LU85424A1 - Esters d'acide acetique heterocyclique - Google Patents

Description

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La présente invention est relative à de nouveaux esters d'acide acétique hétérocyclique et à un procédé pour les préparer. La présente invention concerne plus particuliérement de nouveaux diastéréomêres représentés par la 5 formule I ci-après : S" 3 ï î ’ y® ,

h3c -Îh -L

10 J—m v_y , et un procédé pour les préparer.

15 Les nouveaux diastéréomêres de formule I sont utiles en tant qu'intermédiaires dans la préparation de la thiénamycine, qui est un antibiotique bien connu.

La thiénamycine est un antibiotique à large spectre ; le procédé microbiologique permettant sa prépa- 20 ration est décrit dans le Brevet US N° 3 950 357 et la synthèse la plus récente de cet antibiotique est décrite dans le Brevet Européen N° 0 062 840.

On a constaté que l'on peut préparer les composés représentés par la formule I selon des étapes de réac-s 25 tion simples, par de nouveaux intermédiaires et avec des rendements élevés à partir des composés décrits dans une • Demande de Brevet hongrois antérieure de la Demanderesse,

Ser. N° 4 014/81 . Ces composés correspondent à la formule générale III ci-après : . ” Γ^Η « i y® v 1 l^c^c-0-αζ r; m. --r \{Ô) H3C. - I \—/ 35 X N\, 0 y ' 1 s 5 2 /~dans laquelle R·*" représente un atome d'hydrogène ou bien, à titre de groupe amido-protecteur, un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes mëthoxy/. Le composé de formule générale III est sou-5 mis à une décétalisation, le composé de formule générale II ci-après : 0 h H ? (o) ! \ J^CH^C-Ο^ζ a lû HjC—C-1-K X(Ô) / V .

0 R* 15 ainsi obtenu (où R^" est tel qu'indiqué plus haut) est réduit et le groupe amido-protecteur éventuellement présent est éliminé. On . obtient ainsi la nouvelle paire de dia-stéréomères de formule I, qui peut être séparée en ses composants par chromatographie, si cela est désiré.

20 Le groupe benzhydryle des diastéréomères de for mule I peut être éliminé par hydrogénation catalytique, ce qui donne le dérivé d'acide azétidinylacétique correspondant. Ce dernier dérivé ainsi que sa transformation en thiénamycine sont décrits dans la description du Brevet 25 Européen N° 0 0 62 840’.

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La présente invention concerne un procédé de pré- . “pâration de nouveaux diastéréomères de formule I, qui com prend l'élimination du groupe éthylène-cétal à partir d'un composé de formule générale III £ dans laquelle R^ repré-30 sente un atome d'hydrogène ou, à titre de groupe amido-protecteur, un radical phényle ou benzyle éventuellement ' substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy/ et la ré duction du nouveau composé de formule générale II ainsi obtenu (ou R1 est tel que défini plus haut), puis l'iso-35 lemént du produit ainsi obtenu - si cela est désiré après

V

fl fl 3 élimination du groupe protégeant la fonction amide - et si cela est désiré la séparation de la paire de diastéréo-mêres ainsi obtenue en ses composants.

Conformément au procédé de la présente invention, 5 on utilise un composé de formule générale III à titre de matière de départ.

Les nouveaux composés de formule générale III sont décrits dans les Demandes de Brevets hongrois de la Demanderesse N° 4 013/81 et 4 014/81, le procédé de préparation 10 de ces composés étant également indiqué dans les Exemples qui vont suivre.-

Le groupe éthylène cétal peut être éliminé des composés de formule générale III à l'aide d'un acide. A ce propos, on peut utiliser un acide sulfonique (par exemple, 15 l'acide p-toluène sulfonique), un halogénure de sylyle (par exemple, un halogénure de sylyle formé à partir d'un mélange d'iodure de sodium et de tétrachlorure de silicium ou d'iodure de sodium et de chlorure de triméthylsilicium) ou un acide minéral (de préférence l'acide perchlorique).

