MC1960A1 - Derives d'acide hydrocinnamique - Google Patents

Derives d'acide hydrocinnamique

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MC1960A1
MC1960A1 MC881992A MC1992A MC1960A1 MC 1960 A1 MC1960 A1 MC 1960A1 MC 881992 A MC881992 A MC 881992A MC 1992 A MC1992 A MC 1992A MC 1960 A1 MC1960 A1 MC 1960A1
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MC
Monaco
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formula
acid
hydrogen
compound
acetamidobutyryl
Prior art date
Application number
MC881992A
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English (en)
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Aschwanden Werner
Imhof Rene
Jakob-Roetne Roland
Kyburz Emilio
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Hoffmann La Roche
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Description

1
La présente invention concerne des dérivés d'acide hydrocinnamique. En particulier, elle concerne des dérivés d'acide hydrocinnamique de formule générale r1 R11 R10
CO-R
NH-CO-R
10
ou
- parmi les symboles R^" à , 1 ou 2 représentent un halogène ou un méthoxy et les autres représentent un hydrogène ;
- R^ représente un hydrogène ou un phényle ;
g
- R représente un radical de formule
12 13 14
-OR ou -NR R ;
(a)
(b)
o
2
7
- R représente un alcoyle en (C^-C^),
un alcanoylamino en (C2~C5)-alcoyle en r un amino ou un alcoxy en (C, -C.)-phényle ;
8 9 •».
- R et R représentent chacun un hydrogène ou un
5 alcoyle en (C,-C.) ;
10 11
- R représente un hydrogène et R un hydroxy ou R^ et R1"1" représentent ensemble un oxo ;
12
- R représente un hydrogène, un alcoyle en ^C1~C10^' Un PYridylméthyle ou un carbamoylmé-
10 thyle ;
13
- R représente un hydrogène, un alcoyle en et R1^ représente un hydrogène, un alcoyle en (C^-C^), un pyridyle, un phényl-alcoyle en (C1-C4), un carboxy-alcoyle en (C^-C4),un carba-15 moyl-alcoyle en (C^-C^), un alcoxy en (0^-04)-
carbonyl-alcoyle en ((^-€4), un di-alcoxy en ( C1-C4 ) carbonyl-alcoyle en (C2~C5), un pipéridino-alcoyle en (C9-C.) ou un halopyridinecarboxamido-alcoyle
13 14
en (C2-C4) ou R et R représentent ensemble 20 avec l'atome d'azote un 4-alcoyle en (C^-C4)-pi-
pérazin-l-yle,
ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de composés basiques de formule I avec des acides ou des composés acides de formule I avec des bases. 25 Ces composés et sels sont nouveaux et se ca ractérisent par des propriétés pharmacodynamiques intéressantes.
L'invention a pour objet les composés de formule générale I et leurs sels pharmaceutiquement 30 acceptables en tant que tels et comme substances actives pharmaceutiques, un procédé pour la préparation de ces composés et sels, ainsi que les médicaments qui les contiennent et la préparation de ces médicaments, et l'application de composés de
3
formule générale I et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour combattre ou prévenir les maladies ou pour améliorer la santé, en particulier pour combattre ou prévenir l'insuffisance cérébra-5 le ou pour améliorer les fonctions cognitives et l'application de composés de formule générale I et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables à la préparation de médicaments pour combattre ou prévenir l'insuffisance cérébrale ou pour améliorer 10 les fonctions cognitives.
L'expression "alcoyle" utilisée dans la présente description désigne des radicaux hydrocarbonés saturés à chaîne droite ou ramifiée, comme méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, 15 isobutyle, s-butyle, t-butyle etc. L'expression
"alcoxy" désigne un radical alcoyle lié par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène au sens de la définition qui précède. L'expression "alcanoyle" désigne des radicaux qui dérivent d'acides alcanecar-20 boxyliques par élimination du groupe hydroxyle et i -
comprend donc les radicaux comme acétyle,etc. L'expression " di-alcoxycarbonylalcoyle" désigne des radicaux alcoyles qui sont substitués par 2 groupes alcoxycarbonyles qui cependant ne se trou-25 vent pas sur le même atome de carbone.
R peut en pratique représenter un hydrogène et en pratique ou bien R^" représente un chlore et
2 3 1
R et R un hydrogène ou bien R représente un hy-
x 2 3 12
drogene et R et R un chlore, ou bien R et R re-
3
30 présentent un hydrogène et R un fluor, un chlore,
3
ou un méthoxy. De préférence, R représente un chlo-12 4
re et R , R et R représentent un hydrogène.
5
R représente de préférence un hydrogène.
Os
4
g
Lorsque R est un radical de formule (a) ci-
12
dessus, R représente en pratique un hydrogène,
méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle,
tert.-butyle, n-nonyle, 5-nonyle, 3-pyridylméthyle
5 ou carbamoylméthyle. Lorsque R^ est un radical de
13 14
formule (b)i ci-dessus, ou bien R et R représentent en pratique tous deux un hydrogène, ou bien ils représentent tous deux un éthyle ou encore ils t
forment avec l'atome d'azote un 4-méthylpipérazin-
13 14
10 1-yle ou R représente un hydrogène et R un 4-
pyridyle, 2-phényléthyle, 2-pipéridinoéthyle, carbo-xyméthyle, éthoxycarbonyl-méthyle, carbamoylméthyle, 1-éthoxycarbonyléthyle, 1,4-bis-(éthoxycarbonyl)-
2-butyle ou 2-(5-chloro-2-pyridinecarboxamido)éthy-
12
15 le. De préférence, R représente un éthyle, n-
propyle, isopropyle, n-nonyle ou carbamoylméthyle
13 14
ou R représent un hydrogène et R représente un hydrogène,éthoxycarbonylméthyle ou 1,4-bis-(éthoxycarbonyl )-2-butyle.
7
20 R représente en pratique un méthyle, 3-acé-
tylaminopropyle, amino ou p-méthoxyphényle, de préférence un méthyle ou un 3-acétylaminopropyle.
g g
R et R représentent en pratique ou bien tous deux un hydrogène ou bien tous deux un méthy-25 le, de préférence tous deux un hydrogène.
R^ et R"*""*" représentent de préférence ensemble un oxo.
Les composés de formule générale I tout particulièrement préférés sont : ester éthylique de la 30 N-[2-(4-acétamidobutyryl )-5-chlorhydrocinnamoyl]-glycine, ester éthylique de l'acide 2-[4-(4-acétamidobuty-ramido)-butyryll-5-chlorhydrocinnamique, amide de 1'acide 2-[4-(4-acétamidobutyramido)butyryl]-5-chlorhydrocinnamique, nonylester de l'acide 2-(4-35 acétamidobutyryl)-5-chlorhydrocinnamique, ester
1F
5
éthylique de l'acide 2 -(4-acétamidobutyryl)-5-chlorhydrocinnamique et N-(carbamoylméthyl)-amide de l'acide 2-(4-acétamidobutyryl)-5-chlorhydrocin-namique.
5 D'autres composés de formule générale I par ticulièrement préférés sont : isopropylester de 11 acide 2-(4-acétamidobutyryl)-5-chlorhydrocinnamique,_ diéthylester de l'acide 2-[2-(4-acétamidobutyryl ) -5-chlorhydrocinnamoyl] -L-glutamique et 10 carbamoylméthylester de l'acide 2-(4-acétamidobuty ryl)-5-chlorhydrocinnamique.
Comme exemples d'autres composés de formule générale I préférés, on peut citer : amide de 11 acide 2-(4-acétamidobutyryl)-5-chlorhydrocinna-15 mique et propylester de l'acide 2-(4-acétamidobuty ryl)-5-chlorhydrocinnamique.
Selon l'invention, on peut préparer les composés de formule générale I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables 20 a) en 'traitant avec un acide une benzazécinedione de formule générale
II
s-rv-
où R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 et R9 ont la signifi cation donnée ci-dessus, en présence d'un composé de formule générale
25 HOR12' III
12 1
où R représente un hydrogène ou un alcoyle en
■C1~C10* ' ou 6
b) en estérifiant un composé "de formule I, où R
6
12
représente un radical de formule (a) et R un hydrogène, ou un dérivé réactif de ce corps, pour donner un composé de formule I correspondant où
6 12
R représente un radical de formule (a) et R est
5 différent d'un hydrogène ; ou g
c) en faisant réagir un composé de formule I où R
12
représente un radical de formule (a) et R un hydrogène, ou un de ses dérivés réactifs, avec !
un composé de formule générale
13 14 '
10 HNR R IV
où R^3 a la signification donnée ci-dessus et R"*"4
14
a la signification donnée ci-dessus pour R .,
mais n'est pas un carboxy-alcoyle en (C^-C^),
ou en faisant réagir un composé de formule I où R^
14
15 représente un radical de formule (b) et R un carboxy-alcoyle en (C^-C^), ou un de ses dérivés réactifs avec de l'ammoniac ; ou d) en réduisant un composé de formule I où R"^ et R"^ représentent ensemble un oxo ; ou g
20 e) en hydrolysant un composé de formule I où R
14
représente un radical de formule (b) et R un alcoxy en (C^-C4 )-carbonyl-alcoyle en (C-^-C^), pour donner un composé de formule I correspondant où R6
14
représente un radical de formule (b) et R un 25 carboxy-alcoyle en (C^-C^), ou f) en transformant un composé basique de formule I au moyen d'un acide ou un composé acide de formule I au moyen d'une base en un sel pharmaceutiquement acceptable.
[
30 Selon la variante a) du procédé de l'inven-
N 6
tion, on obtient des composés de formule I où R
représente un radical de formule (a) ci-dessus,
12
R représente un hydrogène ou un alcoyle en (C^-C-^q) et R^ et R"^ représentent ensemble un oxo.
7
Si l'on veut transformer un composé de formule II en un composé correspondant de formule I
x 6 * 12
où R représente un radical de formule (a) et R
un alcoyle en (C,-Cin), on utilise un composé de
12'
5 formule III où R représente un alcoyle en (C^-C^q), c'est-à-dire un alcool correspondant. Cet alcool peut simultanément servir de solvant ; cependant , il est également possible d'ajouter un autre solvant, par exmple un hydrocarbure halogéné, 10 comme le chlorure de méthylène. Comme acide, on utilise en pratique un acide inorganique fort,
comme l7acide chlorhydrique concentré, etc. La réaction est conduite en pratique aux environs de la température ambiante et dure plusieurs heures 15 (par exemple 10 heures) jusqu'à quelques jours (p. ex. 5 jours).
Si l'pn veut transformer un composé de formule II en un composé correspondant de formule I
g où R représente un radical de formule (a) ci-dessus 12
20 et R un hydrogène, on utilise un composé de for-
121 %
mule III, où R représente un hydrogène, c'est-
à-dire l'eau. Dans ce cas on procède en pratique en dissolvant le composé de formule II dans un solvant aprotique polaire, comme le tétrahydrofuranne, 25 1'acétonitrile, etc, puis en ajoutant un acide aqueux,par exemple de l'acide chlorhydrique dilué (p. ex. 2N), etc. En ce qui concerne la température et la durée de la réaction, on procède de manière analogue à ce qui est dit ci-dessus. 30 L'aspect b) du procédé de l'invention repré
sente une estérification que l'on peut conduire selon les procédés généralement utilisés et courants pour tous les spécialistes.
L'acide carboxylique à estérifier peut être 35 en pratique utilisé sous la forme d'un de ses dé
8
rivés réactifs, par exemple sous la forme d'un ha-logénure d'acide (p. ex. d'un chlorure d'acide), d'un imidazplide, etc, que l'on fait alors réagir avec le composé hydroxyle correspondant. Il n'est 5 alors pas nécessaire d'isoler le dérivé fonctionnel réactif de l'acide carboxylique, que l'on peut préparer par exemple au moyen de chlorure de thio-nyle, de carbonyldiimidazole, etc, mais on peut
1
l'utiliser in situ. Comme dérivés fonctionnels réac-10 tifs des acides carboxyliques à estérifier, on peut également utiliser des sels d'argent ; à partir d'un sel d'argent de ce type, on obtient l'ester désiré par réaction avec un halogénure correspondant. Les conditions - de la réaction, comme la tem-15 pérature, la durée, les solvants, etc, varient selon la nature du dérivé d'acide carboxylique réactif utilisé.
On peut par exemple utiliser des aci des carboxyliques libres lorsqu'on conduit l'esté-20 rification au moyen d'un composant contenant une double liaison oléfinique. On obtient ainsi par traitement d'un acide carboxylique libre avec de 1'isobutylène en présence d'une faible quantité d'un acide minéral (p. ex. l'acide sulfurique con-25 centré) un t-butylester correspondant.
Selon l'aspect c) du procédé de l'invention, on transforme un acide carboxylique en un amide substitué de façon correspondante le cas échéant sur l'atome d'azote, ce qui peut se faire selon des 30 procédés connus et courants pour tous les spécialistes .
Si l'on utilise un acide carboxylique libre, la réaction est conduite avec un composé de formule IV ou avec de l'ammoniac en présence d'un
%
9
agent déshydratant, comme le dicyclohexylcarbodii-mide. La réaction est conduite en pratique dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, p. ex. dans un éther, comme le tétra-5 hydrofuranne, elle dure plusieurs heures (p. ex.
de 10 à 20 heures) et est conduite en pratique aux environs de la température ambiante.
