LU85404A1 - Derives d'acides hydroxamiques cycliques,leur preparation et utilisation ainsi que les compositions contenant ces derives - Google Patents

Description

*

-A

La présente invention a pour objet des dérivés d'acides hydroxamiques cycliques ainsi que les sels et. les complexes de ces composés, leurs procédés de préparation, des compositions pharmaceutiques contenant au moins un 5 de ces dérivés ainsi que leur méthode d'utilisation.

Des acides hydroxamiques cycliques sont connus et dé-crits depuis longtemps (voir, par exemple, J.B. Bapat dans Advances in Heterocyclic Chemistry, 10^, 199, Aca-10 demie Press 1969). Il apparaît cependant que les propriétés biologiques de ces composés ont été peu explorées jusqu 'ici.

Un des buts essentiels de la présente invention est de 15 proposer un nouveau type de dérivés d'acides hydroxa-micues cycliques doués d'activité sntiinf1ammatoire importante, principalement par application topique et présentant dès lors, un intérêt tout particulier en tant que médicaments.

v 20 j· Les dérivés suivant l'invention répondent â la formule générale I : * ^ 2 έ* <CH2>„- R1 5 \N/^° ( OR2 dans laquelle : 10 R1 représente : - un noyau phényle ; - un noyau phényle substitué par un, deux ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les atomes d'halogène tels que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, les 15 radicaux alkyles ou alkoxy, linéaires ou ramifiés C^, C2» C3, C5> C6, Cy, Cg, Cg ou C1Q ; - un noyau thiényle, furyle, nyridyle ou indolyle êven- II tuellement substitués par un groupe nitro ; I : R2 représente : J 20 - de 1'hydrogène ; ! - un groupe acyle R3CO dans lequel R^ représente : I un radical alkyle linéaire ou ramifié Cp C2, C3> I C4 ou C5 ; un radical alkyle linéaire ou ramifié Cj, C2, C3> I 25 ou C4 substitué par un noyau phényle ; I - un groupe benzyle ; s - un groupe têtrahydropyrannyle n possède les valeurs 1, 2 et 3.

I'; 30 "Suivant ur.e forme de réalisation préférée, l’invention I a pour objet des dérivés de formule I dans laquelle : j_ Rji représente un noyau phényle substitué par un ou i _ deux atomes d'halogène tels que le chlore et le i ►1 Λ Λ 3 brome, ou par un ou deux radicaux alkyles ou al-koxy linéaires ou ramifiés C^-Cg.

^ R2 représente de l'hydrogène ou un groupe acyle R^CO

dans lequel Rg représente un groupe alkyle linéaire 5 ou ramifié C^-Cg.

n possède les valeurs 1 et 2.

Une classe préférée des produits de l'invention est constituée des produits de formule I dans laquelle : 10 R1 représente un noyau phényle éventuellement substitué en position 4 par un atome d'halogène tel que le chlore ou le brome ou par un radical alkyle ou alkoxy * linéaire ou ramifié C^-Cg.

R^ représente de l'hydrogène ou un groupe acyle R^CO 15 dans lequel R3 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C^-Cg. n possède les valeurs 1 et 2.

Une classe particulière de produits de l'invention est 20 constituée de produits de formule générale I dans laquelle : R^ représente un noyau thiényle, furyle, pyridyle ou indolyle éventuellement substitués par un groupe nitro ; R2 représente de l'hydrogène ou un groupe acyle RgCO 25 dans lequel R3 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C^-Cg ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié C-^-C^ substitué par un noyau phényle ou un groupe benzyle ou un groupe tétrahydropyrannyle ; n possède les valeurs 1 et 2.

Avantageusement, les produits de l'invention répondent à la formule générale I dans laquelle : 30 « 4 * <· représente un noyau phënyle éventuellement substitué " it par un atome de chlore, de brome ou de fluor ; R? représente de l'hydrogène ; n possède la valeur 2.

5

Des exemples de dérivés suivant l'invention sont : - l-hydroxy-3-phény1-2-pyrrol idinone - l-hydroxy-3-(4-chlorophényl)-2-pyrrolidinone - l-hydroxy-3-(4-mëthylphënyl)-2-pyrrolidi none 10 - l-acétyloxy-3-phényl-2-pipêridinone - 1-t.butanoyloxy-3-(4-n.butoxyphényl)-2-pi péridi none - l-hydroxy-3-(4-n.octyloxyphényl)-2-pipéridinone - l-hydroxy-3-(3-chloro-4-méthoxyphényl}-2-pipéridinone - l-hydroxy-3-(4-chlorophényl)-2-pipéridinone 15 - l-hydroxy-3-(2-chlorophényl)-2-pipéridinone - l-hydroxy-3-(2,4-dichlorophény1)-2-pi péridi none - l-hydroxy-3-(4-fluorophény!)-2-pipêridinone - l-hydroxy-3-(4-n.octylphényl)-2-pipêridinone - l-hydroxy-3-(3,4-diméthoxyphényl)-2-pipéridinone 20 - l-hydroxy-3-(2-thiényl)-2-pipéridinone.

Si les dérivés de formule I se présentent sous forme de sels d'addition avec des bases ou de complexes, on peut les transformer selon des procédés usuels, en acides 25 libres, en sels avec d'autres bases ou en d'autres complexes.

Les bases les plus couramment utilisées pour former des sels ou des complexes doivent être non toxiques et pharmaceutiquement 30 utilisables comme par exemple : - l'ammoniac, les amines primaires, secondaires ou tertiaires telles que la méthylamine, 1'éthylami ne, l'isopropylamine, la dimét'nyl ami ne , la diëthylamî ne, * * 5 1 ' éthanol ami ne, la triéthylami ne, la diéthanol ami ne, la tri éthanol ami ne...

e - les acides aminés naturels ou non tels que la glycine, la valine, l'alanine, la lysine, l'histidine, l'argi-S ni ne . . .

Les produits de l'invention peuvent également exister sous forme de sels ou de complexes avec des métaux tels que le sodium, le potassium, le lithium, le magnésium, 10 le calcium, le zinc, le fer, le cuivre, l'argent, l'or, 1 ' alumi ni um...

Les produits de l'invention peuvent comporter un ou plusieurs centres d'asymétrie.

Les produits qui possèdent un centre d'asymétrie peuvent 15 se présenter sous forme d'antipodes optiques ou sous forme de mélange, racémique ou non. Leur séparation en énantiomères peut être effectuée par formation de sels diastéréoisomères. Pour les produits de l'invention ayant deux centres d'asymétrie, on peut obtenir deux 20 » racémates ; ces deux racëmates peuvent être résolus par des procédés classiques, par exemple par formation de sels diastérëoisomères par l'action de bases optiquement actives, comme la brucine, l'éphédrine, la strychnine ou la morphine et séparation du mélangé de diastéréoi-25 somères par cristallisation, distillation, chromatographie, puis libération des acides optiquement actifs au départ de ces sels.

Les dérivés de l'invention peuvent donc être utilisés 30 soit sous forme de mélanges contenant plusieurs diasté-réoisomêres quelles qu'en soient les proportions relatives, soit sous forme de couples d'énantiomères en pro- portions égales (mélange racémique} ou non, seit encore :v.

Λ Λ 6 sous forme de composés optiquement purs.

* Les produits de l'invention ont démontré notamment des activités anti i nfl ammatoi res marquées, et ce, aussi bien 5 par application topique que par administration par vcie générale.

Leur pouvoir antiphlogistique qui constitue une de leurs **caractêristiques essentielles les destine particulièrement au traitement topique : a) des affections dermatologiques dans lesquelles l'aspect 10 inflammatoire est important. Cette situation se retrouve dans les affections suivantes : - eczéma de contact, eczéma atopique, eczëmatides ; - dermites diverses ; - prurigo de Besnier, prurit secondaire aux piqûres d'in- 15 sectes et à certaines parasitoses cutanées (gale, pédiculose, urticaire) ; - érythème pernio, érythème actinique, brûlures ; - névrodermite, dermatite séborrhéique, psoriasis ; - traumatismes cutanés, contusions, hématomes.

