LU84951A1 - Arzneimittel mit cytostatischer wirkung - Google Patents

Description

Arzneimittel mit cytostatischer Wirkung.

Die Erfindung betrifft Arzneimittel mit cytostatischer Wirkung. Krebszellen entstehen durch Umwandlung körpereigener Zellen. Die auslösende Ursache für ihre spontane Entstehung ist unbekannt, zurzeit wird überwiegend davon ausgegangen, daß die Ursache in exogenen Noxen, Virusinfektionen oder durch plötzliches "Erwachen" eines in der Zelle bereits vorhandenen krebsspezifischen Gen liegen kann. Die Bösartigkeit der Krebszellen drückt sich in der Autonomie des Wachstums aus, d.h. in ihrer Fähigkeit, ungehemmt und ohne Einordnung in den Bauplan der Organe und unter Gewebszerstörung infiltrierend zu wachsen.

Über den Stoffwechsel der Tumoren liegen unendlich viele » und sich häufig widersprechende Daten vor. Das liegt zum

Teil daran, daß es außerordentlich schwierig ist, von einem tumorspezifischcn Stoffwechsel zu sprechen. Ein » - 2 - häufig feststellbares Merkmal maligner Tumoren ist ihre hohe Glykolyse und ihre geringe Sauerstoffaufnahme, die - im Gegensatz zum normalen ausgewachsenen Körpergewebe - auch bei ausreichender Sauerstoffversorgung beibehalten wird. Bei der Chemotherapie der Tumoren versucht man die Stoffwechselunterschiede zwischen Krebs-und Normalzelle für eine sélective Abtötung der Krebs-zellen auszunutzen. Bislang werden vorzugsweise Hemmstoffe der Purin-, Nucleinsäure- und Proteinbiosynthese eingesetzt. Ihr Effekt beruht zum größten Teil auf der höheren Mitoserate der Krebszellen, so daß eine gleichzeitige Schädigung der Normalzellen, insbesondere solche mit hoher Mitosefrequenz, in Kauf genommen werden muß.

Der Erfindung liegt nunmehr die Aufgabe zugrunde, ein weiteres Mittel zur Bekämpfung malignen Wachstums zu entwickeln, das gezielt entartete Zellen angreift und möglichst wenig Wirkung auf normale Zellen aufweist.

Zur Lösung der Aufgabe werden Arzneimittel mit cytostatischer Wirksamkeit empfohlen, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an Estern kurzkettiger Fettsäuren und/oder Hydroxy-und/oder Ketofettsäuren.

Ausgangspunkt für die Überlegungen zur jetzigen Erfindung war die empirisch festgestellte Tatsache, daß bestimmte Krebserkrankungen auf die sogenannte Insulin-Diät-Therapie reagieren. Dabei erhält der Patient eine kohlehydratarme » Diät und gleichzeitig Insulingaben. Häufig lassen sich dabei eine dramatische Verminderung des Tumorwachstums bis zur völligen makroskopischen Remission feststellen, andererseits zeigt es sich, daß sich der Blutzuckerspiegel nicht so ohne weiteres senken läßt. Tumorpatienten zeigen eine bemerkenswerte große Unempfindlichkeit gegen zugeführtes Insulin. Man kann davon ausgehen,daß in Tumoren die I ~ - 3 - glycolytischen Enzyme den gleichen Regulationsmechanismen gehorchen wie in der Normalzelle. Auch ist erwiesen, daß die Tumorzellen wegen des schlechten Wirkungsgrades der Gärung eine, große Menge Glukose verschwenden. Da - die gegenseitig . regulatorische Abhängigkeit zwischen

Kohlehydrat- und Fettstoffwechsel bekannt ist, laßt sich hier durch Verschiebung die Glykolyse im gesamten Organismus auf minimale Werte reduzieren. Dies sollte sich am Tumor besonders stark auswirken, weil Tumoren mit zunehmender Malignität des Wachstums immer abhängiger von der Energiegewinnung aus der Glykolyse werden, da ihnen Ausweichmöglichkeiten auf andere Substrate und Stoffwechselwege zunehmend verlorengehen. Der glukosesparende Effekt von Fettsäuren und Ketonkörpern ist bereits in allen Einzelheiten vermessen worden; so ist bekannt, daß Fettsäuren und Ketonkörper die Aktivitäten der glykol'yti sehen Schlüsselenzyme erheblich herabsetzen, außerdem werden die Aktivitäten von Glukose-6-phosphat-dehydrogenase und 6-Phospho gluconat-dehydrogenase im Hcxosemonophosphatshunt vermindert, so daß sich ein relativer Mangel an Ribose zur DNA-Synthese ergibt, der wiederum zu einem Mangel an NAD und damit zu einem Engpaß in der Glykolyse durch Behinderung des Wasserstofftransportes führt. Zusammenfassend ergibt sich, daß ein Aushungern eines Tumors dadurch möglich sein muß, daß man den Körper für eine gewisse Zeit in eine - sonst vom medizinischen Standpunkt immer als fatal angesehene - stark ketacidotische Stoffwechsellage versetzt.

Zur Erzeugung einer exogenen Ketacidose eignen sich insbesondere kurzkettige Fettsäuren wie beispielsweise Buttersäure und Propionsäure oder die durch ß-Oxydation daraus entstehenden körpereigenen Abbauprodukte wie die entsprechenden Hydroxy- und Ketosäuren wie beispielsweise ß-Hydroxybuttersäure oder Acetoessigsäure. Buttersäure ist zwar schon einmal im Jahre 1933 von J. Watson, the - 4 -

Lancet ii 6l8: 746 - 748 zur Tumorbehandlung vorgeschlagen worden, allerdings nur zur äußeren Anwendung bei der Reinigung .von Tumorgeschwülsten. In jüngerer Zeit sind vergleichende > Untersuchungen über den Einfluß von Buttersäure auf Stoffwechselvorgänge vorgenommen worden, so berichten beispielsweise H. Barker et al in Br. J.

