LU85241A1 - Procede de preparation de derives carbapenem,nouveaux intermediaires de synthese et procede de preparation de ces intermediaires - Google Patents

Procede de preparation de derives carbapenem,nouveaux intermediaires de synthese et procede de preparation de ces intermediaires Download PDF

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mmol
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Description

D.52.216
Demande de brevet du 7 mars1984 Désignation de l'Inventeur (1) Le soussigné .. Jacques de Muyser...................................................................... .................................................................................
........................................................35j,_b^ulevar(â.__3^Qyja.l.....à....LüXEMB.QnEG................................................................................
i agissant en qualité desdepasantr- de mandataire du déposant - (2) .la.....société dite: BRXSTQIgrMYERS-,CQMPANY...................................................................................................
345 Park Avenue NEW YORK, N.Y.lol54 (Etats Unis d’Amérique) (3) de l’intention concernant: ......"Proçédêde.....préparation.....de...dérivés carbap.ênem,..no.uveaux....inter:= médiaires de synthèse et procédé de préparation de ces.....i.nb.er.-.
médiaires." désigne comme inventeur(s): 1. Nom et prénoms ..REXTRAZE.............................................!.......................................................................................................
Adresse 6600 Place de la Bataille, LAPRAIRIE, P.Q. (Canada) 2. Nom et prénoms ............................................................................................................................... ......................................................
Adresse ................................................................................................................................................................................................................................................
3. Nom et prénoms .............................................................................................................................................................................................................
Adresse .............................................................................!..................................... ..................................................................................................................
Il affirme la sincérité des indications susmentionnées et déclare en assumer l’entière responsabilité.
..............Luxembourg f ie................................................................................ 19 84 {Ækm (signature) (1) Nom, prénoms, firme, adresse.
(2) Nom, prénoms et adresse du déposant.
(8) Titre de l’invention comme dans la demande de brevet. T. s. v. p.
D. 52 21b
Rb'VENDiCAliON DE LA PRIORITE
de la demande de brevet / du modèle d’utilité Εκ AUX ETATS UNIS D'AMERIQUE Du 8 MARS 1983 17 JUIN 1983_ 1er DECEMBRE 1983 Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg
au nom de : BRISTOL-MYERS COMPANY
pour: "Procédé de préparation de dérivés carbapénem, nouveaux intermédiaires de synthèse et procédé de préparation de ces intermédiaires".
La présente invention concerne un nouveau procédé pour la préparation de dérivés carbapénem , de nouveaux intermédiaires de synthèse et un procédé de préparation de ?· ces intermédiaires. Plus particulièrement, la présente 5 invention concerne un nouveau procédé pour la préparation de dérivés de carbapénem ayant un substituant en position 2 de la formule -S-A-R14 dans laquelle A représente un radical cyclopentylène, 10 cyclohexylène ou alcoylène en 0o-C^ éventuellement substitué ä ° 14
par un ou plusieurs groupes alcoyle en et R
représente un hétérocycle aromatique ou non aromatique contenant un atome d’azote sous forme quaternaire lié à A par un atome d’azote quaternaire.
15 Les dérivés carbapénem préparés par le procédé de la présente invention sont révélés et revendiqués par Messieurs Choung U. Kim et Peter F. Misco, Jr, dans les demandes de brevet américain déposées sous les Nos 366 910, 471 379 et 389 652 respectivement des 9 Avril 1982, 8 Mars 20 1983 et 18 Juin 1982; dont l’entier contenu de chacune de ces demandes est incorporé ici par référence.
La demande américaine 366 910 et sa demande en continuation partielle déposée sous le N° 471 379, du 8 Mars 1983, laquelle demande en continuation partielle 25 correspond à la demande de brevet d’Allemagne Fédérale publiée sous le N° 3 312 533, révèlent la préparation d'antibiotiques carbapénem de la formule ci 2 o H E 1 R1--
5 N-L
X ,
COOR
IA
8 1 :¾ 10 dans laquelle R est l'hydrogène et R est choisi parmi le groupe consistant de l'hydrogène; des groupes substitués et non substitués suivants : alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle , ayant de 3 à 6 atomes de carbone dans 15 le cycle cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle; aralcoyle, aralcényle, et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est un phényle et la partie aliphatique a de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétéro- 20 cyclylalcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées avec lesdites parties hétérocycliques ont de 1 25 à 6 atomes de carbone; dans lesquels le substituant ou les substituants par rapport aux radicaux mentionnés ci- dessus sont choisis parmi le groupe consistant de : groupe alcoyle en C^-Cg éventuellement substitué par amino, halogène, hydroxy ou 30 carboxyle halogène 3 -0R^ 0
Il 3 4
-OCNR^R
3
8 3 4 -CNÏTFT
3 4
-mJR
5 /NR3 -f 'NR3R4 10 -S02NR3R4
S 34 -NHCNR^IT
0 •5II 4 R^CNR - 15 -co2r3 =0 fi3 20 -OCR"5 -SR3 8 9 -SRy 25 . 0 -Ir9 11 0
-CN
30 -N3 -OSO^R3 -oso2r3 35 -NR3S02R4 4 -nr3c=nit b 3 4
-Nirco2R
5 -N02 dans lesquels par rapport aux substituants mentionnés 3 4 ci-dessus, les groupes R et R sont indépendamment choisis parmi l’hydrogène; un groupe alcoyle, alcényle et alcynyle, 10 ayant de 1 à 10 atomes de carbone, cycloalcoyle, cycloalcoyl- alcoyle et alcoylcycloalcoyle, ayant de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est 15 un phényle et la partie aliphatique a de 1 à 6 atomes de carbone; et hétéroaryle, héréroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle dans lesquels l’atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes 20 d’oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées avec lesdites parties hétérocycliques ont de 1 à 6 atomes de carbone, ou R et R pris ensemble avec l'azote auquel au moins l'un est lié ou attaché peuvent former un noyau hétérocyclique contenant de l’azote à 5 ou 6 membres; 25 R est tel que défini pour R à l'exception qu'il ne peut 1 8 pas être l'hydrogène; ou dans lesquels R et R pris ensemble représentent un groupe alcoylidène en C2-C10 °U alcoylidène en sukstitué Par hydroxy; A est un cyclopentylène, cyclohexylène ou alcoylène en C^-Cg 30 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle en C^-C^ ; R est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe de protection de carboxyle facilement séparable p conventionnel, à la condition que lorsque R est l'hydrogène ou un groupe de protection, un contre-anion est également 5 présent; et ©/" -o représente un radical hétérocyclique aromatique mono- , 5 bi- ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un azote dans le noyau et lié à A par un azote du noyau, en formant ainsi un groupe ammonium quaternaire; et les sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci par le procédé représenté dans le schéma réactionnel suivant : 10
Be I
, 0 chlorophosphate ^ ^ de diphényle N~ ^ COOR2 ’
III
20 O H 0 R8 - Il
r14_1/\^op ( oc6h5) 2 HS-A-OH
I l -- J—N- 25 0 COOR^ A = alcoylène ou cycloalcoylène en C^-Cg
30 _8 H
1 ^ S-A-OH chlorure de ^ — I méthanesulfonyle I |-- Â N- 0 COOR^1
V
35 6
8 H
, Ξ/\.S-A-OSO CH ΙΘ R--1 T -* X-N-U. 2’ 5 0^ ^COOk
VI
10 4rr‘" Q
C(X N C00R2' Αζ>^ (XV=. contre anion)
15 II
« 8 H Θ f \
20 K Ξ yv /S-A-N J
R1--T Π W
l -►-
A-N-V
q/ COOR
25 I,A
R8 S βΓ~.
R'-f+^v ‘MJ
30 I
//-N-\ 2 V COOR^
f IA
7
La demande 389 652 et sa demande en continuation partielle 499 690 déposée le 7 Juin 1983 révèlent la préparation d’antibiotiques carbapénem de la formule : 5
R8 ? r5 /'"“'N
R1--|^VS~A \^)
i—N—-L
' 10 0^ COOR2
f IB
o 1 dans laquelle R est l’hydrogène et R est choisi parmi 15 le groupe consistant de l’hydrogène; des groupes substitués et non substitués suivants ; alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle, ayant de 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans 20 les parties alcoyle ; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est phényle et la partie aliphatique a de 1 à 6 atomes de carbone; hétéro- aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et-hétérocyclylalcoyle dans lesquels l’atome ou les atomes hétéro dans les parties 25 hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d’oxygène, d’azote ou de soufre et les parties alcoyle associées avec ladites parties hétérocycliques ont de 1 à 6 atomes de carbone; dans lesquels le substituant ou les substituants par rapport 30 aux radicaux mentionnés ci-dessus sont indépendamment choisis parmi le groupe consistant de : groupe alcoyle en C^-Cg éventuellement substitué par amino, halogène, hydroxy ou carbonyle halogène 35 -OR5 8 fi 3 4 -OCNR^ït fi 3 4 -CNR-Tl 5 34 -NR^R - ,NR3 —^ 3 4
, \NR R
10 -S02NR3R4 ; ? -NHCNrV* 3ff 4 R^CNR^ 15 -co2r3 =0 »3 20 -OCR"* -SR3 ?9 -SRy 25 S9 -SR"3
II
ο
-CN
30 -N
3 -OSO^R3 3 -0S02R3 9 -NR3S02R4 -nr3ç=nr4 i 3 5 R3 -NR3C02R4 -no2 10 dans lesquels, par rapport aux substituants mentionnés ci-dessus, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l’hydrogène; un groupe alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl- alcoyle et alcoylcycloalcoyle , ayant de 3-6 atomes de 15 carbone dans le noyau cycloalcoyle et de 1-6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dans lesquels la parties aryle est phényle et la partie aliphatique a de 1-6 atomes de carbone; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle 20 et hétérocyclylalcoyle dans lesquels l’atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci- dessus sont choisis parmi le groupe consistantde 1-4 atomes d’oxygène, d’azote ou de soufre et les parties alcoyle associées avec lesdites parties hétérocycliques ont de 3 4 25 1-6 atomes de carbone, ou R et R pris ensemble avec l’azote auquel au moins l’un est lié peuvent former un noyau hétérocyclique contenant l’azote à 5 ou 6 membres; o 3 R est tel que défini pour R a l’exception qu’il ne peut
Λ R
pas être l’hydrogène; ou dans lesquels R et R pris 30 ensemble représentent un groupe alcoylidène en C2-C^0 ou alcoylidène en 02-C^q substitué par hydroxy; R^ est ç choisi parmi le groupe consistant des groupes suivants substitués et non substitués : alcoyle, alcényle et t alcynyle, ayant de 1-10 atomes de carbone; cycloalcoyle et 35 cycloalcoylalcoyle, ayant de 3-6 atomes de carbone dans le noyau cycloalcoyle et de 1-6 atomes de carbone dans les 10 parties alcoyle ; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est phényle et la partie aliphatique a de 1-6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétéro-5 cyclylalcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi les groupes consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées avec les parties hétérocycliques ont de 1-6 atomes 10 de carbone; dans lesquels les radicaux R3 mentionnés ci-; dessus sont éventuellement substitués par 1-3 substituants indépendamment choisis parmi : un groupe alcoyle en C,j-Cg éventuellement substitué par amino, fluoro, chloro, carboxyle, 15 hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo -OR3 ; -0C02R3 ; 20 3 -OCOR^ ; -0C0NR3R4 ; 25 . ' -0S02R3 ; -oxo ; -NR^ ; 30 3 4 R^CONR - ; -NR3C02R^ ; -NR3C0NR3R4 ; 11 -NR5S02R4 ; -SR3 ; 0 5 -S-r9 %/P9 -S-Ry ; -SO,R3 10 3 “C02r3 > -C0NR3R4 ; 15 -CN ; ou phényle éventuellement substitué par 1-3 fluoro,
X
chloro, bromo, alcoyle en C^-Cg , -OR , 20 -NR%4 , -SO,R3 , -C0~R3 ou -C0NR3R4 , dans X 3 L ^5 lesquels R^ , R et R dans lesdits substituants R sont tels que précédemment définis ; ou R3 peut représenter un radical phénylène divalent ou 25 un groupe alcoylène en C^-C^ divalent lié au noyau : Ό 30 de manière à former un groupe polycyclique ponté; A est un radical cyclopentylène, ou cyclohexylène ou alcoylène en éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle en C.j-C^ ; R2 est l’hydrogène, une charge anionique 35 ou un groupe de protection de carboxyüe facilement détachable 2 12 conventionnel, à la condition que lorsque R est l'hydrogène ou un groupe de protection, un contre anion soit également présent; et
5 O
représente un radical hétérocyclique non aromatique mono-, 10 bi- ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un azote dans le noyau et lié à A par un azote du noyau, en formant ainsi un groupe ammonium quaternaire; et les sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, par le procédé représenté dans le schéma réactionnel 15 suivant R--( chl orophosphate ' de diphényle 20 À-N-L „ ---—-► CT ^COOR2'
III
25 R8 I 9
R1__HS-A-OH
l -► 3° A-N --\ A=alcoylène ou 0^ C00R2' cycloalcoylène en C^-Cg
!V
13 R8 ξ pi__^ ^ ^ Chlorure de I | méthanesulfonyle <y N ~T!00R2 ’
5 V
R8 9 ' * ^S-A-0S0oCHx R--T if ιθ 10 ✓ ?— N-L 21 *" ^ COOR^
VI
15 rU-^j^3-*-1 <0 yy N \ 2’ Ae® X® <f COOR g
II
20 R8 1 # ^1__^ ^ déblocage I éventuel —-*> /y N \ 21 0X COOR^
25 I’B
n8 H Κ/^~Λ 3o «4tr ° J-N 2 COOR^
- IB
14
Pour travailler sur le schéma de l’art antérieur, on fait réagir le matériau de départ de formule III dans un solvant organique inerte avec le chlorophosphate de diphényle en présence d’une base pour donner l’intermédiaire 5 de formule IV. L’intermédiaire IV est ensuite mis à réagir avec un réactif mercaptan de la formule HS-A-OH dans un solvant organique inerte et en présence d'une base pour donner un intermédiaire de formule V. L'intermédiaire V est s ensuite acylé avec du chlorure de méthanesulfonyle dans un 10 solvant organique inerte et en présence d'une base pour 5 donner l'intermédiaire de formule VI qui est mis à réagir avec une source d'ions iodure dans un solvant organique inerte pour donner l'intermédiaire de formule II. L'intermédiaire II est mis à réagir avec l’amine désirée dans· un 15 solvant organique inerte et en présence d'un ion argent pour produire le produit quaternaire I'A ou I’B qui peut ensuite être débloqué pour donner le carbapénem débloqué correspondant de formule IA ou IB.
Le procédé décrit ci-dessus a plusieurs inconvé-20 nients. Ainsi, par exemple, le procédé inclut plusieurs étapes qui pourraient avantageusement être réduites en nombre. Le rendement réactionnel total est également tout à fait faible et l'étape de transformation en ion quaternaire est réalisée sur le composé carbapénem complet. Il serait 25 souhaitable de réaliser un nouveau procédé pour la production de composés de formule IA ou IB qui (1) inclue moins d'étapes réactionnelles, (2) donne des rendements plus élevés, (3) permette de former l'amine quaternaire en premier et ensuite de lier le noyau carbapénem lors d'une étape ulté-30 rieure dans la synthèse et (4) puisse être utilisé pour former plus aisément des produits d'amine quaternaire avec ", une grande variété d'amines, c'est-à-dire des amines avec un empêchement stérique et celles avec des valeurs de pK^ faibles.
15
La présente invention permet de répondre à toutes ces exigences techniques pour la première fois. Ainsi, la présente invention fournit un nouveau procédé pour la préparation de dérivés carbapénem de la formule 5 R8 1 R1__=^\^S-A-R14 10 J>-N-\ cr COOn 8 i 15 dans laquelle R est l’hydrogène et R est choisi parmi le groupe consistant de l’hydrogène; des groupes substitués et non substitués suivants : alcoyle, alcényle et'alcynyle, ayant de 1-10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cyclo-alcoylalcoyle, ayant de 3-6 atomes de carbone dans le 20 noyau cycloalcoyle et de 1-6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est phényle et la partie aliphatique a de 1-6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle dans 25 lesquels l’atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d’oxygène, d’azote ou de soufre et les parties alcoyle associées avec lesdites parties hétérocycliques ont de 1-6 atomes de carbone; 30 dans lesquels le substituant ou les substituants par rapport aux radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de : groupe alcoyle en C^-Cg éventuellement , substitué par amino, halo, hydroxy ou 35 carboxyle .
halogène -OR3 16
-oÎ!nr3r4 _ ff ^ L
5 -CNR^R^ -nr3r4 .NR3 10 34 -so2nr3r4 -nhc!nr3r4 15 J 4 R^CNR - -co2r3 =0 20 »3 -OCR·5 -SR3
P
25 »9 -SRy
B
-CN
50 -0S03R3 -0S0oR3 35 2 17 3 _ Lî -nrjso2r -nr3c=nr4 l3 5 R·5 -nr3co2r4 -no2 10 dans lesquels, par rapport aux substituants mentionnés ci- 34, dessus, les groupes R et R sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène; un groupe alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1-10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle, ayant de 3-6 atomes de 15 carbone dans le noyau cycloalcoyle et de 1-6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est phényle et la partie aliphatique a 1-6 atomes de carbone; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétéro-20 cyclylalcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées avec les parties hétérocycliques ont de 1-6 atomes de 3 4 25 carbone, ou R et R pris ensemble avec l'azote auquel au moins l'un est lié peuvent former un noyau hétérocyclque contenant de l'azote à 5 ou 6 membres ; R^ est tel que •3 défini pour R excepté qu'il ne peut pas être l'hydrogène; 1 8 ou dans lesquels R et R pris ensemble représentent un
30 radical alcoylidène en ^“^lO ou alcoylidène en ^“^lO
substitué par hydroxy ; A est un radical cyclopentylène, cyclohexylène ou alcoylène en C2-Cg éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle en C^-C^ ; R^ est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe de 35 protection de carboxyUe facilement détachable conventionnel, ^ 0 à la condition que lorsque R est l'hydrogène ou un groupe 18 de protection, un contre-anion soit également présent; 14 et R est un hétérocycle aromatique ou non aromatique contenant de 1^azote sous forme quaternaire lié à A par un azote du noyau , en formant ainsi un groupe ammonium 5 quaternaire, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la réaction de l'intermédiaire de la formule :
o H
10 R° — N T00R2 '
15 IV
1 8 dans laquelle R et R sont tels que précédemment définis, 2 ' R est un groupe de protection de carboxyle facilement 20 détachable conventionnel et L est un groupe détachable conventionnel, avec un composé thiol de la formule : HS-A-R14 X® 25 VII - 14 dans laquelle A et R sont tels que précédemment définis et X" est un contre-anion, dans un solvant inerte et en présence d'une base, pour produire un produit carbapénem 30 de la formule : 19 R8 ?
Ri l>ys·*-8 ΠΙ ^ 5 f N COOR2 1 8 2’ 14 dans laquelle R , R , R , A, R et X sont tels que précédemment définis et, si désiré, l'enlèvement du groupe 2 ' 10 de protection de carboxyle R pour donner le composé débloqué correspondant de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
La présente invention concerne également des nouveaux intermédiaires de synthèse de formule VII et des 15 procédés pour la préparation de tels intermédiaires.
Les composés carbapénem de la formule I sont des agents antibactériens puissants ou des intermédiaires utiles dans la préparation de tels agents.
Les composés de la formule générale I précités 20 contiennent le noyau carbapénem : £ - ll_N-13 25 0 4 et peuvent par conséquent être dénommés en tant que dérivés d'acide 1-carba-2-pénem-3-carboxylique. Alternativement, les composés peuvent être considérés comme présentant la 30 structure de base 20 4 &- J*-, 2 5 et être dénommés en tant que dérivés d’acide 7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylique. Tandis que la 4 présente invention inclut des composés dans lesquels la stéréochimie relative des protons 5,6 est cis aussi hien ^ 10 que trans, les composés préférés ont la stéréochimie 5R, 6S (trans) comme dans le cas de la thiénamycine.
Les composés de formule I peuvent être non substitués en position 6 ou substitués par des. groupes de substitution précédemment décrits pour d’autres dérivés
O
15 carbapénem . Plus précisément, R peut être l’hydrogène 1 et R peut être 1'hydrogène ou un substituant différent de l’hydrogène décrit, par exemple, dans la demande de brevet européen 38 869 (voir la définition de R/-).
8 1 ^ Alternativement, R et R pris ensemble peuvent être un 20 radical alcoylidène en C2”c^o ou alcoyli^ène en C^-C^q substitué , par exemple par hydroxy.
1 8
Pour travailler sur les définitions de R et R : (a) Les groupes "alcoyle”, "alcényle" et ”alcynyle” aliphatiques peuvent être à chaîne droite ou 25 ramifiée ayant de 1-10 atomes de carbone; on préfère les groupes à 1-6 , davantage de préférence à 1-4, carbone; lorsqu’ils fbntpartie d’un autre substituant, par exemple comme dans le groupe cycloalcoylalcoyle , ou hétéroaralcoyle ou aralcényle, le groupe alcoyle, alcényle et alcynyle 30 contient de préférence 1-6, encore de préférence 1-4, atomes de carbone.
(b) "hétéroaryle" inclut des groupes hétérocycliques aromatiques mono-, bi- et polycycliques contenant 1-4 atomes de 0, N ou S; on préfère les noyaux 21 hétérocycliques à 5 ou 6 membres tels que thiényle, furyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, imidazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, 5 pyrrolyle, pyrazolyle, etc.
(c) "hétérocyclyle" inclut des groupes hétérocycliques non aromatiques saturés ou insaturés mono-, bi-et polycycliques contenant de 1-4 atomes de 0, N ou S; i on préfère les noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 membres 10 tels que morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrazoli-i dinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, etc.
(d) "halogène" inclut le chlore, le brome, le fluor et l'iode et est de préférence le chlore ou le brome.
15 Le terme "groupe de protection de carboxyle facilement détachable conventionnel" se réfère à un groupe ester connu qui a été employé pour bloquer un groupe carboxyle pendant les étapes réactionnelles chimiques décrites ci- après et qui peut être enlevé, si désiré, par des procédés 20 qui ne résultent pas en une destruction appréciable quelconque de la partie restante de la molécule, par exemple par une hydrolyse chimique ou enzymatique, un traitement avec des agents de réduction chimique dans des conditions douces, une irradiation avec une lumière * 25 ultraviolette ou une hydrogénation catalytique. Des exemples de tels groupes de protection ester incluent benzhydryle, p-nitrobenzyle, 2-naphtylméthyle, allyle, benzyle, trichloroéthyle, silyle tel que triméthylsilyle, phénacyle, p-méthoxybenzyle, acétonyle, o-nitrobenzyle, 30 4-pyridylméthyle et alcoyle en C^-Cg tel que méthyle, éthyle ou butyle. On inclut également dans de tels groupes 1 de protection ceux qui sont hydrolysés dans des conditions physiologiques tels que les groupes pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle et méthoxyméthyle.
35 Les groupes de protection de carboxyle particulièrement 22 avantageux sont les groupes p-nitrobenzyle qui peut être facilement enlevé par hydrogénolyse catalytique et allyle qui peut être enlevé par réaction catalysée par Pd(P0j)4 .
5 Les sels pharmaceutiquement acceptables mentionnés précédemment incluent les sels d'addition d'acide non toxiques, par exemple les sels avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, bromique, iodique, phosphorique, sulfurique, etc. et des sels avec des 10 acides organiques tels que l’acide maléique, acétique, citrique, succinique, benzoïque, tartrique, fumarique, mandélique, ascorbique, lactique, gluconique et malique.
Des composés de la formule I sous la forme de sels d'addition d'acide peuvent être écrits comme 15 R8 5 R—T I ^ 20 c/~N \x)0R2 p R : H ou un groupe de protection 25 dans laquelle X représente l'anion d'acide. Le contre anion X~ peut être choisi de manière à fournir des sels pharmaceutiquement acceptables pour une administration thérapeutique mais, dans le cas des composés intermédiaires de formule I, X“ peut également être un anion toxique.
30 Dans un tel cas l'ion peut être ultérieurement enlevé ou substitué par un anion pharmaceutiquement acceptable pour former un produit final actif pour un emploi thérapeutique.
Lorsque des groupes acides ou basiques sont présents dans 1 14 le groupe R ou sur le radical R sous forme quaternaire, 35 la présente invention peut également inclure des sels de 23 base ou d'acide appropriés de ces groupes fonctionnels, par exemple des sels d'addition d'acide dans le cas d'un groupe basique et des sels de métaux (par exemple sodium, potassium, calcium et aluminium), le sel d'ammonium et 5 les sels avec des amines non toxiques (par exemple trialcoylamines, procaïne, dibenzylamine, 1-éphénamine, N-benzyl-^ -phénéthylamine, Ν,Ν'-dibenzyléthylènediamine, etc ) dans le cas d'un groupe acide.
2 -5 Des composés de la formule I dans laquelle R est 10 l’hydrogène, une charge anionique ou un groupe ester physiologiquement hydrolysable ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci sont utiles comme agents antibactériens. Les composés restants de la formule I sont des intermédiaires précieux qui peuvent être 15 convertis en les composés biologiquement actifs mentionnés précédemment.
Un mode de réalisation préféré de la présente invention comprend des composés de formule I dans laquelle 8 1 R est l'hydrogène et R est l'hydrogène, 20
CH, CH, OH OH
^ l Y
^pCH-, ou CH^H- ch3 ch3 25
Parmi cette sous-classe, les composés préférés sont ceux
A
dans lesquels R est
OH
CH3CH- , les composés davantage préférés 30 ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Un autre mode de réalisation préféré comprend des 1 8 composés de formule I dans laquelle R et R pris ensemble forment un radical alcoylidène de la formule : 24 H0CH2 c= / CH* 5 3
Le radical alcoylène ou cycloalcoylène A dans les composés de formule I peut être
10 cyclopentylene H^C HC
£ H2C-CH^ 15 / /HC / \ cyclohexylène / H2C HC \
H2C^C-/CH2 J
V H z J
20 ^ κ ou un radical alcoylène en C2-Cg éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants alcoyle en C^-C^ .
Des substituants A préférés sont le radical cyclopentylene, cyclohexylène ou alcoylène de la formule : 25 R10 r12 I i -c-c- l11 b ΊΟ ΊΊ Ίp ·ι ? 30 dans laquelle R , R , R et Ru sont chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C^-C^. Un mode de réalisation préféré comprend les composés de la formule I dans laquelle le substituant A est -CH2CH2~ , -CHCH2~ ,
<L
5 25 -( \ ou -CH0CH- yv 2i / CH3
Dans le cas de certains composés de la formule I 5 ayant un substituant A cycloalcoylène ou alcoylène ramifié, un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques supplémentaires peuvent être créés qui résultent en la formation de diastéréoisomères. La présente invention inclut des mélanges de tels diastéréoisomères ainsi que les diastéreo- 10 isomères purifiés individuels.
14
Le substituant R sous forme quaternaire peut être un radical hétérocyclique aromatique ou non aromatique mono-, bi- ou polycyclique éventuellement substitué contenant au moins un azote dans le noyau et lié à A par un 15 azote du noyau, en formant ainsi un groupe ammonium quaternaire.
14
Une classe préférée de substituants R peut être représentée par la formule générale :
20 -N J
qui est destinée à définir un radical hétéroaryle mono-, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un azote dans le noyau et lié à un atome de 25 carbone du substituant A par un azote du noyau, en formant ainsi un groupe ammonium quaternaire. Le radical hétéroaryle peut être éventuellement substitué par des substituants tels que des groupes alcoyle en C^-C^, alcoyle en substitué par hydroxy, amino, carboxy ou halogène, cycloalcoyle en 30 Cjj-Cg » alcoxy en > alcoylthio en C^-C^ , amino, alcoylamino en C,|-C4 , di(alcoyl C^-C^)amino, halogène, alcanoylamino en C^-C^ , alcanoyloxy en C^-C^, carboxy, 0 -b-0C1-C4 alcoyle, 26 hydroxy, amidino, guanidino, trifluorométhyle, phényle, phényle substitué par un, deux ou trois groupes amino, halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alcoyle en G^-C^ ou alcoxy en C^-C^ , hétéroaryle et hé téroaralcoyle dans 5 lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes de 0, N ou S et la partie alcoyle associée avec 1'hétéroaralcoyle a de 1-6 atomes de carbone.
