LU84568A1

LU84568A1 - Nouveaux derives heterocycliques d'acide acetique et procede pour leur preparation

Info

Publication number: LU84568A1
Application number: LU84568A
Authority: LU
Inventors: Tibor Gizur; Laszlo Dr Szporny; Karoly Dr Lempert; Gabor Dr Doleschall; Jozsef Dr Fetter; Gyula Dr Hornyak; Peter Dr Huszthy; Jozsef Dr Nyitrai; Gyula Dr Simig; Karoly Dr Zauer; Kalman Dr Harsanyi; Gyoergy Dr Fekete; Gyoergy Dr Hajos
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1981-12-30
Filing date: 1982-12-29
Publication date: 1984-10-22
Also published as: DE3248672A1; GR78428B; ES8405761A1; SE8207475D0; BE895489A; FI824516A0; HU184495B; NL8205064A; ZA829593B; IT8225060A0; FI824516L; FR2518998B1; SE8207475L; IT1210968B; AU554739B2; CA1189865A; CH655926A5; ATA450782A; ES518720A0; PL137593B1

Description

-»•1 *

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés hétérocycliques d'acide acétique représentés par la formule générale (I) ci-après : 1 2

5 Y H H

Hrf-'c--J-VCH2C°0H ' O --Γ (X)

VE

dans laquelle : 10 Y et Y forment ensemble un groupe détachable protecteur du groupe carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un radical thioanalogue de celui-ci et R est un groupe détachable protecteur du groupe amido, de préférence un groupe benzyle portant un ou plusieurs sub-15 stituants alcoxy en ^ ou un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants alcoxy en C 1 à 4' et à un procédé pour les préparer.

Ces composés peuvent être convertis en thiénamy-20 eine et composés apparentés,par exemple de la façon représentée dans le Schéma (A) ^

j S

Ί %

Schéma (A) 2

H/CH2COOX J—N

5 0 aR

./ y ch2cooh f Π no2 10 - ,<f

Ύ M iP

Υ2μ u /çc 1. réduction *

15 H3C-C4-^CH2C00H V 2.estérification J

—-— I I u rJ-H. VH -h o | nr Jj? ch2coox a sel du / j * « semiester maloniaue I m ^^2 20 I Cf : c έ ο ο) o Lv_yj I I CH2COCH2COOQ g g

g /l ip ’vCH2C00X

25 g v—N a /-T

.3 0 . 'R 1 I

10 I J—1NH

M U

(D azide d'acide ra sulfonique réduction

3. ’ (H /itcH2COOH

*_*/CH2C0CN2C00Q

J—N sel âu ^ \r η semiester malonique

35 ^ g^CH^OCH^COOQ

\& 0^— NH

a'®1'’ ^ I

* 3 *

Schema (A) (Suite) r _ Ä$/- . \0-^ ^*- u

VCH2COCN2COOQ

fl

10 J— NH

0

Sei de

Rh ” tTY0

CT N COOQ

9 n O-acylation-+ formation de sei 1 ' de mercaptan 25 f-hrSR" λ—M—( 0 COOQ*

30 I

»

V

4

Dans les formules indiquées dans le Schéma (A), 1 2 Y , Y et R sont tels que définis plus haut, X est un groupe estérifiant sélectivement détaohable, Q est un groupe alkyle en C1 ^ 5 ou un groupe benzyle sub-5 stitué, Q' est un groupe alkyle en C, ^ un groupe benzyle sub-- stitué, un atome d'hydrogène ou un ion de métal alca lin, et R" est un groupe benzyle, aminoéthyle ou N-acyl-aminoéthy-10 le* ’ La thiénamycine, un antibiotique à large spec tre d'activité a d'abord été préparée par voie microbiologique (brevet américain n° 3 850 375), puis ensuite par synthèse chimique (brevet allemand n° 2 751 597).

La Demanderesse a pour but de fournir une nouvelle voie pour synthétiser la thiénamycine et ses analogues, selon laquelle le squelette azétidinone et la chaîne latérale of-hydroxy éthyle, ou une chaîne latérale susceptible d'être facilement convertie en groupe cC-hydroxyéthyle, 20 sont formés simultanément dans la première étape de la synthèse et l'intermédiaire-clé résultant est converti a-lors en produit final recherché.

On a constaté que lorsqu'un (amino-protégé)-ma-lonate de dialkyle est acylé avec du dicétène et que le 25 produit acylé résultant est traité avec de l'iode et un alcoolate de métal alcalin, on obtient un composé d'azéti-dinone représenté par la formule générale (VI) ci-après 0 EUC - O-r—-.(COOZ) 30 5 2 oJ—V, ™ contenant une chaîne °C-acétyle latérale, qui peut être u-tilisé comme intermédiaire-clé dans la synthèse.

35 Dans la formule ci-dessus, R est tel que défini plus haut et Z est un groupe alkyle en C. .

I ci D

V

% 5

Les intermédiaires de formule générale (VI) et leur préparation sont décrits en détail dans la demande de brevet hongrois de la demanderesse n° 2262/80. La préparation de ces intermédiaires est aussi décrite dans les 5 exemples ci-après.

On a aussi observé, qu'avant de convertir l'in-termédiaire de formule générale (VI) en thiénamycine ou l'un de ses analogues, il est préférable de protéger le groupe cétone de la chaîne latérale C-acétyle avec un 10 groupe, en particulier un groupe cétal ou son thio-analo-' gue, qui peut être éliminé lors d'une étape ultérieure de la synthèse. L'éthylène glycol ou son thio-analogue, comme du mercapto-éthanol, peut être appliqué de façon particulièrement préférée pour former le groupe éthylène-cé-15 tal ou hémithiocétal de protection. Le composé résultant représenté par la formule générale (v) ci-après Y1 y2 H^C. -V^--1 (C00Z)2 , » »J—ro 1 2 où R, Z, Y et Y sont tels que définis plus haut, est traité alors avec un halogénure de métal alcalin dans de la py-ridine ou un solvant voisin ou dans du diméthylsulfoxyde, 25 pour obtenir un composé représenté par la formule générale (IV) ci-après Y1 y2 H h h3c -V-ï-Y 0002 30 J-K (IV) 1 2 où R, Y , Y et Z sont tels que définis plus haut.