'Comme dérivés fonctionnels réactifs des acides carboxyliques utilisés dans cet aspect du pro-10 cédé de l'invention, on peut utiliser par exemple leurs esters, leurs imidazolides, et les imidazo-lides n'ont pas besoin d'être isolés, mais peuvent être employés in situ. Les conditions de la réaction, comme le solvant, la température, la durée, 15 etc, varient selon la nature du dérivé d'acide carboxylique fonctionnel réactif utilisé.
Selon l'aspect d) du procédé de l'invention, on obtient des composés de formule I, où repré
sente un hydrogène et R un hydroxy. La réduction 20 est conduite en pratique au moyen d'un hydrure complexe dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple au moyen de borohydrure de sodium dans le méthanol, etc. La réduction est conduite en pratique aux environs de 25 la température ambiante et dure d'environ une à quelques heures.
L'hydrolyse selon l'aspect e) du procédé de l'invention est conduite selon des procédé connus et courants pour tous les spécialistes, en pra-30 tique dans des conditions alcalines, p. ex. au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin, comme l'hy-droxyde de sodium, dans l'eau ou dans un mélange d'eau et d'un solvant organique■miscible à l'eau, comme le tétrahydrofuranne. Elle dure d'environ une
10
heure à plusieurs heures et est conduite en pratique aux environs de la température ambiante.
La salification selon l'aspect f) du procédé de l'invention est conduite selon les procédés ha-5 bituels et courants pour tous les spécialistes. Les composés basiques de formule I peuvent être transformés en sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, par exemple avec de l'acide chlorhydrique, de l'acide bromhydrique, de l'aci-10 de phosphorique, de l'acide sulfurique, de l'acide citrique, de l'acide p-toluènesulfonique, etc. Les composés acides de formule I peuvent former avec des bases appropriées des sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple des sels de métaux alca-15 lins, comme les sels de sodium ou de potassium, des sels de métaux alcalino-terreux, comme les sels de magnésium ou de calcium, ainsi que des sels avec des aminés, comme la triéthanolamine, le diéthyl-aminoéthanol, la triéthylamine, la triméthylamine, 20 la diéthylamine, etc.
On peut préparer le produit de départ de formule II en oxydant un dérivé de benzoquinoléine de formule générale
V
1 R8 •
< -co - r7
AV
A4 i?
où R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 et R9, ont la signi-25 fication mentionnée ci-dessus.
De leur côté, on peut obtenir les composés de formule V,
11
aa) en réduisant un dérivé de benzoquinolinone de formule générale
R2. .1 R^i ,L
H VI
I » I
R^'W
R4 k5
où r\ R2, R3, R4, R"*, R8 et R9 ont la signification mentionnée plus haut, ou bb) en faisant réagir un composé de formule
R1 R2 1
R \ S\ /\ S0 VII
i » î
3/ /*
R 4 '5 R R
où R"*", R2, R3, R4 et R^ ont la signification mentionnée plus haut,
en présence d'une base forte avec un composé de formule générale
X-(CH2)3-NH2 VIII
où X représente un groupe sortant,
et en N-substituant de façon correspondante le composé obtenu.
L'oxydation des dérivés de benzoquinoléine de formule générale V en benzazécinediones de formule générale II correspondantes s'effectue en pratique au moyen d'acide m-chloroperbenzoïque dans un solvant organique inerte, par exemple dans un hydrocarbure halogéné, comme le chloroforme, etc, en pratique à des températures allant d'environ -20°C aux environs de 30°C, de préférence entre environ
12
-5°C et les environs de la température ambiante.
En outre, on peut également conduire cette oxydation en pratique au moyen de permanganate de potassium et de periodate de sodium dans un systè-5 me à deux phases constitué d'eau et d'un solvant organique non miscible à l'eau, p. ex. un hydrocarbure halogéné, comme le chlorure de méthylène, etc. On ajoute alors de préférence un catalyseur de trans-
j fert de phases, en particulier un sel d'ammonium 10 quaternaire, comme le chlorure de benzyltriéthyl-ammonium, etc. On peut également conduire l'oxydation "au moyen de permanganate de potassium/perio-date de sodium en pratique à des températures comprises entre environ 0°C et environ 30°C, par 15 exemple aux environs de la température ambiante.
Pour conduire l'oxydation en question, on peut utiliser en outre des oxydants ou des systèmes d'oxydation, comme l'acide peracétique, le peroxyde d'hydrogène et l'acide formique ou l'acide p-toluè-20 nesulfonique, l'acide chromosuifurique, le réactif de Jones, etc.
La réduction d'un dérivé de benzoquinolinone de formule générale VI s'effectue en pratique au moyen d'un hydrure complexe, comme l'hydrure de 25 lithiumaluminium, etc, dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, en pratique dans un éther, comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc. La réduction peut s'effectuer à des températures comprises entre environ la tempé-30 rature ambiante et environ 120°C, en pratique à la température de reflux.
La réaction d'un composé de formule VII avec un composé de formule VIII s'effectue en présence d'une base forte, en pratique en présence d'une ba°(r
13
se inorganique, comme l'hydroxyde de potassium ou de sodium, d'une base d'ammonium quaternaire, comme l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium, etc. Le groupe sortant désigné dans la formule VIII par 5 le symbole X est en pratique un atome d'halogène, en particulier un atome de chlore, mais il peut
également représenter d'autres groupes sortants équivalents, p.ex. des groupes alcoylesulfonyloxy, comme mésyloxy, des groupes arylsulfonyloxy, com-10 me benzènesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy, p-bro-mobenzènesulfonyloxy, etc. Le composé de formule VIII est utilisé en pratique sous la forme d'un sel d'addition d'acides, par exemple sous forme de chlorhydrate. La réaction est conduite en présen-15 ce d'un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple dans un hydrocarbure aromatique, comme le toluène, etc. On peut en pratique effectuer la réaction des composés de formules VII et VIII entre des températures allant 20 d'environ 30°C à environ 110°C, de préférence à la température de reflux.
Tant dans la réduction d'un dérivé de benzo-quinolinone de formule générale VI que dans la réaction de composés de formules VII et VIII, on 25 obtient des composés non substitués sur l'azote,
qui doivent ensuite être N-acylés, et pour prépa-rer des composés de formule II où R représente un alcoyle en (C^-C^) ou un alcoxy en (C^-C4)-phé-nyle, on utilise comme agent acylant des dérivés 30 réactifs des acides carboxyliques correspondants, en pratique des anhydrides, comme 1'acétanhydride, des chlorures d'acides carboxyliques, comme le chlorure de p-méthoxybenzoyle, etc. Pour préparer les composés de formule II où R représente un ami-
I
14
no, on peut faire réagir le composé non substitué sur l'azote avec de 1'a-chloracétylisocyanate et le composé obtenu avec de l'hydrazine hydratée.
Pour préparer des composés de formule IX où R7 5 représente un alcanoylamino en (C2~C^)-alcoyle en (C2-C5), on peut faire réagir le composé non substitué sur l'azote avec un halogénure de phtalimi-do-alcanoyle en (C2-CJ-), transformer le produit obtenu au moyen d'hydrazine hydratée en 1'aminé 10 libre correspondante et enfin acyler celle-ci avec un dérivé réactif de l'acide carboxylique correspondant, comme le chlorure d'acétyle.
La préparation des composés de formules générales VI et VII s'effectue en pratique selon le
12 3 4
15 schéma réactionnel ci-dessous, où R , R , R , R , 5 8 9
R , R et R ont la signification donnée plus haut 12 13
et R et R représentent chacun un alcoyle inférieur ou représentent avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique, comme pyrrolin-l-yle, pyrro-20 lidin-l-yle, pipéridino, morpholino, 4-alcoyle en (C^-C^)-pipérazin-l-yle, etc.
15
R1 O
R2
R
I U
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I . Iç
R OH p2 I I
• schéma réactionnel \ ^'\ /*\
• • •
X ». I i t n3/% /\ /*
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XI
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R
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R R
XIV
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On peut préparer les composés de formule VII en une étape à partir de composés de formule IX, et ceci par réaction avec de l'éthylène ou du styrène en présence de chlorure d'aluminium ou d'un autre acide de Lewis approprié comme catalyseur pour les réactions de ce type. La réaction est conduite en présence d'un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, en pratique dans un hydrocarbure halogéné, comme le chlorure de méthylène .
Mais on peut également préparer les composés de formule VII par une synthèse en plusieurs étapes en partant de composés de formule X. On réduit tout d'abord le composé de formule X en composé de formule XI correspondant, en pratique avec un hy-drure complexe, comme le borohydrure de sodium, etc. On déshydrate ensuite le composé de formule XI obtenu pour donner le composé correspondant de formule XII, en pratique dans des conditions acides, p. ex. au moyen d'un acide fort, comme l'acide p-toluènesulfonique, etc, dans un solvant non miscible à l'eau, mais pouvant être distillé de façon azéotropique à la température de reflux, et l'on enlève de façon continue l'eau apparue. On oxyde alors le composé de formule XII pour donner le composé de formule XIII correspondant, en pratique au moyen d'acide m-chloroperbenzoique, etc, dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple dans un hydrocarbure chloré, comme le chlorure de méthylène. On aboutit alors aux composés de formule VII en partant des composés de formule XIII correspondants, par exemple par traitement avec une solution éthérée de bromure de magnésium ou par traitement avec un aci
17
de sulfonique organique, comme l'acide p-toluène-sulfonique, etc, dans un solvant organique inerte, comme le toluène, etc.
Pour préparer un composé de formule XIV, on
5 fait réagir un composé de formule VII correspondant
12 13
avec une amine secondaire de formule HNR R , comme p. ex. la pyrrolidine, et ceci en présence d'un acide, en pratique d'un acide sulfonique organique t
comme l'acide p-toluènesulfonique, etc, dans un sol 10 vant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple dans un hydrocarbure aromatique, comme le benzène ; on enlève du système réactionnel l'eau ici apparue, par exemple en ajou tant un tamis moléculaire ou par distillation azéo-15 tropique. On aboutit enfin aux composés de formule VI en faisant réagir un composé de formule XIV correspondant avec de l'acrylamide, du 3,3-diméthyl-acrylamide, etc. La réaction avec l'acrylamide est conduite en pratique en présence d'un acide, p. 20 ex. en présence d'un acide sulfonique organique, comme l'acide p-toluènesulfonique, d'un échangeur d'ions acide , etc, à des températures allant d'environ 100°C à environ 200°C, en pratique d'environ 100-150°C, et l'on peut utiliser comme 25 solvant les alcanols en (C^-C4), comme l'éthanol, etc. La réaction avec le 3,3-diméthylacrylamide est conduite en pratique en présence de tétramétho xysilane et de fluorure de caesium dans un hydrocarbure aromatique comme le toluène, aux environs 30 de la température de reflux.
Comme il a été dit plus haut, les dérivés d'acide hydrocinnamique de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont de nouveaux composés ayant des propriétés pharmacodynamiques
18
extrêmement intéressantes. Ils ne présentent qu'une faible toxicité, et il s'est révélé qu'ils permettent de lutter conte l'insuffisance cérébrale provoquée expérimentalement dans une expérience 5 chez l'animal décrite ci-dessous.
L'appareil expérimental est une boîte de Skinner ayant un sol grillagé électrifiable (30x 40 cm) et une plate-forme de plastique grise (15x15x0,8 cm) dans le coin avant droit. On met 10 des rats mâles sans expérience (100-120 g) isolément sur la plate-forme. Dès qu'ils descendent sur le sol grillagé, ils reçoivent un choc électrique à la patte (0,8 mA). La réaction normale des rats non expérimentés est de sauter à nouveau sur la 15 plate-forme. Etant donné cependant que les rats cherchent toujours à descendre, il faut répéter la procédure du choc à la patte pour chaque animal 3 à 5 fois. Au bout de ces 3 à 5 répétitions par animal, les rats ont appris ce qu'on appelle une 20 "passive avpidance response", c'est-à-dire qu'ils n'essaient plus de descendre sur le sol grillagé, car ils savent qu'ils seront punis.
Immédiatement après, on forme 3 groupes de 30 animaux chacun. Le premier groupe reçoit une 25 injection (i.p.) de 0,3 mg/kg de Scopolamine ainsi que de l'eau distillée (2 ml/kg p.o.). Le second groupe reçoit une injection (i.p.) de 0,3 mg/kg de Scopolamine et une dose orale de substance expérimentale. Le troisième groupe reçoit exclusi-30 vement de l'eau distillée (p.o.).
Deux heures plus tard, on met chaque rat une fois sur la plate-forme dans la boîte de Skinner. Le critère d'évaluation de ce test pour examiner l'action d'une préparation sur la mémoire
19
à court terme est de savoir si l'animal reste ou non pendant 60 secondes sur la plate-forme (le résultat ne peut donc s'énoncer pour chaque animal que"oui" ou "non"). La signification statistique 5 des différences entre les résultats obtenus pour le premier et le second groupe est déterminée au
1 2
moyen du test du khi .
70-75% des animaux traités simplement avec de l'eau distillée (p.o.) se souviennent encore 10 2 à 4 heures après avoir appris la "passive avoidance response" qu'ils doivent rester sur la plate-forme. Chez 85-92% des animaux traités à la Scopolamine (0,3 mg/kg i.p.) et l'eau distillée (p.o.) on établit pendant 3 à 4 heures un effet 15 rétrograde sur la mémoire à court terme, c'est-à-dire qu'ils ont oublié qu'ils doivent rester sur la plate-forme. Une substance qui permet de s'opposer à l'insuffisance cérébrale peut supprimer le blocage de la mémoire à court terme provoquée par 20 l'injection (i.p.) de 0,3 mg/kg de Scopolamine.
