LU85115A1 - Procede de preparation de l-carnitine et produits chimiques intermediaires utilises dans ce procede - Google Patents
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Description
Procédé de préparation de L-camitine et produits • chimiques intermédiaires utilisés dans ce procédé.
La présente invention concerne des procédés de préparation de L-carnitine. Spécifiquement, 5 l'invention concerne un procédé pour la réduction microbiologique d'amides ou d'esters acéto-acétiques ¥" -substitués en leurs dérivés respectifs d'acides L-ß-hydroxy-butyriques V -substitués, ces dérivés pouvant être transformés aisément en chlorure de 10 L-carnitine. L'invention concerne également de nouveaux produits chimiques intermédiaires utilisés dans ce procédé.
Comme on le sait très bien, la carnitine i *' (acide p-hydroxy-)f-triméthyl-amino-butyrique) contient 15 un centre d'asymétrie et, par conséquent, la carnitine rf 1, existe sous deux formes stéréoisomères, à savoir les formes D et L.
- La L-carnitine est normalement présente ?" _ dans le corps où elle fonctionne pour véhiculer des 20 acides gras libres activés à longue chaîne à travers la membrane mitochondriale. Etant donné que la membrane mitochondriale est imperméable aux dérivés acyl-CoA, les acides gras libres -à longue chaîne ne „ ' ' peuvent pénétrer que lorsque l'estérification avec la 25 L-carnitine a eu lieu. La L-carnitine exerce sa J # fonction de véhiculeur à la fois en transportant des Ί acides gras actifs à longue chaîne des sièges de leur biosynthèse, par exemple, les microsomes, vers la mitochondrie où ils sont oxydés, ainsi qu'en transpor-30 tant l'acétyl-CoA de la mitochondrie où il est formé, vers les sièges extramitochondriaux où la synthèse d'acides gras à longue chaîne a lieu, par exemple, dans les microsomes dans lesquels l'acétyl-CoA peut être utilisé pour synthétiser le cholestérol et les 35 acides gras.
h 2
Bien qu'il ait été établi que l'isomère lévogyre (L-carnitine) exclusivement soit la forme biologique (jusqu'à présent, la D-carnitine n'a jamais été détectée dans des tissus de mammifères), t 5 pendant un certain nombre d'années, le racémate de D,L-carnitine a été utilisé pour des indications différentes. Par exemple, la D,L-carnitine est vendue en Europe comme stimulant de l'appétit et il a été mentionné que cette matière exerçait un effet 10 sur le rythme de croissance des enfants (voir, par exemple, Borniche et al., Clinica Chemica Acta, 5* 171-176, i960 et Alexander et al., "Protides in the Biological Fluids", 6e colloque, Bruges, 1958, ^ 306-310). Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique . r*·*· -./ * .
15 n° 3·830.931 j on décrit des perfectionnements appor- J* tés à la contractilité du myocarde et au rythme systolique en cas de défaillance cardiaque congestive, ^ ces améliorations pouvant souvent être obtenues par l'administration de D,L-carnitine. Dans le brevet des 20 Etats-Unis d'Amérique n° 3.968.241, on décrit l'utilisation de la D,L-carnitine dans des arythmies cardiaques. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3»810.994j on décrit l'utilisation de la D,L- + carnitine pour le traitement de l'obésité.
V_ -î , 25 Toutefois, récemment, on a de plus en plus ‘'tS* souligné l'importance de l'utilisation exclusive de , l'isomère lévogyre de carnitine du moins pour certaines applications thérapeutiques. En fait, il a été démontré que la D-carnitine était un inhibiteur 30 compétitif d'enzymes liées à la carnitine, par exemple, l'acétyl-transférase de carnitine et la palmityl-transférase de carnitine. De plus, une preuve récente suggère que la D-carnitine peut épuiser la L—carni— tine du tissu cardiaque. En conséquence, il est 35 essentiel que la L—carnitine exclusivement soit admi- h 3 ψ- nistrée à des patients sous traitement médical pour maladies cardiaques ou pour diminuer la teneur en lipides du sang.
Plusieurs procédés ont été proposés pour 5 produire la carnitine à l’échelle industrielle.
4 Toutefois, la synthèse chimique de la carnitine aboutit inévitablement à un mélange racémique des isomères D et L. En conséquence, il convient d'adopter des procédés de dédoublement pour obtenir les 10 antipodes optiques séparés à partir du racémate.
Toutefois, ces procédés de dédoublement sont compliqués et coûteux.
Un objet de la présente invention est de préparer la L-carnitine avec un bon rendement moyen- , 15 nant une combinaison de procédés microbiologiques et chimiques.
Un objet de la présente invention est de ç fournir un procédé perfectionné pour la synthèse de la L—carnitine à partir de. matières premières d'un 20 coût modéré et aisément disponibles.
Un autre objet de la présente invention est de décrire la préparation de nouveaux produits intermédiaires utiles et optiquement actifs pour la synthèse de la L—carnitine, ainsi que de ses sels 25 ou esters.
Un autre objet de la présente invention est de fournir des procédés de préparation dé L— carnitine moyennant le déplacement à la triméthylamine du groupe halo d'un 4-halo-3(R)-hydroxybutyrate.
30 Un autre objet encore de la présente inven tion est de fournir un procédé pour la préparation de 4-iodo- ou 4-bromo-3 (R)-hydroxybutyrates à partir de 4-chloro-3(R)-hydroxybutyrates.
Ces différents objets de l'invention, ainsi 35 que d'autres, apparaîtront plus clairement a la lec— /L^ 4 .
r ture de la description ci-après.
A la lecture de la description détaillée qui va suivre, l'homme de métier reconnaîtra de toute évidence les avantages de la présente inven-5 tion.
’ Il est connu que la fonction β-céto occu pant la position 3 dans les dérivés d'acides acéto-acétiques X —substitués peut être réduite par hydrogénation sur Pt/C (voir, par exemple, le brevet des 10 Etats-Unis d'Amérique n° 3·9ό9·4θ6). Toutefois, le composé hydroxy résultant de ce procédé est racémique. En revanche, en utilisant l'action fermentante d'un micro-organisme suivant le procédé de la présente invention, l'hydrogénation de la fonction oxo occu-15 pant la position 3 peut être effectuée de manière stéréosélective pour donner des dérivés d'acides ß-hydroxybutyriques T-substitués optiquement actifs.
' En particulier, en choisissant judicieuse ment (comme décrit.ci-après) le substrat devant être 20 exposé à l'action fermentante des micro-organismes suivant le procédé de la présente invention, on obtient la configuration épimère 3(R) ou L. Cette configuration est requise pour la transformation en L— carnitine naturelle.
25 Dans ses grandes lignes, la présente inven-" tion concerne l'utilisation de l'enzyme réductase microbienne, à savoir la déhydrogénase de L-ß-hydroxy-acyl-CoA [EC 1.1.1,35] pour catalyser l'hydrogénation stéréosélective de dérivés d'acides acéto-acétiques 30 ^-substitués comme défini ci-après.
