamino}-!. 2.5-thiadiazole A. Lichlorhydrate de 2-Γ (2-{2.3-diméthvlguani-dino] thi az ol -lj—yl ) m éthyl thi ο 1 éthyl amine
On dissout du chlonhydnate de cystéamine (2,25 g, 19,6 millimoles) et du ^-chlorométhyl-2-(2,3-diméthylguani-dino)thiazole (5 g, 19,6 millimoles) [pnépané à pantin de l,3~dichloro-2-propanone et de (N,N'-diméthylamidino)thio-unée, elle-même pnépanée à pantin de cyanodithioiminocar-bonate de diméthyle et de mé thyl amine ] dans 17,5 ml d’acide chlorhydrique concentné et on chauffe la solution au bain d'huile à 100°. Apnès 2k heures, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on cristallise le résidu dans l’éthanol absolu pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 2k3-21+5° · B. 1-Cbcvde de 3-8ΐιιΐηο-^-[2-Γ(2-f2,3-diméthylgu- ~ anidino}thiazol-^-yl)néthylthio]éthylajiiino}—1.2.5-tb~vadi a— zole
On fait réagir le produit du stade A ci-dessus successivement avec du 1-oxyde de 3,^-diméthoxy-1, 2,5-thiadiazole et de l'ammoniac anhydre suivant le mode opératoire général de l'exemple 117, stade B. On évapore le mélange de réaction brut sous pression réduite et on cristallise le résidu dans le méthanol pour obtenir le composé recherché Q^rarrh rm *γ\Γ**ιτί+- r\ 0 fnei nr /J c* ΡΟΊ — 20^ ® dôCOlDT)Osi*t/lOIl^ ·
Analyse pour C^H-^gNgOS^ calculé G, 35,28; H, 1*,Ök·; N, 29,92; S, 25,69% trouvé 0, 3ii-,93; H, U*,56; E, 30,27'; S, 25,92% (collection pour 0,88% HgO) EXEMPLE 69 - 1-Oxyde de 3 ,*fr-bis-f2-r ^-guanidinothiazol-lf-v^methyl fhi o]-éthvlamino} -1,2,5-thiadiazole
On ajoute du dichlorhydrate de 2-[(2-guanidino~ thiazol-V-yl)méthylthio]éthylamine (6,09 g, 20,0 millimoles) à une solution de méthylate de sodium (2,16 g, 40,0 millimoles) dans 100 ml de méthanol qu'on a refroidie à 0° au : tain d'eau et de glace et, après 20 minutes d'agitation, on ajoute du l-oxyde de 3,Π—dimétlioxy-l,2,5-thiadiazole (1,62 g, 10 millimoles) à la solution. On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 65 heures, puis on l'évapore sous pression réduite. Au moyen de 100 g de gel de silice (62-37 ^u), on soumet le résidu à la chromatographie éclair avec élut ion à gradient au moyen d'acétonitrile et de méthanol. On combine les fractions convenables, on les évapore et on soumet le résidu à la chromatographie préparative sous haute pression au moyen de gel de silice appelé ^u-porasil. On combine les frac-λ tions convenables et on les évapore sous pression réduite pour obtenir le composé recherché qui est un solide amorphe dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MSz) dans le diméthyl suif oxyde hexadeutéré révèle la présence d'environ 0,11 mole d'éthanol.
Analyse pour 6¾½¾2^5*^’^- calculé C, 34,42; H, 4,39; ΙΓ, 29,71; S, 28,33% trouvé C, 34,95; H, 4,41; U, 29,04; S, 27,71% (correction pour 1,86% HgO) EXEMPLE 70 - 1.1-Dioxyde de λ-f 2-Γ (2-aminothiazol-1!·-yl)méthylthioléthyl-amino) -^-méthylamino-l, 2,5-thiadiazole A. Dichlorhvdrate de 2-[i2-aminothi méthvlthio1éthylamine
On dissout du chlorhydrate de cystéamine (5,65 g, 50,0 millimoles) et du chlorhydrate de 2-amino-li-~chloro-méthylthiazole (9,25 g, 50,0 millimoles) dans 7O ml d’acide chlorhydrique concentré et on chauffe la solution au bain d'huile à 105°. Après 6½ heures de chauffage, on évapore le mélange sous pression réduite et on triture le résidu dans de l’acétone. On recueille le produit et on le triture dans de 1 ' éthanol^ puis on recueille le solide par filtration et on le sèche pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 170-200°.
Analyse pour ^6^13^½¾¾ calculé 0. 27Λ8; H, \,90·, Έ, 16,02; S, 2^Λ6; 01, 27,« trouvé 0, 27,29; H, 5,07; H, l5,9l; S, 2H-,l5; Cl, 27,21$ B. 1,1-Dioxyde de 3-12-Γ (~2-aminothiazol-i4—vl)mé-tlrvlthiol éthvlamino)-^—méthvlamino-1.2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 90 minutes une solution de 2-[(2-aminothiazol-1f-yl)méthylthio]éthylamine * (s'obtenant à partir du dichlorhydrate, 3,0 g, 11,^ mil limoles) [préparé au stade A] dans 25 ml de méthanol à une suspension partielle agitée de 1,1-dioxyde de 3,H— diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,03 g, 11,h· millimoles) dans 55 ml de méthanol qu’on a refroidie à 5°. Après 90 minutes, on fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 30 minutes dans la solution qu'on agite ensuite à 5° pendant 19 heures. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur lt-00 g de gel de silice pour le chromâtographier avec un mélange (7:3) d’acétone et de chlorure de méthylène. On combine les fractions convenables et on les évapore pour obtenir le produit.