20 La réaction de décëtalisation peut être effectuée dans un solvant organique convenable, de préférence dans le mélange d'une cétone (par exemple l’acétone) ou d'un hydrocarbure chloré et d'acëtonitrile.

Le mélange de réaction est alors neutralisé et , 25 le nouveau composé de formule générale II ainsi obtenu est isolé si cela est désiré.

* Conformément à un autre aspect de la présente invention, celle-ci fournit de nouveaux composés représentés par la formule générale II et un procédé pour les prë-3Q parer.

Les composés de formule générale II sont réduits,.

La réduction peut être de préférence réalisée avec un hy-drure métallique complexe, en particulier avec un tétra-hydroborate_ (III) alcalin.

35 Si l'on utilise à titre de matières de départ, i 4 des composés de formule générale XII dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, on obtient directement la paire de diastérëomères de formule I, après réduction.

Si l'on utilise à titre de matières de départ, 5 des composés de formule générale III dans laquelle R^ est un groupe amido protecteur, on élimine celui-ci après réduction. Ce groupe amido protecteur peut être enlevé à l'aide d'un agent oxydant. Ainsi le groupe diméthoxybenzyle peut être éliminé avec un groupe oxydant du type peroxy-10 disulfate, le groupe méthoxyphényle peut être enlevé par ' utilisation simultanée d'un sel de cérium (IV) et d'un acide, tandis que le groupe aminophényle protecteur peut être éliminé à l'aide d'un sel de cérium (IV) et d'un acide ou avec du trioxyde de chrome dans de l'acide acétique 15 glacial.

La paire de diastérëomères ainsi obtenue peut être séparée èn ses composants, si cela est désiré. Cette étape est de préférence réalisée par des méthodes chroma-tographiques. On peut utiliser à titre d'adsorbant de pré-20 férence du gel de silice (Kieselgel PI>254+366^ e*" Un lange 7:3 de benzène-acétone comme éluant.

Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre.

^ 25 L’invention sera mieux comprise à l'aide du com plément de description qui va suivre, qui se réfère à des 1 Exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention.

Il doit être bien entendu, toutefois, que ces 30 Exemples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne cons-tituent en aucune manière une limitation.

EXEMPLE 1 (2 RS, 3 SR)-3~/~l (RS et SR)—hydroxyéthyl /-4-35 oxo-2-azétidinyl—acétate de benzhydryle.

i s 5

Un mélange de 4/89 g (1Q70 mmoles) ·ί'2 RS, 3. SR) - 1— (2,4-diméthoxy-henzyl) -3-/ 1 ,(RS et SR) —hydroxyéthyl? -4-oxo-2-azétidinyl-acétate de benzhydryle, 1Q/81 g (4Q/Q mmoles) de peroxy disulfate de potassium (K2^2°8^ / 5 28,65 g (80,Q mmoles) de phosphate acide de sodium , 12 Η·2°), 56/0 roi dracétonitrile et 21,0 ml d'eau est chauffé à ébullition sous agitation pendant 3 heures.

Le mélange réactionnel est refroidi, filtré et le filtrat est séparé. La couche aqueuse du filtrat est extraite à 10 trois reprises avec une portion de 50 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois. Les couches organiques sont réunies, extraites avec une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées.

15 L'huile résiduelle est chromatographiée (adsorbant : Kie-selgel G, solvant ëluant : mélange 7:1 de dichlorométhane et d'acétone).

On recueille ainsi 1,73 g du mélange désiré, rendement : 51 %.

20 IR (KBr) : 3400, 3250, 1755, 1735 cm“1.

1H-RMN(CDC13) : fi 1,18 - 1,32 dd (3H) ; 2,20 - 3,00 m (1H + + 2H + 1H) ; 3,65 - 4,28 (1H + 1H) ; 6,1 s (1H) ; 6,9 s (1H) ; 7,30 s (10H).

La substance de départ peut être préparée de s 25 la façon suivante : a) Une suspension de 41,2 g (Q,109 mole) de trans-/ 1- (2,4-diméthoxy-benzyl)-3-(2-mëthy 1-1,3-dioxolane- 2- yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthyle/ (ce composé est décrit dans la Demande de Brevet hongrois publiée \ 30 N° 2263/80 et correspond â la formule générale VI ci-après : 6 r\ h = / \ ' F cooz.

