LU85969A1

LU85969A1 - 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles substitues presentant une activite antagoniste du recepteur h2 de l'histamine

Info

Publication number: LU85969A1
Application number: LU85969A
Authority: LU
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1984-06-22
Filing date: 1985-06-21
Publication date: 1986-01-24
Also published as: GB2161157B; YU45822B; FI852405A7; SU1537136A3; JPS6118775A; PT80684A; ATA185885A; GB2192884B; IE58261B1; DK282885A; JPS61186369A; FI852405L; AU580605B2; IE57937B1; DK282885D0; ES551506A0; NZ212403A; YU45725B; ES544409A0; ZW10385A1

Description

ϋ - . » «t · .1 r» ___Mr * * i t . =- - vu .-.1- * V ~ ·. · ·. · .τ' τ'- r-r** τ ·'·· ..; ··,,... ~ h a.....g......v ?'.....------.....:----- ! —iw ^ j «-du 2.1 juin 1385........ Mtnsieœ k Ministre

j 06 i Ε?νΓ:-Γ·Ι766 6t 06? CÎS3S63 l"iOVcHI16S

| Jr'7;vr^ . Ufe j 1L" ------...................................... Service de »s Propriété Intellectuelle

! " LUXEMBOURG

I '

Demande de Brevet d’invention I. Requête

La....société....dite.r.....BRISTOL-MYERS. COMPANY..,......3.45 ...Park...Avenue.,......à............ (1) .NEW-YORK.,.....N....Y-. .lois4..,......Etats-Unis d'Amérique,.....représentée, par ......

.Monsieur..... Jacques.....de....Muvs.er..,.....aç i s s ant.... en.....qualité.....de....mandatair e (2) dépose(nt) ce......virig.t-.et.r.uii.....juin... 19 qq. quatre-vingt-cinq____________________ (3) à 15...............heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant: ...V..3..,..·4-diamino-l.,.2..,.5-thiadiaz.ol.es....substitués...présentant..._une.................. (4) ......activité.....antagoni.s.te.....du....r.éc.ep.t.eur.....H2-...-âe......l..,.hist.amin.e.,l»............................................

2. la délégation de pouvoir, datée de NEW-YORK,.....N....Y.·..... le . ..12.....j.uin....l9..8.5_ 3. la description en langue...............française....................de l’invention en deux exemplaires; 4. ......././.................planches de dessin, en deux exemplaires; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, - le ..14... ..juin.....19.8.5...............................................................................................................................................................................................................................

........................................................................................................................................................................................................-.................................................................. (5) revendiquent) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6).........................................brevet...................... déposée(s) kd (7).. aux Etats-Unis.....d..'Amérique...............

le.......22.....juin.....1.9.84............(No.......623....588.)....................................................................................................................................... (8) au nom de s ..inventeurs.......................................................................................................................................................................... (9) comiciie , élit: élisent) pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxemnourg.............................

.3.5.,......hld*.....Soval................................................................................................................................................................................................................ (10) l sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l'objet décrit et représenté dans les J» ^ 1 \ annexés susmentionnées, — avec ^ajournement de cette délivrance à................6..................................... mois. (11· \^Le^ /à^nàatixxe ^.........l - Ài |\ IL Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l'Economie et ces Classes Moyennes, Service de la Propriété Intelieeéôeilg à Luxembourg, en date du : _2.7.: -j-ttiu :1£S5- - \ r * - - ? ) Pr. le Ministre -- Ä- * à 15. heures - r 2.; de l'Economie et de? Classez· Moyer-ne*.

~ - à' / - -, \ ^r.

A 68007 - z '1 * '* z REVENDICATION DE LA PRiüRnE ♦ » . .................. " de >a a&mande de brevet / pVyii}Vfâ'

- * td *-UX ETATS-UNIS D'AMERIQUE

I Du 22 juin 1984 ^AAAl, Mémoire Descriptif > déposé à l’appui d’une demandé de

BREVET D’INVENTION

au r Luxembourg

au nom de : BRISTOL-MYERS COMPANY

pour: "3,4-diaraino-l,2,5-thiadiazoles substitués présentant une activité antagoniste du récepteur H2 de 1'histanine ''.

(

ï S

I ' 0 * · ^ *

3,4~DIΑΜΪΝΟ-1,2,5-THIADiAZOLES SUBSTITUES PRESENTANT UNE ACTIVITE ANTAGONISTE DU RECEPTEUR H2 DE L’HISTAMINE

Certains 3-(amino ou arnîno substituës}-4-(amino substitués)-5 1,2,5-t‘niadiazoles de formule: A- (CH2) mZ (CH2 ) nNH _.NHR1 Π

N N

* \ / 10 s dans laquelle A, m, Z, n, et R* sont tels que définis ci-dessous et 15 leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables sont des puissants antagonistes du récepteur de 1'histamine qui inhibent la sécrétion d'acide gastrique et sont utiles dans le traitement des ulcères de l'estomac et autres états d'hyper-sécrétion pathologique.

On prépare ces composés par fermeture de cycle de 1’hétanediimi-2G damide substituée correspondante de formule: A-(CH ) Z(CH } NE-C-C-NKR1 11 2 m * n //

EN KH

c 25 Le brevet U.S. 4 374 248 (R.R. Crenshaw et A.A. Algîeri), publié le 15 février 1983, décrit des 3,4-disubstitués-l,2,5-thiadiazole-l-oxydes et 1,1-dioxydes de formule: 30

J

* c •tat * A'(CH2,B*(CH2>n!«v_R1 ' ! // \\ ü (0,p et leurs procédés de préparation, dans lesquels les variables A, m, Z, n et sont semblables à quelques-uns des substituants correspondants des composés décrits et revendiqués dans la présente demande.

Cependant, les composés qui sont décrits dans ce brevet U.S. sont des 1-oxydes ou des 1,1-dioxydes (p est égal à 1 ou 2), et les composés selon la présente invention ne peuvent se préparer par aucun des procédés décrits dans ledit brevet pour la préparation des composés de l'art antérieur.

La demande de brevet européen n° 40 696, publiée le 2 décembre 1981 décrit, entre autres, des 3,4-disubstitués-l,2,5-thiadiazo-' les-l-oxydes et 1,1-dioxydes de formule: lit*

E— ®— (CH2)n-X-(CH2)OT _ N

1ΓΛ Xr

N N I

<°>p et leurs procédés de préparation dans lesquels les variables R, A, n, X, m, et sont semblables à quelques-uns des substituants décrits et revendiqués dans la présente demande.

Cependant, les composés décrits dans ce brevet européen sont également des l-oxvdes ou des 1,1-dioxydes {p égal 1 ou 2) et les composés selon la présente invention ne peuvent pas se préparer par aucun des procédés décrits dans cette demande pour la préparation des composés de l'art antérieur.

La demande de brevet européen nc 45 155, publiée le 3 février 1982, décrit un nombre extrêmement "impcreant ce dérivés de cuanioine dr formule générale: * « «ί ; ^ ν ' ra-e-w , N ,-. - / V / Λ 2

? Η Χ>Ν—γ-Χ -;—P-Y-Q-NH-R

„ ./ ν y n0iJ ~

Z

5 et leurs procédés de préparation dans lesquels les variables R*, E, W, X, P, Y, Q et R correspondent à un grand nombre de substituants.

Dans les composés qui sont décrits dans cette demande de brevet européen,

O

10 R est défini comme un radical de formule -A-B dans lequel -A- représente un grand nombre de radicaux l'un des radicaux pouvant avoir la formule:

Ti

N N

15 % * et p est égal à 1 ou à 2.

Cependant, aucun des composés selon la présente invention ne sont ; décrits ou ne peuvent être préparés par un quelconque des procédés qui y 20 sont décrits.

La demande de brevet européen n° 60 730, publiée le 22 septembre 1982, décrit un nombre extrêmement important de dérivés de la guanidine de formule générale: 25 R1 s2/ - v»

H2N

30 et leurs procédés de préparation, dans lesquels les variables R~, R , X, Z, A, B, E et Y correspondent à un grand nombre de substituants.

Dans les composés qui sont décrits dans cette demande de brevet européen, 35 Y est défini par un grarsc nombre ce radicaux, l'un des radicaux couvant avoir la formule: t I - 4 * > .

, V-χΝΗΕ7 ΓΛ \ ß Γ 5 et ρ est égal à i ou 2 avec la limitation que, lorsqu'une éventuelle insertion est faite dans la chaîne A qui fait que le groupe inséré soit lié directement au cycle Y, le groupe inséré est différent de NH ou 10 d'un radical N-alkyle. Cependant, aucun des composés de la présente invention n'est décrit ou peut être préparé par l'un quelconque des procédés qui sont décrits dans ce brevet européen.

La demande de brevet européen n° 65 823, publiée le 1er décembre 1982, décrit des 3,4-disubstitués-l,2,5-thiadiazole-l-oxydes et 15 1,1-dioxydes de formule: rÎ.

r2/N>c“nV/-a-hhVKr3 H JT N N ß y (°>p 25 1 2 et leurs procédés de préparation, dans lesquels les variables R4·, R , X, Z, A et R~ correspondent à un grand nombre de substituants. Cependant, les composés qui y sont décrits sont des 1-oxydes ou des 1,1-dioxydes (p est égal à 1 ou à 2), et les composés selon la présente 30 invention ne peuvent se préparer par aucun des procédés qui y sont décrits.

λ La demande de brevet britannique nc 2 117 769 (R.R. Crenshaw et A.A. Algieri), publiée le 19 octobre 1983, décrit des 3,4-disubstitués-1,2,5-thiadiazole-l-oxydes et 1,1-dioxydes de formule: 35 / / / L~ 5 i v

•«P

. 5 A-(CH2)mï(CH2!„NSN^_KHR1

N N

N' 5 et leurs procédés de préparation, dans lesquels: m, Z, n et sont semblables aux substituants correspondants des composés décrits et revendiqués dans la présente description.