Par recristallisation dans 1'éthanol à 95%, on recueille le composé recherché ayant un point de fusion de 200-201°. Analyse pour C^H^N^OgS^ calculé 0, 32,32; H, 4,32; h, 25,13; S, 28,76% trouvé 0, 32,25; H, 4,20; N, 25,06; S, 29,14% EXEMPLE 71 ~ 1-Oxvde de 3-amlno-4-E.2-r (2-diméthylaminométhylthiazol-5~ yl)méthylthioléthylamino} --1^2,5~thiadiazole
On ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(2-diméthylaminométhylthiazol-5-yl)méthylthio] éthyl amine (2,05 g, 8,86 millimoles) [préparé à l'exemple 62, stade D] dans 70 ml de méthanol à une solution agitée de 1-oxyde de 3 ?4-diméthoxy-l, 2,5-thiadiazole (1,44 g, 8,88 millimoles) dans 170 ml de méthanol qu'on a refroidie à 8°. On fait barboter de l'ammoniac anhydre pendant 8 minutes dans la ; solution pu'on agite ensuite à la température ambiante pen- ! dant 30 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on triture le résidu dans de l'acé-tonitrile pour obtenir 1,76 g de produit. On purifie celui-ci par chromatographie éclair sur 100 g de gel de silice (62-37 yu) au moyen d'acétonitrile et de méthanol.
On combine les fractions convenables, on les évapore et on cristallise le résidu dans l'acétone pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 131-133°·
Analyse pour CllH17H6OS3 calculé C, 38,13; H, 5,24; N, 24,26; S, 27,76% trouvé C, 37,86; H, 5,06; N, 24,34; S, 27,68% (correction pour 0,49% EtjG) EXEMPLE 72 - 1 ex r\ o ^ —qttti Τ1Λ— k-fp-ΓO — am-! Tm-hTvi a <zol —k—Λ7Ί ^τηό-Ητ’πΊ Ή·νΐ ni — éthvlamino1-1.2.5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 2-[(2-aminothiazol^-yl)méthylthio]éthylamine (s’obtenant à partim du dichlorhydrate, 2,62 g, 10,0 millimoles) [préparé à l'exemple 70, stade A] dans 20 ml de méthanol à une solution refroidie à 5° de 1-oxyde de 3»1*" diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (1,62 g, 10,0 millimoles) dans 50 ml de méthanol. Après 90 minutes d’agitation, on fait barboter de l'ammoniac anhydre pendant 30 minutes dans la solution qu'on conserve ensuite pendant 17 heures à 5°.
On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on soumet le résidu à la chromatographie préparative liquide sous haute pression en utilisant du gel de silice appelé /U-porasil. On combine les fractions convenables et on les évapore sous pression réduite pour obtenir le composé recherché qui est un solide amorphe dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le dimé-thylsulfoxyde hexadeutéré révèle la présence d'environ 0,½ mole d'éthanol.
Analyse pour CgH^gU^OS^.Ojlj· CgH^O
calculé C, 32,7b; H, if,50; Ή, 26,03; S, 29,80% trouvé 0, 32,39; H, î+,28; TS, 28,39; S, 30,02% (correction pour 1,39% H^O) •FITîüNPIÆ 73 - 1.1-Dioxyde de 3-méthvlamino-^-(2-Γ(2-(2,3-diméthylguani-cHndVthi azol-h-vl)méthvlthio1éthvlamino} -1,2,5-thiadiazole On ajoute goutte à goutte en **0 minutes une solution de 2-[ (2- {2,3-diméthylguanidinoj thiazol-H—yl)méthyl-thio]éthylamine (2,5 g, 9,6½ millimoles) [préparé à l'exemple 68, stade A] dans du méthanol à une suspension agitée de 1,1-dioxyde de 3 , ^diméthoxy-1,2,5-thiadiaz oie (1,72 g, à 8°. On fait barboter de la méthy lamine anhydre pendant 7 minutes dans la solution qu'on évapore ensuite sous pression réduite. On soumet le résidu à la chromatogra-- phie éclair sua? 100 g de gel de silice (62-37 /U) et on combine les fractions convenables qu'on évapore pour recueillir 2,5 g du produit qui est une mousse. Par cristallisation dans l'éthanol aqueux, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 132-137°.
Analyse pour C12H20îr8°2S3 calculé C, 35,63; H, If,98; B, 27,70; S, 23,78% trouvé G, 35,7**; H, 5,0*t; N, 27,87; S, 23,56% (correction pour 78% ïï20) •RTRiytpiÆ 7½ - 1-Oxvde de 2-[f2-diméthvlaminothiazol-^—vl)méthylthiol- éthylamino) amino-1,2,5-thiadiazole ..................... A. 2-[f2~Diméthylaminothiazol-^-yl)méthylthio1- éthvlamine
On dissout du chlorhydrate de cystéamine (5,2½ g, li-5,9 millimoles) et du chlorhydrate de 2-diméthylamino-^— chlorométhylthiazole (9,8 g, J+5,9 millimoles) [préparé a partir de Ν,Ν-diméthylthiourée et de l,3~dichloro-2-propanone] dans ½5 ml d'acide chlorhydrique concentré et ·*, on chauffe la solution au bain d'huile à 100° pendant 96 heu-r res. On évapore le mélange sous - pression réduite et on al- calinise le résidu avec de 1'hydroxyde de sodium aqueux à Wo. On extrait la phase aqueuse à l'acétate de méthyle, on sèche l'extrait et on l'évapore pour obtenir le composé - recherché qui est une huile qu'on utilise sans autre purification au stade B. le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans l'oxyde de deutérium comprend les résonances 8 suivantes: 6,97 (s, 1H); 3,9½ (s, 2H); 3,67 (o ^ ni (o tftV (m. ΑΐΠ.
B. 1-Qxvde de VÎ2-T (2-diméthvlaminothiazol-lf-·vl)-méthvlthiol éthylamino) -1*—amino-1.2.5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 2- [ (2-diméthylaminothiazol-V-yl)méthylthio ] -éthylamine (3,5 g, 16,1 millimoles) [préparéeau stade A] dans 70 ml de méthanol à une solution agitée de 1-oxyde de 3diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (2,6l g, 16,1 millimo-- les) dans 200 ml de méthanol qu’on a refroidie à 7°· On fait "b ami o tel? de l’ammoniac anhydre pendant 8 minutes dans y ... la solution qu'on agite ensuite pendant 3° minutes avant d'évaporer le mélange sous pression réduite. On triture le résidu dans 1'isopropanol, puis on le dissout dans du méthanol, on filtre la solution et on évapore le filtrat pour obtenir le produit. On purifie celui-ci par chromatographie éclair sur 100 g de gel de silice (de 62-37 /u) au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On com bine les fractions convenables et on les soumet à la chromatographie liquide sous haute pression sur une colonne de gel de silice appelée ÿu-porasil. On combine les fractions convenables et on les évapore sous pression réduite pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 116-122° et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 KEz) dans le diméthyl suif oxyde hexadeutéré révèle la présence d'environ 1/3 mole d'éthanol.
