LU85616A1 - Nouvelle forme cristalline delta;anhydre et stable,du chlorhydrate de prazosine et nouveau procede de fabrication de celle-ci - Google Patents
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Description
«
-—ft C C—^GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
Brevet N· ......0 3 0...... « 0 du........J*.......................... Monsieur le Ministre de l’Économie Nationale
Titre délivré .................................. Service de la Propriété Industrielle,
_ LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention ..............3O011.12LU.5 ............................................................................
I. Requête .............. ia société dite· î Orion-yhtymä Oy Fermion .............................................................(1) ......................P.0.Bqx2S________________________________________________________________ __________________________________________________
Finlande, 02101 Espoo (2) λ λ dépose ...... ce ... 'IBM" R ....................«> - à fltJ..........heures, au Ministère de l’Economie Nationale, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ......................."Nouvelle forme eristalline G , anhydre et stable* du chlorhydrate (4) .......................de prasosirie ,et..nc»i»Ê£u..prûcédé-ife..fabricatl<m..de..cellesci'?..................................................
déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont): .........5% veiof En^elüert LliïNri^Liv; ------------------------------(5) ............ ........U. .'.elSiftKi, 1 iiliùiU.i - .....—...............
2. la délégation de pouvoir, datée de le ,... ,... îv..(........
3. la description en langue aiSv de l’invention'en deux exemplaires ; 4. ............ ........ planches de dessin* en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, ie............2 9 0CT.«»........................................................................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6) _ déposée (s) en (7) ...... , c-i' rrc-voi..................... ^ Finlande le...............2^juiB~4-^--SôuS“iè---nu:fiéro--«2···^.......................................................................................(8) au nom de ............................................................................................................ .................................................................... (9) éfit göridfeOe* ρΒαί%üi (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg...................
, l (10) .................i-.T. taon t'iriténèr, 96 rïie des Romains, Strassen , . .
sollicite la délivrance d’un brevet d’mvention pour l ofrjet décrit et représente dans les annexes e susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à J mois.
' IL Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevetd’iBvaqJlon a été déposée au Ministère de l’Economie Nationale, Service de la Propriété Industrielle àr^Siefi^le^^em^te du : fî t
Jffj I | _·> I Pr. le Ministre de lTlmpomie Nationale, à.........U.k......heures \V %. J/ P·xf / \l·^ Kçsjjf Chef du Service de^j^roprjeté Industrielle, Mémoire descriptif déposé à l'appui de la demande de brevet d'invention pour : "Nouvelle forme cristalline C, anhydre et stable, du chlorhydrate de prazosine et nouveau procédé de fabrication de celle-ci" formée par : la société dite : à P.O.Box 28
Orion-yhtymä Oy Fermion 02101 Espoo, Finlande
Priorité : Finlande, no. 842 544 du 25 juin 1984
Inventeur : Stig Olof Engelbert LINDHOLM, Näyttelijäntie 16 H 82, 00400 Helsinki, Finlande 30011.12BE/LU.5 - 1 -
Nouvelle forme cristalline & , anhydre et stable, du chlorhydrate de prazosine et nouveau procédé de fabrication de celle-ci
La présente invention concerne une nouvelle forme cristalline £> , anhydre et stable, du chlorhydrate de prazosine ou chlorhydrate de 2-[M2-furoyl)-pipérazin-l-yl]4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline. La forme cristalline £> est préparée par distillation azéotropique au moyen de solvants organiques spécialement choisis.
Le chlorhydrate de prazosine est un hypotenseur bien connu répondant à la formule suivante : , ZOprO-^·«
NHA
Ce composé a notamment été porté à la connaissance du public dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique US 3 511 836 (Allemagne Fédérale : brevet no. 1 620 138). Dans le brevet des Etats-Unis no. b 092 315 (RFA DE 2 708 192) on révèle l'existence de formes cristallines anhydres du chlorhydrate de prazosine, telles que les formes«, et ^ ainsi que du produit anhydre amorphe.
Suivant le brevet des Etats-Unis US k 092 315 (DE 2 708 192), la forme oL est relativement non hygroscopique et stable. De ce fait, elle s'avère plus avantageuse pour la manipulation, le stockage et la mise en forme médicamenteuse que les autres formes du chlorhydrate de prazosine.
L'expression "relativement non hygroscopique" utilisée dans le document US 4 092 315 (DE 2 708 192) signifie qu'un échantillon qui ne comprend initialement pas plus d'environO^ % d'eau n'en contient - 2 - pas plus de 1,5 % quand il a été exposé à une température d'environ 37°C et à une humidité relative d'environ 75 % pendant une période d'approximativement 30 jours.