10 Cependant, dans les composés qui y sont décrits, A est un radical de formule: R5 7 r5

i5 R\ /rh\ \ γη JlJIL

y ^ 2^s> 20 < R\ ^ '«pa _ __ NCE,—r -4r- κ6/ r 25 et aucun des composés de la présente invention n'est décrit dans cette _ demande britannique.

Le brevet ü.S. n" - 440 S33 {T.A. Montzka), publié le 3 avril 1984, décrit un procédé de préparation de composés de formule: AT„_1

30 A_ (Cr- ) Z (CK- ) _NH^_/iriR

Λ 1 2 m 2 r‘ // \\ n y*

NA

dans laquelle les variables A, m, Z, n et R1 sont sensiblement les 35 mêmes que les substituants'décrits dans 12 demande de brevet br’tanric-e publiée n° 2 117 769 mentionnée ci-dessus et aucun des composés ss'c*- 1-: I présente invention r.'y est décrit.

i ! / '' : v 6 - La présente demande a pour objet des antagonistes du récepteur ^ de Vhistamine qui sont des inhibiteurs efficaces de la sécrétion de l'acide gastrique chez les animaux, y compris l'homme, utiles au traitement des ulcères de l'estomac et d'autres états occasionnés ou exacerbés 5 par l'acide gastrique et présentant la formule: A-(CK_) Z(CH^)^NK NHR1 2 m «i w N-{ T\

N N I

10 dans laquelle: R* représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, 2-f1 uoroëthyle, 2,2,2-trifluoroëthyle, allyle, propargyle, 15 20 dans lequel: q est égal à 1 ou 2; 2 3 - R et R représentent chacun, indépendamment, un atome 25 d'hydrogène, unradical alkyle inférieur, alkoxy 9 inférieur ou un halogène et, lorsque R représente un *2 atome d'hydrogène, F~ peut également représenter un trif1 uoromëthy 1 e, ou R^ et R"5, pris ensemble, peuvent constituer un méthylënedioxy; et 4 30 R représente un atome d'hydrogêne, un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur; m est un entier de 0 à 2 bornes comprises; n est un entier de 2 à 5 bornes comprises; Z représente oxygène, soufre ou méthylène; et 35 A. représente un cycle hétérocyc'loue s E eu 6 contenant au moins un a terne d1azote et ' un ou deux hétéroatomes suor-lérantsires choisis

I V

7 * ^ indépendamment parmi oxygène, soufre et azote; + * â condition que A puisse contenir un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi: ^ ς /NHir 6 7 / Ou -CH-,Νλ“^· -N=C 1 's>v'nh2 10 et le second substituant étant choisi parmi alkyle inférieur, halogène ou alkoxy inférieur; c R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ramifié ou non ramifié, cycloalkyle inférieur ou cycloalkyle infêrieur-alkyle inférieur, dans 15 lequel peut éventuellement contenir un ou plusieurs atomes d'halogène choisis entre fluor, chlore et * brome pourvu qu'il n'y ait pas de substituant halo gène sur l'atome de carbone directement lié à l'atome i d'azote; fi 7 20 R et R représentent chacun, indépendamment, un atome g d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou, R et R , pris en même temps que l'azote auquel ils sont liés, peuvent représenter pyrrolidino, méthyl-pyrrolidino, pipêridîno, méthylpipéridino, homopipe-25 ridino ou heptaméthylène-imino, et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

La présente invention a également pour objet des procédés de préparation des composés de formule (I) et des intermédiaires de la préparation des composés de formule (I).

30 La présente invention englobe également toutes les formes tauto- méees possibles, les isomères géoméiriques, les isomères optiques et les formes dipolaires des composés de formule (I) aussi bien que leurs mélanges. Tels qu'utilisés ici et dans les revendications (a moins que le contexte ne l'indique autrement), les termes "alkyle inférieur" et 25 "alkoxy inférieur" signifient des chaînes alkyles ramifiées ou non ramifiées ou des groupes alkoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone.

Css groupes contiennent, de préférence, de 1 ê 4 atones de carbone et, ~:tr-~c~t5 contiennent 1 o- 2 eto-es ce ca-tscne.

8 w

Le terme "cycloalkyle inférieur" tel qu'utilisé ici et dans les revend!- *· cations signifie un cycle cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de ♦ carbone et, de préférence de 3 à 6 atomes de carbone. A moins que cela ne soit spécifié autrement dans un cas particulier, le terme "halogène" 5 tel qu'utilisé ici et dans les revendications, comprend le chlore, le fluor, le brome et l'iode. Le terme "sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques" comprend des sels des composés de formule (I) avec un acide quelconque, non toxique, pharmaceutiquement acceptable. Ces acides sont bien connus et ils comprennent les acides chlorhydrique, bromhydri- 10 que, sulfurique, suimanique, phosphorique, nitrique, maléique, fumarique, succinique, oxalique, benzoïque, méthanesulfonique, tartrique, citrique, lévulinique, camphrosulfonique et analogue. Les sels se préparent par des méthodes connues de 1'état de 1 a techni que.

Dans les composés de formule (I), représente, de préférence, un

15 atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. Le substituant A

représente, de préférence, le radical imidazole substitué, le radical «- thiazole substitué, le radical thiadiazole substitué, le radical oxazole substitué, le radical oxadiazole substitué ou le radical pyrimidine * substitué indiqué ci-dessus, notamment il représente le radical thiazole 20 substitué ou le radical pyrimidine substitué et surtout le radical thiazole substitué. Le substituant Z est, de préférence, le soufre ou o l'oxygène. On préfère que m soit égal à zéro ou à 1 et π à 2 ou 3. R , 3 4 R et R représentent, de préférence, un atome d'hydrogène ou un radical 1 3 alkyle inférieur ou R et R pris ensemble représentent le méthylènedi-25 oxy. On préfère que q soit égal à 1. Le substituant R5 représente, de préférence, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur non ramifié dans lequel R" peut contenir un ou plusieurs atomes d'hycrogène pourvu qu'il n'y ait pas de substituant, halogène sur l’atome de carbone directement lié à l'atome d'azote. R^ et R^ représentent, de préfé-30 rence, un radical alkyle inférieur ou, pris ensemble, pp frtprr iCk -Ç-p]inpr £>»jO l'atome d'azote auquel ils sont liés, ils représentent un pyrrolidinc ou pipërîdîno.

Les composés de formule (I) peuvent se préparer par réaction de 1'éthanediimidamide substitué de façon correspondante de formule (II) 35 avec le monochlorure de soufre (SgClg)» 1ε dichlorure de soufre (SCI^» R-S-R (formule III) ou leurs équivalents chimiques de la façon suivante: c Λ A-(CH-) Z(CH-) KH NHH1 2 xn 2 n \ f H.

5 s2c12» SC12 or 10 R-S-R (III) Ψ 15 dans lesquels: A, m, Z, n et R* sont tels que définis ci-dessus; » R est tel que défini ci-dessous.

En faisant réagir un composé de formule (II) avec S2CI2 ou SClg» ί on doit utiliser au moins une mole de ^2^12 ou SCI^ par mole de com- 20 posé (II). On préfère utilise un excès de 2 ou SC^, par exemple d'environ 2 E environ 3 moles de 520ΐ2 ou SCI2 par mole de composé (II). La température de réaction n'est pas critique; on préfère conduire la réaction à une température d'environ 0°C à environ 50°C et il est des plus commode de mettre en oeuvre la réaction à la température ambiante. 25 Le temps de réaction n'est pas critique et il dépend de la température. On utilise normalement un temps de réaction d'environ 30 minutes à environ 6 heures. A la température ambiante, on préfère habituellement des temps de réaction d'environ 1,5 heure à 4 heures. On peut conduire la réaction dans un solvant organique inerte, de préférence un mélange 30 d'un solvant organique inerte et de dimétrylformamide. De préférence, la réaction est surtout conduite dans le diméthylformami de.

Lorsque Ton fait réagir un composé de formule (II) avec un composé du soufre de formule (III), le rapport de réaction n'est pas critique. On préfère utiliser au moins une quantité équimolaire du 35 composé de formule (III), mais on peut en utiliser ur. excès. On préfère surtout mettre en oeuvre la réaction avec une quantité environ équimolaire des composés (II) et (III). La température de réaction n'est cas crïtioue. Aux tempe ratures plus faibles, la Gastier est lente * 10 qu'aux températures plus élevées on augmente la production de produit secondaire. La température de réaction que l'on préfère se situe dans l'intervalle d'environ 10°C à environ 50°C, mais il est des plus commodes de conduire la réaction â la température ambiante. Le temps de réaction 5 n'est pas critique et il dépend de la température de réaction. On utilise normalement un temps de réaction d'environ 20 minutes à environ 3 heures. A la température ambiante, un temps de réaction d'environ une heure est commode est il est habituellement suffisant pour achever la réaction. Le phtalimide qui précipite du mélange réactionnel peut alors 10 être extrait avec une base forte (par exemple KOH aqueuse à 10 à 20%) et l'on sèche la couche de solvant organique, on filtre et on concentre, ce qui donne le composé brut de formule (I). La réaction est conduite dans un solvant organique non réactif tel que chlorure de méthylène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, diméthylformamide, dimëthylacétamide, 15 tëtrahydrofuranne, diglyme, benzène, toluène, xylène ou analogue.