Analyse pour .1/3 C2H6° calculé C, 36,83; H, 5,22; ÏT, 2l*-,l6% trouvé C, 36,61; H, l*,06; N, 21*·,22% (correction pour 11,92% I^O) EXEMPLE 75 - 1.1-Dioxvde de 3-C2-F i2-diméthylaminothiazol-lj—yl)méthyl-thio~j éthvlamino} -h-méthvl amino-1.2,5-thiadiazole tion de 2- [( 2-diméthylaminothiaz ol-V-yl)méthylthi o]éthylamine (2,? g, 11,5 millimoles) [pmépaméeà l’exemple 71!·, stade A] à une suspension agitée de 1,1-dioxyde de 3,^--diméthoxy- 1,2,5-thiadiazole (2,05 g, 11,5 millimoles) dans 200 ml de méthanol qu'on a refroidie à 7°. On fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 7 minutes dans la solution qu'on agite ensuite pendant 30 minutes, après quoi on évapore le mélange sous pression réduite. On crnstalli-se le résidu dans du méthanol pour obtenir 1,6 g de produit. Pan deux recristallisations dans le 2-méthoxyéth a-; nol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 227-229°.
EXEMPLE 76 - 1,1-Dioxyde de 3-(2-r(2-{2-imidazolidinyl}iminothiazol-*l·-yl)méthylthioléthylamino}-V-méthylamino-l.2.5-thiadiazole A. 2-Γ (2-Î2-Imidazolidinyl}iminothiazol-ii—yl)-méthylthiol éthylamine
On dissout du chlorhydrate de cystéamine (2,22 g, 19,5 millimoles) et du chlorhydrate de 2-[(2-imidazolidi-nyl)imino]-V-chlorométhylthiazoie (h-,9H· g, 19,5l millimoles) [préparé à partir de l,3“üchloro-2-propanone et de lî~(2-imidazolidin-2-yl)thiourée elle-même préparée à partir de 2-(eyanimino)ïmidazolidine] dans 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe la solution au bain d'huile à 100° pendant 5 heures et 30 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on alcalinise le résidu avec de l'hydroxyde de sodium à hCP/o. On extrait la phase aqueuse à l'acétate de méthyle, on sèche l'extrait et on l'évapore pour obtenir 2,02 g du composé recherché qu’on utilise sans autre purification au stade suivant.
B. 1,1-Dioxyde de 3-12-Γr2-f2-Imidazolidinyllimi- thiadiazole - On ajoute goutte à goutte en H-0 minutes une solu tion de 2-[(2-{2-imidazolidinyl} iminothiazol-1+-yl)méthyl-thiojéthyl amine (2,02 g, 7,85 millimoles) [préparés au stade A] dans 85 ml de méthanol à une suspension agitée de 1,1-dioxyde de 3, V-diméthoxy-1,2,5-tliiadiazole (1,½ g, 7,85 millimoles) dans 190 ml de méthanol qu’on a refroidie à 8°. On fait barbote! de la méthylamine anhydre pendant 7 minutes dans la solution et après 30 minutes à la température ambiante, on évapore le mélange sous pression déduite pour obtenir 3,5 g de produit. On soumet celui-ci à la chromatographie préparative liquide sous haute pression sur du gel de silice dit yu-porasil. On combine les fractions convenables, on les évapore et on cristallise le résidu dans du méthanol pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 229-231°. Par recristallisation dans l’éthanol aqueux, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 136-1^-0° avec resolidification et nouvelle fusion à 2l9~22l*°C.
Analyse pour C12H18%G2S3 calculé C, 35,81; H, lf,5l; N, 27,04-; S, 23,90% c trouvé c, 35,51; H, h,^3; H, 27,98; S, 23,56% (correction pour h, 59% HgO) EXEMPLE 77 - 1.1-Dioxyde de 3 ~ 1.2-½(5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)-méthylthloléthylamino.l-h-r (2-nvridvl)méthTlaminol-l,2.5-thiadiazole
On répète le mode opératoire général de l'exemple 31y mais en remplaçant la méthylamine par une quantité équimolaire de 2-aminométhylpyridine. En soumettant le solide brut à la chromatographie sur colonne, on obtient 3,°8 g obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 162-161+0 (avec décomposition).
— Analyse pour calculé C, 1+7,76; H, 5,3*+; H, 18,57% trouvé 0, 1+7,80; H, 5,32; ΪΓ, 18,75% ΕΣΕΜΡΙΕ 78 - 1.1- Dioxvde de 3-f 2-Γ C5-dimétiivlaminométhyl-2-t]iiényl)mé-thvlthi01 éthylamino]-1+-Γ (l+-pyridyl)méthvlamino 1-1,2,5-thia-diazole >
On repète le mode opératoire général de l’exemple 31^ mais en remplaçant la méthylamine par une quantité équimolaire de *+-aminométliylpyridine. Après chromatographie, on dissout le produit brut dans de 1’isopropanol chaud, on décante les insolubles et on ajoute du chlorure d'hydrogène anhydre à la solution pour obtenir le produit recherché sous la forme de son chlorhydrate. On dissout ce sel dans de l'eau et on alcalinise la solution avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium pour recueillir après filtration le composé recherché sous la forme de sa base libre, ayant un point de fusion de 88-90°. Analyse pour 8¾¼¾¾¾ calculé C, 1+7,76; H, 5,3**·; 31» 18,57% trouvé C, 1+7,5**·; H, 5,32; ΙΓ, 19,09% (correction pour 3,73% B^O) E3ŒMPIÆ 79 - 1.1- Dioxvde de 3-f 2-Γ(5-diméthYlaminométhvl-2-thiénvl)-méthvlthiol éthyl amino] -l+-éthylamino-l, 2,5~-thiadiazole
On répète le mode opératoire général de l'exemple 31; mais en remplaçant la méthylamine par une quantité équimolaire d'éthylamine. Qn dissout les fractions convenables de la chromatographie sur colonne dans de l'iso- gène anhydre. On recueille pan filtration le solide cris-^ tallin qu'on lave à l’acétone et qu'on sèche pour recueillir 7 2,9 g du composé recherché sous la forme de son chlorhy- : drate ayant un point de fusion de 21+6-2V70 (avec décompo sition) .