En conséquence, sous son aspect le plus large, la présente invention fournit un procédé de préparation de dérivés d'acides ß-hydroxybutyriques X-substitués optiquement actifs répondant à la for— 35 mule : h 5 w OH H » ’νΧΛ, dans laquelle 5 X est choisi parmi Cl, Br, I et OH, et ’ R est un radical à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou à configuration cyclique choisi parmi la classe comprenant : les radicaux alcoxy contenant 1 à environ 10 15 atomes de carbone j les radicaux alkylamino contenant environ 5 à environ 15 atomes de carbone ; les radicaux cycloalcoxy et cycloalkylamino _;Λ contenant environ 5 à environ 12 atomes de carbone ; , 15 les radicaux phénoxy et phénylalcoxy conte nant 7 à environ 14 atomes de carbone '3 les radicaux phénylamino et phénylalkylami-? no répondant aux formules : y y z I . 1 I , 20 -Ν-0-Α et -N-CH-0-A où Y et Z sont choisis parmi H, un groupe alkyle contenant 1 à environ 8 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe benzyle et A est choisi parmi H, CH^, Cl et Br, à partir d'amides ou d’esters d’acides acéto-acétiques 25 Γ-substitués correspondants, " λ- . .'T .
ce procédé comprenant les étapes consistant a : soumettre ces amides ou esters d’acides acéto-acétiques )f-substitués à l'action enzymatique 30 fermentante d’un micro-organisme qui élabore la déhydrogénase de L-ß-hydroxyacyl-CoA [EC 1.1.1,35], et récupérer les dérivés d'acides ß-hydroxy-butyriques Γ-substitués optiquement actifs désirés.
En particulier, afin de préparer des dérivés 35 d'acides 3(R)-hydroxybutyriques ^-substitués optique-
[H
6 ψ ment actifs ayant la configuration 3(R) et répondant à la formule :
5 R
’ le procédé comprend les étapes consistant à soumettre des composés répondant à la formule : 0 0 xch2-c-ch2cr 10 dans laquelle X et R ont les significations indiquées ci-dessus, avec cette restriction que, si R est un radical alcoxy, il contient 5 à environ 15 atomes de carbone, à l'action enzymatique fermentante d'un micro—orga— * 15 nisme qui élabore la déhydrogénase de L-ß-hydroxy-acyl-CoA [EC 1.1.1.35] et récupérer, du mélange réactionnel fermentant, les dérivés d'acides 3(R)-hydroxybutyriques 4-substitués optiquement actifs désirés.
20 On a trouvé que n'importe quel micro-orga nisme produisant l'enzyme désirée était capable d'agir pour catalyser la réduction stéréosélective. Sont particulièrement appropriés, les micro-organismes " de la classe Ascomycètes, des ordres Endomycetales, -.4.¾ J:#,, 25 Mucorales, Moniliales et Eurotiales, ainsi que du :¾ genre Saccharomyces. Saccharomyces Cerevisiae est ^ particulièrement préféré.
Pour préparer des esters 3(R)-hydroxy-butyrates 4-su.bstitués optiquement actifs et conte-30 nant 1 à 4 atomes de carbone, il est nécessaire d'utiliser la déhydrogénase de L-ß-hydroxyacyl-CoA purifiée [EC 1.1.1.35]' telle que celle du coeur de porc, car un micro-organisme intact possède des oxydo-réductases interférentes d'une configuration 35 opposée. Dès -lors, la réduction microbienne, par h 7 exemple, d’esters 4—chloro—acéto-acétiques contenant 1 à 4 atomes de carbone donne des 4-chloro~3-hydroxy-butyrates ayant des puretés optiques insatisfaisantes.
En conséquence, la présente invention four— 5 nit également un procédé de préparation de dérivés d’acides 3(R)-hydroxy-butyriques Γ-substitués optiquement actifs ayant la configuration 3(R) et répondant à la formule : v OH H 0 \Xà, . 4 dans laquelle X représente Cl, Br, I ou OH et R est un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ce procédé comprenant les étapes consistant a 15 soumettre des composés répondant à la formule : 0 0
XCH2-C-CH2C-R
i dans laquelle X et R ont les significations indiquées ci—dessus, à l’action enzymatique de la déhydrogénase 20 de L— ß—hydroxyacyl— CoA [EC 1.1.1.35] sous forme purifiée et récupérer, du mélange réactionnel enzymatique, les dérivés d’acides 3(R)-hydroxybutyriques îf-substitués
optiquement actifs désirés. V
0.
25 Dès lors, la présente invention fournit des composés ayant la configuration 3(R) ef répondant à la formule : 30 dans laquelle X est choisi parmi Cl, Br, I et OH, et R est un radical à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou à configuration cyclique choisi parmi la classe comprenant î les radicaux alcoxy contenant 1 à envi— 35 ron 15 atomes de carbone ; h 8 les radicaux alkylamino contenant environ 5 à environ 15 atomes de carbone ; les radicaux cycloalcoxy et cycloalkyl— amino contenant environ 5 à environ 12 atomes de 5 carbone, les radicaux phénoxy et phénylalcoxy contenant 7 à environ 14 atomes de carbone, les radicaux phénylamino et phénylalkyl— amino répondant aux formules :
10 Y Y Z
i , « i -N-0-A et -N-CH-0-A où Y et Z sont choisis parmi H, un groupe alkyle contenant 1 à environ 8 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe benzyle et A est choisi parmi H, CH„, Cl et Br.
u 15 Ensuite, on peut faire réagir les dérivés =, d’acides L-ß-hydroxybutyriques 'C —substitués optique ment actifs avec la triméthylamine pour obtenir le dérivé correspondant d’acide )f—triméthylammonium-L-ß-hydroxybutyrique que l’on peut aisément transformer 20 en L—carnitine par traitement avec des acides aqueux.
On donnera ci—dessous un schéma des étapes réactionnelles de ce procédé.
\AÀt Micro-organisme 1
25 I ou déhydrogénase II
X=C1, Br, I, OH de L-ß-hydroxy- acyl-CoA CH.
CH.-N
1 «3 30 chq oh h ch oh, h 0 i-f* H+ »-F* / Il
H^-XT . C02H — H3C-Nl JL
X“ CH^^ X“ CH3 R
IV III
35 L-carnitine h 9
On a trouvé que la réaction ci-dessus * I —II avait lieu plus aisément lorsque X = Cl.
Toutefois, étant donné que la réaction ultérieure TT —>» III a lieu avec de meilleurs rendements lors-5 que X = iode ou brome, il est préférable de préparer tout d’abord le dérivé Cl, puis de le transformer en dérivé I ou Br correspondant.
La présente invention concerne également un procédé perfectionné consistant tout d’abord à 10 transformer l’ester 4~chloro-3(R)-hydroxybutyrate en 4-iodo- ou 4-bromo-3(R)-hydroxybutyrates correspondants. Pour des raisons de simplicité, il sera fait référence ci-après au dérivé I. On peut faire réagir doucement l’iodohydrine (V) avec la trïméthyl-15 amine à la température ambiante pour obtenir VI que l'on transforme aisément en L-carnitine suivant le schéma réactionnel ci-dessous : HO, HO HO H 0 11 sKs R = H ou ester CH^
MeOH N-CH- j o CH3 ΐ; 25 Ί’ CH3 _0 0 CH, OH „ 0
CH,-i© ^ A Résine CH,-N+ A
3 **Dowex-l forme 0H“
L-carnitine VI
De nombreuses variantes peuvent être ap-> portées au procédé illustré par l’équation ci-dessus.