Les composés de formule (II) que Ton utilise comme produit de - départ dans le procédé selon la présente invention sont normalement isolés et stockés sous la forme d'un sel d'addition d'acide, par exemple -, un tri chlorhydrate. L'utilisation du sel d'addition d'acide est normale- 2ü ment préféré, lorsque Ton conduit la réaction en présence de monochlorure de soufre ou de dichlorure de soufre. Bien que le sel d'addition d'acide puisse être transformé séparément en sa base libre avant la réaction avec le composé de soufre de formule (III), il n'est pas nécessaire ni souhaitable de le faire. Ceci se fait, de préférence, in 25 situ, simplement par addition d'une quantité appropriée d'une base organique a une solution du composé de formule (II) avec le composé de formule (III). Ainsi, par exemple, lorsque Ton utilise une mole d'un composé de formule (II) sous la forme de son trichlorhydrate, on doit ajouter trois moles d'une base organique convenable. Les bases organi-30 ques convenables comprennent des amines tertiaires telles que trimé-thylamine, triéthylamine, tri-n-propylami ne, tri i sopropylamine, tri-n-butylamine, pyridine, N-méthyl-morpholine, N-méthylpypéridine, 1,4-dia-zabicyclo{2,2,2}-octane ("DA8C0"), 1,δ-diazabicycloi5,4,0}undec-7-ène ("DBU"), l,5-diazabicyclo-{4,3,0}r.or-5-ène ("DBN") et analogues. s 35 Les composés de formule (III.; peuvent se préparer facilement osr les modes opératoires décrits dans Can. J. Chem., 44, 2111-2112 (Ircf, * ·» η Λ Λ «3. Am. Chem. Soc., 100, 1222-1228 (1S78) et Liebigs Ann. Chem., 121-136 (1982 dans lesquels R représente: ζή ¢- c" b 0 10 QCï * ζί/ -

CH 2 O

Le composé de formule (III) que Ton préfère surtout est le Ν,Ν'-thio-bisphtalimide.

15 Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, les composés de formule (I) ont la structure: A- (CH2) mZ (CH2) j^NH _.NER1 ΙΓΛ 20 N N ! sx dans laquelle: représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, 25 allyle ou propargyle; m est égal à zéro ou 1; n est égal à 2 ou 3.

Z représente oxygène, soufre ou méthylène; et A représente un groupe imidazole, thiazole, thiadiazole, 30 oxazole, oxadiazole ou pyrimidine; à condition que A soit substitué par: NHPy “ -N=C<^ \ pu IJ i = 35 dans laquelle: R"' représente un atome d'hydrogène, ου ur groupe alkyle inférieur ramifié eu non rari-ié, éventuellement « « 12 substitué par un ou plusieurs atonies d'halogène, à condition qu'il n'y ait pas d'atome d'halogène sur m * l'atome de carbone lié à l'atome d'azote, ou un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

5 Dans un mode de réalisation que l'on préfère, les composé de for mule (I) ont la structure: 10 Λ -(CH2)mZ(CH2)nNHy_(SISl 1' V· 1 15 dans laquelle: » R* représente un atome d'hydrogêne ou un radical alkyle inférieur; m est égal à zéro ou 1; ? n est égal à 2 ou 3; 20 Z représente un oxygène, un soufre ou un méthylène; et

A représente le thiazole ou la pyrimidine, à condition que A

soit substitué par: NHR5 25 ^ NH2 dans laquelle: 5 R représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle 30 inférieur ramifié ou non ramifié, éventuellement substitué par ur, ou plusieurs atomes c’halogène, à condition qu'il n'y ait pas d'atome d’halogène sur l'atome de carbone lié à l'atome d'azote; ou un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

35 Dans un autre mode ce réalisation que l'on préfère encore, les composés de formule {’} ont la structure: V5 X w' % RSNH ,;_ych2SCH2CH2NH^_ KHR1

c=K_^ y 7/U J

r / \ c / N N Xa 5 NH_ s· \ y*

2 NS

10 dans laquelle: R·*· représente un atome d1 hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur 15 ramifié ou non ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, pourvu qu'il n'y ait pas d'atome ». d'halogène sur le carbone lié à l'atome d'azote; ou un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

? Dans le cas présent, les composés de formule (I) que l'on préfère 20 surtout: (1) 3-ami no-4-{2-C(2-guani di nothiazol-4-yl)mëthylthi oléthylami no)-1,- 2.5- thiadiazole; (2} 3-ami no-4-{2-C(2-{2-C 2,2,2-tri fluoroëthyllguani di no)-th iazcl-4- yl)méthylthio3ëthylamîno}-l,2,5-thiadiazole; 25 (3) 3-amino-4-{2-C(2-dim§thylaminométhyl-4-thiazolyl}méthylthioléthyl-amino}-l,2,5-thiadiazole;

(4 ) 3-ami no-4-{ 3-C 4-guar.idi nopyrimi di ne-2-yl oxy] propyl ami ne} -I

2.5- thiadiazole; et (5) 3-amino-4-{ 3-[ 4-(2-(2,2,2-tri fl uoroéthyl} guani uino)-pyrimi dine-2— 30 yloxy]propylami no}-1,2,5-thiadiazole;

Les intermédiaires de formule (II) utilisés dans la préparation des composés de formule (I) peuvent eux-mêmes se préparer selon diverses modes opératoires. Dans un mode opératoire, le 3-(amino ou amino substi-tué)-4-(amino substitué)-].,2,5-thiadiazole-l-oxyde correspondant de 5 35 formule (IV) est traite avec ur acide minéral fort (de préférence HCl) pour donner le composé de formule (II): 14 & 4».

ΐ A-(CH2)nZ(CH2)nNH _ NnR* 5 il

N N IV

i 10 HCl Ψ -

15 1 A-<CH2>mZ(CVnNHs ,NHR

n \\

HN NH II

20 25

Ls réaction peut se conduire dans un solvant inerte et, de préférence, on la conduit dans le rnéthanol. La température de réaction n'est pas 30 critique; on la conduit de la façon la plus commode à la température ambiante. Les composés de formule (IV) sont connus ou ils peuvent se préparer facilement par les modes opératoires décrits dans le brevet U.S. n° 4 394 508 de la demanderesse.

Selon encore un autre mode opératoire, les composés de formule (II) 35 peuvent se préparer par le schéma de réaction suivant:

A

L~ 1c &

CW 0 0CW

v—3U%\. / 2 Â-<CH2>nMCH2)nKB2 + ' ,C-C.

L HNX XNH

V VI

5 Ψ A-(CH-) Z (CH-} NE .OCH, 10 2 m 2 n \ /3

,C-Cv VII

EN NE

i5 r1nh2 Ψ ~ A-(CH2)mZ(CH2)nNE ^NER1

5 sC-Cv II

on S \

db HN NE

Cette réaction peut se conduire dans un solvant inerte et on la conduit, de préférence, dans le méthanol. Les produits de départ de formule (V) 25 sont connus ou ils peuvent se préparer facilement par des procédés connus, par exemple, par des procédés décrits dans le brevet U.S. -Nc 4 394 50B et les demandes de brevet européen publiées n° 45 155 et 65 823.

Sous un autre aspect, la présente invention a pour objet des 30 composés nouveaux de formule: A-(CH ) Z{CH ) NH NKR1 Z m 2 n \ j ίΓ\\ 11

HN NE

dans laquelle:

K

*

Pf représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, 2-fluoroéthyle, 2,2,2-triflucroéthyle, allyle, propsrgyle, ou L·· 5 Rvf(=\- ou 4 ^ , _ (vs /V-(CH2)q“ i ! i '"“2'ς 10 dans lequel : q est égal à 1 ou è 2.

2 3 R et R représentent chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou alkoxy 2 15 inférieur ou un halogène et lorsque R représente un 3 atome d'hydrogène, R peut également représenter un 2 3 trifluorométhyle, ou R et R pris ensemble peuvent ; représenter un méthylènedioxy; et 4 5 R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle 2ô inférieur ou alkoxy inférieur; m est un entier de 0 à 2 bornes comprises; n est un entier de 2 à 5 bornes comprises; Z représente oxygène, soufre ou méthylène; et A représente un cycle hétérocyclique a 6 éléments 25 contenant au moins un atome d'azote et un ou deux hétëroatomes supplémentaires choisis indépendamment parmi oxygène, soufre et azote; pourvu que A contienne un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi: 30 ^.NK?,5 -n=(: ^NH., 0U -CH2N?Ar7 35 et le second substituant éca-t yr radical alkyle inférieur ou alkoxy î rie ri eu*· ou ur halogene; / / - ί 17 * Μ 5 ^ R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle r inférieur ramifié ou non ramifié, cycloalkyle infé rieur ou cycloalkyle inférieur-alkyle inférieur, dans lequel R5 peut éventuellement contenir un ou plusieurs 5 atonies-d'halogène choisis entre fluor, chlore et brome pourvu qu'ii n'y ait pas de suDStituant naîo-gène sur l'atome de carbone directement lié à l'atome d'azote; R5 et R^ représentent chacun, indépendamment, un atome 10 d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou, R6 et R^, pris en même temps que l'azote auquel ils' sont liés, peuvent représenter pyrrolidino, méthylpyrroli-dino, pipëridîno, mëthylpipëridino, homopipëridîno ou heptamêthylêne-imino, 15 et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

Dans un mode de réalisation préféré, les intermédiaires de for-* mule (II) ont la structure: î A- (CH_ ) Z (CH,) NH NHR"1· 20 2 m 2 η » 7

Hii dans laquelle: 25 R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, allyle ou propargyle, m est égal à zéro ou 1; n est égal à 2 ou 3; Z représente un oxygène, un soufre ou un méthylène; et 30 A représente un groupe imidazde, t'riszcle, thîadiazole, oxazole, oxadîazole ou pyrimidine; pourvu que A soit substitué par: 1 NHR5

-N=C

, „ \ ,, 3s "“7 dans laquelle: R5 représente un atome d'hydrogène, ον un groupe alkyle infërieL·*' »•a’"*’:# ' ~r~ ~ é ί e^tuellement rvz>- t'tué zz.'' u” :·. ;-cyène, pou1" .