Le composé résultant de formule générale (IV) est J un mélange d'isomères cis et trans. Les isomères peuvent ê- 35 tre séparés l'un de l'autre, soit par chromatographie, soit en fonction de leurs solubilités différentes. L'isomère l η

V

6 trans séparé, de formule générale (IVa)ci-après h3o |.....- ·γ 0002 5 I-(IVa)' 0* Xt-,

R

peut être converti en l'acide trans-carboxyligue représenté par la formule générale (III) ci-après

10 Y1 Y2 H H

H^C JY-5-y C00ïï J-J (III)

XR

15 par hydrolyse. Il est plus avantageux, cependant, de soumettre le mélange isomère lui-même à une hydrolyse, puisque la réaction est sélective, c'est-à-dire que, seul l'ester trans se convertit en l'acide carboxylique respectif.

20 Certains des composés de formules générales (V) (IV) et (IVa) sont décrits dans la demande de brevet hongrois n° 2263/80 de la Demanderesse, tandis que les autres représentants de ces composés et les composés représentés par la formule générale (III) sont décrits dans des deman-25 des de brevet de la demanderesse. La préparation des composés des formules générales (VI) à (III) est aussi décrite dans les exemples de la présente invention.

On fait d'abord réagir l'acide trans-carboxylique séparé de formule générale (III) avec un activateur pour le 30 groupe carboxy et ensuite avec du diazométhane, puis l'on soumet le composé résultant de formule générale (II) où R, 1 9 Y et YA sont tels que aefinis plus haut V y2 „ Tj H3C _Y-»-yCCßBKz 35 J_1 (n)

^ I

V

7 à un réarrangement de diazocétone (transposition de Wolff) en présence d'eau. Dans cette dernière étape, on obtient les produits désirés de formule générale (I).

Les composés de formules générales (I) à (VI) 5 sont obtenus sous forme de mélanges racémiques.

A partir de ces constatations, l'invention est relative à un procédé de préparation d'un nouveau composé représenté par la formule générale (I), dans laquelle : Y et Y forment ensemble un groupe protecteur détachable , 10 du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou son thio-analogue et R est un groupe protecteur détachable,du radical amido, de préférence un groupe benzyle portant un ou plusieurs substituants alcoxy en ^ ou un groupe phényle portant 15 éventuellement un ou plusieurs substituants alcoxy en selon lequel : Ί

un composé de formule générale (III), où R, Y

2 et Y sont tels que définis plus haut, est activé sur le groupe carboxy, puis amené à réagir avec du diazométhane, puis le 2 20 composé résultant de formule générale (II), où R, Y1 et Y sont tels que définis plus haut, est soumis à un réarrangement de diazocétone en présence d'eau, ou -| un composé de formule générale (II), où R, Y et Y sont tels que définis plus haut, est soumis à un réarran-25 gement de diazocétone en présence d'eau, et le produit résultant de formule générale (I) est ensuite séparé.

La préparation des substances de départ de formule générale (III) est décrite en détail dans les exemples.

30 L'acide azétidine carboxylique de formule géné rale (III) est activé d'abord sur le groupe carboxy. Un quelconque agent activateur compatible avec le cycle ß-lac-tame peut être appliqué à ce propos. Il est préféré d'activer le groupe carboxy en un anhydride mixte, but pour 35 lequel le chloroformate d'éthyle se révèle particulièrement convenable. L'anhydride mixte est formé en présence d'un i % 8 agent fixant l'acide, de préférence une amine tertiaire.

Le sel de l'amine tertiaire qui se sépare du mélange réactionnel peut être éliminé facilement.

La forme activée du composé de formule (III) est alors ► 5 amené à réagir avec du diazométhane. Le diazométhane est préparé de préférence à partir de N-méthyl-N-nitroso-urée : et est ajouté au mélange réactionnel, de préférence sous forme d'une solution éthérée. Lorsque le dégagement de gaz s'arrête, l'excès de diazométhane est décomposé de pré-10 férence avec de l'acide acétique et le composé résultant de formule générale (II) est séparé du mélange réactionnel.

Si besoin est, 'ce produit peut être purifié, par exemple, par chromatographie sur colonne.

Ensuite, le composé résultant de formule géné-15 raie (II) est soumis à un réarrangement de Wolff, si bien que la chaîne «C-diazocétone latérale se convertit d'abord en cétène par élimination de l'azote et ensuite il réagit avec de l'eau.pour former le produit désiré de formule générale (I) .

20 Le réarrangement de Wolff peut êtreamorcé avec : un catalyseur, par irradiation dqfrnélange avec de la lumière ultraviolette, par un traitement thermique ou leur association. L'irradiation par de la lumière ultraviolette se révèle particulièrement intéressante. Celle-ci peut être ré-25 alisée,par exemple, dans un photoréacteur, de préférence sous une atmosphère de gaz inerte, en présence d'eau et éventuellement d'un solvant organique inerte.

Le produit résultant peut être séparé du mélange réactionnel par évaporation et/ou par transfert de phase et 30 peut être purifié ,par exemple, par recristallisation, si cela est nécessaire.

Outre les dispositions gui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre.

35 L'invention sera mieux comprise à l'aide du com plément de description qui va suivre, qui se réfère à des ! 9 !· l· ' i exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention.

Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre w · 5 d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.

EXEMPLE 1

Acide jtrans-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-1,3-dioxo-lan-2-y1)-4-oxo-2-azétidinyl/-acétique 10 Un mélange de 2,25 g (6 mmoles) de trans-4-(dia- zoacétyl)-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan- 2-2-yl)-2-azétidinone, 100 ml de tétrahydrofuranne dépourvu de péroxyde et 50 ml d'eau, est irradié pendant environ 4 heures avec une lampe à mercure sous haute pression (HPK 15 125)plongée dans le réacteur réalisé en verre Pyrex, sous atmosphère d'argon. La solution est évaporée sous vide à un volume final de 50 ml et le concentrât est dilué avec de l'eau à 130 ml. On ajoute 2,4 ml d'une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium au mélange aqueux et on lave 20 le mélange alcalin à trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane. Ensuite, la phase aqueuse est ' acidifiée à pH=2 avec de l'acide chlorhydrique aqueux ; concentré. La solution acide est extraite à trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane et les ex-25 traits sont combinés, séchés sur sulfate de magnésium,filtrés et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est re- I cristallisé dans de l'éther. On recueille 1,82 g (83%) du composé recherché, sous forme d'une substance cristalline blanche ; p.f.: 124°C (éther).

f , 30 IR (KBr) : 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm"1.

i | - Analyse : | valeurs calculées pour C^gH^NO^ (365,37) : C : 59,17%, H : 6,34%, N : 3,83 % ; valeurs trouvées : 35 C : 59,22 %, H : 6,49%, N : 4,07 %.