5 Xe—H «

H3c U

0 R

dans laquelle Z est un groupe éthyle et R représente un raid dical dimëthoxy-benzyle) et 50 ml d'éthanol, est additionnée d'une solution de5,21 g (0,130 mole) d'hydroxyde de sodium dans 60 ml d'eau, sous agitation et refroidissement extérieur avec de l'eau glacée et le mélange est agité jusqu'à ce qu'une solution limpide se soit formée (environ 20 mi-15 nutes) . La solution est additionnée de 100 ml d'eau et le mélange est extrait avec 100 ml d'éther. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 1 et rapidement extraite une fois avec 100 ml et deux fois avec des portions de 50 ml de dichlorométhane 20 La solution dichlorornéthanique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé. L'huile résiduelle est recristallisée à partir d'un mélange de toluène et d'éther de pétrole. On obtient ainsi 35 g d'acide trans-1-(2,4-diméthoxy-behzyl)-3-(2-mêthyl-l,3-25 dioxolane-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique, rendement : 92 %. Ce composé correspond à la formule générale VI(dans laquelle Z est un atome d'hydrogène et R représente un groupe diméthoxybenzyle) p.f. : 117 - 118°C (toluène).

Analyse pour la Formule C]_7H21^7 (351,35) 30 Valeurs calculées : C % = 58,11 ; H % = 6,03 ; N % = 3,99 ;

Valeurs trouvées : C % = 58,17 ; H % = 6,30 ; N % = 4,24.

IR(KBr) : 350Q - 2500, 290Q, 1760, 172Q cm“1 .

1H—RMN (CDC13) : δ 1,39 (s, 3H) ; 3,5Q (d, 1K, J = 2,5 Hz) ; 3,77 (s, 3H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3,86 (d, 35 1H, J = 2,5 Hz) ; 3,96 (m, 4H) ; 4,21 + i * 7 4,56 (d, 2H, J = 15 Hz) ; 6,44 (m, 2H) ;

ilD

+ 7,15 (d, 1H, J = 1Q Hz) ; 7,58 (large s, 1H) .

b) Une solution de 17,6 g (5Q iranoles) d'acide 5 trans-1- ( 2,4-dimëthoxy-benzyl) -3- ( 2-méthyl-l, 3-dioxolane-2-yl)-4—oxo-2-azétidine-carboxyligue (préparé conformément à. la procédure de l'Exemple la) dans 150 ml de tétrahydro-furanne anhydre, est additionnée de 7,3 ml (52,5 mmoles) de triéthylamine, puis le mélange est additionné de 5,0 ml 10 (52,5 mmoles) de chloroformate d'éthyle sous refroidisse ment par de la glace. Le mélange réactionnel est refroidi à -15°C et agité à cette température pendant 20 minutes, après quoi le sel de triéthylamine qui a précipité à cette température sous argon, est séparé par filtration. On ajoute 15 au filtrat une solution de 150 mmoles de diazométhane et de 230 ml d'éther diéthylique froid. La solution est agitée et on la laisse se réchauffer à la température ambiante, puis après une période de 2 heures, le mélange est évaporé à sic-cité. La masse visqueuse brune est dissoute dans 20 ml 20 de benzène et soumise à une chromatographie sur colonne (adsorbant : 150 g de Kieselgel 60, diamètre : 0,063 -0,200 mm ; ëluant : un mélange 7:2 de benzène et d'acétone). On obtient ainsi 12,0 g de trans-4-(diazo-acétyl)-1-(2,4-diméthoxy-benzyl)-3- (2-méthyl-l, 3-dioxolane-2-yl)-2-azéti-25 dinone, rendement 64*%. Ce composé correspond à la formule générale V ci-après : 30 Oj_jUoo^ I i v / wv O R .

( \ 8 dans laquelle R est un groupe diméthoxybenzyle.