Une dose de préparation est alors décrite comme active contre la Scopolamine lorsque le nombre des résultats positifs ("oui") est significativement différent de celui des animaux témoins traités avec 25 la Scopolamine (0,3 mg/kg i.p.) et de l'eau distil-l lée seulement (p.o.).
Le Tableau ci-dessous indique pour quelles doses certains composés de formule I présentent une activité significative dans l'expérience 30 décrite ci-dessus. Le Tableau contient en outre des données sur la toxicité aiguë(DL^q en mg/kg avec une seule administration orale chez la souris
R1 R2 R3 R4 R5 R6
T A B L E A U
H H Cl H H NHCHzCOOCzHt
CH,
H H Cl H H OC,H$
H H Cl H H NHZ
(CH*)jNHCOCH] H
(CHiJjNHCOCH, H
H H Cl H H OCH(CH, ) z
CH,
H, H Cl H H OCzHt
CH,
H
H H Cl H H
H H Cl H H
NH-CH-COOC 2 H t
I
(CH2)-COOC2Hs OCH2CONH2
CH,
CH,
H H Cl H H NHi CH,
H H Cl H H 0-(CH2)2-CH, CH,
H H Cl H H CMCH2W-CH, CH,
H H H
O
0 R11
Doses efficaces significatives mg/kg p.o.
DL 50
mg/kg p.o.
> 5000
> 5000
Oxo
Oxo
Oxo
Oxo
Oxo
Oxo Oxo
Oxo Oxo Oxo
0/003 0,03 0,3 3
10
0,003 ,0,03 0,3
0,00001
0,00003
0,0003
0,003
0,03
0,01
0,03
0,1
0,3
1
3
10.
30
0,03
0,1
0.3
1
3
0,1 0,3 3
0,C3
0,3
1
0,03
0,3
0,1
0,3
0,03
0,1
0,3
> 4000
> 5000
> 5000
> 4000
> 5000
> 5000
21
Les composés de formule I et leur sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés comme médicaments, p. ex. sous forme de préparations pharmaceutiques. Les préparations pharmaceu-5 tiques peuventêtre .administrées par voie orale, p. ex. sous forme de comprimés, comprimés enrobés, dragées, capsules de gélatine dure et molle, solutions, émulsions ou suspensions. Mais l'adminis-
r tration peut également s'effectuer par voie recta-10 le, p. ex. sous forme de suppositoires, ou parenté-raie, p. ex. sous forme de solutions injectables.
Comme il a été dit plus haut, les médicaments contenant un composé de formule I ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables font éga-15 lement l'objet de l'invention, ainsi qu'un procédé de préparation de ces médicaments, qui se caractérisent en ce qu'on met sous une forme d'administration galénique un ou plusieurs composés de formule I et/ou leurs sels pharmaceutiquement accepta-20 bles et si on le désire un ou plusieurs autres corps thérapeutiquement efficaces avec un ou plusieurs excipients thérapeutiquement inertes.
Pour préparer des comprimés, comprimés enrobés, dragées et capsules de gélatine dure, on 25 peut utiliser comme excipients p. ex. le lactose, l'amidon de mais ou ses dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, etc.
Pour les capsules de gélatine molle on peut employer comme excipients p. ex. les huiles végéta-30 les , les cires, la matière grasse , les polyols semi-solides et liquides, etc.
Pour préparer des solutions et des sirops, on peut utiliser comme excipients p. ex. l'eau, les polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc.
1
i
22
Pour les solutions injectables, on peut utiliser comme excipients p. ex. l'eau, les alcools, les polyols, la glycérine, les huiles végétales,
etc.
5 Pour les suppositoires, on peut utiliser com me excipients p. ex. les huiles naturelles ou durcies, les cires, les matières grasses, les polyols i
semi-liquides ou liquides, etc.
Les préparations pharmaceutiques peuvent en 10 outre contenir encore des agents de conservation, des solvants, des agents de stabilisation, des agents mouillants, des émulsifiants, des adoucissants, des colorants, des agents aromatisants, des sels pour modifier la pression osmotique, des tam-15 pons, des agents d'enrobage ou des antioxydants. Elles peuvent également contenir encore d'autres corps thérapeutiquement intéressants.
Selon l'invention, on peut utiliser les composés de formule I et leurs sels pharmaceutique-20 ment acceptables pour combattre ou prévenir l'insuffisance cérébrale ou pour améliorer les fonctions cognitives (comme le pouvoir de mémorisation, l'aptitude à l'apprentissage, l'intérêt pour l'environnement et l'attention à soi-même),par exemple 25 en gériatrie, dans les intoxications, comme l'alcoolisme, et dans les désordres cérébraux vascu-laires ; les autres domaines d'utilisation possibles sont les désordres vestibulaires (comme la maladie de Menière) et les désordres du développement (com-30 me la dyslexie). La posologie peut varier dans de larges limites et doit naturellement être adaptée dans chaque cas particulier aux circonstances individuelles. En général, on doit compter pour une
23
administration orale, une dose quotidienne d'environ 1 à 2 !d00 mg, mais on peut également dépasser la limite supérieure indiquée si cela se révèle nécessaire.
5 L'invention a enfin également pour objet l'application des composés de formule I et de leurs sel pharmaceutiquement acceptables à la préparation de médicaments pour combattre ou prévenir l'insuffisance cérébrale ou pour améliorer les fonctions 10 cognitives.
Dans les exemples ci-dessous qui précisent l'invention mais ne doivent en aucune manière en limiter la portée, toutes les températures sont données en degrés Celsius. 15 EXEMPLE 1
a) on dissout 1155 g (6,4 moles) de 6-chloro-3,4-dihydro-2(1H)-naphtalinone dans 5 1 de toluène, on verse goutte à goutte 500 g (7,0 moles) de pyrro-lidine, puis une solution de 26 g (0,14 mole)
20 d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans le toluène et on fait bouillir au reflux sur un séparateur d'eau. Lorsqu'environ 120 ml d'eau se sont séparés, on distille 4 1 de toluène et on laisse refroidir lentement. Un corps solide cristallise 25 alors. La filtration et le lavage avec de l'acétone donnent la 1-(6-chloro-3,4-dihydro-2-naphtyl) pyrrolidine de Pf 117-118°. La concentration de la liqueur mère, la suspension du résidu dans l'éther, la filtration et le lavage avec de l'acétone donnent 30 une fraction supplémentaire du produit ci-dessus de Pf 117-118°.
b) on fait bouillir 701 g (3 moles) de l-(6-chloro-3,4-dihydro-2-naphtyl)pyrrolidine et 640 g (19 moles) d1 acr.ylamide dans 7 1 d'éthanol en ajoutant
24
70 g d'Amberlite IR 200 pendant 3 jours au reflux, on sépare par filtration le corps solide précipité, on cristallise par extraction avec du dioxanne et on obtient la 8-chloro-l,4,5,6-tétrahydrobenzo[f] 5 quinoléin-3(2H)-one de Pf 228-230°.
c) on met en suspension sous argon 147 g (1,94 moles) d'hydrure de lithiumaluminium dans 4 1 de té-trahydrofuranne, on ajoute lentement 454 g (1,94 mo-
f les) de 8-chloro-l,4,5,6-tétrahydrobenzo[f]quino-10 léin-3(2H)-one et on fait bouillir pendant 2 heures 1/2 au reflux. On refroidit alors, on ajoute goutte "à goutte 47 0 ml de lessive de soude à 18%, on agite pendant 30 minutes à la température ambiante, on filtre et on lave le résidu de filtrais tion avec du tétrahydrofuranne. Après concentration du filtrat, on obtient la 8-chloro-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo [fl quinoléine sous la forme d'une huile jaune.
d) on dissout 229 g (1,04 moles) de 8-chloro-
20 1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]quinoléine dans 2 1 de chlorure de méthylène, on mélange avec 115 g (1,14 moles) de triéthylamine et on verse goutte à goutte à 0° 89,5 g (1,14 moles) de chlorure d'acé-tyle dans 400 ml de chlorure de méthylène. Après 25 avoir agité pendant 1 heure à la température ambiante, on verse le mélange dans l'eau, on extrait avec du chlorure de méthylène et on sèche la phase chlorure de méthylène avec du sulfate de magnésium. La distillation du solvant sous vide donne un pro-30 duit brut que l'on met en suspension dans 5 00 ml d'étheret qu'on filtre. On obtient là 4-acétyl-8-chloro-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]quinoléine de
106-108°. La concentration de la liqueur mère et la chromatographie (gel de silice/chloroforme) don
25
ne une fraction supplémentaire de Pf 106-108°.
On peut préparer la 4-acétyl-8-chloro-l,2,3, 4,5,6-hexahydrobenzo[f]quinoléine à partir de la 6-chloro-3,4-dihydro-2(1H)-naphtalinone également 5 de la façon suivante :
Sous argon, on dissout 100 g de 6-chloro-3,4-dihydro-2(1H)-naphtalinone (0,55 mole) dans 2 1 de toluène, on mélange avec 64,0 g d'hydroxyde de po-
î
tassium pulvérisé, on chauffe à la température 10 d1ébullition, on ajoute en plusieurs fois pendant 30 minutes 165 g de chlorhydrate de 3-chloropropy-lamine "et on fait bouillir dans un séparateur d'eau jusqu'à ce qu'on ne puisse plus mettre en évidence de produit de départ au chromatogramme en couche mince. 15 Après refroidissement à la température ambiante, on mélange avec 155 ml de triéthylamine. En refroidissant avec de la glace de manière à ne pas dépasser une température interne de 25°, on mélange goutte à goutte avec 60 ml de chlorure d'acétyle, dissous 20 dans 450 ml de toluène. On agite pendant 1 heure à la température ambiante, on extrait avec de l'eau/ chlorure de méthylène, on sèche avec du sulfate de magnésium, on enlève le solvant par distillation sous vide et on obtient la 4-acétyl-8-chloro-l,2,3, 25 4,5,6-hexahydrobenzo[f]quinoléine sous forme de i
cristaux bruns que l'on peut utiliser comme produit brut pour la réaction décrite ci-dessous.
e) on dissout 115 g (0,44 mole) de 4-acétyl-8-chlo-ro-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]quinoléine dans 1 1 30 de chlorure de méthylène et on verse goutte à goutte à 0° une suspension de 18 9 g (0,93 mole) d'acide m-chloroperbenzoique (à 85%) dans 500 ml de chlorure de méthylène. Après avoir agité pendant 1 heure à la température ambiante, on sépare par filtration f
26
du précipité formé et on extrait avec de la lessive de soude 2N et avec de l'eau. Le séchage de la phase organique avec du sulfate de magnésium, la distillation du solvant sous vide et la recristallisa-5 tion du résidu à partir de l'acétate d1éthyle-éther donnent la 4-acétyl-ll-chloro-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazécine-3,8-dione sous forme de cristaux blancs de 154-156°.
* £
f) dans une solution de 4,00 g (0,014 mole) de 10 4-acétyl-ll-rchloro-l ,2,4,5,6, 7-hexahydro-4-benzazé-cine-4,8-dione dans 200 ml de méthanol, on verse 1 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite pendant 20 heures à la température ambiante. On concentre la solution, on extrait avec du chlorure 15 de méthylène/eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle puis sur oxyde d'aluminium avec de l'acétate d'éthyle et la cristallisation 20 à partir du t-butylméthyléther donne l'ester méthy-lique de l'acide 2-(4-acétamidobutyryl)-5-chlorhy-drocinnamique sous forme de cristaux blancs de Pf 46-48°.
EXEMPLE 2
25 Dans une solution de 4,00 g (0,014 mole) de
4-acétyl-ll-chloro-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazé-cine-3,8-dione dans 250 ml d'éthanol on verse 5 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite pendant 30 heures à la température ambiante. On 30 concentre la solution, on extrait avec du chlorure de méthylène/eau, on sèche avèc du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle-hexane (2:1) et la cristal-35 lisation à partir de l'éther donne l'ester éthyli-
27
que de l'acide 2-(4-acétamidobutyryl)-5-chloro-hy-drocinnamique sous forme de cristaux beiges de Pf 64-66°.
EXEMPLE 3
5 Dans une solution de 7,35 g (0,025 mole) de
4-acétyl-ll-chloro-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazé-cine-3,8-dione dans 400 ml de•n-propanol on verse 10 ml>d'acide chlorhydrique concentré et on agite pendant 24 heures à la température ambiante. On con-10 centre la solution, on extrait avec du chlorure de méthylène/eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle-hexane (2:1) et la cris-15 tallisation à partir de l'acétate d'éthyle-hexane donne l'ester propylique de l'acide 2-(4-acétamido-butyryl)-5-chlorhydrocinnamique sous forme de cristaux blancs de Pf 60-62°.
EXEMPLE 4
20 Dans une solution de 4,00 g (0,014 mole) de
4-acétyl-ll-chloro-l,2,4,5 ; 6,7-hexahydro-4-benzazé-cine-3,8-dione dans 250 ml d'isopropanol on verse 5 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite pendant 24 heures à la température ambiante. On 25 concentre la solution, on extrait avec du chlorure de méthylène/eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle-hexane (2:1) et la cris-30 tallisation à partir de l'éther donne l'isopropyl-ester de l'acide 2-(4-acétamidobutyryl)-5-chlorhy-drocinnamique sous forme de cristaux blancs de Pf 35-37°.