La substance de départ peut être préparée de la i 10 façon suivante: a) Un mélange de 109,7 g (0,66 mole) de 2,4-dimétho-j. xybenzaldêhyde, 72 ml (0,66 mole) de benzylamine et 660 ml de méthanol est agité à la température ambiante pendant 20 minutes, si bien qu'une solution claire est obtenue à partir de la suspension. La solution est refroidie avec de l'eau glacée et additionnée peu à peu de 13,2 g (0,33 mole ) d'hydrure borosodique.

Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie ëh couche mince (Kieselgel G selon Stahl ; solvant révélateur : mélange 9:1 de benzène et d'acétone) et à la fin de la réaction, le mélange est évaporé ä sec, sous vide. Le résidu 15 est mélangé avec 300 ml d'eau et le mélange aqueux est extrait avec des portions de 500 ml, 200 ml et 200 ml d'éther. Les solutions éthérées sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis le filtrat est additionné de 112 ml (0,66 mole) de bromomalonate de diéthyle et de 33 ml 20 (0,66 mole) de triëthylamine. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 2 à 3 jours. Le bromure de triéthylammonium séparé, est filtré, puis lavé à l'éther. La liqueur-mère est.évaporée et le résidu est recristallisé dans 150 ml d'éthanol. Le produit brut résultant 25 (210 g) est ä nouveau recristallisé dans 400 ml d'éthanol et fournit 197 g (72 %) de N-benzyl-K-(2,4-diméthoxybenzyl)-amino-malonate de diéthyle; p.f. : 62-63°C (éthanol).

IR (KBr): 1750/1725 cm"1, d.

b) 61,7 g (0,149 mole) de K-benzyl-N-(2,4-dimétho- 3 0 xybenzyl)-amino-malonate de diéthyle, préparé selon le point a) ci-dessus , sont hvaroaénés dans 500 ml d'éthanol Ià la pression atmosphérique en présence d'environ 20 g de catalyseur constitué par du palladium sur du charbon. Le catalyseur est filtré et le filtrat est évaporé. On recueille 47,1 g (97 %) de (2,4-diméthoxybenzylamino)-malonate de 5 diéthyle. Le produit peut être converti en son chlorhydrate par réaction avec de l'acide chlorhydrique. Le chlorhydrate fond à 122-124°C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.

Analyse : 10 Valeur calculées pour C^H^ClNOg (361.82) : * C: 53,11 % ; H: 6.69 %, Cl: 9.80 %; K: 3.87 %; " trouvées : C: 52.51 %, H: 6.77 %, Cl: 10.30 %; N: 4.09 %.

IR-(film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm"1.

15 IH RMN (CDC13): 6 = 1.3 (ε, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (ε, 3H), 4.21 (σ, 4H), 6.20 (s, 2H), 6.4-6.6 (m, 2H) + 7.3-7.55 (m, 1H), 7.7 (large s, 1H) ppm.

c) Un mélange de 39,6 g (0,122 mole) de (2-4-diméthoxv-benzylamino)-malonate de diéthyle, préparé selon le point b) ; - 20 ci-dessus, 80 ml d'acide acétigue glacial et 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mole) de dicétêne, est porté à ébullition pendant 0,5 heure . Le solvant, l'acide acétique glacial, est distillé sous vide sur un bain-marie d'ea.u et le résidu huileux est trituré avec 150 ml d'eau. La substance cristalline 25 résultante est dissoute dans 60 ml d'acétate d'éthyle et précipitée avec de l'éther de pétrole. On recueille 29,6 g (60 %) de N-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-hydroxy-3-méthyl-• 5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomëre,p.f. : 106-107°C.

30 Analyse :

Valeur calculées pour ^20^27^8 (409,43) : C: 58,67 %, H: 6,65 %, N: 3,42 %; " trouvées : C: 58,79 %, H: 6,33 %, N: 3,34 l.

35 IR (KBr): 3400, 2950, 2850, 1730 (1740, sh), 1710 cm"1.

I1H RMN (CDC13): 6 * 1.1 (t, 3H), 1.17 (t,3H), 1.52 (s,^3H), 2.8 (<0.1 H), 2.65 (large s, 2H) , 3.75 (ε, 6H), 3.8-4.15 (m, 4H), 6.7 (large s, 2H) , 6.25-6.45 (m) + 7.0-7.25 (m, 3H) ppm.

5 d) On met 20,5 g (50 mmoles)du produit préparé de la façon décrite dans le point c) ci-dessus à la suspension dans 50 ml d'éther anhydre et on ajoute simultanément une solution de 3,45 g (150 mmoles) de sodium métallique dans 100 ml d'éthanol anhydre et une solution de 12,7 g 10 (50 mmoles) d'iode dans 150 ml d'éther anhydre, à partir de deux ampoules à brome,â la suspension vigoureusement agitée et refroidie par de l'eau glacée. Ensuite, on ajoute au mélange agité, 5 g d'hydrosulfite de sodium, dissous dans 200 ml d'une solution aqueuse,saturée de chlorure de sodium. 15 Le mélange est introduit dans une ampoule à décanter et 60 ml d'eau sont ajoutés pour dissoudre les sels minéraux séparés. La phase organique est enlevée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux, pesant 18,5 g est cristallisé dans 30 ml de 20 2-propanol. On obtient : 10.9 g (54 %) de 3-acétyl-l- (2,4-dimëthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle ; p.f. : 84-85°C (2-propanol).

Analyse :

Valeurs calculées pour ^2QH25NOe (407.41): 25 C: 58.96 %, H: 6.19 %, N: 3.44 %; " trouvées : C: 58.99 %, H: 6.04 %, N: 3.57 %.