Analyse pour calculé C, 39,V7; H, 5,6'8; N, l6,V+; Cl, 8,32% c trouvé C, 39,81; H, 5,7b; N, 16,62; Cl, 8,20% EZEKPIiE 80 - - 1,1-Diorvde de 3-méthvlamino-l+-r VfVOiOéridinométhvlnhém.
< jioxy)-pnopylamino1-l,2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en *+0 minutes une solution de 3“(3“pipénidinométhylpliénoxy)pnopylamine (2,35 g, 9,*+5 millimoles) [préparéecomme dans la demande publiée de brevet anglais n° 2.023*133] dans 30 ml de méthanol à une suspension partielle agitée de 1,1-dioxyde de 3?^“ diméthoxy-l, 2,5-thiadiazole (1,68 g, 9,b5 millimoles) qu’on a refroidie à 1° au bain d'eau et de glace. Après l5 minutes, on fait barboter de la méthylamine, anhydre pendant 5 minutes dans la solution qu'on agite ensuite à la température ambiante pendant 30 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on soumet le résidu h à la chromâtographie éclair sur 100 g de gel de silice (62-37 yu) au moyen de méthanol et d’acétonitrile. On combine les fractions convenables et on les évapore pour obtenir 2,2 g de produit. Par recristallisation dans l'acétonitrile et traitement au moyen de charbon actif, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 182-181+°.
Analyse pour 3^27^5^3^ calculé C, 5b,9b; H, 6,92; N, 17,80; S, 8,l5% ” , r r% rV rvy\ ττ η απ ht n r~\ -1 \. η n rsCïn/ EXEMPLE 81 - Ί -QyvdP dp. ^-amino-^— Γ3-(3--pinéridinométhvl-phénoxv)propylami- 'i - __ ^ ,no]-l,2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 50 minutes une solution de 3~(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamine (s'obte-, nant à. pantin du dichlorhydrate, H-,0 g, 12,½ millimoles) dans ^fO ml de méthanol à une solution de 1-oxyde de 3¾½-diméthoxy-1,2,5~thiadiazole (2,01 g, 12,½ millimoles) dans · 200 ml de méthanol qu'on a refroidie à 0° au bain d'eau et de glace. Après l5 minutes, on fait banboten de l'ammoniac anhydre pendant 5 minutes dans la solution qu'on agite ensuite à la tempénatune ambiante pendant 17 heures.
On évapore le mélange de néaction sous pnession néduite et on soumet le nésidu à la chromatographie éclain sun 100 g de gel de silice (62-37yu) au moyen de méthanol et d'acétonitnile. On combine les fractions convenables et on les évapore pour obtenir **, 18 g de produit. Par recristallisation dans l'éthanol aqueux à 95%, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de l55-l57° (avec décomposition).
Analyse pour CqyïL^ÎÎ^O^S
: calculé C, 56,17; H, 6,93; K, 19,27; S, 8,82% trouvé C, 55,97; H, 7,dt; H, 19,57; S, 8,63% u EXEMPLE 82 - 1 „ 1-Dioxyde de 3~amino-U— Î3" (3-όχόéridinométhyluhénoxy)-propylamino]-!, 2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 65 minutes une solution de 3_(3~pipéridinométhylphénoxy)propylamine (s'obtenant à partir du dichlorhydrate, k-,0 g, 12,½ millimoles) dans 35 ml de méthanol à une suspension partielle agitée de 1-oxyde de 3 ,^diméthoxy-1, 2,5-thia- qu’on a refroidie à 2° au bain d’eau et de glace. Après 15 minutes, on fait barboter de l’ammoniac anhydre pen-^ dant 5 minutes dans la solution qu'on agite ensuite à la température ambiante pendant 30 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on soumet le résidu à la chromatographie éclair sur 100 g de gel de silice (62-37 yu) au moyen de méthanol et d'acétonitrile.
? On combine les fractions convenables et on les évapore pour obtenir 3)2 g de produit dont le spectre de résonance . magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsuifoxyde , hexadeutéré comprend les résonances 6 suivantes: 7,2: (m, 1H); 6,9 (m, 3H); (t, 2H); 3,5 (t, 2H); 3Λ (s, 2H); 2,3 (m, l*H); 2,0 (m, 2ïï) ; 1,½ (s large, 6H).
EXEMPIiE 83 - 1.1-Dioxyde de 3-i 2-Γ(5~diméthylaminométhvl-2-thiénvl)mé--thvlthio1éthvlaminoj-h-(3.h-méthvlènedioxvbenzvlamino)- 1.2.5-thi adi az ole
On ajoute goutte à goutte en hO minutes une solution de 2- [ ( 5~diméthylaminométhyl-2-thiényl ) -méthylthio ] -éthylamine (2,02 g, 8,8 millimoles) dans 30 ml de méthanol à une. solution agitée de 1,1-dioxyde de 3,^-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (1,56 g, 8,8 millimoles) dans 200 ml de méthanol qu’on a refroidie à 0° dans un bain d'eau et de glace. Après 20 minutes, on ajoute de la pipéronylamine (1,1*6 g, 9,6 millimoles) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. On évapore le mélange de réaction presque à siccité, on ajoute de l’éther au résidu et on filtre le tout pour recueillir 3,1*7 g de produit. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 180-182°.