Le document US 4 092 315 (DE 2 708 192) comprend la description d'un procédé de fabrication d'un chlorhydrate de prazosine anhydre . amorphe. Le produit anhydre est préparé par séchage d'un échantillon de polyhydrate de chlorhydrate de prazosine dans un dessiccateur à vide, à 100°C, pendant 12 - 15 heures. Le produit anhydre ainsi obtenu est amorphe et ne contient qu'environ 1 % d'eau. Si l'on stocke des échantillons du produit anhydre à la température ambiante et sous une humidité relative de 75 %, ils absorbent rapidement l'humidité en formant le dihydrate (8 % d'eau) en environ 24 heures. Le dihydrate continue à absorber de l'eau moins rapidement jusqu'à ce qu'on obtienne, après 4 jours, une teneur d'équilibre en eau de 13,5 %. Le produit anhydre est donc instable et hygroscopique.
Le brevet d'Allemagne Démocratique DD 156 532 contient la description d'un procédé de fabrication de la forme 6< du chlorhydrate de prazosine par distillation azéotropique de chlorhydrate de prazosine hydraté dans du dichlorométhane.
La Demanderesse a trouvé, de manière surprenante, qu'en utilisant des solvants organiques choisis dont le point d'ébullition est plus élevé que celui du dichlorométhane (pt. éb. 42°C) par exemple on obtient, par distillation azéotropique, la forme cristalline è , anhydre . et stable, du chlorhydrate de prazosine. Les figures 1 et 2 repré sentent le spectre infrarouge et le diffractogramme des rayons X de la forme cristalline & , anhydre et stable, du chlorhydrate de prazosine. Le spectre infrarouge de la forme £> présente les bandes d'absorption caractéristiques consécutives décrites au tableau 1.
- 3 - TABLEAU 1
Bandes caractéristiques
Zcï :- cm μηπ commentaires 1 260 7,93 aiguës 755 13,3 1 005 9,95 triplet
Le diffractogramme des rayons X de la forme i> est caractérisé par des bandes aiguës à 10,5°, 12,0°, 16,9° et par des doublets à 24,5° et 26,5°.
Les bandes caractéristiques du spectre infrarouge et du diffractogramme des rayons X ne diffèrent pas de manière marquante des bandes caractéristiques respectives du produit anhydre amorphe décrit au brevet Etats-Unis US 4 092 315 (DE 2 708 192). Toutefois, la forme c) fabriquée par le procédé de la présente invention est stable et cristalline, tandis que le produit anhydre décrit au document US 4 092 315 (DE 2 708 192) est amorphe, instable et hygroscopique.
La forme cristalline ù , anhydre et stable, du chlorhydrate de prazosine est fabriquée par élimination de l'eau de cristallisation du chlorhydrate de prazosine dihydraté ou polyhydraté par distillation azéotropique en présence de solvants organiques choisis dont le point d'ébullition se situe dans la gamme de 55 à 160°C. Les solvants organiques choisis préférés ont un point d'ébullition compris dans l'intervalle de 70 à 110°C. Comme exemples de tels solvants organiques choisis on peut mentionner l'hexane (pt. éb. 69°C), l'heptane (pt. éb. 98°C) et des alcanes correspondants à chaîne linéaire ou ramifiée ou des cycloaicanes ayant un point d'ébullition plus élevé. Le benzène - k - (pt. éb. 78°C), le toluène (pt. éb. 108°C), les xylènes (pts. éb. voisins de 137°C) ainsi que d'autres hydrocarbures aromatiques ayant un point d'ébullition plus élevé conviennent pour la fabrication de la forme . Dans le procédé de la présente invention, on peut utiliser le chloroforme (pt. éb. 6X)°C), le trichloréthylène (pt. éb. 86°C), le 1,1-dichloroéthane (pt. éb. 58°C), le 1,1,1-trichloroéthane (pt. , éb. 72°C) et des hydrocarbures halogénés correspondants qui ont un point d'ébullition plus élevé.
La forme & du chlorhydrate de prazosine fabriquée suivant le procédé de la présente invention est relativement non hygroscopique selon la définition de cette expression donnée dans le document US k 092 315 (DE 2 708 192). Dans les essais qui ont été réalisés, la teneur en humidité de la forme 8 était comprise dans les limites définies à propos de l'expression "relativement non hygroscopique" lorsque la forme & était stockée pendant 30 jours à la température de 37°C et sous une humidité relative de 75 %.
La stabilité de la forme & du chlorhydrate de prazosine fabriquée par le procédé de l'invention est bonne également. On a stocké des échantillons pendant 3 mois à 60°C et on a comparé les spectres infrarouges des échantillons aux spectres infrarouges initiaux. On n'a constaté aucune modification. On a aussi stocké des échantillons à 80°C et à 100°C sans constater de changement important. On a analysé les échantillons de visu et par chromatographie en phase liquide sous pression élevée. On n'a pas observé de modifications visuelles après stockage de l'échantillon pendant 1 mois sous l'action de la lumière solaire.
Le procédé de l'invention est avantageux parce qu'il permet d'obtenir un produit stable. Les solvants utilisés sont peu coûteux et facilement régénérés. Le procédé ne donne pas lieu à la formation d'impuretés.
