CH661045A5 - Wasserfreie, stabile kristalline form von prazosinhydrochlorid und verfahren zu dessen herstellung. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft eine neuartige wasserfreie, stabile, kristalline 8-Form von Prazosinhydrochlorid oder 2-[4-(2-fu-royl)-piperazin-l-yl]4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydro-chlorid. Die 8-Form wird durch azeotrope Destillation mit Hilfe eines ausgewählten organischen Lösungsmittels hergestellt.
Prazosinhydrochlorid ist ein bekànntes hypotonisches Mittel der folgenden Formel:
. 35
Tabelle 1
Charakteristische Bande cm-1 n
1260 7,95
755 13,3
1005 9,95
Erläuterungen scharf
Triple tt
^0-co.q3 • «ei
Diese Verbindung ist z.B. in USP 3 511 836 (DE
1 620 138) beschrieben worden. In USP 4 092 315 (DE
2 708 192) sind wasserfreie, kristalline Formen von Prazosinhydrochlorid wie z.B. die a-, ß- und y-Formen sowie das amorphe Anhydrat beschrieben worden.
Der USP 4 092 315 (DE 2 708 192) zufolge ist die a-Form relativ unhygroskopisch und stabil. Daher ist sie vorteilhafter beim Umgang, Lagern und Formulieren als andere Formen von Prazosinhydrochlorid.
Die Bezeichnung «relativ unhygroskopisch» wie sie in USP 4 092 315 (DE 2 708 192) gebraucht wird, bedeutet, dass eine Probe mit einem ursprünglichen Wassergehalt von nicht mehr als etwa 0,5% Wasser nach dem Einwirken einer Temperatur von etwa 37 °C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von etwa 75% für einen Zeitraum von etwa 30 Tagen nicht mehr als 1,5% Wasser enthielt.
Das Röntgen-Diffraktogramm der 8-Form ist durch 40 scharfe Banden bei 10,5°, 12,0°, 16,9° und Dubletten bei 24,5°'und 26,5° gekennzeichnet.
Die charakteristischen Banden des Infrarotspektrums und des Röntgen-Diffraktogramms weichen nicht wesentlich von den jeweiligen charakteristischen Banden des amorphen 45 Anhydrates ab, wie es in USP 4 092 315 (DE 2 708 192) beschrieben worden ist. Jedoch ist die 8-Form, die entsprechend dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt wurde, stabil und kristallin, während das in USP 4 092 315 (DE 2 708 192) beschriebene Anhydrat amorph, instabil und hy-50 groskopisch ist.
Erfmdungsgemäss wird also die wasserfreie, stabile und kristalline 8-Form von Prazosinhydrochlorid hergestellt, indem das Kristallisationswasser von dem Dihydrat- oder Po-lyhydrat-Prazosinhydrochlorid durch azeotrope Destillation 55 in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, dessen Siedepunkt im Bereich von 55-160 °C liegt, entfernt wird. Bevorzugte, derart ausgewählte organische Lösungsmittel haben einen Siedepunkt im Bereich von 70-110 °C. Beispiele solcher ausgewählten organischen Lösungsmittel sind Hexan 60 (Siedep. 69 °C), Heptan (Siedep. 98 °C) und entsprechende Alkane mit linearen oder verzweigten Ketten der Cycloalka-ne mit einem höheren Siedepunkt. Benzol (Siedep. 78 °C), Toluol (Siedep. 108 °C), Xylol (Siedep. etwa 137 °C) sowie andere aromatische Kohlenwasserstoffe mit einem höheren 65 Siedepunkt können zweckmässig zur Herstellung der 8-Form verwendet werden. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren können Chloroform (Siedep. 60 °C), Trichlorethylen (Siedep. 86 °C), 1,1-Dichlorethan (Siedep. 58 °C), 1,1,1-Trichlor-
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661 045
ethan (Siedep. 72 r'C) und entsprechende halogenierte Kohlenwasserstoffe mit einem höheren Siedepunkt verwendet werden.