Analyse : pour la Formule ^jg^21^3^6 (375,37)

Valeurs calculées : C % = 57,59 ; H % = 5,64 %

Valeurs trouvées : C % — 57,78 ; H%=5,39-5 IR (KBr) : 29OQ, 2110, 1760 cm“1.

c) Un mélange de 2,25 g (6 rnmoles) de trans-4-(diazo—acétyl) —1— (2,4-dimëthoxybenzyl) -3— (2-méthyl—1,3-dioxolane-2-yl) -2-azétidinone, 100 ml de tétrahydrofurane dépourvu de peroxyde et 50 ml d'eau, est irradié dans un appareil en Pyrex équipé 10 d'une lampe à immersion, sous argon, pendant environ 4 heures avec une lampe à vapeur de mercure sous haute pression (HPK 125) . La solution est évaporée à 50 ml sous vide et le résidu est dilué avec de l'eau à 130 ml. La solution aqueuse est additionnée de 2,4 ml d'une solution aqueuse à 15 10 % d'hydroxyde de sodium. La solution alcaline est ex traite à trois reprises avec des portions de 20 ml de dich lorométhane et la couche aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH = 2. La solution acide est extraite à trois reprises avec des portions de 20 20 ml de dichlorométhane. L'extrait est séché sur du sulfate de magnésium, filtré et le filtrat est évaporé à siccité.

Le résidu est recristallisé dans l'éther et filtré.

On a ainsi obtenu 1,82 g d'acide / trans-1-(2,4-diméthoxy-benzyl) - 3- ( 2-méthy 1-1, 3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-25 azétidinyl/-acétique,’ rendement : 83 %.

Ce composé correspond à la formule générale IV ci-après : *

30 / ^ H· H

°\/' \ f^CHzC00H IV

35 Xr I

\ 9 (R est un groupe dimëthoxybenzyle). p.f. : 124°C (éther)

Analyse : pour la Formule C18H23NQ7 (365,37)

Valeurs calculées : C % — 59,17 ; H % =; 6,34 ; N % = 3,83 ; 5 Valeurs trouvées : C%=59,22 ; H % = 6,49 ; N%=4,07.

XR (KBr) : 35QQ - 23ÜQ , 29QQ, 1730, 1700 cm“1.

d) Une solution de 5,48 g (15 mmoles) d'acide » / trans-1-(2, 4-diméthoxy-benzyl)-3-(2-méthyl-l, 3-dioxolan- 2-yl)-4-oxo-2-azëtidinyl/ acétique préparé selon la procé-10 dure de l'Exemple le) dans 50 ml de dichlorométhane, est additionnée de 3,05 g (15,75 mmoles) de diphényldiazométhane, à la température ambiante et sous agitation. Après arrêt du dégagement d'azote, le diphényldiazométhane résiduel est décomposé par addition de quelques gouttes d'acide acétique. 15T La solution est évaporée à siccité et le résidu (6,77 g) est isolé.

e) On dissout 5,31 g (10,0 mmoles) du résidu obtenu selon la procédure de l'Exemple ld) (consistant en (2 RS, 3 SR)-/ 1-(2,4-dimëthoxy-benzyl)-3-(2-méthyl-l,3-20 dioxolane-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl/-acëtate de benzhydryle dans 100 ml d'acétone aqueuse et l'on refroidit la solution à Q°C, puis on ajoute 2,0 ml (24,0 mmoles) d'acide perchlo-rique à 70 %. Le mélange réactionnel est agité pendant 45 minutes sous refroidissement par de la glace, puis 2,20 g 25 (2,64 mmoles) de carbonate acide de sodium sont ajoutés et le mélange est agité pendant 10 minutes supplémentaires.