Il
28
EXEMPLE 5
Dans une solution de 10,00 g (0,034 mole) de 4-acétyl-ll-chloro-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benza-zécine-3,8-dione dans 70 ml de n-butanol et 50 ml de chlorure de méthylène on ajoute 15 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite pendant 18 heures à la température ambiante. On concentre la so-
r lution, on extrait avec du chlorure de méthylène/ eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle et la cristallisation à partir de 11é-ther donne l'ester butylique de l'acide 2—(4 — acétamidobutyryl)-5-chlorohydrocinnamique sous forme de cristaux blancs de P^ 56-57°.
EXEMPLE 6
Dans une solution de 10,00 g (0,034 mole) de 4-acétyl-ll-chloro-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazé-cine-3,8-dione dans 90 ml de n-nonanol et 50 ml de chlorure de méthylène on ajoute 15 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite pendant 15 heures à la température ambiante. On concentre la solution, on extrait avec du chlorure de méthylène/eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle-hexane (4:1) et la cristallisation à partir de l'é-ther donnent le nonylester de l'acide 2-(4-acétamidobutyryl ) -5-chlorohydrocinnamique sous forme de cristaux blancs de P^ 55-57°.
EXEMPLE 7
Dans une solution de 10,00 g (0,034 mole) de 4-acétyl-ll-chloro-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benza-
29
zécine-3,8-dione dans 90 ml de 5-nonanol et 50 ml de chlorure de méthylène on verse 15 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite pendant 18 heures à la température ambiante. On concentre la so-5 lution, on extrait avec du chlorure de méthylène/ eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle donne le 1-butylpentylester de l'acide 10 2-(4-acétamidobutyryl)-5-chlorohydrocinnamique sous la forme d'une huile jaune.
EXEMPLE 8
a) dans une solution de 36,0 g (0,143 mole) de chlorure de l'acide 4-phtalimidobutyrique dans
15 360 ml de chlorure de méthylène, on verse à 0°
31,4 g (0,143 mole) de 8-chloro-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo [f] -quinoléine dissous dans 300 ml de chlorure de méthylène, et on agite pendant 1 heure à la températureiambiante. On concentre la solution, on 20 extrait avec du chlorure de méthylène et une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La cristallisation extractive avec de l'acétone donne la 25 8-chloro-l,2,3,4,5,6-hexahydro-4-(4-phtalimidobu-tyryl)benzo[f]quinoléine sous forme de cristaux blancs de P^ 182-183°.
b) on fait bouillir une suspension de 10,9 g (0,025 mole) de 8-chloro-l,2,3,4,5,6-hexahydro-4-
30 (4-phtalimidobutyryl)benzo[f]quinoléine et 3,2 ml (0,065 mole) d'hydrazine hydratée dans 150 ml d'éthanol pendant 2 heures à la température de reflux, on concentre la solution, on extrait avec du chlorure de méthylène/eau, on sèche avec du sul-35 fate de sodium et on enlève le solvant par distil
30
lation sous vide. On dissout dans 10 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 5,5N et on précipite avec de l'éther. La cristallisation à partir du i
méthanol/éther donne le chlorhydrate de 4-(4-amino-5 butyryl ) -8-chloro-l ,2,3,4,5, 6-hexahydrobenzo [f "j quinoléine sous forme de cristaux beiges de 225°. c) dans une suspension de 5,09 g (0,015 mole) de 4-(4-aminobutyry!)-8-chloro-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo [f] quinoléine dans 50 ml de chlorure de méthy-10 lène , on verse 5 ml (0,036 mole) de triéthylami-ne, on ajoute alors à 0° 1,33 ml (0,019 mole) de chlorure d'acétyle, dissous dans 15 ml de chlorure de méthylène, et on agite pendant 1 heure à la température ambiante. On extrait avec du chlorure de 15 méthylène/eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La cristallisation à partir du chlorure de méthylène/éther, la chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/méthanol (9:1) et 20 la cristallisation renouvelée à partir du chlorure de méthylène/éther donne le N-[4-Q8-chloro-2,3, 5,6-tétrahydrobenzo[f]quinoléine-4(1H)-yl]-4-oxo-butyl]acétamide sous forme de cristaux blancs de Pf 142-143°.
25 d) dans une solution de 4,00 g (0,016 mole) de
N-[4 -[8-chloro-2,3,5,6-tétrahydrobenzo[f]quinoléine-4(1H)-yl]-4-oxobutyl]acétamide dans 4 0 ml de chlorure de méthylène on verse à 0° 4,80 g (0,024 mole) d'acide m-chloroperbenzoique à 85%, dissous dans 30 50 ml de chlorure de méthylène, et on agite pendant 1 heure à la température ambiante. On extrait avec du chlorure de méthylène/eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La chromatographie sur gel
31
de silice avec de l'acétate d'éthyle/méthanol (9:1) et la cristallisation à partir de l'acétate d'éthy-le/hexane donne N- £.3-[( 11-chloro, 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8-hexa-hydro-3,8-dioxo-4-benzazécin-4-(1H)-yl)carbonyl] 5 propyl]acétamide sous forme de cristaux blancs de Pf 135-136°.
e) dans une solution de 2,66 g (0,007 mole) de N- [3-[(ll-chloro-2,3,5,6,7,8-hexahydro-3,8-dioxo-4-benzazécin-4(1H)-yl)carbonyl]propyl]acétamide 10 dans 100 ml d'éthanol et 30 ml de chlorure de méthylène, on verse 1 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite pendant 5 jours à la température ambiante. On concentre la solution, on extrait avec du chlorure de méthylène/eau, on sèche avec du sul-15 fate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La chromatographie sur oxyde d'aluminium avec de l'acétate d'éthyle/éthanol (19:1) et la cristallisation à partir du chlorure de méthylène/éther donnent l'ester éthylique de 20 l'acide 2-[4-(4-acétamidobutyramido)butyryl]-5-chlorhydrocinnamique sous forme de cristaux blancs de P^ 95°.
EXEMPLE 9
a) on dissout 15,0 g (0,06 mole) de 8-chloro-l,2,3, 25 4,5,6-hexahydrobenzo[f]quinoléine dans 150 ml de chlorure de méthylène, on mélange avec 6,68 g (0,066 mole) de triéthylamine et on verse goutte à goutte à 0° 11,2 g (0,066 mole) de chlorure de p-méthoxybenzoyle dans 5 0 ml de chlorure de méthy-30 lène. Après avoir agité pendant 1 heure à la température ambiante, on extrait avec de l'eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La cristallisation (chlorure de méthylène-éther) donne la 35 4-(p-méthoxybenzoyl)-8-chloro-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo [flquinoléine sous forme de cristaux blancs de Pf 182-183°.
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b) on dissout 8,80 g (0,025 mole) de 4-(p-méthoxy-benzoyl)-8-chloro-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]quinoléine dans 100 ml de chloroforme et on verse goutte à goutte à 0° une suspension de 10,3 g
5 (0,051 mole) d'acide m-chloroperbenzoïque à 85%
dans 100 ml de chloroforme. Après avoir agité pendant 1 heure à la température ambiante on extrait avec de la lessive de soude 2N et de l'eau, on sèche r
avec du sulfate de magnésium et on enlève le sol-X0 vant par distillation sous vide. La chromatographie (gel de silice, éther-hexane, 2:1) et la cristallisation (éther-hexane) donne la 4-(p-méthoxy-benzoyl)-11-chloro-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazé-cine-3,8-dione sous forme de cristaux blancs de 15 Pf143 °.
c) dans une solution de 3,60 g (0,009 mole) de (p-méthoxybenzoyl)-11-chloro-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazécine-3,8-dione dans 200 ml de méthanol et 50 ml de chlorure de méthylène on verse 5 ml d'a-
20 cide chlorhydrique concentré et on agite pendant 60 heures à la température ambiante. On concentre la solution, on extrait avec du chlorure de méthylène/eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide.
i
25 La chromatographie sur gel de silice avec de l'he-xane-acétate d'éthyle (1:1) et la cristallisation à partir du chlorure de méthylène/hexane donnent l'ester méthylique de 1'acide2-[4-(p-méthoxybenzoyl) amidobutyryl]-5-chlorhydrocinnamique sous forme de 30 cristaux blancs de P^ 111°.
EXEMPLE 10
Dans une solution de 103 g (0,35 mole) de 4-acétyl-ll-chloro-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazé-
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cine-3,8-dione dans 1 1 de tétrahydrofuranne on verse 500 ml d'acide chlorhydrique 2N et on agite pendant la nuit à la température ambiante. On con-5 centre sous vide, on mélange avec du chlorure de méthylène et on extrait 2 fois avec de la lessive de soude 2N ; puis on acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 6N et on extrait avec du chlorure de méthylène. La distillation du sol-
t
10 vant sous vide et la chromatographie sur gel de silice avec d\i chlorure de méthylène/méthanol (20:1) donnent l'acide 2-(4-acétamidobutyryl)-5-chlorhydrocinnamique de 90-92°.
EXEMPLE 11
15 a) dans 218 g de chlorure d'aluminium dans 1000 ml de chlorure de méthylène, on verse goutte à goutte tout en agitant entre 0 et 5° pendant 1 heure 154,8 g de chlorure de 2-chloro-phénylacétyl, dissous dans 290 ml de chlorure de méthylène. On introduit alors 20 pendant 40 minutes de l'éthylène entre 0 et 5°.
On agite pendant 1 heure à la température ambiante et on mélange entre 0 et 5° avec 570 ml d'eau. On lave la phase chlorure de méthylène avec 2 x 50 0 ml d'acide chlorhydrique 2N, 2 x 500 ml de solution 25 de carbonate acide de sodium et 700 ml d'eau, on sèche avec du sulfate de sodium et on concentre sous vide. La 8-chloro-3,4-dihydro-2(1H)-naphtalinone qui cristallise à partir de 400 ml d'éther de pétrole à bas point d'ébullition, présente un 30 Pf de 56-59°.
b) on fait bouillir au reflux pendant 2 heures 1/2 70,0 g de 8-chloro-3,4-dihydro-2(1H)-naphtalinone dans 550 ml de benzène et 3 3 ml de pyrrolidine en présence de 1,4 g d'acide p-toluènesulfonique. On 35 traite plus avant sans purification la l-(8-chloro-
I
34
3,4-dihydro-2-naphtyl)-pyrrolidine brute obtenue.
c)dans 89,4 g de 1-(8-chloro-3,4-dihydro-2-naphtyl)-pyrrolidine brute on verse 56,0 g d'acrylamide et 3,0 g d'acide p-toluènesulfonique anhydre. On chauffe
5 sous azote 2 heures à 100° et 2 heures à 150°, on extrait avec du chlorure de méthylène-eau et on filtre à travers 500 g de gel de silice et on sépare de: solvant par distillation sous vide. La 10-chlo-ro-1,4,5, 6-tétrahydrobenzo [f ] quinolin-3 ( 2H ) -one 10 présente après cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle un P^ de 186-187°.
d) dans une suspension agitée de 6,49 g d'hydrure de lithiumaluminium dans 24 0 ml de tétra-hydrofuranne à sec, on verse sous azote pendant 35
15 minutes entre 20 et 25° en plusieurs fois 20,0 g de 10-chloro-l,4,5,6-tétrahydrobenzo[f]quinolin-3-(2H)-one. On fait ensuite bouillir au reflux le mélange réactionnel pendant 150 minutes. On refroidit, on mélange entre 0 et 10° avec 21,0 ml de les-20 sive de soude 6,5N, on filtre et on lave plusieurs fois avec à chaque fois 20 ml de tétrahydrofuranne. La distillation du solvant sous vide donne la 10-chloro-l ,2,3-4,5,6-hexahydrobenzo[f]quinoléine que l'on traite directement plus avant.
25 e) on dissout 20,1 g de 10-chloro-l,2,3,4,5,6-
hexahydrobenzo[f]quinoléine brute dans 40 ml de pyridine et 36 ml d'anhydride acétique, on laisse le mélange réactionnel reposer pendant 20 heures à la température ambiante, on concentre, on absorbe le ré-30 sidu 2 fois dans à chaque fois 150 ml de toluène sec et on concentre les solutions obtenues jusqu'à siccité. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec du chloroforme donne la 4-acétyl-10-chloro-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]quinoléine, 35 qui après recristallisation à partir de l'isopro-pyléther présente un P^ de 117-118°.
35
f) dans une solution de 8,50 g de 4-acétyl-10-chlo-ro-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]quinoléine dans
205 ml de chloroforme on verse entre 0 et 5°, 16,0 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 85% dans 205 ml de 5 chloroforme. Après avoir agité pendant 4 heures à
la température ambiante, on mélange avec 4g d'iodure de potassium et 70 ml d'eau et jusqu'à décoloration çLvec du thiosulfate de sodium. On lave la phase chloroforme avec 70 ml de lessive de soude 2N 10 et 2 fois avec 170 ml d'eau et on concentre sous vide. La chromatographie sur 100 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène donne la 4-acétyl-9-chloro-1,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazécine-3,8-dione de P^ 155-116° après recristallisation à par-15 tir de 1'isopropyléther.
g) dans une solution de 5,00 g (0,017 mole) de 4-acétyl-9-chloro-l,2,4,5,6,7-hexahydrobenzazécine-3,8-dione dans 153 ml de méthanol on verse 1 ml d'acide chlorhydrique à 25% et on agite pendant 4
20 jours à la température ambiante. On concentre la solution, on extrait avec du chlorure de méthylène et une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, on sèche avec du sulfate de sodium et on enlève le solvant par distillation sous vide. 25 La chromatographie sur gel de silice avec du chlorure de méthylène puis avec de l'acétate d'éthyle et la cristallisation à partir de l'éther de pétrole donnent l'ester méthylique de l'acide 2 —(4 — acétamidobutyryl)-3-chloro-hydrocinnamique sous 30 forme de ristaux blancs de P^ 51-52°.