>!0 Le radical hétéroaryle lié au substituant A est de préférence un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou * 6 membres contenant un atome d'azote sous forme quaternaire (qui est directement lié à l'atome de carbone du radical alcoylène ou cycloalcoylène) et, éventuellement, un ou 15 plusieurs hétéro atomes additionnels choisis parmi 0, N ou S. Tandis que, en général, tout radical hétéroaryle lié à A via un atome d'azote sous forme quaternaire a été trouvé pour produire des dérivés carbapénem biologiquement actifs, un mode de réalisation préféré comprend des composés dans 20 lesquels -Ό 25 représente un radical choisi parmi le groupe consistant de : (a) 30 R5 " c ÇL rj dans laquelle R , R° et R' sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène; un groupe alcoyle en C^-C^ , alcoyle en 55 substitué par hydroxy, amino, carboxy ou halogène; 27 cycloalcoyle en C^-Cg ; alcoxy en ; alcoylthio en C^-C^ ; amino, alcoylamino en C^-C^ ; di(alcoyl en C^-C^)-amino; halogène; alcanoylamino en C^-C^ ; alcanoyloxy en CrC4 ; carboxy; 5 8 -C-OC^-C^ alcoyle ; hydroxy, amidino; guanidino; trifluorométhyle; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois amino, halogène , hydroxyle, trifluorométhyle, alcoyle en C^-C^ ou alcoxy en C^-C4 ; et hétéroaryle 10 et hétéroaralcoyle dans lesquels l’atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d’oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée avec ladite partie hétéroaralcoyle a de 1-6 atomes de carbone; 5 6 7 15 ou dans laquelle deux parmi R5, R° ou R' pris ensemble peuvent être un noyau carbocyçlique saturé condensé, un noyau carbocyclique aromatique condensé, un noyau hétérocyclique saturé condensé ou un noyau hétéroaromatique condensé, 20
(b) 5^ ®N
Π fl fl] 25 W ’ ou éventuellement substitué sur un atome de carbone par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi des groupes alcoyle en C^-C^ ; alcoyle en C^-C^ substitué par 30 hydroxy, amino, carboxy ou halogène; cycloalcoyle en C^-Cgj alcoxy en C<j-C4 ; alcoylthio en ; amino; alcoylamino en C^-C^ î di(alcoyle en C^-C^)amino; halogène; alcanoylamino en C^-C^ ; alcanoyloxy en c^“c4 j carboxy ; 8 35 —C—0C>|—C4 alcoyle ; hydroxy; amidino; guanidino; , ---- 28 trifluorométhyle; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois groupes amino, halogène, hydroxyle, trifluoro-méthyle, alcoyle en C^-C^ ou alcoxy en C^-C^ ; et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes 5 hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi les groupes consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée avec ladite partie hétéroaralcoyle a de 1-6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué de manière à former 10 un noyau carbocyclique ou hétérocyclique condensé; ©I gJ ©j (c) 15
» f'·', -ys A
U U " U
25 éventuellement substitué sur un atome de carbone par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi des groupes alcoyle en C^-C^ ; alcoyle en C^-C^ substitué par hydroxy, amino, carboxy ou halogène; cycloalcoyle en C^-Cg ; alcoxy en C^-C^ ; alcoylthio en C^-C^ ; amino; alcoylamino 30 en C^-C^ ; di(alcoyle en C^-C^)amino; halogène; alcanoyl- amino en C«]-C^ ; alcanoyloxy en C,j-C^ ; carboxy; 0
II
-C-OC^-C^ alcoyle ; hydroxy; amidino; guanidino; trifluorométhyle; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois 35 groupes amino, halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, 29 alcoyle en C^-C^ ou alcoxy en C^-C^ ; et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d’oxygène, 5 d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée avec ladite partie hétéroaralcoyle a de 1-6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué de manière à former un noyau carbocyclique ou hétérocyclique condensé; , «> Ày J'y U u u ·
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éventuellement substitué sur un atome de carbone par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi des 25 groupes alcoyle en C^-C^ ; alcoyle en C^-C^ substitué par des groupes hydroxy, amino, carboxy ou halogène; cycloalcoyle en » alcoxy en C^-C^ ; alcoylthio en C^-C^ ; amino; alcoylamino en C^-C^ ; di(alcoyle en C^-C^)amino; halogène; alcanoylamino en C^-C^ ; alcanoyloxy en C^-C^; carboxy; 3° j —C—0C>j —alcoyle ; hydroxy; amidino; guanidino; trifluoro-méthyle; phényle; phényle substitué par un , deux ou trois t groupes amino, halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alcoyle en C^-C^ ou alcoxy en ; et hétéroaryle ou 35 hétéroaralcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont 30 choisis parmi les groupes consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée avec ladite partie hétéroaralcoyle a de 1-6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué de manière à former 5 un noyau carbocyclique ou hétérocyclique condensé ; (e) Θ © O » 0
10 X
dans lesquelles X est 0, S ou NR dans laquelle R est un groupe alcoyle en C^-C^ ou phényle, ledit radical étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par un 15 ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi des groupes alcoyle en C^-C^ ; alcoyle en C^-C^ substitué par hydroxy, amino, carboxy ou halogène; cycloalcoyle en C^-C^; alcoxy en C^-C^ , alcoylthio en C^-C^ ; amino; alcoyl-amino en C^-C^ ; di(alcoyle en C^-C^ )amino; halogène; 20 alcanoylamino en C,|-C^ ; alcanoyloxy en C^-C^ ; carboxy; 8 -C-OC^-C^ alcoyle ; hydroxy; amidino, guanidino; trifluoro-méthyle; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois groupes amino, halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, 25 alcoyle en C^-C^ ou alcoxy en C^-C^ ; et hétéroaryle ou' hétéroaralcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée avec 30 ladite partie hétéroaralcoyle a de 1-6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué de manière à former un noyau : carbocyclique ou hétérocyclique condensé ; « 31 " -Ο . ô 5 © Θ X—N- N—-N- C 5 °u L 5 1° (r dans lesquelles X est 0, S ou NR dans laquelle R est un groupe alcoyle en ou phényle, ledit radical étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par un 15 ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi des groupes alcoyle en C^-C^ ; alcoyle en C,j-C^ substitué par hydroxy, amino, carboxy ou halogène; cycloalcoyle en C^-Cg ; alcoxy en C^-C^ ; alcoylthio en C^-C^ ; amino; alcoylamino en C^-C^ ; di(alcoyle en C^-C^)amino; halogène; 20 alcanoylamino en ; alcanoyloxy en C^-C4 ; carboxy; fl -C-OC^-C^ alcoyle ; hydroxy; amidino; guanidino; trifluoro-méthyle; phényle; phényle substitué par un , deux ou trois groupes amino, halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, 25 alcoyle en C^-C^ ou alcoxy en C^-C^ ; et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dans lesquels l’atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d’azote ou de soufre et la partie alcoyle associée avec 30 ladite partie hétéroaralcoyle a de 1-6 atomes de carbone; et 32 Θ . Θ (g) .«=»Γ /“=\
Ik N-R ’ Nc^^îJ-R
5
N—N îj N-R
®/ \ , // V
-VR nn^S" 10 x®
-N-R N N-R
l/ N ou 3/ χΛ 15 dans lesquelles R est un groupe alcoyle en C^-C^ ou phényle, ledit radical étant éventuellement substitué sur l'atome de carbone par un substituant choisi parmi des groupes 20 alcoyle en C^-C^ ; alcoyle en C^-C^ substitué par hydroxy; amino, carboxy ou halogène; cycloalcoyle en ; alcoxy en C^-C^ ; alcoylthio en C^-C^ ; amino; alcoylamino en C^-C^ ; di(alcoy3een C^-C^)amino ; alcanoylamino en C1_C4 » carboxy; 25 g -C-OC^-C^ alcoyle ; hydroxy; amidino; guanidino; trifluorométhyle; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois groupes amino, halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alcoyle en C^-C^ ou alcoxy en C^-C^ ; et 30 hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont chois is parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée avec ladite partie hétéroaralcoyle a de 33 1-6 atomes de carbone.
Dans la sous-classe ci—dessus, les composés préférés sont ceux dans lesquels le substituant A est 5 -CH£CH2- , -CHCH2- , -/ \ OU -CH2ÇH- ; y—* ch3 1 8 et dans lesquels soit (a) R et R pris ensemble représentent 10 hoch2 c£ 3 8 1 15 soit (b) R est l’hydrogène et R représente l’hydrogène,
CH, ÇH, nH OH
^ X?H ! CH3CH2- , '>CH- , ou CH3CH~ Ζΰζ ch3 20
O
On préfère particulièrement les composés dans lesquels R
Λ est l’hydrogène et R est
OH
CH^CH- , de préférence les 25 composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Un mode de réalisation particulièrement préféré de la présente invention comprend la préparation des composés dans lesquels : 30 _+KC3 représente un radical de la formule 5 34 /R6 ”N I 7 • 3 6 7 dans laquelle R , R et R' sont indépendamment choisis s parmi le groupe consistant de l'hydrogène, d'un groupe 10 alcoyle en C^-C^ , alcoxy en > alcoyle en C<j-C^ . substitué par un groupe hydroxy, alcoylthio en , amino, carboxy et carbamoyle. Dans cette sous-classe, les composés préférés sont ceux dans lesquels le substituant A est 15 -CH2CH2- , -CHCH2- , -/ ^ ou -CH2ÇH- ch3 / * ch3
1 O
et dans lesquels soit (a) R et R pris ensemble représentent 20 H0CHo CH^ soit (b) R est l’hydrogène et R représente l’hydrogène, 25
CH-, CH-, OH OH
n? ^ i i CH,CH - , >CH- , ^C- ou CH,CH- CÎL CH, 3 3 8
30 On préfère particulièrement les composés dans lesquels R
η est l'hydrogène et R est
OH
CH^CH- , de préférence les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
35
Un mode de réalisation davantage préféré de la présente invention comprend la préparation des composés dans lesquels : 5 -o représente un radical de la formule / r6 10 © 5 6 7 15 dnns laquelle R , R et R' sont indépendamment choisis parmi le groupe consistant de l’hydrogène, un groupe alcoyle en C^-C^ , alcoxy en C^-C^ > alcoyle en C^-C^ substitué par un groupe hydroxy, alcoylthio en C^-C^ et amino. Dans cette sous-classe, les composés préférés sont ceux dans lesquels 2° le substituant A est -C^CHg - ,-CHŒ^-j \ ou -CH^CH- ch3 ^' ch3
< Q
et dans lesquels soit (a) R et R pris ensemble représentent 25 H0CHo CH, 5 . . 8 1 30 soit (b; R est l’hydrogène et R représente l’hydrogène,
CH, CH, OH OH
^ ^ I ! CH3CH2~ ’ ^^CH- , ou CH3CH- chT CH, 3 3 36 Ο
On préfère particulièrement les composés dans lesquels R
OH
est l’hydrogène et R** est CH^H- , de préférence les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
5 Un autre mode de réalisation préféré de la présente invention comprend la préparation des composés dans lesquels
O
s 10 représente un radical de la formule + —H ·—SCHg 15 ^'CH3
Dans cette sous-classe, les composés préférés sont ceux dans lesquels le substituant A est -CHCHg- , -CH^C^- , 20 --- iH3 —( > ou -CH9CH- y—/ ch3 Λ 8 et dans lesquels soit (a) R et R pris ensemble représentent 25 HOCH- ciÇ 8 Λ 30 soit (b) R est l’hydrogène et R représente l’hydrogène,
CH, CH, OH OH
H ^ I I
CH3CH2- , J^CH- » ou CH3CH- i 37 ο
On préfère particulièrement les composés dans lesquels R
Λ est l’hydrogène et R est
OH
l CH^CH- , de préférence les 5 composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Un autre mode de réalisation préféré de la présente invention comprend la préparation des composés dans lesquels -30
‘ 10 O
représente un radical pyridinium. Dans cette sous-classe, les composés préférés sont ceux dans lesquels le substituantA
15 est -CHCH0- , -CH0CH0-, \ / ou -CH0CH- | 2 2 2 yj 2|
CH, CH
D D
Ί ο r et dans lesquels soit (a) R et R pris ensemble représentent 20 < H0CHo <
O A
25 soit (b) R est l'hydrogène et R représente l’hydrogène,
CH CH, OH OH
CH3CH2- , '^CH- , ^J>C- ou CH3CH- CH^ CH3
30 , 8 On préfère particulièrement les composés dans lesquels R
est l'hydrogène et R est * OH
CH3CH- , de preference les 35 composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
38
Un mode de réalisation davantage préféré de la présente invention comprend la préparation des composés de la formule
’ T
<«> i^N- 0^ COOR^ 10 dans laquelle -α~0 15 représente cjj (I) -CH2CH2%^) (2) -CH2CH2%^^) . CH3 . ch2oh 20 © f/ Vv , , ®0 Yv (3) -CH2CH2 \_J (4) -CH2CH2 \ / ^H3 (5) -CH2Ch/(3-CH3 (6) -CH2CH2® N^jV-ÆCHj 25 _.SCH^ (7) -ch2ch2 Ν(>η2οη (8) -CH2CH2@/~^ ^X)Ch3 H3Cx 30 (9) -CH2CH2 @I^J) (1°) -CH2CH2^ * Θ /Γ~λ CH3 J5CH,
(II) -CHCH2 (12) -CH2CH2®N=A
CH3 35 Diastéréoisomères
R ou S
39 Ί-<^ΝΗ2 (13) -CH2CH2 I^_J/ OU (14) Μ 'Θ diastéréoisomères
5 R,R 0U S’S
I l à deux carbones asymétriques du groupe cyclohexyle 10 i 2 et R est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe de protection decarboxyle facilement détachable conventionnel, p à la condition que lorsque R est l’hydrogène ou un groupe de protection, un contre anion soit également présent, 15 et des sels d’addition d’acide pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci.
14
Une autre classe préférée des substituants R sous forme quaternaire peut être représentée par la formule générale : <0 1 f dans laquelle R est choisi parmi le groupe consistant des 25 groupes suivants substitués ou non substitués : alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1-10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle, ayant de 3-6 atomes de carbone dans le noyau cycloalcoyle, et de 1-6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle; aralcoyle, 30 aralcényle et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est phényle et la partie aliphatique a de 1-6 atomes de carbone; J hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétéro- cyclylalcoyle dans lesquels 1'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont 35 choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, 40 d’azote ou de soufre et les parties alcoyle associées avec lesdites parties hétérocycliques ont de 1-6 atomes de Λ 6 carbone; dans lesquels les radicaux R mentionnés ci-dessus sont éventuellement substitués par 1-3 substituants indé-5 pendamment choisis parmi : alcoyle en C^-Cg éventuellement substitué par amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle, fluoro, chloro ou bromo; 10 -OR3 ; -0C02R3 ; -0C0R3 ; 15 3 4 -OCONR^R ; -0S02R3 ; 20 “oxo ; -NR%4 ; R3C0NR4- ; 25 ’ -NR3C02R4 ; -NR3C0NR3R4 ; -NR3S02R4 ; 3° -SR^ ; 0 -l-R9 ; 0 0 35 -S-Ry 41 -S03R3 ; -C02R3 ; 5 -C0NR3R4 ; -CN ; ou phényle éventuellement substitué par 1-3 fluoro, 3 3 4 chloro, bromo, alcoyle en C^-Cg , -OR , -NR R , -SO^R3, -C0oR3 ou -CONR3R^j dans laquelle R3, A 2 Q ^ 10 R et R dans de tels substituants sont tels que définis ci-dessus; - Ί 6 ou R peut représenter un groupe phénylène divalent ou alcoylène en C,j-C^ lié au noyau 15 de manière à former un groupe polycyclique ponté et représente un radical hétérocyclique non aromatique (qui peut être fusionné ou condensé avec un autre noyau aroma- 25 tique ou non aromatique) mono-, bi’- ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un azote dans le noyau et lié à A par un azote du noyau, en formant ainsi un groupe ammonium quaternaire. Le radical hétérocyclique peut être saturé ou insaturé (avec 1-2 doubles liaisons) et 30 peut contenir jusqu'à 2 atomes hétéro additionnels en plus de l’azote quaternaire, de tels atomes hétéro additionnels étant choisis parmi 0, S(0)m , N , Nr"*3 ou NR^R^8 dans m 15 lesquelles m est égal à 0, 1 ou 2, R est l’hydrogène, un groupe alcoyle en 0,,-0/- éventuellement substitué ou un * ^ r 17 Ί 8 35 phényle éventuellement substitué et R et R sont chacun 42 indépendamment un groupe alcoyle en C^-Cg éventuellement substitué ou un phényle éventuellement substitué.
Dans un mode de réalisation préféré \ /©"Λ 5 -Ό représente un noyau hétérocyclique contenant N non aromatique ayant de 4 à 7 membres, de préférence 5 ou 6 membres, 10 contenant 0-2 doubles liaisons et 0-2 hétéro atomes additionnels choisis parmi 0, S(o)m , N, NR^ ou dans ; 111 15 lesquelles m est égal à 0; 1 ou 2, R est l’hydrogène, un groupe alcoyle en C.-C/- éventuellement substitué par D x 34 1-2 substituants indépendamment choisis parmi -OR-^ , -NR R , 3 3 15 -002^· ^ oxo, phényle, fluoro, chloro, bromo, -SO^R et -CONR^R ou phényle éventuellement substitué par 1-3 substituants indépendamment choisis parmi un groupe alcoyle en C,.-0/- , -OR^ , -NR^R^ , fluoro, chloro, bromo, -S0XR^ , ^ U ΛΠ -i o -CO^i et -CONR^R et R ' et R sont chacun indépendamment 20 un groupe alcoyle en C^-Cg éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi -OR·^, -NR^R , 3 3 -C0oR , oxo, phényle , fluoro, chloro, bromo, -SOJR et -CONR R ou phényle éventuellement substitué par 1-3 substituants indépendamment choisis parmi un groupe alcoyle 25 en C. —O/- , -OR^ , -NR^R^ , fluoro, chloro, bromo, -SOJR^ , 2 D 1 4 ^ λ ·? -COpR et -CONR^R , dans lesquelles et R^ dans de tels ^ ✓ 15 1718 groupes hétérocycliques NR J ou NR 'R sont tels que 1 f\ définis ci-dessus en relation avec le substituant R .
Dans un tel mode de réalisation préféré le noyau -o peut être éventuellement substitué par 1-3 substituants 35 indépendamment choisis parmi 43 (a) alcoyle en C^-Cg éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, bromo, -OR3 , -OCOR3, -0C0NR3R4 , oxo, -NR3R4 , -NR3COR4, -NR3CONR3R4 , -nr3so2r4, 5 -SR3 , -SO^R3 , -C02R3 et -CONR3R4 ; (b) alcényle en C2-Cg éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi 3 3 3 a fluoro, chloro, bromo, -OR , -OCOR^ , -OCONR RH , oxo, -NR3R4 , -NR3COR4 , -NR3CONR3R4 , -nr3so2r4 , 10 -SR3, -SO^R3 , -COR3 et -CONR%4 ; 5 (c) alcynyle en C^Cg éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi 3 3 3 4 fluoro, chloro, bromo, -0RJ , -OCOR , -OCONR^R^ , oxo, -NR3R4 , -NR3COR4 , -NR3CONR3R4 , -nr3so2r4 , 15 -SR3, -SO^R3 , -C02R3 et -CONR3R4 ; (d) cycloalcoyle en C^-Cg éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, bromo, -OR3, -OCOR3, -0C0NR3R4 , oxo, -NR3R4 , -NR3COR4 , -NR3CONR3R4 , -nr3so2r4 , 20 -SR3, -SOÿt3 , -C02R3 et -CONR3R4 ; (e) cycloalcoylalcoyle ayant 3-6 atomes de carbone dans le noyau cycloalcoyle et 1-6 atomes de carbone dans la partie alcoyle, éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi 25 fluoro, chloro, bromo. -OR3, -OCOR3, -0C0NR3R4 , oxo, -NR3R4 , -NR3COR4 , -NR3CONR3R4 , -nr3so2r4 , -SR3, -SOÿl2 , -C02R3 et CONR3R4 ; (f) hétéroaryle dans lequel l’atome ou les atomes hétéro sont choisis parmi le groupe consistant de 30 1-4 atomes d’oxygène, d’azote ou de soufre, éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, bromo, -OR3 , -OCOR3, -0C0NR3R4 , oxo, -NR3R4 , -NR3COR4 , -NR3CONR3R4 , -NR3S0oR4 , -SR3 , -SO,R3 , -CO~R3 7 ^ O f s*“ * 35 et -CONR^R^ ; des radicaux hétéroaryle préférés 44 sont des noyaux hétérocycliques aromatiques à 5 ou 6 membres; (g) hétéroaralcoyle dans lequel l'atome ou les atomes hétéro sont choisis parmi le groupe consistant de 5 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle a de 1-6 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, bromo, -OR3 , -OCOR3 , -0C0NR3R4 , oxo, -NR3R4, -NR3C0R4 , 10 -NR3C0NR3R4 , -NR3S09R4 , -SR3, -S0,R3 , -C05R3 i et -C0NR R ; les hétéroaralcoyles préférés sont ceux dans lesquels le radical hétéroaryle est un noyau hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 membres et la partie alcoyle a 1-2 atomes de carbone; 15 (h) ' hétérocyclyle dans lequel le ou les atomes hétéro sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, bromo, 20 -OR3 , -OCOR3 , -0C0NR3R4 , oxo, -NR3R4 , -NR3COR4, -NR3C0NR3R4 , -NR3S09R4 , -SR3 , -S0,r3 , -C0oR3 7 A ^ ^ et -C0NR"R ; des hétérocyclyles préférés sont les noyaux saturés ou insaturés à 5 ou 6 membres; (i) hétérocyclylalcoyle dans lequel le ou les atomes 25 hétéro sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle a 1-6 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, bromo, -OR3, -OCOR3, 30 -0C0NR3R4 , oxo, -NR3R4 , -NR3COR4 ,-NR3C0NR3R4 , -NR3S02R4 , SR3, -S03R3 , -C02R3 et -C0NR3R4 ; les hétérocyclylalcoyles préférés sont ceux dans lesquels la partie hétérocyclyle est un noyau à „ 5 ou 6 membres saturé ou insaturé; * 45 (ô) fluoro, chloro ou bromo; (k) -OR3 ; (l) -0C02R3 ; (m) -OCOR3 ; 5 (n) -OCONR3R4 ; (o) -0S02R3 ; (p) oxo ; (q) -NR3R4 ; (r) R3CONR4- ; 10 (s) -NR3C02R4 ; = (t) -NR3C0NR3R4 ; (u) -NR3S02R4 ; (v) -SR3 (w) 0 g 15 -S-R^ ;
(χ) =P
-s-Ry ; (y) “SO R3 ; (z) -C02r3 ; 20 (aa) -CONR3R4 ; (bb) -CN ; ou (cc) phényle éventuellement substitué par 1-3 fluoro,
x L
chloro, bromo, alcoyle en C^-Cg, -OR , -NR R , -SO,R3 , -C0oR3 ou -C0NR3R4. u d τ L q 25 Les substituants R , R et R^ mentionnés ci- dessus sont tels que définis en relation avec le
A
substituant R .
Le noyau v.
30 __1N J
tel que défini ci-dessus est un groupe hétérocyclique non aromatique. Ce noyau, cependant, peut être condensé ou i- fusionné avec un autre noyau qui peut être un noyau 35 carbocyclique saturé ou insaturé, de préférence un noyau 46 carbocyclique en C^-C^ , un noyau phényle, un noyau hétérocyclique (saturé ou insaturé) à 4-7 membres contenant 1-3 hétéro atomes choisis parmi 0, N, S(0) , NR^ ou 17 1R ^ NR 'R ou un noyau aromatique à 5-6 membres contenant 5 1-3 hétéro atomes choisis parmi 0, S(0)m , N, NR^ ou NR^R^8 dans lesquelles m , R^ , R^ et r"'8 sont tels que précédemment définis.
16 14
Le substituant R du radical R non aromatique peut être soit (a) un groupe suivant éventuellement 10 substitué : alcoyle en C^-Cg > alcényle en G^-C^q , ; alcynyle en G^-C^q , cycloalcoyle en C^-Cg cycloalcoyle en G^-Cg - alcoyle en C^-Cg , phényle, phényle-alcoyle en G^-Cg , phényle-alcényle en C^-Cg , phényle-alcynyle en C2-C6 j hétéroaryle, hétéroaralcoyle dans lesquels la 15 partie alcoyle a de 1-6 atomes de carbone, hétérocyclyle ou hétérocyclylalcoyle dans laquelle la partie alcoyle a de 1-6 atomes de carbone soit (b) un groupe phénylène ou alcoylène en C^-C^ divalent lié au noyau
-O
de manière à former un groupe polycyclique à noyau ponté, par exemple un groupe quinuclidine. Le substituant hétéro-25 aryle (ou la partie hétéroaryle de hétéroaralcoyle) peut être un groupe hétérocyclique aromatique mono-,bi- ou polycyclique contenant 1-4 atomes de 0, N ou S; on préfère les noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 membres tels que thiényle, furyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, 30 isothiazolyle, thiazolyle, imidazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrrolyle et pyrazolyle. Le substituant hétérocyclyle (ou la partie hétérocyclyle de hétérocyclyl-j- alcoyle) peut être un groupe hétérocyclique non aromatique 35 saturé ou insaturé mono-, bi- ou polycyclique contenant 47 1-4 atomes de 0, N ou S ; on préfère les noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 membres tels que morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle et pyrrolidinyle, 5 Dans le cas où le substituant R ^ est un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénylalcényle, phényl-alcynyle, hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalcoyle , de tels groupes peuvent être éven-10 tuellement substitués par 1-3 substituants indépendamment = choisis parmi : (a) un groupe alcoyle en C^-Cg éventuellement substitué par, de préférence 1 -3, groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; 15 (b) fluoro, chloro ou bromo ; (c) -OR3 ; (d) -0C02R3 ; (e) -0C0R3 ; (f) -0C0NR3R4 ; 20 (g) -0S02R3 ; (h) oxo ; (i) -NR3R4 ; (j) R3C0NR4- ; (k) -NR3C0oR4; / \ 3 2 3 4 25 (1) -NR CONR R ; (m) -NR3S02R4 ; (n) -SR3 ; (o) -SOR9 ; (p) -S02R9 ; 3° (q) -SO3R3 ; (r) -C02R3 : (s) -C0NR3R4 ; (t) -CN ; ou 1 (u) phényle éventuellement substitué par 1-3 substi- 35 tuants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, 48 bromo, alcoyle en Oj-Cg , -OR^, -NR^R^1 , -SO^R-', -CCRR^ ou -CONR^R^ , dans lesquelles, par rapport Λ Ci aux substituants R mentionnés ci-dessus, les 3 4 groupes R-' et R sont indépendamment choisis parmi 5 l'hydrogène; un groupe alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1-10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcyclo-alcoyle, ayant 3-6 atomes de carbone dans le noyau cycloalcoyle et 1-6 atomes de carbone dans les 10 parties alcoyle ; phényle; aralcoyle, aralcényle =' et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est phényle et la partie aliphatique a de 1-6 atomes de carbone; et hétéroaryle , hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle dans lesquels 15 1'hétéroaryle et le groupe hétérocyclyle ou la partie d'un groupe est telle que définie ci-dessus pour Λ 6 R et les parties alcoyle associées avec lesdites parties hétérocycliques ont 1-6 atomes de carbone; 3 4 ou R^ et R pris ensemble avec l'azote auquel au 20 moins l'un est lié peuvent former un noyau hétéro cyclique (tel que défini ci-dessus pour R^) contenant de l'azote à 5 ou 6 membres; R^ est tel 3 que défini ci-dessus pour R^ sauf qu'il ne peut pas être l'hydrogène. Un substituant R davantage 25 préféré est un groupe alcoyle en C^-Cg, spécialement méthyle.
