JPS6118775A

JPS6118775A - ヒスタミンｈ↓２‐受容体拮抗薬活性を有する置換、３、４‐ジアミノ‐１、２、５‐チアジアゾール

Info

Publication number: JPS6118775A
Application number: JP60135861A
Authority: JP
Inventors: アルド　エイ　アルジエリ; ロニー　アール　クレンシヨー
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1984-06-22
Filing date: 1985-06-21
Publication date: 1986-01-27
Also published as: GB2161157B; YU45822B; FI852405A7; SU1537136A3; PT80684A; ATA185885A; GB2192884B; IE58261B1; DK282885A; JPS61186369A; FI852405L; AU580605B2; IE57937B1; DK282885D0; ES551506A0; NZ212403A; YU45725B; ES544409A0; ZW10385A1; ES8702881A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】式、（式中、Ａ、ｍ−Ｚ、ｎおよびＲ１は後記のとおりであ
る）を有する一定の３−（アミノまたは置換アミン）４、　
　（ｉｔ換テアミノ−１，２，５−チアジアゾールおよ
びそれらの無毒性の製剤に許容される塩は胃酸分泌を抑
制する強いヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬であり、消化
性潰瘍および他の病理学的分泌過多状態の治療に有用で
ある。これらの化合物は式、１１Ｎ　　　　　　　　　ＮＨの相当する置換エタンジイミダミドの閉環により製造さ
れる。

１９８３年２月１５日に発行された米国特許第３７４．
２４８号〔クレンショウ他（Ｒ，Ｒ。

（：ｒｅｎｓｈａｗ　ａｎｄ　　Ａ、　Ａ、　Ａｌｇｉ
ｅｒｉ））には式、を有する３、４−二置換−１，２，
５−チアジアゾール１−オキシドおよび１，１−ジオキ
シド並びにそれらの製造方法が開示され、式中、可変項
Ａ、ｍ、Ｚ、ｎおよびＲ１はここに開示し特許請求する
化合物の相当する置換基の若干に類似する。

しかし、それに開示された化合物は１−オキシドまたは
１．１−ジオキシド（ｐは１または２である）であり、
本発明の化合物は前記先行技術の化合物の製造に対して
それに記載されたどの方法によっても製造できない。

１９８１年１２月２日に公表された欧州特許出願第４０
．６９６号には、中でも式、を有する３、４−二置換−Ｌ　　２，５−チアジアゾー
ル１−オキシドおよび１，１−ジオキシド並びにそれら
の製造方法が開示され、式中のＲ１■ｎ、Ｘ、ｍ、Ｒ’
およびＲ２はここに開示し特許請求する化合物の相当す
る置換基の若干に類似する。しかし、それに開示された
化合物もまた１−オキシドまたは１．１−ジオキシド（
ｐは１または２である）であり、本発明の化合物は先行
技術の化合物の製造に対してそれに記載されたどの方法
によっても製造できない。

１９８２年２月３日に公表された欧州特許出願第４５，
１５５号には一般式の非常に多くのグアニジン誘導体およびそれらの製造方
法が開示され、その可変項Ｒ’　、Ｅ、Ｗ、Ｘ、Ｐ、Ｙ
、ＱおよびＲ２は多くの置換基に相当する。それに開示
された化合物ではＲＺは式−Ａ−Ｂの基と規定され、−
Ａ−は、基の１つが式、を有することができる多くの基
であり、ｐは１または２である。しかし、本発明の化合
物は全く開示されないか、またはそれに記載されたどの
方法によっても製造できない。

１９８２年９月２２日に公表された欧州特許出願第６０
，７３０号には一般式、を有する非常に多くのグアニジン誘導体およびそれらの
製造方法が開示され、その可変項Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｚ、
Ａ、Ｂ、ＥおよびＹは多くの置換基に相当する。それに
開示された化合物では、Ｙは基の１つが式、（０）Ｐを有することができる多くの基と規定され、ｐは１また
は２であって、環Ｙに直接結合している挿入基となる任
意の挿入が鎖人中になされるときには挿入基はＮＨまた
はＮ−アルキル基以外に限定されている。しかし、本発
明の化合物は全く開示されないか、またはそれに記載さ
れたどの方法によっても製造できない。

１９８２年１２月１日に公表された欧州特許出願第６５
，８２３号には式、を有する３、４−二置換−１，２，５−チアジアゾール
１−オキシドおよび１，１−ジオキシド並びにそれらの
製造方法が開示され、その可変項Ｒ’　、Ｒ２、Ｘ、Ｚ
、ＡおよびＲ３は多くの置換基に相当する。しかし、そ
れに開示された化合物は１−オキシドまたは１．１−ジ
オキシド（ｐは１または２である）であり、本発明の化
合物はそれに記載されたどの方法によっても製造できな
い。

１９８３年１０月１９日に公表された英国特許出願第２
，１１７，７６９号〔クレンショウ他（Ｒ，ｌ？。

Ｃｒｅｎｓｈａｗ　ａｎｄ　Ａ、Ａ、Ａ］ｇｉｅｒｉ）
　）には式、を有する３、４−二置換−１，２，５−チ
アジアゾールおよびそれらの製造方法が開示され、その
可変項ｍ、、Ｚ、、ｎおよびＲ１はここに開示し特許請
求する化合物の相当する置換基に類似する。しかし、そ
れに開示された化合物ではＡは式、〜を有する基であり、本発明の化合物は全くそれに開示さ
れていない。