Quelle que soit la forme rendue disponible, on fait réagir l’ester avec l’iodure de sodium dans un solvant 35 approprié tel que la 2-butanone, l’acétone, le butanol, 10 etc. La réaction principale désirée à ce point de la réaction avec l'iodure de sodium est une réaction de déplacement formant 1*iodohydrine V sans perturber le centre chiral sur l'atome de carbone adjacent.
5 Pour cette réaction, il faut au moins une quantité suffisante d'iodure de sodium pour déplacer tout le chlorure de XI. Généralement parlant, on utilise un léger excès d'iodure de sodium.
La réaction de V avec la triméthylamine 10 peut être effectuée à une température modérée (par exemple, à 25°C) (voir-S.G. Boots et M.R. Boots, J. Pharm. Sei., 64, 1262, 1975) dans différents solvants tels que le méthanol ou l'éthanol contenant un excès de triméthylamine. Il est remarquable que, ' 15 suivant le solvant alcoolique utilisé, il se produise un échange d'ester. Par exemple, lorsqu'on utilise le méthanol comme solvant, on obtient l'ester méthy— ' lique de L-carnitine lors de la réaction. Cette réaction d'échange est avantageuse, car on sait que 20 l'ester méthylique de L-carnitine peut être transformé directement en base libre de L-carnitine par passage à travers une colonne échangeuse d'ions (OH ) [voir E. Strack et J. Lorenz, J. Physiol. Chem. (1966) 344» 276], 25 D'après la description des procédés ci- dessus, on peut constater qu'il se forme un certain nombre de nouveaux produits intermédiaires optiquement actifs et hautement utiles. Sont particulièrement utiles, les esters alkyliques d'acides 4-iodo-30 3(R)-hydroxybutyriques dans lesquels les groupes alkyle contiennent 6 à 10 atomes de carbone chacun. L'ester octylique est particulièrement préféré.
Des micro-organismes ayant l'activité d'oxydo-réductase désirée sont bien connus dans la 35 technique microbiologique et l'on peut utiliser L·.
11 n’importe quel micro-organisme de ce type pour effectuer le procédé de la présente invention (voir K. Kieslich, "Microbial Transformations of Non-Ste-roid Cyclic Compounds” (Georg Thieme Publishers, 5 Stuttgart, 1976)), l’un ou l’autre des genres de ' micro-organismes décrits spécifiquement ici étant particulièrement applicable. On a trouvé que des micro-organismes aisément disponibles et peu coûteux du genre Saccharomyces, par exemple, la levure 10 de brasserie, la levure de boulangerie et la levure de vinificateur (Saccharomyces vini) produisaient la déhydrogénase de L-ß-hydroxyacyl-CoA [EL 1.1.1.35] et qu'ils étaient éminemment avantageux pour effec— y-.· tuer le procédé de l’invention. L’enzyme est décrite :¾ :v 15 par S.J. Wakil et E.M. Barnes Jr. dans "Compréhensive ^ ^ Biochemistry", volume 185 (1971)» pages 57-104·
Le substrat acéto-acétique 4-substitué = peut être incorporé dans un milieu nutritif d'une composition classique dans lequel ces organismes 20 sont cultivés et l'on peut alors adopter les conditions habituelles de fermentation pour effectuer la transformation réductrice. En variante, le principe actif peut être éliminé de la culture en croissance du micro-organisme, par exemple, par lyse des cellules ;#1§; - y:=£g£·...
25 pour libérer les enzymes ou en formant une suspension ' des cellules au repos dans un système aqueux frais. 3ΓΪ
Dans l'une ou l'autre de ces techniques, la fonction β-céto sera réduite sélectivement pour autant que y l'enzyme active élaborée par les micro-organismes 30 soit présente dans le milieu. Bien entendu, les conditions de température, de temps et de pression dans lesquelles est effectué le contact du dérivé acéto-acétique 4-substitué avec 1'enzyme réductrice, sont interdépendantes, comme le comprendra l'homme de 35 métier. Par exemple, lors d'un chauffage modéré et 12 sous pression atmosphérique, le temps requis pour effectuer la transformation réductrice sera plus court que si cette transformation se déroule à la température ambiante dans des conditions par ail-5 leurs identiques. Bien entendu, ni la température, " ni la pression, ni le temps ne doivent atteindre des valeurs entraînant une dégradation du substrat. Lorsqu'on doit utiliser une culture en croissance de l’organisme, les conditions opératoires doivent éga-10 lement être suffisamment modérées pour que l’organisme ne soit pas tué avant qu’il élabore suffisamment d’enzymes hydrolytiques pour permettre le déroulement de la réaction. En règle générale, sous pression atmosphérique, la température peut se situer entre 15 environ 10°C et environ 35°C et la durée peut se situer entre environ 12 heures et environ 10 jours.
Dans les exemples ci-après qui sont donnés pour illustrer la présente invention et qui ne limitent nullement le cadre des revendications ci-après, on a 20 préparé les substrats de dérivés d’acides V—halo-acéto-acétiques devant être soumis à une réduction microbiologique, à partir d’un dicétène, conformément au procédé général de C.D. Hurd et H.L. Abernethy (J. Am. Chem. Soc., 62, 1147* 1940) pour les dérivés 25 îf-chloro-acéto-acétiques et, conformément au procédé _ général de F. Chick, N.T.M. Wilsmore [J. Chem. Soc. ^ 1978 (I9IO)], pour les dérivés y-bromo-acéto-acétiques conformément au schéma réactionnel suivant : l^\ 13 X 0 0
• H2C=C-CH2 ---y XCH2C-CH2CX
ô-c=o
dicétène RNH
5 Y OR
O 0 Y | 0 0 XCH2CCH2C-NR xch2cch2cor où X = Cl ou Br Y = H ou groupe alkyle 10 R = tel que défini précédemment.
En variante, on peut éventuellement préparer les dérivés d'acides —halo—acéto—acétiques à partir d'esters ΐΓ-halo-acétiques via une réaction classique de Grignard. Par exemple, on a préparé 15 aisément 1' ester octylique d'acide Y—chloracéto-acétique * en chauffant à reflux l'ester 'f-chloro-octylique avec deux équivalents de magnésium dans de l'éther pendant 48 heures. Après élimination du solvant, on a récupéré l’ester octylique d'acide acéto-acétique 20 avec un rendement d'environ 70$.
On a préparé des dérivés d'acide )f-hydroxy— acéto-acétique à partir de leurs dérivés correspondants d'acide X-bromo-acéto-acétique par agitation dans une solution de dioxanne/eau (l:l) contenant du ' v 25 CaCO^ à 25°C pendant 12 heures.
On a identifié la structure de chacun des ί produits préparés conformément aux exemples ci—après par résonance magnétique nucléaire, par les spectres d'absorption des rayons infrarouges et par les mobi-30 lités de chromatographie sur couche mince. La pureté optique et la configuration absolue des produits ont „ été établies par leur transformation en L-carnitine, ainsi que par transformation en leurs esters qui sont aisément analysés, par le spectre de résonance magné-35 tique nucléaire et par la rotation optique.