Analyse pour ¢20^25^5°½¾
n 1.0 l.Z. rr K na. TCT 11i t-DOZ
trouvé C, k-8,92; H, k-,88; U, lk-,52% (collection poux 0,38% B^O) EIEMPIiE 8k - 1-Oxvda de 3-amino-k-f 2-Γ (6-diméthvlaminométhyl-2-i)vxidvl)-méthylthiol éthylamino] -1,2,5-thiadiazole A. 6- fN. E'-Diméthylcaxb amvl ) -2-c axb ométhoxvpyxidine On chauffe pendant 3 heuxes à 100° au bain d’huile une solution d'acide 6-caxbométhoxy-2-picolinique (22,8 g, 0,13 mole) dans 80 ml de chloxuxe de thionyle. On évapoxe . la solution sous pxession xéduite et on dissout le xésidu dans 200 ml de dioxanne/ puis on ajoute la solution goutte à goutte à une solution de diméthylamine (70 g) dans du dioxanne. On agite le mélange de xéaction pendant 2 heuxes, puis on le laisse xeposex à k° jusqu'au lendemain, on le filtxe et on 1'évapoxe sous pxession xéduite. On dissout le xésidu dans du toluène, on dilue la solution au méthyl-cyclohexane et on la filtxe poux xecueillix 20,7 g du composé xechexché ayant un point de fusion de 90-92°.
Analyse poux calculé C, 57,685 H, 5,81; ÏT, 13,k-6% txouvé C, 57,6k·; H, 5,85; N, 13,77% B. 6-!Diméthylaminométhyl-2-hvdxoxyméthvlOvxidine_
On ajoute une solution de 6-(]î,ir-diméthylcaxba- my])-2-caxhométhoxypyxidine (20,3 g, 97,5 millimoles) [pxépaxée au stade A] dans 200 ml de tétxahydxofuxanne à une suspension d'hydxuxe de lithium-aluminium (9,6 g, 0,25 mole) dans 500 ml de tétxahydxofuxanne. On agite le mélange et on le chauffe au xeflux en atmosphèxe d'azote pendant 3 heuxes,puis on le laisse xeposex à la tempéxatuxe ambiante jusqu'au lendemain. On décompose le mélange avec une solution aqueuse satuxée de sulfate de sodium et on le filtxe, _____r “v _ -1 η _ _o - -i j _i_ __i_ η I '_______ _______λ·μ -«A— duite. On dépose le résidu sur 275 g d'alumine qu'on chromatographie au chlorure de méthylène. On combine ^ les fractions convenables et on les évapore pour recueillir 5,2 g du composé recherché dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans le deutérochloroforme comprend les résonances <$ suivantes: 7,38 (m, 3Ξ); !+,75 (s, 2H); 3,58 (s, 2H) ; 2,27 (s, 6H).
> 0. 2-Γ ( 6-Diméthvlaminométhvl-2-,nvridvl)méthvl~ thio1éthylamine
On dissout du chlorhydrate de cystéamine (3,58 g, l' 31,5 millimoles) et de la 6-diméthy 1 aminométhy 1 -2-hydroxy ~ méthylpyridine (5,0 g, 30,1 millimoles) [préparés au stade B] dans 50 ml d'acide bromhydrique à h&/o et on chauffe la solution au reflux pendant 12 heures, après quoi on la laisse reposer à la température ambiante pendant 8 heures.
On évapore le mélange de réaction sous pression réduite jusqu'à demi-volume, on l'alcalinise avec de 1'hydroxyde de sodium aqueux à hCP/o et on l'extrait à diverses reprises au chlorure de méthylène. On combine les extraits organiques et on les lave avec un peu d’eau et de la saumure saturée, puis on les sèche et on les évapore sous pression réduite pour , obtenir 3,1½ g du composé recherché dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans le deutérochloroforme comprend les résonances δ suivantes: 7,5 (m, 3H) 5 3,83 (s, 2H) ; 3,56 (s, 2Ξ) ; 2,7 (m, **Η) ; 2,28 (s, 6Ξ).
D. 1-Qxvde de ^-amino-^-Î2-\C6-diméthvlamin.Qr méthvl-2-pyridyl)méthylthio1 éthvlamino 1-1,2 „ 5-thiadiazole
En faisant réagir une solution méthanolïque de 1-oxyde de 3,^-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole successivement avec une quantité équimolaire de 2-[ (6-diméthylaminométhyl- · - -, \ i _ 1 ✓ » ï -, ♦ Γ *___' i i η 1 » «1 l’ammoniac en excès, on obtient le composé nechei?clié.

Claims (29)

  1. 2. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel E"*" représente un radical NE2!?3.
  2. 3. Composé suivant la revendication 1 ou 2, dans la formule duquel p représente 1 ou 2 E1 représente un radical HE2!?3 E2 et E3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur), cycloalkyl(inférieur)alkyle(inférieur), pyridylalkyle(in£érieur), A'-(CH2)m,Z' (CH^)^-, phénylalky-le(inférieur) ou 3méthylènedioxybenzyle, avec la restriction que E2 et E3 ne peuvent représenter tous deux des radicaux. A'-(CH2)m,Z'(CH2)n,-; m et m* représentent chacun indépendamment 0 ou 1; n et n1 représentent chacun indépendamment 2 ou 3; Z et Z' représentent chacun indépendamment un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical méthylène; A et A' représentent chacun indépendamment un radical phényle, imidazolyle, thiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle, étant entendu que A et A' peuvent .comprendre indépendamment un ou deux substituants, le premier substituant A4- ο*η4- λ>» Λ-î rt-î *γλn -rrmη 1 äp Λ οην οΊ ΊτττΊ û ί 1 τνΓûTr1 οΠΤ I EHE* ς- -Ν=σ ^ et -ΟΗΛΠΤΕ , x HHE4· 2 et le second substituant étant choisi parmi les radicaux alkyle(inférieur); chaque E** représente indépendamment un atome d’hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien les deux E** représentent ensemble un radical éthylène, i 6 E et E représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien E et E^ pris ensemble avec l’atome d’azote auquel ils sont unis peuvent représenter un radical pyrrolidino, morpholino, pipéridinc méthylpipéridino, ÏT-méthylpipérazino ou homopipéridino. - Composé suivant l’une quelconque des revendications 1 à 3 répondant à la formule (°)_ E N E13 V // —A y—ch2zch2ch2kh ne2e3 ch3^ 0 ou p représente 1 ou 2, Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène, E2 et E3 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un radical alkyle(inferieur) ou bien lorsque E2 représente un atome d’hydrogène, E3 peut également représenter un radical alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur ) , phénylalkyle(inférieur), cycloalkyl(inférieur)alkyle (inférieur ) , pyridylméthyle ou ~CH0CH„ZCH0 —C CH,H ’ \0/ -,2 "ch3