１９８４年４月３日に発行された米国特許第４，４４０
，９３３号〔モノツカ（Ｔ　、　Ａ　、　Ｍｏｎｔｚ−
ｋａ）　）には式、を有する化合物の製造方法が開示され、その可変項Ａ、
ｍ、Ｚ、ｎおよびＲ１は前記の公表された英国特許出願
第２，１１７，７６９号に開示された置換基と実質的に
同様であって本発明の化合物は全くそれに開示されてい
ない。

木出願は、人を含む動物における胃酸分泌の有効な抑制
剤であり、消化性潰瘍および胃の酸性度によって起りま
たは悪化する他の状態の治療に有用であり、式、を有するヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬およびそれらの
無毒性の製剤に許容される塩に関し、式中、Ｒ１は水素
、（低級）アルキル、２−フルオロエチル、２．２．１
−）リフルオロエチル、アリル、プロパルギル〜（式中、ｑは１または２であり、Ｒ２およびＲ３はそれ
ぞれ独立に水素、（低級）アルキル、（低級）アルコキ
シまたはハロゲンであって、Ｒ２が水素であるときにＲ
３はまたトリフルオロメチルであることができ、あるい
はＲ２とＲ３とは一緒にしてメチレンジオキシであるこ
とができ、Ｒ′は水素（低級）アルキルまたは（低級）
アルコキシである）であり、ｍは包括的に０〜２の整数であり、ｎは包括的に２〜５の整数であり、Ｚは酸素、硫黄またはメチレンであり、Ａは少くとも１
個の窒素原子並びに酸素、硫黄および窒素から独立に選
ばれる１個または２個の追加のへテロ原子を含む５員ま
たは６員の複素環であって、Ａは第１の置換基がから選ばれ第２の置換基が（低級）アルキル、ハロゲン
または（低級）アルコキシから選ばれる１個または２個
の置換基を含むことができ、Ｒ５は水素、枝分れまた非
枝分れのく低級）アルキル、（低級）シクロアルキル、
または（低級）シクロアルキル（低級）アルキルであっ
て、Ｒ５は場合によりフッ素、塩素および臭素から選ば
れる１個または２個以上のハロゲン原子を含むことがで
きるが窒素原子に直接結合した炭素原子上にはハロゲン
置換基は存在しない、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に水素または（低級）ア
ルキルであるか、あるいはＲ６とＲ７とはそれらが結合
している窒素と一緒にしてピロリジン、メチルピロリジ
ノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、ホモピペリジノま
たはへブタメチレンイミノであることができる。

本出願はまた式■の化合物の製造方法および弐■の化合
物の製造における中間体に関する。

本発明はその範囲内に式■の化合物のすべての可能な互
変異性体、幾何異性体、光学異性体および双生イオン形
態、並びにそれらの混合物を包含する。発明の詳細な説
明および特許請求の範囲に用いたように（文脈が他を示
さなければ）、「（低級）アルキル」および［（低級）
アルコキシ」という語は１〜６個の炭素原子を含む非枝
分れまたは枝分れ鎖アルキルまたはアルコキシ基を意味
する。好ましくはこれらの基は１〜４個の炭素原子を含
み、最も好ましくは１個または２個の炭素原子を含む。

発明の詳細な説明および特許請求の範囲に用いた「シク
ロ（低級）アルキル」という語は３〜７個の炭素原子、
好ましくは３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル環
を意味する。

特定の場合に異なる方法で特定しなければ発明の詳細な
説明および特許請求の範囲に用いた「ハロゲン」という
語は塩素、フッ素、臭素およびフッ素を示すものとする
。「無毒性の製剤に許容される塩」という語は式１の化
合物の無毒性の製剤に許容される酸との塩を含むものと
する。そのような酸はよく知られ、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、マレイン酸、フ
マル酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホ
ン酸、酒石酸、クエン酸、レブリン酸、ショウノウスル
ホン酸などが包含される。塩は当該技術に知られた方法
により製造される。

弐Ｉの化合物において、Ｒ１は好ましくは水素または（
低級）アルキルである。置換基Ａは好ましくは前記置換
イミダゾール成分、置換チアゾール成分、置換チアジア
ゾール成分、置換オキサゾール成分、置換オキサジアゾ
ール成分または置換ピリミジン成分であり、より好まし
くは置換チアゾール成分または置換ピリミジン成分であ
り、最も好ましくは置換チアゾール成分である。置換基
は好ましくは硫黄または酸素である。ｍが０または１で
あり、ｎが２または３であることが好ましい。ＲＺ、Ｒ
３およびＲ４は好ましくは水素または（低級）アルキル
であるか、あるいはＲ２とＲ３とは一緒にしてメチレン
ジオキシである。ｑが１であることが好ましい。置換基
Ｒ５ば好ましくは水素または非枝分れ（低級）アルキル
であってＲ５ば１個または２個以上のハロゲン原子を含
むことができるが、窒素原子に直接結合した炭素原子上
にはハロゲン置換基は存在しない。Ｒ６およびＲ７は好
ましくは（低級）アルキルであるが、またはそれらが結
合している窒素原子と一緒にしてピロジン、ｌまたはピ
ペリジノである。

式Ｉの化合物は式ＩＩの相当する置換エタンジイミダミ
ドと一塩化硫黄（３２Ｃ６，）　、二塩化硫　　　　黄
（Ｓ（ｌｚ　）　、Ｒ−３−Ｒ（式ＩＩＩ）、またはそ
れらの化学的等個物との反応により次のように製造する
ことができる： ■ （式中、Ａ、ｍ、Ｚ、ｎおよびＲ１は前記のとおりであ
る。Ｒは υ である）式ＩＩの化合物と５２ＣＸ、またはｓｅｐ、との反応で
は、少くとも約１モルの５２Ｃ１２またはＳＣβ２を化
合物■毎モルについて使用すべきであり、過剰の５２Ｃ
ｊｉ！、またはＳＣβ２、例えば化合物■毎モルにつき
約２〜約３モルの５ｚＣ７！ｚまたはＳＣ７＋２を使用
することが好ましい。反応温度は限定されるものではな
く、反応は約Ｏ〜約５０℃の温度で行なうことが好まし
く、反応を室温で行なうことが最も便宜である。反応時
間は限定されるものでなく、温度に依存する。通常約３
０分〜約６時間の反応時間が用いられる。室温では通常
約１１７２〜４時間の反応時間が好ましい。