L· 14
Exemple 1 (levures) * On a préparé l'ester octylique d'acide (+)-4-chloro-3(R)~hydroxybutyrique comme suit : 0 0. OH „ 0
5 Cl —*- JL
OC8H17 OC8H17 A. Fermentation, On a formé une suspension d'une croissance superficielle à partir d'une culture inclinée d'une semaine de Candida keyfr. NRRL Y-3%9> 10 développée sur de l'agar-agar de la composition suivante :
Grammes
Agar-âgar 20
Glucose 10 15 Extrait de levure 2,5 K9HP0, 1
Eau distillée, pour compléter à 1 litre (Stérilisation pendant 15 minutes à 1,4 kg/cm2) dans 5 ml d'une solution saline à 0,85$· On a utilisé 20 des portions de 1 ml de cette suspension pour inoculer un ballon Erlenmeyer de 250 ml (stade F-l) contenant 50 ml du milieu suivant (milieu de Vogel) :
Grammes
Extrait de levure 5 25 Casamino-acides 5
Dextrose 40
Citrate de Na^.5 l/2H20 3 KH2po4 5 NH.N0 2 4 3 30 CaCl2.2H20 0,1
MgSO *-7H20 - 0,2
Solution d'oligo-éléments 0,1 ml
Eau distillée, pour compléter à 1 litre pH 5*6 (stérilisation pendant 15 minutes à 2,1 kg/cm2) 15 ί
Solution d1 oligo-éléments g/lOO ml . Acide citrique ΙΗ,^Ο 5
ZnS04.7H20 7
Fe(NH4)2(S04)2.6H20 1 5 CuSO.,5Ho0 0,25 4 2
MnS04.lH20 0,05 H3B03 0,05
NaH2Mo04.2H20 0,05
On a incubé le ballon à 25°C sur un agi- 10 tateur rotatif (250 cycles/minute - rayon : 50,8 mm) pendant 24 heures, après quoi on a effectué un transfert de 10$ en volume dans un autre ballon Erlenmeyer de 250 ml (stade F-2) contenant 50 ml de milieu de Vogel. Après incubation pendant 24 heures sur un 15 agitateur rotatif, on a ajouté 150 mg d'ester octy-lique d'acide chloro—acéto—acétique dans 0,1 ml de "Tween 80" à 10$.
On a ensuite incubé le ballon de stade F—2 pendant une période supplémentaire de 24 heures dans 20 les conditions adoptées pour 1*incubation des ballons du stade F-l.
B. Isolation. 24 heures après l'addition de l'ester octylique d'acide ΙΓ-chloracéto—acétique, on a éliminé les cellules par centrifugation. On a extrait trois 25 fois complètement le produit surnageant avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On a séché l'acétate d'éthyle sur du Na_S0. et on l'a évaporé pour obtenir un z 4 résidu huileux (186 mg). On a dissous le résidu dans 0,5 ml de la phase mobile et on a ajouté la 30 solution obtenue dans une colonne (l x 25 cm) de gel de silice (MN-kieselgel 60). On a élué la colonne avec un mélange 8:1 de "Skelly Bn et d'acétate d'éthyle et on a recueilli des fractions de 14 ml.
On a rassemblé les fractions 6 et 7 contenant le 35 produit désiré et on les a concentrées jusqu'à sic— L· « 16 » cité pour obtenir 120 mg de résidu cristallin# Par recristallisation dans un mélange d’acétate d’éthyle et d'hexane, on a obtenu 107 mg d’ester octylique 2 3 d’acide 4-chloro-3(R)-hydroxybutyrique, [a] J +13*3° 5 (c, 4,45) (CHCl^) ; spectre de résonance magnétique protonique (cTCDCl^) ï 0,88 [3H, tr. distorsion, CH3-(CH2)n-] ; 1,28 [10H, s, -(CH2)5-] J 1,65 (2H, m, — CËL —CH„—CH0 0- C- ) 3 2,62 (2H, d, J = 6 Hz,
Z —Z /â JJ
0 10 -CH-CH9-CO0R) 3 3,22 (lH, large, -0H) 3 3,60 (2H, d, i Δ
0H
J = 6 Hz, C1CH2-CH-R) s 4,20 (3H, -CH2-CH-CH2 et
0H 0H
-C-0-ÇH2CH2), Analyse : pour C^H^O^Cl : 15 0 calculé : C 57,47 J H 9,25 trouvé î C 57,52 3 H 9,07.
„ [Chromatographie sur couche mince R^ — 0,5, plaque de gel de silice de Brinkmann, 0,25 cm EM 3 mélange 20 de 5:1 de »Skelly B" et d'acétate d’éthyle].
Exemple 2
Cellules au repos. On a formé une suspension de 100 g de levure commerciale fraîche de boulangerie Saccharomyces cerevisiae ("Red Star'1) *- 25 dans 25Ο ml d'eau du robinet à laquelle on a ajouté 10 g de sucrose et 3,6 g d'ester octylique d'acide Γ-chloracéto-acétique. Après avoir incubé le contenu à 25°C sur un agitateur rotatif (250 cycles/minute — rayon : 50,8 mm) pendant 24 heures, on a ajouté une 30 quantité supplémentaire de 10 g de sucrose dans le ballon et on a laissé se dérouler la réaction pendant » 24 heures supplémentaires. On a ensuite éliminé les cellules par filtration à travers un tampon de célite, .
On a lavé les cellules avec de l’eau et de l'acétate 35 d'éthyle. On a combiné les produits de lavage avec
/U
3 17 le filtrat et on les a extraits complètement avec de l'acétate d'éthyle. On a séché la couche d'acétate d'éthyle sur du MgSO^ et on l'a évaporée pour obtenir un résidu huileux que l'on a soumis à une 5 chromatographie dans une colonne de gel de silice pour obtenir 2,52 g d'ester octylique d'acide 4-chloro—3(r)—hydroxybutyrique sous forme d'un solide a bas point de fusion ; [a]^ +13*2° (c, 4*0* CHCl^) ·
Exemple 3 10 On a préparé l'ester benzylique d'acide (+)4"-chloro-3 (R)-hydroxybutyrique comme suit : 0 0 CH H 0 C1vA/^\ -> Cl OCH20 ^ v ^ OCH20 15 A. Fermentation. On a formé une suspension d'une croissance superficielle provenant d'une culture inclinée d'une semaine de Gliocladium virens ATCC I3362 développée sur de l'agar-agar de la composition suivante : 20 Grammes
Extrait de malt 20
Glucose 20
Peptone 1
Agar-agar 20 ί < .·,££ .
25 Eau distillée-j pour compléter à 1 litre ··- (Stérilisation pendant 15 minutes à 1,4 kg/cm2) Wi dans 5 ml d'une solution saline à 0,8$%· On a utilisé des portions de 1 ml de cette suspension pour inoculer un ballon Erlenmeyer de 250 ml (stade F-l) 30 contenant 50 ml du milieu suivant (milieu de soya/ dextrose) : : l·· ·.
18 ! »
Grammes
Farine de soya 5
Dextrose 20
NaCl 5 5 kh2hpo4 5
Levure 5
Eau 1 litre pH : réglé à 7·
Traitement en autoclave à 1,05 kg/cm2 pendant 15 10 minutes.