1H RMN (CDC13): 6 = 1.12 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.8-3.4 (m, 4H), 4.53 (d, 1H),,4.63 30 (d, 1H), 4.69 (s, 1H), 6.3-6.4 (m, 2H) 4 7.07 (d, 1H) ppm.

e) On ajoute goutte a goutte 179 ml (206 g, 1,452 mole) de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle à une solution : vigoureusement agitée de 179 g (0,484 mole) de 3-acétyl-l-(2,4-diméthoxybenzvl)-4-oxo-2,2-azétidine-35 dicarboxvlate de diéthyle et 107 ml (120 g, 1,936 mole ) i

Id'éthylèneglycol dans 500 ml de dioxane anhydre , tandis gu'un refroidissement par de l'eau glacée est assuré. Le mélange réactionnel est laissé reposer a la température ambiante pendant un jour, pendant lequel 5 il est agité de temps en temps. Ensuite, on ajoute lentement 415 g (1,452 mole) de NaCO^, IOHjO au mélange agité et refroidi avec de l'eau glacée et on agite le mélange pendant 15 minutes. Ensuite, on ajoute 1 litre d'éther et 1 litre d'eau et les phases sont séparées l'une de l'autre. La phase 10 aqueuse est secouée à-deux reprises, avec des portions de 500 ml d'éther diéthyligue. La phase éthêrée est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé.

Le résidu est additionné de 33,9 g (0,58 mole) de chlorure de sodium, 17,4 ml (0,968 mole) d'eau et 220 ml de diméthyl 15 sulfoxyde ët le mélange est agité sur un bain d'huile à 180cC. Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie en couche mince (adsorbant : Kieselgel G selon Stahl, solvant révélateur : mélange 6:4 de benzène et d'acétate d'éthyle). h la fin de la réaction, c'est-à-dire après environ 15 heures, 20 le mélange est versé dans 1100 ml de solution agueuse saturée de chlorure de sodium, le mélange résultant est secoué avec 1000 ml, puis deux fois avec des portions de 500 ml d'éther diéthyligue. les solutions éthérées sont combinées, décolorées avec du charbon, séchées sur du sulfate de magnésium et le 25 filtrat est évaporé à un volume final d'environ 200 ml. Cette solution concentrée est refroidie avec de l'eau glacée et fournit 59 g (35 %) de trans-l-(2,4-diméthoxybenzvl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthyle ; P.f. : 95°C.

30 f) UK mélange de 0,5 g (1,2 mmole) de 3-acétyl- 1- (2,4-diméthoxybenzyl)-4-OXO-2,2-azétidine-dicarboxylate de .diéthyle préparé selon le point c) ci-dessus, 3 ml de tétrahydrofurane anhydre et 0,53 g (3,6 mmoles) de mercauto-éthanol est porté à ébullition pendant 4 heures, ! 14' * puis 10ml d'eau et 10 ml de chloroforme sont ajoutés au mélange de réaction. La phase organique est séparée, lavée avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et 5 le produit est séparé du filtrat par chromatographie préparative en ' couche mince (adsorbant : Kieselgel 60 ^254+366' mélange révélateur : mélange 8:2 de toluène et d'acétone.).

On obtient : 0.30 g (53 %) de 1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3- 10v « · (2-méthyl-l,3-oxathiolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle.

1H RMN (CDC13) : 6 = 0.8-1.55 (m, 6H) , 1.72+ 1.77 (à, 3H), 2.9 -3.4. (m, 2H), 3.75'(ε, 6H), 15 4.0-5.0 (m, 9H), 6.4. (m, 2H) + 7.1 (d, 1H) ppm.

g) Une solution de 5,21 g (0,130 mole) d'hydroxyde de sodium dans 60 ml d'eau est ajoutée à une suspension de 41,2 g (0.109 mole) de trans-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthyle 20 préparé selon le point e) ci-dessus, dans 50 ml d'éthanol sous agitation et avec refroidissement avec de l'eau glacée et l'agitation est poursuivie jusgu'è obtention d'une solution claire (environ 20 minutes). On ajoute 100 ml d'eau à la solution et secoue le mélange avec 100 ml d'éther. La phase 25 acrueuse est acidifiée à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré aqueux, puis secouée rapidement avec 100 ml, puis deux fois avec des portions de 50 ml de cichlorométhane.

Les solutions dichlorométhanigues sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé.

30 Le résidu huileux est cristallisé à partir d'un mélange de toluène et d'éther de pétrole pour fournir 35 g (92 £) d'acide trans-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azéticine-carboxylique ; p.f. : 117-118°C (toluène).

35 15 .

« /analyse :

Valeurs calculées pour (351.35) : * C: 58.11 %, H: 6.03 %, N: 3.99 % ;

Valeur trouvées : 5 C: 58.17 l. H: 6.30 l, N: 4.24 % IR (KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm"1.

1H RMN (CDC13): δ = 1.39 (s,3H), 3.50 (d, 1H, J=2.5 Hz), 3.77 (s, 3H , 3.79 (s,3H), 3.86 (d, 1H, J=2.5 Hz), 3.96 (m, 4H), 4.21 + 4.56 (d, 2H, JAß= 15 Hz), 6.44 30 (m, 2H) + 7.15 (d, 1H, J=10 Hz), 7.58 (large s, lH)ppm.

h) 7,3 ml (52,5 mmoles) de triéthyl amine sont ajoutés à une solution de 17.6 g (50 mmoles) d'acide trans- 1- (,2,4-diméthoxybenzvl) -3- (2-méthyl-l, 3-dioxolan-2-yl) -15 4-oxo-2-£zétidine-cerboxyligue préparé selon le point g) ci-dessus, dans 150 r.I de tétrahydrofurane anhydre, puis 5,0 ml (52,5 mmoles} ce chloroformate d'éthyle sont ajoutés au mélange, refroidi avec de la glace. Le mélange est refroidi à -15°C, agité à cette température pendant 20 20 minutes et le sel de triéthylamine séparé est filtré à la même température sous atmosphère d'argon. Une solution de 150 mmoles de diazométhane dans 230 ml d'éther diéthyligue .1 I froid est ajoutée au filtrat. Le mélange est agité, laissé se réchauffer à la température ambiante et après 2 heures 25 d'agitation, évaporé à sec. Le résidu brun épais est dissous dans 20 ml de benzène et le produit est séparé par chromatographie sur colonne [absorbant : 150 g de Kieselgel 60, 0 = 0,063 à 0,200 mm, agent éluant : mélange 7:2 de benzène et d'acétone) . On recueille : 12.0 g (64 -a) de trans-4-30 (diazoacétyl) -1- (2,4-diméthoxybenzyl) -3- (2-méthyl-l , 3-dioxolan-2-yl)-2-azétidinone.