反応は不活性有機溶媒、好ましくは不活性有機溶媒とジ
メチルボルムアミドとの混合物中で行なうことができる
。最も好ましく反応はジメチルホルムアミド中で行なわ
れる。

式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの硫黄化合物との反応におい
て反応比は限定されるものではない。少くとも等モル量
の式ＩＩＩの化合物の使用が好ましいが、過剰に用いる
こともできる。反応を約等モル量の化合物■および■で
行なうことが最も好ましい。反応温度は限定されるもの
ではない。低い温度では反応は遅く、一方高い温度では
副生物の生成が増加する。好ましい反応温度は約１０〜
約５０　’Ｃの範囲内であるが、しかし反応を室温で行
なうことが最も便利である。反応時間は限定的ではなく
、反応温度に依存する。通常約２０分〜約３時間の反応
時間が使用される。室温では約１時間の反応時間が便利
であり、通常反応の完了に十分である。

反応混合物から沈澱するフタルイミドは次いで強塩基（
例えば１０〜２０％水性Ｋ　ＯＨ）で抽出することがで
き、有機溶媒層を乾燥し、濾過し、濃縮すると式■の粗
化合物が得られる。反応は非反応性有機溶媒、例えば塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメチルボル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン
、ジグライム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、ベンゼン、トルエン
、キシレンなど、中で行なわれる。

本発明の方法に出発物質として用いる式ＩＩの化合物は
通常酸付加塩、例えば二塩酸塩、として単離され、貯蔵
される。酸付加塩の使用は、通常反応を一塩化硫黄また
は二塩化硫黄と行なうときに好ましい。酸付加塩は弐Ｉ
ＩＩの硫黄化合物との反応の前に別個にその遊離塩基に
転化してもよいが、そのようにすることは必要でないか
または望ましくない。これは、好ましくは単離すること
なく簡単に弐ＩＩＩの化合物との反応の前に式ＩＩＩの
化合物の溶液に適当量の有機塩基を添加することにより
行なわれる。従って、例えば式ＩＩの化合物１モルをそ
の二塩酸塩として用いるときに適当な有機塩基を３モル
添加すべきである。適当な有機塩基には第三級アミン、
例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ロ
ープロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリ−ｎ
−ブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ
−メチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ（２，２
，２）オクタン（ＤＡＢＣ０〕　、１．８−ジアザビシ
クロ（５，４０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１．
５−ジアザビシクロ（４，３０〕ノン−５−エン（ＤＢ
Ｎ）などが含まれる。

式ＩＩＩの化合物はカン、ジエー、ケム、　　（Ｃａｎ
、Ｊ。

Ｃｈｅｍ、）、４４．２１１１〜２１１３　　（１９６
６）、ジエー、アム、ケム、ツク、　　（Ｊ、Ａｍ、Ｃ
ｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、１００．１２２２〜１２２８　（
１９７８）およびリービッヒズ・アン・ケム・（Ｌｉｅ
ｂｉｇｓ　　Ａｎｎ。

Ｃｈｅｍ、）、１２１〜１３６　（１９８２）に記載さ
れた手順により容易に製造することができ、Ｒは前記の
とおりである。式ＩＩＩの最も好ましい化合物はＮ、Ｎ
’−チオビスフクルイミドである。

本発明の好ましい態様において、弐Ｉの化合物はＲ’が
水素、（低級）アルキル、アリルまたはプロパルギルで
あり、ｍがＯまたは１であり、ｎが２または３であり、
Ｚが酸素、硫黄またはメチレンであり、八がイミダゾー
ル、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキ
サジアゾールまたはとりミシンであって、Ａが（式中、Ｒ５は水素、あるいは、場合により１個または
２個以上のハロゲン原子により置換され、しかし窒素原
子に結合した炭素原子」二にはハロゲン原子が存在しな
い枝分れまたは非枝分れの（低級）アルキル基である）により置換されている構造、を有し、またはその無毒性の製剤に許容される塩である
。

本発明のより好ましい態様では弐Ｉの化合物は、Ｒ１が
水素または（低級）アルキルであり、ｍが０または１で
あり、ｎが２または３であり、Ｚは酸素、硫黄またはメ
チレンであり、Ａがチアゾールまたはピリミジンであっ
て、八が（式中、Ｒ５は水素、あるいは、場合により１個または
２個以上のハロゲン原子により置換され、しかし窒素原
子に結合した炭素原子上にはハロゲン原子が存在しない
枝分れまたは非枝分れの（低級）アルキル基である）により１換されている構造、を有し、またはその無毒性の製剤に許容される塩である
。

他のより好ましい態様では式Ｉの化合物は、Ｒ１が水素
または（低級）アルキルであり、Ｒ５が水素または（低
級）アルキルであり、Ｒ５が水素、あるいは、場合によ
り１個または２個以上のハロゲン原子により置換され、
しかし窒素原子に結合した炭素原子上にはハロゲン原子
が存在しない枝分れまたは非枝分れの（低級）アルキル
基である構造、を有し、またはその無毒性の製剤に許容される塩である
。