Dans le cas où R^ est un groupe phénylène ou alcoylène en C,j-Cg divalent, un tel groupe est lié à un autre atome du noyau 30 \ /Θ\
-O
- de manière à former un noyau polycyclique ponté, par exemple 35 un noyau quinuclidine sous forme quaternaire de la formule : 49
U
5 I®
Un mode de réalisation particulièrement préféré de la présente invention comprend la préparation des composés de la formule I dans laquelle
io ITn ® J
représente
15 \^ν C\^YY
20 γ v 1-v % /-V" % Γ~><^ ®V-\ \N7® Λ , > > “\ ’
\_/ v_y V-?N
25 / / / CH
/~r\ c^n\ 3 θ\_/ 3 ®\_/ ®\_/ CH3 30 CH* -CQ " UÜ 50 dans lesquelles Y est l'hydrogène, un groupe alcoyle en C^-Cg , hydroxy, -S-alcoyle en C^-Cg > carboxyle, carbamoyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle. Dans cette sous-classe, les composés préférés sont ceux dans lesquels A est -CHCH0- , -/ \ , -CH9CH- ou i 2 \_y 2i CHj y- CH3 n -(CH^^- dans laquelle n est égal à 2, 3 ou 4, encore 10 de préférence ceux dans lesquels A est -CHgC^-, -QE^CHgCHg-» -CHCH0- , -/ \ ou -CH9CH-
I 2 2I
ch3 y ch3 15 et encore de préférence ceux dans lesquels A est -CH9CH9-, 18 ^ ^ ^ et dans lesquels soit (a) R et R pris ensemble représentent H0CHo >2C= 20 CH, 3
O
soit (b) R est l'hydrogène et R représente l'hydrogène,
ch3 ch3 OH OH
CH,CH0- , ^CH- , ^ C- ou CH,CH- 5 ^ ^ 3 25 CH ’ CH, 5 5 8
On préfère particulièrement les composés dans lesquels R
, „ 1 est 1'hydrogéné et R est
OH
30 CH3CH- , spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Un mode de réalisation encore davantage préféré 35 de la présente invention comprend la préparation des 51 composés de la formule I dans laquelle r1Lq 5 représente : CH, ______ CH3 / \ £> \ 10 _J \_/ CH, y-- CH, y-, CH, ,-v CH, N3 / \ X / \ N3/\®X 3 15 —s—*· 0 , —N N-CH, —-N ï< ©\_/ © \_/ 3 © \_/ \ch3 % /—\ cÎbZ \ ®/>^=\ 20 \n© â , —1f f1 ou / ; v_v w
Dans cette sous-classe préférée, les composés préférés sont 25 / \ ceux dans lesquels A est -CHCH2- ? —/ \ , CH2ÇH ou CH, / ' CH, 5 3 ”^CH2^n“ dans lesQuels A est égal à 2, 3 ou 4, encore de 30 préférence ceux dans lesquels A est -CH^CHg- , -CH^CHgCHg- , -(j!HCH2- , -ί \ ou -CH2CH- , ch3 , ch3 35 et encore de préférence ceux dans lesquels A est -CH9CH9- , et dans lesquels soit (a) R et R pris ensemble représentent: 52 HOCHp <C= a λ 5 soit (b) R est l’hydrogène et R représente l'hydrogène,
ch3 ch3 OH OH
CH3CH2- , ^CH- ou CH3CH-
CrT CH, - 3 3 ^ ^ g 10 On préfère particulièrement les composés dans lesquels R 5 est l'hydrogène et R est
OH
CH^H- , spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
15 Un mode de réalisation encore davantage préféré de la présente invention comprend la préparation des composés de la formule I dans laquelle : 20 V__/ représente :
25 Y
dans laquelle Y est l'hydrogène, un groupe alcoyle en C^-Cg, 30 hydroxy, -S-alcoyle en C^-Cg , carboxyle, carbamoyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle. Dans cette sous-classe préférée, les composés préférés sont ceux dans lesquels A est -(CH2)n~ dans laquelle n est égal à 2, 3 ou 4, davantage préférés sont ceux dans lesquels A est 35 -CH2CH2- et dans lesquels soit (a) R et R pris ensemble 53 représentent :
HOCH
> CH3 5 8 , soit (b) R est l’hydrogène et R représente l’hydrogène,
ch3 CH OH OH
CH3CH2- , ^.CE- , ou CH3CH
CH3 CH3 * 10
Les composés particulièrement préférés sont ceux dans , g Λ * lesquels R est l’hydrogène et R est
OH
CH3CH- , 15 spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8Ro
Un mode de réalisation davantage préféré de la présente invention comprend la préparation des composés de la formule I dans laquelle :
20 R x-nO
représente 25 CH, H)
Dans cette sous-classe préférée, les composés préférés sont 30 ceux dans lesquels A est -(CH2) - dans laquelle n est égal à 2, 3 ou 4 , on préfère davantage ceux dans lesquels A est -CH2CH2- et dans laquelle soit (a) r"^ et R® pris ensemble représentent HOCHo ch3 54 8 Λ
soit (b) R est l’hydrogène et R représente l'hydrogène, CH* CH* OH OH
CH3CH2- , J^CH- , ou CH3CH
ch3 ch3 5
On préfère particulièrement les composés dans lesquels R® est l'hydrogène et r"* est
OH
CH3CH- , 10 I et spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Un mode de réalisation davantage préféré de la présente invention comprend la préparation des composés 15 de la formule
OH H
A 'CK
(R) "ΓΠ |pS-CH2CH2-N®J
20 0^N- COOR^ dans laquelle » A Ç\ CH-*
25 R1xb /' N X
—N ) représente —N
30 C^3/ \ ^r~\ \3ΛΛ -N S , — N P f- 0 ©\_/ ®W^ ’ (à la fois les diastéréoisomères 35 c* et/¼ ) 55 ch3 ,-v eu* /-\ ch3
— N N-CH_ ou —N N
Θ \_/ 3 ©\_/ ^CH3 5 p et R est l’hydrogène, une charge anionique ou un groupe de protection decarhoxyOe facilement séparable conventionnel, 2 à la condition que lorsque R est l'hydrogène ou un groupe de protection, un contre ion ou ion contraire soit également 5 10 présent, et des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci.
On appréciera que certains produits dans la portée de la formule I peutent être formés sous forme d'isomères optiques ainsi que sous forme de mélanges épimères de 15 ceux-ci. Il est entendu que la présente invention englobe tous ces isomères optiques et ces mélanges épimères. Par exemple, lorsque le substituant en position 6 est hydroxyéthyle, un tel substituant peut être soit dans la configuration R soit dans la configuration S et les 20 isomères résultants ainsi que les mélanges épimères de ceux-ci sont inclus dans ou englobés par la présente invention.
Le procédé de la présente invention utilise l'intermédiaire de la formule : 25 ;i8 h 4τγ 30 \C00R2’
IV
56 qui a été décrit, par exemple, dans la demande de brevet européen 38 869 et qui peut être préparé par les méthodes générales décrites dans celle-ci. L représente un groupe séparable conventionnel (défini en tant que "X" dans la 5 demande de brevet européen 38 869) tel que chloro, bromo, iodo, benzènesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy, p-nitro- benzènesulfonyloxy, méthanesulfonyloxy, trifluorométhane- sulfonyloxy, diphénoxyphosphinyloxy ou di(trichloroéthoxy)- ^ phosphinyloxy. Le groupe séparable préféré est le groupe
10 diphénoxyphosphinyloxy. Des intermédiaires de la formule IV
j, sont généralement formés in situ en faisant réagir l’inter- ♦ médiaire de la formule : r8 H o 15 R1_ \C00R2'
III
20 18 2' dans laquelle R , R et R sont tels que précédemment définis , avec un agent d’acylation approprié R° - L. L'intermédiaire préféré IV où L est un groupe diphénoxyphosphinyloxy peut être préparé en faisant réagir le céto 25 ester III dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, 1’acétonitrile ou le diméthyl-formamide avec environ une quantité équimolaire de chloro-phosphate de diphényle en présence d’une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la 4-diméthylamino-30 pyridine ou analogue , à une température d'environ -20°C à +40°C, encore de préférence environ 0°C. L'intermédiaire IV peut être isolé, si désiré, mais est de manière convenable utilisé comme substance de départ pour le procédé de la présente invention sans isolation ou purification.
57
Dans le présent procédé, l'intermédiaire carbapénem IV est mis à réagir avec un composé thiol amine quaternaire de la formule : 14 HS—A—R1 ^ r 5 #
VII
dans laquelle A est un groupe cyclopentylène, cyclohexylène ou alcoyle en ^^~C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle en C^-C^ , encore de préférence 10 cyclopentylène , cyclohexylène ou R10 R12 ê l_! ~A11 À« 15 dans laquelle R^, R^, R^ et R^ sont chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C^-C^ , est un contre anion associé avec un acide fort, tel que Cl” , Br“ , CH^SO^“ , CF^SO^- ou 20 CH3-^r”^—S03- et 14 R est un hétérocycle aromatique ou non aromatique contenant de l'azote sous forme quaternaire tel que défini ci-dessus. La réaction est réalisée dans un solvant inerte 25 tel que 1'acétonitrile, l'acétonitrile-diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le tétrahydrofuranne-H^O, l'acéto-nitrile-^O ou acétone en présence d'une base. La nature de la base n'est pas critique. Les meilleurs résultats, cependant, ont été obtenus lorsqu'une base d'amine tertiaire 30 non-nucléophile telle que diisopropyléthylamine, 1,8-
diazabicyclo [5.4.0l undéc-7-ène , 1,5-diazabicyclo [ 4.3.0J
-non-5-ène ou une triiC^-C^)alcoylamine telle que triéthylamine, tributyiamine ou tripropylamine est employée.. La réaction de l'intermédiaire IV thiol VII peut être 35 réalisée avec un domaine de température vaste, par exemple 58 de -15°C jusqu'à la température ambiante, mais de préférence réalisée à une température dans le domaine allant d'environ -15°C à +15°C, encore de préférence autour de 0°C.
Le produit carbapénem produit par la réaction du 5 thiol VII d'amine quaternaire avec l'intermédiaire IV aura un contre anion associé avec lui £ par exemple (CgH^0)2P02®, Cl® ou l'anion associé avec le thiol quaternaire ^ qui peut à ce stade être substitué par un contre anion -? différent, par exemple un qui est plus pharmaceutiquement 10 acceptable, par des procédures conventionnelles. Alternati-= vement, le contre anion peut être enlevé pendant l'étape de déblocage ultérieur. Si le composé carbapénem sous forme quaternaire et le contre anion forment un produit insoluble, le produit peut se cristalliser au fur et à 15 mesure qu'il est formé et être recueilli pur par filtration.
A la suite de la formation du produit carbapénem 2 ' désiré, le groupe de protection carboxyle R du composé 1' peut être éventuellement enlevé par des procédures 20 conventionnelles telles qu'une solvolyse, réduction ou hydrogénation chimique. Si un groupe de protection tel que p-nitrobenzyle, benzyle, benzhydryle ou 2-naphtylméthyle est employé qui peut être enlevé par hydrogénation catalytique, l'intermédiaire 1' dans un solvant approprié 25 tel que dioxane-eau-éthaiîol, tétrahydrofuranne-diéthyl-éther-tampon, tétrahydrofuranne-hydrogéno phosphate de dipotassium aqueux-isopropanol ou analogue peut être traité sous pression d'hydrogène de 1 à 4 atmosphères en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que palladium 30 sur charbon, hydroxyde de palladium, oxyde de platine ou analogue à une température de 0 à 50°C pendant d'environ 0,24 à 4 heures. Lorsque R est un groupe tel que o-nitrobenzyle, une photolyse peut également être utilisée pour le déblocage. Des groupes de protection tels que 35 2,2,2-trichloroéthyle peuvent être enlevés par une réduction 59 au zinc douce. Le groupe de protection allyle peut être enlevé en utilisant un catalyseur comprenant un mélange d’un composé de palladium et de triphénylphosphine dans un solvant aprotique approprié tel que le tétrahydrofuranne, 5 le chlorure de méthylène ou le diéthyléther. De manière similaire, d'autres groupes de protection decarboxyle conventionnels peuvent être enlevés par des procédés connus aux spécialistes du métier. Finalement, comme mentionné ci- 2 '
dessus, des composés de la formule 1' où R est un ester 10 physiologiquement hydrolysable tel que acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle, pivaloyloxyméthyle, méthoxyméthyle, etc. peut être administré directement à l'hôte sans déblocage puisque de tels esters sont hydrolysés in vivo dans des conditions physiologiques. î 5 On comprendra que si le substituant R et/ou R
ou le substituant R1^ nucléophile sous forme quaternaire lié au substituant A contient un groupe fonctionnel qui pourrait interférer avec le cours de la réaction prévue, un tel groupe peut être protégé par un groupe de blocage 20 conventionnel et ensuite être subséquemment débloqué pour régénérer le groupe fonctionnel désiré. Des groupes de blocage appropriés et des procédures appropriées pour l'introduction et l'enlèvement de tels groupes sont bien connus aux spécialistes du métier.
25 Comme dans le cas d'autres antibiotiques /î-lactame, des composés de la formule générale I peuvent être convertis par des procédures connu s en des sels pharmaceutiquement acceptables qui, pour les buts de la présente invention, sont substantiellement équivalents aux composés non salés.
30 Ainsi, par exemple, on peut dissoudre un composé de formule I dans laquelle R est une charge anionique dans un solvant inerte approprié et ensuite ajouter un équivalent d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Le sel d'addition d'acide désiré peut être récupéré par des procédures 25 conventionnelles, par exemple par précipitation par solvant, 60 lyophilisation, etc. Si d’autres groupes fonctionnels basiques ou acides sont présents dans le composé de la formule I, des sels d'addition basiques pharmaceutiquement acceptables et des sels d'addition d'acide pharmaceutique-5 ment acceptables peuvent être préparés de manière similaire par des procédés connus.
2
Un composé de la formule I où R est l'hydrogène ou une charge anionique, ou un sel pharmaceutiquement -3 acceptable de celui-ci peut également être converti par 10 des procédures conventionnelles en un composé correspondant p où R est un groupe ester physiologiquement hydrolysable, 2 ou un composé de la formule I dans laquelle R est un groupe de protection carboxyle conventionnel peut être p converti en le composé correspondant où R est l’hydrogène, 15 une charge anionique ou un groupe ester physiologiquement hydrolysable, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Certains des intermédiaires thiol de la formule VII peuvent être préparés, par exemple, en faisant réagir un 20 sulfure de la formule : ό d - 25 Villa VlIIb R1 2 —C——C—R3 30
Ville Λ Λ 12 Λ ^ 2 dans laquelle R , R , R et Ru sont chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C^-C^ 3 avec une amine hétéroaromatique (comme définie précédemment) 35 de la formule 61 Ο ou une amine hétérocyclique non aromatique (comme définie 5 précédemment) de la formule <o 3 10 et un acide fort. La réaction peut être réalisée en présence s ou en l'absence d'un solvant organique inerte qui est de préférence un solvant organique non polaire tel que le chlorure de méthylène, le benzène, le xylène, le toluène ou analogue. Si l’amine et les réactifs de sulfure sont 15 des liquides ou si une amine solide est soluble dans un réactif de sulfure liquide, on préfère réaliser la réaction sans l'emploi d'un solvant additionnel.
L'acide fort particulier utilisé dans la réaction n'est pas critique et peut être, par exemple, des acides 20 minéraux ou organiques forts tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique, trifluorométhanesulfonique, etc.
La formation de l'intermédiaire thiol amine quaternaire VII peut être réalisée à une température dans 25 le domaine allant d'environ -20°C à environ 100°C. Des températures préférées sont généralement dans le domaine d'environ 50-70°C.
Le réactif sulfure, l'amine aromatique et l'acide sont de préférence employés de sorte que le sulfure et 30 1'acide soient utilisés en des quantités approximativement équimolaires avec l'amine étant utilisée en excès, par exemple deux ou trois moles d'amine par mole de sulfure ou d'acide.
a L'intermédiaire thiol amine quaternaire aura un 35 contre anion associé avec lui qui sera déterminé par 62 l'acide particulier employé. Naturellement, il est possible de substituer à ce moment un contre anion différent par des procédures conventionnelles pour un emploi dans la réaction subséquente avec l'intermédiaire carbapénem IV.
5 Les dérivés carbapénem de la formule générale I
dans lesquels R est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe de protection de carboxyle physiologiquement hydrolysable, ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, sont des puissants antibiotiques actifs contre 10 diverses bactéries gram-positives et gram-négatives et ils * peuvent être utilisés, par exemple, comme additifs de nourriture pour les animaux pour promouvoir la croissance , comme agents de conservation dans la nourriture, comme bactéricides dans des applications industrielles, par 15 exemple en peinture à base d'eau et dans l'eau de blanchie-ment ("white water") des rouleaux à papier pour inhiber la croissance des bactéries nuisibles et comme désinfectants pour la destruction ou l'inhibition de la croissance des bactéries nuisibles sur l'équipement médical et den-20 taire. Ils sont spécialement utiles, cependant, dans le traitement des maladies infectieuses chez les êtres humains et chez d'autres animaux provoquées par des bactéries gram-positives ou gram-négatives.
Les composés pharmaceutiquemenjt actifs fournis 25 par le nouveau procédé de la présente invention peuvent être utilisés seuls ou formulés sous forme de compositions pharmaceutiques comprenant , en plus de l'ingrédient carbapénem actif, un support, diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Les composés peuvent être 30 administrés par une variété de voies ou moyens; ceux d'intérêt principal incluent : une voie orale, topique ou parentérale (injection intraveineuse ou intramusculaire). Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous forme solide telle que capsules, comprimés, poudres, etc , ou 35 sous forme liquide telle que solutions, suspensions ou 63 émulsions. Des compositions pour l’injection, la route préférée d’administration, peuvent être préparées sous forme de dose unitaire en ampoules ou en récipients multidoses et peuvent contenir des agents de formulation 5 tels que des agents de suspension, de stabilisation et de dispersion. Les compositions peuvent être sous forme prête pour l’emploi ou sous forme de poudre pour la reconstitution au moment de l’administration avec un véhicule approprié tel que de l’eau stérile.
10 Le dosage à administrer dépend pour une grande part du composé particulier à utiliser, la composition particulière formulée, la voie d’administration, la nature et la condition de l’hôte et le site et l’organisme particuliers à traiter. La sélection du dosage et de la 15 route d’application préférés particuliers, est ensuite laissée à la discrétion du thérapeute ou praticien. En général, cependant, les composés peuvent être administrés parentéralement ou oralement aux hôtes mammifères en une quantité allant d’environ 5 à 200 mg/kg/jour. L’adminis-20 tration est généralement réalisée sous forme divisée, par exemple trois à quatre fois par jour.
D’autres buts, caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront clairement à la lumière de la description explicative qui va suivre faite en 25 référence aux exemples suivants donnés simplement à titre d’illustration et qui ne sauraient donc en aucune façon limiter la portée de l'invention.
64 EXEMPLE 1
Préparation de 3-f2-(1-pyridinium) éthylthioj- 6<X -Cl-(R)-hydroxyéthvlT-7-oxo-1-azabicyclo(5.2.0)- hept-2-ène-2-carboxylate 5 A. Méthanesuifonate de 1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium " A + /ô\ + Ms0H _HS Ks0 10 \~y 55°C, 16 h A une suspension de méthanesulfonate de pyridinium dans la pyridine préparée par l’addition goutte à goutte 15 d’acide méthanesulfonique (1,95 ml, 0,03 mole) à la pyridine (8,0 ml, 0,099 mole) avec refroidissement, on ajoute du sulfure d’éthylène (1,96 ml, 0,033 mole). Le mélange résultant est agité à 55°C pendant 16 heures et concentré sous pression réduite en un sirop épais qui est 20 mélangé avec quelques millilitres d'eau. La solution est versée au sommet d'une colonne (40 x 15 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination commerciale) qui est éluée avec de l'eau. Une lyophilisation des fractions appropriées donne un sirop incolore, 6,5 g (9V/o) , I.R. (film) ύ :
IïlaX
25 2300-2600 (br, SH), 1635 (pyridinium), 1490, 1200 (suifonate), 1068, 1060, 1045, 791, 780 cm“1 ,RMN1H (DMSO-dg) S : 2,32 (3H, s, CH3S03") , 2,61, 2,70, 2,73, 2,82 (1H, B partie du système A2B , SH), 3,07 (2H, m [avec D2O, 3,08 (2H, t, J=6,5 Hz)} , CH2S), 4,76 (2H, t, J=6,5 Hz, 0Η£Ν+), 30 8,19 (2H, m, Hm de pyridinium), 8,6 (1H, m, Ho de pyridinium), 9,08 (2H, dd, J=6,8 Hz, J=1,4 Hz, Ho de pyridinium), U.Y. (H20) >max : 206 (£ 5230), 258 (£ 3760) m jl, .
65
METHODE A
B. Chlorure de 1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium ^ /z-n\ Permutit S-1 Cl“ V~\
Mso -► l(©) 10 On verse une solution aqueuse de méthane suif onate s 1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium (9,4 g, 0,04 mole) au sommet d’une colonne (2,5 x 41 cm) de permutit S-1 Cl” (dénomination commerciale). La colonne est éluée avec de l'eau à un taux de 0,5 ml par minute et les fractions 15 appropriées sont combinées et lyophilisées en donnant un sirop jaunâtre 7,0 g (100%) qui est utilisé tel quel pour l’étape suivante, RMN 1H(D20) S : 3,22 (2H, m, CH2S), 4,88 (m, CH2N+), 8,18 (2H, m, Hm de pyridinium), 8,7 (1H, m, Hp de pyridinium), 9,0 ppm (2H, m, Ho de pyridinium).
20 METHODE B
. Δ . <0> · (Cÿi — 25 Cl" A une pyridine prérefroidie (bain de glace (5,6 ml, 70 mmoles) on ajoute de la pyridine acide chlorhydrique 30 (4,05 g, 35 mmoles) et du sulfure d'éthylène (2,1 ml, 35 mmoles) . On chauffe le mélange à 65°C et on agite pendant 75 minutes pour donner un système à deux phases.
On enlève la phase la plus légère. On lave l’huile restante avec l’éther ( 5 x 10 ml) et on pompe sous vide élevé pour 35 donner le composé du titre (90-100%) qui est utilisé tel 66 quel pour l'étape suivante.
C. Chlorure de paranitrobenzyle 5- C 2-(1-pyridinium)- éthylthio ] -6c< - L 1~(E)-hydroxyéthyll -7~oxo-1~ azabicyclo(3»2.0. )hept—2-ène—2-carboxylate 5
OH 1" NEt(iPr)2 OH
2- ClP(OPh)? /ZT\ 0^° »rMÉ> S COOPNB -3 \_/ COOPNB L1 4- NEt(iPr)2 15
On refroidit une solution de p-nitrobenzyle 6<K- £l-(R)-hydroxyéthyl ] -3,7-dioxo-1-azabicyclo(3.2.0) -heptane-2-carboxylate (6,09 g, 17,5 mmoles) dans l'acéto-nitrile (20 ml) à +5°C sous atmosphère d'azote et on traite 20 successivement avec la diisopropyléthylamine (3,65 ml, 21.0 mmoles) et le chlorophosphate de diphényle (4,34 ml, 21.0 mmoles). On agite le mélange résultant pendant 30 mn à 5°C, on refroidit à -5°C et on traite successivement avec une solution de chlorure de 1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium 25 brut (4,3 g, 24 mmoles) dans le N,N-diméthylformamlde (1,0 ml) et goutte à goutte avec la diisopropyléthylamine (3,65 ml, 21,0 mmoles). On agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 1 heure, on refroidit à -30°C et on agite pendant 15 minutes supplémentaires. On filtre le solide 30 et on lave avec de 1'acétonitrile froid (-30°C) ; 5,77 g (6596), I.R. (nujol) v) mQx: 3300 (OH), 1775 (C = 0 de yi-lactame), 1690 (C=0 de l'ester PNB), 1630 (pyridi-nium), 1605 (phényle de l'ester PNB), 1515 (N02), 1335 cm-"* (N02),RMN 1H(DMS0- d6) S : 1,17 (3H, d, J=6,1 Hz, Cï^CHOH), 67 3,2-3,75 (5H, H-4, H-6, CH2S), 3,75-4,5 (2H, H-5, CH3CHOH), 4,92 (2H, brt, J=6,5 Hz) CH2N+), 5,18 (1H, d, J=4,9 Hz, OH), 5,37 (centre de ABq, J& b=l4,2 Hz, CH2 de PNB), 7,69 (2H, d, J=8,7 Hz, Ho de PNB)’ 8,24 (d, J=8,7 Hz, Hm de PNB), 5 8,0-8,4 (4H, Hm de PNB, Hm de pyridinium), 8,66 (1H, Hp de pyridinium), 9,17 (2H, brd, J=5,5 Hz, Ho de pyridinium).
Le filtrat et le lavage sont combinés et dilués avec l'éther (150 ml). La solution surnageante est décantée et la gomme est dissoute dans l'eau (40 ml) contenant 10 assez d'acétonitrile pour avoir une solution qui est versée au sommet d'une colonne (3 x 10 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination commerciale). On élue la colonne avec des mélanges de 10% d'acétonitrile-90% d'eau (150 ml) et 50% d'acétonitrile-50% d'eau (100 ml). Les fractions appropriées 15 sont combinées et lyophilisées après que 1'acétonitrile a été enlevé sous vide en donnant une poudre jaunâtre. Un spectre RMN de celui-ci montre la présence du composé du titre mélangé avec un peu de diphénylsulfonate de p-nitrobenzyle 3- ^2-(1-pyridinium)éthylthio 3-6 o(- [ 1-(R)-20 hydroxyéthyl3 -7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate (2:1). La poudre est dissoute dans l’eau (quantité minimum) et passée au travers d’une colonne (1,5 % 21 cm) de permutit S-1C1“ (dénomination commerciale) avec de l'eau. Une lyophilisation des fractions appropriées 25 donne 1,8 g (20%) du composé du titre.
D. Diphénylphosphate de paranitrobenzyle 5- C 2-(1- pyridinium)éthylthio3 -6QÇ-Γ 1-(R)-hydroxyéthvll - 7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate
0H 1) NEt(iPr)9 PH
30 T 0 2 A
Arry0 „ n>sW©\ 3) Hs~©Ms<r Λ ^ C'°0PHB 4)NEt(iPr)2 (PhO)jcr 68
Une solution de p-nitrobenzyle 6o(- £1-(R)-hydroxy-éthyl 1 -3,7-dioxo-1-azabicyclo(3.2.0)heptane-2-carboxylate (0,174 g, 0,50 mmole) dans 1’acétonitrile (2 ml) est refroidie à 0°C sous atmosphère d’azote et traitée succes-5 sivement avec la diisopropyléthylamine (0,105 ml, 0,60 mmole) et du chûoropbosphate de diphényle (0,124 ml, 0,60 mmole).
On agite la solution résultante pendant 30 minutes à 0°C et on traite successivement avec une solution de méthane-sulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium (0,170 g, 10 0,72 mmole) dans 1’acétonitrile (0,6 ml) et la diisopropyl- . éthylamine (0,105 ml, 0,60 mmole). On agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 15 minutes, on dilue avec de l’eau froide (0°C) (7 ml) et on verse au sommet d’une colonne (1,5 x 6,4 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination 15 commerciale). La colonne est éluée avec un mélange d’acétonitrile (25%-50<X)) dans l'eau (75%-50%). On combine et lyophilise les fractions appropriées après que l’acéto-nitrile a été enlevé sous vide en donnant une poudre jaunâtre 0,33 g (92$; I.R. (KBr) Omax- 3600-3000 (OH), 20 1765 (C=0 de /-lactame), 1690 (C=0 de l’ester de PNB), 1625 (pyridinium), 1585 (phényle), 1510 (N02), 1330 (N0£), 885 cm-1 (N02) ,RMN 1H (DMSO-dg) ^ : 1,16 (3H, d, J=6,2 Hz, CH^CHOH), 4,87 (2H, brt, J=6,6 Hz, CH2S), 5,37 (centre de ÀBq, Ja ^=14,3 Hz, CH2 de PNB), 6,7-7,5 (phényle), 25 7,68 (d, J=8,8 Hz, Ho de PNB), 8,23 (d, J=8,8 Hz, Hm de PNB), 8,0-8,3 (m, Hm de pyridinium), 8,4-8,8 (1H, Hp de pyridinium), 9,09 (2H, dd, J=6,7 Hz, J=1,3 Hz, Ho de pyridinium).
E. 3- C2-(1 -pyridinium)éthylthioH -6oc - Cl-(R)-hvdroxv- 30 éthyl3 -7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2- carboxvlate
Méthode A
69 0H ]H /-v cr b, ff 0 coo“ 5 COOPNB (ph0)2|o- A une solution de diphénylphosphate de 10 p-nitrobenzyle 3-L 2-(1-pyridinium)éthylthio 1 -6 of- 11-(R)-hydroxyéthyl] -7-oxo-1-azabicyclo(3. 2.0)hept-2-ène-2-carboxylate (0,16 g, 0,22 mmole) dans le tétrahydrofuranne humide (10 ml) on ajoute de l’éther (10 ml), du tampon de phosphate de potassium monobasique-hydroxyde de sodium 15 pH 7,4 (16 ml, 0,05 M) et 10% de palladium sur charbon (0,16 g). On hydrogène le mélange résultant sous une pression de 275,792 kPa pendant 1 heure à 25°C. On sépare les deux phases et la phase organique est extraite avec de l’eau (2 fois 3 ml). On combine les solutions aqueuses, 20 on les lave avec de l'éther (2 fois 10 ml) et on verse au sommet d’une colonne (1,5 x 6,2 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination commerciale) après que les traces de solvants organiques aient été enlevées sous vide. L’élution de la colonne avec de l’eau donne après lyophilisation des 25 fractions appropriées une poudre jaunâtre 0,062 g (84%), I.R. (KBr) ^max: 3700-3000 (OH), 1755 (C=0 de y^-lactame), 1630 (pyridinium), 1590 cm“1 (carboxylate), RMN 1H (D20) : 1,22 (3H, d, J=6,4 Hz, CH3CH0H), 2,92 (d, J=9,1 Hz, H-4), 2,97 (d, £=9,1 Hz, H-4), 3,20 (dd, J=2,5 Hz, J=6,1 Hz, H-6), 30 3,44 (t,J=6,0 Hz, CH2S), 3,93 (dd, J=9,1 Hz, J=2,5 Hz, H-5), 4,82 (t,J=6,0 Hz, C^N4-), 8,04 (m, Hm de pyridinium), ·? ! 70 8,5 (m, Hp de pyridinium), 8,82 (dd, J=3,2 Hz, J=1,1 Hz,
Ho de pyridinium), U.V. (H_0) X : 259 (£ 5800) , max 296 (6 7030) m jj , T^ = 13,5 h (mesuré à une concentration de 10 M dans tampon de phosphate pH 7,4 à 36,8°C).
5
Méthode B
fH 10/0 Pd/ T /7T\ »j«-. o^'T. w
C00PNB
15 A une solution de chlorure de p-nitrobenzyle 3- |_2-(1-pyridinium)éthylthio3 -6«- Q1-(R)-hydroxyéthyl3 -7-oxo- 1-azahicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carhoxylate (5,77 g, 20 11,4 mmoles) dans du tampon phosphate de potassium monobasique-hydroxyde de sodium (170 ml, 0,2 M, pH 7,22) on ajoute du tétrahydrofuranne (30 ml),de l’éther (30 ml) et Λ0% de palladium sur du charbon (5,7 g). On hydrogène le mélange résultant à 22°C sous une pression de 275,792 KPa 25 pendant 1 heure et on filtre sur un tampon de Celite (dénomination commerciale). On lave le tampon avec de l’eau (2 fois 15 ml). On combine le filtrat et les lavages et on dilue avec de l’éther (100 ml). On sépare la phase aqueuse, on lave avec de l’éther (3 fois 100 ml) et on verse au 30 sommet d’une colonne (4,5 x 20 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination commerciale) après que les solvants organiques aient été enlevés sous vide. L’élution de la colonne avec de l’eau suivie par un mélange de 1% d’acétonitrile dans l’eau donne après lyophilisation des fractions appropriées 35 2,48 g (65%) du composé du titre sous forme d’une poudre 71 jaunâtre. Les données analytiques étaient identiques à celles rapportées pour le composé préparé selon la méthode A.