20 b) des affections ophtalmologiques, articulaires, rectales et anales à caractère inflammatoire ; et au traitement systémique des affections rhumatismales (arthrite, arthrose, rhumatisme articulaire) et d'une manière générale des processus inflammatoires et douloureux.

25

Les produits de l'invention ont l'avantage de ne pas exposer, en cas d'usage prolongé, aux risques liés à l'utilisation de préparations à base de stéroïdes. Les dangers de ces derniers sont : - soit locaux : atrophie cutanée, ralentissement de la cicatrisation, 30 entretien de l'infection par diminution des résistances naturelles.

- soit systémiques : perturbation du métabolisme glucidique, perturbation de l'équilibre hydrominéral.

, Le présente invention couvre également des compositions pàtrrs- " ceutiques contenant, comme ingrédient actif, au moins un composé de la formule générale I et/ou un de ses sels avec un excipient «. a 7 •m pharmaceutique. Ces compositions sont présentées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, rectale, intraarti cul aire, cutanée ou ophtalmique.

Ainsi, par exemple, les compositions pour l'administration par voie r, 5 orale ou topique peuvent être-liquides ou : solides et présentées sous forme de comprimés, capsules, granulés, poudres, sirops, suspensions, onguents, gels ou crèmes ; de telles compositions comprennent les additifs et excipients généralement utilisés en pharmacie galénique, des diluants inertes, des agents 10 de désintégration, des agents liants et des agents lubrifiants, tels que lactose, amidon, talc, gélatine, acide stéarique, acide silicique, stéarate de magnésium, polyvinylpyrrolidone, phosphate de calcium, carbonate de calci um, etc...

15

De telles formulations peuvent être effectuées de façon à prolonger la désintégration et, par conséquent, la durée d'action du principe actif.

20 Les suspensions aqueuses, les émulsions et les solutions huileuses sont faites en présence d'agents adoucissants, comme dextrose ou glycérol, d'agents parfumants, comme la vanilline, par exemple, et peuvent aussi contenir des agents épaississants, des agents mouillants, des agents 25 de préservation.

Les émulsions et solutions huileuses sont faites dans une huile d'origine végétale ou animale et peuvent contenir des agents émulsifiants, parfumants, dispersants, 30 adoucissants et antioxydants.

Pour l'administration parentérale, on utilise, comme véhicule, de l'eau stérile, une solution aqueuse de - *# 8 « polyvinylpyrrolidone, de l'huile d'arachide, de l'oléate d'éthyle, etc... Ces solutions injectables aqueuses ou . huileuses peuvent contenir des agents épaississants, mouillants, dispersants et gélifiants.

5

Les produits de l'invention peuvent être préparés par divers procédés tels que, par exemple, ceux décrits ci-après. Dans le cas où ces procédés donnent lieu à la production de nouveaux composés intermédiaires, ces nou-10 veaux composés de même que les procédés qui servent à leur préparation, font également partie de la présente i nventi on.

Procédé A.

1 ------

15 Selon une première manière de procéder, un précurseur adéquat non cyclique de formule II, III, IV ou V est cyclisë en produit de formule I

Ri Ri I I /

20 HCH2)m-CH-X Y-(CH2)m-CH-C

nNH0R2

II III

i1

25 R20N = CH-(CH2)n-CH-X

IV

Y Rj

1 I

30 CH? Ch'

I 2 I

(CH2) c=o \ / i 0K2 \î

V

9

Dans ces formules, R^, R^ et n ont été définis précédemment, m a la valeur n + 1, X représente une fonction acide carboxylique, une fonction ester, une fonction carboxamide, une fonction halo-génure d'acide, une fonction anhydride, une fonction iminoëther, une fonction 5 ou une fonction ni tri le; Y représente un groupe aisément subsitP,ac:î-<3e hydraxa tuable comme un atome d'halogène tel que le chlore, le brome et ^nu-que l'iode, un groupe 0-tosyle, un groupe 0-mêsyle, un groupe hydroxyle, un groupe acyloxy ou un groupe nitro.

10 Selon une première variante de ce procédé, le dérivé de formule / II est mis en présence d'un composé de formule H^MORg.

/ L'acide hydroxamique III peut soit être isolé, soit engagé direc tement dans l'étape de cyclisation pour obtenir un composé de -formule I.

15 n I1 / Y-(CH9) -CH-C Z'm \ nhor2

III

20

Il est à remarquer que les dérivés de formule III peuvent être obtenus selon d'autres voies que celle qui est décrite ci-dessus.

Ainsi, par exemple, un nitroalcane VI peut être transformé en acide hydroxamique de formule III par irradiation photochimique 25 en présence de base, tel qu'un alcoolate de métal alcalin, ou par

Ri Ri n i1 i1 /

Y-(CH2)n|-CH-CH2N02-»- Y-(CH2)m-CH-CN

nhor2

30 VI III

addition d'un oxydant puissant comme par exemple l'oxyde de sélénium, en présence de base, comme la triéthylami ne, dans un solvant organique inerte comme, par exemple, les hydrocarbures chlorés comme le dicnloromëthane.

• * 10

Ce présent procédé comprend dès lors également la cyclisation d'un dérivé de formule II en dérivé de formule I dans lequel X représente - ''une fonction hydroxamique. Préférentiellement, la cyclisation se fait au départ d'un ester formé aux dépens d'un alcool inférieur C^-C^.

5 Classiquement, cette réaction se déroule dans un solvant organique inerte tel que, par exemple, les alcools comme le méthanol, l'éthanol, 1 'isopropanol ou le t.butanol, les hydrocarbures aromatiques ou non tels que le benzène, le toluène, l'éther de pétrole___ La présence de base 10 est nécessaire pour l'accomplissement de la réaction.

Comme base, on utilise de Vhydroxyde de sodium ou de potassium, un ami dure comme, par exemple, de Tamidure de sodium, du diisopropyl-amidure de lithium ou encore un alcoolate comme le méthanolate de de sodium ou de potassium, l'êthanolate de sodium ou de potassium, 15 Tisopropylate de sodium ou de potassium ou le t.butanolate de sodium ou de potassium, le l,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-ène (DBN), le l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ëne (DBU) ou des résines basiques.

La réaction se déroule à une température comprise’entre 20 -20°C et la température de reflux de la solution; avan tageusement, elle se déroule à une température proche de la température de reflux.

Il est souvent avantageux de travailler sous atmosphère 25 inerte tel que sous atmosphère d'azote, d'hélium ou d'argon.

Une variante de ce procédé consiste à cycliser un dérivé de formule II dans lequel X, R. et m ont les valeurs 30 données précédemment et Y représente un groupe nitro,ou à cycliser un dérivé de formule IV dans laquelle X

et n ont été définis précédemment.

• « 11 î1

R2ON=CH-(CH2)n-CH-X 5 IV

La première étape de cette variante consiste à réduire le groupe nitro ou la fonction oxime. Cette réduction se fait de manière classique par hydrogénation catalytique 10 en présence de platine» d'oxyde de platine, de palladium, de nickel de Raney, par action d'hydrures tels que de l'hydrure de lithium et d'aluminium ou du borohydrure de sodium, par action de métaux ou d'amalgames dans les' conditions appropriées, par action du zinc dans l'acide 15 acétique, l'acide sulfurique ou chlorhydrique ou encore **sous l'action du diborane.

Les conditions de température et de solvant sont classiques et adaptées à l'agent réducteur utilisé.