' ο J* qu'il n'y ait pas d'atcme d'halogène sur l'atome de carbone lié à l'atome d'azote; ï* · ou un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

Dans un autre mode de réalisation que Ton préfère encore, les 5 intermédiaires de formule- (II) ont la structure: A-<CHj>mZ(CE2)nSH P*1 f \V 11

HN NK

10 dans laquelle: R* représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; m est égal à zéro ou 1; 15 n est égal à 2 ou 3; Z représente un oxygène, un soufre ou un méthylène; et " A représente thiazole ou pyrimidine; à condition que A soit £ substitué par: ; NHR5 20 -N=C^" ^ nh2 dans laquelle: r5 reprasente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur ramifié ou non ramifié, éventuellement 25 substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, pourvu qu’il r.'y ait pas d'atome d'halogène sur l'atome de carbone lié à l'atome d'azote; ou un de leurs sels ncn toxiques pharmaceutiquement acceptables.

Dans un autre mode de réalisation préféré, les intermédiaires de 30 formule (II) ont la structure: 5 K-pCKSCHCH^NH NHR1

‘H

Ν&Γ dans laquelle: rei-'-èrev v.r _· " :~e t ’ ryG"Dgène ou or ''ar* z<' inf§“ieor: 35 5 * 19 R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur J«* ramifié ou non ramifié, éventuellement substitué par un ou r plusieurs atomes d'halogène, pourvu qu'il n'y ait pas d'atome d'halogène sur l'atome de carbone lié à l'atome d'azote; 5 ou un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

Comme on l'envisage actuellement, les intermédiaires de formule (II) que Ton préfère surtout sont: ( 1 ) N-{ 2-[ ( 2-guani di nothi azol -4-yI )méthy 1 thi ol éthyl} éthanedi i mi dami de ; (2) N-{ 2-[ ( 2-{ 2-[ 2,2,2-tri fluoroéthyl]guani di no}thi azol-4-yl)méthylth- 10 i o]éthyl}éthanedi imi dami de ; ( 3 ) N-{ 2-[ ( 2-di méthyl ami nomêthyl -4-thi azolyl )méthy 1 thi o] éthyl} êthane- diimidamide; (4) N-{ 3-[4-guan i di nopyri mi d i ne-2-yloxy1]propyl}éthanedi i mi dami de; et (5) N-{3-[ 4-(2-(2-2,2-trifluoroéthyl}guanidino)pyrimidine-2-yloxyl]pro 15 pyl}éthanediimidamide; et leurs sels d'addition d'acide.

* Dans un autre mode de réalisation, l'invention comprend des s compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins un composé de - formule (I) ou un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement accepta- 20 blés en combinaison avec un véhicule ou diluant pharmaceutique.

Dans un autre mode de réalisation, cette invention a pour objet un procédé d'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique chez un animal ou humain qui en a besoin consistant à administrer à cet animal une dose inhibitrice d'acide gastrique efficace, d'au moins un composé de formu-25 le (I) ou d'un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. Pour un usage thérapeutique, les composés pharmacologiquement actifs de formule (I) sont normalement administrés sous la forme d'une composition pharmaceutique qui comprend comme le ingrédient essentiel actif au moins un de ses composés sous sa forme basique ou sous la forme 30 d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, non tGxiaue, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

Or peut administrer les compositions pharmaceutiques par voies orale, parentérale ou par des suppositoires recto. On peut employer toute une variété de formes pharmaceutiques. Ainsi, si Ton utilise un fe 35 véhicule solide, la préparée·’or peut être mise sous forme de cachet,' 20 placé dans une capsule de gélatine dure, en forme de poudre ou de 1 pastille ou sous la forme de dragées ou de comprimés. Le véhicule solide m.

peut contenir des excipients classiques tels que agents de liaison, charges, lubrifiants de pastillage, agents de désintégration, agents 5 mouillants et analogues. Le comprimé peut, si on le souhaite, être revêtue par un film selon des techniques classiques. Si on emploie un véhicule liquide, on peut donner à la préparation la forme d'un sirop, d'une émulsion, d'une capsule de gélatine molle, d'un véhicule stérile pour injection, d'une suspension liquide aqueuse ou non aqueuse ou on 10 peut la mettre sous la forme d'un produit sec destiné à être reconstituée avec de l'eau ou un autre véhicule convenable avant utilisation. Des préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques tels que des agents de suspension, des agents d'émulsion, un véhicule non aqueux (y compris les huiles comestibles), les agents de 15 préservation aussi bien que des parfums et/ou des agents colorants. Pour une administration par voie parentérale, un véhicule comprend normalement * de l'eau stérilisée, au moins en grande partie, bien que Ton puisse ^ utiliser des solutions salines, des solutions de glucose et analogues, i On peut également utiliser des suspensions injectables, et dans ce cas 20 on peut employer des agents de suspension classiques. Des agents de préservation classiques, des agents tampons et analogues peuvent également être ajoutés aux formes de dosages parentérales. Les compositions pharmaceutiques sont préparées par des techniques classiques convenant à la préparation recherchée.

25 Le dosage des composés selon la présente invention dépend, non seulement de facteurs tels que le poids du patient, mais également du degré d'inhibition d'acide gastrique que Ton recherche et de la puissance du composé particulier que Ton utilise. La décision ä prendre vis-à-vis du dosage particulier à employer (et le nombre de fois qu'il 30 faut l'administrer par jour) est à la discrétion du docteur et elle neue varier par ajustement de la dose aux circonstances particulières du patient spécifique. Avec les composés préférés selon l'invention, chaque unité de dosage orale contient les ingrédients actifs en quantité d'environ 2 mg à environ 300 mg, et notanrent d'environ 4 mg à environ £ 35 100 mg. L'ingrédient actif est, ce préférence, administré par dose égale de une à quatre fois par jour.

' I ,

Ci Λ Π a été démontré que les antagonistes du récepteur de l'histamine étaient des inhibiteurs efficaces de la sécrétion gastrique chez 4» les animaux, y compris 1'homme,[Brimblecombe et al.; J. Int. Med. Res.

3, 86 (1975)]. Une évaluation clinique de la cimëtidîne, antagoniste 5 récepteur H2 de 1'histamine, a montré qu'elle était un agent thérapeutique efficace dans le traitement de la maladie de l'ulcère de l'estomac,[ Gray, et col., Lancet, 1, 8001 (1977)]. On a comparé le composé préféré selon la présente invention avec la cimétidine dans divers tests et on a constaté qu'il était plus puissant que la cimëti-10 dine à la fois comme antagoniste du récepteur H2 de l'histamine dans les oreillettes droites isolées du cobaye et comme inhibiteur de la sécrétion de l'acide gastrique chez les chiens de Heidenhain.

U

Essai de l'antagoniste du récepteur 2 de l'histamine dans les oreillettes isolées de cobayes 15 L'histamine produit des accroissements liés à la concentration dans le taux de concentration des oreillettes droites isolées de cobayes v battant spontanément. Black et col., Nature, 236, 385 (1972), ont décrit y les récepteurs impliqués dans cet effet histaminique comme récepteur H2 * de l'histamine lorsqu'ils ont décrits les propriétés du burimamide, 20 antagoniste concurrent de ces récepteurs. Des études ultérieures de

Highes et Coret, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 148, 127 (1975) et Verma et McNeil, J. Pharmacol. Exp. Ther., 200, 352 (1977) soutiennent la conclusion de Black et de ces collaborateurs que l'effet chronotropique positif de l'histamine dans les oreillettes droites est transmis par la 25 voie des récepteurs H2 de l'histamine. Parsone et col. Agents and ^ Actions, 7, 31 (1977) ont montré que le dimaprit, un autre antagoniste H2 spécifique des récepteurs H2 ce l'histamine pouvait être utilisé à la place de l'histamine pour stimuler l'effet chronotropique positif dans les oreillettes droites isolées du cobaye. Black et col., Agents and 30 Actions, 3, 133 (1973) et Brîmblecombe et col., Fed. Proc., 35, 1531 (1975) ont utilisé des oreillettes droites isolées de cobaye comme moyen de comparaison des activités des antagonistes du récepteur FU de l'his-tamine. Les présentes études comparatives ont été effectuées en utilisant une modification du mode opératoire indiqué par Reinhardt et col.

~ 35 Agents and Actions, 4, 217 (1574).

Des cobayes mâles de souches Hartley (350 à 400 g) sont ssc-i^ië: par dislocation cervicale. On excise le coeur et on le place dans u~e ΛΛ Là te boîte de Pétri contenant une solution de Krebs modifié oxygénée (95% de 02, 5¾ de C02) (en g/1: NaCl: 6,6; KC1: 0,35; Mg*S04.7H20: 0,295; KH2P04: 0,162; CaCl2: 0,238; NaHC03: 2,1 et dextrose 2,09). On procède à la dissection de l'oreillette droite battant spontanément pour la 5 débarrasser des autres tissus et à chaque extrémité on attache un fil de soie (4-0). On suspend l'oreillette dans une enceinte peur muscle de 20 ml, contenant une solution de Krebs modifié oxygénée maintenue à 32°C. On enregistre les contractions de l’oreillette isométriquement au moyen d'un transducteur à déplacement de force Grass FT 03C et Ton 10 enregistre la force et la cadence de contraction avec un dynographe Beckman RP.