On a incubé le ballon à 25°C sur un agitateur rotatif (250 cycles/minute - rayon : 50,8 mm) pendant 24 heures, après quoi on a effectué un trans— > fert de 10$ en volume dans un autre ballon Erlenmeyer 15 de 25Ο ml (stade F-2) contenant 50 ml de milieu de soya/dextrose. Après incubation pendant 24 heures sur un agitateur rotatif, on a ajouté 150 mg d’ester benzylique d'acide V-chloracéto-acétique dans 0,1 ml de "Tween 80" à 10$. On a ensuite incubé le ballon 20 de stade F-2 pendant une période supplémentaire de 24 heures dans les conditions adoptées lors de l'incubation des ballons de stade F-l.
B. Isolation. 24 heures après l'addition de l'ester f benzylique d'acide )f-chloracéto-acétique, on a éliminé * 25 - les mycélia par filtration. On a extrait trois fois f complètement le filtrat avec 50 ml d'acétate d'éthyle. f On a séché la couche d'acétate d'éthyle sur du MgSO^ et on l'a concentrée sous vide pour obtenir un résidu (160 mg) · On a soumis le résidu à une chromatographie 30 dans une colonne (l x 25 cm) de gel de silice ("MN—
Kieselgel 60"). On a élue la colonne avec un mélange , 10:1 de "Skelly B" et d'acétate d'éthyle et on a recueilli des fractions de 12 ml. On a rassemblé les fractions 11-16 contenant le produit désiré et 35 on les a concentrées jusqu'à siccité pour obtenir
L
19 .
US mg d'ester benzylique d'acide 4-chloro-3(r)- hydroxybutyrique, [ot]^* +8,7° (c, 5,26 } CHCl^) 5 spectre de résonance magnétique protonique (ÎCDCIJ 2,65 (2H, d, J = 6 Hz, -CH-CH9C00R),
5 OH
3,20 (lH, large, -OH) ; 3,54 (2H, d, J = 6 Hz, C1-ŒLCH) ; 4,20 (1H, m, -CH9-CH-CH9-) , 5,12 (2H,
Z 1 Z Z OH OH
s, -C-O-CJ^CßHg) 5 7,31 (5H, s, 5 protons aromatiques). 10 0
Analyse : pour C^H^Ogd Calculé : C 57,77 5 H 5,73 Trouvé : C 57,64 ί H 5,67 [Plaque de gel de silice EM Brinkmann pour chromato-15 graphie sur couche mince, 0,25 cm, R^ = 0,43, mélange 5:1 de "Skelly B" et d'acétate d’éthyle].
Exemples 4-23
On a répété le procédé de l'exemple 1 avec chacun des organismes repris dans le tableau 1, avec 20 cette exception que l'on a ajouté l'ester octylique d’acide 'ζ-chloracéto-acétique à une concentration de 1 mg/ml. On a obtenu une transformation en produit désiré, à savoir l'ester octylique d'acide (+)4-chloro-3(R)-hydroxybutyrique. On a répété les 25 procédés de ces exemples en ajoutant continuellement le substrat aux milieux de levure. Le rapport pondéral substrat/levure était d'environ 1:1,5 et.l'on a obtenu une excellente transformation en produit désiré.
30 Exemples 24-48
On a répété le procédé de l'exemple 3 avec chacun des organismes repris dans le tableau 2, avec cette exception que l'on a utilisé l'ester octylique d'acide Jf-chloracéto-acétique (l mg/ml). On a obtenu 35 une transformation en composé désiré, à savoir f(y-\ i 20 tester octylique d'acide (+)— 4—'chloro—3(R)-hydroxy— butyrique.
Exemples 49-68
On a répété le procédé de l'exemple 1 avec 5 chacun des organismes repris dans le tableau 1, avec * cette exception que, comme substrat, on a utilisé l’ester benzylique d'acide -chlor acéto-acétique (l mg/ml). On a obtenu une transformation en produit désiré, à savoir l'ester benzylique d'acide (+)4-10 chloro-3(R)-hydroxybutyrique.
Exemples 69-93
On a répété le procédé de l'exemple 3 avec chacun des organismes repris dans le tableau 2 en utilisant, comme substrat, l'ester benzylique d'acide 15 îf-chloracéto-acétique (l mg/ml). On a obtenu une transformation en composé désiré, à savoir l'ester benzylique d'acide (+)4-chloro-3(R)-hydroxÿbutyrique.
Exemple 94
On a préparé l'anilide d'acide (+)4—chloro— 20 3(R)-hydroxybutyrique conformément au procédé de l'exemple 2, avec cette exception que, comme substrat, on a utilisé le 4—chloracéto—acëtanilide à une concentration de 1 mg/ml 0 0 0H^ H 0 25 N0 N0 pour obtenir une transformation en produit désiré optiquement actif ; point de fusion : 110-111°C [a]2^ +17,5° (c, 3,0, CHCl/j) J spectre de résonance 30 0 magnétique protonique a CD3CCD3) : 2,67 (2H, d, J = 6 Hz, -H0HCH2-C0NHR), 3,66 (2H, d, J = 6 Hz, C1CH2CH0H-R), 4,43 (1H, m, -ch2-choh-ch2-) , 7s03-*7,44 (3H, m, protons aromatiques, méta et para), 7j6ç 35 (2H, d, J = 6 Hz, protons aromatiques, ortho), H- 21 9,24 (1H, large, -C-N-0).
Il 0
Analyse pour C^qH^IïC^CI .
* Calculé : C 56,21 ; H 5,66 5 Trouvé : c 56,17 ; H 5,47.
Exemples 95-114
On a répété le procédé de l’exemple 1 avec chacun des organismes repris dans le tableau 1, avec cette exception que l’on a ajouté le jT—chloracéto-10 acétanilide à une concentration de 1 mg/ml. Dans tous les cas, on a obtenu une transformation en produit désiré, à savoir l'anilide d'acide (+)4-chloro-3 (R)-hydroxybutyrique.
Exemples 115-139 15 On a répété le procédé de l’exemple 3 avec les organismes repris dans le tableau 2. On a introduit le X-chloracéto-acétanilide à une concentration de 1 mg/ml. Dans tous ces cas, on a obtenu une transformation en anilide d’acide (+)4-chloro-3(R)-hydroxy-20 butyrique désiré.
Exemples 140-159
On a répété le procédé de 1'exemple 1 avec les organismes repris dans le tableau 1, avec cette - exception que, comme substrat, on a utilisé l'ester 25 octylique d’acide 5f-bromacéto-acétique (l-mg/ml) ·
On a obtenu une transformation en produit désiré, à savoir l'ester octylique d'acide (+)4-bromo-3(R)-hydroxybutyrique ,
Exemples I6O-I84 30 On a répété le procédé de l’exemple 3 avec les organismes repris dans le tableau 2, avec cette exception que l'on a utilisé l'ester octylique d'acide X—bromacéto-acétique (l mg/ml). On a obtenu une transformation en produit désiré, à savoir l'ester 35 octylique d'acide (+)4-bromo-3(R)-hydroxybutyrique, L·.
i 22
Exemples 185-204 ’ On a répété le procédé de l’exemple 1 avec les organismes repris dans le tableau 1, avec cette exception que, comme substrat, on a utilisé 5 l’ester benzylique d'acide Y-bromacéto-acétique (l mg/ml) . On a obtenu une transformation en produit désiré^ à savoir l'ester benzylique d’acide (+) 4-bromo-3 (R) -hydroxybutyrique.