EXEMPLE 12
a) dans 230g de chlorure d'aluminium dans 1050 ml de chlorure de méthylène, on verse goutte à goutte tout en agitant entre 0 et 5° pendant 60 minutes
°r
36
149,4 g de chlorure de l'acide 4-fluorophénylacéti-que dans 300 ml de chlorure de méthylène. Entre 0 et 5° on introduit pendant 30 minutes de l'éthy-lène, on agite encore pendant 1 heure à la température ambiante et on mélange entre 0 et 5° pendant
30 minutes avec 600 ml d'eau glacée. On lave la phase chlorure de méthylène avec de 1'acide chlorhydrique 2N, de l'eau et une solution saturée de carbonate acide de sodium, on sèche avec du sulfate de sodium et on enlève le solvant par distillation sous vide. On mélange le résidu avec 250 ml d'éther de pétrole à bas point d1ébullition, on laisse reposer pendant la nuit au réfrigérateur et on sépare par filtration la 6-fluoro-3,4-dihydro-2(1H)-naphtalinone de P^ 50-60°.
b) on fait bouillir 16,7 g de 6-fluoro-3,4-dihydro-2(1H)-naphtalinone dans 200 ml de benzène avec
8,4 ml de pyrrolidine et 0,35 g d'acide p-toluènesulfonique anhydre pendant 2 heures 1/2 au reflux. On mélange la 1-(6-fluoro-3,4-dihydro-2-naphtyl) pyrrolidine obtenue sans autre purification avec 10,8 g d'acrylamide et 0,5 g d'acide p-toluènesulfonique. On chauffe sous azote à chaque fois
I
2 heures à 100 et 150°. On dissout dans 180 ml de chloroforme, on lave à l'eau et on chromatographie avec du chloroforme sur 150 g de gel de silice. La recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle donne la 8-fluoro-1,4,5,6-tétrahydrobenzo[f]qui-nolin-3(2H)-one de P^ 223-224°.
c) dans une suspension agitée de 2,17 g d'hydrure de lithiumaluminium dans 60 ml de tétrahydrofuran-ne sec, on verse sous azote pendant 35 minutes entre 20 et 25° en plusieurs fois 6,20 g de 8-fluoro-1,4,5,6-tétrahydrobenzo[f]quinolin-3(2H)-one.
37
On fait bouillir le mélange réactionnel pendant 150 minutes au reflux et on y ajoute entre 0 et 10° 7,0 ml de lessive de soude 6,5N. On filtre, on lave plusieurs fois avec à chaque fois 20 ml de tétrahydrofuranne 5 et on enlève le solvant par distillation sous vide. On traite directement plus avant la 8-fluoro-1,2, 3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]quinoléine ainsi obtenue, d) on laisse reposer pendant 20 heures à la tem-
î
perature ambiante une solution de 6,0 0 g de 8-fluoro-10 1,2, 3, 4, 5, 6-hexahydrobenzo [f] quinoléine brute dans 13 ml de pyridine et 12 ml d'anhydride acétique, on concentre; on absorbe 2 fois le résidu dans à chaque fois 50 ml de toluène sec et on concentre les solutions obtenues jusqu'à siccité. On chromatogra-15 phie le résidu avec du chlorure de méthylène sur 150 g de gel de silice. La 4-acétyl-8-fluoro-1,2, 3,4,5,6-hexahydrobenzo t f]quinoléine obtenue présente après recristallisation à partir de l'isopro-pyléther un de 101-102°.
20 e) on mélange 2,48 g de 4-acétyl-8-fluoro-1,2,3,4, 5,6-hexahydrobenzo[f]quinoléine dans 60 ml de chloroforme entre 0 et 5° avec 5,24 g d'acide m-chloro-perbenzolque à 85% dans 40 ml de chloroforme et on agite pendant 3 heuresà la température ambiante. 25 On ajoute alors 1,10 g d'iodure de potassium et
15 ml d'eau et, jusqu'à décoloration, du thiosul-fate de sodium. On sépare la phase chloroforme et on lave avec 15 ml de lessive de soude 2N et 2 x 40 ml d'eau. La distillation du chloroforme 30 sous vide et la recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle donnent la 4-acétyl-ll-fluoro-1,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazécine-3,8-dione de Pf 161-162°.
f) dans une solution de 3,00 g (0,011 mole) de 4-
1
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acétyl-ll-fluoro-1,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazé-cine-3,8-dione dans 40 ml d'acétonitrile on verse 20 ml d'acide chlorhydrique 2N et on agite pendant 65 heures à la température ambiante. La concentra-5 tion de la solution, la chromatographie sur gel de silice avec du tétrahydrofuranne et la cristallisation à partir de 1'éther donnent l'acide 2-(4-acétamidobutyryl)-5-fluorhydrocinnamique sous forme de cristaux blancs de P^ 100-101°. 10 EXEMPLE 13
Dans une solution de 5,00 g (0,018 môle) de 4-acétyl-ll-fluoro-1,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazé-cine-3,8-dione dans 163 ml de méthanol, on verse 0,75 ml d'acide chlorhydrique à 25% et on agite 15 pendant 99 heures à la température ambiante. On concentre la solution, on extrait avec du toluène et une solution saturée de carbonate acide de sodium, on sèche avec du sulfate de sodium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La chromato-20 graphie sur gel de silice avec du chloroforme/acétate d'éthyle puis sur oxyde d'aluminium avec du chlorure de méthylène/acétate d'éthyle puis le délayage dans 1'éther de pétrole donnent l'ester méthylique de l'acide 2-(4-acétamidobutyryl)-5-25 fluorohydrocinnamique sous forme de cristaux jaune clair de P^ 39-40°.
EXEMPLE 14
a) on fait bouillir 12,0 g de 6-méthoxy-2-tétralo-ne dans 200 ml de benzène avec 5,6 ml de pyrroli-30 dine en présence de 0,5 g d'acide p-toluènesulfonique anhydre pendant 2 heures au reflux. On enlève le toluène sous vide. A la 1-(6-méthoxy-3,4-dihydro-2-naphtyl)pyrrolidine brute ainsi obtenue on ajoute 9,70 g d'acrylamide et 0,5 g d'acide
39
p-toluènesulfonique. On chauffe sous azote 2 heures à 100° et 2 heures à 150°, on extrait avec du chloroforme /eau, on sèche avec du sulfate de sodium et on enlève le solvant par distillation sous vide. 5 La chromatographie sur 160 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène et la recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle donnent la 8-méthoxy-1,4,5,, 8-tétrahydrobenzo [f ] quinolin-3 ( 2H ) -one de Pf 208-209°.
10 b) dans une suspension agitée de 1,69 g d'hydrure de lithiumaluminium dans 50 ml de tétrahydrofuran-ne sec, on verse en plusieurs fois à 20° sous azote pendant 35 minutes 5,10 g de 8-méthoxy-l,4,5,8-tétrahydrobenzo[f]quinolin-3(2H)-one. On fait bouil-15 lir le mélange réactionnel pendant 150 minutes au reflux et on le mélange entre 0 et 10° avec 1,5 ml de lessive de soude 6,5N. On filtre, on lave plusieurs fois avec du tétrahydrofuranne et on enlève le solvant par distillation sous vide. On traite 20 directement plus avant la 8-méthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]quinoléine obtenue.
c) on laisse reposer pendant 20 heures à la température ambiante un mélange de 4,70 g de 8-méthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]quinoléine dans 15 ml 25 de pyridine et 11 ml d'anhydride acétique, on concentre, on absorbe 2 fois le résidu dans à chaque fois 50 ml de toluène sec et on concentre les solutions obtenues jusqu'à siccité. On chromatographie le résidu avec du chlorure de méthylène sur 30 50 g de gel de silice et on obtient la 4-acétyl-8-méthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]quinoléine de P^ 119-120° après recristallisation à partir de 11isopropyléther.
T
40
d) dans une solution de 21,3 g de 4-acétyl-8-métho-xy-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]quinoléine dans 200 ml de chloroforme on verse goutte à goutte entre 0 et 5° 38,0 g d'acide m-chloroperbenzoïque 5 à 85% dans 250 ml de chloroforme et on agite pendant 18 heures à la température ambiante. On mélange avec de l'iodure de sodium et de l'eau puis jusqu/à décoloration, avec du thiosulfate de sodium. On lave la phase chloroforme avec de l'ammoniaque 10 et une solution de chlorure de sodium, on sèche avec du sulfate de sodium et on concentre sous vide. On obtient la 4-acétyl-ll-méthoxy-l,2,4,5,6,7-hexahy-dro-4-benzazécine-3,8-dione de 156-158° après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle. 15 e) dans une solution de 5,50 g (0,019 mole) de
4-acétyl-l,2,4,5,6,7-hexahydro-ll-méthoxy-4-benza-zécine-3,8-dione dans 150 ml d'éthanol on verse 5 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite pendant la nuit à la température ambiante. On con-20 centre la solution, on extrait avec du chlorure de méthylène/eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. 'La chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle et la cristallisation 25 à partir de l'acétate d'éthyle/éther donnent l'ester éthylique de l'acide 2-(acétamidobutyryl)-5-méthoxyhydrocinnamique de cristaux blancs de Pf 59-61°.
EXEMPLE 15
30 a) on dissout 9,00 g (0,042 mole) de 6,7-dichloro-3,4-dihydro-2(1H)naphtalinone et 0,3 g d'acide p-toluènesulfonique dans 200 ml de pyridine, on verse goutte à goutte 3,5 ml (0,042 mole) de pyrrolidine et on fait bouillir pendant 2 heures au reflux.
41
La distillation du solvant sous vide, l'addition de 200 ml d'éther et la filtration des cristaux formés donnent la 1-(6,7-dichloro-3,4-dihydro-2-naphtyl)pyrrolidine de P^ 141-142°.
5 b) on agite une masse en fusion de 10,1 g (0,038 mole) de 1-(6,7-dichloro-3,4-dihydro-2-naphtyl)pyrrolidine, 5,36 g (0,075 mole) d'acrylamide et 0,3 g d'acide p-toluènesulfonique sous azote pendant 2 heures à 100° et pendant 2 heures à 150°. La re-10 cristallisation du tourteau de fusion à partir de l'éthanol donne la 8,9-dichloro-l,4,5,6-tétrahydrobenzo [f] quinolin-3 ( 2H) -one de P^ 260-261°.
c) on met en suspension sous argon 1,57 g (0,042 mole) d'hydrure de lithiumaluminium dans 60 ml de té-15 trahydrofuranne, on ajoute lentement 5,56 g
(0,021 mole) de 8,9-dichloro-l,4,5,6-tétrahydroben-zo [f]quinolin-3(2H)-one et on fait bouillir au reflux pendant 2 heures 1/2. On refroidit alors à 0°, on verse goutte à goutte 5,2 ml de lessive de sou-20 de à 18% et on sépare par filtration le précipité formé. En concentrant le filtrat, on obtient la 8,9-dichloro-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]quinoléine sous forme d'une huile jaune que l'on traite directement plus avant.
25 d) on dissout 6,17 g (0,024 mole) de 8,9-dichloro-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]quinoléine dans 10 ml de pyridine, on verse goutte à goutte 9 ml (0,09 mole) d'anhydride acétique et on agite pendant 17 heures à la température ambiante. La chromatographie 30 sur gel de silice avec du chloroforme donne un produit que l'on met en suspension .dans 1'éther et qu'on sépare par filtration. On obtient la 4-acétyl-8,9-dichloro-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f] quinoléine de Pf 146-148°.
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e) on dissout 4,14 g (0,014 mole) de 4-acétyl-8,9-dichloro-1,2,3,4,5, 6-hexahydrobenzo [fil quinoléine dans 70 ml de chloroforme et on verse goutte à goutte à 0° une suspension de 7,28 g (0,036 mole) d'acide 5 m-chloroperbenzoique (à 85%) dans 100 ml de chloroforme. Après avoir agité pendant 3 heures à la tem-pérture ambiante, on sépare par filtration du précipité formé et on extrait avec une solution d'io-
t dure de potassium et une solution de thiosulfate 10 de sodium. La chromatographie sur gel de silice avec du chloroforme et la recristallisation à partir de"1'isopropyléther donnent la 4-acétyl-10,11-dichloro-1,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazécine-3,8-dione sous forme de cristaux blancs de 163-165°. 15 f) dans une solution de 1,75 g (0,005 mole) de 4-acétyl-10,11-dichloro-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazécine-3,8-dione dans 60 ml d'éthanol, on verse 2 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite pendant 20 heures à la température ambiante. On 20 concentre la solution, on extrait avec du chlorure de méthylène/eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La chromatographie sur gel de silice avec du chlorure de méthylène et la cristallisation 25 à partir du t-butylméthyléther donnent l'ester éthylique de l'acide 2-(4-acétamidobutyryl)-4,5-dichlo-ro-hydrocinnamique sous forme de cristaux blancs de Pf 63-65°.