現在観察された最も好ましい式Ｉの化合物は、（１）３
−アミノ−４−（２−（（２−グアニジノチアゾール−
４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−１，２，５−
チアジアゾール、（２）３−アミノ−４−（２−（（２
−（２−Ｃ２゜２．２−１−リフルオロエチル〕グアニ
ジノ）−チアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルア
ミノ）−１，２，５−チアジアゾール、（３）３−アミ
ノ−４−（２−（（２−ジメチルアミノメチル−４−チ
アゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ）−１，２，５−
チアジアゾール、（４）３−アミノ−４−（３−Ｃ４−
グアニジノピリミジン−２−イルオキシ〕プロピルアミ
ン）−１２，５−チアジアゾール、および（５）３−アミノ−４−（３−（４−（２−（２゜２．
２−１−リフルオロエチル）グアニジノ）ピリミジン−
２−イルオキシュプロピルアミノ）−１，２，５−チア
ジアゾール、である。

式Ｉの化合物の製造に用いる式ＩＩの中間体自体は種々
の手順により製造できる。１つの手順において式■の相
当する３−（アミノまたは置換アミノ）−４−（置換ア
ミノ）−１，２，５−チアジアゾール１−オキシドを強
鉱酸（好ましくはＨ（１りで処理すると式ＩＩの化合物
が得られる：反応は不活性溶媒中で行なうことができ、
好ましくはメタノール中で行なわれる。反応温度は限定
されるものではなく、最も便宜には室温で行なわれる。

弐■の化合物は公知であるか、または本発明者の米国特
許第４，３９４，５０８号に記載した手順により容易に
製造することができる。

他の手順において、式ＩＩの化合物は次の反応図式によ
り製造することができる：反応は不活性溶媒中で行なうことができ、好ましくは
メタノール中で行なわれる。弐Ｖの出発物質は公知であ
るか、または公知手順、例えば米国特許第４，３９４，
５０８号、並びに欧州特許出願筒４５．１５５号および
第６５，８２３号に記載された手順により容易に製造す
ることができる。

他の観点において、本発明は式、（式中、Ｒ１は水素、（低級）アルキル、２−フルオロエチル、
２．２．２−トリフルオロエチル、アリル、プロパルギ
ル、（式中、ｑは１または２であり、Ｒ２およびＲ３はそれ
ぞれ独立に水素、（低級）アルキル、（低級）アルコキ
シまたはハロゲンであって、Ｒ２が水素であるときにＲ
３はまたトリフルオロメチルであることができ、あるい
はＲ２とＲ３とは一緒にしてメチレンジオキシであるこ
とができ、Ｒ４は水素、（低級）アルキルまたはく低級
）アルコキシである）であり、ｍは包括的に０〜２の整数であり、ｎは包括的に２〜５の整数であり、Ｚは酸素、硫黄またはメチレンであり、Ａは少くとも１
個の窒素原子並びに酸素、硫黄および窒素から独立に選
ばれる１個または２個の追加のへテロ原子を含む５員ま
たは６員の複素環であって、Ａは第１の置換基がから選ばれた第２の置換基が（低級）アルキル、ハロゲ
ンまたは（低級）アルコキシから選ばれる１個または２
個の置換基を含むことができ、Ｒ５は水素、枝分れまた
は非枝分れの（低級）アルキル、（低級）シクロアルキ
ル、または（低級）シクロアルキル（低級）アルキルで
あって、Ｒ５は場合によりフン素、塩素および臭素から
選ばれる１個または２個以上のハロゲン原子を含むこと
ができる窒素原子に直接結合した炭素原子上にはハロゲ
ン置換基は存在しない。

Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に水素または（低級）ア
ルキルであるが４あるいはＲ６とＲ７とはそれらが結合
している窒素と一緒にしてピロリジノ、メチルピペリジ
ノ、メチルピペリジノ、ホモピペリジノまたはへブタメ
チレンイミノであることができる〕の新規な中間体およびその無毒性の製剤に許容される塩
に関する。

１つの好ましい態様において、式ＩＩの中間体は、Ｒ１
が水素（低級）アルキル、アリルまたはプロパルギルで
あり、ｍが０または１であり、ｎが２または３であり、
Ｚが酸素、硫黄またはメチレンであり、Ａがイミダゾー
ル、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキ
サジアゾールまたはピリミジンであって、Ａが（式中、Ｒ５は水素、あるいは、場合により１個または
２個以上のハロゲン原子により置換され、しかし窒素原
子に結合した炭素原子上にはハロゲン原子が存在しない
枝分れまたは非枝分れの（低級）アルキル基である）により置換されている構造、を有し、またはそれらの無毒性の製剤に許容される塩で
ある。

他の好ましい態様において、式ＩＩの中間体は、Ｒ１が
水素または（低級）アルキルであり、ｍが０または１で
あり、ｎが２または３であり、Ｚが酸素、硫黄またはメ
チレンであり、Ａがチアゾールまたはピリミジンであっ
て、Ａが（式中、Ｒ５は水素、あるいは、場合により１個または
２個以上のハロゲン原子により置換され、しかし窒素原
子に結合した炭素原子上にはハロゲン原子が存在しない
枝分れまたは非枝分れの（低級）アルキル基である）により置換されている構造、を有し、またはそれらの無毒性の製剤に許容される塩で
ある。

他の好ましい態様において、式ＩＩの中間体は、Ｒ１が
水素または（低級）アルキルであり、Ｒ５が水素、ある
いは、場合により１個または２個以上のハロゲン原子に
より置換され、しかし窒素原子に結合した炭素原子上に
はハロゲン原子が存在しない枝分れまたは非枝分れの（
低級）アルキル基である構造、を有し、またはそれらの無毒性の製剤に許容される塩で
ある。