Une tension résiduaire de 1 g est appliquée à l'oreillette et on la laisse s'équilibrer pendant une heure. A la fin de la période d'équilibrage, une concentration sous maximale de dichlorhydrate -7 -7 15 d'histamine (1 x 10” M) ou de dimaprit (3 x 10 M) est ajoutée au bain et on lave pour préparer le tissu. On ajoute alors de T histamine ou du t dimaprit au bain de façon cumulative en utilisant des intervalles de v 1/2 log 10 pour obtenir dans le bain final des concentrations molaires

O E

de 3 x 10 à 3 x 10 . On laisse la cadence de l'oreillette, induite 20 par l'histamine ou induite par le dimaprit, parvenir à un plateau avant d'ajouter la prochaine concentration suivante. La réponse maximum se _5 produit invariablement à la concentration de 3 x 10 M. On extrait, par lavage, l'histamine ou le dimaprit plusieurs fois et on laisse l'oreillette revenir à la cadence de témoin. Le composé à tester est 25 alors ajouté à des concentrations molaires appropriées et, après 30 minutes d'incubation, on renouvelle la réponse de la dose d'histamine ou de dimaprit en ajoutant des concentrations plus élevées en tant que de besoin.

La constante de dissociation (Kg) de la cimëtidine est dérivée des 3G points de Schild par la méthode de Arunlakshana G. et Schild H.O. (Br.

J. Pharmacol., 14, 48 (1959) en utilisant au moins trois niveaux de dose. On détermine une estimation de la constante de dissociation (Kg) du composé de l'exemple 1 à la dose utilisée par la méthode de

Furchgott, R.F., Ann. N.Y., Acad. Sei., 139, 553 (1967) i partir de la 2 35 formule Kg = concentration d‘antagoniste/rapport de dcse-1. Des déplacements paralleles des courbes de réponse de dose sont obtenus sans diminuer la réponse maximum aux concentrations utîTsées et les résultats sont indiqués dans su'" le tab’eri 1 23 fr - TABLEAU 1 -- i Activité dans les oreillettes droites isolées du cobaye

Composé N {pmoles} rapport de puissance (cimétidîne = 1,0)

Cimetidine 20 0,41 (0,21-0,64)* 1,0 exemple 1 5 0,0094 + 0,0018** 44 10 * limite de confiance à 95% •kic constante de dissociation estimée hh S.E.

N = nombre de préparations Détermination de l'activité d'antisécrëtion gastrique chez le chien de Heidenhain

Avant la chirurgie, on obtient des profils d'hématologie et de chimie du sang et l'on fait une évaluation générale de la santé des * chiens femelles sélectionnés. On vaccine les chiens avec du Tissue Vax 5 (DHLP-Pitman-Moore) et on les loge dans des chambres d'observations pendant 4 heures, de façon à suivre le début des malaises. On fait 20 jeûner les chiens en leur donnant de l'eau à volonté pendant 24 heures avant la chirurgie.

On induit l'anesthésie avec du pentothal de sodium (Abbott) 25 à 30 mg/kg i.v. L'anesthésie est maintenue ultérieurement avec du mét'noxy- fluran (Pitman-Moore). On incise la ligne blanche de l'appendice du 25 xyphoïde jusqu'au nombril ce qui donne une bonne exposition et une bonne facilité de fermeture. On amène l'estomac dans le champ opératoire, sa grande courbure est étendue en divers points et l'on place des pinces le long de la ligne d'incision choisie. La poche est constituée du corps de l'estomac de façon § recueillir du suc des cellules de la paroi. On 30 resèque environ 30% du volume du corps. Le canule est feite en matériau léger, biologiquement inerte, tel que nylon, Del rin ou acier inoxydable chirurgical et ses dimensions et ses points d'attache sont choisis d'après DeVito et Harbins (J. Appl. Physiol., 14, 138 (1959). Après l'opération, on soigne les. chiens avec des antibiotiques et des - 35 analgésiques. On leur accords ceux l trois mois de convalescence. Les expériences sont mises en oeuvre de la façon suivante: on fait jeûner les chiens pendant la nuit [!'. rev’-es; en leur donnant de l'est: à volonté avant cfeoie s: : ::s "es chiens date w ;r:x et 34 * on pose une canule sur la veine saphène pour administrer la drogue, bne * base d'histamine (100 pg/kg/h) et du malêate de chlorphéniramine (0,25 mg/kg/h) sont injectés en continu (en volume de 6 ml par heure) avec une pompe à injection de Harvard.

5 On procède ä l’injection pendant 90 minutes pour que les chiens atteignent un état stable de production d'acide. A ce moment là, le médicament ou la solution saline (témoin) est administré de façon concomitante avec l'agent de stimulation de la sécrétion en volume de 0,5 ml/kg sur une période de 30 secondes. On poursuit l'injection de 10 l'agent de stimulation de la sécrétion et des échantillons de sucs gastriques correspondant à 15 minutes sont prélevés pendant 4,5 heures. On mesure chaque échantillon aux 0,5 ml les plus proches et l'on détermine l'acidité titrable par titration d'un échantillon de 1 ml E pH 7 avec NaOH 0,2 N en employant un système de titration totalement automa-15 tique (Metrolm). Le rendement en acide titrable est calculé en microë-quivalent par multiplication du volume en millilitre par la concentra- * tion d'acide en microéquivalent par millilitre.

Les résultats pour le pic d'activité, après administration intraveineuse du composé à tester sont exprimés en % d'inhibition par rapport 20 aux lectures de témoin. Des courbes dose-réponse sont établies en utilisant au moins trois niveaux de dose avec un minimum de trois chiens pour chaque niveau de dose. Les valeurs EDj.q, les rapports de puissance et les limites de confiance à 95% indiquées entre parenthèses sont déterminées par analyse Probit selon Finney D.O., "Probit Analysis" 3ëme 25 édition, University Press, Cambridge, Angleterre, 1971, chapitre 4, et les résultats sont indiqués sur le tableau 2.

TABLEAU 2 fictivité d'antisécrétion gastrique chez le chien de Heidenhain stimulé § l'histamine ; 30 -:-;- ' Compos» ! ^50 I rapport de puissance j (cimëtidine = 1,0) _^^_i ,* i ; cimëtidine 2,5 (2,0-3,5) 1,0 j - 35 exemple 1 1 0,082 (0,055-0,12;*" ! 32 1 1 _!_!_ί i * [ Dose intraveineuse donnant une Inhibition ce 50% au moment du rctr.'ité, c’est-ä-d'^f 3Γ sdmi ri sera ti or de la * 25

Outre les résultats indiqués sur le tableau 2, l'activité d'anti-sëcrétion du composé de l'exemple 1 dans l'administration aux chiens par T* voie intraveineuse montre une durée prolongée d'action par rapport a la cimétidine.

5 Dans les exemples suivants, toutes les températures sont données en degré centigrade.

Exemple 1 3-amino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-ylIméthyl thio]éthylami no)-1,2,5-thiadiazole 10 A.- trihydrochlorhydrate de N-{2-[ (2-guanidinothiazol-4-yl)méthyl-thio]éthyl}éthanediimidamide

Une suspension de 3-amino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)më-thylthio]éthylamino}-l,2,5-thiadiazole-l-oxyde (5,25 g; 13,7 mmo-les) (préparée selon la demande de brevet britannique publiée 15 n° 2 057 987) dans 105 ml de méthanol est traitée avec 80 ml d * HCl concentré, ce qui donne immédiatement une solution jaune. Après - agitation a la température ambiante pendant 4,25 heures, la solution est concentrée presque à siccicité et Ton triture le résidu avec de l'acétone, on filtre et on sèche, ce qui donne le 20 composé en rubrique.

B.- 3-amino-4-{2-f(2-guanidinothiazol-4-y1)mëthy1thio]éthy1amino}-l,- 2,5-thiadiazole

Un mélange de trichlorhydrate de N-{2-E(2-guanidinothiazol- 4-yl)méthylthio3éthyl}éthanediimidamide brut (5,65 g; 13,7 mmoles) 25 (préparé dans l'étape A), 50 ml de CH^Cl^ et 5,7 ml de triéthyla- mine est traité avec du Ν,Ν'-thiobisphtalimide (solvaté dans le DMF) (5,44 g; 13,7 mmoles) est agité pendant ur.e heure, ce qui donne une suspension épaisse. On traite le mélange avec 40 ml de NaOH 2N et Ton décante le solvant du matériau à allure de gomme 30 qui s'est séparé. On lave la gomme avec 40 ml de NaOH 2N, de l'eau et on dissout ensuite dans le metnancl et on concentre, ce qui donne 3,0 g de produit brut. Le produit est purifié par chromatographie flash sur 90 g de gel de silice (230 à 400 mailles) en utilisant comme ëluar.t un mélange acétate d'éthyle-méthanol ï 35 (97/3), ce qui donne 2,44 g (541) du composé er. rubrique. Le traitement du produit dans 35 ml d'acétone par un équivalent d'acide cyclohéxylsu!famique donne le sel que Ter. recrystallise ensuite dans de T éthanol aqueux à 951 pour cfcter.i ** le comocsé er.

26 « rubrique sous la forme de son sel de cyclohexylsulfamate; point de - fusion 171-173,5°C.

n A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:

5 · C9H14H8S3'C6H13N03S

C H N C

- calculées ........ 35,34 5,34 24,73 25,16 - trouvées ......... 35,39 5,28 24,23 24,89

Exemple 2 10 3-amino-4-{2-[(2-{2-[2,2,2-trifluoroéthyl]guanidino}thiazol-4-yl)méthyl-thioiéthylamino}-l,2,5-thiadiazole

Lorsque Ton fait successivement réagir une suspension de 3-ami-no-4-{ 2-1 (2-{ 2-[ 2,2,2-tri fl uoroéthyl] guani di no) thi azol -4-yl )mëthyl -thio]éthylamino}-l,2,5-thiadiazole-l-oxyde (préparé selon la demande de 15 brevet britannique publiée n° 65 823), selon les modes opératoires de l'exemple 1, étape A. et étape B., on obtient ainsi le composé en » rubrique.