EXEMPLE 16
30 a) on fait bouillir une suspension de 127 g
(0,7 mole) de 6-chloro-2-tétralone, 70,0 g (0,7 mole) de 3,3-diméthylacrylamide, 63,6ml (0,42 mole) de tétraméthoxysilane et 85,3 g (0,56 mole) de fluorure de césium dans 4 00 ml de toluène pendant 35 18 heures au reflux. La distillation du solvant sous
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vide, l'extraction avec du chlorure de méthylène/ eau, la chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/hexane (1:1) et la recristallisation à partir du chlorure de méthylène/hexane 5 donnent la 8-chloro-l,1-diméthyl-1,2,5,6-tétrahydrobenzo [f]quinolin-3-one sous forme de cristaux blancs de P^ 213°.
b) on met en suspension sous argon 3,36 g (0,089 mole) d'hydrure de lithiumaluminium dans 100 ml de
10 tétrahydrofuranne, on ajoute lentement 11,6 g (0,044 mole) de 8-chloro-l,1-diméthyl-l,2,5,6-tétrahydrobenzo[f]quinolin-3-one et on fait bouillir pendant 2 heures 1/2 au reflux. On refroidit alors à 0°, on verse goutte à goutte 12 ml de les-15 sive de soude à 18% et on filtre. La concentration du filtrat donne la 8-chloro-l,1-diméthyl-l,2,3,4, 5,6-hexahydrobenzo[f]quinoléine sous forme d'une huile jaune que l'on traite directement plus avant.
c) on dissout 10,6 g (0,043 mole) de 8-chloro-l,1-20 diméthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]quinoléine et
6,6 ml (0,047 mole) de triéthylamine dans 100 ml de chlorure de méthylène et on verse goutte à goutte à 0° 3,5 ml (0,047 mole) de bromure d'acétyle, dissous dans 20 ml de chlorure de méthylène. Après 25 avoir agité pendant 1 heure, on extrait avec du chlorure de méthylène/eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La recristallisation à partir du chlorure de méthylène/hexane donne la 4-acétyl-8-30 chloro-1,1-diméthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f ] quinoléine sous forme de cristaux blancs de Pf 126-127°.
d) on dissout 5,30 g (0,018 mole) de 4-acétyl-8-
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chloro-1,1-diméthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f] quinoléine dans 100 ml de chlorure de méthylène et on verse goutte à goutte à 0° une suspension de 8,20 g (0,04 mole) d'acide m-chloroperbenzoique (à 85%) dans 50 ml de chlorure de méthylène. Après avoir agité pendant 1 heure 1/2 à la température ambiante, on sépare par filtration du précipité formé, et on extrait avec du chlorure de méthylène/ eau. La chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/hexane (1:1) et la recristallisation à partir de 1'éther/hexane donnent la 4-acétyl-ll-chloro-7,7-diméthyl-l,2,4,5,6,7-hexa-hydro-4-benzazécine-3,8-dione sous forme de cristaux blancs de P^ 113-115°.
e) dans une solution de 2,40 g (0,008 mole) de 4-acétyl-ll-chloro-7,7-diméthyl-l,2,4,5,6,7-hexa-hydro-4-benzazécine-3,8 —dione dans 150 ml de métha-nol on verse 3 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite pendant 24 heures à la température ambiante. On concentre la solution, on extrait avec du chlorure de méthylène/eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La chromatographie sur gel de silice avec de 1'hexane-acétate d'éthyle (2:1) puis sur oxyde d'aluminium avec de l'acétate d'éthyle donnent l'ester méthylique de l'acide 2-(4-acéta-mido-2,2-diméthylbutyryl)-5-chloro-hydrocinnamique sous la forme d'une huile jaune.
EXEMPLE 17
Dans un autoclave en acier, on verse dans une solution de 10,00 g (0,032 mole) d'acide 2-(4-acéta-midobutyryl)-5-chlorhydrocinnamique dans 4 0 ml de tétrahydrofuranne 0,3 ml d'acide sulfurique concentré et on condense environ 60 ml d'isobutylène.
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On agite pendant 30 jours à la température ambiante, on concentre la solution, on extrait avec du chlorure de méthylène/eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous yide. La chromatographie avec de 11acéta te d'éthyle sur oxyde d'aluminium puis sur gel de silice donne le t-butylester de l'acide 2-(4-acéta-midolputyryD-5-chlorhydrocinnamique sous la forme d'une huile incolore.
EXEMPLE 18
On agite 2,00 g (0,006 mole) d'acide 2-(4-acétamidobutyryl)-5-chlorhydrocinnamique et 0,5 ml (0,006 mole) de chlorure de thionyle dans 20 ml de chlorure de méthylène pendant 5 minutes à la température ambiante puis on ajoute à 0° une solution de 2,2 ml (0,023 mole) de 3-hydroxyméthylpy-ridine dans 20 ml de chlorure de méthylène. Après voir agité pendant 1 heure à la température ambiante, on concentre la solution, on extrait avec du chlorure de méthylène/eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La chromatographie sur oxyde d'aluminium avec de l'acétate d'éthyle donne le 3-pyridylméthylester de l'acide 2-(4-acétamidobutyryl )-5-chlorhydrocinnamique sous la forme d'une huile beige.
EXEMPLE 19
On agite 8,15 g (0,025 mole) de méthylester de l'acide 2-(4-acétamidobutyryl)-5-chlorhydrocinna mique dans 200 ml d'une solution d'ammoniaque dans le méthanol pendant 30 heures à la température ambiante. Après concentration de la solution, on extrait avec du chlorure de méthylène/eau, on sèche avec du sulfate de magnésium, on enlève le solvant par distillation sous vide et on chromatographie sur gel de silice avec du chloroforme-méthanol (9:1). La recristallisation à partir du méthanol/
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éther donne l'amide de l'acide 2-(4-acétamidobutyryl )-5-chloro-hydrocinnamique sous forme de cristaux blancs de Pf 149-151°.
EXEMPLE 2 0
5 On agite 1,00 g (0,002 mole) d'ester éthy lique de l'acide 2-[4-(4-acétamidobutyramido)butyryl] -5-chlorhydrocinnamique dans 20 ml d'une solution d'ammoniaque dans le méthanol pendant 6 jours
î
à la .température ambiante. Après concentration de la 10 solution, on extrait avec du chlorure de méthylène/ eau, on sèche avec du sulfate de magnésium, on enlève le solvant par distillation sous vide et on chromatographie sur oxyde d'aluminium avec de l'acétate d'éthyle. La recristallisation à partir du 15 méthanol/t-butylméthyléther donne l'amide de l'acide 2-[4-(4-acétamidobutyramido)butyryl]-5-chlorohydrocinnamique sous forme de cristaux blancs de Pf 126-127°.
EXEMPLE 21
20 On agite 2,50 g (0,008 mole) de méthylester de l'acide 2-(4-acétamidobutyryl)-3-chloro-hydrocin-
namique dans 100 ml d'une solution d'ammoniaque dans le méthanol pendant 2 jours à la température ambiante. Après concentration de la solution, on 25 extrait avec du chlorure de méthylène/eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La recristallisation à partir du méthanol/éther donne 1'amide de l'acide 2-( 4-acétamidobutyryl)-3-chloro-hydrocin-30 namique sous forme de cristaux blancs de P^ 148-150°.
EXEMPLE 22
On agite 9,30 g (0,03 mole) d'ester méthyli-que de l'acide 2-(4-acétamidobutyryl)-5-fluoro-hy-drocinnamique dans 200 ml d'une solution d'ammonia
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que dans le méthanol pendant 6 jours à la température ambiante. Après concentration de la solution, on extrait avec du chlorure de méthylène/eau, on sèche avec du sulfate de magnésium, on enlève le 5 solvant par distillation sous vide et on chromatographie sur gel de silice avec du chlorure de mé-thylène-méthanol (20:1). La recristallisation à partir du méthanol/éther donne l'amide de l'acide t
2-(4-acétamidobutyryl)-5-fluoro- hydrocinnamique sous 10 forme de cristaux blancs de P^125-127°.
EXEMPLE 23
"On agite 3,10 g (0,01 mole) d'acide 2-(4-acétamidobutyryl)-5-chlorhydrocinnamique et 1,70 g (0,015 mole) de 1,1'-carbonyldiimidazole dans 30 ml 15 de tétrahydrofuranne pendant 1 heure à la température ambiante, on ajoute à -70° 1,1 ml (0,015 mo le) de diéthylamine et on laisse se réchauffer pendant la nuit à la température ambiante. Après concentration de la solution, on extrait avec du chlo 20 rure de méthylène/eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle donne le N,N-diéthyl-arnide de l'acide 2-(4-acstamidobutyryl)-5-chloro-25 hydrocinnamique sous la forme d'une huile jaune.
EXEMPLE 24
On agite 3,10 g (0,01 mole) d'acide 2-(4-acé-tamidobutyryl)-5-chlorhydrocinnamique et 1,7 0 g (0,011 mole) de 1,11-carbonyldiimidazole dans 30 ml 30 de tétrahydrofuranne pendant 1 heure à la température ambiante, on ajoute à -70° 1,2 ml (0,011 mole) de 1-méthylpipérazine et on laisse réchauffer pendant la nuit à la température ambiante. Après concentration de la solution, on extrait tout d'abord
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avec du chlorure de méthylène/acide chlorhydrique 2N puis avec du chlorure de méthylène/solution aqueuse concentrée d'ammoniaque, on sèche avec du sulfate de sodium et on enlève le solvant par dis-5 tillation sous vide. La chromatographie sur gel de silice avec du chlorure de méthylène-méthanol (20:1) et la cristallisation à partir de l'acétate d'éthy-le/hexane donne le N- [3-[4-chloro-2-[ 2-[ ( 4--méthyl-
r pipérazin-l-yl)carbonyl]éthyl]benzoyl]propyl]-acé-10 tamide sous forme de cristaux blancs de 126-128°.
EXEMPLE 25
Dn agite 3,75 g (0,012 mole) d'acide 2-(4-acétamidobutyryl)-5-chlorhydrocinnamique et 2,05 g (0,013 mole) de 1,1'-carbonyldiimidazole dans 40 ml 15 de tétrahydrofuranne pendant 1 heure au reflux puis on ajoute 1,67 ml (0,013 mole) de 2-pipéridinoéthyl-amine. Après avoir agité pendant 2 heures à la température de reflux, on concentre la solution, on extrait avec de l'acétate d'éthyle/eau (pH14), 20 on sèche avec du sulfate de sodium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La chromatographie sur gel de silice avec du chloroforme-métha-nol (4:2) puis sur oxyde d'aluminium avec de l'acétate d'éthyle-méthanol (98:2)et enfin la cristallisation 25 à partir de l'acétate d'éthyle/cyclohexane donnant l'amide de l'acide 2-(4-acétamidobutyryl)-5-chlo-ro-N-(2-pipéridinoéthyl)hydrocinnamique sous forme de cristaux blancs de Pf 103-105°.
EXEMPLE 26
30 On agite 3,10 g (0,01 mole) d'acide 2-(4-acé
tamidobutyryl ) -5-chlorhydrocinnamique et 1,7 0 g (0,015 mole) de 1,1'-carbonyldiimidazole dans 30 ml de tétrahydrofuranne pendant 1 heure à la température ambiante puis on ajoute 1,35 g (0,015 mole)
1
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de 2-phényléthylamine. Après avoir agité pendant 2 heures à, la température ambiante, on concentre la solution, on extrait avec du chlorure de méthylène/eau, on sèche avec du sulfate de magnésium 5 et on enlève le solvant par distillation sous vide. La cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/ hexane donne le N-phénétylamide de l'acide 2-^.(4-acé-tamido-butyryl ) -5-*chloro-hydrocinnamique sous forme de cristaux blancs de 127-128°. 10 EXEMPLE 27
On agite 5,00 g (0,016 mole) d'acide 2-(4-acétamidobutyryl)-5-chlorhydrocinnamique, 1,2 6 g (0,013 mole) de 4-aminopyridine et 4,16 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 100 ml de tétrahydro-15 furanne pendant 18 heures à la température ambiante, on concentre la solution, on extrait avec de l'acétate d'éthyle/eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La chromatographie sur gel de silice avec 20 de l'acétate d'éthyle-méthanol (4:1) et la cristallisation à partir du méthanol/t-butylméthyléther donnent le N-(4-pyridyl)amide de l'acide 2-[4-acét-amidobutyryl]-5-chloro-hydrocinnamique sous forme de cristaux blancs de 170-171°. 25 EXEMPLE 28
On agite 2,00 g (0,006 mole) d'acide 2-(4-acé-tamidobutyryl)-5-chlorhydrocinnamique et 1,09 g (0,007 mole) de 1,1'-carbonyldiimidazole dans 20 ml de tétrahydrofuranne pendant 1 heure 1/2 à la tem-30 pérature ambiante puis on ajoute 1,04 g (0,007 mole) de chlorhydrate d'ester éthylique de L-alanine et 0,94 ml (0,007 mole) de triéthylamine. Après avoir agité pendant 2 heures à la température ambiante, on extrait avec du chlorure de méthylène/
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eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle-méthanol (9:1) puis sur oxyde d'aluminium 5 avec de l'acétate d'éthyle puis la cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/hexane donnent l'ester éthylique de la N-[2-(4-acétamidobutyryl)-5-clororhydrocinnamoyl]-L-alanine sous forme de cristaux blancs de P^ 106°.