現在観察された最も好ましい式ＩＩの中間体ば、（１１
Ｎ−（２−（（’２−グアニジノチアゾールー４−イル
）メチルチオ〕エチル）エタンジイミダミド、＋ｚ＋　　Ｎ−（２−（（２−（２−（２，２，２−１
−゛リフルオロエチル〕グアニジノ）チアゾール−４−
イル）メチルチオ〕エチル）エタンジイミダミド、（３１Ｎ−（２−（（２−ジメチルアミノメチル−４−
チアゾリル）メチルチオ）エチル）エタンジイミダミド
、（４１Ｎ−（３−（４−グアニジノピリミジン−２−イ
ルオキシ〕プロピル）エタンジイミダミド、＋５１　　
ｆｌ−（３−（４−（２−（２＝２．２−トリフルオロ
エチル）グアニジノ）ピリミジン−２＝イルオキシ）プ
ロピル）エタンジイミダミド、およびそれらの酸付加塩
である。

他の態様において、本発明には少くとも１種の式■の化
合物またはそれらの無毒性の製剤に許容される塩を製剤
上のキャリヤーまたは希釈剤と組合せて含む薬剤組成物
が含まれる。

他の態様において、本発明は少くとも１種の式Ｉの化合
物またはそれらの無毒性の製剤に許容される塩の有効な
胃酸抑制用量を動物に投与することを含む、それを必要
とする動物における胃酸分泌を抑制する方法に関する。

治療用には式■の薬理的に活性な化合物は通常１種また
は２種以上の実質的に活性な成分として少くとも１種の
前記化合物をその塩基形態または無毒性の製剤に許容さ
れる酸付加塩の形態で、製剤に許容ささるキャリヤーと
ともに含む薬剤組成物として投与される。

薬剤組成物は経口、非経口的に、または直腸座薬により
投与することができる。広範な薬剤形態を用いることが
できる。従って、固体キャリヤーを用いれば薬剤は錠剤
にし、粉末またはペレ・ノド形態で硬質ゼラチルカプセ
ル中に、あるいはトローチまたはロゼンジの形態に置く
ことができる。

固体キャリヤーは普通の賦形剤、例えば結合剤、増量剤
、打錠潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤などを含むことができる
。錠剤は、望むならば常法によりフィルムコーティング
することができる。液体キャリヤーを用いれば薬剤はシ
ロップ、乳濁液、軟質ゼラチンカプセル、注入用無菌ビ
ヒクル、水性または非水性の液体懸濁液の形態であるこ
とができ、あるいは使用前に水または他の適当なビヒク
ルで戻す乾燥生成物であることができる。液状薬剤は普
通の添加物、例えば懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（
食用油を含む）、防腐剤、並びに香味剤および（または
）着色剤を含むことができる。非経口投与にはビヒクル
は通常、少くとも大部分無菌を含むが、しかし塩溶液、
グルコース溶液などを用いることができる。注入用懸濁
液もまた用いることができ、その場合に普通の懸濁剤を
使用することができる。普通の防腐剤、緩衝剤などもま
た非径口剤形に添加することができる。薬剤組成物は所
望の製薬に適する常法により製造される。

本発明の化合物の投薬量は患者の体重のような因子のみ
でなく、また所望の胃酸抑制程度および用いる個々の化
合物の動力による。用いる個々の投薬量（および１日当
りに投与する回数）に関する決定は医師の裁量内であり
、特定の患者の個々の状況に対する投薬量の滴定により
変更することができる。本発明の好ましい化合物では、
各経口１回量は活性成分を約２〜約３００ｍｇ、最も好
ましくは約４〜約１００ｍｇの量で含む。活性成分は好
ましくは１日１〜４回等しい用量で投与される。

ヒスタミンＨ７−受容体拮抗物質は人を含む動物におけ
る胃分泌の有効な抑制剤であることが示された、プリム
ブレカウム（Ｂｒｉｍｂｌｅｃｏｍｂｅ）他、ジェー・
インド・メト・レス・　（Ｊ　、　Ｉｎｔ、Ｍｅｄ。

Ｒｅｓ、、、）　、　　３．　８６　　（１９７５）　
、　ヒスタミンＨ２−受容体拮抗物質、シメチジン（Ｃ
ｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）の臨床評価は、消化性潰瘍疾患の
治療における有効な治療剤であることを示した、グレイ
　（Ｇｒａｙ）他、ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）　、上
、８００１　　（１９７７）。

本発明の好ましい化合物を種々の試験においてシメチジ
ンと比較し、分離したモルモット右心房におけるヒスタ
ミンＨｔ−受容体拮抗物質として、およびハイデンハイ
ン嚢（Ｈｅｉｄｅｎｈａｉｎ　ｐｏｕｃｈ　）犬におけ
る胃酸分泌の抑制剤として、ともにシメチジンより一層
強力であることが認められた。

ヒスタミンＨ２−受容体拮抗作用分離モルモット心房検定ヒスタミンは分離した自然拍動モルモット右心房の収縮
速度に濃度に関連した増加を生ずる。ブラック（Ｂｌａ
ｃｋ）他、ネーチャ（Ｎａｔｕｒｅ）　、　　２３６゜
３８５　（１９７２）はブリマミド（ｂｕｒｉｍａｍｉ
ｄｅ）、これらの受容体の競合的拮抗物質、の性質を報
告したときヒスタミンのこの効果に含まれる受容体をヒ
スタミンＨ２−受容体として記載した。ヒユーズ他（Ｈ
ｕｇｈｅｓ　ａｎｄ　Ｃ６ｒｅｔ）　、ブロク、ツク、
エクスプ、パイオル、メト、　　（Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、
Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ。