Cancer (1977) 35» 31¾ über den Einfluß von Natrium-butyjrat auf die Proliferation maligner Trophoblasten im Kulturversuch. In Laborversuchen wurden Buttersäure und Natriumbut rat auch bereits hinsichtlich ihrer Beeinflussung von malignen Zellen überprüft, beispielsweise von Leavitt et al, Nature 271 (5^42) 262 - 265, 1978 oder M.F. Bourgeade et al in Cancer Research 39» 472o -4723, November 1979· Soweit bekannt, sind diese Säuren oder ihreAlkalisalze bislang aber kaum klinisch eingesetzt worden und eigene Untersuchungen haben gezeigt, daß ein klinischer Einsatz kaum möglich ist. Eine orale Gabe der Säure oder der Salze ist schon deswegen kaum erfolgversprechend, weil kurzkettige Fettsäuren bereits nach einmaliger Leberpassage sehr weitgehend abgebaut werden, so daß der größte Teil der Verbindungen bereits eliminiert wird, bevor eine hinreichende Konzentration in der Peripherie erreicht werden kann. Der intravasalen Gabe von kurzkettigen Fettsäuren, Hydroxy- und Ketofettsäuren steht die Tatsache entgegen, daß dies wegen der zu verabreichenden Menge und infolgedessen des PH-Wertes nicht möglich ist. Eigene Untersuchungen haben gezeigt, daß eine Mindestdosis von 2oo mMol - looo mMol Säure erforder- * 1 lieh sind. Wird diese Menge aber in Form von Salzen gqUimoiar( eingesetzt, erfolgt eine Überschwemmung des Körpers mit/ Kationen, meist Natrium oder Kalium, mit den bekannten daraus resultierenden Folgen.

Eine intravasale Gabe der Verbindung ist daher nur in der erfindungsgemäßbn Weise möglich, in^dem nämlich die Ester eingesetzt werden, da diese osmotisch inaktiv sind - 5 - und sich in der benötigten Menge zu hinreichend stabilen pharmazeutischen Zubereitungen verarbeiten lassen. Bei schwerer löslichen Estern lcann die Verarbeitung zusammen mit physiologisch unbedenklichen v Emulgatoren erfolgen. Bei erfindungsgemäßer Anwendung werden die ketogenen Fettsäureester ausschließlich intravasal verabreicht, und zwar in Mengen von etwa •2oo mMol - looo mMol in 24 Stunden, «.

Die erfindungsgemäß eingesetzten Säureester sind an und für sich bekannt und können nach den üblichen Verfahren zur Synthese von Carbonsäuren, Ilydroxy- und Ketocarbonsäuren und deren Estern hergestellt werden.

Eine linksdrehende ß-Hydroxybuttersäure kann beispielsweise auch nach dem in der DT-PS 27 33 2o2 beschriebenen Verfahren erhalten werden. Zur Anwendung kommen vorzugsweise solche Verbindungen, die aufgrund ihrer Stabilität, osmotischen Inaktivität usw. sich besonders zur Herstellung von pharmazeutischen intravasalen Zubereitungsformen eignen. Hierzu gehören Buttersäure-, ß-Hydroxybuttersäure-und Acetoessigsäureester. Als Ester werden vorzugsweise ^

Verbindungen eingesetzt, bei denen auch der Alkoholanteil physiologisch unbedenklich oder sogar stoffwechseleigen ist wie beispielsweise Glycerinester.

Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungsformen 3 erfolgt in an und für sich bekannter Weise, gegebenenfalls unter Zusatz von Emulgatoren bei den zwar osmotisch inaktiven, aber schwerer wasserlöslichen Estern wie beispielsweise mit Lecithin, gemischte^ Säuretriglyceride oder ähnlichem. Eine Injektions- oder Infusionseinheit enthält in der Regel etwa 4oo mMol Wirksubstanz, - 6 - - 6 - wobei die Infusion über einen Zeitraum von etwa 2 Stunden vorgenommen wird.

Im folgenden wird die Erfindung anhand des Beispieles hr näher erläutert: *0

Beispiel: 1 35ιθ g Glycerintributtcrsäureester und 9i55 E Lecithin werden in 33g isotonischem Phosphatpuffer gelöst und im Homogenisator homogenisiert. Das Homogenisat wird in übliche Injektionsflaschen abgefüllt und in üblicher

Weise sterilisiert.

- 7 -

Beispiel____

Bisher liegen klinische Erfahrungen mit etwa *lo Patienten vor, die als inkurabel galten. Die Behandlung wurde mit einer Dosis von etwa 35 £ Buttersäureester täglich * durchgeführt.

Bei der Behandlung ist besonders auffällig die schon nach der ersten Fusion schlagartig einsetzende Schmerzfreiheit, die so ausgeprägt ist, daß selbst Patienten, die ad libitum stärkste Analgetika erhalten hatten, keine solchen mehr verlangten. Bereits nach einigen Infusionen war eine deutliche Besserung des Allgemeinzustandes sowie Zunahme der körperlichen und geistigen Aktivität festzustellen.

Claims (3)

1. Arzneimittel mit cytostatischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Estern kurzkettiger Fettsäuren und/oder Ilydroxy - und/oder Ketofettsäuren. = 2. Arzneimittel noch Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Buttersäureestern.

3· Arzneimittel nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Glycerin-tributtersäureester. k. Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 'i-Hydroxybuttersäureestern.

5. Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Acetoossigsäureestern. #