La suspensiôn~est évaporée sous vide sans chauffage, le résidu est dissous dans 60 ml de méthanol, puis 0,370 g (10,0 mmoles) de tétrahydroborate (III) de sodium est ajouté 30 tandis que le système est agité et refroidi par de la glace. La réaction prend environ une heure. Le mélange est acidi-- fié avec.de l'acide acétique jusqu'à pH = 7 et le méthanol est chassé par distillation. Le résidu est dissous dans 100 ml de dichlorométhane et extrait à. deux reprises avec 35 des portions de 25 ml d'eau et avec 25 ml d'une solution

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aqueuse saturée de chlorure de sodium. La couche organique est séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée. On obtient ainsi 3,QQ g d'un mélange de (2 RS, 3 SR)—1—(27 4-diméthoxy-benzyl)-3-^/ 1- (RS et SR) -hydroxyéth.yl7-4-oxo-2-5 azëtidinyl-acétate de benzhydryle, rendement 61 %.

IR (KBr) : 34QQ 7 1725 cm“1.

1H-RMN (CDC13 7 δ ) : 17G6 - 1724 dd (3H) ? 2720 - 3706 m (1H + 1H + 2H) ; 3,55 - 3795 m (3H + 3H + 1H + lïï) ; 3,95 - 4,10 m (2H) ; 1Q 6,36 - 6,5Q m (2H) ; 6,90 s (1H) ; 7,05 - 7,40 m (10H + 1H).

EXEMPLE 2 (2 RS, 3 SR)-3-/ 1-(RS et SR)-hydroxy-ëthyl/-4-oxo-2-azë-tidinyl-acëtate de benzhydryle.

15 0,381 g (1,0 mmole) de (2 RS, 3 SR)-/ 3-(2-méthyl- l,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azétidinyl7--acétate de benzhydryle est dissous dans 10 ml d'acétone et cette solution est additionnée de 0,2 ml (2,3 mmoles) d'acide perchlorique aqueux à 70 %, sous refroidissement par de la glace puis, après une période 20 de 45 minutes, de 0,20 g (2,4 mmoles) de carbonate acide de sodium. Le mélange est agité pendant 5 minutes et évaporé à siccitë sous vide à froid. Le résidu est mis en suspension dans 10 ml de méthanol anhydre, puis additionné de 0,038 g (1,0 mmole) d'hydrure borosodique (NaBH4) tandis que le sys-25 terne est agité et refroidi par de la glace ; le mélange est agité pendant 3 heures, refroidi, neutralisé avec de l'aci-de acétique froid et évaporé à siccité. Le résidu est mis en suspension dans du dichlorométhane, extrait avec de l'eau, puis la solution dichlorométhanique est séchée sur ‘du sul-30 fate de magnésium et purifiée par chromatographie (adsor-bant Kieselgel PF 254 ; éluant : mélange 7:1 de dichlorométhane et d'acétone). On recueille ainsi Q,25 g du produit désiré, rendement 74 % . les constantes physiques du produit ainsi obtenu sont identiques à celles du composé pré-35 paré selon l'Exemple 1. , \ 11

La matière de départ peut être préparée de la façon suivante :

Une solution de 5,48 g (15 immoles) d'acide / trans— 1- (2,4—dimëthoxy—benzyl)—3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-5 4-oxo-2-azétidinyl/acétique préparé conformément à la procédure de l'Exemple le) et de 5Q ml de dichlorométhane, est additionnée de 3,05 g (15,75 mmoles) de diphényl diazomë-thane, sous agitation à la température ambiante. Lorsque le dégagement d'azote s'est arrêté, on décompose le diphényl 10 diazométhane résiduel en ajoutant quelques gouttes d'acide acétique. La solution est évaporée à siccité et le résidu .(6,77 g) est dissous dans 84 ml d'acëtonitrile. Cette solution est additionnée de 16,20 g (60 mmoles) de peroxy-disulfate de potassium (K2S20g), de 21,60 g (120 mmoles) 15 de phosphate acide disodique monohydraté (Na2HP0^ , H20) et de 54 ml d'eau, le mélange est intensivement agité pendant 4 heures, chauffé à ébullition et refroidi. Le mélange réactionnel froid est filtré et les couches du filtrat sont séparées. La phase aqueuse est extraite à trois reprises 20 avec des portions de 30 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu est dissous dans du benzène et la solution est soumise à une chromatographie (adsorbant: Kieselgel 60, diamètre : 0,050 -, 25 0,200 mm ; éluant : un mélange 7:2 de benzène et d'acétone).