Ｍｅｄ、）　、１４９．１２７　（１９７５）およびベ
ルマ他（Ｖｅｒｍａ　ａｎｄ　ＭｃＮｅｉｌｌ）、ジエ
ー、ファルマコル、エクスプ、セル、　　（Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）、２００．３
５２　（１９７７）による後の研究は分離したモルモッ
ト右心房におけるヒスタミンの正の変時性効果がヒスタ
ミンＨ２−受容体を経て媒介されるとするブラック（Ｂ
ｌａｃｋ）およびその共同研究者の結論を支持する。パ
ーソンズ（Ｐａｒｓｏｎｓ）他、エージェンッ、アンド
、アクションズ（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎ
ｓ）　、１．３１　　（１９７７）はシマブリット（ｄ
ｉｍａｐｒｉｔ）　、ヒスタミンＨ２−受容体の他の特
定Ｈ２−作用薬、をヒスタミンの代りに分離モルモット
右心房における正の変時性効果を刺激するのに使用でき
ることを示した。ブラック（Ｂｌａｃｋ）他、エージエ
ンツ、アンド、アクションズ（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　
Ａｃｔｉｏｎｓ）　、　　３．　１３３（１９７３）お
よびブリムブレカウム（Ｂｒｉｍｂｌｅ−ｃｏｍｂｅ）
他、フェト、ブロク（Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ、）　　３５
゜１９３１　　（１９７６）はヒスタミンＨ２−受容体
拮抗物質の活性比較手段として分離モルモット右心房を
用いた。本比較研究はラインハルト（Ｒｅｉｎｈａｒｄ
ｔ）他、エージェ７ツ、　７７　Ｆ、　７クシヨンズ（
八ｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ）　、↓、２１
７（１，９７４）により報告された手順の変法を用いて
行なった。

雄ハートレイ　（Ｈａｒｔｌｅｙ）系統モルモット（３
５０〜４５０　ｇ）を頚椎脱臼により剖検にした。心臓
を切除し酸素供給（９５％０□、５％、Ｃｏ２）改良タ
レブス（Ｋｒｅｂｓ）溶液Ｃｇ／１２　：Ｎ　ａ　Ｃｉ
！　６．６、ＫＣｊ！０．３５、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４７　
Ｈ２Ｏ０，２９５、ＫＨｚ　ＰＯ４０，１６２、Ｃａ　
Ｃｌ　２０、２３８、Ｎ　ａ　ＨＣＯ，１２−１および
デキストロース２．（１７））のペトリ皿中に置いた。

自然指動右心房を切開して他の細胞から脱し、各端に絹
糸（４−〇）を付けた。心房を３２°Ｃに維持した酸素
供給改良タレブス溶液を入れた２０ｍ１筋肉室（＋ｎｕ
ｓｃｌｓ　ｃｈａｍｂｅｒ）内に吊した。心房収縮をグ
ラス（Ｇｒａｓｓ）　Ｆ　Ｔ　０３　Ｃ力変位変換器に
より等尺的に記録し、収縮力および速度の記録をベック
マン（Ｂｅｃｋｍａｎ）　ＲＰダイノブラフ（Ｄｙｎｏ
ｇｒａｐｈ）で行なった。

１ｇの休止張力を心房に加え、それを１時間平衡させた
。平衡期間の終りに最大以下の濃度のヒスタミンニ塩酸
塩（Ｉ　Ｘ　１０−７Ｍ）またはシマブリット（３Ｘ　
１０−’Ｍ）を浴に加え、洗浄して組織を準備した。次
いでヒスタミンまたはシマブリットを１／２　ｌｌｏｇ
ＩＯ間隔を用いて累積的に浴に加えて３Ｘ１０−”　　
〜３Ｘ１０−’の最終モル浴濃度になるようにした。心
房速度のヒスタミン誘発またはジマプリフト誘発した増
加が平らになってから次の経続的濃度を加えた。最大反
応は３×１０−’Ｍ？Ｉ１１度で一定不変に起った。ヒ
スタミンまたはシマブリットを数回洗浄し、心房を対照
速度に戻した。次に試験化合物を適当なモル濃度で加え
、３０分温装した後ヒスタミンまたはシマブリット用量
反応を繰返し必要により高い濃度を加えた。

シメチジンの解離定数（Ｋｌ　）はアランラクシャナ（
八ｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ、　Ｏ，ａｎｄ　Ｓｃｔ＋１
．ｌｄ、Ｈ，０，；　Ｂｒ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　１４．　４８　（Ｌ　
９５９）　）の方法により少くとも３用量水準を用いて
シイルド（Ｓｃｈｉｌｄ）プロットから得た。用いた用
量における実施例１の化合物の解離定数（Ｋ、）の評価
はフルヒゴット　（Ｆｕｒｃｈｇｏｔｔ、Ｒ，Ｆ、）　
、　Ａｎｎ、　Ｎ、Ｙ。

Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、、１３９，５５３　　（１９６７）
の方法により式、Ｋ、Ｉ−拮抗物質濃度／用量比−１、
から決定した。用いた濃度における最大反応を低めない
で用量−反応曲線における平行移動を得、結果は表１に
示される。

ハイデンハイン嚢犬における胃の抗分泌活性の測定手術前に血液学および血液化学プロフィルを得て選んだ
雌大の一般健康状態について評価を行なった。犬はティ
ッシュ、パックス（Ｔｉｓｓｕｅ　Ｖａｘ）５（ＤＨＬ
Ｐ−ピッッマンーモーレ（ＤＨＬＰ−Ｐｉ　ｔｍ−ａｎ
−Ｍｏｏｒｅ）　）を接種し、初、期疾患が明らかにな
るように４週間観察するため一般動物宿舎に収容した。