  3. 5. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3 répondant à la formule ^ H (O) k P * R^N ς H CH2ZCH2CH2NH nriP où p représente 1 ou 2, Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène, k chaque R représente indépendamment un atome d'hydrogéné ou radical méthyle ou "bien les deux R^ pris ensemble peuvent représenter un radical éthylène, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien lorsque R^ représente un atome d’hydrogène, R3 peut également représenter un radical alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur) , pyridylméthyle, H ym2 H,C—\ /S x 3 \\ // • Λ ! X‘RHP ou-ch2chsch2 -ch2cïï2sgh2 —R 2
  4. 6. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3 répondant à la formule E1! S (0)p ^HCH,—(7" "-l ^ S ^ / X f IJ H o»3 '» X CH2ZCH2C H2m ffirlr où p représente 1 ou 2; Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène, ^ -*L· R2 et R^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydro- .gène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien lorsque R2 re-présente un atome d’hydrogène, R^ peut aussi représenter t un radical alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur) ou JL3 rCïï2CH2SGH2 n * R J représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
  5. 7. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3 répondant à la formule <°>P .SN K Ή r1^ y // ^hCïï2-^ Cïï2ZCH2CH2RH'^ ^RR2!^ 3 où p représente 1 ou 2, Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène, R2 et R^ représentent chacun indépendamment un atome = d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, R^ peut représenter aussi un radical alkényle (inf érieur), alkynyle (inférieur) , phényl-alkyle (inférieur), pyridylméthyle, 3 ,V-méthylènedioxyben-zyle ou .H2CH2B0H^> CÏÏ2ÏÏ ^ ; S 3 R1^ représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
  6. 8. Composé suivant l’une quelconque des revendications 1 à 3 répondant à la formule Il CEU /-qa W V/ M ^CH2SCH2CH2Mïï ^ ER2!?3 où p représente 1 ou 2, B2 et B3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien lorsque B2 représente un atome d'hydrogène, B3 peut représenter aussi un radical alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur) ou H CHrf > -CH2CH2SCÏÏ2 ^ Ή
  7. 9. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3 répondant à la formule c°)p E E : < Î1 I XJL CH2Z0H2CH2HH ^ NE2®3 e6/ où p représente 1 ou 2; Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène, E2 et B3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien lorsque B2 représente un atome d'hydrogène, B3 peut représenter aussi un radical alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur) ou ^ e5 wh -CH0CH0ZCH04Î ^X-GErÆ d d * \ 6 XE 5 6 E et E représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) -
  8. 10. Composé suivant l’une quelconque des revendications 1 à 3 répondant à la formule <?P η o X NCÏÏ2—0CH2CH2CH2KH ^ ee2e3 y où p représente 1 ou 2, E2 et E^ représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien lorsque E2 représente un atome d’hydrogène, E^ peut représenter aussi un radical alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur) ou ^ vfi / -CH0 CHQ CH0 0-lL ^J-CELN 2 2 2 2 \ 6 5 6 E et E représentent chacun indépendamment un atome d'hy- 5 drogène ou un radical alkyle(inférieur), ou bien lorsque E représente un atome d’hydrogène, E^ peut aussi représenter un radical alkényle(inférieur) ou alkynyle(inférieur), ou E 6 aussi E et E , pris ensemble avec l’atome d’azote auquel ils sont unis, peuvent représenter un radical pyrrolidino, morpholino, pipéridino ou homopipéridino .
  9. 11. Composé suivant la revendication 1 qui est le 1,1-dioxyde de 3-|_2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)- />1 Ί/.·. · I \ / _ S . _ _ r-* . ~ - _ A _
  10. 12. Composé suivant la revendication 1 qui est le 1,1-dioxyde de 3*-[2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)-% méthylthi o ] éthyl amino] - V- amino-1,2,5-thi adi az ole. •v<·-
  11. 13. Composé suivant la revendication 1 qui est le 1,1-dioxyde de 3“[2-[ ^-guanidinothiazol-^-yl)méthylthio] éthylamino] -h-amino-l, 2,5-thiadiazole. lk - Composé suivant la revendication 1 qui est le 1,1-dioxyde de 3“{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)-méthylthio] éthylamino] -^-méthylamino-l,2, 5-thiadiazole.
  12. 15. Composé suivant la revendication 1 qui est le 1-oxyde de 3~amino-^—[_2-[(2-guanidinothiazol-i+-yl)-méthylthio]éthylamino]-1,2,5-thiadiazole.
  13. 16. Composé suivant la revendication 1 qui est le 1-oxyde de 3-amino-^·-j2-/( 2-guanidino-thiazol-1+-yl)-méthylthio/ éthylamino]-1, 2, 5-thiadiazole monohydraté.
  14. 17. Composé suivant la revendication 1 qui est le chlorhydrate de 1-oxyde de 3-amino-it-'j'2-/(2-guanidino-thiazol-1+-yl)-méthylthio-éthy lamino|-l, 2, 5-thiadiazole.
  15. 18. Composé suivant la revendication 1 qui est le 1,1-dioxyde de 3 ~ amino-V-^2~[(2-diméthylaminométhyl-H— thiazolyl)méthylthio]éthylamino]-l,2,5-thiadiazole.
  16. 19. Composé suivant la revendication 1 qui est le 1-oxyde de 3-amino-V-[3-(3“diméthylaminométhylphénoxy)- • propylamino]-1,2,5-thiadiazole.
  17. 20. Composé suivant la revendication 1 qui est le 1,1-dioxyde de 3"méthylamino-l+-[3-(3-pipéridinométhyl-phénoxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole-
  18. 21. Composé suivant la revendication 1 qui est le 1-oxyde de 3-amino-4-[3-(3"Pipéridinométhylphénoxy)pro-pylamino]-1,2,5-thiadiazole.
  19. 22. Composé de formule ο - s «> ν' \ : \_ο η/ \ η Ε/ Β' où chaque E7 représente un atome d'halogène ou un radical alkoxy(inférieur) ou alkylthio(inférieur) ou un radical phénoxy ou phénylthio qui peut porter 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle(inférieur ), alkoxy(inférieur) et nitro.