Analyse : Valeur calculées pour ΕΗ21Κ3^6 (375.37): C-.57.59 ï, H: 5.64 %;

Valeurs trouvées 0:57.76 %, H: 5.39 %.

35 IR (KBr): 2900, 2110, 1760 cm”1.

» 16 EXEMPLE 2

Acide/trans-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxy-phériyl)-4~oxo-2-azétidinyl7-acétique 3,3 g (0,01 mole) de trans-4-(diazoacétyl)-3-5 (2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxyphényl)-2-azéti-dinone sont dissous dans un mélange de 50 ml d’eau et de 100 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est irradié avec une lampe à mercure à haute pression dans un photoréacteur sous atmosphère d'azote, à la température ambiante et le 10 progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (adsorbant : Kieselgel G selon Stahl ; solvant révélateur : mélange 7:1 de benzène et d'acétone). Lorsque la réaction est terminée, le tétrahydrofurane est chassé par distillation sous vide, le résidu est alcalinisé 15 avec une solution aqueuse à 20% d'hydroxyde de sodium et la solution est lavée à deux reprises avec des portions de 15 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée à pH 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré a-queux, puis extraite à trois reprises avec des portions de 20 20 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. On recueille 1,6 g (50%) du produit recherché r

Analyse : 25 valeurs calculées pour Ο^Η^ΝΟ^ (321 ,33) : C : 59,80%, H : 5,96%, N : 4,36% ; valeurs trouvées : C : 59,60%, H : 5,76%, N : 4,08%.

IR (film) : 3500-2500, 1760-1700 cm-1.

30 La substance de départ peut être préparée de la façon suivante : 35 i 117 7a) Un mélange de 24,6 g (0,2 mole) de 4-méthoxyaniline et 23,9 g (17 ml, 0,1 mole) de bromomalonate de diéthyle est agité a la température ambiante pendant 2 jours. La masse ç. résultante est triturée avec 100 ml d'éther diéthylique, le bromhydrate de 4-méthoxy-anisidine séparé est filtré et lavé avec une petite quantité d'éther diéthylique. La liqueur-mère est évaporée et le résidu est cristallisé dans de l'acide acétigue dilué. On obtient 13.2 g{ 47 %) de (4-méthoxyanilino) -j q -malonate de diéthyle : p.f.: 64-65°C (éthanol).

Analyse :

Valeurs calculées pour Hi9N05 (281.31): C: 59,77 %, H: 6.81 %, N: 4.99 % ;

Valeurs trouvées C: 59,99 %, H: 6.97 %, K: 5.25 ?..

15 IR (KBr): 3300, 1775, 1725 cm .

1B 1ÏMN (CDC13) : δ = 1.23 (t, 6H, J = 7.2 H2) , 3.67 (s, 3H), 4,2 (q, 4H, 3 = 7.2 Hz), 4,62 (ε, 1H), 4.1-4.5 (large s, 1H), 6,55 (2H) + 6.73 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.

b) Un mélange de 11,2 g (0,04 mole) de (4-méthoxy-20 anilino)-malonate de diéthyle, préparé selon le point a) ci-dessus , .5 ml d’acide acétique glacial et 4 g (3,7 ml, 0,048 mole) de dicétène est porté à ébullition pendant 0,5 heure. La solution est évaporée sous vide, le résidu huileux est trituré avec de l'éther diéthylique et le solide 25 est filtré et séparé. On recueille 10.5 c (72 l) de l-(4-mëthoxyphënyl)-3-hycroxy-3-méthyl-5-oxc-2,2-pvrrolidine-* cicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomere; p.f.: ]36-137°C (acétate d'éthyle).

Analyse :

Valeurs calculées pour C1oK--N0« (365.38): 1 o Z ό / C: 59.17 t, H: 6.39 t. K: 3.83 ? ; 18

Valeurs trouvées C: 58.98 %, H: 6.90 %, K: 4.04 £.

IR {KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm"1.

7 1H RMN (CDC13) : 6 = 1.07 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.58 (ε, 3H), 2.76 (s,2H), 3.64 (s, 1H), 5 3.76 (s, 3H) , 4.1 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.27 (ç, 2H, J = 7.2 Hz), 6.7 (2H) + 7.0 (2H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm.

c) 9rl g (0.025 molejde 1-(4-mêthoxyphényl)~3-hydroxy -3-méthvl-5-oxo-2,2-pyrroliâine-dicarboxylate de diëthyle, préparé selon le point b) ci-dessus sont mis en 10 suspension dans 50 ml d'éther diéthyligue anhydre et une solution de 1,72 g de sodium métalligue dans 30 ml d'éthanol anhydre, ainsi qu'une solution de 6,35 g (0,025 mole) d'iode dans 50 ml d'éther diéthyligue anhydre sont versées goutte â goutte simultanément dans la suspension vigoureusement agitée 15 et refroidie avec de la glace. Ensuite, le mélange est versé dans 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 2 g d'hydrosulfite de sodium et 2 ml d'acide acétique » glacial sont ajoutés. La phase éthérée est séparée et la phase aqueuse est extraite à trois reprises avec des por-20 tions de 50 ml d'.éther diéthyligue. Les phases éthérées sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est trituré avec du 2-propanol pour obtenir 6,2ç (68%) de ,3-acétyl-l-(4-métho-xyphényl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle 25 cristallin ; p.f.: 70-71°C (éthanol).

Analyse :

Valeurs calculées pour CigH21N07 (363.38) : C: 59.50 %, H: 5.82 %, K: 3.85 % ;

Valeurs trouvées C: 59.04 %, K: 5.84 %, N: 4.08 %, 30 IR (KBr): 1760, 1735, 1720 cm"3.

1H RMN (CDC13): 6= 1.20 (t, 3H, 3 = 7.2. Hz), 1.22 (t, 3H, J = 7.2 Kz), 2.33 (s, 3H), 3.7 (s, 3E), 4.17 (q, 2H, J = 7.2.-Hz), 4.19 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.7 (ε, 1H) , 6.7 | (2H) + 7.31 (2H, AA' BE', J - 9 Hz) ppm.