Exemples 205—229 10 On a répété le procédé de l'exemple 3 avec les organismes repris dans le tableau 2, avec cette exception que l'on a utilisé l'ester benzyli— que d'acide Ÿ-bromacéto-acétique (l mg/ml). On a obtenu la transformation en produit désiré, à savoir 15 l'ester benzylique d'acide (+)4-bromo-3(R)-hydroxy— butyrique.
Exemples 230-249 . On a répété le procédé de l'exemple 1 avec les organismes repris dans le tableau 1, avec 20 cette exception que, comme substrat, on a utilisé le Y-bromacétanilide (l mg/ml). On a obtenu une transformation en anilide d'acide (+)4-bromo-3(R)— hydroxybutyrique désiré.
Exemples 250-274 25 On a répété le procédé de l'exemple 3 avec les organismes repris dans le tableau 2, avec cette exception que, comme substrat, on a utilise le Jf-bromacétanilide (l mg/ml) . On a obtenu une transformation en anilide d'acide (+)4~bromo-3(R·) — 30 hydroxybutyrique désiré.
Exemples 275-294
On a répété le procédé de l'exemple 1 avec les organismes repris dans le tableau 1, avec cette exception que, comme substrat, on a utilisé 35 l'ester octylique d'acide y-hydroxyacéto-acétique
/U
23 (l mg/ml). On a obtenu une transformation en ester octylique d'acide 4“hydroxy-3(R)-hydroxy-butyrique désiré.
Exemples 295-319 5 On a répété le procédé de l'exemple 3 avec les organismes repris dans le tableau 2, avec cette exception que, comme substrat, on a utilisé l'ester octylique d'acide jf~hydroxyacéto-acétique.
(1 mg/ml). On a obtenu une transformation en ester 10 octylique d'acide 4~hydroxy-3(R)-hydroxybutyrique désiré.
Exemples 320-339
On a répété le procédé de l'exemple 1 avec les organismes repris dans le tableau 1, avec 15 cette exception que, comme substrat, on a utilisé le Y-hydroxyacéto-acétanilide (l mg/ml) · On a obtenu une transformation en anilide d'acide 4-hydroxy-3-(R)-hydroxybutyrique désiré.
Exemples 340-364 20 On a répété le procédé de l'exemple 3 avec les organismes repris dans le tableau 2, avec cette exception que, comme substrat, on a utilisé le Y-hydroxyacéto-acétanilide (l mg/ml). On a obtenu une transformation en anilide d'acide 4“ 25 hydroxy-3(R)-hydroxybutyrique désiré.
Exemple 365 4-chloro-3 (R)-hydroxybutyrate de méthyle (VIII) 0 0 H£ H 0 —*- ci \ 30 0CH3 0CH3
VII VIII
On a incubé 100 mg de 4-chloracéto-acétate de méthyle (Vil) avec 2 9 unités de déhydrogénas e de ß-hydroxyacyl-CoA (Sigma, H4626) de coeur de 35 porc (EC 1.1.1.35) et 1,36 g de NADH (Sigma„ 90$) 24 dans 30 ml d'un tampon de phosphate de sodium 0,1M, PH 6,5.
v Après 30 heures à 25°C, on a extrait quatre fois le mélange réactionnel avec 30 ml d’acétate 5 d’éthyle. On a séché la couche organique sur du sulfate de sodium et on l’a évaporée jusqu’à siccité sous pression réduite. On a soumis le résidu (90 mg) à une chromatographie dans une colonne (l,3 x 34 cm) de gel de silice (12 g). On a élué la colonne avec 10 un système solvant constitué d’un mélange 8:1 de "Skelly B" et d'acétate d'éthyle et l'on a recueilli des fractions de 20 ml. On a rassemblé les fractions 9-11 contenant le 4-chloro-3(R)-hydroxybutyrate de méthyle désiré (VTII) comme lla révélé la chromato-15 graphie sur couche mince, [oc] +23*5° (c, 5,2 chci3).
Exemple* 366
On a répété le procédé de l'exemple 365 en utilisant le 4-chloracéto-acétate d'éthyle comme 20 substrat pour obtenir le 4-chloro-3(R)-hydroxÿbuty-rate d'éthyle, [a]£3 +22,7° (c, 4,7 CHCl^.
Exemple 367
On a répété le procédé de l'exemple 365 en utilisant le 4-chloracéto-acétate de n-propyle 25 comme substrat pour obtenir le 4**chloro-3(R)-hydroxy-butyrate de n-propyle, [a]p3 +21,5° (c, 5,0, CHCl^).
Exemple 368
On a répété le procédé de l'exemple 365 en utilisant le 4-chloracéto-acétate de n-butyle 30 comme substrat pour obtenir le 4-chloro-3(R)-hydroxy-butyrate de n-butyle, [a]^3 +20,1° (c, 3,1, CHCl^).
• /U
/ U' 25
Procédé général de transformation dlamides et d’esters * 4-halo-3(R)—hydroxybutyriques en L-carnitine.
Exemple 369
Pendant environ 2 heures, on a chauffé, à 5 80-90°C, un mélange de 1,5 g d’ester octylique d’acide 4-chloro-3(R)-hydroxÿbutyrique, de 3 ml d’éthanol et de triméthylamine (solution à 25$ en poids) dans 3 ml d’eau. On a soumis les solvants et l’excès de tri-méthylamine à une évaporation sous vide jusqu’à sic-10 cité pour obtenir 1,8 g d’un résidu brut. On a chauffé le produit brut.(l g) à 80-90°C dans une solution de HCl à 10$ (7 ml) pendant 1,5 heure.
Après évaporation des solvants sous pression réduite, on a extrait deux fois le produit brut avec de l’étha— 15 nol absolu (10 ml) et on a évaporé l’éthanol sous vide. On a dissous le résidu cristallin dans une petite quantité d’éthanol et, par addition d’éther, on a précipité le chlorure de L-carnitine avec un bon rendement (320 mg) } point de fusion : 142° 20 (décomposition) ; [a] —23,7° (c* 4*5* K^O).
On peut aisément transformer le chlorure de L—carnitine en un sel interne de L-carnitine pharmaceutiquement préféré par échange d’ions de façon bien connue dans la technique.
25 - Exemple 370 4-iodo-3(R)-hydroxybutyrate d’octyle (IX) 0H H p _QHII p oc8h17 1 OC8H17
30 11 IX
Pendant 24 heures* on a chauffé à reflux un mélange de 1,426 g de 4-chloro-3(R)-hydroxybutyrate d’octyle (II) et de 1,2 g de Nal anhydre dans 15 ml de méthyléthyl-cétone. On a évaporé le mélange à 35 l’évaporateur rotatif et on l’a fait réagir avec
L
26 φ 100 ml d’éther et 50 ml d’eau. On a séparé la . phase organique et on l’a lavée avec 150 ml d’une solution de thiosulfate de sodium à 10% et 150 ml de saumure, puis on l’a séchée sur du sulfate de 5 sodium anhydre. On a évaporé le solvant sous pres sion réduite pour obtenir 1,762 g de IX sous forme d’une huile jaune pâle ; spectre d’absorption des ‘ rayons infrarouges (pellicule mince) 3460 cm * (0H) et I73O cm (ester 0=0) 5 spectre de résonance 10 magnétique protonique (CDCl^) : 3,93-4*27 (m, 3H), 3,17 (d, 2H), 2,50 (d, 2H), 1,50-1,87 (m, 2H), 1,30 (s large, 12H), 0,93 (m, 3H).