20 La cyclisation peut dans certains cas se produire spontanément sinon l'utilisation d'une base organique ou minérale conduit à la cyclisation. Cette réaction se dé-. roule dans un solvant organique inerte ou même dans l'eau à des températures comprises entre la température am-25 biante et la température de reflux.

Les dérivés de formule II sont obtenus selon le schéma suivant : R1 30 1

Y-(CH2)mz + RjC^X -s- Y(CH2)niCH-X

VI VII II

12

Dans ce schéma, R^, R£, X, Y et m ont été définis précédemment et Z représente un groupe aisément substituable comme un atome d'halogène tel que le chlore, le brome et l'iode, un groupe 0-tosyle, un groupe 0-mésyle, un groupe 5 acyloxy.

Avantageusement, dans la formule VII, X représente un groupe nitrile ou une fonction ester. L'alkylation du méthylène activé du dérivé de formule VII se fait clas-10 siquement en milieu basique. En règle générale, la base utilisée appartient à la classe des hydroxydes, des hydrures, des amidures ou des alcoolates de métaux alcalins tels que, par exemple, 1'hydroxyde de potassium, l'amidure de sodium, le diisopropylamidure de lithium, 15 le mëthanolate, l'ëthanolate ou le t.butanolate de sodium ou de potassium.

La réaction se déroule dans un solvant organique inerte tel que les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques 20 tels que le benzène, le toluène et les diverses fractions de l'éther de pétrole, les alcools tels que le mëthanol, l'éthanol ou le t.butanol, les solvants chlorés comme le dichlorométhane, les éthers comme l'éther diéthylique, le tetrahydrofurane (THf) ou le dioxanne.

25

Elle se déroule avantageusement sous atmosphère inerte (sous un courant d'argon, d'hélium ou d'azote secs) à une température comprise entre -70°C et la température de reflux de la solution.

30 L'alkylation du dérivé de formule VII peut également se faire en utilisant des catalyseurs de transfert de phase. Les catalyseurs couramment utilisés dans ce cas

*' HT

• · i 13 sont des amines quaternaires tels que les sels de benzyltriéthylammonium ou de tétrabutylammonium, des sels de phosphonium tels que ceux de tétraphênylphosphonium.

De préférence, l'anion de ces sels sera un ion chlorure 5 ou bromure.

j - La base utilisée dans ce cas est classiquement une solu- | tion aqueuse concentrée d'hydroxyde de métal alcalin ou | d'ammonium.

j 10 La réaction se déroule habituellement dans un solvant i organique inerte-tel que les hydrocarbures chlorés comme le dichlorométhane ou les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques. La température est comprise entre la »température ambiante et la température de reflux de la 15 solution.

Les mêmes procédés d'alkylation peuvent être utilisés pour synthétiser les dérivés de formule IV.

20 La conversion des dérivés de formule II dans laquelle X représente un groupe nitrile en dérivé de formule II dans laquelle X représente un. groupe ester est une réaction classique d'hydrolyse en chimie organique.

J Elle se fait en opposant le nitrile à un alcool en mi- ; 25 lieu acide. Beaucoup de catalyseurs ont été décrits ! comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, j l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p.ιο ί uënesulfonique ou l'acide naphtalènesulfonique.

! " L'alcool peut être utilisé comme solvant ou tout autre 30 solvant organique inerte comme les hydrocarbures chlorés ; ou les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, p La réaction se déroule à une température comprise entre j: la température normale et la température de reflux du ! solvant. Avantageusement, on utilise un excès d'acide ehlorhydri- - ’ que dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique, dans ce cas I · ' 1 14 ;

•I

ί | 3 i il se forme un îminoéther intermédiaire qui est de pré férence isolé et purifié avant d'être converti en ester par hydrolyse. Cependant, l'iminoéther peut également être hydrolyse en ester sans l'isoler ni le purifier 5 au préalable.

Le nitrile peut également être converti en acide et cet acide peut, à son tour, être transformé en ester.

Les modes opératoires succincts sont repris ci-dessous : 10 - transformation d'un nitrile en acide.

L'hydrolyse d'un nitrile en acide carboxylique se fait

Ien milieu acide ou en milieu basique. Comme acide, on utilise généralement un hydracide halogéné comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique ou un 15 oxacide comme l'acide sulfurique ou l'acide nitrique.

| Comme base, on emploie un hydroxyde de métal alcalin | comme 1'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potas- 1 sium. Cette hydrolyse se produit dans l'eau et à re- ;i ί S flux durant plusieurs heures.

Ι 20 transformation d'un acide en ester.

I L'estérification d'un acide est une réaction très gë- i nérale qui peut se produire de multiples façons.

I Classiquement, l'acide et l'alcool sont mis en réac tion en présence d'un catalyseur acide comme de l'aci-25 de chlorhydrique ou de l'acide sulfurique ou de l'acide p-toluènesulionique. Cette réaction se fait avan-I tageusement dans des conditions anhydres et l'un des ! réactifs est engagé en large excès. Le solvant peut être soit un des réactifs, soit un solvant organique !j 30 inerte comme les hydrocarbures chlorés tels que le j| chloroforme ou le tétrachlorure de carbone ou un hy- I drocarbure aromatique ou aliphatique comme le benzène, % le toluène ou l'éther de pétrole. La température est <'τ· 5 - 15 comprise entre la température normale et la température de reflux du mélange réactionnel.

Une autre façon de procéder consiste à distiller l'eau dès sa formation en utilisant un appareil approprié. v 5 Les conditions de réaction sont identiques à celles décrites ci-dessus à l'exception du fait qu'un des réactifs ne doit pas être engagé en large excès.

Une variante de ce procédé peut se rencontrer lorsque, 10 dans la formule II, X représente une fonction carboxy-lique et Y un groupe hydroxyle. Selon les conditions de réaction, il peut se produire une cyclisation intra-i -«moléculaire qui conduit à la lactone VIII. Celle-ci, ! sous l'action d'un dérivé d 1 hydroxylami ne IX peut être 15 transformée en produit de l'invention I selon le schéma : (CH2)n—Λ (CH2>n—Λ ! I + h2nor2 - k0>° N,^0 ! 20 l 0R2

VIII IX I

! j 25 Rj, R2 et n ont été définis précédemment.

î

Cette réaction se déroule classiquement dans un solvant inerte, organique ou non, avantageusement en présence de base et à une température comprise entre la température 30 ambiante et la température de reflux de la solution.

i }- i ! _ ' i ! *- i "" ! 16

Selon une autre variante de ce procédé, un dérivé ri-alkylé d'un acide hydroxamîque V est cyclisë sous condition basique en un composé de formule I selon le î schéma : ! 5 Y R, II1 Ri CH? CH? (CH2)n-(

' | 2 | 2 ^ I

<CH2>n /=° \NA

i 10 \ / OR

; N 0R2

! I

! 0R2 i v 1 I 15 R2, Y et n ont été définis précédemment.

Les conditions requises pour cycliser le dérivé V sont sensiblement identiques à celles qui ont été utilisées | - pour la synthèse des dérivés de formule II et décrites ! 20 précédemment.

L'accès aux dérivés de formule V peut être réalisé selon deux voies principales schématisées ci-dessous :

a) selon une première voie, un acide hydroxamique X est 25 alkylé sur l'atome d'azote par un réactif tel que VI

Y Ri ! I l ! 0 ψζ

5 II · I I

Y-(CH,) -Z + R.-CH.-C-KH0R, -»- (CH,)„ C=0 .30 2 " y

i N

0R2

; VI 7 V

, 17 R^, Y, Z, m et n ont été définis précédemment. •Cette réaction se déroule dans un solvant organique inerte et de préférence en présence de base, b) selon une seconde voie, un dérivé d'hydroxylamine XII 5 réagit avec un dérivé d'acide carboxylique de formule VII dans lequel X représente de préférence une fonction ester selon le schéma : Y R, i i1 CH, CH, 10 I | Y-CH2-(CH2)nNH0R2 + R^X -(CH2)n C=0 \ /

N

OR, 15 c

XII VII V

Cette réaction classique se déroule dans un solvant organique inerte et selon la réactivité des espèces 20 en présence, on peut envisager d'élever la température du mélange réactionnel et d'introduire un catalyseur.