Die erfindungsgemäss hergestellte 5-Form von Prazosinhydrochlorid ist relativ unhygroskopisch entsprechend der Definition dieses Begriffes in USP 4 092 315 (DE 2 708 192). Bei den durchgeführten Versuchen lag der Feuchtigkeitsgehalt der 8-Form innerhalb des Bereichs, wie er für den Begriff «relativ unhygroskopisch» definiert worden ist, wenn die 8-Form 30 Tage lang bei einer Temperatur von 37 °C und einer relativen Feuchtigkeit von 75% gelagert wurde.
Die Stabilität der erfindungsgemäss hergestellten 8-Form von Prazosinhydrochlorid ist ebenfalls gut. Es wurden Proben 3 Monate lang bei 60 °C gelagert, und die Infrarotspek- < tren der Proben wurden mit den ursprünglichen Spektren verglichen. Es wurden keine Abweichungen festgestellt. Proben wurden auch bei 80 °C und 100 °C gelagert, ohne dass ersichtliche Veränderungen auftraten. Die Proben wurden visuell und mit Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie analysiert. Bei 1 monatiger Lagerung der Proben im Tageslicht konnten keine visuellen Veränderungen beobachtet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist vorteilhaft, weil man stabile Produkte erhält. Die verwendeten Lösungsmittel sind billig und leicht zu regenerieren. Bei dem Verfahren treten keine Verunreinigungen auf.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
1,1,1-Trichlorethan (Siedep. 72 °C)
100 g des Dihydrats von Prazosinhydrochlorid, das entsprechend dem Verfahren nach PS DE 3 002 553 hergestellt worden war, wurden in 1000 ml 1,1,1-Trichlorethan suspendiert. Mit dem Reaktionsgefäss wurde eine Wasserabtrennvorrichtung verbunden, und die Mischung wurde unter Rückfluss erhitzt, bis sich kein Wasser mehr abschied (1-2 Stunden). Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und das 1,1,1-Trichlorethan wurde unter reduziertem Druck verdampft. Die Ausbeute betrug 93 g (100% des theoretischen Wertes) S-Form von Prazosinhydrochlorid, wobei das Infrarotspektrum und das Röntgen-Diffraktogramm identisch mit jenem war, wie es in den Fig. 1 und 2 beschrieben wurde.
Beispiel 2 Toluol (Siedep. 108 C)
64 g nicht-getrocknetes und gewaschenes Prazosinhydrochlorid, das direkt aus einem wasserhaltigen Medium (ent-shielt 55% Wasser) entnommen wurden, wurden in 750 ml Toluol suspendiert, und die Mischung wurde unter Rückfluss erhitzt, wie dies in Beispiel 1 beschrieben wurde. Die Ausbeute betrug 19 g (100% des theoretischen Wertes) 5-Form von Prazosinhydrochlorid. Das Infrarotspektrum war io identisch mit dem nach Beispiel 1 beschriebenen Spektrum.
Beispiel 3
Hexan (Siedep. 69 ;C)
20 g des Monohydrats von Prazosinhydrochlorid wurden is in 200 ccm Hexan suspendiert und unter Rückfluss erhitzt, wie dies in Beispiel 1 beschrieben wurde. Die Ausbeute betrug 19 g (100% des theoretischen Wertes).
Beispiel 4 20 Heptan (Siedep. 98 ;C)
20 g des Monohydrats von Prazosinhydrochlorid wurden in 200 ccm Heptan suspendiert und unter Rückfluss wie nach Beispiel 1 erhitzt. Die Ausbeute betrug 19 g (100% des theoretischen Wertes).
25
Beispiel 5 Chloroform (Siedep. 60 C)
100 g des Dihydrats von Prazosinhydrochlorid wurden in 1000 ccm Chloroform suspendiert und wie nach Beispiel 1 30 unter Rückfluss erhitzt. Die Ausbeute betrug 84 g (89% des theoretischen Wertes).
Beispiel 6
1,2-Dichlorethan (Siedep. 84 °C)
35 1 00 g des Dihydrats von Prazosinhydrochlorid wurden in 1000 ccm 1,2-Dichlorethan suspendiert und wie nach Beispiel 1 unter Rückfluss erhitzt. Die Ausbeute betrug 91,5 g (97% des theoretischen Wertes).