EXEMPLE 2 5 Préparation de 5- L 2-(1-(3,5-diméthylpyridinium)- éthylthio 1 -6Q(- Cl - ( R )-hydroxyé thyl1 -7-oxo-1-azabicyclo(3« 2,0 )hept-2-ène-2-carboxylate DE CH* 10 f _/ 3 èoo- 15 A. Méthanesulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)-3.5- diméthylpyridinium 2° g --/ j-/ / \ + N Çj\ + MsOH -* © ) MS° 25 A une suspension de méthanesulfonate de 3,5- lutidinium dans la 3,5-lutidine préparée par l'addition d'acide méthanesulfonique (0,65 ml, 0,010 mole) à de la 3,5-lutidine froide (2,51 ml, 0,022 mole) on ajoute du sulfure d'éthylène (0,655 ml, 0,011 mole). On agite le 30 mélange résultant sous atmosphère d'azote à 55°C pendant 24 heures, on refroidit à 23°C et on dilue avec de l'eau (5 ml) et de l'éther (5 ml). On sépare la couche organique et la solution aqueuse est lavée avec de l'éther (6 fois 4 ml). On enlève les traces d'éther sous vide et on 35 applique la solution au sommet d'une colonne (2,5 x 6,0 cm) 72 de micro-bondapak C-18 (dénomination commerciale). On élue la colonne avec de l'eau et la lyophilisation des fractions appropriées donne 2,4 g de sirop incolore (91%); I.R. (film) \) : 2520 (SH), 1628 (pyridinium), 1600, 1495, 5 1325, 1305, 1283, 1200 (sulfonate), 1040, 938, 765, 680 cm'1; RMN 1H (DMSO d6) <5": 2,31 (3H, s, CHjSO^), 2,47 (6H, s, CH^ sur pyridinium ), 2,57, 2,66, 2,69, 2,78 (1H, B partie du système A^B , SH), 3,06 (2H, m [avec D^O ajouté (2H, t, J=6,5 Hz) ] , CH2S), 4,65 (2H, t, J=6,5 Hz, CH2N+), 8,34 10 (1H, s, Hp de pyridinium), 8,79 (2H, s, Ho de pyridinium); ; U.V. (H20) A.max: 271 (£ 4860) mju.. Anal. cale, pour C10H17N03S2.0,5H20: C 44,09, H 6,66, N 5,14, S 23,54; trouvé: C 44,26, H 6,49, N 5,17, s 24,18.
15 B. Diphénylphosphate de paranitrobenzyle 3-12-(1- ( 5,5-diméthylpyridinium))éthvlthiol -6oç - Cl-(R)-hydroxyéthyl 1 -7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate 20
1) NEt(iPr)Q
OH 2 OH
À 2) ClP(OPh) /tA
4) NEt(iPr)2 30 A une solution froide (0°C) de p-nitrobenzyle 6 4f- (1-(R)-hydroxyéthyl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo(3.2.0)heptane- 2-carboxylate (0,523 g, 1,50 mmoles) dans 1'acétonitrile (6,0 ml) maintenue sous atmosphère d'azote on ajoute de la ; diisopropyléthylamine (0,314 ml, 1,8 mmoles) suivie par du 35 chlorophosphate de diphényle (0,373 ^1,1,8 mmoles).
1 73
On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes et on traite avec une solution de méthanesulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)-3,5-diméthylpyridinium (0,493 g, 1,87 mmoles) dans 1'acétonitrile (1,9 ml) suivie par de la diisopropyl-5 éthylamine (0,314 ml, 1,8 mmoles). On agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 1 heure on dilue avec de l'eau froide (°C) (26 ml) et on verse au sommet d'une colonne (7,0 x 3,5 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination commerciale). L'élution de la colonne avec un mélange de 25-50% 10 d'acétonitrile-75-50% d'eau donne après lyophilisation des fractions appropriées 1,01 g (90%) du composé du titre ;> sous forme d'une poudre jaunâtre, I.R. (KBr) ^max: 3700-3100 (OH), 1778 (C=0 de yi-lactame), 1700 (C=0 de l'ester PNB), 1635 (pyridinium), 1595 (phényle), 1521 (N02), 15 1335 (N02), 895 cm”1 (N02), RMN 1H (DMSO dg) S : 1,16 (3H, d, J=6,1 Hz, CH^CHOH), 2,43 (s, CH^ sur pyridinium), 4,75 (2H, m, CH2N+), 5,38 (centre de ABq, fe=14,3 Hz, CH2 de PNB), 6,6-7,5 (10H, m, phényle), 7,70 (2H, d, J=8,7 Hz,
Ho de PNB), 8,0-8,5 (3H, m, Hp de pyridinium , Hm de PNB), 20 8,82 (2H, s, Ho de pyridinium), U.V. (H20) Xmaxï 270 (£ 11570), 306 ( £ 7343) πyjo . Anal, cale, pour C37H38N3°10SP‘H20: C 58,03, H 5,26, N 5,48, S 4,18; trouvé: C 57,98, H 5,05, N 5,22, S 4,34.
C. 3- C2-( 1-(3,5-diméthylpyridinium))éthylthio3 -6^- 25 Cl-(R)-hydroxyéthyl2-7-oxo-1-azahicyclo(3.2.0)hept-2 -ène-2-carboxylate |H / 10% Pd/C, F ,-( 30 y**,-/pj\ H2 ο Θ > THF, éther, '* 0''' 'v \ Π tampon \ COOPNB (Ph0)2P0" C00” 4 74 A une solution de diphénylphosphate de p-nitrobenzyle 3- [ 2-( 1-(3,5-diméthylpyridinium) )éthylthio~] -6<X- Y1-(R)-hydroxyéthylJ -7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate (0,600 g, 0,80 mmole) dans du tétra-5 hydrofuranne humide (36 ml) on ajoute de l'éther (36 ml), du tampon de phosphate de potassium monobasique-hydroxyde de sodium (0,05 M, pH 7j4, 44 ml) et 10% de palladium sur du charbon (0,60 g). On hydrogène le mélange résultant à > une pression de 275,792 kPa à 23°C pendant 1,25 heures.
10 On sépare la couche organique et on extrait avec du tampon i (2 fois 5 ml). On combine les couches aqueuses, on filtre au travers d’un tampon de Celite (dénomination commerciale), on lave avec de l’éther (40 ml), on pompe pour éliminer les traces de solvants organiques et on verse au sommet d’une 15 colonne (2,5 x 10,0 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination commerciale). L’élution de la colonne avec de l’eau et la lyophilisation des fractions appropriées donne le composé du titre 0,186 g (64%) sous forme d’une poudre jaunâtre I.R. (KBr) : 3700-3100 (OH), 1760 (c=0 de Â-lactame), IîlcLX. * / 20 1595 cm (carboxylate), RMN H (D^O) : 1,21 (3H, d, J=6,3 Hz, CH^CHOH), 2,45 (6h, s, CH^ sur pyridinium), 2,81 (d, J=9,2 Hz, H-4), 2,96 (d, J=9,2 Hz, H-4), 3,22 (dd, J=2,6 Hz, J=6,2 Hz, H-6), 3,40 (t, J=6,2 Hz, CH2S), 3,84 (dd, J=9,2 Hz, J=2,6 Hz, H-5), 4,15 (m, CH^CHOH), 25 4,71 (t, J=6,2 Hz, CH2N+), 8,21 (1H, s, Hp de pyridinium), 8,46 (2H, s, Ho de pyridinium), U.V. (H2°) Xmax: 279 (£8345), 296 (£7714) m , MD23 + 40,7 (c 0,53, Η£0) = 16,9 h (piesuré à une concentration de 10~^ M de tampon de phosphate 30 pH 7,4 à 36,8°C).
75 EXEMPLE 3
Préparation de (5R?6s)—5~r[]2--fe-hydroxymé'thy,l— pyridinio)éthyl] thio] -6- [ 1-(R)-hydroxyéthyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3»3«oj hept-2—ène-2-carboxylate 5 OH CH9Om .
C02 ci A. Trifluorométhanesulfonate de 5-hvdroxyméthyl-1- 1 5 1-(2-mercap to é thyl)pyridinium
^CH20H _ .CH£OH
25 (/ON + CFjSOjH + -► HSCH2CHfQ
CF_SO ® D 3 25 De l’acide trifluorométhanesulfonique (1,327 ml, 0,015 mole) est ajouté goutte à goutte à du 3-pyridine-méthanol (2,91 ml, 0,030 mole), suivi par du sulfure d’éthylène (0,89 ml, 0,015 mole). Le mélange homogène 30 résultant est chauffé (bain d’huile) à 50-70°C sous azote pendant 20 heures. Le mélange réactionnel est ensuite pris dans l’eau (15 ml) et extrait avec du CH2C12 (5 fois 5 ml). On concentre la phase aqueuse sous vide et on applique ensuite sur une colonne à phase inverse en . Une 35 élution avec de l’eau suivie par une évaporation des fractions appropriées donne une huile jaune-pâle. Ce 76 matériau est rechromatographié pour donner une huile pratiquement incolore. Après un séchage sous vide (P^Q^) ceci donne le produit (4,50 g, 94%) sous forme d'une huile visqueuse. I.R. (film) Ό 3450 (s, OH), 2560 (w, 5 SH) cm- ; RMN H (dg-acétone) S : 9,10-8,05 (m, 4H, aromatique), 5,01 (t, J=5,5 Hz, 2H, N-CH2), 4,93 (s, 2H, -CH20H), 4,43 (br S, 1H, -OH), 3,43-3,18 (m, 2H, S-CH2), 2,34-2,10 (m, 1H, SH).
j B. Diphénylphosphate de p-nitrobenzyle (5R,6S)- 10 3- [2-(3-hydroxyméthylpyridinio)éthyl thio^ -6- [ 1-(R)-hydroxyéthyl^ -7-oxo-1-azabicyclo Ç5.2.0]-hept-2-ène-2-carboxylate
, 5 OH OH CH OH
JX>° —* ^ 0 \oPNB C02PHB «°^°θ 20 A une solution de p-nitrobenzyle (5R,6S)-6-[.1-(R)-hydroxyéthyl][ -3,7-dioxo-1-azabicyclo [.3.2.0^ heptane-2-carboxylate (0,174 g, 0,50 mmole) dans 2 ml d'acétonitrile 25 anhydre on ajoute de la diisopropyléthylamine (0,096 ml, 0,55 mmole) à 0°C sous azote. On ajoute ensuite goutte à goutte du chlorophosphate de diphényle (0,114 ml, 0,55 mmole) et on agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 30 minutes. On ajoute ensuite une solution de trifluorométhanesulfonate 30 de 3-hydroxyméthyl-1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium (0,223 g, 0,70 mmole) dans 0,50 ml d'acétonitrile, suivie par de la 3 diisopropyléthylamine (0,122 ml, 0,70 mmole). Après être resté à 0°C pendant 30 minutes on concentre le mélange : réactionnel sous vide et la gomme jaune résiduelle est 35 prise dans de l'eau (assez d'acétonitrile a été ajouté 77 pour aider à dissoudre la gomme). Cette solution est appliquée à une colonne à phase inverse en qui est éluée avec 15% d'acétonitrile-H^O. La lyophilisation des fractions appropriées aboutit au produit (0,305 g, 81%) 5 sous forme d'un solide de couleur beige. I.R. (KBr) Ό · Π13Χ 3420 (br, OH), 1775 (73-lactame CO), 1695 (-CO^PNB) cm ; RMN H (d^-acétone) S : 9,44-7,72 (m, 8H, aromatique), 7,22-6,91 (m, 10H, diphénylphosphate), 5,53, 5,27 (ABq, J=14 Hz, 2H, benzylique), 5,04 (t,J=7,4 Hz, 2H, N-CH2), 10 4,75 (s, 2H, CH20H), 4,5-3,1 (m, 8H), 1,21 (d, J=6,3 Hz, i 3H, CHMe).
C. (5R,6s)-3-Ç 2 —(3-hydroxyméthylpyridinio)éthyl] - thio^ C1-(R)-hydroxyethyl-} -7-oxo-1-azabicyclo- t 3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate 15 T /CHz°H f 9h2°h 20 (K \ , , , Il _ u ^ Θ C02PNB (0O)2PO C02ü A une solution de diphénylphosphate de p-nitro-25 benzyle (5R,6S)-3- [ 2-(3-hydroxyméthylpyridinio)éthyl thioj- 6- [ 1 - (R) -hydroxyé thyl -7-oxo-1 -azabicyclo \^3.2.0~\ -hept- 2-ène-2-carboxylate (0,145 g, 0,194 mmole) dans 10 ml de tétrahydrofuranne contenant 5 gouttes de H20 , on ajoute 6,0 ml de tampon de phosphate (0,05 M, pH 7,4), 0,145 g de 30 palladium à 10% sur du charbon et 10 ml d'éther. On hydrogène le mélange (par Parr) à une pression de 275,792KPa s pendant 1 heure et ensuite on filtre au travers d'un tampon de Celite (dénomination commerciale). Le gâteau du filtre X est lavé avec un peu d'eau et de l'éther et la phase aqueuse 33 est séparée et extraite avec de l'éther (3 fois). On 78 refroidit ensuite la solution aqueuse à 0°C et on ajuste le pHà7,0 avec du tampon à pH 7,4 . Après enlèvement des fractions volatiles résiduelles sous vide la solution aqueuse est appliquée à une colonne en phase inverse de C^g 5 qui est éluée avec de l'eau. La lyophilisation des fractions appropriées donne le produit (36 mg, 51%) sous forme d’un solide légèrement jaune. Une purification supplémentaire par une chromatographie liquide haute pression à phase inverse ("Reverse-phase HPLC") donne le 10 produit pur (31 mg, 41%), comme solide. IR (KBr) v>max: 1 3300 (br, OH), 1755 (/$-lactame CO), 1590 (-C02 ) cm~ ; RMN 1H (D20) : 8,78-7,94 (m, 4H, aromatique), ^,83 (t, J=6,0 Hz, 2H, N-CH2), 4,83 (s, 2H, CH20H) , 4’16 (d de q, J=J'=6,2 Hz, 1H, H-1'), 3,98 (d,de t, 15 £=9,1 Hz, =2,6 Hz, 1H, H-5), 3,75-3,20 (m, 3H), 3,20- 2’65 (m, 2H), 1,22 (d, J=6,4 Hz, 3H, CHMe) ; U.V. (^0) XmQX' 294 (£7614), 266 (£6936) nm; t 1 (ph 7,4, 36,8°C) 14,0 h.
EXEMPLE 4 20 -
Préparation de (5R,6s)-3-L 2-(4-hydroxyméthyl- pyridinio)éthylthio1 -6-[, 1-(R)-hydroxyéthyl1 -7- oxo-1-azabicyclo C3.2.0J hept-2-ène-2-carboxylate 25
OH
^ θ C02 30 79 A. Trifluorométhanesulfonate de 4-hydroxyméthyl-1- ( 2-mercaptoéthyl )pyridinium 5
^CH20H h- CF3S03H -* HSCH2CH2^Oy"CH20H
CF,SO-- θ 10 3 3 A une solution de 4-pyridineméthanol (1,635 g, 0,015 mole) dans 10 ml de CH2CI2 , à 0°C sous azote, on ajoute goutte à goutte de l’acide trifluorométhanesulfonique 15 (1,327 ml; 0015 mole). Une huile, jaune-brune se sépare rapidement. On ajoute un équivalent additionnel de 4-pyridineméthanol (0,635 g, 0,015 mole) à ce mélange et on enlève le solvant sous pression réduite pour donner une huile. A cette huile on ajoute du sulfure d'éthylène 20 (0,891 ml, 0,015 mole) et on chauffe le mélange homogène résultant (bain d’huile) à environ 60°C pendant 3 heures.
On prend ensuite le mélange réactionnel dans 15 ml d’eau et on lave la solution aqueuse avec du CHgClg (5 fois 5 ml). Après enlèvement du solvant organique résiduel sous vide 25 on applique la solution aqueuse à une colonne en phase inverse en C^g . L’élution avec de l’eau et l'évaporation subséquente des fractions appropriées aboutissent à une huile qui est en outre séchée sous vide sur P20^ pour donner le produit (4,64 g, 97%) sous forme d’une huile 30 incolore. I.R. (film) \) : 3455 (s, OH), 2565 (w, SH) cm ^;
Λ ÏÏlcLX
RMN H (dg-acétone) S : 9,07, 8,18 (ABq, J=6,8 Hz, 4H, aromatique), 5,03 (s, 2H, C^OH), 4,96 (t, J=6,5 Hz, 2H, N-CH2), 4,09 (br s, 1H, -OH), 3,5-3,1 (m, 2H, S-CH2), 2,25 (brs , 1H, -SH).
80 B. Diphénylphosphate de p-nitrobenzyle (5R, 6S)- 3- [ 2-(4-hydroxyméthylpyridinio )éthyl thioj - 6-£ 1-(R)-hydroxyéthyl3 -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.oj- hept-2-ène-2-carboxylate 5
OH OH
"VrVo -„ o^Un^ v—7 o 10 C02PNB C02PNB (îzÎO) aP0“ A une solution de p-nitrobenzyle (5R,6S)-6- £l-(R)-15 hydroxyéthyl3 -3,7-dioxo-1-azabicyclo [_3.2.J heptane-2-carboxylate (0,348 g, 1,0 mmole) dans 5 ml d1acétonitrile anhydre, à 0°C sous azote, on ajoute goutte à goutte de la diisopropyléthylamine (0,191 ml, 1,1 mmole) suivie par du chlorophosphate de diphényle (0,228 ml, 1,1 mmole ) .
20 On agite la solution or-jaune résultante à 0°C pendant 40 minutes. A cette solution on ajoute une solution de trifluorométhanesulfonate de 4-hydroxyméthyl-1-(2-mercapto-éthyl)pyridinium (0,447 g, 1,4 mmole ) dans 1 ml d'acéto-nitrile, suivi par de la diisopropyléthylamine (0,191 ml, 25 1,1 mmoles). Une gomme noire-gougeâtre se sépare du mélange réactionnel. Après 20 minutes à 0°C on filtre le mélange réactionnel et on concentre sous vide. On prend le résidu dans un volume minimum d'acétonitrile-HgO (1:1) et on applique à une colonne à phase inverse en C18 · L' élution 30 avec 25% d’acétonitrile-H20 et une lyophilisation ultérieure des fractions appropriées donnent le produit (0,353 g, 47%) comme solide de couleur crème . I.R. (KBr) \) 3240 ' ïïlcLX λ — (br, 0H), 1775 (/¾ -lactame C0), 1695 (-C02PNB) cm"'; RMN ^H (dg-acétone) 5: 9,24-7,84 (m, 8H, aromatique), 35 7j4-6,9 (m, 10H, diphénylphosphate), 5>52-5,24 (ABq, 81 J=14 Hz, 2H, benzylique), 5,15-4,80 (m, 4¾ 4,45-3,05 (m,7H), 1,35 (d, J=6,6 Hz, 3H, CHMe).
C. (5R,6S)-3-[ 2-(4-hydroxyméthylpyridinio)éthyl thio]- 6- ^1-(R)-hydroxyéthyl3 -7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0j-5 hept-2-ène-2-carboxylate
OH OH
10 o^zô-^€^H2°h C02PNB (^0)2Ρ0Θ C02e 15 Un mélange de diphénylphosphate de p-nitrobenzyle (5R,6S)-3- [2-(4-hydroxyméthylpyridinio)éthyl thio } -6-£1-(R)-hydroxyéthyl] -7-oxo-1-azabicyclo ^3.2.0^ hept-2-ène-2-carboxylate (0,348 g, 0,465 mmole) et du palladium à 10% sur du charbon (0,35 g) dans 11 ml de tampon de 20 phosphate (0,05 M, pH 7,4), 5 ml de THF et 10 ml d'éther est hydrogéné à une pression de 275y792 kPa pendant 1,25 h.
On filtre ensuite le mélange au travers d'un tampon de Celite (dénomination commerciale) et on lave la phase aqueuse avec de l'éther (3 fois). On ajuste ensuite le pH 25 de la solution aqueuse à 7,0 en utilisant du tampon à" pH 7,4 additionnel. Après enlèvement des fractions .volatiles résiduelles sous vide la solution aqueuse est appliquée à une colonne à phase inverse en C^g . L'élution avec de 11acétonitrile à 2%-H20 et la lyophilisation subséquente 30 donnent un solide brun-jaune. Ce matériau est rechromato-graphié (phase inverse en C^g/^O) pour donner le produit désiré (Ο,ΟβΟ g, 36%) comme solide légèrement jaune.
I.R. (KBr) Ό max: 3400 (br, OH), 1755 (/2>-lactame CO), 1590 (~C02“ ) cm-1 ; RMN 1H (DgO)S : 8,73, 7,96 (ABq, 35 J=6,8 Hz, 4H, aromatique), 4,93 (s, 2H, CH20H), 82 4,77 (t, J=6,0 Hz, 2H, N-CHg), 4,15 (d de q, J=J’=6,3 Hz, 1H, H-V), 3,96 (d de t, J=9,2 Hz, J'=2,6 Hz, 1H, H-5), 3,65-3,20 (m, 3H), 3,13-2,62 (m, 2H), 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H, CHMe) ; U.V. (Η£θ) λ max: 295 (66880), 256 (£ 5595), 5 224 (£8111) nm; (pH 7,4, 36,8°C) 14,5 h.
EXEMPLE 5
Préparation de 3- [ 2-(1-(2-méthylpyridinium)>-éthylthio^ -6<X- [ 1-(R)-hydroxyéthyll -7-oxo-1-10 az abicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate 4
OH
coo" -9 A. Méthanesulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)-2- 20 méthylpyridinium
Ms0~ L\ ’+ NU/ + MsOH --* / 25 \_/ 55°C, 21 h A une suspension de methanesulfonate de 2-méthyl-30 pyridinium dans de la 2-méthylpyridine préparée par l’addition d'acide méthanesuifonique (0,65 ml, 0,010 mole) à de la 2-méthylpyridine froide (2,17 ml, 0,022 mole) on ajoute du sulfure d’éthylène (0,655 ml, 0,011 mole).
On agite le mélange réactionnel sous atmosphère d’azote à 35 55°C pendant 21 heures, on refroidit à 23°C et on dilue 83 avec de l'eau (5 ml). On lave la solution aqueuse avec de l'éther (6 fois 4 ml) on pompe pour enlever des traces de solvants organiques et on verse au sommet d’une colonne (2,5 x 10,0 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination 5 commerciale). On élue la colonne avec de l'eau et la lyophilisation des fractions appropriées donne 2,13 g (85%) du composé du titre, I.R. (film) 0 ω&χ: 2520 (SH), 1623 (pyridinium) 1574, 1512, 1485, 1412, 1195 (sulfonate), 1038 cm"1; RMN 1H (DMSO-dg + D20)<5 :2,37 (3H, s, CH^SO^), 10 2,83 (3H, s, CH^ sur pyridinium), 3,09 (2H, J=6,9 Hz, CH2S), 4,71 (2H, t, J=6,9 Hz, 0Η£Ν+), 7,93 (2H, m, Hm de pyridinium), 8,44 (1H, m, Hp de pyridinium), 8,89 (1H, m,
Ho de pyridinium), U.V. (H20) ^max: 266 ((.3550) m^tu.
15 B. Diphénylphosphate de paranitrobenzyle 3- £ 2- 1- (2-méthylpyridinium) )éthylthio 3 -6<X - \_1-(R)~ hydroxyéthyl ] -7-oxo-1-azabicyclo(3»2.0)hept- 2- ène-2-carboxylate 20
1) NEt(iPr)p nM
OH 0 f 25 0 > 3) ©/Ms0 0 0 COOPNB /— COOPNB (ph0)^(j· 4) NEt(iPr)2 30 A une solution froide (0°C) de p-nitrobenzyle 6o( - j^1-(R)-hydroxyéthyl3 -3,7-dioxo-1 -az abicycio(3·2.0)-heptane-2-carboxylate (0,523 g, 1,50 mmole ) dans l'acétonitrile (6 ml) maintenue sous une atmosphère d'azote on ajoute de la diisopropyléthylamine (0,314 ml, 1,80 mmole ) 84 suivie par du chlorophosphate de diphényle (0,373 ml, 1,80 mmole ). On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 0°C et on traite avec une solution de méthanesulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)-2-iïiéthylpyridinium 5 (0,530 g, 2,16 mmoles) dans de 1'acétonitrile (18 ml) suivi par de la diisopropyléthylamine (0,314 ml, 1,8 mmole ). On agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 1 heure on dilue avec de l’eau froide (0°C) (26 ml) et on verse au sommet d'une colonne (3,5 x 7,0 cm) de micro-bondapak C-18 10 (dénomination commerciale). L'élution de la colonne avec 2596 d'acétonitrile-75% d’eau et avec 50% d'acétonitrile-s 50% d’eau donne après lyophilisation des fractions appro priées 1,06 g, (96%) du composé du titre sous forme d'une poudre jaunâtre, I.R. (KBr)O :3650-3100 (0H), 1770 (C=0 15 dey?>-lactame), 1693 et 1690 (C=0 de l'ester de PNB), 1630 (pyridinium), 1595 (phényle), 1518 (N02), 1335 (N02), 890 cm“1 (N02), RMN 1H (DMSO, dß)S : 1,15 (3H, d, J=6,1 Hz, CH^CHOH), 2,87 (s, CH^ sur pyridinium), 3,6-4,4 (2H, m, H-5, CH3CH0H ), 4,75 (2H, m, CH^N4), 5,37 (centre de ABq, 20 J=14 Hz, CH2 de PNB), 6,5-7,4 (10H, m, phényle), 7,70 (2H, d, J=8,8 Hz, Ho de PNB), 8,0 (2H, m, Hm de pyridinium), 8,24 (2H, d, J=8,8 Hz, Hm de PNB), 8,50 (1H, m, Hp de pyridinium), 8,95 (1H, brd, J=6,1 Hz, Ho de pyridinium), U.V. (H20) Amax: 265 (611990), 314 (£8020) mjt,.
25 C. 3- Γ2-(1-(2-méthylpyridinium))éthylthio1 -6<Y- L 1-(R)-hydroxyéthyl]-7—oxo-1-azabicyclo(3.2.0)-hent-2-ène-2-carboxylate
30 OH OH
COOPNB (PhO)DP0 C00 : 35 * 85 A une solution de diphénylphosphate de p-nitro-benzyle 3- £. 2-( 1-(2-méthylpyridinium) )éthylthio ~\ -6χ- jjl-(H)-hydroxyéthyl ^-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate (0,66 g, 0,90 mraole) dans du tétrahydrofuranne 5 humide (34 ml) on ajoute de l’éther (34 ml), du tampon de phosphate de potassium monobasique-hydroxyde de sodium (0,15 M, 16,5 ml, pH 7,22) et du palladium à 10% sur du charbon (0,66 g). On hydrogène le mélange résultant sous une pression de 275,792 kPa à 23°C pendant 1,25 heure .
10 On sépare la couche organique et on extrait avec du tampon (2 fois 6 ml). On combine les couches aqueuses, on filtre au travers d’un tampon de Celite (dénomination commerciale), on lave avec de l'éther (40 ml), on pompe pour éliminer les traces de solvants organiques et on verse au sommet d’une 15 colonne (2,5 x 10 cm) de micro-bondapak C-18. L'élution de la colonne avec de l’eau et la lyophilisation des fractions appropriées donnent le composé du titre (0,098 g, 31%) sous forme d'une poudre jaunâtre, I.R. (KBr)v :3650-3100 (OH), 1755 (0=0 de/½-lactarne), 1630 (pyridinium), 1595 cm” 20 (carboxylate), RMN 1H (DgO) 1,20 (3H, d, J=6,3 Hz, CH3CH0H), 2,83 (s, CH3 sur pyridinium), 2,7-3,1 (5H, H-4, CH3 sur pyridinium), 3,1-3,7 (3H, m, CH2S, H-6), 3,90 (dd, J=9,1 Hz, J=2,6 Hz, H-5), 3,1 (m, CH^HOH), 4,78 (t, J=6,2 Hz, CH2N ), 7,8 (2H, m, Hm de pyridinium), 8,3 (1H, m, 25 Hp de pyridinium), 8,65 (1H, m, Ho de pyridinium), 23 U.V. (H20) 'Xmax: 268 (fc9350), 296 fe8840) m^, [(¾¾ + 41° (c 0,5, H20) , t ^ = 15,0 h (mesuré à une concentration de 10”4 M dans du tampon de phosphate pH 7,4 à 36,8°C).