Procédé B.

; Selon cette façon de procéder, une extension cyclique ; 25 est réalisée au départ d'une cycloalkanone de formule ! XIII et d'un dérivé d’acide alkyl-ou arylsu!fonylhy- droxamique XIV selon le schéma : i I (ch2>„—Λ <ch2>„—Λ 30 | R4S02NH0R2 -! S - i or2 f : · xiii xiv i >€ 18

Rj, R2 et n ont été définis précédemment, R^ représente un radical alkyle.C^-Cg, un noyau phényle ou p. tolyle.

Cette réaction se produit dans un solvant organique inerte tel qu'un alcool ou un hydrocarbure chloré en 5 milieu basique. La base peut être organique ou minérale. Elle se déroule à une température comprise entre 0°C et la température de reflux de la solution.

Pro£édé__C.

10 Selon cette façon de procéder, un dérivé de formule I, dans lequel R^ représente de l'hydrogène (XV) ou un de ses sels, est transformé en dérivé de formule I dans lequel R2 est différent de l'hydrogène par alkylation ou par acylation : (CH2WRl alkylation («Λ—f ^ -s·- L L ou I ^ 0 acylation \ll/v 0 h OH OR, 20 ά

XV I

R^, R2 et n ont les significations données précédemment. L'alkylation ou l'acylation se produisent en mettant en réaction le dérivé XV avec un réactif R2Y ou R-^COZ' 25 dans lesquels Y représente un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode ou un groupe aisément substituable tel que les groupes 0-tosyle et 0-mésyle, V peut avoir les mêmes significations que Y.

*Ces réactions se font dans des solvants organiques inertes tels que les hydrocarbures chlorés comme le chloroforme ou le dichloromêthane, dans 1'acétonitri 1e, 30 • * 19 dans des alcools comme le méthanol ou l'éthanol ou dans des éthers, cycliques ou non, comme l'éther diéthylique, le THF ou le dioxanne.

5 Avantageusement, une base sera introduite dans le milieu; cette base est de préférence organique et peu nucléophi-le comme la triëthylami ne, la pyridine, la N, N-dimé-thylaniline, le DBN ou le DBU.

10 La température sera comprise entre la température ambiante et la température de reflux de la solution.

Les sels et les complexes des dérivés d'acides hydroxa-miques avec des métaux peuvent être obtenus de diverses 15 façons comme : - par synthèse directe à partir des esters correspondants. Dans ce cas, on fait réagir un tel ester avec de 11hydroxylami ne en présence d'une base forte de métal alcalin pour obtenir directement le sel attendu ; 20 - par neutralisation des acides hydroxamiques avec une base forte. Les acides hydroxamiques sont dissous dans un solvant adéquat et neutralisés par une base forte tel qu'un hydroxyde ou un alcoolate de métal alcalin ; - par échange de précipitation dans un solvant pour ob- 25 tenir le sel. Un sel de métal alcalin de l’invention est dissous dans un solvant en présence d'un sel minéral et éventuellement de base. Le nouveau sel de „ l'invention peut alors précipiter dans le milieu.

30 Ci-après, sont donnés des exemples détaillés de préparation de quelques dérivés d'acides hydroxamiques cycliques suivant l'invention. Ces exemples ont surtout pour but d'illustrer davantage les caractéristiques 20 particulières des procédés suivant l'invention.

Exemple 1.

a) Synthë£e_d£ 5^ch]_oro^2^(2,4-dic h l£ r oph ényll~jpenta_-5 £e£itrij£.

Cl-V O V-CH2CN + Cl(CH2)3Br-►Cl-/ Q \-CH-(CH2)3-Cl

' 4l ' ci CN

10

Dans un ballon de 500 ml, dissoudre 46,5 g de 2,4-dichlorophénylacêtonitri 1e dans 200 ml de dichloro-méthane. Ajouter 32,1 ml de l-bromo-3-chloropropane et 570 mg de chlorure de benzyltriéthylammonium (TEBA). 15 Ajouter en 50 minutes et sous forte agitation 52,3 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50 % puis refluer durant 6 heures.

Laisser revenir à température ambiante, décanter et 20 extraire la phase aqueuse au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur MgSO^. Evaporer le solvant sous vide pour obtenir ainsi 78,3 g du nitrile désiré sous forme d'huile qui est utilisée dans l'étape suivante sans purification 25 ultérieure. La structure du produit est confirmée par l'examen du spectre de RMN.

RMN(CDC13, δ) : 2,0 (m, 4H), 3,6 (m, 2H) , 4,15(m, 1H) , 7,5 (m, 3H).

30 b) Sy_nthêse_d£ £-£hl_o_r0^2^(2^£-d^£hl_0£0Dhénvl_}_-£ent£-noat£ d ' êt hy l_e.

» · 21 NH.HCl ci -/Ο V “-en —► ci —/ O y- ch—c^ ^~( (CH2)3 (CH2)3 0C2H5 5 Cl I Cl ] ά 0

Cl Cl 10 /T\ /° -► ci-/0/-CK — c W (CT?),N°C2H5 Cl | ά J Cl 15

Dans un ballon de 250 ml à 3 cols muni d'un agitateur magnétique, d'un réfrigérant à reflux muni d'un tube à chlorure de calcium et d'un tube plongeant, dissoudre 35,8 g du nitrile obtenu dans l'étape précédente 20 dans 100 ml d'éther anhydre contenant 15,5 ml d'éthanol sec. Saturer la solution par un courant d'acide chlorhydrique gazeux en maintenant la température à 5°C.

' Agiter durant 24 heures puis évaporer à sec. Le ré- ; „ sidu est repris par 100 ml d'éther anhydre et filtré.

! 25 On obtient ainsi 22,6 g d'imidate sous forme de chlor- ! hydrate.

i Dissoudre cet imidate dans 150 ml d'eau et 150 ml I d'éther et agiter durant 2 heures. Décanter, extraire ; la phase aqueuse S l'éther, rassembler les phases 30 organiques et les sécher sur MgSC^ ; évaporer le sol- [ vant sous vide et distiller l'ester obtenu sous vide | (Teb : 133 - 138°C/0,05 mmHg). On obtient 15 g d'un • s produit homogene qui est identifié sur la base des données du spectre RKK.

- - M

22 RMN(CDC13» δ) : 1.25 (t, 3H), 1,9 (m, 4H) , 3,6 (m,2H), 4,1 (t, 1H), 4,25 (q, 2H) , 7,35 et 7,5 (2s, 2H et 1H).

5 c) S_yj2thê_se_de_ l_a_l_^h^diroxy2.3^(2j_42di_ch_l£r£plhényl_).l2ji pipéri ch'none.

Cl 10 j—\ * rvë1 ’ '-T I Vu Sc^o

Cl tÇHgïa 0c2h5 'h

Cl 15 Dans un ballon de 250 ml à 3 cols muni d‘un agitateur magnétique et d'une ampoule à brome, ajouter, sous courant d'azote, 2,1 g de sodium, par petites portions, dans 100 ml d'éthanol. Introduire ensuite 2,3 g de chlorhydrate d'hydroxylami ne dissous dans 20 30 ml de méthanol, puis 9,3 g d'ester obtenu dans l'étape précédente, dissous dans 10 ml de méthanol. Agiter durant 24 heures à température ambiante puis évaporer le solvant. Dissoudre le résidu dans l'eau, acidifier jusqu'à pH5 par de l'acide chlorhydrique 25 6N, filtrer, sécher et recri s t a 1-1 i ser le précipité dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 5,9 g de produit.