40 Beispiel 7
Trichlorethylen (Siedep. 86 °C)
100 g des Dihydrats von Prazosinhydrochlorid wurden in 1000 ccm Trichlorethylen suspendiert und unter Rückfluss erhitzt, wie dies in Beispiel 1 beschrieben wurde. Die Aus-45 beute betrug 90,5 g (96% des theoretischen Wertes).
C
1 Blatt Zeichnungen
Claims (6)
- 661 0452PATENTANSPRÜCHE1. Wasserfreie, stabile, kristalline 8-Form von Prazosin-hydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass das Infrarotspektrum in Kaliumbromid die folgenden scharfen Absorptionsbande bei 7,95 ja, 13,3 (i und ein Triplet bei 9,95 |i aufweist, und das Röntgen-Diffraktogramm scharfe Banden in 10,5°, 12,0°, 16,9° und Dubletts in 24,5° und 26,5° aufweist.
- 2. Verfahren zur Herstellung der wasserfreien, stabilen, kristallinen 8-Form von Prazosinhydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass das Kristallisationswasser des Hydrats von Prazosinhydrochlorid durch azeotrope Destillation mit organischen Lösungsmitteln, welche einen Siedepunkt im Bereich von 55-160 °C haben, entfernt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die ausgewählten organischen Lösungsmittel einen Siedepunkt im Bereich von 70-110 °C haben.
- 4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel aus der Gruppe von: Hexan und Heptan und entsprechenden Alkanen mit linearen und verzweigten Ketten und Zykloalkanen ausgewählt wurde.
- 5. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel ausgewählt wurde aus der Gruppe: Benzol, Toluol, Xylol und entsprechenden aromatischen Kohlenwasserstoffen.
- 6. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel ausgewählt wurde aus der Gruppe: Chloroform, Trichlorethylen, 1,2-Di chlorethan, 1,1,1-Trichlorethan und entsprechenden haloge-nierten Kohlenwasserstoffen.In USP 4 092 315 (DE 2 708 192) ist ein Verfahren zur Herstellung eines amorphen Anhydrates von Prazosinhydrochlorid beschrieben worden. Das Anhydrat wird durch Trocknen einer Probe von Prazosinhydrochlorid-polyhydrat 5 in einem Vakuum-Exsiccator bei 100 °C für eine Dauer von 12-15 Stunden hergestellt. Das so hergestellte Anhydrat ist amorph und enthält etwa 1 % Wasser. Werden Proben des Anhydrats bei Zimmertemperatur und 75% relativer Luftfeuchtigkeit gelagert, absorbieren sie rasch Feuchtigkeit und io bilden in etwa 24 Stunden das Dihydrat (8% Wasser). Das Dihydrat absorbiert weiterhin mit einer langsameren Geschwindigkeit Wasser, bis nach 4 Tagen ein Gleichgewichts-Wassergehalt von 13,5% erreicht ist. Das Anhydrat ist also instabil und hygroskopisch.15 In der Patentschrift DD 156 532 ist ein Verfahren zur Herstellung der a-Form von Prazosinhydrochlorid durch azeotrope Destillation von Prazosinhydrochloridhydrat in Dichlormethan beschrieben worden.Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bei Ver-20 wendung organischer Lösungsmittel, deren Siedepunkt im Bereich von 55-160 °C liegt (und somit höher ist als z.B. der von Dichlormethan, Siedep. 42 °C), mit Hilfe der azeotropen Destillation die wasserfreie, stabile, kristalline 8-Form von Prazosinhydrochlorid erhalten wird. Das Infrarot-Spektrum 25 und das Röntgen-Beugungsspektrum Diffraktogramm der wasserfreien, stabilen, kristallinen 8-Form von Prazosinhydrochlorid wird in den Fig. 1 und 2 beschrieben. Das Infrarotspektrum der 8-Form hat die in der Tabelle 1 gezeigten, folgenden charakteristischen Absorptionsbanden.30
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