86 EXEMPLE 6
Préparation de 3- t2-(1-(4-méthylpyridinium))-éthylthio -6o< - 1 (R)-hydroxyéthylJ -7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate 5 râ- 10 q/ ^coo" A. Méthanesulfonate de 1-(2-mercaptoéthvl)-4- mé thvlpvridinium 15 â\ + +Ms0H 55°C, * 1150 '-' 24 h’ 20 A une suspension de méthanesulfonate de 4-picolinium dans de la 4-picoline préparée par l'addition de l'acide méthanesulfonique (0,65 ml, 0,010 mole) à de la 4-picoline (2,14 ml, 0,022 mole) en refroidissant on 25 ajoute du sulfure d'éthylène (0,655 ml, 0,011 mole). On agite le mélange réactionnel sous une atmosphère d'azote à 55°C pendant 24 heures, on refroidit à -23°C et on dilue avec de l'eau (5 ml) et de l'éther (10 ml). On sépare la couche organique et on lave la couche aqueuse avec de 30 l'éther (5 fois 5 ml) et on applique au sommet d'une colonne (2,5 x 10 cm) de micro-bondapak C-18 après que les traces d'éther aient été enlevées sous pression réduite. L'élution de la colonne avec un mélange de 15% d'acétonitrile ~ -85% d'eau donne après lyophilisation des fractions appro- 35 priées d'un sirop incolore 2,66 g (100%), I.R. (film)S) max: 87 2500 (SH), 1640 (pyridinium), 1572, 1520, 1478, 1200 (sulfonate), 1040, 833 et 768 cm“1 , RMN 1H (DMSO-dg) S: 2,31 (3H, s, CH^SO^ ), 2,62 (s, CH^ sur pyridinium), 2,2-2,9 (4H, SH, CH^ sur pyridinium), 3,04 (2H, m, CH2S), 5 4,68 (2H, t, J=6,4 Hz, CH2N+ ), 8,01 (2H, d, J=6,6 Hz, Hm de pyridinium), 8,89 (2H, d, J=6,6 Hz, Ho de pyridinium), U. V. (H20) Amax: 256 (64100), 221 (67544) m^ .
B. p-toluènesulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)-4- 10 méthylpyridinium /S\ + + pTsOH -» H^© PTS° 15 A une suspension d’acide p-toluènesulfonique (1,72 g, 0,01 mole) dans le benzène (6,5 ml) on ajoute de 20 la 4-picoline (1,17 ml, 0,012 ml). On agite le mélange résultant sous atmosphère d'azote à 23°C pendant 30 minutes, on traite avec du sulfure d’éthylène (0,65 ml, 0,011 mole) et on agite à 75°C pendant 24 heures. On ajoute davantage de sulfure d'éthylène (0,65 ml, 0,011 mole) et on continue 25 l'agitation à 75°C pendant 24 heures supplémentaires. On ’ refroidit le mélange réactionnel à 23°C et on dilue avec de l'eau (5 ml) et de l'éther (8 ml). On sépare la couche aqueuse et on lave avec de l'éther (3 fois 8 ml). On enlève les traces de solvants organiques sous vide et le composé 30 est chromatographié sur micro-bondapak C-18 et de l'eau comme solvant d'élution pour donner 2,94 g (90%) du composé du titre sous forme d'un sirop incolore; I.R. (film)\)max: 2510 (SH) 1640 (pyridinium), 1595, 1582, 1475, 1200 (sulfonate), 1031, 1010, 818 cm“1, RMN 1H (DMSO, dg) 5 : 2,29 (3H, 35 s, CH^ sur pyridinium), 2,61 (s, CH·^ Ph), 2,4-2,8 (4H, SH, 88 CH^Ph), 3,03 (2H, m \ addition de D^O donne un t , J=6,4 Hz, à 3,04] , CH2S), 4,68 (2H, t, J=6,4 Hz, CH2N+), 7,11, 7,49 (4H, 2d, J=7,9 Hz, phényle), 8,00 (2H, d, J=6,5 Hz, Hm de pyridinium), 8,89 (2H, d, J=6,5 Hz, Ho de pyridinium), 5 U.Y. (H20) X max: 256 (£4315), 222 (£17045) ψ*..
C. Diphénylphosphate de paranitrobenzyle 3— 2—(1 — (4-méthylpyridiniuin) )éthylthio -6ςχ - _1-(R)-hydroxyéthyl ] -7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-10 ène-2-carboxylate
D NEt(iPr)2 QH
OH y
€>>'0· ° (M
4) NEt (iPr)2 20 A une solution froide (0°C) de p-nitrobenzyle 6<X _ L1-(R)-hydroxyéthyl^\ -3,7-dioxo-1-azabicyclo(3.2û)heptane- 2-carboxylate (0,522 ,1,5 mmole) dans 1'acétonitrile (6 ml) maintenue sous atmosphère d’azote on ajoute de la diiso-25 propyléthylamine (0,314 ml, 1,8 mmole) suivie par du chlorophosphate de diphényle (0,373 ml, 1,9 mmole). On agite le mélange réactionnel pendant 45 minutes et on traite goutte à goutte avec une solution de méthanesulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)-4-méthylpyridinium (0,559g, 2,16 mmcJes) 30 dans 1'acétonitrile (1,8 ml) suivie par de la diisopropyl-éthylamine (0,314 ml, 1,8 mmole) . On agite le mélange : réactionnel à 0°C pendant 1 heure, on dilue avec de l’eau froide (0°C) (24 ml) et on verse au sommet d'une colonne (2,5 x 8,5 cm) de micro-bondapak C-18. L'élution de la 35 colonne tout d'abord avec un mélange de 259^ d'acétonitrile- 89 75% d’eau (100 ml) ensuite avec un mélange de 50% d'acéto-nitrile-50% d'eau (100 ml) produit après lyophilisation des fractions appropriées 0,91 g (83%) du composé du titre sous forme d'une poudre jaunâtre, I.R. (KBr) max: 3700-5 2800 (0H), 1770 (C=0 de /Ulactame), 1700 (C=0 de l'ester PNB), 1640 (pyridinium), 1595 (phényle), 1520 (N02), 1340 (N02), 890 cm"1 (N02), RMN 1H (DMSO, dg) S : 1,16 (3H, d, J=6,2 Hz, CH-^CHOH), 2,61 (s, CH^ sur pyridinium), 3,1-3,7 ^ (3H, m, H-6, CH2S), 3,7-4,4 (2H, m, H-5, CH^CHOH), 4,79 (2H, 10 brt, J=6,3 Hz, CH2N+), 5,17 (d, J=4,9 Hz, OH), 5,37 (centre de ABq, J=14,1 Hz, CH2 de PNB), 6,7-7,4 (10 H, m, phényle), 7,69 (2H, d, J=8,8 Hz, Ho de PNB), 8,00 (2H, d, J=6,5 Hz,
Hm de pyridinium), 8,23 (2H, d, J=8,8 Hz, Hm de PNB), 8,92 (2H, d, J=6,5 Hz , Ho de pyridinium), U.V. (H„0) λ : 15 262 ((:10835), 311 ((.9670) m^e. Anal, cale, pour C36H36N3°10SP*1’5 H20: C 56,84, H 5,17, N 5,52, S 4,21; trouvé: C 56,89, H 5,13, N 5,19, S 4,41.
D. 3- [.2-(1-(4-méthylpyridinium) )éthylthio ^ -6o( - 20 L1-(R)-hydroxyéthyl] -7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)- hept-2-ène-2-carboxylate
OH , OH
*- 10% Pd/C, W
25 lO-s~^9 vq-s^^ (Ph0)Jo- tampon ^ U N 2 C00“
COOPNB
30 A une solution de diphénylphosjhate de p-nitrobenzyle de 3- £-(1-(4-méthylpyridinium) )-éthylthio"i -6°(- Li-(R)“hydroxyéthyl] - 7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate (0,587 g, 0,80 mmole) dans du tétrahydrofuranne humide (30 ml) on 35 ajoute de l'éther (30 ml), du tampon de phosphate de 90 potassium monobasique-hydroxyde de sodium (0,15 M, 14,7 cil, pH 7,22) et du palladium à 10% sur du charbon (0,59 g).
On hydrogène le mélange résultant sous une pression de 275,792 kPa à 23°C pendant 1,25 heure. On sépare l'a couche 5 organique et on extrait avec le tampon (2 fois 6 ml).
On combine les extraits aqueux, on filtre au travers d'un tampon de Celite (dénomination commerciale), on lave avec de l'éther (5 fois 20 ml), on pompe pour enlever les traces de solvants organiques et on verse au sommet d'une colonne 10 (2,5 x 10 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination commer ciale). L'élution de la colonne avec de l'eau et la lyophilisation des fractions appropriées donnent 0,136 g (49%) du composé du titre sous forme d'une poudre jaunâtre; I.R. (KBr) "0 max: 3700-3000 (OH), 1770 (C=0 de/i-lactame), 15 1642 (pyridinium) 1592 cm-1 (carboxylate), RMN (D20) : 1,19 (3H, t, J=6,3 Hz, CH^CHOH), 2,59 (3H, s, CH3 sur pyridinium), 2,84 (d, J=9,1 Hz, H-4), 2,90 (d, J=9,1 Hz, H-4), 3,0-3,6 (3H, m, CH2S, H-6), 3,86 (dd, J=9,1 Hz, J=2,6 Hz, H-5), 4,12 (m, CH^CHOH), 4,5-4,9 (CH^N4" maSqué par HOD), 20 7,80 (2H, d, J=6,6 Hz, Hm de pyridinium), 8,58 (2H, d, J=6,6 Hz, Ho de pyridinium), U.V. (H20) Λ max: 256 (¢5510), 262 (65360), 296 (£7050) myuu, [p<\Z3 +20,8° (C 0,48, HgO), tj,. = 12,8 h (mesuré à une concentration de 10”^ M dans un
S
tampon de phosphate pH 7,4 à 36,8°C).
25 ’ EXEMPLE 7
Préparation de (5R) 3~C2-(4-méthylthiopyridinio)-éthylthio-] -(6S)-Q (1R)-hydroxyéthyl3 -7-oxo-1-azabicyclo |]3.2. θ'} hept-2-ène-2-carboxylate
30 OH
GOf 91 y.
A. 4-méthylthiopyridine
c /P=S\ 1) Mel/EtOH
N^/“SH --* Ni) VsMe '-' 2) NaOH '-' ^ On dissout la 4-mercaptopyridine (5,55 g, 50,0 mmciles· 10 Aldrich) dans de l’éthanol absolu bouillant (50 ml). Le s. matériau insoluble est enlevé par filtration sur Celite.
Le filtrat est chauffé pour redissoudre et ensuite il est refroidi à environ 50°C, de l’iodure de méthyle est ajouté en une fois (3,17 ml, 51,0 mmoles; Aldrich). On 15 refroidit le mélange pour cristalliser. La filtration du solide donne 6,77 g (26,7 mmoles, rendement 53,550 du composé du titre sous forme d’iodure d'hydrogène : RMN 1H (D20) S :2,70 (3H, s, -SCH3) et 7,65-7,77-0,35- 8.48 ppm (4H, type A^^, aromatique-H s) ; I.R. (Nujol)Omax: 20 1615, 1585 (aromatique) et 780 cnT’X U.V. (Ho0) X : 227 (£2,02 x 10H) et 298 nm (£1,64 x 10^).
L'iodure (6,33 g, 25,0 mmoles) est dissous dans H^O (40 ml) et le matériau insoluble est enlevé et lavé avec H20 (10 ml). Au filtrat on ajoute à 0-5°C du NaOH en 25 granules (5 g) et on extrait avec Et20 (3 fois 25 ml), en saturant la couche aqueuse avec NaCl. Les extraits organiques combinés sont lavés avec de l’eau salé (x 2) , séchés (MgSO^) et évaporés, en obtenant 2,92 g (23,4 mmoles, rendement total 50%) du composé du titre sous forme d'huile : 30 RMN 1H (CDC13) S: 2,48 (3H, s, -SCH3) et 7,03-7,13-8,38- 8.48 ppm (4H, type A9B9 , aromatique-HS); I.R. (film)^ : 1580 et 800 cm"1.
La préparation de ce composé est rapportée par King et Ware, J. Chem. Soc. , 873(1939). La procédure, décrite dans 35 ce document a été suivie.
92 B. Méthanesulfonate de 4-méthylthio-N-(2-mercapto- éthvl )pyridinium > v · 3 3
On ajoute la 4-méthylthiopyridine (2,75 g, 10 22,0 mmoles) lentement à l'acide méthanesuifonique (0,65 ml, 10,5 mmoles) en refroidissant dans un bain de glace. A ce solide on ajoute du sulfure d'éthylène (0,66 ml, 11,0 mmolleq Aldrich) et on chauffe le mélange à 50-60°C pendant 21 heurea Au fur et à mesure que la réaction a lieu le solide passe en 15 solution. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dissous dans (5 ml) et lavé avec Et^O (5 fois 4 ml).
La couche aqueuse nuageuse est filtrée sur Celite et le filtrat est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice à phase inverse (microbondapak C-18 10 g) en 20 éluant avec de l'eau. Chaque fraction de 10 ml est recueillie. Les fractions 2 et 3 sont combinées et repurifiées par la colonne en phase inverse. La fraction 2 donne 1,258 g (4,48 mmoles, rendement = 42,6%) du composé du titre sous forme d'une huile visqueuse : RMN 1H (DMSO-dg, CFT-20) S : 25 2,32 (3H, s, MeS03G) , 2,72 (3H, s, -SMe), 2,68 (1H, m, SH), 2,9-3,2- (3H, m, -CHgS-), 4,59 (2H, t, J=6,4 Hz, CH2N+ ), 7,97 (2H, "d", J=7,2 Hz, aromatique-Hs) et 8,72 ppm (2H, "d", J=7,2 , aromatique-HS); I.R. (pur) ί> w : 1630, 1200 (br, Θ λ max ), 785 et 770 cm Ί .
D Ή· 30 Ces réactifs sont distillés avant emploi.
93 C. Chlorure de (5R) p-nitrobenzyle 3-L 2-(4-méthyl- thiopyridinio ) éthylthio j -(6s)- \ (iR)-hydroxyéthyl - 7-oxo-1-azabicyclo C3.2.01 hept-2-ène-2-carboxylate
5 OH OH
/""T d.
10 “o™ “ο"“ A une solution de (5R) p-nitrobenzyle 3,7-dioxo-(6S)~ (iR)-hydroxyéthyl] -1-azabicyclo [ 3.2.0^ heptane-15 (2R)-carboxylate (475 mg, 1,36 mmole) et de diisopropyl-éthylamine (0,24 ml, 1,4 mmole) dans CH^CN (5 ml) on ajoute à 0°-5°C sous atmosphère d'azote du chlorophosphate de diphényle (0,29 ml, 1,41 mmole). On agite le mélange à 0°-5°C, pendant 30 minutes. A ce mélange on ajoute une 20 suspension huileuse de méthanesulfonate de 4-méthylthio- N-(2-mercaptoéthyl)pyridinium (678 mg, 1,45 mmole; 60% pur) dans CH^Cl (1,5 ml) suivie par de la diisopropyléthylamine (0,24 ml, 1,4 mmole). On agite le mélange à 0°-5°C pendant w 1 heure. Immédiatement après addition de la base, un 25 précipité jaunâtre se forme. Le précipité est filtré et lavé avec du CH^CN froid (3 ml), en obtenant 413 mg de solide jaunâtre. Celui-ci est trituré à partir de 10% de MeOH dans H20 (5 ml) pour obtenir 341 mg (0,618 mmole, rendement = 45,4%) du composé du titre sous forme de 30 cristaux blancs : P.F. 118°-120°C; RMN ^H (DMSO-dg, CFT-20) S : 1,16 (3H, d, J=6,1 Hz, l'-CH^, 2,72 (3H, s, -SCH3), 3,1-3,7 (5H, m), 3,7-4,3(2H, m), 4,71 (2H, t, J=6,3 Hz, -C^N® ), 5,15 (1H, d, J=4,9 Hz, OH), 5,20-5,35-5,40-5,55 (2H, ABq, C02CH2-Ar), 7,70 (2H, "d" J=8,8 Hz, 94 nitrophényle)-HS) 7,97 (2H, "d", J=7,0 Hz, pyridinio-HS), 8,25 (2H, "d", J=8,8 Hz, nitrophényle-Hs), et 8,76 ppm (2H, "d", J=7,1 Hz, pyridinio-Hs); I.R. (Nujol) Ό : 3250 (OH), 1775 (fî -lactame), 1700 (ester) et 1625 cm“ (pyridinio); 5 U.V. (abs, Et OH) λ : 308 nm (£4,47 x 104 );T^]n25° + 24,8 (c 0,5, MeOH); Anal, cale, pour C2ZfH26N306S2Cl.H20 : C 50,56, H 4,95, N 7,37; trouvé : C 50,63, H 4,72, N 6,89.
10 D. (5R) 3-[ 2-(4-méthylthiopyridinio)éthylthio3 -(6s)- (IR)-hydroxyéthyl ~[ -7-oxo-l-azabicyclo L 5.2.θ1 -hept-2-ène-2-carboxylate
15 OH OH
V...... .‘ίδ/™· 7-· 'Vr......
20 C02PNB C02
Du chlorure de (5R) p-nitrobenzyle 3~L2-(4-méthyl-thiopyridinio)éthylthio 3 -(6S)-^ ( 1 R)-hydroxyéthyl3 -7-oxo-1-azabicyclo b»2.ol hept-2-ène-2-carboxylate (380 g, *r 25 0,688 mmole) est dissous dans du THF (31,5 ml) et du tampon de phosphate à pH 7,40 (31,5 ml; 0,05 M Fisher) et dilué avec Et20 (31,5 ml). Cette solution est mélangée avec du palladium à 10%-C (380 mg, Engelhard) et hydrogénée à une pression de 241,318 kPa sur le secoueur Parr à la 30 température ambiante pendant 1 heure. La couche aqueuse est filtrée sur Celite pour enlever le catalyseur et le tampon de Celite est lavé avec H20 ( 2 fois 5 ml). Le filtrat et les lavages sont combinés et lavés avec Et20 (2 fois 30 ml).
* La couche aqueuse est pompée pour enlever tous solvants 35 organiques et purifiée par chromatographie sur colonne à 95 phase inverse (microbondapak C18 , 13 g, dénomination commerciale de Waters Associates) en éluant avec E^O. Les fractions ayant une absorption U.V. à 307 nm sont recueillies (environ 1 litre) et lyophilisées pour obtenir 127 mg 5 (0,334 mmole, rendement = 48,590 du composé du titre sous forme d’une poudre jaunâtre : RMN (D20, CFT-20)5 : 1,20 (3H, d, J=6,4 Hz, 1'-CH3), 2,64 (3H, s, -SCHj), 2,81 (2H, m, -SCi£-), 3,19 (1H, dd, ^,=6,1 Hz, J6_5=2,6 Hz, 6-H), 3,32 (2H, dd, J=11 Hz, J-5,5 Hz, 4-Hs), 3,92 (1H, dt, 10 J=9,2 Hz, J3__6=2,6 Hz, 5-H), 4,1 (1H,m,1’-H), 4,61 (2H, t, J=5,9 Hz, -CHgN®), 7,70 (2H, "d”, J=7,1 Hz, aromatique-Hs), et 8,40 ppm (2H, "d", J=7,1 Hz, aromatique-Hs); I.R. (KBr, disque) -0 max: 3400 (OH), 1750 (ß-lactame), 1630 (pyridi-nium) et 1590 cirf^ (carboxylate) ; U.V. (Ho0) Λ : 231 15 (29800) et 307 nm (£25000); + 3,14 (ç 0,5, H20).
EXEMPLE 8
Préparation de 3-1 2-(3-méthoxy-1 -pyridinium)-éthylthio^ -6o6 -(j '-(R)-hydroxyéthyl 1 -7-oxo-1-20 azabicyclo (3.2.0) -hept-2-ène-2-carboxylate
OH
T
_ OMe 25 C02e A. Méthanesuifonate de 1-(2-mercaptoéthyl)-3- méthoxypyridinium 30 MeO _.__0
\ MSO
“-<0) * Δ JÏ2L- 96 A de la 3-méthoxypyridine prérefroidie (5°C) (698 mg, 6,6 mmoles) on ajoute goutte à goutte de l’acide méthanesulfonique (0,216 ml, 3,05 mmoles et du sulfure d’éthylène (0,19 ml, 3,2 mmoles). Le mélange est ensuite 5 chauffé à 60°C pendant 18 heures, refroidi à 20°C, dilué avec de l'eau (10 ml) et lavé avec de l’éther (3 fois 10 ml). La phase aqueuse est pompée sous vide élevé pendant 15 minutes et versée sur une colonne à phase inverse en C^g .
" Le composé du titre est élué avec de l'eau . Les fractions 10 appropriées sont combinées et évaporées sous vide élevé : pour donner le thiol désiré (61,6 mg, rendement 76,3%); I.R. (CH9C19)O : 2550 (w, SH) et 1620, 1600, 1585 cm”1 (m, aromatique); RMN H (DMSO d^) o : 8,90-7,90 (4H, m, aromatique C-H), 4,72 (2H, t, J=6,6 Hz, C^N* ), 4,01 (3H, 15 s, OCH^), 3,5-3,0 (m, CH^S masqué), 2,66 (1H, dd, J=9,5 Hz, J=7,5 Hz, SH) et 2,31 ppm (3H, s, CH^SO^).
B. para-nitrobenzyle 3 Ç2-(3-méthoxy-1-pyridinium chlorure)éthylthio3 -6û<-L 1'-(R)-hydroxyéthylJ -20 7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate
OH 1) EtN(—<)9 nH
f v 2 . niG OMe
L . - 2) C1PO(0?!) T C1 J
25 tlVo _Λ/Γ-τΛ ®/7=Λ ο^~Νγ 3) hs^(o^;;o-
C0?PNB
4) EtH(_Oz 2 30
Une solution refroidie (0°C) de p-nitrobenzyle 6<X-C1’-(R)-hydroxyéthyl3 -3,7-dioxo-1-azabicyclo-(3.2.0)-heptane-2-carboxylate (1,04 g, 3 mmoles) dans l'acéto- nitrile (12 ml) est traitée goutte à goutte avec de la 35 diisopropyléthylamine (0,63 ml, 3,6 mmoles) et du 97 chlorophosphate de diphényle (0,75 ml, 3,6 mmoles) et agitée à 0°C pendant 30 minutes. L'énol phosphate résultant est traité avec du méthanesulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)-3-méthoxypyridinium (1,14 g, 4,30 mmoles) dans CH^CN (7 ml), 5 de la diisopropyléthylamine (0,63 ml, 4,30 mmoles), agité pendant 30 minutes et refroidi à -10°C pendant 30 minutes.
Le solide qui précipite du mélange est filtré, lavé avec de 1’acétonitrile froid (2 ml) et séché pour donner le composé du titre (1,32 g, rendement 82%); I.R. (Nujol) ν' : 10 3320 (m, OH), 1780, 1765 (s, /4 -lactame C=0), 1700, 1695 (m, ester C=0) et 1520 cm ^ (s, NO2) >* RMN (DMSO dg) : 9,01 (1H, bs, H-3 aromatique), 8,75 (1H, bd, J=5,4 Hz, H-6 aromatique), 8,35-7,95 (4H, m, H-aromatique), 7,70 (2H, d, J=7,7 Hz, H-aromatique), 5,37 (2H, centre de ABq, 15 J=13 Hz, CH2PNB), 5,17 (1H, d, J=4,9 Hz, OH), 4,87 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2-N+ ), 4,35-3,75 (2H, m, H-5 et H-1·), 4,00 (3H, s, OCHj), 3,56 (partie d'un t, J=6,3 Hz, CH2S), 3,5-3,20 (3H, m, H-6, H-3) et 1,16 ppm (3H, d, J=6,1 Hz, CH^CHO).
20 C. 3- ^ 2-{3-méthoxy-1-pyridinium)éthylthio 3 -6(X- y 1'-(R)-hydroxyéthyl3 -7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ène-2-carboxylate OH o OMe OH °Me ’ 25 l Cl0 / _/ ]-r>,¾¾ VV® A*-/ ^ 0Α'γ J0 CO-jPNB CO©
Une solution de para-nitrobenzyle 3 12-(3-méthoxy-1-pyridinium chlorure)éthylthio -6- 111-(R)-hydroxyéthyl -35 7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate (600 mg, ! ! 98 1,12 mmole) dans THF (25 ml), de l'éther (25 ml) et du tampon phosphate à pH 7,4 (0,1M, 25 ml) est hydrogénée dans un secoueur Parr sur du palladium à 10%/C (1,1 g) pendant 1 heure à une pression de 275,792 kPa. Le mélange est 5 dilué avec de l'éther et la phase aqueuse est filtrée au travers d'un papier filtre durci égal à ^54.La couche aqueuse est lavée avec de l'éther (2 fois 20 ml), pompée sous vide et versé sur une colonne à phase inverse de gel 3 de silice. Le composé du titre est élué avec de l'eau 10 contenant 2 et 5% d'acétonitrile. Les fractions appropriées sont combinées et lyophilisées pour donner un solide jaune qui est repurifié par HPLC pour donner le pénem carboxylate (150 mg, 38%); I.R. (Nujol) : 1750 (s,Ä-lactarne C=0) mm Λ ^ A —.
et 1580 cm“ (s, carboxylate); RMN H (D20)o : 8,55-8,30 15 (2H, m, H-2, H-6 aromatique), 8,17-7,75 (2H, m, H-3, H-4 aromatique), 4,47 (2H, t, J=5,9 Hz, CH2îi^ ), 4,10 (1H, partie de 5 lignes, J=6,3 Hz, H-1'), 3,97 (3H, s, OCH^), 3,85, 3,82 (2 lignes, partie de dt, J=2,6 Hz, partie de H-5), 3,42 (2H, t, J=5,9 Hz, CH2~S), 3,25 (1H, dd, J=6,1 Hz, 20 J=2,6 Hz, H-6), 2,99-2,60 (2H, 6 lignes, partie de H-4), et 1,20 ppm (3H, d, J=6,4 Hz, CH3); U.V. (H£0, c 0,05) λ max: 290 (£10517), 223 (£6643); t^ (0,1 M pH 7,4 tampon de phosphate, 37°C) 20 h.
EXEMPLE 9 25 · Préparation de (5R,6s)-3- [ 2-(3-méthylthiopyridinio) -éthyl thio 1 -6- Z1-(R)-hydroxyéthyl ] -7-oxo-l-azabicyclo [3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate OH SMe * JVr-\ JVo> oJ-N^ S ' CO θ 55 2 99 A. Chlorure de 3-méthvlthio-1-(2-mercaptoéthyl)- pyridinium SMe 5 ®/-< ^ + HCl + ^ -» HSCH2CH2Ng> Cl® 10 A une solution de 3-méthylthiopyridine (2,00 g,
0,016 mole) dans 10 ml d'éther on ajoute 15 ml de HCl 1 N
et le mélange est ensuite secoué. La phase aqueuse est séparée, avec 10 ml d’éther et ensuite évaporée. Le chlorure d'hydrogène résiduel est ensuite séché sous vide (P^O^) pour 15 donner un solide blanc. A ce solide d'hydrochlorure, on ajoute de la 3-méthylthiopyridine (1,88 g, 0,015 mole) et du sulfure d'éthylène (0,89 ml, 0,015 mole) et le mélange résultant est chauffé (bain d'huile) à 55-65°C sous azote pendant 15 heures. Ceci donne une huile légèrement turbide 20 qui est prise dans 125 ml d'eau et lavée avec CH2C12 .
La solution aqueuse est concentrée à environ 25 ml et ensuite on ajoute quelques gouttes d'acétonitrile pour rendre le mélange homogène. La solution aqueuse résultante est appliquée à une colonne à phase inverse C18 e L’ élution 25 avec de l'eau et l'évaporation subséquente des fractions appropriées aboutissent au produit (2,66 g, 80$) sous forme d'une huile visqueuse jaune-pâle. I.R. (film) Ό : 2410 a λ ¢. max (br, -SH) cm“ ; RMN H (dg-DMSO+D^) à : 8,88-7,88 (m, 4H, aromatique), 4,70 (t, J=6,5 Hz, 2H, N-CH2), 3,08 (en biais t, 30 J=6,5 Hz, 2H, S-CHj, 2,64 (ε, 3H, S-Me).
“ Ί , ,
Préparée par la méthode de J.A. Zoltewiez et C. Nisi, J. Org. Chem. 34, 765 (1969).
100 B. Chlorure de p-nitrobenzyle (5R,6S)-3- LM3- méthylthiopyridinio)éthyl thio - 6-ti-(R)-hydroxyéthyl3 -7-oxo-1-azabicyclo £3.2.03 hept- 2-ène-2-carboxylate 5 QPj OH Sl-ie 'Vr>. -- “s C02PNB co2pnb
Une solution de p-nitrobenzyle (5R,6S)-6- i—(R) — 15 hydroxyéthyl J -3,7-dioxo-1-azabicyclo(3.2.0)heptane-2- oarboxylate (0,522 g, 1,50 mmole) dans 7 ml d'acétonitrile anhydre est refroidie à 0°C et ensuite on ajoute goutte à goutte de la diisopropyléthylamine (0,287 ml, 1,65 mmole).