P.F : 138-140°C.

30 Analyse élémentaire :

C H N

% calculé 50,79 4,26 5,38 % trouvé 50,97 4,31 5,31 * 23

Exemple 2.

a) Synthèse_du i“£hl0£0^2j^(^-j_s£P£0£0xy£hén^lJ_-£e£ta-£ern tr£l£.

5 iC3H70-^O^)-CH2CN + Cl(CH2)3Br —► iC^O-^O^-CH-CN

(CH2) . Cl 10 A une solution de 23,7 g de 4-isopropoxyphënylacétonitrile, de 21 g de l-bromo-3-chloropropane et de 10 g de TEBA dans 200 ml de dich!orométhane, ajouter lentement une suspension de 15,2 g d'hydroxyde de potassium pulvérisé dans 10 ml de di-15 ch1 orométhane. Agiter durant 3 heures à température ambiante. Laver la phase organique à l'eau, sécher sur MgSO^, évaporer le solvant sous vide et distiller. On obtient 12,4 g du nitrile désiré.

Teb : 121°C/0,05 mmHg.

20 b) Synth,êse_djj _5-çhloro^2^(A_-i_S£pro£Ox,y£h£n^l 1-p.enta.-noate ά'ét hy^e^ ^NH.HCl

25 iC3H70-/oVcH-_CN -► ιΧ3Η7°“\0VcH-C

(CH2)3 (ch2)3 ü4H5

I I

Cl Cl 30 " ^

-^ iC3H70-/oVcH-C

\—/ I AA U

(OLU UL,2n5 ! ά ύ ri

Srf ί 1 - · t i ; 24 ί j

Le nitrile obtenu dans l'étape précédente est dissous dans 250 ml d'éther anhydre contenant 10 ml d'éthanol „ absolu. Saturer la solution par un courant d'aci-j 4 de chlorhydrique gazeux en maintenant la température 5 entre 0° et 5°C. Evaporer le solvant et cristalliser

H

j le résidu dans un mélange pentane-ëther. Filtrer, i On recueille 14 g d'imidate sous forme de chlorhy- j drate.

\ La structure du chlorhydrate d'iminoëther est clai- 10 rement établie par le spectre RMN.

;; RMN (CDC13, 6) : 1,30 (d, 6H), 1,45 (t, 3H), 1,95 I (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 4,5 (h, 1H), j 4,6 (q, 2H), 7,1 (dd, 4H), 11,2 i (s, 1H), 12,4 (s, 1H).

j 15 | L'imidate est ensuite dissous dans 40 ml d'éthanol et * traité durant 12 heures par 40 ml d'une solution } d'acide chlorhydrique IN. Evaporer l'azéotrope et Î*1 extraire le résidu à l'éther. Chasser le solvant 20 sous pression réduite et distiller l'ester sous vide.

« ’ On obtient 10,4 g.

| Teb : 135°C/0,05 mmHg.

I c) Synthëse_de_ la^l^hy d r ο 1 "isEPE°E°EyEh§ny''l-2 1 25 pipéridinonë.

i — w I iC3H70-^O^-CH-C00C2H5 + H^OH.HCl -► * ’ (CIU, I 0

\ 2'3 0H

30 I

il t C1 ! s.

1 ’ s I ' \ i .

• * 25 A une solution d'ëthanolate de sodium préparée aux dépens de 250 ml d'éthanol anhydre et de 2,57 g de i sodium, sous courant d'azote, ajouter 2,57 g de I chlorhydrate d'hydroxylami ne. Après 30 minutes, on | 5 ajoute 10,4 g de l'ester obtenu ci-dessus dissous | dans 5 ml d'éthanol. Laisser réagir 12 heures à 20°C.

] " Evaporer ä sec, reprendre par 100 ml d'eau et ex- | traire à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée | jusqu'à pH5 par de l'acide chlorhydrique 6N. Fil- t 110 trer, sécher et recristalliser dans l'éther.

On obtient 2,2 g de produit.

P.F. : 86,5-87,5°C.

Analyse élémentaire :

C H N

15 % calculé 67,44 7,68 5,62 | % trouvé 67,34 7,69 5,57 ; Exemple 3.

ΐ) Synthè£e_d£ iî“Çhl0£0i2^(4-chl_oroph£nyl^£e£tan£ni_-20 tri_le.

C1-/oVcH2CN + Cl(CH2)3Br -► Cl-/oYcH-CN

| (CH2)3 25 Cl ? Un ballon de 1 litre est chargé de 450 ml de dichlo- ;j s rométhane, 136,4 g de 4-chlorophénylacétonitri 1e , 1170,1 g de 3-bromo-l-chloropropane, 5,04 ml de trié- thylamine et 191,7 ml d'hydroxyde de sodium à 50 %.

30 Agiter vigoureusement et refluer durant 23 heures.

;j Laisser revenir a température ambiante, décanter et I extraire la phase aqueuse au dich 1oromêthane.

bt 26

Rassembler les phases organiques, sécher sur MgSO^ et évaporer le solvant sous pression réduite. Distiller le résidu sous vide; on obtient 126 g du produit.

5 Teb : 158-160°C/0,3 mmHg.

b) Synthèse_diji r o^2^( 4^ c h 1^ ro ph é ny 1pe nt a/κ) a te d_ ' éthyle.

i îo ci CH-CN -► Cl CHC02C2H5 (CH ) (CH2)3

I I

Cl ci 15 Dissoudre 75,8 g du nitrile obtenu ci-dessus et 74,2 g d'acide p.toiuènesulfonique dans 35 ml d'éthanol. Agiter et refluer durant 17 heures. Laisser revenir à température ambiante, ajouter 150 ml d'eau et extraire le produit à l'éther. Sécher, évaporer le ! 20 solvant sous pression réduite et distiller sous vide.

On obtient 85,1 g d'ester.

Teb : 146-162°C/0,7 à 2,2 mmHg.

c) _Syjlthèse_d£ l^l^hydroxy-.3^( 4.-£h^oro£héji_£l 2“2_ - pi £é^_ | 25 ridinone.

foJcl

! C1-^CH-C02C2H5 + H2N0H.HC1 -► C

30 (CH ) OH

! C1 i; i.

27

Dissoudre 10,9 g de chlorhydrate d1hydroxylamine dans 14,5 ml de mâthanol et 45,8 g d'hydroxyde de sodium dans 47 ml de méthanol. Rassembler les deux solutions- Ajouter ensuite 39,4 g d'ester et refluer 5 durant 1 heure. Evaporer le solvant. Verser le résidu sur un mélange de 300 g de glace et 300 ml de dichlorométhane puis acidifier à pHl par de l'acide chlorhydrique 6N en maintenant la température entre j 0°C et 5 °C. Décanter; la phase aqueuse est ex- 10 traite au dichlorométhane. Rassembler les fractions organiques, sécher sur MgS04 et évaporer le solvant sous pression réduite.

Recristalliser dans l'acétate d'éthyle. On obtient ; ainsi 17 g de produit.

| 15 P.F. 130-131°C.