10 EXEMPLE 29
On agite 3,10 g (0,01 mole) d'acide 2-(4-acé-tamidobutyryl)-5-chlorhydrocinnamique et 1,7 0 g (0,015 mole) de 1,1'-carbonyldiimidazole dans 50 ml de tétrahydrofuranne pendant 1 heure à la températu-15 re ambiante puis on ajoute 2,51 g (0,011 mole) de chlorhydrate de diéthylester de l'acide L-glutami-que et 1,8 ml (0,011 mole) de N-éthyl-diisopropylamine. Après avoir agité pendant 2 heures à la température ambiante, on concentre la solution, on extrait avec 20 du chlorure de méthylène/eau, on sèche avec du sulfate de sodium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La chromatographie sur oxyde d'aluminium avec du chlorure de méthylène-méthanol (97:3) et la cristallisation à partir de l'acétate 25 d1éthyle/hexane donnent le diéthylester de l'acide N-[2-(4-acétamidobutyryl)-5-chlorhydrocinnamoyl]-L-glutamique sous forme de cristaux blancs de Pf 109-111°.
EXEMPLE 3 0
30 On agite 1,75 g (0,006 mole) d'acide 2—(4—
acétamidobutyryl)-5-chlorhydrocinnamique et 0,95 g (0,006 mole) de 1,1'-carbonyldiimidazole dans 15 ml de tétrahydrofuranne à la température ambiante,
puis on ajoute 1,0 ml (0,006 mole) de N-éthyldiiso-
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propylamine et 0,82 g (0,006 mole) de chlorhydrate . d'ester éthylique de glycine. Après avoir agité pendant 1 heure à la température ambiante, on concentre la solution, on extrait avec du chlorure de 5 méthylène/eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La chromatographie sur oxyde d'aluminium avec de l'acétate d'éthyle-éthanol (9:1) et la cristal-
. !
lisation à partir du chlorure de méthylène/t-butyl-10 méthyléther donnent l'ester éthylique de la N-[2-(4-acétamidobutyryl)-5-chlorhydrocinnamoyl]glycine sous la forme de cristaux blancs de P^ 96°.
EXEMPLE 31
On agite 3,00 g (0,008 mole) d'ester éthyli-15 que de N-[2-(4-acétamidobutyryl)-5-chlorhydrocinna-moyl]glycine dans 30 ml d'une solution d'ammoniaque dans le méthanol pendant 3 jours à la température ambiante. Après concentration de la solution, on extrait avec du chlorure de méthylène/eau, on sè-20 che avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La recristallisation à partir du méthanol/t-butylméthyléther donne le N-(carbamoylméthyl )-amide de l'acide 2-( 4-acétamidobutyryl )-5-chlorhydrocinnamique sous for-25 me de cristaux blancs de P^ 148-149°.
EXEMPLE 32
Dans une solution de 3,25 g (0,01 mole) de i
méthylester de l'acide 2-(4-acétamidobutyryl)-5-chloro-hydrocinnamique dans 35 ml de méthanol, on 30 verse 0,38 g (0,01 mole) de borohydrure de sodium et on agite pendant 1 heure à la température ambiante. On concentre la solution, on extrait avec du chlorure de méthylène/eau, on sèche avec du sulfate, de magnésium et on enlève le solvant par distil*1
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lation sous vide. La chromatographie sur gel de silice avec du chloroforme-méthanol (20:1) donne l'ester méthylique de l'acide 2-(4-acétamido-l-hydroxybutyl)-5-chlorhydrocinnamique sous la forme d'une huile jaune.
EXEMPLE 33
On agite une suspension de 15,5 g (0,05 mole) d'acide 2-(4-acétamidobutyryl)-5-chloro-hydrocinna-
j mique et 8,50 g (0,052 mole) de 1,1'-carbonyldiimidazole dans 350 ml de tétrahydrofuranne pendant 2 heures à la température ambiante et on ajoute 4,00 g (0,052" mole) d'amide de l'acide glycolique. Après avoir agité pendant la nuit à la température ambiante, on concentre la solution, on extrait avec du chlorure de méthylène/eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La chromatographie sur gel de silice avec du chlorure de méthylène-méthanol (20:1) et la cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/éther donnent le carbamoylméthylester de 1'acide 2-(4-acétamidobutyryl)-5-chlorhydrocinnamique sous forme de cristaux blancs de Pf 114-116°.
EXEMPLE 34
On met en suspension 3,10 g (0,01 mole) d'acide 2-(4-acétamidobutyryl)-5-chlorhydrocinnamique et 1,70 g (0,01 mole) de 1,1'-carbonyldiimidazole dans 30 ml de tétrahydrofuranne, on agite pendant 1 heure à la température ambiante et on mélange avec 2,50 g (0,01 mole) de chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-5-chloro-2-pyridinecarboxamide et 1,8 ml (0,01 mole) d'éthyl-diisopropylamine. Au bout de 2 heures, on concentre, on extrait avec de l'acétate d'éthyle/eau et on recristallise à partir du méthanol/éther.
_ïie N—'[ 2- ( 5-chloro-2-pyridinecarboxamide ) éthy 1 ] -»
!
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amide de l'acide 2-(4-acétamidobutyryl)-5-chloro-hydro-cinnanique obtenu fond à 163-165°.
EXEMPLE 35
a) on met en suspension 8,00 g (0,06 mole) de
5 chlorure d'aluminium dans 600 ml de chlorure de méthylène, on mélange à 0° avec 7,56 g (0,04 mole) de chlorure de l'acide 4-chlorophénylacétique dans 20 ml de chlorure de méthylène et on verse goutte t
à goutte entre -40° et-50° une solution de 4,17 g 10 (0,04 mole) de styrène dans 400 ml de chlorure de méthylène. Après avoir réchauffé à la température ambiante, on verse sur de la glace, on extrait avec du chlorure de méthylène, on sèche avec du sulfate de magnésium, on filtre sur Dicalit et on enlève 15 le solvant par distillation sous vide. La chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle-hexane (1:4) et la recristallisation à partir de 1'éther/hexane donnent la 6-chloro-3,4-dihydro-4-phényl-2(lH)-naphtalinone sous forme de 20 cristaux beiges de P^ 61-62°.
b) on mélange une solution de 73,3 g (0,23 mole) de 6-chloro-3,4-dihydro-4-phényl-2(1H)-naphtalino-ne dans 1,5 1 de toluène avec 32,4 g (0,58 mole) d'hydroxyde de potassium et 83,7 g (0,64 mole)
25 de chlorhydrate de 3-chloropropylamine et on fait bouillir pendant 42 heures sur un séparateur d'eau. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute 79 ml (0,56 mole) de triéthylamine et goutte à goutte, 29,7 ml (0,42 mole) de chlorure 30 d'acétyle dans 250 ml de toluène, on agite pendant 1 heure, on extrait avec de l'acétate d'éthyle/eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. L.a chromatographie sur gel de silice avec de 1'hexane-acéta-
n
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te d1éthyle (4:1) puis avec de 11hexane-acétate d1éthyle (1:1) et la recristallisation à partir de l'acétate d1éthyle donnent la 4-acétyl-8-chloro-
1.2.3.4.5.6-hexahydro-6-phénylbenzo[f]quinoléine 5 sous forme de cristaux beiges de 167-168°.
c) dans une solution de 6,60 g (0,02 mole) de 4-acétyl-8-chloro-l,2,3,4,5,6-hexahydro-6-phényl-benzo[f]quinoléine dans 70 ml de chlorure de méthy-
r lène on verse 8,13 g (0,04 mole) d'acide m-chloro-10 perbenzoïque (à 85%) dans 8 0 ml de chlorure de méthylène et on agite pendant 1 heure à la température ambiante. On filtre, on extrait avec du chlorure de méthylène/solution saturée de carbonate acide de sodium, on sèche avec du sulfate de magnésium 15 et on enlève le solvant par distillation sous vide. La cristallisation à partir du chlorure de méthylène/hexane donne la 4-acétyl-ll-chloro-l-phényl-
1.2.4.5.6.7-hexahydro-4-benzazécine-3,8-dione sous forme de cristaux blancs de P^ 184-185°.
20 d) on agite une solution de 3,30 g (0,009 mole) de 4-acétyl-ll-chloro-l-phényl-l,2,4,5,6,7-hexahy-dro-4-benzazécine-3,8-dione dans 40 ml de tétrahydrofuranne et 20 ml d'acide chlorhydrique 2N pendant 2 jours à la température ambiante, on concentre la 25 solution, on extrait avec du chlorure de méthylène/ eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La chromatographie sur gel de silice avec de 1'hexane-acétate d'éthyle (1:1) et la cristallisation à 30 partir de l'acétate d'éthyle/hexane donnent l'acide 2-(4-acétamidobutyryl)-5-chloro-B-phénylhydrocinna-mique sous forme de cristaux blancs de P^ 114-116°.
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55
EXEMPLE 36
Dans une suspension de 2,00 g (0,005 mole) d1 acide 2-(4-acétamidobutyryl)-5-chloro-B-phényl-hydrocinnamique dans 120 ml d'eau on verse 5,2 ml 5 (0,005 mole) de lessive de soude IN, on mélange lentement avec 0,88 g (0,005 mole) de nitrate d'argent dans 1 ml d'eau et on agite pendant la nuit à la_température ambiante. On sépare par filtration le précipité formé et on agite pendant la nuit avec 10 50 ml d'iodure d'éthyle. On extrait avec du chlorure de méthylène/eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La chromatographie sur gel de silice avec de 1'hexane-acétate d'éthyle (1:1) et sur 15 oxyde d''aluminium avec de 1'hexane-acétate d'éthyle (1:1) donne l'ester éthylique de l'acide 2-(4-acétamidobutyryl)-5-chloro-8-phénylhydrocinnamique sous la forme d'une huile incolore.
EXEMPLE 37
20 Dans une solution de 23,8 g (0,06 mole) de
N-[3-[(ll-chloro-2,3,5,6,7,8-hexahydro-3,8-dioxo-4-benzazécin-4 ( 1H ) -yl ) -carb.cnyl] propyl] acétamide dans 240 ml de tétrahydrofuranne, on verse 120 ml d'acide chlorhydrique 2N et on agite pendant 8 jours 25 à la température ambiante. On concentre la solution, on extrait avec du chlorure de méthylène/eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La cristallisation à partir du méthanol/éther donne l'acide 30 2- [4-(4-acétamidobutyramido)butyryl]-5-chlorhydro-cinnamique sous forme de cristaux beiges de Pf 108°.
EXEMPLE 38
On agite 6,00 g (0,015 mole) d'acide 2-[4-
t
56
(4-acétamidobutyramido)butyryl]-5-chlorhydrocinnamique et 2,57 g (0,016 mole) de 1,11-carbonyldiimidazole dans 60 ml de tétrahydrofuranne pendant 1 heure 1/2 à la température ambiante et on ajoute 5 2,22 g (0,016 mole) de chlorhydrate d'ester éthylique de glycine et 2,2 ml (0,016 mole) de tri-éthylamine. Après avoir agité pendant 1 heure à la température ambiante, on concentre la solution, on r
extrait avec du chlorure de méthylène/eau, on sèche i
10 avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle-éthanol (9:1) et la cristallisation à partir du méthanol-éther donnent l'ester éthylique de la 15 N- [2- [4-(4-acétamidobutyramido)-butyryl]-5-chlorhy-drocinnamoyl]-glycine sous forme de cristaux blancs de Pf 94-96°.
EXEMPLE 39
On agite 2,50 g (0,005 mole) d'ester éthy-20 lique de N-[2-[4-(4-acétamidobutyramido)butyryl]-
5-chlorhydrocinnamoyl]glycine dans 50 ml d'une solution d'ammoniaque dans le méthanol pendant la nuit à la température ambiante. Après concentration de la solution, on extrait avec du chlorure de mé-25 thylène/eau on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. Une double recristallisation à partir du méthanol/ éther donne le Ntt (carbamoylméthy])amide de l'acide 2-[4-(4-acétamidobutyramido)butyryl]-5^chlorhy-30 drocinnamique sous forme de cristaux blancs de Pf 172-174°.
EXEMPLE 4 0
Dans une solution de 1,50 g (0,004 mole) d'ester éthylique de N-[2-( 4-acétamido-butyryl)-5-
57
»
chlorhydrocinnamoyl]glycine dans 15 ml de tétrahydrofuranne on verse 15 ml de lessive de soude 2N et on agite pendant 1 heure à la température ambiante. Après acidification avec 17 ml d'acide chlorhydrique 2N, on extrait avec de l'acétate d1éthyle/eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. La recristallisation à partir de l'acétate
î
d'éthyle/éther donne la N-[-2-(4-acétamidobutyryl)-5-chlorhydrocinnamoyl]glycine sous forme de cristaux blancs de P^ 88-89°.