A la solution résultante jaune-brune on ajoute goutte à 20 goutte du chlorophosphate de diphényle (0,342 ml, 1,65 mmole) et on maintient le mélange réactionnel à 0°C pendant 30 minutes. On ajoute ensuite de la diisopropyléthylamine (0,313 ml, 1,80 mmole) , suivie par une solution de chlorure de 3-méthylthio-1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium 23 .(0,398 g, 1,80 mmole) dans 0,70 ml de DMF anhydre. Environ une minute après que l’addition soit réalisée complètement un précipité se sépare du mélange réactionnel et un refroidissement supplémentaire à -10°C pendant 10 minutes donne une masse solide de couleur orange. Ce solide est 30 subséquemment trituré avec de 1’acétonitrile et le résidu est recueilli par filtration. Le résidu est lavé avec de ^ l’acétonitrile, ensuite de l’acétone et finalement séché sous vide pour donner le produit (0,455 g, 55%) sous forme de solide à couleur crème. Le filtrat combiné est évaporé 35 pour donner une huile jaune qui est prise dans un volume 101 minimum d'acétonitrile et refroidie à 0°C pendant 30 minutes. La filtration de ce mélange produit 0,139 g additionnel du produit sous forme d’un solide jaune-clair. Le rendement combiné est de 0,594 g (7296). I.R. (KBr) Ό 3345 (br, 5 -OH), 1770 (fl -lactame CO), 1680 (-C02PNB) cm“n ; RMN (dg-DMSO) S ; 8,98-7,96 (m, 4H, pyridinium aromatique)^ 8,20-7,65 (ABq, J=7,0 Hz, 4H, PNB aromatique), 5,53-4,80 (m, 4H), 4,3-3,7 (m, 2H), 3,6-3,25 (m, 6H), 2,66 (s, 3H, S-Me), 1,16 (d, J=6,0 Hz, 3H, CHMe).
* 10 c. (5R,6s)-3-t2- (3-méthylthiopyridinio)éthyl thio3 ~ 6- Ll-(R)-hydroxyéthyl^ -7-oxo-1-azabicyclo Χ,3.2.θ]-hept-2-ène-2-carboxylate 15 OH SMe OH gMe V>^ —* 20 Wd® co2pnb co2g A un mélange de chlorure de p-nitrobenzyle (5R,6S)-25 3- -(3-méthylthiopyridinio)éthyl thio3 -6- £l-(R)- hydroxyéthylj -7-oxo-1-azabicyclo £ 3.2.θΊ^ hept-2-ène-2-carboxylate (0,551 g, 1,0 mmole) et du palladium à 10% sur du charbon (0,55 g) dans 25 ml de tampon de phosphate (0,05 M, pH 7,4) on ajoute 5 ml de THF et 25 ml d’éther.
30 Ce mélange est hydrogéné (Parr) à une pression de 275,792 KPa pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est ensuite filtré au travers d'un tamponne Celite et le gâteau du filtre est lavé avec H20 et de l’éther. La phase aqueuse est séparée et lavée avec de l'éther additionnel (3 fois).
102
Après enlèvement des solvants organiques résiduels sous vide la solution aqueuse est refroidie à 0°C et le pH est ajusté à 7,0 avec du NaHCO^ aqueux saturé. Cette solution est immédiatement appliquée à une colonne à phase inverse 5 en C^g . L'élution avec de l'eau et la lyophilisation subséquente des fractions appropriées produisent 0,25 g d'un solide jaune brillant. Ce matériau est repurifié par HPLC à phase inverse pour donner le produit (0,210 g, 55%) sous forme d'un solide jaune-clair. I.R. (KBr) Ό HIcLX. «Μ - 10 5400 (br, -OH), 1755 (y2>-lactame CO), 1590 (-CO^-) cm ; RMN 1H (Dg0) S : 8,60-7,76 (m-4H, aromatique), 4,76 (t, J=5,8 Hz, 2H, N-CH2), 4,13 (d de q), J=J'=6,3 Hz, 1H, H-1'), 3,95 (d de t, J=9,0 Hz, J'=2,8 Hz, lH,H-5),3,45-2,75 (m, 5H), 2,59 (s, 3H, S-Me), 1,20 (d, J=6,4 Hz, 3H, CHMe); 15 U.V. (HgO) Λ max: 296 ¢68509), 273 (£13005), 231 (€.11576) nm; ti (pH 7,4, 36,8°C) 20 h.
EXEMPLE 10
Préparation de 3-L2-(1-(2,6-diméthylpyridinium)-éthylthiol -6c* - []l-(R)-hydroxyéthyll -7-oxo-1-20 azabicyclo(3♦2.0)hept-2-ène-2-carboxylate OH CH3 coo" ch3 A. Méthanesulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)~2?6r dimé thylpyridinium 30 1 + Ms OH -► V/ 100°C, 42 h MsO” 35 103
On agite un mélange de 2,6-diméthylpyridine (19,2 mL, 0,165 mole) et de l'acide méthanesuifonique (3,27 ml,
0. 050 mole) pendant 15 minutes, on traite avec du sulfure d’éthylène (4,17 ml, 0,070 mole) et on agite à 100°C
5 pendant 42 heures sous une atmosphère d’azote. Après refroidissement à 25°C, on dilue le mélange réactionnel avec de l’éther (45 ml) et de l’eau (30 ml). On sépare les deux couches et la couche organique est extraite avec de l’eau (2 fois 5 ml). Les couches aqueuses sont combinées, ώ ίο filtrées au travers d’un tampon de Celite, lavées avec de l’éther (2 fois 15 ml), pompées pour enlever les traces de solvants organiques et versées au sommet d’une colonne (3,0 x 12 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination commerciale). L’élution avec un mélange de 3% d’acétonitrile-15 979^ d’eau donne après lyophilisation des fractions appropriées 2,5 g du composé du titre impur sous forme d’un sirop. Il est repurifié par HPLC (micro-bondapak C-18) pour donner 0,90 g (7%) du composé du titre.
1. R. (film) S> 2520 (SH), 1640 et 1625 (pyridinium), 20 1585, 1490, 1200 cm"1 (sulfonate), RMN H (DMSO-dg + D£0)c): 2,36 (3H, s, CH3S03" ), 4,62 (2H, m, CH2N+ ), 7,74 (2H, m,
Hm de pyridinium), 8,24 (1H, m, Hp de pyridinium), U.V. (H20) Xmax: 272 (6 4080) m^.
25 B. Diphénylphosphate de paranitrobenzyle 3- Γ 2-(1- (2,6-diméthylpyridinium))éthylthio1 -6oç - Çl-(R)-hydroxyéthyl~3 -7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2 ène-2-carboxylate
OH Ό NEt(iPr)p OH
30 0 ά J ^
Vry0 2) cll!(QPh)* , COOPNB 3) HS—^Ms0. \oopNB (Ph0)#0 35 2) NEt(iPr)2 104 A une solution refroidie (0°C) de p-nitrobenzyle 6<X- [ 1-(R)-hydroxyéthyl3 -3,7-dioxo-1-azabicyclo(3.2.0)-heptane-2-carboxylate (0,658 g, 1,89 mmole) dans l'acéto-nitrile (6 ml) maintenue sous atmosphère d’azote on 5 ajoute de la diisopropyléthylamine (0,394 ml, 2,26 mmoles) et du chlorophosphate de diphényle (0,468 ml, 2,26 mmoles).
Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes et on traite avec une solution de méthanesuifonate de 1-(2-mercaptoéthyl)-2,6-diméthylpyridinium (0,720 g, 2,73 mmoles) - 10 dans 1’acétonitrile (3 ml) suivie par de la diisopropyléthyl amine (0,394 ml, 2,26 mmoles). Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 2 heures, élue avec de l'eau froide (0°C) (27 ml) et versé au sommet d’une colonne (2,5 x 9,0 cm) de micro-bondapak C-18. L'élution avec des mélanges 15 d'acétonitrile-eau et la lyophilisation des fractions appropriées donnent 0,92 g (65%) du composé du titre, I.R. (KBr) Ό max: 3700-3000 (OH), 1765 (C=0 de yS -lactame), 1690 -C=0 de l’ester PNB), 1620 (pyridinium), 1590 (phényle), 1517 (N02), 1330 (N02), 880 cm-1 (N02) RMN 1H (DMSO, d6)Γ: 20 1,15 (3H, d, J=6,2 Hz,' CH3CH0H), 2,7-3,7 (11H, CH2S, 2-CH3 sur pyridinium, H-4 , H-6), 3,7-4,4 (2H, CH3CH0H, H-5), 4,7 (2H, m, CH2N+), 5,14 (1H, d, J=4,5 Hz, OH), 5,37 (centre de ABq, J=13,2 Hz, C^dePNB), 6,7-7,5 (10H, m, phényle), 7,5-8,7 (7H, pyridinium, H’s de PNB), U.V. (H20) X max : 25 274 (£14150), 319 (69445) myu.. ^ C. 3-L2-(l-(2,6-diméthylpyridinium)éthylthio] -6o( - C1-(R)-hydroxyéthyl] -7-oxo-1-azabicyclo(3.2,0)-hept-2-ène-2-carboxylate
30 OH OH
X\ , —V^\ Λα*„Pd/C> X 77λ\ . rr>~# / $ tampon o^" / COOPNB (PhO ) 2P0 X300“
— O O
105 A une solution de diphénylphosphate de p-nitrobenzyle 3-1 2-(l-(2,6-diméthylpyridinium))-éthylthio]-6c< -(1 - (R) -hydroxyé thyl]J -7-oxo-1 -azabicyclo (3.2.0) hept- 2-ène-2-carboxylate (0,80 g, 1,07 mmole) dans du 5 tétrahydrofuranne humide (42 ml) on ajoute de l'éther (42 ml), du tampon de phosphate de potassium monobasique-hydroxyde de sodium (0,15 M, pH 7,22, 21 ml) et du palladium à 10% sur du charbon (0,80 g) . On hydrogène le mélange résultant pendant 1 heure sous une pression de -jO 275,792 kPa à 23°C et on filtre au travers d'un tampon de Celite. Les deux couches sont séparées et la couche organique est extraite avec le tampon (3 fois 8 ml);
Les phases aqueuses sont combinées, lavées avec de l'éther (50 ml), pompées pour enlever les traces de solvant 15 organique et versées au sommet d'une colonne (3,0 x 10 cm) de micro-bondapak C-18. L'élution de la colonne avec un mélange de 5% d'acétonitrile-95% d'eau et la lyophilisation des fractions appropriées donnent le composé du titre 0,246 g (63%) sous forme d'une poudre jaunâtre, 20 I.R. (KBr) max: 3700-2800 (OH), 1750 (C=0 de /3 -lactame), 1620 (pyridinium), 1595 cm-1 (carboxylate), RMN (D20) S : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz, CH3CH0H), 2,5-3,5 (11H, H-4, H-6, CH2S, 2CH3 sur pyridinium), 3,8-4,4 (2H, CH3CH0H, H-5), 4,5-4,9 (CH2N+ ,H0D), 7,64 et 7,74 (2H, A partie du 25 système A2B , Hm de pyridinium), 8,07, 8,16, 8,18 et 8,27 (1H, B partie du système A2B, Hp de pyridinium), U.V. (H20) ^max : 277 (*9733), 300 (£8271) +50,7° (C 0,48, H20),
Anal. cale, pour C^H^N^S· 1,5 H20 : C 55,51, H 6,47, 30 N 7,19; trouvé : C 55,14, H 6,23, N 6,46.
106 EXEMPLE 11
Préparation de (5R,6S)-3-(_2-(2-méthylthio-3-méthylimidazolio)éthylthio][ -6- ' 1-(R)-hydroxy-éthyl] 7-oxo-1-azat)icyclo^ 3«2«03 hept-2-ène- 2-carboxylate 5 OH *e N-Me CK \ CO® 10 2 A. Trifluorométhanesulfonate de 2-méthylthio-3- méthyl-1-(2-mercaptoéthyl)imidazolium SMe 15 I \\' + CF3S03H + _^HSCH2CH2 n' N-Me
Nt^Sto W
Me CFjSOj® 20 De l'acide trifluorométhanesulfonique (1,38 ml, 0,015 mole) est ajouté goutte à goutte au 2-méthylthio-1--1 méthylimidazole (4,0 g , 0,03 mole) à 0°C sous azote..
On ajoute ensuite du sulfure d'éthylène (0,9 ml, 0,015 mole) et on chauffe le mélange à 55°C sous azote pendant 24 heures. 25 Le mélange réactionnel est trituré avec de l'éther (3 fois) et le résidu est pris dans de l'acétone, filtré et évaporé. Ceci donne le produit (4,2 g, 82$) sous forme d'un solide semi-cristallin qui est utilisé tel quel sans purification ultérieure. I.R. (film) \> : 2550 (w, sh) cm”"';
«4 IHcQC
30 RMN Ή (dg-acétone) 5 : 7,97 (s, 2H), 4,66 (t, J=7 Hz, 2H, méthylène), 4,17 (s, 3H, N-Me), 3,20 (d de t, J=7 Hz , J'=9 Hz, 2H, méthylène), 2,72 (s, 3H, S-Me), 2,20 (t, J=9 Hz, 1H, -SH).
107 Λ
Préparé conformément à A. Wohl et W. Marckwald, Chem,
Ber. 22, 1353 (1889).
B. Diphénylphosphate de p-nitrohenzyle (5R,6S)-3- [ 2-(2-méthylthio-5-méthylimidazolio)éthyl thio ] -5 6- 1-(R) -hydroxyéthyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.oj- hept-2-ène-2-carboxylate OH OH SMe
s 10 Vv_► VrVs^V
CO^PNB C02pnb (00) 2^° 15 A une solution de p-nitrohenzyle (5R,6S)-6- (j-(R)-hydroxyéthylj -3,7-dioxo-1-azabicyclo [3.2.0"! heptane-2-carboxylate (1,40 g, 4,0 mmoles) dans 50 ml d'acétonitrile anhydre, à 0°C sous azote, de la diisopropyléthylamine est 20 ajoutée goutte à goutte (0,76 ml, 4,4 mmoles) suivie par du chlorophosphatede diphényle (0,91 ml, 4,1 mmoles).
Après agitation du mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure, la diisopropyléthylamine (0,76 ml, 4,4 mmoles) est ajoutée et ensuite on ajoute goutte à 25 goutte une solution de trifluorométhanesulfonate de 2-méthylthio-3-méthyl-1-(2-mercaptoéthyl)imidazolium (2,0 g, 5,9 mmoles) dans 5 ml d'acétonitrile. On laisse le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1,5 heure et ensuite on concentre sous vide pour donner une gomme.
30 Cette gomme est prise dans H20 et appliquée à une colonne à phase inverse en C^g. L'élution avec de l'eau, ensuite de 1'acétonitrile à 20%-H20 et finalement 30% d’acétonitrile-H20, suivie par la lyophilisation des fractions appropriées aboutit au produit (0,90 g, 30%) sous forme d'un solide ; 35 jaune-clair. I.R. (KBr) S) : 3380 (br, OH), 1770
IîlclX
108 (/¾-lactarne CO) cm-1 ; RMN 1H (dg-acétone) <$ : 8,35 (br,s, 1H), 8,24, 6,78 (AB q, J=8,8 Hz, 4H, aromatique), 7,89 (br, s, 1H), 7,25-6,91 (m, 10H, diphénylphosphate), 5,50, 5,25 (AB q, J=12 Hz, 2H, benzylique), 4,75-4,27 (m, 3H), 4,03 5 (s, 3H, N-Me), 4,15-2,75 (m, 8H), 2,59 (s, 3H, S-Me), 1,22 (d, J=6,2 Hz, 3H, -CHMe).
C. (5R,6S)-3-C 2-(2-méthylthio-3-méthylimidazolio)- éthylthio^ -6- |" 1 - (R) -hydroxyéthyl] -7-oxo-10 azabicyclo [3.2,0J hept-2-ène-2-carboxylate OH *e f
” ^ „ W
\o2PNB (0O)2PO C02® 2o A une solution de diphénylphosphate de p-nitro- benzyle (5R,6S)-3- [ 2-(2-méthylthio-3-méthylimidazolio)-éthyl thio![ -6- [_1-(R)-hydroxyé thyl J -7-oxo-1-azabicyclo-[3.2.0 1 hept-2-ène-2-carboxylate (1,20 g, 1,56 mmole) dans un mélange de 70 ml de THF, 70 ml d'éther et_31 ml de 25 tampon de phosphate (0,05 M, pH 7,4) on ajoute 1,2 g de palladium à 10% sur charbon. Ce mélange est hydrogéné (Parr) à une pression de 241,318 kPa pendant 55 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite filtré au travers d'un tampon de Celite et le gâteau du filtre est lavé avec HgO et de 30 l'éther. La phase aqueuse est séparée, refroidie à 0°C et le pH est ajusté à 7,0 avec du NaHCO^ aqueux saturé. Après enlèvement des solvants organiques résiduels sous vide la J solution aqueuse est appliquée à une colonne à phase inverse en C^g . L'élution avec HgO et ensuite 8% d'acéto-35 nitrile-^O et subséquemment la lyophilisation des fractions 109 appropriées donne 0,25 g d'un solide. Ce matériau est repurifié par HPLC à phase inverse pour donner le produit (0,114 g, 19%) sous forme d'un solide pratiquement blanc.
I.R. (KBr) ^max: 3420 (OH), 1750 (ß -lactame CO), 1590 5 (-¾0) cm"1 ; RMN 1H (D20) Γ : 7,58 (s, 2H), 4,52 (t, J=6 Hz, 2H), 4,28-3,82 (m, 2H), 3,90 (s, 3H, N-Me), 3,40-2,87 (m, 5H), 2,40 (s, 3H, S-Me), 1,20 (d, J=6,4 Hz, 3H, -CHMe); U.V. (H20) Xmax: 297 (6 7572), 262 U 6259), 222 (t 7955) nm.
V, 10 EXEMPLE 12
Préparation de (5R,6s)-5-L2-(3-aminopyridinio)-éthyl thio] -6- Q1-(R)-hydroxyéthyll -7-oxo-1-azabicyclo [ 3«2.0] hept-2-ène-2-carboxylate
OH NH
/— N._// N Θ co® 20 A. Chlorure de 3-amino-1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium H£N .. H2N _ /NH2
- 25 Y "J + )¾ + HSCH2CH
''N .HCl \ \^=y
Cl®
On prend de la 3-aminopyridine (1,50 g, 0,016 mole) 30 dans 15 ml d'HCl méthanolique 1 N et la solution résultante est évaporée pour donner le produit de chlorure d'hydrogène sous forme d'une huile. A cette huile on ajoute de la ^ 3-aminopyridine (1,32 g, 0,015 mole) et du sulfure d'éthylène (0,89 ml , 0,015 mole) et le mélange résultant est chauffé 35 (bain d'huile) à 60-65°C sous azote pendant 2 heures.
110
Un autre équivalent de sulfure d’éthylène (0,89 ml, 0,015 mole) est ajouté et on poursuit le chauffage à 55-65°C pendant 65 heures. On lave le mélange réactionnel avec CH2C12 et ensuite on prend dans H20 (25 ml). La solution aqueuse est 5 appliquée à une colonne à phase inverse en C^g qui est éluée avec ΕΡ,Ο. L'évaporation des fractions appropriées donne le produit (1,26 g, 44%) sous forme d’une huile visqueuse incolore. I.R. (film) 0 : 3180 (NH„) cm ; RMN H (dg-DMSO) o : 8,19-7,59 (m, 4H, aromatique), 4,59 'J 10 (t, J=2 HZ, 2H, N-CH2), 3,5 (hr s, 2H, -NH2), 3,20-2,77 (m,3H).
s> B. Diphénylphosphate de p-nitrobenzyle (5R, 6S)-3- [2-(3-aminopyridinio)éthyl thio]] -6- £1-(R)-hydroxyéthylj -7-ox:o-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-15 ène-2-carboxylate
NH
OH OH /2 !0 το-*—
C02PNB C02pnb (0O)2PO
25 A une solution de p-nitrobenzyle (5R,6S)-6-(1-(r)- hydroxyéthyl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo(3.2.0)heptane-2-carboxylate (0,696 g, 2,0 mmoles) dans 10 ml d'acétonitrile anhydre, à 0°C sous azote, on ajoute goutte à goutte de la diisopropyléthylamine (0,382 ml, 2,2 mmoles) suivie par du 30 chlorophosphate de diphényle (0,457 ml, 2,2 mmoles). Après agitation à 0°C pendant 30 minutes on ajoute une solution de chlorure de 3-amino-1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium (0,475 g, 2,5 mmoles) dans 1 ml de DMF anhydre, suivie par de la diisopropyléthylamine additionnelle (0,435 ml,
35 2,5 mmoles). On maintient le mélange réactionnel à 0°C
111 pendant 1,5 heure et ensuite on concentre sous vide. La gomme résultante est prise dans de 1’acétonitrile-H^O (1:1) et appliquée à une colonne à phase inverse en c1g. L' élution avec de l'eau, suivie par 20% d'acétonitrile-H20 et la lyophilisation subséquente des fractions appropriées 5 aboutit au produit (0,730 g, 50%) sous forme d'un solide de couleur beige. LR. (KBr) i) max: 3330 (br, OH), 3180 (br, NH2), 1770 (-lactame CO), 1690 (-C02PNB) cm-1; RMN 1H (dg-DMSO) 5 : 8,29-7,63 (m, 8 aromatique), 7,2-6,7 (m, 10H, diphénylphosphate), 5,47-5,18 (AB d, J=14 Hz, 2H, benzy-10 lique), 4,73-4,45 (m, 3H), 4,2-3,8 (m, 1H), 3,6-2,6 (m, SH), 1,15 (d, J=6,2 Hz, 3H, CHMe).
C. (5R,6S)-3-£ 2-(3-aminopyridinio)éthyl thio] -6- \ 1-(R)-hydroxyéthylJ -7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)-15 hept-2-ène-2-carboxylate OH HH, °TH /H2 /) —- J-I4 ^ ^ \ fi CO®
C02PNB (0O)2PO
25 A un mélange de diphénylphosphate de p-nitro- benzyle (5R,6S)-3-[2-(3-aminopyridinio)éthyl thio^ -6- [ 1-(R)-hydroxyéthyl] -7-oxo-1-azabi cyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate (0,730 g, 1,0 mmole) et du palladium à 10% sur du charbon (0,7 g) dans 25 ml d'un tampon de phosphate 30 (0,05 M, pH 7,4) on ajoute 8 ml de THF et 20 ml d'éther.
Ce mélange est ensuite hydrogéné (Parr) à une pression de 275,792 kPa pendant 1 heure. On filtre le mélange résultant au travers d'un tampon de Celite et le gâteau du filtre est lavé avec H20 et de l'éther. On sépare la phase aqueuse, 112 on lave avec de l'éther (2 fois) et ensuite on enlève les volatils résiduels sous vide. La solution aqueuse est immédiatement appliquée à une colonne à phase inverse en C^g qui est éluée avec H^O. La lyophilisation des fractions 5 appropriées aboutit à 0,45 g d'un solide pratiquement blanc. Ce matériau est repurifié par HPLC à phase inverse pour donner le produit désiré (0,123 g, 35%) sous forme d'un solide à couleur d'ivoire.
I.R. (KBr) Ό max: 3340 (br), 1750 (br, /3-lactame CO), 10 1580 (br, -002θ) cm"1; RMN 1H (DgO)£ : 8,07-7,59 (m, 4H, aromatique), 4,61 (t, J=5,8 Hz, 2H, N-CH2), 4,14 (d de q, " J=J'=6,3 Hz, 1H, H-1'), 3,97 (d de t, J=9,2 Hz, J'=2,6 Hz, 1H, H-5), 3,38 (t, J=5,8 Hz, 2H, S-CH2), 3,24 (d de d, J=6,0 Hz, J'=2,6 Hz, 1H, H-6), 3,17-2,57 Cm, 2H, H-4), 15 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H, CHWe); U.V. (HgO) 299 (8 7949), 256 (t 8822) nm; t^ (pH 7,4, 36,8°C) 18,5 h.
EXEMPLE 13 PREPARATION DE
20 ^ OH
0 ^ © 25 C0° (5R,6s) 3-1 1-(S)-méthyl-2-(1-pyridinium)éthylthiol -6- 11-(R)-hydroxyéthyl ][ -7-oxo-1-azabicyclo (3.2.0)hept- 2-ène-30 2-carboxylate et de c? 113
OH
T. - /7Λ « vil/' . ln
^ ' Q
coo^ (5R,6S) 3- [ 1(R)-méthyl-2-(1-pyridinium)éthylthio ] -- 10 6-[l-(R)-hydroxyéthyl^]-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept- 2-ène-2-carboxylate A. Méthanesuifonate de dl-1-(2-mercapto-2-méthyléthyl)- pyridinium 15 Methanesulfonate de dl-1-(2-mercapto-1-méthyléthyl)- pyridinlum
Ms0_ 20 A + ι/ζ)) + Ms0H ___ ^C+)\ MsO“ hs·'^^ \_n/ 25
De l'acide méthanesulfonique (1,95 ml, 0,030 mole) est ajouté lentement sur de la pyridine froide (7,83 g, 0,097 mole) et le mélange résultant est agité à 40°C pendant 15 minutes, on traite avec du sulfure de dl-propylène 30 (2,59 ml, 0,033 mole) et on agite à 60°C sous atmosphère d'azote pendant 90 heures. La pyridine est enlevée sous vide ; le résidu est mélangé avec de l'eau et purifié par 3· chromatographie (hplc, Prep. Bondapak C-18). Les fractions appropriées sont combinées et lyophilisées en donnant le s 35 méthanesulf onate de dl-1-(2-mercapto-2-méthyléthyl)pyridinium 1,14 g (15%) sous forme d'un sirop incolore; 114 I.R. (film) γ> : 2520 (SH), 1640 (pyridinium), 1180 (s, CH3S03~), 1040 (CH3S03~) cm-1 , RMN 1H (DMSO dg) c : 1,35 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3CHS ), 2,30 (s, 3H, CH3S03“), 2,90 (d, J=8,5 Hz, 1H, SH), 3,2-3,7 (m, CHSH), 4,52 (dd, Jgem=12,9 Hz, 5 J=8,4 Hz, CHCH0N+), 4,87 (dd, J =12,9 Hz, J=6,0 Hz, , —gern CHCH2N ) , 8,0-8,4 (m, 2H, Hm de pyridinium), 8,5-8,8 (m, 1H, Hp de pyridinium), 9,04 (dd, J=1,4 Hz, J=6,7 Hz, 2H, Ho de pyridinium) U.V. (HgO) Xmax: 208 (£5267), 259 (t-3338),
Anal, cale, pour CÿH|3N03S2.2H20 : C 37,88, H 6,71, 10 N 4,91, S 22,47; trouvé : C 37,49, H 6,85, N 4,86, S 22,09 et méthanesulfonate de dl-1-(2-mercapto-1-méthyl-éthyl)pyridinium 0,82 g (11%) sous forme d'un sirop incolore; I.R. (film) \) : 2500 (SH), 1628 (pyridinium), 1180 (suifonate), 1035 (sulfonate) cm RMN H (DMSO dg) ù : 15 1,69 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3CHN+), 2,31 (s, 3H, CH^O^), 3.0- 3,3 (m, 2H, CH2S), 4,2-5,2 (m, 1H, CHN+), 8,0-8,4 (m, 2H,
Hm de pyridinium), 8,5-8,8 (m, 1H, Hp de pyridinium), 9.0- 9,2 (m, 2H, Ho de pyridinium) , U.V. (Ho0) λ : 209
f <L In 8.X
(£4987), 258 (*3838). Anal, cale, pour 0^^0^.1,5^0 : 20 C 39,11, H 6,56, N 5,07; trouvé : C 39,13, H 5,92, H 5,20.
B· Diphénylphosphate de (5R,6S) paranitrobenzyle 3- [ 1-(R,S)méthyl-2-(1-pyridinium)éthylthio] -6-Ï.1 - (R)-Uydroxyéthyl ^ -7-oxo-1-azaMcyclo (3.2,,0)-25 hept-2-ène-2-cart>oxylate n„ D NEt(iPr)„
® o 2 OH
0^ N 3)hs—C-î(O)Ms0 " COOPNB COOPNB , . ·T _ 4) NEt(iPr)2 (ph0)2P0 .7 115 A une solution refroidie (0°C) de (5R,6S) para-nitrobenzyle 6- 1-(R)-hydroxyéthyl J -3,7-dioxo-1-aza-bicyclo(3-2.0)heptane-2-carboxylate (0,523 g, 1,5 mmole) dans 1'acétonitrile (6 ml) maintenue sous atmosphère 5 d'azote on ajoute de la diisopropyléthylamine (0,314 ml, 1,8 mmole ) suivie par du chlorophosphate de diphényle (0,373 El, 1,8 mmole ). On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes et on traite avec une solution de méthanesulfonate de dl-1-(2-mercapto-2-méthyléthyl)-10 pyridinium (0,539 g» 2,16 mmoles) dans 1’acétonitrile (2 ml) et de la diisopropyléthylamine (0,314 ml, 1,8 mmole). δ On agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 1 heure , on dilue avec de l'eau froide (0°C) (24 ml) et on chromatographie sur une colonne de prep. bondapak C-18 (2,5 x 8,5 cm) avec 15 comme solvants d'élution 25-50% d'acétonitrile dans l'eau pour donner, après lyophilisation, 1,07 g (97%) du composé du titre sous forme d'une poudre jaunâtre.