Analyse élémentaire :

C H N

% calculé 58,54 5,36 6,21 % trouvé 58.84 5,36 6,25 · i 20

Exemple 4.

a) Synthèse du 5-chloro-2-phënyl-pentanenitrile.

j < i

j C5H5CH2CN + Cl-(CH2)3Br-ï^CgHg-CH-CN

25 - (ck2)3 i

Cl *i i 58,5 g de phânylacâtonitrile dissous dans 120 ml de 30 toluène sont ajoutes à 1 litre d'ammoniac liquide à -40°C dans lequel on a ajouté 11,5 g de sodium et { quelques cristaux de Fe(N03)2· Evaporer l'ammoniac puis ajouter goutte à goutte 125 g de· 3-bromo-l-chloro- l.

i • « 28 propane dissous dans 150 ml de toluène en maintenant la température inférieure à 6°C. Agiter ensuite 16 heures à température ambiante. Hydrolyser et décanter la phase organique. Extraire la phase aqueuse 5 à l'éther, sécher sur MgSO^ et chasser le solvant à pression réduite. Distiller. On recueille une fraction de 47 g pure à 80 % à 110°-138°C/0,12 mmHg.

Une redisti11ation donne 35,5 g du nitrile attendu. Teb : 98-102°C/0,05 mmHg.

10 b) S_yn_th_ës_e_diü ^-£hl_o£022j2Pjlénylj)£ntanoa_t£ d_1 £thyl_e.

C^-Hj-CHCN --CH-C

6 5 b 5 . \ 15 CCgH^ (CH,), (CH,),

I I

Cl Cl

Une solution contenant 34 g du nitrile obtenu ci- 20 dessus dans 100 ml d'éther anhydre et 20 ml d'étha nol est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux à une température inférieure à 10°C.

Après 3 jours à 5°C, le solvant est chassé sous ^ pression réduite, le résidu est trituré à l'éther 25 et hydrolyse par 200 ml d'eau. Extraire à l'éther, sécher et distiller sous vide. On obtient 31,5 g d'ester sous forme d'huile incolore.

Teb : 93-95°C/0,18 mmHg.

30 • · 29 «# c ) Synthe£e_de l^_l^hy d r o xy^3 - p hé ny^-2 - p i péri d i no ne.

,'§i

5 CgH5CH-C02C2H5 + H2N0H.HC1 -► Γ T

! ' '“2)3 L

I

Cl 10 30 g d'ester sont traités par une 'solution méthano- lique contenant 9,5 g de chlorhydrate d'hydroxyla-mine et 24 g d'hydroxyde de sodium. En procédant comme décrit dans les exemples précédents, on ob-i tient 10,5 g de produit.

I 15 P.F. 121-123°C.

i ί d) lyn.tjiès^e_de^ · j 20 Q® + (CH3C0)2° —- f ! !

£ OH 0C0CH

ï d s }l S 12 g de l-hydroxy-3-phënyl-2-pipéridinone et 7,6 ml ί 25 - d'anhydride acétique sont dissous dans 120 ml d'acé- tone et chauffés à reflux durant 90 minutes.

[ Evaporer à sec, triturer le résidu à l'éther de pé- ji trole et recri stall i ser dans l'acétate d'éthyle.

0n obtient 8,5 g du produit attendu, ί · 30 P.F. 78-79°C.

} Analyse élémentaire :

jj C H N

^ . % calculé 66,90 6,45 6,00 % trouvé 65,70 £.50 5,85 -a • ft 30

Exemple 5.

a) Synthèse_d£ £-hyd^£xy-2^£hényl -b£t£ne_ni_trî l_e.

s ^0^~ch2cn + cich2ch2oh —► (5)-ch-(ch2)2-oh

CN

A une suspension de 20 g d'amidure de sodium dans 400 ml d'éther anhydre, ajouter 60 g de phényl-acstcnitrile et refluer durant 4 heures sous 10 atmosphère inerte. Refroidir à 0°C et ajouter en 2 heures 42,5 g de 2-chloroëthanol. Laisser reposer 16 heures à température ambiante puis hydrolyser. Décanter et extraire la phase aqueuse à l'éther.

Les phases organiques sont rassemblées et séchées.

15 Le solvant est chassé à pression réduite et le pro duit est distillé sous vide à 115-122°C/Q,1 à 0,2 mmHg.

On obtient 21,3 g de nitrile.

20 b) ^ynthèse_d£ ^-£hj££o^2j-p hé^y 1_-bu t a ne rn tr i_l £.

@-CH-(CH2)20H -CH-(CH2)2-C1

CN CN

25 A une solution de 80,5 g de 4-hydroxy-2-phényl-butanenitri 1e dans 35,5 g de pyridine, ajouter goutte à goutte 59,5 g de chlorure de thionyle. Chauffer ensuite le mélange à 80-85°C durant 30 rni-30 nutes. Laisser refroidir et ajouter 120 ml d'eau.

Extraire la phase aqueuse à l'éther, chasser le solvant sous pression réduite et distiller le nitrile. On obtient 54,6 g du dérivé chloré attendu.

Teb : 82-8SaC/C ,25-0,4 mmKç.

31 c ) S^yjith^ès^e_djj ^-£h2o£0^2j-phënylj-buta£oa_te: d.'£thyl_e.

NH.HC1 (OVCHCN -r**- (OV-CH-C^ ς \_/ ! \_/ | ^OCJ, (CH2)2 (ch2)2

I I

Cl Cl 10 -<°> CH-C02C2H5 (ch2)2

Cl 15 2,5 g de nitrile sont dissous dans 50 ml d'éther anhydre contenant 10 ml d'éthanol.

En suivant le mode opératoire décrit dans les exemples précédents, on obtient l'ester attendu avec un bon. ren-20 dement.

d) Synthèse_de_ la_l^hyd£0xy^^Pllényl~2_~py£ri_d i_n on£.

(^CH-CO^H, + H2N0H.HC1 -^ (CH ) ï

| L L OH

30 Cl

Après filtration, la solution, formée par 11,1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dissous dans 160 ml de méthanol et de 3,7 g de sodium métallique dissous ύ • t 32 dans 80 ml de méthanol, est ajoutée à 3,6 g d'ester et la solution obtenue est refluée durant 12 heures. Evaporer le méthanol, ajouter 20 ml d'eau, acidifier à pH5-6 par de l'acide chlorhydrique à 50 % et ex-5 traire au chloroforme. Sécher et chasser le solvant à pression réduite et triturer le résidu dans de l'éther. Recri stalliser dans l'eau.

On obtient 0,7 g de produit.

P.F. 121-123°C.

10 Analyse élémentaire : ^ ^ ^ % calculé 67,78 6,25 7,80 % trouvé 67,50 6,30 7,80 15 Les points de fusion et les solvants de recristal lisation de dérivés préparés suivant l'invention sont repris dans le tableau I suivant.

33 __ - .

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Les produits de l'invention ont été soumis à une série de tests biochimiques et pharmacologiques qui ont mis en évidence leur faible toxicité et leur activité antiinflammatoire.

5

Les toxicités aiguës sont estimées après administration orale à des souris. La plupart des produits ont montré une très faible toxicité. (LD^g > 1000 mg/kg).

10 L'effet sur le comportement est étudié en utilisant une méthode dérivée de celle de S. Irwin (Gordon Res. Conf. on Médicinal Chem., 133 , 1959). Les substances sont administrées par voie orale à des groupes de 5 souris mâles, à des doses de 3 à 3000 mg/kg.

15 Le comportement est étudié 2, 4, 6 et 24 heures après le traitement.

Aucun des produits testés n'a induit un comportement anormal chez la souris jusqu'à des doses de 1000 mg/kg.

20 L'activité antiinf1ammatoire des produits de l'invention a été mise en évidence au moyen de plusieurs tests pharmacologiques : 1) Oedème de l'oreille chez la souris.

25 Cette méthode est basée sur la technique décrite par R.F. Swingle, (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1981, 254 (1), 168-176). Une inflammation localisée est provoquée par application d'une solution d'huile de croton sur les pavillons des oreilles de souris.

30 Une demi-heure plus tard, les produits è tester, dissous dans un mélange acétone-éthanol, sont appliqués localement, l'autre oreille du même animal servant de contrôle.