- 5 -
Les exemples ci-après illustrent l'invention.
Exemple 1 1.1.1- trichloroéthane (pt. éb. 72°C) 100 g de dihydrate de chlorhydrate de prazosine préparé selon le procédé décrit dans le document DE 3 002 553 ont été mis en suspension dans 1000 ml de 1,1,1-trichloroéthane. On a connecté un séparateur d'eau au récipient de réaction et on a chauffé le mélange sous reflux jusqu'à ce qu'il ne se sépare plus d'eau (1-2 heures). On a isolé le précipité par filtration et on a fait s'évaporer le 1.1.1- trichloroéthane sous pression réduite. On a obtenu 93 g (100 % du rendement théorique) de la forme S du chlorhydrate de prazosine dont le spectre infrarouge et le diffractogramme des rayons X étaient identiques à ceux représentés aux figures 1 et 2.
Exemple 2
Toluène (pt. éb. 108°C) 64 g de chlorhydrate de prazosine non séché et lavé, prélevé directement d'un milieu contenant de l'eau (55 % d'eau), ont été mis en suspension dans 750 ml de toluène et on a chauffé le mélange sous reflux, comme décrit à l'exemple 1. On a obtenu 19 g (100 % du rendement théorique) de la forme £> du chlorhydrate de prazosine. Le spectre infrarouge était identique à celui décrit dans l'exemple 1.
Exemple 3
Hexane (pt. éb. 69°C) 20 g de monohydrate de chlorhydrate de prazosine ont été mis en suspension dans 200 ml d'hexane et chauffés sous reflux, comme décrit à l'exemple 1. Le rendement a été de 19 g (100 % du rendement théorique).
- 6 -
Exemple 4
Heptane (pt. éb. 98°C) 20 g de monohydrate de chlorhydrate de prazosine ont été mis en suspension dans 200 ml d'heptane et chauffés sous reflux, comme décrit à l'exemple 1. Le rendement a été de 19 g (100 % du rendement théorique).
Exemple 5
Chloroforme (pt. éb. 60°C) 100 g de dihydrate de chlorhydrate de prazosine ont été mis en suspension dans 100Ô ml de chloroforme et chauffés sous reflux, comme décrit à l'exemple 1. Le rendement a été de 84 g (89 % du rendement théorique).
Exemple 6 1,2-dichloroéthane (pt. éb. 58°C) 100 g de dihydrate de chlorhydrate de prazosine ont été mis en suspension dans 1000 ml de 1,2-dichloroéthane et on a chauffé le mélange sous reflux, comme décrit à l'exemple 1. Le rendement a été de 91,5^(97 % du rendement théorique).
Exemple 7
Trichloréthylène (pt. éb. 86°C) 100 g de dihydrate de chlorhydrate de prazosine ont été mis en suspension dans 1000 ml de trichloréthylène et on a chauffé le mélange sous reflux, comme décrit à l'exemple 1. Le rendement a été de 90,5 g (96 % du rendement théorique).
Claims (6)
1. Forme cristalline h , anhydre et stable, du chlorhydrate de prazosine caractérisée par le spectre infrarouge dans le bromure de potassium représenté à la figure 1 présentant des bandes d'absorption aiguës consécutives à 7,98 pm et à 13,3 pm et un triplet à 9,95pm et par le diffractogramme des rayons X représenté à la figure 2 présentant des bandes aiguës à 10,5°, 12,0°, 16,9° et des doublets à 24,5° et 26,5°.
2. Procédé de fabrication de la forme cristalline & , anhydre et stable, du chlorhydrate de prazosine caractérisé en ce qu'on élimine l'eau de cristallisation de l'hydrate du chlorhydrate de prazosine par distillation azéotropique au moyen de solvants organiques choisis.
3. Procédé suivant la revendication 2 caractérisé en ce qu'on choisit des solvants organiques dont le point d'ébullition se situe entre 55 et 160°C. Procédé suivant les revendications 2 et 3 caractérisé en ce qu'on choisit des solvants organiques dont le point d'ébullition se situe entre 70 et 110°C.
5. Procédé suivant les revendications 2, 3 et Ψ caractérisé en ce qu'on' choisit le solvant organique dans un groupe comprenant l'hexane, l'heptane et des aicanes correspondants à chaîne linéaire ou ramifiée et des cycloalcanes.
6. Procédé suivant les revendications 2, 3 et 4 caractérisé en ce qu'on choisit le solvant organique dans un groupe comprenant le benzène, le toluène, les xylènes et des hydrocarbures aromatiques correspondants. - 8 -
7. Procédé suivant les revendications 2, 3 et 4 caractérisé en ce qu'on choisit le solvant organique dans un groupe comprenant le chloroforme, le trichloréthylène, le 1,2-dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane et des hydrocarbures halogénés correspondants.
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