Exemple 3 3-ami no-4-{ 2-r (2-diméthylaminométhyl-4-thl5zolyl)méthylthio]éthyl-20 ami no}-1,2,5-th i ad i azole

Lorsque Ton fait successivement réagir une suspension de 3-ami-no-4-{2-[ (2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyljméthylthio]éthylamino}-l,- 2,5-thiadiazole-l-oxyde (préparé selon les modes opératoires généraux décrits dans le brevet U.S. n° 4 394 508), selon les modes opératoires 25 de l'exemple 1, étape A. et étape B., on obtient ainsi le composé en rubrique.

Exemple 4 3-amino-4-{3-[4-guanidipopyrimldine-2-yioxy^progylamino}-1,2,5-thladia-zole 30 Lorsque Ton fait successivement réagir une suspension de 3-ami- n o - 4 -{3 - [ 4 - g u a n i d i η o py r i m i d i n e - 2 -y 1 o x yC: p r o r y i a m i η o} -1,2,5 -1 h i a d i a z ο 1 e - 1-oxyde (préparé selon les modes opératoires généraux décrits dans les brevets U.S. n° 4 394 508 et 4 362 728), selon les modes opératoires de l'exemple 1, étape A. et étape B., on obtient ainsi le composé en “ 35 rubrique.

Exemple 5 3-aîri no-4-{ 3-[ 4- ( 2-{ 2,2,2-tri fl uc roêthy1} guanidine ) -pyrimi di ne-2— y! cxylpropyl ami nol -1,2,5-th! adi szel e * 27 3-amino-4-{3-[4-(2-{ 2,2,2-tri fl uoroéthyl} guanidino)-pyrimidine-2~ %< yloxy3propylamino}-l,2,5-thiadiazcle 1-oxyde (préparé selon les modes v opératoires généraux décrits dans les brevets U.S. n° 4 394 508 et 4 362 728), selon les modes opératoires de l'exemple 1, étape A. et 5 étape B., on obtient ainsi le composé en rubrique.

Exemple 6

On répète le mode opératoire général de l'exemple 1, étape A. et étape B., sauf que le 3-amino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)mêthyl-thio3éthylamino}-l,2,5-thiadiazole-l-oxyde qui est utilisé dans cet 10 exemple est ici remplacé par une quantité équimolaire de: . 3-ami no-4-{4-[2-(2-(2,2,2-tri fluoroéthyl}guani dino)thi azol-4-yl]bu-ty1 ami no}-1,2,5-thi adi azole-l-oxyde; . 3-ami no-4-{5-[2-(2-(2,2,2-trifluoroéthyl}guanidino)thiazol-4-yl3pen-tylamino}-l,2,5-thiadiazole-l-oxyde; 15 . 3-ami no-4-{4-[2-guani di no-4-oxazolyl3 buty1 ami no)-1,2,5-thi adi azole-1--oxyde; y . 3-amino-4-{2-[(5-guanidino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)méthylthio3éthyl- amino}-1,2,5-thiadiazole-l-oxyde; y . 3-amino-4-{2-[(5-(2-(2,2,2-trifluoromëthy!3guanidino}-1,2,4-thiadia- .. 20 ^zôl^3-yl )mëthyl thio3 éthyl ami no} -1,2,5-thi adi azol e- 1-oxyde ; . 3-amino-4-{4-[4-guanidinopyrimidine-2-yl3butylamino}-1,2,5-thiadiazol e-l-oxyde; . 3-amino-4-{4-[4-(2-(2,2,2-trifluoroéthyl}guanidino)pyrimidine-2-yl]buty 1 ami no}-1,2,5-thiadi azole-l-oxyde; 25 . 3-amino-4-{3-[4-guanidinopyrimidine-2-y 1thio3propylamino}-1,2,5-thia-diazole-l-oxyde; . 3-aminc-4-{3-[4-(2-{2,2,2-trifluoroéthyl}guanidino}pyrimidin£-2-yl3-propylami no}-1,2,5-thiadiazole-l-oxyde; . 3-amino-4-(4-[4-guanidinopyrimidine-2-yljbutylamino}-1,2,5-thiadîa-30 zole-l-oxyde; . 3-amino-4-{4-[4-(2-( 2,2,2-trifluoroéthyl}guani di no}pyrimi cine-2-yl}-butylamino}-l,2,5-thiadiazole-l-oxyde; . 3-amino-4-(2-[(4-guanidinopyrimidine-2-yl)méthylthio3éthylamino}-l,- 2,5-thiadiazole-l-oxyde; * 35 . 3-ami no-4-{ 2-[ ( 4-{ 2-ü 2,2,2-tri fl uoroéthyl;} guani di no} py nni ci re-2- yl)méthylthio]· éthyl ami no}-i, 2,5-tniadiazol e-l-oxyde; . 3-ami no-4-{3-[4-(2-{2-éthyl} guani di no)pyrimi di ne-2-yloxyl7prooν'-no} -i, 2,5-th i ad î azol e-1 -c xy de ; et.

* · 2ε ι*

* I

. 3-ami ηο-4-{3-[4-(2-{3-propyl}guani dîno)pyri mi dine-2-yloxy11propylami -no}-l,2,5-thiadiazole-‘l-oxyde; respectivement (préparés chacun par les modes opératoires généraux décrits dans les brevets U.S. 4 394 508 et Nc 4 352 728) 5 et l'on produit ainsi: . 3-ami no-4-{ 4-Γ 2- ( 2-{ 2 , 2 , 2-tri fl ucroéthyl} guani di no ) thi ?, zol -4-yl ] buty-lamino}-l,2,5-thiadîazoie; . 3-ami no-4-{ 5-[2-(2-{2,2.2-tri fl uoroéthyl}guani di no)thi azol-4-yl]penty-1amino}-1,2,5-thiadiazole; 10 . 3-amino-4-{4-i;2-guanidino-4-oxazolyljbutylamino}-1,2,5-thiadiazole; . 3-amino-4-{2-[(5-guanidino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)méthylthio]éthyl-amino}-1,2.5-thiadiazole; . 3-ami no-4-{2-E(5-{2-Γ 2,2,2-tri fluoroéthyl]guan i di no}-1,2,4-thi adi a-zol -3-yl )méthyl thi o] éthyl ami no} -1,2,5-thi adi azol e ; 15 . 3-amino-4-(4-[4-guanidinopyrimidine-2-yl]butylamino}-1,2,5-thiadia-zole; * . 3-amino-4-{4-[4-(2-{2,2,2-trifluoroéthyl}guanidino)pyrimidine-2- y1Ibutylami no}-1,2,5-th i adi azole; . 3-ami no-4-{ 3-[ 4-guanidinopyri midi ne-2-yl thi o] propyl amino}-1,2,5-thia-20 diazole; . 3-amino-4-{3-[4-(2-( 2,2,2-trif1 uoroéthyl}guanidino)pyrimidine-2-yl-thio]propylamino}-1,2,5-thi adiazole; . 3-amino-4-{4-[4-guanidinopyrimidine-2-yl]butylamino}-l,2,5-thiadiaz-ole; 25 . 3-amino-4-{4-[4-(2—Γ2,2i2-trifluoroéthyl}guanidino)pyrimidine-2-yllbu-tylamino}-l,2,5-thiadiazole; . 3-ami no-4-ί 2-Γ (4-guanidincpyrimidine-2-yl )méthyl thi oj éthyl amino}- 1,2,5-thiadiazole; . 3-ami no-4-{2-[(4-{ 2-[ 2,2,2-tri fluoroéthyl] guani di no}pyrimi di ne-2-30 yl )méthyl thi o] éthyl ami no} -1,2,5-thi adi azol e ; . 3-ami no-4-{ 3-E 4-(2-( 2-éthyl} guani di no) pyri r.i di ne-Z-yl cxy] propylami-no}-1,2,5-thiadiazole; et . 3-amino-4-{3-[4-(2-(3-propyl}guanidino)pyrimidine-2-yloxy]propy-lamino}-1,2,5-thiadiazole, respectivement. v 35 Exemple 7