38

Quatre heures après l'induction de l'inflammation, l'activité des produits testés est déterminée par la mesure, au micromètre électrique, de l'épaisseur du pavillon de l'oreille traitée par rapport au 5 témoin.

Dans ce test, les produits 4, 7, 11, 15, 16, 18, 19, 20 et 21 du tableau I se sont montrés actifs.

10 2) Erythème aux UV chez le cobaye.

Cette méthode a été mise au point et décrite par G. Lambelin dans Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1970, 187 (2), 401. L'épiderme des cobayes préalablement tondus et rasés est exposé à des rayonnements UV.

15 Les produits à tester, sous forme de gel, sont ap pliqués immédiatement après l'irradiation sur un côté, l'autre côté servant de contrôle. L'importance de l'érythème est évaluée par mesure de la température cutanée mesurée depuis 2 heures jusqu'à 20 5H30 après l'exposition, à l'aide d'un thermomètre électrique.

Dans ces conditions, les produits 4, 7, 16 et 20 du tableau I se sont montrés actifs.

25 3) Arthrite à l'adjuvant.

Une arthrite expérimentale est provoquée par injection intradermique de mycobactérium à des rats selon la méthodologie décrite par H. Currey (Lancet 1966, 2, 889).

Dans ce test, les produits 14 et 18 du tableau I se sont montrés actifs.

30 39 4) Abcès à la carragénine.

’ Cette méthode, décrite par K.F. Benitz (Arch. Int.

Pharmacodyn. Ther. 1963, 144, 185) consiste à injecter de la carragénine sous la peau de rats.

5 Les produits à tester sont administrés, par voie orale, immédiatement après l'injection de carragénine et 6 heures plus tard. Après 24 heures, l'abcès est enlevé et pesé. Son poids constitue une évaluation du niveau d'inflammation.

10

Dans ce test, les produits 1, 2, 3, 7, 14 et 16 se sont montrés particulièrement intéressants.

Les produits de l'invention présentent également une 15 activité analgésique. Elle est mise en évidence par la méthode développée par Siegmund et modifiée par R. Kasler (Fed. Proc. 1959 , 1J5, 412). Une douleur est provoquée par injection intrapéritonéale d’une solution d'acide acétique à 0,25 % à des souris, une 20 demi-heure après administration par voie orale des composés à tester. Les souris sont observées pendant les 20 minutes qui suivent l'injection d'acide et la douleur de l'animal est évaluée par ses mouvements d'extensions et de contorsions.

25

Les produits 1, 4, 8, 14 et 16 du tableau I se sont montrés actifs dans ce test.

Les résultats biologiques obtenus avec les produits de 30 -l'invention permettent d'envisager leur utilisation, sous diverses formes galéniques, en médecine humaine, dans le traitement des affections dermatologiques à caractère inflammatoire ainsi que dans le traitement de toutes les affections rhumatismales inflammatoires ou dégénératives.

m w 40

Les produits de l'invention peuvent être associés à d'autres principes actifs tels que des antifongiques, des antipyrétiques, des antibiotiques...

5 * Pour l'administration des nouveaux composés de l'inven tion, la dose journalière sera de 50 mg à 5 grammes, la dose unitaire, sera de 10 mg à 500 mg. Dans le cas d'une administration topique, on utilisera des crèmes, des onguents, des solutions, des suspensions ou des gels 10 contenant de 0,1 % à 10 % de principe actif. Etant donné la faible toxicité des produits de l'invention, les doses citées peuvent être augmentées sans danger.

A titre d'exemple non limitatif, quelques formulations 15 galéniques sont données ci-dessous dans lesquelles le produit actif est désigné par la lettre A.

Ce produit actif peut être choisi parmi les composés suivants : - l-hydroxy-3-phënyl-2-pyrrolidinone 20 - l-hydroxy-3-(4-chlorophényl)-2-pyrrolidinone - l-hydroxy-3-(4-mëthylphênyl)-2-pyrrolidinone - 1-acëtyloxy-3-phényl-2-pipéridinone - l-t.butanoyloxy-3-(4-n.butoxyphënyl)-2-pipéridinone - l-hydroxy-3-(4-n.octyloxyphényl)-2-pipéridinone 25 - l-hydroxy-3-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-2-pipéridinone - l-hydroxy-3-(4-chlorophënyl)-2-pipéridinone - l-hydroxy-3-(2-chlorophënyl)-2-pipêridinone - l-hydroxy-3-(2,4-dichlorophënyl)-2-pipëridinone - l-hydroxy-3-(4-fluorophényl)-2-pipëridinone 30 - l-hydroxy-3-{4-n.octylphényl}-2-pipéridinone - l-hydroxy-3-(3,4-diméthoxyphényl)-2-pipêridinone - l-hydroxy-3-{2-thiényl)-2-pipëridinone t v>

Le s» P * 41

Comprimés.

A 250 mg

Avicel® 120 mg Aérosil 2,5 mg 5 Ac-Di-Sol® 27 mg

Stéarate de magnésium 0,5 mg

Crèmes.

A 5 g 10 Alcool cétylique 15 g

Laurylsu!fate sodique 1,5 g

Glycérol 5 g p.hydroxybenzoate de méthyle 0,063 g p.hydroxybenzoate de propyle 0,016 g 15 Propylèneglycol 0,707 g

Aqua purificata ad. 100 g

Gels.

A 5 g __ 20 Nipasept 0,2 g (§)

Carbopol 1 g

NaOH IN 1,1 ml

Propylèneglycol 15 g

Aqua purificata ad. 100 g 25 A 5 g

Nipasept® 0,2 g

Carbopol® 1 g 'NaOH IN 1,1 ml 30 Ethanol 30 g ©

Emulgin B3 12 g

Aqua purificata ad. 100 g 42 «

Col lyre A 0,2 g

NaOH 0,037 g

Aqua purificata 2,5 ml 5 HCl IN 1 ml

Tween 80 0,04 g

Aqua purificata 2 ml

Carboxymëthylcellulose 0,1 g

Nipagine 0,018 g 10 Nipasol® 0,002 g

Chlorure de sodium 0,03 g

Aqua purificata 2,5 ml

Aqua purificata ad. 10 ml 15 Injectable A 10 mg

NaCl 7,5 mg

Aqua purificata ad. 1 ml 20

Avicel est le nom commercial pour de la cellulose microcristal line.

Aerosil est le nom commercial pour du dioxyde de silicium col 1oïdal.

25 Ac-Di-Sol est le nom commercial pour de la cellulose modifiée.

Nipasept est le nom commercial pour un mélange de p.hydroxybenzoates de méthyle, d'éthyle et de propyle. Carbopol est le nom commercial pour de l'acide poly-30 acrylique.

Emulgin B3 est le nom commercial pour de l'alcool <. cétylstéarique contenant de l'oxyde d'éthylène.

w m · 43

Tween 80 est le nom commercial pour le monooléate de polyoxyëthylènesorbitan.

Nipagine est le nom commercial pour le p.hydroxybenzoate d'éthyle .