犬は手術前に２４時間適宜に水を与えて絶食させた。

麻酔はベントクールナトリウム〔アボット（Ａｂｂｏｔ
ｔ）　）　　２５〜３０ｍｇ／ｋｇｉ、　　ｕ、で誘発
させた。後の麻酔はメトキシフルラン（ピッッマンーモ
ーレ）で維持する。剣状突起から屑まで正中線白線切開
で良好な露出および容易な閉塞を与える。胃は手術領域
に引出し、大弯を複数地点で伸ばし、クランプを選んだ
切開線沿いに配置した。真の壁細胞分泌液が得られるよ
うに胃内体がら嚢を作る。内体体積の約３０％を切除す
る。カニユーレは、デビト他（ＤｅＶｉｔｏ　ａｎｄ　
Ｈａｒｋｉｎｓ）　　（ジェー、アブル、フィシオル、
（Ｊ、八ｐｐｌ、Ｐｈｙｓｉｏ１．）。

１土、１３８　（１９５９））に従った次元および付属
品を有するナイロン、デルリンまたは外科用ステンレス
鋼のような軽量の生物学的に不活性な物質で作られる。

手術後人に抗生物質および鎮痛薬を与える。それらを２
〜３ケ月回復させる。試験は次の方法で行なわれる：各
試験の前に犬に適宜に水を与えて一夜（１８時間）絶食
させる。犬を三角布巾に置き伏在静脈に薬物投与用カニ
ユーレを挿入する。基剤としてヒスタミン（１，００μ
ｇ７ｋｇ／ｈｒ）　、およびマレイン酸クロルフェニラ
ミン（０，２５ｍ　ｇ　／ｋｇ／ｈｒ）をハルバード（
Ｈａｒｖａｒｄ）注入ポンプで連続的に（６ｍ＃／ｈｒ
の量で）注入する。

９０分の注入が犬を酸排出量の定常状態に到達させる。

このとき薬物または正常塩水（対照）を３０秒間にわた
り０．５　ｍ　（１／　ｋｇの容量で分泌促進剤に付随
して投与する。分泌促進剤の注入を続け、胃液の１５分
試料を４．５時間採取する。各試料は最も近い０．５ｍ
ｌまで測定され、完全自動滴定系〔メトローム（Ｍｅｔ
ｒｏｈｍ）　）を用いてｌ　ｍ　ｊ２試料を０．２Ｎ−
ＮａＯＨでｐＨ７，０まで滴定することにより滴定可能
酸度を測定する。滴定可能酸排出量は体積ｍＩｌに酸濃
度をミクロ当量毎ミリリットルで乗することによりミク
ロ当量で計算される。

試験化合物のポラス静脈内投与後のピーク活性における
結果は対照の読みに関する抑制率として示される。用量
−反応曲線は各用量水準に最小３犬で少くとも３用量水
準を用いて構成した。ＥＤ、。値、効力比および括弧内
に示した９５％信頼限界はフイネー（Ｆ＋ｎｎｅｙ＋Ｄ
、Ｊ−）＋　　ｒプロビット・アナリシス（Ｐｒｏｂｉ
ｔ　Ａｎａｌｙｓｉｓ）Ｊ　　３版、ユニバーシティ、
プレス（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒｅｓｓ）＋ケンブ
リッジ−イングランド、１９７４、第４章によるプロビ
ット分析により決定し、結果は表２に示される。

表２に示した結果に加えて、静脈大モデルにおける実施
例１の化合物の抗分泌活性はシメチジンに比較して作用
の長い持続を示す。

以下の実施例において温度はすべて摂氏度で示される。

実施例１３−アミノ−４−（１（（２−グアニジノチアゾール−
４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−１，２，５−
チアジゾールＡ、、Ｎ−（２−Ｃ（２−グアニジノチアゾール−４−
イル）メチルチオ〕エチル）エタンジイミ久ｊ」二塩酸
塩３−アミノ−１（２−（（２−グアニジノチアゾール−
４−イル）メチルチオ）エチルアミノ）−１，２，５−
チアジアゾール１−オキシド（５，２５ｇ、１３．７ミ
リモル）〔公表英国特許出願第２，０６７．０８７号に
従って製造〕のメタノール１０５ｍｌ！中の懸濁液に濃
ＨＣｊ２８０ｍ６を加えると直ちに黄色の溶液が得られ
た。室温で４．２５時間かきまぜた後、溶液を乾固近く
まで濃縮し、残留物をアセトンですり砕き、濾過して乾
燥すると表題の化合物が得られた。

８．３−アミノ−４−（２−（（２−グアニジノデアゾ
ール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノｌ−１，２
，５−チアジアゾール粗Ｎ−（２−（（２−グアニジノチアゾール−４−イル
）メチルチオ〕エチル）エタンジイミダミド三塩酸塩（
５，６５ｇ、１３．７ミリモル）Ｃ段階Ａで製造）　、
ＣＨｚ　Ｃ１！ｚ　５０ｍｌおよびトリエチルアミン５
．７ｍβの混合物をＮ、Ｎ’−チオビスフタルイミド（
ＤＭＦ和物）（５，４４ｇ、１３．７ミリモル）を加え
、１時間かきまぜると濃懸濁液が得られた。混合物を２
Ｎ−ＮａＯＨ４０ｍ（ｌを加え、分離したガム状物質か
ら溶媒をデカンテーションした。ガム状物質を２Ｎ−Ｎ
ａＯＨ４０ｍβ、水で洗浄し、次いでメタノールに熔解
し、濃縮すると粗生成物３．０ｇが得られた。生成物を
フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲル（２
３０〜４００メソシユ）９０ｇ上酢酸エチルーメタノー
ル（９７：　３）を溶離剤として用いて精製すると表題
の化合物２．４４ｇ（５４％）が得られた。生成物をア
セトン３５ｍｆｆ中で１当量のシクロヘキシルスルファ
ミン酸で処理すると塩が得られ、次いでそれを９５％水
性エタノールから再結晶すると表題の化合物がそのシク
ロへキシルスルファミン酸塩として得られた、融点１７
１〜１７３．５℃。