On répète le mode oDëretcire général de l'exeix-le 1, étape A. et étape B., sauf que le S-arr.ir.o-M 2-C (2-guanidinoth1adiazol-4-y! )r,éthyl-thi o] éthyl snî no} -1 « 2. ë -1~ r '=zrr e- 1-oxyde utilisé dans cet e^smr'e est 29 η remplacé par une quantité équimolaire de: ^ . 3-méthylamino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthylaminQ}- 1.2.5- thiadiazole-l-oxyde; . 3-al1ylami no-4-(2-C(2-guanî di nothi azol-4-yl)mëthylthi oléthylami no)-5 1,2,5-thiadiazole-l-oxyde; . 3-(2-propynyl)ami no-4-{2-[(2-(2-C2,2,2,tri fluoroéthyll-guani di no)thi a-zol-4-yl )mëthylthioC!éthylamino>-1,2,5-thiadiazole-l-oxyde; . 3-propylami no-4-{-3-C4-guani di nopyrimi di ne-2-yloxyl propylami no)- 1.2.5- thiadiazole-l-oxyde; 10 . 3-benzylamino-4-(-3-C4-(2-(2,2,2-trifluoroéthyl}guanidino)-pyrimidi-ne-2-yloxylpropylamino}-1,2,5-thiadiazole-l-oxyde; . 3-(3,4-diméthyloxybenzylamino)-4-{2-E(2-{2-C2,2,2,trifIuoroëthyl!-guanidinoîthiazol-4-yl)méthylthioléthylaminol-1,2,5-thiadiazole-l-oxyde; . 3-C(3-pyridyl)méthylamino]-4-(4-[2-(2,2,2-trifluoroéthyl}-guanidino)-15 pyrimidine-2-yllbutylamino}-1,2,5-thiadiazole-l-oxyde; et . 3-C (6-méthyl-3-pyridyl )méthylaminol-4-(3-C 4-(2(2,2,2-trifluoroëthyl}-► guanidino)pyrimidine-2-ylthio?propylami no)-1,2,5-thiadiazole-l-oxyde, respectivement, (chacun préparé par les modes opératoires généraux décrits dans les 20 brevets U.S. N° 4 394 508 et 4 362 728) et Ton produit ainsi les: . 3-méthy1 ami no-4-(2-C(2-guani di nothiazol-4-yl)méthylthi oléthylami nol- 1.2.5- thiadîazole; . 3-allylamino-4-(2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthioléthylami no)-25 1,2,5-thiadiazole; . 3-(2-propynyl)amino-4-{2-C(2-{2-C2,2,2,trifluoroéthyl]-guanidino)-thiazol -4-yl jmétnylthioj éthylami no}-1,2,5-thiadiazole; . 3-propylami no-4-{ -3-C 4-guani di nopyrimidi ηε-2-yl oxy] propylami no}- 1.2.5- thiadiazole; 30 . 3-benzylamino-4-{-3-C4-(2-(2,2,2-trifluoroéthyl}guanidino)-pyrimidi-ne-2-yloxylpropylami no)-1,2,5-tn i edi azole; . 3-(3,4-diméthyloxybenzylaminc)-4-(2-C(2-(2-C2,2,2,trifluoroéthyll-^ guanidino)thiazol-4-yl)mëthylthioléthylamino}-1,2,5-thiadiazole; . 3-C (3-pyridyl )méthylamino]-4-( 4-C2-C 2,2,2-trifluoroéthyl} -guanidino)-" 35 pyri mi d i ne-2-y 11butylami no)-1,2,S-th i ad i azole; et . 3-C {6-mêthyl -3-pyri dyl )méthyl ami no! -4-{ 3-C 4-(2(2,2,2-tri fl uoroëthylî -guani di no) pyrîmî dine-2-yl thi ol propyl ami r.o) -1,2,5-thiadiazol e,