I 35 d) 6 c (0.0165 mole) de 3-acétvl-1-(4-méthoxvphényl)- 19 * 4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point c) ci-dessus, sont dissous dans 20 ml de dioxane anhydre et 4,1 g (3,75 ml, 0,066 mole) d’éthylène qlvcol . * On ajoute goutte à goutte 7,1 g (6,3 ml, 0,05 mole) de 5 complexe de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle à la solution agitée et refroidie par de la glace et le mélange de réaction est agité pendant 2 heures supplémentaires ä la température ambiante. La solution est alcalinisée avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium, puis 10" additionnée de 100 ml d’eau et le mélange est extrait à trois reprises avec des portions de 50 ml d'éther diéthyligue. Les I phases organigues sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est trituré avec de l'éther diéthyligue pour obtenir 15 6 c (89 l) de 3-(2-méthyl-l ,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxyphény1) -4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle cristallin ; ρ. f. : 82-83°C (éthanol).

Analyse :

Valeurs calculées pour C20H25NO8 (^7.43) : 20 C: 58.96 %, H: 6.18 %, K: 3.44 %;

Valeurs trouvées C: 58.70 %, H: 5.68 %, K: 3.63 %.

IR (KBr): 1740 cm 1 (large) 1H RMN (CDC13): δ =1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.26 (t, 3H , J = 7.2 Hz), 1.5 (s, 3K), 3.7 (s, 3H), 3.9 25 (ir., 4K) , 4.2 (m, 5H) , 6.67 (2H) 4 7.34 (2H, AA' BE', J = 9 Hz) ppm.

e) 11 g (0,0245 mole) de 3-(2-méthyl-l,3-dioxolan - 2—y1)-1-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point d) ci-dessus, sont 30 dissous dans 20 ml de diméthyl sulfoxyde, puis 1,72 g (0,0295 mole) de chlorure de sodium, et 0,9 ml (0,049 mole) c'eau sont ajoutés et le mélange est agité à 175DC juscu'à achèvement de la réaction. Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (adsorbant : 35 Kieselgel G selon Stahl ; solvant révélateur : mélange 6:4 de I benzène et d'acétate d'éthyle).

Le mélange est refroidi,versé dans 150 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extrait à trois reprises avec des portions de 50 ml d'éther diêthylique. Les 5 phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de’magné sium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux résultant, pesant 6 g f est dissous dans 25 ml d'éthanol à 96%, puis additionné d’une solution de 0,72 g (0,018 mole) d’hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau, avec refroidissement 10 par de l'eau glacée. Le mélange est agité pendant 0,5 heure , puis dilué avec 50 ml d'eau et lavé à deux reprises avec des portions de 25 ml de dichlorométhane. La phase agueuse est acidifiée ê pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré acueux , puis extraite a trois reprises avec des portions de 15 25 ml de dichicromé-thane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate ce magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est cristallisé avec du benzène.

* On recueille 4 a (54 %) d'acide trans-3-(2-méthyl-l,3-dioxolai -2-yl)-1-(4-mëthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique.

20 Analyse :

Valeurs calculées pour C^H^NOg (307.32): C: 5B.63 %, H: 5.57 %, N; 4.56 %;

Valeurs trouvées C: 58.40 %, H: 5.80 %, K: 4.66 %.

IR (KBr): 3400-2700, 1750 (large) an"1, 25 -1¾ RMN (CDC1?) : 6 = 1.5 (s, 3H) , 3.7 (d, 1H, J= 2.5 m Kz), 3.76 (s, 3H), 4.0 (m, 4H), 4.38 (c, 1H, J = 2.5 Hz), 1 6,82 (2H) + 7.26 (2H, AA' BE', J = 9 Hz), 9.2 (s, 1H) ppm.

H ” f) 1,11 g (1.56 ml, 0.011 mole) de triéthyl amine H anhydre, est ajouté à une solution de 3 g (0,01 mole) d'un 1 30 composé préparé selon le point e) ci-dessus, dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre . La solution est refroidie . s -15°C et additionnée goutte à goutte de 1,2 g (1,06 ml, j 0,011 mole) de chloroformate d'éthyle sous agitation. Après | 20 minutes d'agitation le sel séparé est filtré sous atmos- 35 phêre d'azote et une solution de 4,8 g (0,025 mole) de

i I

21 diazométharïe dans de l'éther diëthylique est ajoutée au filtrat à la température ambiante. Après 2 heures d'agitation, l'excès de diazométhane est décomposé avec de l'acide acétigue et la solution est évaporée sous vide. Le 5 résidu huileux cristallise lentement. On obtient 3 g-(90 %) de trans-4-fdiazoacétyl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl) -1-(4-méthoxyphényl)-2-azëtidinone ; p.f.: 95-96°C (benzène et éther) .

IR (KBr): 2200, 1760, 1640 cm”1.

10 1H RMN (CDC13): 6 = 1.50 (ε, 3H), 3.51 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 3.75 (ε, 3H), 4.05 (m, 4H) , 4.31 (d, 1H , J = 2.6 Hz), 5.47 (s, 1H), 6.85 (2H) + 7.30 '(2H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm.

EXEMPLE 3 15 Acide /trans-1-phényl-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyf7 acétique 3,8 g (0,0126 mole) de trans-4-(diazoacétyl)-1-phényl-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-azétidinone sont dissous dans un mélange de 100 ml de tétrahydrofurane et 20 50 ml d'eau et la solution est irradiée avec une lampe à mercure à haute pression, dans un photoréacteur, à la température ambiante sous atmosphère d'azote. Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (adsorbant Kieselgel G selon Stahl, solvant révélateur ; mélange 7:1 25 de benzène et d'acétone). A la fin de la réaction, le tétrahydrofurane est évaporé sous vide,le résidu est alcali-nisé avec une solution aqueuse à 20% d'hydroxyde de sodium et la solution alcaline est lavée à trois reprises avec des portions de 15 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse 30 est acidifiée à pH 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré aqueux, puis extraite à trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est' évaporé. Le résidu huileux est trituré avec de l'é-35 ther pour obtenir 1,8 g (50%) d'acide /trans-1-phényl-3-(2-méthyl-1 , 3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinylJ/'-acétique cris- 22 tallin ; p.f. : 128-129°C (éthanol).