  20. 23. Le 1-oxyde de 3,Η—diméthoxy-1,2,5-thiadiazole. 2k - Composé de formule (0)p X K N >-< E12 E7 où p représente 1 ou 2, η Ή. représente un radical éliminable choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkoxy(inf érieur), alkyl-thio(inférieur), phénoxy, phénylthio, phénoxy substitués et phénylthio substitués dont le cycle phényle peut porter 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle(inférieur), alkoxy(inférieur) et nitro,
  21. 1 E"*"2 représente un radical ACCHg^ZCC^^EH-, E2E^E- ou HS(CH2)nM- où E2 et E^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle(inférieur) , alkynyle(inférieur), cycloalkyle(inférieur) , cyclo-alkyl(inférieur)alkyle(inférieur), hydroxyalkyle(inférieur), alkoxy(inférieur)alkyle(inférieur), alkylthio(inférieur)-alkyle(inférieur), aminoalkyle(inférieur), alkyl(inférieur)- ... .* —l n Ί_- ~\ Z · „ Λ _ - N η 1 f · ' - \ · «« «i -, /· n s rieur), pyrrolidinoalkyle(inférieur), pipéridinoalkyle(infé-, rieur) , morpholinoalkyle(inférieur), pipéra2inoalkyle(infé- î rieur), pyridylalkyle(inférieur), amino, alkyl (inf érieur )- amino, dialkyl(inferreur)amino, 2,2,2-trifluoroéthyle, 2-fluoroétliyle, hydroxyle, alkoxy(inférieur), 2,3-dihydro-xypropyle, cyano, cyanoalkyle(inférieur),amidino, alkyl-(inférieur)amidino, Α'-ίΟΕ^^,Ζ' (CEL-J^,-, phényle, phényl-alkyle (inférieur), phényle substitué ou pbénylalkyle(inférieur) substitué dont le cycle phényle peut porter un ou deux substituants choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle(inférieur), hydroxyle, alkoxy(inférieur) et atomes d’halogène ou un substituant choisi parmi les radicaux méthylènedloxy, trifluorométhyle et dialkyl(inférieur)amino, avec la restriction que R2 et R^ ne peuvent représenter tous deux des radicaux cycloalkyle (inférieur), phényle, phényle substitué, amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl (inf érieur) amino, hydroxyle, alkoxy(inférieur), cyano, amidino, alkyl(inf érieur)amidino ou A'-^ïï^^iZ’ (CHg) ou bien R2 et R^ pris ensemble peuvent représenter un radical -CHgCHgXiCH^-; r représente 1¾ 2 ou 3¾ ^ X représente un radical méthylène, un atome de soufre K. ou d’oxygène ou un radical R-R , “ * η avec la restriction que lorsque p représente 2 et R représente un radical méthoxy, R2 et R^ pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont unis ne peuvent représenter un radical morpholino et que lorsque r représente 1, X représente un radical méthylène; R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur), alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur), alkanoyle(inférieur) ou benzoyle; m et m' répiésentent chacun indépendamment 0, 1 ou 2; n et n1 représentent chacun indépendamment 2, 3 ou h; Z et Z' représentent chacun indépendamment un atome ="\ de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène; A et A' représentent chacun indépendamment un radical phényle, imidazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazolyie, oxadiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle5 étant entendu que A et A' peuvent indépendamment comprendre un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle(inférieur), hydroxyle, trifluoromé- thyle, amino, hydroxyméthyle, alkoxy(inférieur) et ME*1- -(CH0) N=C^ et -(Cïï9) EE^E6 ^ <3 \ k ^ Q. et le second substituant étant choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle(inférieur), hydroxyle, trifluorométhyle, amino, hydroxyméthyle et alkoxy(inférieur); q représente 0, 1, 2, 3, h, 5 ou 6; k , . . chaque K indépendamment est tel que defini ci-dessus k ou bien les deux E représentent ensemble un radical , éthylène, et M* 5" 6 E et E représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle(inférieur) , alkynyle(inférieur), cycloalkyle(inférieur) ou 5 6 phényle, avec la restriction que E et E ne peuvent représenter tous deux des radicaux cycloalkyle(inférieur) ou phényle ou bien E^ et E^ pris ensemble avec l’atome d’azote auquel ils sont unis peuvent représenter un radical pyrro-lïdino, morpholino, pipéridino, méthylpipéridino, E-méthyl-pipérazino ou homopipéridino, composé.