On obtient ainsi 2,68 g de (2 RS,3 SR)-/ 3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl·)-4-oxo-2-azétidinyl/ -acétate de benzhydryle, rendement : 47 %. pf : 130°C (éthanol).

30 Analyse : pour la Formule C22H23N05 (387,41)

Valeurs calculées : C % = 69,27 ; H%=6,08 ; N%=3,67 ; Valeurs trouvées : C % = 69,15 ; H % = 6,20 ; N % = 3,55 .

IR (KBr) : 3250, 29Q0, 176Q, 1740 cm-1.

1H—RMN (CDC13) : 6 1,39 s (3H) ; 2,63 dd (2H, j = 4,4 Hz) 35 et 2,89 dd (2H, J = 9,1 Hz) ; 3,97 m (5H) ; 12 6,12 ε (1Η) ; 6,9 ε (1Η) ; 7,28 ε (10Η).

Le produit préparé conformément à la procédure de l'Exemple 1 ou 2, peut être converti en l'acide (2 RS , 3 SR) -3-/ 1- (SR) -h-ydroxy-ëthyl7'-4-oxo-2-azëtidinyl-acéti-5 que de la façon suivante. (Ce dernier composé est un intermédiaire de la thiénamycine et il est décrit dans la spécification de Brevet Européen N° 0 062 840).

’ On agite sous hydrogène, un mélange de 0,339 g (1,0 mmole) de (2 RS, 3 SR)-3-/ 1-(RS et SR)-hydroxyéthyl/ 10 —2-azétidinyl-acétate de benzhydryle, 0,03 g de catalyseur constitué par 10 % de palladium sur du charbon et 15 ml d'éthanol anhydre, jusqu'à ce que la consommation d'hydrogène s'arrête (environ 6 heures). Le catalyseur est séparé par filtration, le filtrat est évaporé sous vide, à froid.

15 Le résidu est traité avec de l'éther,décanté et le résidu t est séché. On obtient ainsi 0,121 g d'acide (2 RS, 3 SR)- 3-/ 1 (SR)-hydroxyéthyl/-4-oxo-2-azétidinyl acétique, rendement : 70 %.

IR (KBr) : 3400, 3250, 1740 - 1660 cm-1.

20 1H-RMN (CDC13 + DMSO) : δ 1,25 d (3H, J = 6 Hz) ; 2,58 d (2H, J = 6 Hz) ,- 2,9 dd (1H, J *= 5,3 Hz et J = 2,3 Hz) ; 3,7 - 4,2 m (1H + 1H) .

Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'in-25 vention ne se limite'nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre,de réalisation et d'application qui viennent • d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du 3Q cadre, ni de la portée, de la présente invention.

Claims (5)

1. 0 R1 / dans laquelle R1 est un atome d’hydrogène ou bien, en tant que groupe amido protecteur, un radical phényle ou 35 benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes # « 14 mêthoxy/ puis en ce que l'on réduit le nouveau composé t représenté par la formule générale IX ci-aprës : K 0 H H ? (o) ï ] l^CNz-C-O-CH^^ U h5c—c ——K x(o) j < 0 1Q ainsi obtenu (où est tel que défini plus h.aut) et en ce que l'on isole le produit résultant - si cela est désiré après élimination du groupe amido protecteur - et, si cela 15 est désiré, on sépare la paire de diastérëomères ainsi obtenue en ses composants.
2. 3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on détache le groupe éthylène-cétal à l'aide d'un acide minéral. 20 4.- Procédé selon l'une quelconque des revendica tions 2 ou 3, caractérisé en ce qu'on détache le groupe éthylène-cétal en présence d'une cétone.
3. 5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction avec un hydrure mëtalli- 25 que complexe.
4. 6. Procédé selon la revendication 2, caractérisé * en ce qu'on élimine le groupe protégeant la fonction amide avec un agent oxydant.
5. 7. Nouveaux composés de formule générale II dans 3Q laquelle R"*· est tel. que défini dans la revendication 2. Y