Analyse :

Valeurs calculées pour C^H^NO^ (291 ,29) : C : 62,00%, H : 5,88%, N : 4,82% ; 1 5 valeurs trouvées : C : 61,75%, H : 5,86%, N : 5,08%.

IR (KBr) : 1760, 1740 cm"1.

^ RMN (CDC13) :<f= 1,48 (s, 3H) , 2,65 (dd, 1H, J =15 Hz, J,.. = 8 Hz) + 3,12 (dd, 1H, J = 15 Hz, gern Vxc gern 1° Jyic = 8 Hz), 3,47 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,98 (m, 4H), 4,4 (m, 1H) , 7,3 (κι, 5H) , 9,33 (large s, 1H) ppm.

La substance de départ peut être préparée de la façon suivante : 15 a) Un mélange de 38 g (0,152 mole) d'anilino- malonate de diéthyle ^R. Blank: Ber. 32_, 1815 (1898^^, 38 ml d'acide acétique glacial et 15,3 g (13,9 ml, 0,182 mole) de ciicétène, est porté à ébullition pendant 0,5 heure .

I.'acide acétique glacial est évaporé sous vide sur un bain 20 d'eau et le résidu huileux est cristallisé par trituration avec de l'éther. On obtient 36,5 g (72 %) de N-phényl-3-hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomere ; p.f.: 98-99°C (acétate d'éthyle et éther de pétrole).

25 Analyse :

Valeurs calculées pour ^7^21^6 (355.35): C: 60.88 %, H: 6.31 %, N: 4.18 %;

Valeurs trouvées : C: 60.83 %, H: 6.15 %, N: 4.43 %.

IR (KBr): 3350, 2950, 1760, 1750 (d), 1700 cm"1.

30 1H RMN (CDC13): δ = 1.02 (t, 3H), 1.3 (t, 3K), 1.6 » (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.6 (large s, 1H) , 4-4.45 (m, 4H), 7.2 (ε, 5H) ppm.

.b) 50 g (0,149 mole) de N-phényl-3-hydroxy-3-méthyl- 5-ΟΧΟ-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé 35 selon le point a) ci-uessus , sont ajoutes a une solution.de 10,2 g (0,447mole) de sodium métallique dans 250 ml d'éthanol anhydre, puis une solution de 37,9 g (0,149 mole) d'iode dans 200 ml d'éther anhydre est ajoutée 1 23 sous agitation vigoureuse. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute au mélange 8,5 ml (8,9 g, 0,149 mole) d'acide acétique glacial, 200 ml d'eau et 100 ml d'éther ; la phase organigue est séparée et la phase aqueuse est extraite avec , 5 300 ml d'éther. Les phases éthérées sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé.

Le résidu huileux est cristallisé dans 50 ml de 2-propanol pour obtenir 31 g (62 %) de 3-acétyl-l-phényl-4-oxo-2,2- azétidine-dicarboxylate de diéthyle, p.f.; 55-56°C (2-propanol) 10 Analyse :

Valeurs calculées pour C.^H,nNOf : 1 / 1 y b C: 61.25 %, H: 5.75 %, N: 4.20 %;

Valeurs trouvées C: 61.38 %, H: 5.89 %, N: 4.24 %.

IR (KBr): 1770, 1740, 1720 cm"1.

15 1H RMN (CDC13): 6 = 1.12 (t, 6H), 2.3 (s, 3H), 4.25 (g, 4H), 4.75 (s, 1H), 7.0-7.6 (m, 5H) ppm.

c) 28.5 g (0,085 mole) de 3-acétyl-l-phénvl-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon

M

le point d) ci - dessus , sont dissous dans un mélange 20 de 90 ml de dioxane anhydre et 21 g (18,8 ml, 0,34 mole) d'éthy-lènë glycol anhydre,puis 36,5 g(31,5 ml, 0,255 Mole) de complexe de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle sont ajoutés goutte à goutte à la solution vigoureusement agitée et refroidie avec de l'eau glacée. La solution est agitée pendant 25 2 heures supplémentaires à la température ambiante, puis neu tralisée avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. La solution neutre est diluée avec 100 ml d'eau, puis extraite à trois reprises avec des fractions de 50 ml d'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies, séchées sur 30 sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu huileux est cristallisé par trituration avec de l'éther. On obtient 28,5 g (90 %) de l-phényl-3-(2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-azétidine-dicarboxylate de diéthyle ; p.f.: 59- 6l°C (essence) ^ 24 îj Analyse :

Valeurs calculées pour cigH23NC)7 : C: 60.47 %, H: 6.34 %, N: 3.71 %,

Valeurs trouvées C: 60.74 £, H: 6.21 %, N: 3.79 %.

J * 5 IR (KBr): 1770, 1740 cm"1.

1 H RMN (CDC13) : 6 = 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.2 Hz) , 1, 51 (ε, 3H )χ 3.92 (m, 4H) , 4.3 (m, 5H) , 7.2 (m, 5H) ppm.' â) Un mélange de 28,5 g (0,075 mole) de 1-phényl-3 0 3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxy- late de diéthyle, préparé selon le point c) ci-dessus, 44 ml de diméthyl sulfoxyde, 5,6 g (0,1 mole) de chlorure de sodium et 3,05 ml (0,17 mole) d'eau est agité à 175°C jusqu'à ce que la réaction se termine. Le progrès de la 35 réaction est suivi par chromatographie en couche mince (adsorbant : Kieselgel G selon Stahl ; solvant révélateur : mélange 6:4 de benzène et d'acétate d'éthyle). La solution , est versée dans 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extraite à trois reprises avec des 20 portions de 150 ml d'éther aiéthyliçue. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux (16,4g) résultant est dissous dans 100 ml d'éthanol et une solution j de 2,15 g (0,054 mole) d'hydroxyde de sodium dans 30 ml 25 d'eau est ajoutée à ce mélange agité et refroidi par un bain d'eau glacée. Après 0,5 heure c'agitation, le mélange est dilué avec 150 ml c'eau et extrait à trois reprises > avec des portions de 20 ml d'éther diéthyligue. La phase aqueuse est acidifiée à pH=l avec de 1'acide chlorhydrique 3C concentré aqueux et extraite alors à trois reprises avec des - portions de 50 ml de cichlorométhane. Les phases organiques [j sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées J et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est cristallisé dans du benzène pour obtenir 12 g (56 %) d'acide trans-1-35 phényl-3-(2-méthyl-l ,3- dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine- I .25 carboxylique ; p.f.: 165°C (benzène).