Transformation du 4-iodo-3(R)~hydroxybutyrate d’octyle (IX) en L—carnitine 15 QH R P CH3 J-CH,
OC8H17 CH, ?H3 |Lh S
IX Th nHV
3 ê och3
20 X
CH 0H 0 Ο'., 25- L-carnitine A une solution.de 1,593 g de IX dans 15 ml de méthanol, on a ajouté 8 ml d’une solution aqueuse à 25% de triméthylamine. On a agité le mélange à 27°C pendant 20 heures. On a séparé les solvants 30 et l’excès de triméthylamine par évaporation sous pression réduite pour obtenir un solide semi-cris-3 tallin X. On a lavé ce résidu avec de petites quan tités d’éther pour éliminer l’octanol, puis on l’a dissous dans l’eau et on l’a fait passer sur du 35 Dowex l-x4 [forme OH” - 50-100 mailles, volume de la h • 27 colonne : 2,5 x 15 cm]. On a lavé la colonne avec * de l'eau distillée. Par élimination du solvant sous vide hors des deux cents premiers millilitres de l'éluat, on a obtenu la L-carnitine sous forme 5 d'un solide cristallin blanc (490 mg, rendement : 65$) [oc]*3 -29,2° (c, 6,5 H20).
Exemple 371 “ On a répété le procédé de l'exemple 370 en utilisant le 4-chloro-3(R)-hydroxybutyrate 10 d'hexyle pour obtenir le 4“iodo-3(R)-hydroxybutyrate d'hexyle que l'on a ensuite transformé en L-carnitine.
Exemple 372
On a répété le procédé de l'exemple 370 en utilisant le 4-chloro-3(R)-hydroxybutyrate d'heptyle 15 pour obtenir le 4-i°do-3(R)-hydroxybutyrate d'heptyle que l'on a ensuite transformé en L-carnitine.
Exemple 373
On a répété le procédé de l'exemple 370 en utilisant le 4-chloro-3(R)-hydroxybutyrate de décyle 20 pour obtenir le 4-iodo-3(R)-hydroxybutyrate de décyle que l'on a ensuite transformé en L—carnitine.
Exemple 374
On a répété le procédé de l'exemple 370 en utilisant le 4-chloro-3(R)-hydroxybutyrate de méthy-25 le (VIII) pour obtenir le 4-iodo-3(R)-hydroxybutyrate de méthyle que l'on a ensuite transformé en L-carni-tine.
Exemple 375
On a répété le procédé de l'exemple 370 30 - en utilisant-le 4-chloro-3(R)-hydroxybutyrate d'éthyle pour obtenir le 4-iodo-3(R)-hydroxybutyrate , d'éthyle que l'on a ensuite transformé en L-carni tine.
A
28 I Exemple 376 * On a répété le procédé de l’exemple 370
Ien utilisant le 4“chloro-3(R)—hydroxybutyrate de n— propyle pour obtenir le 4-i°do-3(R)-hydroxybutyrate 5 de n-propyle que l'on a ensuite transformé en L- carnitine.
Exemple 377
On a répété le procédé de l'exemple 370 en utilisant le 4-chloro-3(R)-hydroxybutyrate de 10 n-butyle pour obtenir le 4-iodo-3(R)-hydroxybutyrate de n—butyle que l’on a ensuite transformé en L-carnitine.
Les levures représentatives produisant l'enzyme désirée sont reprises dans le tableau 1, 20 tandis que des champignons représentatifs sont repris dans le tableau 2.
29 TABLEAU 1 (Levures) 1. Candida lipolytica NRRL Y-1095 2. Candida pseudotropiealis NRRL Y-1264 3· Mycoderma cerevisiae NRRL Y-l6l5 5 4. Torula lactosa NRRL Y-329 5· Geotrichum candidum NRRL Y-552 6. Hansenula anomala NRRL Y-366 7· Hansenula subpelliculosa NRRL Y-I683 8. Fichia alcoholophila NRRL Y-2026 10 9. Saccharomyces cerevisiae NRRL Y-12.632 10. Saccharomyces lactis NRRL Y-1140 11. Zygosaccharomyces priorianus NRRL Y—12.624 12. Saccharomyces acidifaciens NRRL Y—7253 13. Kloeckera corticis ATCC 20109 15 14* Cryptococus mascerans ATCC 24194 .15· Rhodotorula sp, ATCC 20254 16, Candida albicans ATCC 752 17· Dipodaseus albidus ATCC 12934 18. Saccharomyces cerevisiae ("Red Star" commercial) 20 19. Rhodotorula rubra NRRL Y-1592 20. Oospora lactis ATCC 14318 NRRL - Northern Regional Research Lab. à Peoria, Illinois· ATCC - American Type Culture Collection à Rockville, 25 Maryland.
^\ ·.
30 TABLEAU 2 (Champignons) 1. Gliocladium virens ATCC 13362 2. Çaldariomyces fumago ATCC 16373 3. Linderina pennisopora ATCC 12442 5 4* Aspergillus ochraceus NRRL 405 5· Trichoderma lignorum ATCC 8678 6. Heterocephalum autantiacum ATCC 16328 7· Entomophthora coronata NRRL 1912 8. Scopulariopsis constantini NRRL l860 10 9· Zygorhynchus heterogamus ATCC 6743 10. Scopulariopsis brevicaulis NRRL 2157 11. Rhizopus arrhizus NRRL 2286 12. Pénicillium thomii NRRL 2077 13. Mucor hiemalis (-) NRRL 4088 15 14· Byssochlamys nivea ATCC 12550 ; 15· Pénicillium patulum NRRL 1952 l6. Metarrhizium anisopliae ATCC 24942 17* Pénicillium islandicum ATCC 10127 l8. .Cunninghamella elegans ATCC 10028a 20 19· Cunninghamella echinulata ATCC 11585a 20. Aspergillus fumigatus ATCC 16907 21. Aspergillus amstelodami NRRL 90 22. Gliocladium roseum ATCC 10521 23. Aspergillus giganteus ATCC 10059 25 24. Absidia blakeleeana ATCC 10148b 25. Pénicillium roqueforti NRRL 849a /1^, '
Claims (26)
- 4 31 * 1. Composés ayant la configuration 3(R) et répondant à la formule ; OH^ $ 0 ^ R dans laquelle X est choisi parmi Cl, Br, I et OH, et R est un radical à chaîne droite, à chaîne 10 ramifiée ou à configuration cyclique choisi parmi la classe comprenant : les radicaux alcoxy contenant 1 à environ 15 atomes de carbone \ les radicaux alkylamino contenant environ 15 5 à environ 15 atomes de carbone % les radicaux cycloalcoxy et les radicaux cycloalkylamino contenant environ 5 à environ 12 atomes de carbone ; les radicaux phénoxy et phénylalcoxy conte-20 nant 7 à environ 14 atomes de carbone j les radicaux phénylamino et phénylalkylamino répondant aux formules : Y Y Z i . t i . ' -N-0-A et —N-CH-0-A ou Y et Z sont choisis 25 parmi H, un groupe alkyle contenant 1 à environ 8 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe benzyle et A est choisi parmi H, CH^* Cl et Br.