  22. 25. Composé de formule: (°)p E Ή >-< HS(CH2)nHH^ m2Î? où p représente 1 ou 2; n représente 2, 3 ou K2 et E^ représentent chacun indépendamment un atome ^ d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle(infé- rieur), alkynyle(in£érieur), cycloalkyle(inférieur), cyclo-alkyl(inférieur)alkyle(inférieur), hydroxyalkyle(in£érieur), alkoxy(in£érieur)alkyle(inférieur), alkylthio(inférieurAlkyle (inf érieur ) , aminoalkyle(inférieur), alkyl(inférieur?) ami-no alkyle(inférieur), dialkyl(inférieur)aminoalkyle(inférieur), pyrrolidinoalkyle(in£érieur), pipéridinoalkyle(in£érieur), morpholinoalkyle(inférieur), pipérazinoalkyle(inférieur), pyridylalkyle(inférieur), amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino, 2,2,2-trifluoroéthyle, 2-fluoro-éthyle, hydroxyle, alkoxy(inférieur), 2,3-dihydroxypropyle, cyano, cyanoalkyle(inférieur), amidino, alkyl(inférieur)ami-dino, A ' - (CHp ) , Z ' (CEL ) , -, phényle, phényl alkyle (inf érieur) , -λ ^ 1LL b. JJ. phényle substitué ou phénylalkyle(inférieur) substitué dont le cycle phényle peut porter un ou deux substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle(inférieur), hydroxyle et alkoxy(inférieur) ou un substituant choisi parmi les radicaux méthylènedioxy, tri-fluorométhyle et dialkyl(inférieur)amino,avec la restriction que E2 et E^ ne peuvent représenter tous deux des radicaux cycloalkyle(inférieur), phényle, phényle substitué, amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino, -I J -| _ f · ry ? \ . J . ^ -, η η / · « * rieur)amidino ou A'~(CH2)m,Z'(CiL)).^'-^ ou bien E^ et E^ pris ensemble peuvent représenter un radical -CH2CH2X(CE^)r~ 5 x représente 1, 2 ou 3, - X représente un radical méthylène, un atome de soufre v ou d'oxygéné ou un radical E-E ,avec la restriction que lorsque r représente 1, X représente un radical méthylène; E* représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur), alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur), alkanoyle(inférieur) ou benzoyle; ^ m1 représente 0, 1 ou 2; n' représente 2, 3 ou Z' représente un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène; A' représente un radical phényle, imidazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadia-zolyle, oxadiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle, étant entendu que A' peut comprendre un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle(inférieur), hydroxyle, trifluoro-méthyle, amino, hydroxyméthyle, alkoxy(inférieur), NELR* -(CL) 1=0^ et -(CH0) EE^E6, 2'q \ n 2'q ^EHE* et que le second constituant est choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle(inférieur), hydroxyle, trifluorométhyle, amino, hydroxyméthyle et alkoxy(inférieur) ; q représente 0, 1, 2, 3, 5 ou 6; chaque B* indépendamment est tel que défini ci-dessus ou les deux E^ pris ensemble peuvent représenter un radical éthylène; T) ^ — -1— I 1^ m ή η α·Π 4“ Λ¥ΐ4- n "ln «η η πη *î Avi n-nj ηηη — im «η 4— η™ η d’hydrogène ou un radical alkyle (inférieur), alkényle(infé-rieur), alkynyle(inférieur), cycloalkyle(inférieur) ou 5 6 , phényle, avec la restriction que K et E ne peuvent re présenter tous deux des radicaux cycloalkyle(inférieur) ou 5 6 phényle,ou bien E et E pris ensemble avec l'atome d’azote auquel ils sonn unis peuvent représenter un radical pyrro-lidino, morpholino, pipéridino, méthylpipéridino, N-méthyl-pipérazino ou homopïpéridïno, de même qu'un sel hydrate, solvaté ou E-oxyde d'un tel composé.
  23. 26. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend comme constituant actif principal un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 21 sous forme de base ou sous forme de sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
  24. 27. Composition suivant la revendication 26, caractérisée en ce que le constituant actif est le 1-oxyde de 3"amino-^— {2-[(2-guanidinothiazol-V~yl)méthylthio]éthyl-aminoj-l,2,5-thiadiazole monohydraté.
  25. 28. Composition suivant la revendication 26, caractérisée en ce que le constituant actif est le chlor- i**· = hydrate de 1-oxyde de 3-amino-l+-{2-[(2-guanidinothiazol- î+-yl)-méthylthio]éthylaminoj--l,2,5-thiadiazole.
  26. 29. Procédé pour inhiber la sécrétion gastrique chez l'homme et les animaux, caractérisé en ce qu'on administre en quantité thérapeutiquement efficace une composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 26 à 28.
  27. 30. Procédé de préparation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 21 dans la formule Λ 11 A Π O T Tl AA Art Λ VA A 11 VI Art rt “1 Λ rt Ί T\TD^r3 ’ , > r-i“r><~i r-\ -υίΑ r-i A /-* /~i qu'on fait réagir un composé de formule: (?P W N M E? V ^ où p représente 1 ou 2 chaque le représente un atome d’halogène ou un radical alkoxy(inférieur) ou alkylthio(inférieur) ou radical phénoxy ^ ou phénylthio gui peut porter 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d’halogène et radicaux alkyle(inférieur), alkoxy(inférieur) et nitro, successivement avec un composé de formule A(CH2)mz(CH2)nKa2 et avec .un composé de formule 9 E7H où E^ représente un radical -NE2 B3 ou réciproguement, dans un solvant inerte, et si la chose est désirée, on convertit le produit résultant en sel non toxigue pharmaceutiguement acceptable, hydrate, solvaté ou B-oxyde suivant une technigue classigue. • 31 “ Procédé suivant la revendication 30, au cas . g où E7ÏÏ représente un radical Α(0Η2)^Ζ(0Ξ2)ηΕΗ2, caractérisé en ce gu'on exécute la réaction en un stade avec deux éguivalents du composé de formule A(CH2)m~Z(CH^^ÏŒ^.
  28. 32. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1 dans la formule duguel E1 représente un radical hydroxyle, caractérisé en ce gu'on fait réagir un composé de formule: «»p W N .M. ou p représente 1 ou 2 , chaque R‘ représente un atome d'halogène ou un radical alkoxy(inférieur) ou alkylthio(inférieur ) ou un radical phénoxy ou phénylthio pouvant porter 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle H (inférieur), alkoxy(inférieur) et nitro d'abord avec 1 équivalent d'un composé de formule A(CH2)mZ(CH2)nÏIH2 dans un solvant organique inerte, après quoi on fait réagir le produit résultant avec de 1'hydroxyde de potassium, de lithium ou de sodium et, si la chose est désirée, on convertit le produit résultant de manière classique en sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvaté ou U-oxyde.
  29. 33. Procédé de préparation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 21 dans la formule duquel E^ représente un radical -NR^R-*, caractérisé en ce que (1) on fait réagir un composé de formule: (0)P R P X B? X B7 où p représente 1 ou 2, η chaque R représente un atome d'halogène, un radical alkoxy(inférieur) ou alkylthio(inférieur)ou un radical phénoxy ou phénylthio qui peut porter 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle (inférieur) , alkoxy(inférieur) et nitro, en deux stades et dans un ordre quelconque, avec des composés des formules S XTrT αθττ où n représente 2 ou 3 , 10 2^ E représente un radical -NE E^ N. dans un solvant organique inerte, et (2j on fait réagir e le composé résultant avec un composé de formule : A(CH2^mZ ; où X représente un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ou un radical -O^SE^ E11 représente un radical alkyle(inférieur), phényle ou phényle méthylé ou bromé, O^SF, acétoxy ou 2,H— dinitro-phénoxy en présence d'une base et, si la chose est désirée, on convertit le produit résultant de manière classique en sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvaté ou E-oxyde.
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