Analyse :

Valeurs calculées pour C-.H,cNO,- (277.27):

* 14 lD D

C: 60.64 %, H: 5.45%, N: 5.05 '%, 5 Valeurs trouvées C: 60.64 %, H: 5.72 %, N: 4.99 %.

IR (KBr): 3500-2700, 1770, 1730 cm“1.

1H RMN (CDC13): 6 = 1.5 (ε, 3H), 3.69 (ä, 1H , J = 3 Hz), 4.0 (m, 4H), 4.42 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.3 (m, 5H); 7.55 (s, 1H) ppm.

10 e) 13,8 g (0,05 mole) d'acide trans-l-phényl-3- (2-mëthvl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxyligue préparé selon le point d) ci-dessus , sont dissous dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre et 5,55 g (7,7 ml 0,055 mole) de chloroformate d'éthyle sont ajoutés à 15 la solution à -15°C. Après 20 minutes d'agitation, le sel séparé est filtré sous atmosphère d'azote et une solution éthérée de 22,6 g (0,15 mole) de diazométhane est ajoutée 1 au filtrat sous agitation.

Lorsque le dégagement du gaz s'arrête, l'excès de 20 diazométhane est décomposé par de l'acide acétique glacial et la solution est évaporée. Le résidu huileux est trituré avec de l'éther pour obtenir 11.5 g (77 %) de trans-4-(diazoacétyl)-l-phényl-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-azétidinone cristalline ; p.f.: 96-97°C (benzène et 25 éther).

I IR (KBr): 2150, 1760, 1635 cm“1.

|j ‘ αΗ RMN (CDC13) : δ = 1.50 (s, 3H) , 3.5 (d, 1H, ! J = 2.6 Hz), 3.50 (m, 4H), 4.34 (d, 1H, J = 2.6 Hz), h . 30. 5.45 (s, 1H), 7.25 (m, 5H) ppm.

y * Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne S se limite nullement a ceux de ses modes de mise en oeuvre, de ! réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de I façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes 26 les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention.

Claims

1. Composé caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (I) ci-après ? H H H,C - C_ T CH.COOH 5 5 2 ’n, dans laquelle et Y2 forment ensemble un groupe détachable protecteur du groupe carbonyl de préférence un groupe 10 cétal ou son thioanalogue, et R est un groupe détachable protecteur du groupe amido, de préférence un groupe benzyle portant un ou plusieurs substituants alcoxy en ^ ou un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants a]coxy en

15 C1 à 4’

2. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide /trans-1-(2,4- dÎméthoxybenzyl) -3- (2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azétidinyl_7-acéti-que.

3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide /trans-3-(2-Méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxy-phényl)-4-oxo-2-azétidinyly-acétique.

4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide /trans-1 - p h é n yl-3-(2-méthyl- 25 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl7-acétique

5. Composé caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (II) ci-après γ·*· g jj 30 h5c -V-ί-pcocHK2 J_ ïï (II) i - St i ! 1 2 j dans laquelle Y et Y forment ensemble un groupe détacha- ! 11 I ! 28 ble protecteur du groupe carbonyle,de préférence un groupe cétal ou son thioanalogue, et R est un groupe détachable protecteur du groupe amido, de préférence un groupe benzyle portant un ou plusieurs sub“ 5 stituants alcoxy en ^ ou un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants alcoxy en C^^.

6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il s'agit de la trans-4-(..diazoacétyl)-1 - (2,4-nüinéthoxy-benzyl)-3-(2-méthyl~1,3-dioxolan-2-yl)-2-azétidinone.

7. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il s'agit de la trans-4-(diazoacétyl)-3-(2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxyphényl)-2-azétidinone.

8. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il s'agit de la trans-4-(diazoacétyl)-1-phényl-3-15 (2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-azétidinone.

9. Procédé de préparation d'un nouveau composé représenté par la formule générale (I) selon la revendication 1, „ caractérisé en ce qu'un composé représenté par la formule générale (III) ci-après 20 -1 2 I T1 Y'- U H h5c -Y-1_J- C00H 0J-tni) 25 1 2 où R, Y1 et Y sont tels que définis plus haut, est activé sur le groupe carboxy, puis amené à réagir avec du diazométhane et le composé résultant représenté par la formule générale (IX) selon la revendication 5, où R, Y' et Y sont tels que 30 définis plus haut, est soumis à un réarrangement de diazo- ~ cétone en présence d'eau, ou bien, un composé de formule 12 générale (II), où R, Y et Y sont tels que définis plus haut, est.soumis à un réarrangement de diazocétone en pré-| sence d'eau, et le produit résultant de formule générale (I) i 35 est séparé.

110. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le groupe carboxy du composé de formule générale (III) est activé avec du chloroformate d'éthyle.

11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en 5 ce que le réarrangement de diazocétone est réalisé sous irradiation par la lumière ultraviolette.

12. Procédé selon la revendication 9,pour la préparation d'acide /trans-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-^ 1 ,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl_7-acétique, caractérisé 10 en ce que l'acide trans-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-azétidine-carboxylique est activé sur le groupe carboxy et réagit ensuite avec du diazo-méthane et la trans-4-(diazoacétyl)-1-(2,4-diméthoxybenzyl) -3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-azétidinone résul-15 tante est soumise à un réarrangement de diazocétone,en présence d'eau.

13. Procédé selon la revendication 9, pour la préparation d'acide /trans-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidinylJ7~acétique, caractérisé 20 en ce que l'acide trans-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-azétidine-carboxylique est activé sur le groupe carboxy etréagit ensuite avec du diazométhane et la trans-(4-diazoacétyl)-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxyphényl)-2-azétidinone résultante est soumise à 25 un réarrangement de diazocétone en présence d'eau.

14. Procédé selon la revendication 9, pour la préparation d'acide /trans-1-phényl-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl7~acétique, caractérisé en ce que l'acide trans-1-phényl-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4~oxo-30 2-azétidine-carboxylique est activé sur le groupe carboxy ^ et réalisé ensuite avec du diazométhane ,puis la trans-4- (diazoacétyl)-1-phényl-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-azétidinone résultante est soumise à un réarrangement de diazo-| cétone, en présence d'eau. I ‘ ï