- 2. Composé suivant la revendication 1, dans lequel R est un radical alcoxy à chaîne droite 30 contenant 1 à 10 atomes de carbone.
- 3· Composé suivant la revendication 23 dans lequel R représente OC^q^j· 4» Composé suivant la revendication 2, dans “ lequel R représente OCgH^· h 32 «
- 5· Composé suivant la revendication 2, : dans lequel R représente
- 6. Composé suivant la revendication 2 , dans lequel R représente OC^H^· 5 7· Composé suivant la revendication 2, • caractérisé en ce que R est un radical alcoxy infé rieur contenant 1 à 4 atomes de carbone.
- 8. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est choisi entre des groupes 10 phénoxy et phênylalcoxy substitués par un radical alkyle inférieur, un groupe halo ou un groupe nitro.
- 9· Composé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que R est un radical benzyloxy et X est choisi parmi Cl et Br.
- 10. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe phénylamino et X est choisi parmi Cl et Br.
- 11. Procédé de préparation de dérivés d’acides ß-hydroxyburyriques V-substitués optiquement 20 actifs répondant à la formule : OH H 0 oOk, dans laquelle 25. est choisi parmi Cl, Br, I et OH, et R est un radical à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou à configuration cyclique choisi parmi la classe comprenant : les radicaux alcoxy contenant 1 à environ 30 15 atomes de carbone ; les radicaux alkylamino contenant environ _ 5 à environ 15 atomes de carbone ; les radicaux cycloalcoxy et les radicaux cycloalkylamino contenant environ 5 à environ 12 35 atomes de carbone ; Αλ 0 33 les radicaux phénoxy et phénylalccccy conte-* nant 7 à environ 14 atomes de carbone ; les radicaux phénylamino et phénylalkyl— amino répondant aux formules :
- 5. Y Z I I I . . * _n_0_A et -N-CH-fî-A ou Y et Z sont choisis parmi H, un groupe alkyle contenant 1 à environ 8 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe benzyle et A est choisi parmi H, CH^j Cl et Br, 10. partir d'amides ou d'esters d'acides acéto-acétiques Y-substitués correspondants, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à : soumettre ces amides ou esters d'acides 15 acéto-acétiques Y-substitués à l'action enzymatique fermentante d'un micro—organisme élaborant la déhy— drogénase de L-ß-hydroxyacyl-CoA [EC 1.1.1.35]» et récupérer les dérivés d'acides ß-hydroxy-butyriques Y—substitués optiquement actifs désirés.
- 12. Procédé suivant la revendication 11 en vue de préparer des dérivés d'acides 3(R)—hydroxy— butyriques Y-substitués optiquement actifs ayant la configuration 3(R) et répondant A la formule : 0H^ H 0
- 25 X \ R dans laquelle X et R ont les significations indiquées ci—dessus, avec cette restriction que,,si R est un radical alcoxy, il contient 5 à environ 15 atomes 30 de carbone, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à soumettre des composés répondant à la formule î 0 0 ^ XCH2-C-CH2CR # 34 ί dans laquelle X et R ont les significations indi- ' · quées ci—dessus, à l'action enzymatique fermentante ! d'un micro-organisme élaborant la déhydrogénase de L-ß-hydroxyacyl-CoA [EC 1.1.1.35] 5 récupérer les dérivés d'acides 3(R)-hydro- a xybutyriques 4-substitués optiquement actifs désirés du mélange réactionnel fermentant.
- 13. Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que le micro—organisme est choisi 10 parmi la classe Ascomycètes.
- 14. Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que le micro—organisme est choisi parmi les ordres Endomycetales, Mucorales, Moniliales et Eurotiales· 15 15* Procédé suivant la revendication 12, 1 caractérisé en ce que le micro-organisme est choisi parmi le genre Saccharomyces.
- 16. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que le micro—organisme est Saccha— 20 romyces cerevisiae.
- 17· Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que le dérivé d'acide acéto-acé-tique Y—substitué soumis à l'action enzymatique fermentante est l'ester octylique d'acide Y—chlor-25 acéto-acétique.
- 18. Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que le dérivé d'acide acéto-acé— tique Y—substitué soumis à l'action enzymatique fermentante est l'ester benzylique d'acide Y—chloracé- 30 to-acétique.
- 19. Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que le dérivé d'acide acéto-acé— tique Y—substitué soumis à l'action enzymatique fermentante est le Y—chloracéto—acétanilide. Αλ. ' 35 *
- 20. Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce que le micro-organisme est Saccharomyces cerevisiae.
- 21. Procédé suivant la revendication 18, 5 caractérisé en ce que le micro-organisme est Saccha- . romyces cerevisiae.
- 22. Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que le micro-organisme est Saccha— | romyces cerevisiae.
- 23. Procédé suivant la revendication 11 ; en vue de préparer des dérivés d’acides 3(R)-hydroxy— butyriques ^-substitués optiquement actifs ayant la configuration 3(R) et répondant à la formule ï 0H^ HO
- 15 R ! dans laquelle X a les significations indiquées ci-dessus et R est un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il comprend 20 les étapes qui consistent à : soumettre des composés répondant à la formule : 0 ,0 xch2-c-ch2c-r 25 dans laquelle X et R ont les significations indiquées ci-dessus, à l’action enzymatique de la déhydrogénase de L-ß-hydroxyacyl-CoA [EC 1.1.1.35] sous forme purifiée, et récupérer les dérivés d'acides 3(R)-hydroxy— 30 butyriques V-substitués optiquement actifs désirés du mélange réactionnel enzymatique.
- 24. Procédé suivant la revendication 23, caractérisé en ce que la déhydrogénase de L—ß—hydroxy-acyl-CoA [EC 1.1.1.35] sous forme purifiée est celle 35 isolée du coeur de porc. U 4 36 .
- 25. Procédé de préparation d’un sel interne de L-carnitine, caractérisé en ce qu’il comprend les étapes qui consistent à faire réagir un dérivé d’acide 3(R)-hydroxybutyrique 4-substitué 5 suivant la revendication 1 successivement 'avec la * triméthylamine et l’acide chlorhydrique, extraire le chlorure de L-carnitine, soumettre ce chlorure * à un échange d’ions et récupérer le sel interne de L-carnitine· 10 26« Procédé de préparation d’un dérivé d’acide 4-iodo- ou 4-bromo-3(R)-hydroxybutyrique, caractérisé en ce qu’il consiste à faire réagir un dérivé d’acide 4-chloro-3(R)-hydroxybutyrique avec de l’iodure de sodium ou du bromure de sodium dans 15 un solvant à une température de 50 à 100°C pour former le dérivé correspondant d’acide 4-iodo- ou 4-bromo-3(R)-hydroxybutyrique.
- 27· Procédé de préparation d’un sel interne de L-carnitine, caractérisé en ce qu’il com— 20 prend les étapes qui consistent à : a) faire réagir un ester 4-iodo- ou 4-bromo-3(R)-hydroxybutyrate d’alkyle contenant 1 à 10 atomes de carbone avec la triméthylamine dans du - méthanol ou de l’éthanol pour former un sel d’ester 25 méthylique ou éthylique de L-carnitine, et b) transformer ce sel d’ester de L-cami— tine en un sel interne de L—carnitine.
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