I.R. (KBr) 0max: 3700-3100 (OH), 1770 (C=0 de -lactame), 1695 (C=0 de l'ester PNB), 1630 (pyridinium), 1590 (phényle), 20 1518 (N02), 1348 (N02) 885 (N02) cm"1 , RMN 1H (dMSO dg) S : 1,14 (d, J=6,1 Hz, 3H, CH^QHO) 1,33 (d, J=6,3 Hz, 3H, CEUCHS), 4,6-5,0 (m, CH2N ), 5,14 (d, J=5,2 Hz, 1H, OH), 5,37 (centre de ABq , J=12,4 hz, 2H, 0Η£ de PNB), 6,6-7,5 (m, 10H, phényle de phosphate), 7,69 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ho de PNB),
25 8,0-8,4 (m, 4H, Hm de PNB, Hm de pyridinium), 8 4-8 8 (m 1H
Hp de pyridlni»), 9>08 (d, ,.5>6 Hz, 2H> hÎ de pyïdini^) U.V. (H20)^max: 263 (fc13325) 308 (Ç8915). Anal, cale, pour C36H36N3010SP.H20 : C 57,52, H 5,10, H 5,10, N 5,59, S 4,27; trouvé : C 57,76, H 4,96, N 5,35, s 4,35, 116 C. (5R,6S)3- L1-(R et S)-méthyl-2-(l-pyriainium)- éthylthioj -6- [1-(R)-hydroxyéthyl] -7-oxo-1-azabicyclo(3*2.0)hept-2-ène-2-carboxylate
5 OH OH
X, ,-\ 10%Pd/C, X I J('2 · a _&___* p pL/ s ™?4gsr 0^~N^( ^ 0 \ (PhO)9PO~ C00“ 10 COOPNB ^ A une solution de diphénylphosphate de (5R,6S)-paranitrobenzyle 3- 1-(R, S)-méthyl-2-(1-pyridinium)éthylthiq} 15 -6-Γ1-(R)-hydroxyéthyl] -7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2- ène-2-carboxylate (0,60 g, 0,82 mmole) dans du tétra-hydrofuranne humide (33 ml) on ajoute de l’éther (33 ml), du tampon de phosphate de potassium monobasique-hydroxyde de sodium (17 ml, 0,15 N, pH 7,22) et du palladium à 10% 20 sur du charbon (0,60 g). Le mélange résultant est hydrogéné pendant 1 heure à une pression de 275,792 kPa à 23°C.
Les deux couches sont séparées et la couche organique est extraite avec de l'eau (3 fois 7 ml). Les couches aqueuses sont combinées, filtrées au travers d’un tampon de Celite, 25 lavées avec de l’éther (3 fois 20 ml) et chromatographiées sur une colonne prep. bondapak C-18 (2,5 x 9,5 cm) avec de l'eau comme solvant d'élution pour donner 0,18 g (63%) de mélange de diastéréoisomères. Les deux diastéréoisomères sont séparés par hplc (prep. bondapak C-18) avec de l'eau 3Q comme solvant d’élution : isomère avec le temps de rétention le plus faible, 0,068 g (23%) composé "B” , I.R. (KBr) O : 1770 (C=0 de 7^-lactarne), 1633 (pyridinium), ~ max λ 1593 (carboxylate) cm , RMN H (D£°) : 1,20 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3CH0), 1,42 (d, J=6,9 Hz, 3H, CH^CHS), 2,3-3,2 (m, 3H, 117 H-4, H-6), 3,5-3,9 (m, 1H, SCH), 3,9-4,2 (m, 2H, H-5, CH^CHO), 4.3- 5,1 (m, CH2N+), 7,8-8,2 (m, 2H, Hm de pyridinium), 8.4- 8,7 (m, 1H, Hm de pyridinium), 8,7-9,0 (m, 2H, Ho de pyridinium), U.V. (HgO) ffiax: 260 ¢.6727), 300 ¢ 8245), ^ ’ ^p®) > l'i - 12,6 h (mesuré à une concentra— tion de 10 M dans du tampon de phosphate pH 7,4, à 36,8°C); isomère avec temps de rétention le plus grand , 0,081 g (28%), composé "A" , I.R. (KBr) : 1755 (C=0 de ;f) \ max a-lactame), 1630 (pyridinium), 1590 (carboxylate) cm ” , 10 RMN 1H (D20) S : 1,18 (d, J=6,3 Hz, 3H, CHÿiHO), 1,40 (d, J=7,0 Hz, 3H, CH3CHS), 2,84 (d, J=9,3 Hz, 2H, H-4), 3,26 (dd, J=2,7 Hz, J=5,9 Hz, 1H, H-6), 3,4-4,2 (m, 3H, SCH, CH^CHO, H-5), 4,2-5,1 (m, CH2N+), 7,7-8,1 (m, 2H, Hm de pyridinium), 8,3-8,65 (m, 1H , Hp de pyridinium), 8,65-8,9 (m, 2H, Ho 15 de pyridinium) , U.V. (H?0) λ : 259 (6 5694), 296 ¢6936), [pOp + 96,9° (c 0,56, H20), t^ = 15,6 h (mesuré à une concentration de 10“^ M dans du tampon de phosphate pH 7,4 à 36,8°C).
EXEMPLE 14
20 PREPARATION DE
OH
25 ' 25 yy—N__y tr 0^ \ 5 C00“ . N-.
(V) (5R,6S) (S)-( 1 -pyridinium) 1 -1-(S)-cyclo- hexylthio"3 -6- ^ 1-(R)-hydroxyéthyl-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate r 30 118
et de OH
'V-j-'v I ,— SMI.l 1 • 5
O -> A
/Nv (©.! -3 10 (5R,6S) 3- [2- [(R)-(l-pyridinium)3 1-(R)-cyclo-> hexylthiol -6- {_ 1-(R)-hydroxyéthylj -7-oxo-1- azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate 15 A. Méthanesulfonate de dl-1- ( 2-mercapto-1-cyclohexyl)- pyridinium
0 SH
; MsO" _ 25
De l’acide méthanesulfonique (0,65 ml, 0,01 mole) est ajouté goutte à goutte à la pyridine (2,42 ml, 0,03 mole) sous refroidissement. Le mélange est agité sous atmosphère d’azote pendant 10 minutes, traité avec du sulfure de dl-30 cyclohexène £ 1,377 g (85% pur), 0,0102 mole^ et agité à 72°C pendant 25 heures. L’excès de pyridine est enlevé sous vide et les traces sont codistillées avec l’eau. Le résidu est mélangé avec l’eau et chromatographié au travers d’une colonne prep. bondapak C-18 (5 x 13 cm) avec comme solvant ΐ 35 d’élution 0-2% d’acétonitrile dans l’eau en donnant après 119 lyophilisation un sirop incolore, 1,57 g (53%) , I.R. (film) v max: 2500 (SH), 1625 (pyridinium), 1190 (S0^~), RMN 1H (DMSO dg) l) : 1,2-2,5 (m, 8H, cyclohexyle H) 2,32 (s, 3H, CH3S03“), 2,82 (d, J=9,8 Hz, SH), 3,0-3,5 (m, 1H, CHSH), 5 4,2-4,9 (m, 1H, CHN+), 8,0-8,3 (m, 2H, Hm de pyridinium), 8,4-8,8 (m, 1H, Hp de pyridinium), 8,9-9,3 (m, 2H, Ho de pyridinium), U.V. (¾0) Λ max: 214 (1 5365), 258 (^3500),
Anal, cal. pour 2^19^3¾*^2^ : ^ ^6,88, H 6,88, N 4,56; trouvé : C 46,61, H 6,46, N 4,65.
10 B. Diphénylphosphate de (5R,6s)paranitrobenzyle 3- 5 \~2- L (R ou S)-(l-pyridinium)3 -1-(R ou S)-cyclo- hexylthiol -6-{_1 - (R) -hydroxyéthyll -7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carhoxylate 15
OH 1) NEt(iPr)2 0H
î 8 T
’νΓΤ^\- Z) cip(0ph)2 "9- ^ 20 3) Hs-p] L- oXLf-3'g_
COOPNB /—COOPNB
@ 10.1 4) NEt(iPr)2 25 A une solution refroidie (0°C) de (5R,6s)para-nitrobenzyle 6-Il 1-(R)-hydroxyéthyll -3,7-dioxo-1-azabicyclo- (3.2.0)heptane-2-carboxylate (1,37 g, 3,93 mmoles) dans 1 'acétonitrile (15 ml) maintenue sous atmosphère d'azote 30 on ajoute de la diisopropyléthylamine (0,822 ml, 4,7 mmoles) et du chlorophosphate de diphényle (0,979 ml, 4,7 mmoles).
La solution résultante est agitée pendant 30 minutes et traitée avec une solution de méthanesuifonate de dl-1-(2-mercapto-1-cyclohexyl)pyridinium (1,64 g, 5,66 mmoles) dans 35 1'acétonitrile (4,7 ml) suivie par la diisopropyléthylamine 120 (0,822 ml, 4,7 mmoles). Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 1 heure, dilué avec de l'eau refroidie (0°C) (75 ml) et chromatographié sur colonne prep. bondapak C-18 avec comme solvant d'élution 25-50% d'acétonitrile dans 5 l'eau en donnant après lyophilisation des fractions appropriées 1,9 g (53%) du composé du titre, I.R. (KBr) Ό :
ÎÎIcLX
3700-3000 (0H), 1770 (C=0 de /3-lactame), 1700 (C=0 de l'ester PNB), 1628 (pyridinium), 1590 (phényle), 1515 (N02), 1345 (N02), 880 (N02) cm-1, RMN 1H (D20)S : 1,13 (d, 10 J=6,1 Hz, 3H, CH^CHO), 1,2-2,5 (m, 8H, H de cyclohexyle), 2,7-3,5 (m, 4H, H-4, H-6, CHS), 3,5-4,4 (m, 2H, CH3CH0, H-5), 4,4-5,0 (m, 1H, CHN+), 5,30 (centre de ABq, J=12,8 Hz, CH2 de PNB), 6,7-7,4 (m, 10H, phényle), 7,65 (d, J=8,6 Hz, 2H,
Ho de PNB), 7,9-8,4 (m, 4H, Hm de PNB, Hm de pyridinium), · 15 8,4-8,8 (m, 1H, Hp de pyridinium), 9,0-9,4 (m, 2H, Ho de pyridinium), U.V. (Η£0) Xmax: 263 (£9038), 309 (£6394).
Anal, cale, pour C^H^qN^O^qSP.^O : C 59,16, H 5,35, N 5,31; trouvé : C 58,95, H 5,15, N 5,57.
20 C. (5R,6S) 3-L 2- I (R ou S)—(1-pyridinium)3 -1-(R ou S)- cyclohexylthio]] -6- £ 1-(R)-hydroxyéthyl ] -7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate
or OH OH
J l
f j 10% Pd/C, H2 x 4—I
’—i // S THF,éther,tampon ^-Nv/-3 0^ \ ! 0 \ Nv COOPNB ^ N. 0 C00~ i7?Vl
30 (Ö1 (Ph0)2^' l^J
-Μ* 121 A une solution de diphénylphosphate de (5R,6S) para-nitrobenzyle 3-2- {_ (R ou S )-(1-pyridinium) J -1-(R ou S)-cyclohexylthioj -6- [ 1-(R)-hydroxyéthyl \ -7-oxo-1-azabicyclo~ (3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate (1,85 g, 2,34 mmoles) dans 5 du tétrahydrofuranne humide (96 ml) on ajoute de l'éther (96 ml), du tampon de phosphate de potassium monobasique-hydroxyûe de sodium (0,15 M, pH 7,22, 50 ml) et du palladium à 10% sur du charbon (1,9 g)· Le mélange résultant est hydrogéné à 23°C sous une pression de 275,792 kPa (40 psi) 10 pendant 1,5 heure. On sépare la couche organique et on la lave avec de l’eau (3 fois 20 ml) . Les solutions aqueuses sont filtrées au travers d’un tampon de Celite, avec de l’éther (2 fois 60 ml), pompées pour enlever les traces de solvants organiques et chromatographiées sur colonne prep.
15 bondapak C-18 (4,5 x 9 cm) avec comme solvant d’élution 0-5% d’acétonitrile dans l’eau en donnant après lyophilisation 0,705 g (76%) d’un mélange de diastéréoisomères. La séparation des diastéréoisomères est réalisées par hplc (prep. bondapak C-18) avec comme solvant d’élution 4% 20 d’acétonitrile dans l’eau; le diastéréoisomere avec le temps de rétention le plus faible , composé "A" , (0,29 g, 31%) , IR (KBr) -O» max: 1750 (C=0 de/^-lactame), 1620 (sh, pyridinium), 1685 (carboxylate) cm-^, RMN (D20) : „ 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH^CHO), 1,4-2,5 (m, 8H, H de cyclo- 25 hexyle ), 2,5-3,05 (m, 2H, H-4), 3,05-3,25 (m, 1H, H-6), 3,3-3,7^(m, 1H, CHS), 3,9-4,3 (m, 2H, H-5, CH^HO), 4,3-4,8 (m, CHN ), 7,8-8,2 (m, 2H, Hm de pyridinium), 8,3-8,7 (m, 1H, Hp de pyridinium), 8,8-9,1 (m, 2H, Ho de pyridinium), U.V. (H20) Xmax: 260 (6.7123), 300 (68685),+6,2° (c 30 0,63, H90), t^ = 16,6 h (mesuré à une concentration de —4 ^ 2 10 M dans du tampon de phosphate pH 7,4 à 36,8°C);
Anal, cale, pour C20H24N2°4S*2H2° : C 56,59, H 6,65 , N 6,60, S 7,55; trouvé : C 56,83, H 6,47, N 6,59, S 7,43; diastéréoisomère avec temps de rétention le plus grand, 35 composé "B" , (0,35 g, 38%), I.R. (KBr) v> max: 1750 (C=0 de 122 /i-lactame), 1662 (sh, pyridinium), 1588 (carboxylaxe) cm“1, RMN 1H (D20) £ : 1,19 (d, J=6,4 Hz, 3H, CH^CHO), 1,3-2,5 (m, 8H,H de cyclohexyle), 2,5-3,1 (m, 2H, H-4), 3,1-3,3 (m, 1H, H-6), 3,3-3,8 (m, 2H, H-5) CHS), 4,1 (centre de m, 1H, 5 CH3CHO), 4,25-4,7 (m, 1H, CHN+), 7,8-8,1 (m, 2H, Hm de pyridinium), 8,3-8,7 (m, 1H, Hp de pyridinium), 8,75-9,0 (m, 2H, Ho de pyridinium), U.V. (H90) X : 259 (f5992), 296 (i 7646),|ÇXjyJ +65,3“ (ç 0,43, HgO) , ti = 20,2 h (mesuré à une concentration de 10-½ dans tampon de 10 phosphate pH 7,4 à 36,8°C), EXEMPLE 15 A. Diphénylphosphate de (5R) allyle 3-Ç (2-pyridinio- éthyl)thioQ -(6S)- f(lR)-hydroxyéthyl3-7-oxo-1-15 azabicyclo 13.2.03 hept-2-ène-2-carboxylate
OH |H
1)C1P0(0s<) Q/n\ hs v_y co^> ©0po(cV)2 25 A une solution de (5R) allyle 3,7-dioxo-(6S)-£(lR)-hydroxyéthyl -1-azabicyclo 13.2.03 heptane-(2R)-carboxylste (473 mg, 1,87 mmole) dans CH^CN (6 ml) on ajoute à environ -10°C sous atmosphère d'azote de la diisopropyléthylamine 30 (0,42 ml, 2,4 mmoles) suivie par du chlorophosphate de diphényle (0,50 ml, 2,4 mmoles). On agite le mélange à 0°C pendant 30 minutes, et ensuite on refroidit à -15°C. A ceci, on ajoute une suspension huileuse de chlorure de M(2-mercapto-éthyl)pyridinium (527 mg, 3,00 mmoles) dans CH^CN (1 ml) 35 contenant 5 gouttes de DMF, suivie par de la 123 diisopropyléthylamine (0,42 ml, 2,4 rnmoles). On agite le mélange à -15°C pendant 30 minutes et on dilue ensuite avec H20 (20ml). Ce mélange est directement purifié sur un gel de silice à phase inverse (PrePAK , 12 g, dénomination 5 commerciale de Waters Associates) en éluant avec de l’eau (200 ml), 10°/o de CH CN/HgO (100 ml), 20% CH3CN/H20 (100 ml), 30% CH-CN/H 0 (100 ml) et ensuite 40% CH,CN/H^O (100 ml).
3 2 ^ 3 2
Les fractions appropriées sont recueillies, le solvant organique est enlevé par une pompe à vide et lyophilisé - 10 pour obtenir 786 mg (1,26 mmole , rendement 67,3%) du composé du titre sous forme d'une poudre brunâtre.
RMN 1H (DMSO-dg, CFT-20) c :1,16 (3H, d, J=6 Hz, 1'-CH3), 2,6-3,7 (m), 3,75-4,3 (2H, m, 5-H et 1'-H), 4,65 (2H, m, -C02CH2-), 4,87 (2H, t, J=6 Hz, -CH2-N+), 5-6,2 (3H, m, 15 protons oléfiniques), 6,6-7,4 (m, protons aromatiques), 8,15 (2H, "t", J=7 Hz, protons aromatiques méta par rapport à l'azote), 8,63 (1H, "t", J=7 Hz, proton aromatique para par rapport à l'azote) et 9,07 ppm (2H, «d», J=7 Hz, provons aromatiques ortho par rapport à l'azote); I.R. (film)0 : 20 3400 (OH), 1770 (/i> — lactame), 1690 (ester), 1625 (pyridinio).
. (5R) 5- L 2-pyridinioéthyl)thio3 -(6g)- [ (1R)~ hydroxyéthyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3-2.0J hept- 2-ène-2-carboxylate 25
OH
y OH
"Vr\ STh Μ(ρ44 ——\ ®/^\ CO^'V' ®0Ρ0(0$, ^N^VC02K ^ Yqq i # ! i i 124 A une solution de diphénylphosphate de (5R) allyle 3-L (2-pyridinioéthyl)thio] -(6S)-[ (IR)-hydroxyéthyl -7-oxo-1-azabicyclo [ 3.2.0J hept-2-ène-2-carboxylate (156 mg, 0,25 ffimole) dans CH^CN (2 ml) est successivement ajoutée 5 à environ 22°C une solution de 2-éthylhexanoate de potassium dans EtOAc (0,5 M, 0,6 ml; 0,3 mmole), de la triphényl-phosphine (15 mg, 0,057 mmole) et du palladium de tétrakis-triphénylphosphine (15 mg, 0,013 mmole). On agite le mélange à environ 22°C sous atmosphère d'azote pendant 10 2 heures. Après addition de Et20 anhydre (7 ml), on filtre le précipité, on lave avec Et^O anhydre (7 ml) et on sèche sous vide pour obtenir 101 mg de solide brunâtre. Ceci est purifié par chromatographie sur colonne à phase inverse (PrePAK C^g, 12 g, de Waters Associates) en éluant avec H20.
15 Les fractions appropriées (fractions 7-12, chacune de 20 ml) sont recueillies et lyophilisées pour obtenir 53 mg (0,16 mmole, rendement 64%) du composé du titre sous forme d'une poudre jaunâtre. Ce matériau est contaminé avec du diphénylphosphate de potassium et du 2-éthylhexanoate de 20 potassium : RMN 1H (D20, CFT-20) <f : 0,80 (t, J=6,4 Hz, Me de l'éthylhexanoate), 1,21 (3H, d, J=6,3 Hz, 1'-Me), 2,93 (2H, dd, J=9 Hz, Jgem=4 Hz, 1-Hs), 3,28 (1H, dd, ,=6,2 Hz, Î6-5=2’5 Hz’ 6"H)’ 3’42 (2H> t» £=6 Hz’ ”CH2S)» 3,98 (1H, td, £5-1= 9 ^z’ %-6=2’5 Hz’ 5“H)’ 4’15 (1H’ 9-’ ^=6’2 Hz’ 25 4,80 (2H, t, J=6,0 Hz, -CH2N+), 7-7,5 (m, protons phényle du phosphate de diphényle), 8,03 (2H, m, Hm de pyridinium), 8,56 (1H, m, Hp de pyridinium) et 8,81 ppm (2H, "d", J=6,5 Hz, Ho de pyridinium).
; 125 ί EXEMPLE 16
Préparation de 3- [ 2-(N-méthyl-thiomorpholinium)-éthylthio ] -6c\-L1'-(R)-hydroxyéthyll -7-oxo-1-azabicyclo l3.2.0] hept-2-ène-2-carboxylate 5
OH
T
^ Θ/ \ J— S Me 1O 0 © C02^ 'la» A. Méthanesulfonate de N-méthyl-N-(2-mercaptoéthyl)- thiomorpholinium 15 _ . Me / \ 1) Ms0H HS \ / \
MeN S -—-► \/\jn S
^-/ 2) S. ©\-f 2o ^^ MsO ® A de la N-méthylthiomorpholine prérefroidie (bain de glace) (5,00 g, 42,7 mmoles) on ajoute de l'acide méthanesulfonique (1,47 ml, 20,5 mmoles) et du sulfure 25 d'éthylène (1,30 ml, 21,4 mmoles). On chauffe le mélange à 65°C pendant 24 heures et on dilue avec de l'eau (25 ml). On lave la solution aqueuse avec de l'éther de diéthyle (3 fois 25 ml), on pompe sous vide et on verse sur une colonne à phase inverse à gel de silice; le composé du titre 30 est élué avec de l'eau. Les fractions appropriées sont combinées et évaporées pour produire le thiol sous forme d'une huile (4,80 g, rendement 86%); I.R. (film) :
λ #1 - Ulâ-X
2550 cm"1 (w, SH); RMN H (DMSO dg) 5 : 3,25-2,95 (6H, m, CH2#), 3,32 (3H, s, CH3#), 3,20-2,65 (7H, m, CH2S, SH) et 35 2,32 ppm (3H, s, CH^SO^).
j j j 126 * 4f· J.M. Lehn et J. Wagner. Tetrahedron, 26, 4227 (1970).
B. para-nitrobenzyle 3- L 2-(N-méthyl-thiomorpholinium- diphénylphosphate)éthylthio 3 —6 oç — C 1 ’-(R)-hydroxy-5 éthyl]) -7-oxo-1-azabicyclo L 3.2.0} hept-2-ène-2- carboxylate
OH
OH 1) EtN (—C ) 2 jf Y ° i g ^ C02PNB m^\_v co2pnb (^ç(o^)2 b 4) EtN(—< ) 2 15
On traite une solution froide (bain de glace) de para-nitrobenzyle 6 (\ - C1 ’-(R)-hydroxyéthyl ] -3,7-dioxo-1-azabicyclo ï.3.2.0] heptane-2-carboxylate (557 ml, 1,60 mmole) 20 dans CH-^CN (8 ml) goutte à goutte avec de la diisopropyl-éthylamine (0,336 ml, 1,92 mmole) et du chlorophosphate de diphényle (0,400 ml, 1,92 mmole) et on agite pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est traité avec du méthanesulfonate de N-méthy1-N-(2-merc apto éthy1)thio-25 morpholinium (893 mg, 2,29 mmoles) dans CH^CN (4 ml) et de la diisopropyléthylamine (0,336 ml, 1,92 mmole) et agité pendant 30 minutes. On dilue la solution avec de l’eau (20 ml) et on verse sur une colonne à phase inverse de gel de silice. Le composé désiré est élué avec un mélange de 50% d’acéto-30 nitrile-eau. Les fractions appropriées sont combinées, pompées sous vide pendant 2 heures et lyophilisées pour produire le composé du titre (1,01 g, rendement 85%) : I.R. (nujol) y)max : 1760 (s, fi -lactarne C=0) et 1510 cm-1 (s, N02); RMN 1H (DMSO-dg) & : 8,25 (2H, d, J=8,8 Hz, 35 H-aromatique), 7,70 (2H, d, J=8,8 Hz, H-aromatique) , 127 7,33-6,84 (10 H, m, H-aromatique), 5,37 (2H, centre de ABq, J=14,2 Hz, CH2), 5,14 (1H, d, J=4,5 Hz, OH), 4,35-3,80 (2H, m, H-1' et H-5), 3,75-3,45 (6H, m, CH2N+), 3,31 (3H, s, CH3N+), 3,45-2,75 (9H, m, CH2S, H-6 et H-4) et 1,15ppni (3H, 5 d, J=6,2 Hz, CH^).
C. 3- Γ. 2-(N-méthyl-thiomorpholinium)éthylthid] -6o( - 1 * — (R) — hydroxyéthyl 1-7-oxo-1-azabicyclo L3.2.o3-hept-2-ène-2-carboxylate 10
OH
T 0H
Vt"\ Me H K .x M
15 Y ] COpPNB Q JpP) 2 %^(o^)2 CC^ 0 20 Une solution de para-nitrobenzyle 3- [_ 2- (N-méthyl- thiomorpbolinium diphénylphosphate)éthylthio 3 -6<3 - \_1 ’ -(R)-hydroxyéthyl^ -7-oxo-1-azabicyclo ^3.2.θ] hept-2-ène-2-carboxylate (1,31 g, 1,76 irnnole) dans un tampon de phosphate 0,1 M. pH 7,4 (48,8 ml), du tétrahydrofuranne (20 ml) et de 25 l'éther de diéthyle (20 ml) est hydrogéné sur du palladium à 10%/C (1,5 g) dans un secoueur Parr pendant 1 heure à une pression de 275,792 kPa. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'éther de diéthyle (40 ml) et les phases sont séparées. On lave la phase organique avec de l'eau (2 fois 30 5 ml) . Les phases aqueuses sont combinées, filtrées au travers d'un papier filtre durci égal ^52, lavées avec de l'éther de diéthyle (2 fois 20 ml) et pompées sous vide.
La solution aqueuse est versée sur une colonne à phase inverse à gel de silice et le carbapénem désiré est élue 35 avec 5% d'acétonitrile-eau. Les fractions appropriées sont 128 combinées et lyophilisées pour donner le composé du titre sous forme d'un solide amorphe (205 mg, 31%); I.R. (nujol)V max: 1750 (s, A-lactame C=0) et 1590 cm“^ (s, C=0); RMN1H (DgO) S :4,25-3,95 (2H, m, H-1', H-5), 5 3,70-3,40 (6H, m, CH2N+), 3,35 (1H, dd, J=6,1 Hz, J=2,6 Hz, H-6), 3,08, s, CH3N+), 5,25-2,75 (8H, CH2S, H-4), et 1,24 ppm (3H, d, J=6,4 Hz, CH3); U.V. (HgO, c 0,062)Amax: 299 (£10.962) T1/2:17,7 h (tampon de phosphate 0,1M pH 7, 37°C).
10 EXEMPLE 17
Préparation de (5R,6S)-3-L 2-(l-méthylmorpholino)·-éthylthio 3 -6- L(R)-l-hydroxyéthylJ -7-oxo-1-azabicyclo L 3.2.0 J hept-2-ène-2-carboxylate ÖH
Vr\ / : — N S © N 1 0" \ CO Θ 2 20 A. Trifluorométhanesulfonate de 1-méthyl-1-(2-mercapto- éthyl)morpholinium
Me _
25 f + CF3S03H + yS·^ ^ HSCH2CH2N_jD
| CF3SO30
Me 30 A de la N-méthylmorpholine (3,29 ml, 0,030 mole)
on ajoute goutte à goutte de l'acide trifluorométhane-sulfonique (1,327 ml, 0,015 mole) à 10°C, suivie par du sulfure d'éthylène (0,89 ml, 0,015 mole). La solution jaune-brune résultante est chauffée (bain d'huile) à 50-60°C
129 sous azote pendant 18 heures. Le matériau volatil est ensuite enlevé sous vide et l'huile résiduelle est prise dans 10 ml d't^O . La solution aqueuse est lavée avec de · l'éther de diéthyle (3 fois 5 ml) et ensuite on enlève le solvant organique résiduel sous vide. La solution aqueuse 5 résultante est appliquée à une colonne à phase inverse en C^g qui est éluée avec de l'eau, ensuite 5% d'acétonitrile-H^O et finalement 10% d'acétonitrile-HgO. L’évaporation des fractions appropriées produit un solide "blanc qui est séché sous vide (P2O5) pour donner le produit (1,92 g, 41%). 10 I.R. (KBr) v> max: 2560 (-SH) cm-^; RMN (dg-acétone) & : 4,25-3,6 (m, 8H), 3,49 (s, 3H, N-Me), 3,35-2,7 (m, 5H).
B. Diphénylphosphate de p-nitrobenzyle (5R,6S)-3- [.2-(1-méthylmorpholino)éthylthio^ -6- [ (R)-1-15 hydroxyéthyl]] -7-oxo-i-azablcyclo ^3.2.0^ hept- 2-ène-2-carboxylate i GH OH - ” iX>" · · jxv 0' 0 \ . 0 C02PMB _ C°2Ptffi (0O)2PO® 25 A une solution de p-nitrobenzyle (5R,6S)-6- [(R)-1-hydroxyéthyl"] -3,7-dioxô-1-azabicyclo £3.2.0 J heptane-2-carboxylate (0,348 g, .1,-0 mmole) dans 25 ml d'acétonitrile anhydre on % joute .goutte à goutte de la diisopropyléthyl amine 30 '(0,191 ml, 1,1 mmole) et- ensuite du chlorophosphate de diphényle (0,228 ml, 1,1 mmole) à 0°C sous azote. Après agitation à 0°C pendant Ί heure la diisopropyléthylamine (0,226 ml, 1,3 mmole) est ajoutée à l’énol phosphate résultant, suivi par le trifluorométhanesulfonate de I 130 1~méthyl-1-(2-mercaptoéthyl)morpliolinium (0,373 g, 1,2 mmole). On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1,5 heure et ensuite on concentre sous vide. Le matériau résiduel est pris dans l’eau et appliqué à une 5 colonne à phase inverse en C18* L’élution avec de l'eau, ensuite 20% d’acétonitrile-H20 et finalement 30% d'acéto-nitrile-H20 suivie par la lyophilisation des fractions appropriées donne le produit (0,360 g, 40%) sous forme d'un solide amorphe. I.R. (film) n) 3300 (-0H), 10 1770 (/3-lactame CO), 1700 (-C02PNB) cm“1 ; RMN H (dg- acétone) ί : 8,25, 7,80 (ABq, J= 8,6 Hz, 4H, aromatique), 7,4-6,8 (m, 10 H, diphénylphosphate), 5,56-5,27 (ABq, J=14,2 Hz, 2H, benzylique), 4,42 (d de t, J=9,2 Hz, J'=2,7 Hz, 1H, H-5), 4,1- 2,7 (m, 17H), 3,40 (s, 3H, N-Me), 15 1,22 (d, J=6,2 Hz, 3H, -CHMe).