EXEMPLE 41
a) on dissout 25,0 g (0,115 mole) de 8-chloro-l,2, 3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]quinoléine dans 145 ml de chlorure de méthylène, on verse goutte à goutte à 0° 21,8 g (0,182 mole) d'a-chloracétylisocyanate dans 3 0 ml de chlorure de méthylène et on agite pendant la nuit à la température ambiante. Après addition de 200 ml de méthanol, on agite à nouveau pendant 24 heures, on sépare par filtration le 8-chloro-N-(chloracétyl)-2,3,5,6-tétrahydrobenzo[fJ quinoléine-4(1H)-carboxamide formé, lequel présente après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle/éther un P^ de 158-161°. A partir du filtrat et de la liqueur mère, on peut obtenir une quantité supplémentaire du produit ci-dessus.
b) on agite une suspension de 11,85 g (0,035 mole) de 8-chloro-N-(chloracétyl)-2,3,5,6-tétrahydrobenzo [f] quinoléine-4 ( 1H) -carboxamide et 4,4 ml (0,091 mole) d'hydrazine hydratée dans 250 ml d'éthanol pendant 3 heures à la température ambiante, on concentre sous vide et on extrait avec du chlorure de méthylène/eau. Le séchage avec du sulfate de magnésium et la distillation du solvant
58
sous vide donnent le 8-chloro-2,3,5,6-tétrahydro-benzo[f"l quinoléine-4 (1H)-carboxamide sous forme de cristaux blancs, qui après recristallisation à partir du chlorure de méthylène présentent un 5 Pf de 169-171°.
c) On met en suspension 9,20 g (0,035 mole) de 8-chloro-2,3,5,6-tétrahydrobenzo[f]quinoléine-4(1H)-carboxamide dans 100 ml de chlorure de méthylène et i
on verse goutte à goutte à 10-15° 14,1 g (0,071 mo-10 le) d'acide m-chloroperbenzoîque (à 85%) dans 150 ml de chlorure de méthylène. Après avoir agité pendant 1 heure" 1/2 à la température ambiante, on verse sur une solution saturée de carbonate acide de sodium, on extrait avec du chlorure de méthylène, on 15 sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. On lave le corps solide obtenu avec de l'acétate d'éthyle chaud. La recristallisation à partir du dioxanne/ éther donne le ll-chloro-2,3,5,6,7,8-hexahydro-20 3,8-dioxo-4-benzazécine-4(1H)-carboxamide sous forme de cristaux blancs de P^ 182-184°.
d) dans une solution de 6,80 g (0,023 mole) de ll-chloro-2,3,5,6,7,8-hexahydro-3,8-dioxo-4-benza-zécine-4(1H)-carboxamide dans 5 1 d'éthanol on ver-
25 se 7 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite pendant 13 jours à la température ambiante. On concentre la solution, on extrait avec du chlorure de méthylène/eau, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation 30 sous vide. La chromatographie sur gel de silice avec du chlorure de méthylène/méthanol (97:3) et la cristallisation avec de l'acétate d'éthyle/hexane donnent l'ester éthylique de l'acide 5-chloro-2-(4-uréidobutyryl)hydrocinnamique sous forme de 35 cristaux blancs de Pf 127-129°.
59
EXEMPLE A
On prépare des comprimés de composition suivante, qui contiennent comme substance active l'ester éthylique de N-[2-(4-acétamidobutyryl)-5-5 chlorhydrocinnamoyl]glycine
par comprimé
1.
substance active (micronisée)
50 mg
2.
lactose s
120 mg
3.
amidon de mais
50 mg
4.
polyvinylpyrrolidone
8 mg
5.
carboxyméthylamidon sodique
20 mg
6.
stéarate de magnésium
2 mg
25 0 mg
15 On mélange de manière homogène la substance active avec un mélange de lactose et d'amidon de mais. On tamise, on humidifie avec une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone, on granule et on sèche. On mélange le granulé séché avec du carboxy-
20 méthylamidon sodique et du stéarate de magnésium, et on comprime le mélange ainsi obtenu pour obtenir des comprimés de taille appropriée comportant une encoche.
EXEMPLE B
25 On prépare des comprimés de composition sui vante, qui contiennent comme substance active l'ester éthylique de N-[2-(4-acétamidobutyryl)-5-chlor-hydrocinnamoyl]glycine.
30
35
par comprimé
1.
substance active (micronisée)
10
mg
2.
lactose
88
mg
3.
cellulose microcristalline
60
mg
4.
amidon de maïs
20
mg
5.
carboxyméthylamidon sodique
20
mg
6.
stéarate de magnésium
2
mg
200
mg
60
On mélange de manière homogène la substance active avec le lactose. On tamise, on mélange alors un mélange de cellulose microcristalline, amidon de maïs et carboxyméthylamidon sodique et on mélange 5 avec le stéarate de magnésium. On transforme le mélange prêt à la compression ainsi obtenu en comprimés de tâille appropriée comportant une encoche.
EXEMPLE C
On prépare des comprimés de composition sui-10 vante qui contiennent comme substance active l'ester éthylique de N-[2-(4-acétamidobutyryl)-5-chlor-hydrocinnamoyl]glycine.
par comprimé
15
20
1.
substance active (micronisée)
0,
10
mg
2.
lactose
126,
90
mg
3.
amidon de maïs
50,
00
mg
4.
polyvinylpyrrolidone
6,
00
mg
5.
carboxyméthylamidon sodique
15,
00
mg
6.
stéarate de magnésium
2,
00
mg
200,00 mg
On mélange de manière homogène la substance active avec un mélange de lactose et d'amidon de 25 maïs. On tamise, on humidifie avec une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone, on granule et on sèche. On mélange le granulé séché avec du carboxyméthylamidon sodique et du stérate de magnésium, et on comprime le mélange ainsi obtenu en comprimés 30 de taille appropriée comportant une encoche.
61

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS
    1. Procédé de préparation de dérivés d'acide hydrocinnamique de formule générale où
    - parmi les symboles R^" à R^ un ou deux représentent un halogène ou unméthoxy et les autres un hydrogène ;
    R~* représente un hydrogène ou un phényle ;
    - R représente un radical de formule -OR"^ ou -NR~^R
    (a) (b)
    - R^ représente un alcoyle en (C^-C^),
    un alcanoylamino en (C2~C5)-alcoyle en (C2-C5^'
    un amino ou un alcoxy en (C,-C.)-phényle ; 8 9 14
    - R et R représentent chacun un hydrogène ou un al coyle en (C.-C ) ;
    10 n
    - R représente un hydrogène et R représente un hydroxy ou R et R représentent ensemble un oxo ;
    12
    - R représente un hydrogène, un alcoyle en (Ci-Ciq), un pyridylméthyle ou un carbamoylméthyle ;
    13
    - R représente un hydrogène, un alcoyle en
    14
    {C1-C4), et R représente un hydrogène, un alcoyle en (C^-C^), un pyridyle, un phényl-alcoyle en (C^-C4), un carboxy-alcoyle en (C^-C4), un carba-moyle-alcoyle en (C-^-C^), un alcoxy en (C^-C^)-carbonyl-alcoyle en (C^-C^), un di-alcoxy en (C1-C4)-carbonyl-alcoyle en (C2-C,-), un pipéri-dino-alcoyle en (C2-C4) ou un halopyridinecarbo-
    62
    13 14
    xamido-alcoyle en (C2~C4) ou R et R représentent ensemble avec l'atome d'azote un 4-alcoyle en (C1-C4)-pipérazin-l-yle,
    ainsi que de sels pharmaceutiquement acceptables de 5 composés basiques de formule I avec des acides ou selon les cas de composés acides de formule I avec des bases caractérisé en ce que a) on traite avec un acide une benzazécinedione de formule générale
    10 où R1, R2,R3, R4, R5, R7, R8 et R9 ont la signification donnée ci-dessus, en présence d'un composé de formule générale
    HOR12' m
    12 '
    où R représente un hydrogène ou un alcoyle en
    15 (ci~cio^ ' ou b) on estérifie un composé de formule I ci-dessus
    6 12
    où R représente un radical de formule (a) et R
    un hydrogène ou un de ses dérivés réactifs, pour donner un composé correspondant de formule I où R6
    12
    20 représente un radical de formule (a) et R est différent d'un hydrogène ; ou g
    c) on fait réagir un composé de formule I où R re-
    12
    présente un radical de formule (a) et R un hydrogène, ou un de ses dérivés réactifs, avec un compo-25 sé de formule générale
    13 14 ' HNR R
    IV
    63
    où R"*"3 a la signification donnée ci-dessus et R"1"4
    14
    a la signification donnee ci-dessus pour R , mais n'est pas un carboxy-alcoyle en (C^-C^), ou on fait réagir un composé de formule I, où R^ représente un; radical
    14
    5 de formule (b) et R un carboxy-alcoyle en
    (C^-C^), ou un de ses dérivés réactifs, avec de 1'ammoniaque ; ou d) on réduit un composé de formule I où R et R^ représentent ensemble un oxo ; ou
    * v 6
    10 e) on hydrolyse un composé de formule I, où R re-
    14
    présente un radical de formule (b) et R un alcoxy en (C^-C^ )-carbonyl-alcoyle en (C-^-C^), pour donner un composé de formule I correspondant où R^ repré-
    14
    sente un radical de formule (b) et R un carboxy-15 alcoyle en (C-^-C^) ; ou f) on transforme un composé basique de formule I au moyen d'un acide ou un composé acide de formule I au moyen d'une base en un sel pharmaceutiquement acceptable.
    20 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
    4
    en ce qu'on prépare un composé de formule I où R
    représente un hydrogène et ou bien R"1" représente
    2 3 1
    un chlore et R et R un hydrogène, ou bien R un
    2 3 12
    hydrogène et R et R un chlore, ou bien R et R
    3
    25 un hydrogène et R un fluor, un chlore ou un méthoxy. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
    3
    en ce qu'on prépare un composé de formule I où R
    12 4
    représente un chlore et R , R et R représentent un hydrogène.
    30 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule I où R^ représente un hydrogène.
    5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formu-
    g
    35 le I où R représente un radical de formule (a) ou
    64
    12
    (b) définies dans la revendication 1, où R représente un ,hydrogène, méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, tert.-butyle, n-nonyle, 5-no-
    nyle, 3-pyridylméthyle ou carbamoylméthyle ou selon
    13 14
    5 les cas ou bien R et R représentent tous deux un hydrogène ou tous deux un éthyle, ou ensemble avec l'atome d'azote, un 4-méthylpipérazine-l-yle,
    13 14
    ou bien R représente un hydrogène et R un
    4-pyridyle, 2-phényléthyle, 2-pipéridinoéthyle,
    10 carboxyméthyle, éthoxycarbonylméthyle, carbamoyl-
    éthyle, 1-éthoxycarbonyléthyle, 1,4-bis-(éthoxy-
    carbonyl)-2-butyle ou 2-(5-chloro-2-pyridincarboxa-
    mido)éthyle.
    6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé
    12
    15 en ce qu'on prépare un composé de formule I où R
    représente un éthyle, n-propyle, isopropyle, n-no-
    13
    nyle ou carbamoylméthyl ou R représente un hydrogène et R un hydrogène, éthoxycarbonylméthyle ou
    I,4-bis-(éthoxycarbonyl)-2-butyle.
    20 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6,
    caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formu-7
    le I où R représente un méthyle, 3-acétylaminopropyle, amino ou p-méthoxyphényle.
    8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé
    7
    25 en ce qu'on prépare un composé de formule I où R représente un méthyle ou un 3-acétylaminopropyle.
    9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de for-
    O Q
    mule I où R et R représentent tous deux un hydro-30 gène ou tous deux un méthyle.
    10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé
    0
    en ce qu'on prépare un composé de formule I où R
    9
    et R représentent tous deux un hydrogéné.
    II. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, 35 caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule I où R"^ et R"^ représentent ensemble un oxo.
    65
    12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare l'ester éthylique de N-BL-(4-acétamidobutyryl)-5-chlorhydrocinnamoylJ glycine.
    13. Procédé selon la .revendication 1, caractérisé
    5 en ce qu'on prépare l'ester éthylique de l'acide 2-[4-(4-acétamidobutyramido)butyryl]-5-chlorhydrocinnamique.
    14. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
    en ce qu'on prépare l'amide de l'acide 2-[4-(4-acéta-midoburyramido)butyryl]-5-chlorhydrocinnamique. 10 15. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare 1'isopropylester de l'acide 2-(4-acétamidobutyryl)-5-chlorhydrocinnamique.
    16. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare l'ester éthylique de l'acide
    15 2-(4-acétamidobutyryl)-5-chlorhydrocinnamique.
    17. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le diéthylester de l'acide
    2- [2-(4-acétamidobutyryl)-5-chlorhydrocinnamoyl]-L-glutamique.
    20 18. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le carbamoylméthylester de 1'acide 2-(4-acétamidobutyryl)-5-chlorhydrocinna-mique.
    19. Procédé selon la revendication 1, caractérisé 25 en ce qu'on prépare l'amide de l'acide 2-(4-acétamidobutyryl )-5-chlorhydrocinnamique.
    20. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le propylester de l'acide
    2-(4-acétamidobutyryl)-5-chlorhydrocinnamique. 30 21. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le N-(carbamoylméthyl )-amide de l'acide 2-( 4-acétannidobutyryl-)-£-chloro-h"ydro-cinnamique.
    22. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
    I
    1
    66
    en ce qu'on prépare le nonylester de l'acide 2 —(4 — acétamidobutyryl)-5-chlorhydrocinnamique.
    23. Procédé de préparation de médicaments, en particulier aux fins d'application pour combattre ou
    5 prévenir l'insuffisance cérébrale ou pour améliorer les fonctions cognitives, caractérisé en ce qu'on met sous une forme d'administration galénique un ou plusieurs des composés de formule I définis dans la revendication 1 et/ou des sels pharmaceu-10 tiquement acceptables de ces composés, et si on le désire un ou plusieurs autres corps thérapeutiquement efficaces avec un ou plusieurs excipients thérapeutiquement inertes.
    24. Application de composés de formule I définis 15 dans la revendication 1 et de sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés à la préparation de médicaments pour combattre ou prévenir l'insuffisance cérébrale ou pour améliorer les fonctions cognitives.
    ******
    .mot rayé nui
    ORIGINAL en Pa9es
    ^contenant Re"»'"
    mot ajouté
    J°.
    Conseil erNPropriété
    26tu, Boul\Pi3i»<ïe«e^harloHè MONTE-CARLO
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