Claims

30 v --
1.- Un composé de formule: 1(f K-m2)mzics2)m_,ΝΗΕ1 5 /Ρλ , \s7 dans laquelle:
10 R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, 2-fluoroéthyle, 2,2,2-trifluoroëthyle, allyle, propargyle, “ -'"O""21’' ~β< dans lequel: 20. est égal à 1 ou 2; 2 3 R et R représentent chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou alkoxy 2 inférieur ou un halogène et, lorsque R représente un 3 atome d'hydrogène, R peut également représenter un 2 3 25 radical trifluorométhyle, ou R et R , pris ensemble, peuvent constituer un radical méthylènedioxy; et 4 R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur; m est un entier de 0 à 2 bornes comprises; 30. est un entier de 2 à 5 bornes comprises; Z représente oxygène, soufre ou méthylène; et A représente un cycle hétérocyclique à 5 ou 6 éléments contenant au moins un atome d'azc-te et un ou deux hétéroatomes supplémentaires choisis ^ 35 indépendamment parmi oxygène, soufre et azote; à condition que A puisse contenir un ou deux 3i Pi substituants, le premier substituant étant choisi parmi : * .✓NK R"' C -N=C c -r b - V -CH SRbR‘ 2nh2 OU et le second substituant étant choisi parmi les radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou 10 les halogènes; 5 R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ramifié ou non ramifié, cycloalkyle inférieur ou cycloalkyle inférieur-alkyle inférieur, dans 5 lequel R peut éventuellement contenir un ou plusieurs 15 atomes d'halogène choisis entre fluor, chlore et brome pourvu qu'il n'y ait pas de substituant halo- * gène sur l'atome de carbone directement lié à l'atome d'azote; R^ et R7 représentent chacun, indépendamment, un atome 20 d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou, R^ et R7, pris en même temps que l'azote auquel ils sont liés, peuvent représenter un groupe pyrrolidino, méthylpvrrolidino, pipêridino, mêthylpipéridino, homopipêridino ou heptamêthylêne-imino, 25 et un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
2.- Un.composé selon la revendication 1, de formule: -J A- {CH, ) Z (CE,) „NE _ Υλ 1
30. N ~ dans laquelle: * 1 R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, 35 allyle ou propargyle; m est égal à zéro ou 1; r. est égal à 2 ou 3. Z recrësente oxygène, soufre ou réthylêne: et ' ’ 32 A représente un groupe imidazole, thiazole, thiadiazole, oxazole, oxadiazole ou pyrimidine; > à condition que A soit substitué par: NHR5
5 -N=C^" ^ nh2 dans laquelle: 5 R représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur ramifié ou non ramifié, éventuellement 10 substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, pourvu qu'il n'y ait pas d'atome d'halogène sur l'atome de carbone lié à l'atome d'azote, ou un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
3.- Un composé selon la revendication 1, de formule: 15 A-(CH2)mZ(CH2)nNHN NHR1 ‘ O N N N' 20 dans laquelle: R* représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; m est égal à zéro ou 1; _____ gS-t 0gaf g y ou 3; _ 25. représente un oxygène, un soufre ou un méthylène; et A représente le groupe thiazole ou pyrimidine, pourvu que A soit substitué par: NHR5 -N=C^
30 NH2 dans lacuelie: r- R"7 représente un atome d'hydrogêne, ou ur. groupe alkyle ~ inférieur ramifié ou non ramifié, éventuellement Ir substitué par un ou plusieurs*atomes d'halogène, " 35 pourvu qu'il n'y ait pas d'atome d'ha*ocère sur l’atome de carbone lié à l'atome d'azote-, ou un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. ' ” ’i'i ^ v
4. Un composé selon la revendication 1» tie formule:
5 N—f __NHRX 5 \,Jl ^ Γ1 10 dans laquelle: R* représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ramifié ou non ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs 15 atomes d'halogène, pourvu qu'il n'y ait pas d'atome d'halo gène sur le carbone lié à l'atome d'azote; ou un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 5. - 3-amino-4-{2-[ (2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthylami-no}-l,2,5-thiadiazole, ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement 20 acceptables.
6. Composition pharmaceutique qui comprend au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un véhicule ou diluant pharmaceutique.
7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6, dans 25 laquelle le composé de formule (I) est le 3-amino-4-{2-[(2-guanidino- thiazol-4-yl)méthylthioléthylamino}-l,2,5-thiadiazole, ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
8. Composition pharmaceutique pour inhiber la sécrétion de l'acide gastrique chez un animal ou un humain contenant une dose 30 inhibitrice d'acide gastrique efficace d'au moins un composé de formule (I) ou d'un de ses sels non toxiques phcrmaceutiquemeni acceptables.
9. Composition selon la revendication 8, dans lequel le composé ~ de formule (I) est le * 3-amino-4-{2-C(2-guanidinothiazol-4-vl)méthylthio]éthylamino}-l,- 35 2,5-thiadiazole, ou un ce ses sels roc toxiques pharmaceutiquement acceptables. / i ' ' ' 34
10.- Un composé de formule: Sr A-(CH-) Z(CH-) NH NHR1 2 m 2 n \ 7 5 /W 11 b HN NH dans laquelle: R* représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, 10 2-f1 uoroéthyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, allyle, propargyle, · *--C>·"=’’ X J dans lequel: q est égal à 1 ou 2; " 2 3 20. et R représentent chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy 2 inférieur ou un halogène et, lorsque R représente un 3 atome d'hydrogêne, R peut également représenter un ~ radical trifluorométhyle, ou R et R , pris ensemble, 25 peuvent constituer un groupe méthylènedioxy; et 4 R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur; m est un entier de 0 à 2 bornes comprises; n est un entier de 2 à 5 bornes comprises; 30. représente oxygène, soufre ou méthylène; et A représente un cycle hétérocyclique à δ ou 5 éléments contenant au moins un atome d'azote et un ou deux hétéroatomes supplémentaires choisis indépendamment parmi oxygène, soufre et azote; Ow- f / 35 pourvu que A puisse contenir un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi:
5 J$HR5 6 7 / -CH _w=C - ^Nih2 ou et le second substituant étant choisi parmi les 10 radicaux alkyle inférieur ou alkoxy inférieur ou les halogènes; 5 R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ramifié ou non ramifié, cycloalkyle inférieur ou cycloalkyle inférieur-alkyle inférieur, dans 15 lequel R peut éventuellement contenir un ou plusieurs atomes d'halogène choisis entre fluor, chlore et * brome pourvu qu'il n'y ait pas de substituant halogène u sur l'atome de carbone directement lié à l'atome d'azote;
20 R® et R^ représentent chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou, R^ et 7 R , pris en même temps que l'azote auquel ils sont liés, peuvent représenter pyrrolidino, méthylpyrro-lidino, pipéridino, mêthylpipérîdino, homopipéridino 25 ou heptaméthylène-imino, et un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
11.- Un composé selon la revendication 10, de formule:
30 A- (CH_) Z (CH_,) _NH KHR1 £. lu 4. \ j li v 11 hk * dans laquelle:
35 R1 représente or: atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, allyle ou propargyle; m est égal I zéro ou 1; n est é;a‘: I 2 ou 3. V'V fc A représente un groupe imidazole, thiazole, thiadiazole, oxa'zole, oxadiazole ou pyrimidine; > pourvu que A soit substitué par; ^^NHR5
5 -N=C "^nh2 dans laquelle: R5 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur ramifié ou non ramifié, éventuellement 10 substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, pourvu qu'il n‘y ait pas d'atome d'halogène sur ! l'atome de carbone lié à l'atome d'azote, t | ou un de leurs sels non toxiques pharmaceutîquement acceptables.
12. Un composé selon la revendication 6, de formule: ! 15 I ,™1 H ! HN NH , i, ' 20 dans laquelle: R* représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; m est égal à zéro ou 1; n est égal à 2 ou 3; I 25 Z représente un oxygène, un soufre ou un méthylène; et I A représente le thiazole ou la pyrimidine, pourvu que A soit substitué par: NHR5 I -N=C^ ! 30 NH9 " dans laquelle: ί 5 R représente un atone d'hydrogène, ou un groupe alkyle ! ^ inférieur ramifié ou non ramifié, éventuellement | tT » substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, 3s pourvu qu'il n'y ait pas d'atome d'halogène sur ü l'atome de carbone lié a l'atome d'azote; l OU un de leurs sels non toxiques pharmaceutîquement acceptables. 77 Λ
13.- Un composé selon la revendication 10, de formule: r5NH n-^H2SCH2CH2ÎÎK,ç_fHR
5 Noh-^ ) J[~\. / S ' all ha »irr r ViO.2 ÎO dans laquelle: R* représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et 5 R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ramifié ou non ramifié, éventuellement substitué par un ou 15 plusieurs atomes d'halogène, pourvu qu'il n'y ait pas d'atome d'halogène sur le carbone lié à l'atome d'azote; ou un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
14. N-{2-[(2-guanidinothïazol-4-yl)méthylthioléthyl}éthanediimi- J damide ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 20 15.- Procédé de préparation de composé de formule (II): AHCH^ZtCH^jNE NHR1 H EN KH II 25 dans laquelle: R* représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle iniêrieur, 2-fluoroéthyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, aHy^e’ ProPar9y|e> ou 30 : 3S jS-*- “ ♦ ' 38 dans lequel: q' est égal à 1 ou à 2. i' 9 3 R et R représentent chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy 2 5 inférieur ou un halogène et lorsque R représente un 3 atome d'hydrogène, R peut éoalement représenter un 2 3 radical trifluorométhyle, ou R et R pris ensemble peuvent représenter un méthylënedioxy; et représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle 10 inférieur ou alkoxy inférieur; m est un entier de 0 à 2 bornes comprises; n est un entier de 2 à 5 bornes comprises; Z représente oxygène, soufre ou méthylène; et A représente un cycle hétérocyclique à 6 éléments 15 contenant au moins un atome d'azote et un ou deux hétéroatomes supplémentaires choisis indépendam-ment parmi oxygène, soufre et azote; à condition ^ que A contienne un ou deux substituants, le ^ premier substituant étant choisi parmi: 20 ^NBR5 s ou . „ -CH NR6r7 \h2 25 et le second substituant étant choisi parmi les radicaux alkyle inférieur ou alkoxy inférieur ou les halogènes; R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ramifié ou non ramifié, cycloalkyle infé- 30 rieur ou cycloalkyle ir.férieur-alkyle inférieur, dans lequel R peut éventuellement contenir un ou plusieurs atomes d'halogène choisis entre fluor, chlore et ^ brome pourvu qu'il n'y ait pas de substituant halo- gène sur l'atome de carbone directement lié à l'atome 35 c'azote; c y P. et R reorésentent chacun, indêDenacmment, un atome g d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou, R et ,* F:' . tris er même ternes eue l'azote actuel ils sont / ' * ' QQ \/ mf liés, peuvent représenter un groupe pyrrolidino, méthylpyrrolidino, pipéridino, méthylpipéridino, \·· homopipéridino ou heptaméthylène-imino, et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables; 5 consistant: (a) à traiter un composé de formule (IV): <CH2> ml (CH 21 nNBx_
10. Il u v 15 dans laquelle: R*, A, Z, m et n, sont tels que préalablement définis par un acide minéral fort, de préférence HCl; de préférence dans un solvant inerte, à faire réagir un composé de formule (VII) et, de préférence, à la température ambiante: 20 A-ICH ) ï(CB2)nNH yOCB3 C-Cv Vil ^ v_ HN Nh 25 dans lequel: A, Z, m et n sont tels que préalablement définis avec un composé de formule R^NH^ dans lequel R* est tel que 30 préalablement défini, de préférence dans un solvant inerte et, lorsque l’on souhaite le sel d’addition d'acide du composé de formule (II) o le préparer par £ des méthodes connues dans l'état de la technique.
16. Procédé selon la revendication 15, dans lequel le composé de 35 formule (VII) se prépare par réaction d'un composé de formule (V) Gans lequel A, Z, m et n sont tels que préalablement définis avec un composé ' * ' 40 ! « ί de formule (VI): : ch3ox 7och3 C- isf m
5 VI
17.- Procédé de préparation d’un composé de formule (I): 10 1 A-(CH,) Z(CH, NH KHR1 2 m 2 n \ / Υλ V 15 dans laquelle: R* représente un atome d’hydrogène, un radical alkyle inférieur, ^ 2-fluoroéthyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, allyle, propargyle, JD"“»’ " ‘‘-θ' 25 dans lequel: q est égal à 1 ou 2; ? ? R" et R" représentent chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy 2 inférieur ou un halogène et, lorsque R représente un 3 30 atome d'hydrogène, R peut également représenter un O C radical trifluorométhvle, ou F" et R", pris ensemble, peuvent constituer un radical méthylenedioxy; et ^ R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle J* inférieur ou alkoxy inférieur; 35. est un entier de G à 2 bernes comprises; n est un entier de 2 à 5 bornes comprises; Z représente oxygène, soufre ou méthylène; et / ; ‘ ' 41 r t î b A représente un cycle hétérocyclique S 5 ou 6 Ί - ' ·_ éléments contenant au moins un atome d'azote et V un ou deux hétéroatomes supplémentaires choisis indépendamment parmi oxygène, soufre et azote; 5 pourvu que A puisse contenir un ou deux substi tuants, le premier substituant étant choisi na rrrn * ✓NHR5 -n=c: 10 ^NH ou -CH2NR6R7 et le second substituant étant choisi parmi -alkyle inférieur, halogène ou alkoxy inférieur; 5 15. représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ramifié ou non ramifié, cycloalkyle inféra rieur ou un cycloalkyle inférieur alkyle inférieur, dans lequel R peut éventuellement contenir un ou ; plusieurs atomes d'halogène choisis entre fluor, 20 chlore et brome pourvu qu'il n'y ait pas de substi tuant halogène sur l'atome de carbone directement lié à l'atome d'azote; et R7 représentent chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou, R® et 25 R7, pris en même temps que l'azote auquel ils sont liés, peuvent représenter un groupe pyrrolidino, méthylpyrrcli dî no, pi péridino, méthylpi péri dîno, homopipéridino ou heptaméthylène-imino, et un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables; 30 consistant à faire réagir un composé de formule (II): A-tcK2)BMCH2)nm\ 7nhr1 t H IT HN HH 35 T dans lequel A, Z, RA et n sont tels que préalablement définis avec du ( 42 - fr ^ monochlorure de soufre, di chlorure de soufre ou un composé de formu- «T le (III) R-S-R, dans lequel R représente: _ · O7- § ' " 00 CT1 -
18.- Procédé selon la revendication 17 dans lequel, lorsque l'on 15 fait réagir le composé de formule (II) avec S^Cl^ ou SCI2» on emploie au moins une mole de ^2^12 ou Par m0^e comP°SG (H)» de préférence d'environ 2 à environ 3 moles de ^2^12 son^ emP^°yGes Par mo^G de composé (II).
19. Procédé selon la revendication 17 ou 18, dans laquelle on met 20 la réaction en oeuvre à une température d'environ 0°C à environ 50°C, de préférence à la température ambiante.
20.- Procédé selon Tune quelconque des revendications 17 à 19, dans lequel on met la réaction en oeuvre dans un solvant inerte, de préférence de diméthylformamide. 25 21.- Procédé selon Tune quelconque des revendications 17 à 20, dans lequel le temps de réaction est d'environ 30 minutes à environ 6 heures.
22. Procédé selon la revendication 17, dans lequel on fait réagir le composé de formule (II) avec le composé (III), en employant, de 30 préférence, des quantités équimolaires du composé de formule (II) et du composé de formule (III).
23. Procédé selon la revendication 22, dans lequel on met la ^ réaction en oeuvre à une température d'environ 10°C à environ 50°C, de * préférence à la température ambiante. t 35 24.- Procédé selon la revendication 22 ou 23, dans lequel on mei la réaction en oeuvre dans un solvant organique non réactif, de préférence chlorure de méthylène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, dimëthyl- s / r ; * · 43 9 , formamide, diméthylacétamide, tétrahydrofuranne, diglyme, benzène, toluène ou xylène.
25. Procédé selon la revendication 24, comprenant en outre l'étape d'extraction de la phtalimide par une base forte et ensuite de récupéra- 5 tion du composé de formule (I) à partir du solvant organique.
26. Procédé selon Tune quelconque des revendications 17 à 25, dans lequel, lorsque Ton emploie le sel d'addition d'acide du composé de formule (II), on le fait réagir directement avec le monochlorure de soufre ou le dichlorure de soufre et lorsque Ton fait réagir le sel 10 d'addition d'acide du composé de formule (II) avec le composé de formule (III), on le fait réagir avec une base organique avant sa réaction avec le composé de formule (III), la base organique étant, de préférence, une amine tertiaire, notamment, trimëthylamine, triëthylamine, tri-n-propylamine, triisopropylamine, tri-n-butylamine, pyridine,
15 N-méthylmorpholine, N-mëthylpipëridine, l,4-diazabicyclo-[2,2,2,1- octane, l,8-diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-ène ou l,5-diazabicyclo-[4,3,0]-non-5-ène.
27. Procédé selon Tune quelconque des revendications 17 à 26, dans lequel le composé de formule (III) est le N,N-thiobisphtalimide. 20 25 30 X t ' 35