C. ( 5R, 6S) -3- Π 2- ( 1 -méthylmorpholino ) éthylthio 1 -6- 1· (R)-l-hydroxyéthyl j -7-oxo-1 -azabicyclo |_ 3«2.o]-hept-2-ène-2-carboxylate 20
OH OH
? Me ,-- X _ Me /-\ o \ 9 o \
25 C02PNB (^0)2Ρ0Θ CO P
A une solution de diphénylphosphate de p-nitro-3Q benzyle (5R,6S)-3-C 2-(1-méthylmorpholino)éthylthio~\ -6- C(R)- 1-hydroxyéthyl J -7-oxo-1-azabicyclo [_3·2.0] hept-2-ène-2 carboxylate (0,360 g, 0,49 mmole) dans 13 ml de tampon de phosphate (0,05 M pH 7,4) on ajoute 0,36 g de palladium à 10% sur du charbon, 20 ml de tétrahydrofuranne et 20 ml 35 d'éther de diéthyle. Ce mélange est hydrogéné (Parr) à une ! ί 131 pression de 220,633 kPa pendant 1 heure . Le mélange est filtré au travers d'un tampon de Celite et le tampon du filtre est lavé avec H20 et de l'éther de diéthyle. La phase aqueuse est séparée et le pH est ajusté à 7,0 avec 5 du tampon de phosphate additionnel à pH 7,4. Après enlèvement des solvants organiques résiduels sous vide la solution aqueuse est appliquée à une colonne à phase inverse en C^g. L'élution avec de l'eau et la lyophilisation des fractions appropriées produisent 0,130 gd'un solide amorphe. 10 Ce matériau est repurifié par hplc à phase inverse pour donner le produit pur (0,058 g, 34%) d'un solide amorphe.
" I.R. (KBr) ^ : 3420 (br, OH), 1750 (A-lactame CO), 1590 (-C02 ) cm”' ; RMN Ή (D20) d : 4,35-2,77 (m, 17H), 3,18 (s, 3H, N-Me), 1,23 (d, J=6,3 Hz, 3H, CHMe); 15 U.V. (H20) Xmax: 300 (£ 6344Î nm; t^ (pH 7,4, 36,8°C) 18,5 h.
EXEMPLE 18
Préparation de (5R>6s) 3- ^2-(1,4-diméthyl-1-pipérazinium)éthylthiol -6- L 1 - (R) -hydroxyéthyll-2o 7-oxo-1-azabicyclo T. 3.2.0] hept-2-ène-2-carboxylate J. ^ ΑΛ ' '\-/V ς ^ \ » —CH, • I r5 w 25 Λ-n —i
0 cocP
A. Bromure de 1-(2-acétylthioéthyl)-1 ,-4-diméthyl- pipérazinium 9 Br / \ Acétone + N-,Br PH LAv/ + — N N— -CH3CS \_/
\ / 50 °C
30 ’X’ 132
Une solution de thioacétate de 2-bromoéthyle (2,20 g, 0,012 mole) et de 1,4-diméthylpipérazine (1,95 ml, 0,014 mole) dans l’acétone (4 ml) est agitée à 50°C pendant 65 heures. Après refroidissement à 25°C, la phase liquide 5 est décantée de la gomme qui est. triturée deux fois dans l'éther de diéthyle; on obtient une poudre, jaunâtre hy gros copique, 3,2 g (90%); I.R. (Nujol) \> ·. 1685 (0=0 Λ r* JJlCLX.
de thioester) cm" ; RMN H (D~0) S : * ' -H “Λ Ά /CH3 10 2,37 , 2,39 ( 2s, 6H, CH^O, ^N-Ci^), 3,18 (s, 3H,^N ).
'ï * B, Hansen, Acta Chem. Scand. 11, 537-40 ( 1957).
B. Bromure et hydrochlorure de 1.4-diméthvl-1-(2- 15 mercaptoéthyl)pipérazinium CH ^—» Br” V » Br » HC1 3 N_/ A N-' 20
Une solution de bromure de 1-(2-acétylthioéthyl)- 1,4-diméthylpipérazinium (1,1 g, 3,7 mmoles) dans 4© 25 l’acide chlorhydrique 6N (4 ml) est chauffée à 80°C sous une atmosphère d'azote pendant 1 heure. La solution est concentrée sous pression réduite pour donner une poudre blanche, 0,41 g (38#) , RMN 1H (EKSO, dg) S : 2,90 (s, -\ -Λ /+% 30 ,îC ) , 3,26 (s, > ).
-J xch3 —>
Anal, cale, pour CgH^NgSBrCl.HgO : C 31,03, H 7,16, N 9,05, S 10,35; trouvé ; C 31,62, H 7,46, N 9,19, S 10,19.
! ! 133
Diphényiphosphate de (5R,6s) paranitrobenzyle 3-ί 2~(1 > 4-diméthyl-1-pipérazinium)-éthylthio -6-ί ^“(S)-hydroxyéthyl 3-7-oxo-1-azat)icyclo [[5.2.0] -hept-2-ène-2-carboxylate 5 nM 1> NEt(iPr)p
0H ^ 2 OH
yh—2) ClP(OPh)„ -Λ \/Γ\ , .8 _ 10 0 § tr~N-~(
COOPNB \_/ COOPNB
s 4) NEt(iPr)2 15 A une solution refroidie (0°C) de (5»6s) para nitrobenzyle 6- 11-(R)-hydroxyéthyl3 -3,7-d.ioxo-1-aza-bicyclo 3.2.0j heptane-2-(R)-carboxylate (0,465 g, 1,33 mmole) dans 1 'acétonitrile (2 ml) maintenue sous une atmosphère d'azote on ajoute de la diisopropyléthylamine 20 (0,278 ml, 1,59 mmole) et du chlorophosphate de diphényle (0,33 ml, 1,59 mmole). On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes et on traite avec une suspension de bromure de 1,4-diméthyl-1-(2-mercaptoéthyl)-pipérazinium „ hydrochlorure (0,40 g, 1,37 mmole) dans un mélange 25 d'acétonitrile (3 ml)-eau (1 ml) et de la diisopropyléthylamine (0,278 ml, 1,59 mmole). Après agitation pendant 18 heures à 5°C, on ajoute de l'eau refroidie (15 ml) au mélange. La solution résultante est chromatographiée sur colonne PrepPAK-500/C<j8 (dénomination commerciale de Waters 3Q Associates) (2,5 x 7»5 cm) avec comme solvant d'élution 25-359( d'acétonitrile dans l'eau pour donner une poudre jaunâtre 0,50 g (50%) apres lyophilisation; I.R. (KBr) 0 max: 1765 (C=0 de fi> -lactame), 1690 (C=0 de l'ester PNB), 1585 (phényle), 1512 (N02), 875 (N02) cm"1, 35 RMN *H (DMSO, dg) S : 1,16, 1,18 (2d, J=6,1 Hz, 3H, CH^CHOH), 134 CH, ο —\ ~+\ / 3 ^,44 (s, _-CH^ ), 3,14 (s, ), 5,31 (d, J=6 Hz, OH), 5,39 (centre de ABq , J=13 Hz, CH£ 2 d© PNB), 6,6-7,4 (m, 10H, phényle de phosphate ) , ?»71 (d, J=8,8 Hz, 2H, Ho de PNB), 8,26 (d, J=8,8 Hz, ftïû de PNB).
(5R,6S) 3- 2-(1,4-diméthyl-1-pipérazinium)éthyl- Ί 10 thio } -6- Çl-(R)-hydroxyéthyl -7-oxo-1-aza- bicyclo L3.2.0 Jhept-2-ène-2-carboxylate
OH
X P 10°/, 15 Aro^/ry
Cr N tampon !_ N // '—'
COOPNB
C00 A une solution de diphénylphosphate de (5R,6S)-paranitrobenzyle 3- U 2-( 1,4-diméthyl-1 -pipérazinium)éthyl-thio 3 -6- £ 1-(R)-hydroxyéthyl3 -7-oxo-1-azabicyclo j]3.2.o][-bept-2-ène-2-carboxylate (0,47 g, 0,623 mmole) dans du tétrahydrofuranne humide (25 ml) on ajoute du diéthyl 25 éther (25 ml), du tampon de phosphate de potassium monobas ique-hydroxyde de sodium (13 ml, pH 7,22) et du palladium à 10?é sur du charbon (0,47 g). On hydrogène le mélange résultant à 23°C sous une pression de 275,792 kPa pendant 1 heure. On sépare les deux couches et la couche organique 30 est extraite avec de l’eau (2 fois 7 ml). Les couches aqueuses sont combinées, filtrées au travers d’un tampon ^ de Celite, lavées avec du diéthyl éther (2 fois 15 ml) et
Chromatographiées sur colonne PrepPAK-500/C^g (dénomination = commerciale de Waters Associates) (2,5 x 9,5 cm) avec de ί 135 l'eau comme solvant d'élution pour donner 0,097 g (43?0 après lyophilisation; I.R. (KBr) Ό max: 3000-3700 (OH), 1750 (C=0 de P? -lactame), 1585 (carboxylate) cnf^, RMN 1H (D20) S : 1,24 (d, J=6,4 Hz, 3H, Cï^CHOH), 2,33 (s,3H, 5 _, _ CH, \ —\ / “3 _/f-CH5 ), 3,15 (s, ) 4,0-4,5 (m, H-5,CH3CH0H), U.V. (Η20)Λ 296 (fc 9476), [«] 3 61,1° (C 0,26, H.O), — I ^ — ti =12,4 h (mesuré à une concentration de 10" M dans 10 3 tampon de phosphate pH 7,4 à 36,8°C).
EXEMPLE 19
Préparation de (5R,6S)-3- L2-(N-méthyl-thio-morpholinium-oxyde)éthylthio ~3 -6- Ç1-(R)-hydroxy-15 éthyl ] -7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2- carboxylate
OH
20 ' V—sv \
Js— N ^// N S~-~0 r Ί n / v_/ C02® Me
25 OH OH
„ ®/ \ mCPBA ' V-ΤΛ _ ©/ \ ^ 7οθ Me °‘ Ig1® ' / 30 2 C02 ’<3 136 A une solution refroidie (-10°C) de (5R,6S)-3- £ 2-(NHnéthyl-thiomorpholinium)éthylthioJ -6- £l-(R)-hydroxyéthyl -7-oxo-1 -azabicyclo (3.2.0)hept-2-ène-2-carhoxylate (608 mg, 1,65 mmole) dans un mélange 1:1 5 d'acétonitrile-eau (9 ml) on ajoute de l’acide m-chloro-perbenzoîque (334,8 mg, 1,65 mmole) en petite partie pendant une période d'une heure. Le mélange est ensuite dilué avec de l'eau (15 ml) et lavé avec de l'éther de diéthyle (3 fois 15 ml). On pompe la phase aqueuse sous 10 vide et on passe à travers une colonne de gel de silice à phase inverse (eau) pour donner un solide qui consiste d'un mélange de composés. Ce mélange est séparé par HPLC à phase inverse et on produit une fraction A 52,4 mg (rendement 12%) et une fraction B 23,6 mg (rendement 6%) 15 comme diastéréoisomères du composé du titre;
Fraction A : I.R. (Nujol) max: 1750 (s, /9-lactame C=0) et 1580 cm"1 (s, C=0); RMN 1H (D£0) S : 4,26-2,91 (20H, m, H-4, H-5, H-6, H-1', CH2S, CH2S-0, CH3-N+ et CH2N+) et 1,24 ppm (3H, d, J=6,4 Hz, CH3) ; U.V. (η£0, c 0,0-6 ) Xmax: 20 302 (^ 10425); T 1/2 : 12 h (tampon de phosphate 0,065 M, pH 7,4, 37°C). Fraction B ; i.r. (Nujol) ^ max: 1750 (s, /1-lactarne C=0) et 1585 cm"1 (s, C=0); RMN 1H (D20) S :3,86-2,90 (17H, m, H-4, H-5, H-6, H-1', CH2S, CH2S-0, CH2N+), 3,25 (3H, a, CH,N+) et 1,24 ppm (3H, 25 d, J=6,4 Hz, CH3) ; U.V. (HgO, c 0,05) Λ : 2,99 (8 6517), T 1/2: 10,75 h (solution tampon 0,065 M, ph 7,4, 37°C).
137 EXEMPLE 20
Préparation de chlorure de (5R,6S)-3-l2-(l,4,4-triméthyl-1-pipérazinium)-éthylthio_] -6- [ 1R-hydroxyéthyl ] ~7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-5 ène-2-carboxylate
OH
X CH-. /-\ ~ CH-r t \ \3 /¢) 3 (C\
!-T \ _ XN^ , Cl U
ίο ' κ>- s \_/ ^ch, ^-N-^ 3
0 \ Q
coou A. Bromure et iodure de 1-(2-acétvlthioéthyl)-1,4,4- 15 triméthylpipérazinium » \/~\ t 8^ν+Λ.(.Βτ-,Γ 20 CH3CS ~ X_J- ’Br' y—OH, 55-60®C \
On traite une suspension de bromure de 1-(2-acétylthioéthyl)-1,4-dimé thylpipérazinium (1,48 g, 5,0 mmole) 25 dans l'alcool d'isopropyle (10 ml) avec de l'iodure de méthyle (0,573 ml, 6,0 mmoles) et on chauffe à 55-60°C pendant 50 heures. On évapore les solvants sous pression réduite; on triture le résidu dans l'hexane et on filtre le solide, 1,85 g. On dissout le solide dans de l'eau chaude 30 (8 ml) et la solution est diluée avec l'acétone ôusqu'à turbidité (70-80 ml). Deux cristallisations successives donnent 1,5 g , point de fusion 220-5°C décomposition, 68% du composé du titre ; I.R. (KBr) Ό max:l692 cm*”^ (0=0); RMN 1H (D20) £ : 2,40 (s, 5H, CHjCOO), 5,57 (s, N-CH^), i : 138 ! *3,99 (s); U.V. (HgO) Λ max: 226 (£ 13144). Anal, cale pour C11H24N20SBrI : C 30,08, H 5,51, N 6,38; trouvé : C 30,48, H 5,53, N 6,86.
5 B. Bischlorure de 1-(2-mercaptoéthyl)-1,4,4- triméthylpipérazinium 10 5 '\f+ V+ _ _ HCl 6N Permutit \ f~~"„ 4 CH3CS'-^J,N_ν^,βγ,ι . g_ï C1r* ’2C1 ù 15
On chauffe un mélange de bromure iodure de 1 - ( 2-acétylthioéthyl )-1,4,4-triméthylpipéraziniura (1,84 g, 4,19 mmoles) et d’acide chlorhydrique 6N (15 ml ) à 57°C sous atmosphère d’azote pendant 2,5 heures. On concentre 20 la solution sous pression réduite jusqu'à sec . On suspend le solide dans de l’eau (10 ml) et la suspension bien agitée est traitée avec Permutit S-1 Cl“ (dénomination commerciale) jusqu’à ce qu’on obtienne une solution .
La solution est versée sur une colonne (1,2 x 60 cm) de 25 Permutit S-1 Cl“ . La colonne est éluée avec de l’eau (1,5 ml/mn). Les fractions appropriées sont combinées et lyophilisées pour donner une poudre blanche, 0,93 g, P.F. 190-191°C, 85%; I.R. (Nujol) 0 raax: 2460 (SH) ; RMN 1H (D20) S : 3,4 (s, N-CH3), 3,45 (s, N-CHj, 4,07 (s), 30 Anal, cale pour C^H^N^Clg’O^S H20 : C 39,34 , H 8,62, N 10,20, S 11,67; trouvé : C 39,48, H 8,39, N 10,55, S 11,15.
139 C· Bischlorure de (5R,6S) paranitrobenzyle 3-L 2- (1>^>4~triméthyl-1-pipérazinium)-éthylthio~] 6-11R-hydroxyéthyl~] -7-QXQ-1-azabicyclo(3.2.0)hept- 2-ène-2-carboxylate 5 ' 1) NEt(iPr)2
OH 0 OH
VfVn 2)C1P(0Ph)2 Ρ1Ταί-\ Κπ, 10 ûJ-N-/ "3TNEt(iPr)2"^ " 0JZOs-^O\+ (ÎOOPNB \ ' \ / _ rnnDMP 2C1”
·:. 4) HS^^U\ » 2C1 C P
15 A une solution refroidie (5°C) de (5R,6S) para- nitrobenzyle 6- [.IR-hydroxyéthyl^ -3,7-dioxo-1-azabicyclo- (3.2.0)heptane-2R-carboxylate (0,94 g, 2,7 mmoles) dans 1'acétonitrile (3 ml) maintenue sous atmosphère d’azote on ajoute de la diisopropyléthylamine (0,557 ml, 3,2 mmoles) 20 et du chlorophosphate de diphényle (0,663 ml, 3,2 mmoles).
Le mélange réactionnel est agité à 5°C pendant 30 minutes et on traite avec de la diisopropyléthylamine (0,599 ml, 3,44 mmoles) et une solution aqueuse (4 ml) de bischlorure de 1-(2-mercaptoéthyl)-1,4,4-triméthylpipérazinium (0,98 g, 25 3,44 mmoles). Après 1,25 heure , on ajoute de la diisopropyléthylamine (0,1 ml, 0,57 mmole) et on continue l'agitation pendant 2 heures. Une partie de 1’acétonitrile est éliminée sous pression réduite et le mélange rouge résultant est chromatographie sur une colonne PrepPAK-500/ 30 C^Q (Waters Associates) avec comme solvant d'élution 25-75% d'acétonitrile dans l’eau pour donner une poudre jaunâtre (1,4 g) après lyophilisation. La poudre est solubilisée dans l’eau et la solution est passée sur une colonne (1,2 x 58 cm) de Permutit S-1 Cl~ en utilisant de 140 l'eau comme solvant d'élution. La lyophilisation des fractions appropriées donne 1,17 g d'une poudre qui est repurifiée sur une colonne de PrepPAK-500/C.jg . La lyophilisation des fractions appropriées donne une poudre 5 jaunâtre, 0,80 g (53%) ; I.R. (KBr) -0 3400 (br, 0H), Λ Πι3·Χ 1770 (C=0 du /= -lactame), 1690 (C=0 de l'ester PNB), 1605 (aromatique), 1515 (N0£) cm"1 ; RMN 1H (ϋ£0) & : 1,26 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3CH0H), 3,39 (s, NCH3), 4,00 (s), 5,37 (br, s, CH?_ de PNB), 7,60 (d, J=8,6 Hz, 2H, Ho de PNB), 10 8,20 (d, J=8,7 Hz, 2H, Hm de PNB); U.V. (Η£0) λ max: 276 (£ 12094), 306 (£10752). Anal, cale pour C25H36N4° 6SC12*3H20 : C 46,51, H 6,56, N 8,68, S 4,97,
Cl 10,98 ; trouvé : C 46,31, H 6,18, N 8,57, S 5,36,
Cl 11,37.
15 D. Chlorure de ( 5R, 6S) -3- j~ 2-(1,4,4-triméthyl-1 - pipérazinium)éthylthio]| 6- £1R-hydroxyéthyl] -7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate
20 OH OH
/+,201--„ lMs/ —' Λ1/ w .
COOPNB C00" Cl 25
On hydrogène un mélange de bischlorure de (5R,6S) paranitrobenzyle 3- £2-(1,4,4-triméthyl-1-3q pipérazinium)éthylthio] -6-LIR-hydroxyéthylJ -7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate (0,40 g, 0,68 mmole) , un tampon de phosphate (30 ml, 0,05 M, pH 7,0), du tétrahydrofuranne (10 ml) , de l’éther (30 ml) et du ^ palladium à 10% sur du charbon (0,40 g) à 23°C sous une 141 pression de 241,318 kPa pendant 1 heure. On sépare les deux phases. La phase organique est extraite avec de l’eau (10 ml). Les phases aqueuses sont filtrées sur un tampon de Celite, lavées avec de l’éther (10 ml), 5 concentrées sous vide jusqu’à 10 ml et chromatographiées sur une colonne PrePAK-500/C^3 (2,2 x 11 cm) avec de l’eau comme solvant d'élution pour donner 70 mg {25%) après lyophilisation; I.R. (KBr) 0 max: 3400 (br, OH), ^ 1755 (C=0 du/9 -lactame), 1585 (carboxylate) cm“^ ; 10 RMN 1H (D20) S : 1,24 (3H, d, J=6,3 Hz, CHjCHOH), 3,36 (s, NCH3), 3,98 (s); U.V. (HgO) Λ m^: 296 (8 7987); 1¾¾23 35,9° (c, 0,30, HgO), ^/2= 9,8 h (mesuré à une concentration de 10M dans un tampon de phosphate pH 7,4, à 36,8°C).

Claims (15)

142
1,- Procédé pour la préparation de dérivés carbapénem de la formule R1 2 3 4 5 6 H
5. S-A-R7 N COOR2 10 2 dans laquelle R est l’hydrogène et R est choisi parmi 15 le groupe consistant de l’hydrogène; des groupes substitués et non substitués suivants : alcoyle, alcényle et alcynyle, 3 ayant de 1-10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cyclo-alcoylalcoyle, ayant de 3-6 atomes de carbone dans le noyau cycloalcoyle et de 1-6 atomes de carbone dans les 20 parties alcoyle ; phényle; aralcoyle, aralcényle et 4 aralcynyle dans lesquels la partie aryle est phényle et la partie aliphatique a de 1-6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle dans lesquels l’atome ou les atomes hétéro dans les parties 25 hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi 5 le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou 6 de soufre et les parties alcoyle associées avec lesdites parties hétérocycliques ont de 1-6 atomes de carbone; 7 dans lesquels le substituant ou les substituants par 30 rapport aux radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de : 143 groupe alcoyle en C^-Cç éventuellement substitué par amino, halogène, hydroxy ou carboxyle, halogène -OR3
5 S 3 4 -OCNR^R^ 0 -$nr3r4 -nr3r4
10 NR3 J . \r3R4 -so2nr3r4 0 15 -nh'cnr3r4 0 3I! L R^CNR - -co2r3 20 =°0 -OCR3 -SR3 0 25 4r9 0 H q -SRy II 0 -CN 30 -n3 -OSOJl3 u D 35 -0S02R3 144 3 „4 -NRJS02R -NR5C=NR4 h 5 -NR3C02R4 -no2 ^ dans lesquels, par rapport aux substituants mentionnés ci- ^ “i,, „ -7. A • O dessus, les groupes R^ et R sont indépendamment choisis parmi l’hydrogène; un groupe alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1-10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle, ayant de 3-6 atomes de carbone dans le noyau cycloalcoyle et de 1-6 atomes de 15 carbone dans les parties alcoyle ; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est phényle et la partie aliphatique a 1-6 atomes de carbone; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétéro-cyclylalcoyle dans lesquels l’atome ou les atomes hétéro 20 dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d’oxygène, d’azote ou de soufre et les parties alcoyle associées avec les parties hétérocycliques ont de 1-6 atomes de 3 4 carbone, ou R et R pris ensemble avec l’azote auquel au 25 moins l’un est lié peuvent former un noyau hétérocyclque contenant de l’azote à 5 ou 6 membres ; R^ est tel que •Z. défini pour excepté qu’il ne peut pas être l'hydrogène; A O ou dans lesquels R et R pris ensemble représentent un radical alcoylidène en C2-C<jq ou alcoylidène en C2-30 substitué par hydroxy ; A est un radical cyclopentylène, cyclohexylène ou alcoylène en C2~C6 éventuellement t substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle en C^-C^ ; R^ est l’hydrogène, une charge anionique ou un groupe de protection de carboxyîefacilement détachable conventionnel, û A 35. la condition que lorsque R^ est l'hydrogène ou un groupe 145 de protection, un contre-anion soit également présent; 14 et R est un hétérocycle aromatique ou non aromatique contenant de l’azote sous forme quaternaire lié à A par un azote du noyau , en formant ainsi un groupe ammonium 5 quaternaire, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la réaction de l'intermédiaire de la formule : ,, TT _8 "
10 R - "H-V'V1 X-N-2' 0^ COOR
15 IV 18. dans laquelle R et R sont tels que précédemment définis, 2' R est un groupe de protection de carboxyle facilement 20 détachable conventionnel et L est un groupe détachable conventionnel, avec un composé thiol de la formule : HS-A-R1^ X®
25 VII 14 dans laquelle A et R sont tels que précédemment definis et χθ est un contre-anion, dans un solvant inerte et en présence d'une base, pour produire un produit carbapénem 30 de la formule : t, !.. 146 _8 „ R _ 14 „ /S-a-r,h· r—ΓΥ * ,— N-\ 2, 5 0^ COOR^ 1’ *N% dans laquelle r\ R®, , A, R^ et X® sont tels que ; précédemment définis et, si désiré, l'enlèvement du groupe - 2' de protection de carboxyle R pour donner le composé 10 débloqué correspondant de formule I, ou un sel pharmaceu-tiquement acceptable de celui-ci.
2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la base est une amine tertiaire non nucléophile ou une tri(C<j-C^)alcoylamine. 15 3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la base est une amine tertiaire non nucléophile.
4,- Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température de -15°C jusqu’à la température ambiante. 20 5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température comprise dans le domaine allant d’environ -15°C à +15°C.
6.- Procédé selon l’une des revendications 1, 2, 3, 4 ou 5, caractérisé en ce que le solvant inerte est 25 choisi parmi le groupe consistant de l’acétonitrile, d’un mélange d’acétonitrile, de diméthylformamide, de tétra-hydrofuranne, un mélange de tétrahydrofuranne et d’eau, un mélange d’acétonitrile et d’eau et d’acétone. v- 7.- Nouveaux intermédiaires de synthèse, 30 caractérisés en ce qu’il s’agit d’un composé thiol amine quaternaire de la formule 147 HS — A — R14 Xe VII dans laquelle A est un radical bivalent cyclopentylène, 5 cyclohexylène ou R10 R12 .. I I — C-C— <. R11 R13 10 ΛΛ 1? 1 ^ dans laquelle R , R , R et Ru sont chacun indépen- 10 damment l’hydrogène ou un groupe alcoyle en C^-CA , X® 14. h est un contre anion et R représente un radical hétérocyclique aromatique ou non aromatique mono, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un azote dans le noyau et lié à A par un azote du noyau, en 15 formant ainsi un groupe ammonium quaternaire.
8.- Procédé pour la préparation du nouvel intermédiaire de synthèse selon la revendication 7, constitué par un composé thiol amine quaternaire de la formule 14
20 HS — A — R ^ m dans laquelle A est un radical bivalent cyclopentylène, cyclohexylène ou R10 R12 i I —C-C— 25 in i« ** dans laquelle R^ , R^, r”'2 et R^ sont chacun indé pendamment de l’hydrogène ou un groupe alcoyle en CL-C. , > ο, λ A 1 ^ = λτ est un contre anion et R représente un radical hétérocyclique aromatique ou non aromatique mono , bi- ou 148 polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un azote dans le noyau et lié à A par un azote du noyau, en formant ainsi un groupe ammonium quaternaire, ledit procédé étant caractérisé en ce qu’il comprend la réaction 5 d’un sulfure de la formule 6 · <5 - p10 s p12 w ,o A” 1« 10 11 1? 17 dans laquelle R , R , R et R ^ sont chacun indépendamment l’hydrogène ou un groupe alcoyle en C^-C^ , avec un acide fort et soit (a) une amine hétéroaromatique de la formule ,s O dans laquelle : O représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi-ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au 20 moins un azote dans le noyau capable d’être transformé en forme quaternaire et lié à un atome de carbone du substi-i* tuant A , soit (b) une amine hétérocyclique de la formule : 149 R16 dans laquelle : \»q représente un radical hétérocyclique non aromatique mono-, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un azote dans le noyau capable d'être transformé i f\ sous forme quaternaire par un substituant R et lié à un 16 10 atome de carbone du substituant A et R représente soit (a) un radical aliphatique, cycloaliphatique, cyclo-aliphatique-aliphatique, aryle, araliphatique, hétéroaryle, hétéroaraliphatique, hétérocyclique ou hétérocyclyle-aliphatique éventuellement substitué soit (b) un groupe 15 phénylène ou alcoylène en C^-C^ divalent lié au noyau ''O de manière à former un groupe polycyclique ponté. 20 9.- Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température comprise entre environ -20 °C et environ 100°C. 10, - Procédé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que l'acide fort est l’acide chlorhydrique, 25 bromhydrique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique ou trif luorométhanesulf onique.
11. Procédé selon l’une des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que la réaction est réalisée en présence u d'un solvant organique non polaire, de préférence le 30 chlorure de méthylène, le benzène, le xylène ou le toluène. 150
12,- Procédé selon l'une des revendications 8 à 11, caractérisé en ce que les réactifs amine et sulfure sont liquides ou lorsque le réactif amine est un solide, le réactif sulfure est liquide et l'amine 5 solide est soluble dans le réactif sulfure liquide, la réaction est réalisée sans solvant additionnel. «vv ' U
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