5 Nipasol est le nom commercial pour le p.hydroxybenzoate : i de propyle.

M

V

Claims (24)

1. Dérivé d'acide hydroxamique cyclique de formule générale i . 5 <ch2>„—Λ O· or2 ^ dans laquelle : représente : - un noyau phényle ; - un noyau phényle substitué par un , deux ou plusieurs 15 radicaux choisis dans le groupe formé par les atomes d'halogène tels que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, les radicaux alkyles ou alkoxy, linéaires ou ramifiés C^, C2, C3, C^, C,-, C^, C^, Cg, Cg ou C10 ; 20. un noyau thiényle, furyle, pyridyle ou indolyle éventuellement substitués par un groupe nitro ; * R2 représente : - de 1'hydrogène ; - un groupe acyle RgC0 dans lequel Rg représente 25 un radical alkyle linéaire ou ramifié , C2> Cg, ou C5 ; un radical alkyle linéaire ou ramifié C^, C2, Cg ou substitué par un noyau phényle ; - un groupe benzyle ; 30. un groupe tëtrahydropyranny1e . n possède les valeurs 1, 2 et 3 lavas mélanges, racémiques ou normet leurs isomères optiquement purs,ainsi que leurs sels et leurs complexes formés avec des bases non toxiques et pharrra eau tique"en ΐ utilisables ou avec des métaux non toxiques et phartra-ceutiçuement utilisables. + « 45

2. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule générale I : Rj représente un noyau phënyle substitué par un ou deux radicaux alkyles ou alkoxy linéaires ou 5 ramifiés C^-Cj.. «1· ] i " 3. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce | que, dans la formule générale I : j représente un noyau phënyle substitué par un ou 6 10 deux radicaux alkyles ou alkoxy linéaires ou ! ramifiés Cc-C,n. b 10

4. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 | à 3, caractérisé en ce que, dans la formule générale I : j 15 Rj représente un noyau phényle substitué au moins enposition4. : 5. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce Λ j qu’il est choisi dans le groupe formé par les composés : :! ç I « 20 - l-hydroxy-3-phënyl-2-pyrrolidinone I -v ij - l-hydroxy-3-(4-chl orophênyl )-2-pyrrol idi none | - l-hydroxy-3-(4-méthylphënyl)-2-pyrrolidinone H \ - l-acétyloxy-3-phényl-2-pipéridinone jj - 1-t.butanoyloxy-3-(4-n.butoxyphényl)-2-pipéridinone j - 25 - l-hydroxy-3-(4-n.octyloxyphényl)-2-pipéridinone ;! 1 - l-hydroxy-3-(3-chloro-4-mëthoxyphényl )-2-pipéridinone jjj - l-hydroxy-3-(4-chlorophênyl)-2-pipéridinone i - l-hydroxy-3-(2-chlorophënyl)-2-pipéridinone Π - l-hydroxy-3-(2,4-dichlorophényl)-2-pipéridinone 30. l-hydroxy-3-(4-fluorophenyl}-2-pipéridinone j;·5 | - 1-hydroxy-3-(4-n.octy1phényl)-2-pipéridinone fi·. I - l-hydroxy-3-(3,4-diméthoxyphényl)-2-pipéridinone - - 1-hydroxy-3-( 2-thi ënyl )-2-pi péri di none. V * * 46

6. Dérivé d'acide hydroxamîque cyclique tel que décrit » ci-dessus, notamment dans les exemples donnés.

7. Procédé de synthèse de dérivés suivant l'une quelconque 5 des revendications précédentes, caractérisé en ce qu’il - consiste à cycliser un des composés suivants : R, R i n i1 r / V-(CH2)m-CH-X , Y-(CH2)m-CH-C NHOR,

10. II III I1

15. R20N = CH-(CH2)n-CH-X ou IV Y Ri

20 I | CH2 ch2 i (CH2)n C = 0 25 j1 or2 V 30 en un dérivé de formule I; dans ces composés et R2 ont les significations données ci-dessus, X représentant une fonction acide carboxylique, une fonction nitrile, une fonction ester, une fonction - iminoéther, une fonction carboxarr.ice ou une fonction * halogénure d'acide, une fonction anhydre ou une fonction «.· acide hydroxamique. 47 φ « Y représentant un groupe nitro ou un groupe ou atome „ aisément ëliminable comme un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode, un groupe 0-tosyle, un groupe 0-mësyle, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy, 5 m ayant la valeur n + 1.

8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de formule II dans lequel au moins X ou Y comprend un atome d'azote. 10

9. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de formule II sous l'action d'un composé de formule dans laquelle R2 a la signification donnée ci-dessus. 15

10. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on cyclise le dérivé d'acide hydroxamique non cyclique de formule III et le dérivé d'acide hydroxamique N-alkylé de formule V sous conditions basiques.· t 20 * 11. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on cyclise un dérivé de formule II dans laquelle R^, Rg et m ont les significations données ci-dessus et Y représente· un groupe nitro, après une réduction 25 intermédiaire du groupe -nitro.

12. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on met en réaction un composé de formule - .. Y-(CH0) -Z avec un comoosê de formule R.CH0X, de 30 manière à obtenir un composé intermédiaire de formule II et à ce qu'on cyclise ce composé intermédiaire en un dérivé de formule I; dans ces formules Rj,R2,Y et η. X ayant les significations données ci-dessus et Z C W - 48 représente un groupe ou atome aisément substituable, *· comme un atome d'halogène, tel que le chlore, le brome et l'iode, un groupe 0-tosyle, un groupe 0-mêsyle, ou un groupe acyloxy. r Γ. V O

13. Procédé de synthèse de dérivés suivant 1 une quel-: " conque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'une lactone de formule VIII est transformée en un dérivé d'acide hydroxamique cyclique de formule I,

10 R. <™Z>n-f

15 VIII sous l'action d'un composé de formule I^NÛR^; et n ayant les significations données précédemment . Z 20 14. Procédé de synthèse de dérivés suivant l'une quel- l conque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on réalise une extension cyclique aux dépens d'une cycloalkanone XIII et d'un dérivé d'acide alkyl- ou arylsulfonylhydroxamique XIV,

25. R + R4S02NH0R2 -^0

30 XIII XIV Rp R2 et n ayant les significations données précédemment, R/, représentant un radical alkyle (C- -C-) » un noyau ^ phényle ou p.tolyle. u j* u -c a» · 49

15. Procédé de synthèse de dérivés suivant l'une quel-t conque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'on transforme un dérivé de formule I, dans lequel représente de l'hydrogène, ou un de ses sels en . 5 un autre dérivé de formule I dans lequel R2 est dif- * firent de l'hydrogène, par alkylation ou par acyla- ' tion au moyen de réactifs R2Y ou R^COZ' dans lesquels l; R2» R^ et Y ont les significations données précédem ment et 1' possède les significations de Y. 10

15. Procédé de préparation de dérivés d'acides hydroxa-miques cycliques, tel que décrit ci-dessus, plus particulièrement dans les exemples donnés.

17. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un des dérivés de formule I, un de ses sels ou un de ses complexes, associé à un ou des excipients pharmaceutiques appropriés ou, Λ éventuellement, à d'autres agents thérapeutiques. 20

18. Composition suivant la revendication 17, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dragées, comprimés, gélules, tablettes, granulés, capsules, solutions, sirops, émulsions, suspensions, 25 crèmes, onguents ou gels contenant des additifs ou excipients classiques en pharmacie galénique.

19. Procédé d'utilisation des dérivés de formule I, caractérisé en ce qu'on les administre à des doses 30 journalières de 50 mg à 5 grammes par voie orale ou sous forme de crèmes, d'onguents, de solutions, de suspensions ou de gels contenant de 0,1 % à 10 % de principe actif par voie topique. ; ; n.--. Μ - 50

20. Procédé d'utilisation des dérivés de formule I, caractérisé en ce qu'on les administre à des doses journalières de 10 mg à 500 mg par voie intra-arti cul ai re. 5

21. Procédé d'utilisation des dérivés de formule I, dans le traitement d'affections dermatologiques, ophtalmiques, articulaires, rectales et anales à caractère inflammatoire de même que dans le 10 traitement de toutes les affections rhumatismales, inflammatoires ou dégénératives. / Dessins :.......planche* __SA.....psces ôom .....A... râpe de oards .......W>.. pa^es de description .........ψ paces se revendicstior: ......SDfège déSCr'iDtiÎ Luxembourg, ie .. ; ^ Le mandataire : Me Αίαΐη/Ri/ksvine ίί&ίΐ+““"{ /