分析、計算値（Ｃ：ＪｚＮｅＳｉ　・ＣＪｌ＋：＋Ｎ（
Ｌ＋Ｓ　）：Ｃ２３５，３４；　Ｈｌ　５．３４：Ｎ、２４．７３；　Ｓ、２５．１６測定値　Ｃ５３５，３９，Ｈ２５，２８；Ｎ、２４．２
３；　Ｓ、２４．８９実施例２３−アミノ−４，−（２−（（２−、（２−（２゜２．
２４リフルオロエチル〕グアニジノ）チアゾール−４−
イル）メチルチオ〕エチルアミノ）＝１．２．５−チア
ジアゾール３−アミノ−４−（２−（（２−（２−（２゜２．２４
リフルオロエチル〕グアニジノ）チアゾール−４−イル
）メチルチオ〕エチルアミノ）−１，，２，５−チアジ
アゾール１−オキシド〔公表英国特許出願箱６５，８２
３号に従って製造〕の懸濁液を遂次実施例１、段階Ａお
よび段階Ｂの手順に従って反応させると表題の化合物が
製造される。

実施例３３−アミノ−１−（２−（（２−ジメチルアミノメチル
−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノｌ−１，
２，５−チアジアゾール３−アミノ−４−（２−Ｃ（２
−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリル）メチルチオ
〕エチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール１−オ
キシド〔米国特許第４，３９４，５０８号に記載された
一般手順に従って製造〕の懸濁液を実施例１、段階Ａお
よび段階Ｂの手順により遂次反応させると表題の化合物
が製造される。

実施例４３−アミノ−４−（３−（４−グアニジノピリミジン−
２−イルオキシラプロピルアミノ）　−１゜２．５−チ
アジアゾール３−アミノ−４−（３−（４−グアニジノピリミジン−
２−イルオキシ）プロピルアミノ）　−１゜２．５−チ
アジアゾール１−オキシド（米国特許第４．３９’−４
，５０８号および第４，３６２，７２８号に記載された
一般手順に従って製造）の懸濁液を実施例１、段階Ａお
よび段階Ｂの手順に従って逐次反応させると表題の化合
物が製造される。

実施例５３−アミノ−４−（３−（４−（２−（２，２゜２−ト
リフルオロエチル）グアニジノ）ピリミジン−２−イル
オキシラプロピルアミノ）−１，２゜５−チアジアゾー
ル３−アミノ−４−（３−（４−（２−（２，２゜２−ト
リフルオロエチル）グアニジノ）ピリミジン−２−イル
オキシラプロピルアミノ１−Ｌ２゜５−チアジアゾール
１−オキシド（米国特許第４．３９４，５０８号および
第４，３６２，７２８号に記載された一般手順により製
造）の懸濁液を実施例１、段階Ａおよび段階Ｂの手順に
従って遂次反応させると表題の化合物が製造される。

実施例６実施例１、段階Ａおよび段階Ｂの一般手順を、３−アミ
ノ−４−（２−（（２−グアニジノチアゾール−４−イ
ル）メチルチオ〕エチルアミノ）−１，２，５−チアジ
アゾール１−オキシドの代りにそれぞれ等モル量の３−アミノ−４−［４−（２−（２−（２，２゜２−ト
リフルオロエチル）グアニジノ）チアゾール−４−イル
コブチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール１−オ
キシド３−アミノ−４−（５−（２−（１−＋２．２゜２−ト
リフルオロエチル）グアニジノ）チアゾール−４−イル
〕ペンチルアミノ））−１，２，５−チアジアゾール１
−オキシド、３−アミノ−４−（４−（２−グアニジノ−４−オキサ
シリルコブチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール
１−オキシド、３−アミノ−４−（２−（（５−グアニジノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）メチルチオ〕エチルア
ミノｌ−１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、３−アミノ−４−（２−（（５−（２−（２゜２．２−
トリフルオロエチル〕グアニジノ）　−１゜２．４−チ
アジアゾール−３−イル）メチルチオ〕エチルアミン）
−１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、３−アミノ−４−（４−［４−グアニジノピリミジン−
２−イル）ブチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾー
ル１−オキシド、３−アミノ−４−（４−（１（２−（２，２゜２−　ト
リフルオロエチル）グアニジノ）ピリミジン−２−イル
）ブチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール１−オ
キシド、３−アミノ−４−（３−（４−グアニジノピリミジン−
２−イルチオ〕プロピルアミノ）　−１゜２．５−チア
ジアゾール１−オキシド、３−アミノ−４−（３−（４
−（２−（２，２゜２−トリフルオロエチル）グアニジ
ノ）ピリミジン−２−イルチオ〕プロピルアミノｌ−１
，２゜５−チアジアゾール１−オキシド、３−アミノ−４−（４−（４−グアニジノピリミジン−
２−イルコブチルアミノｌ　−１，２，５−チアジアゾ
ール１−オキシド、３〜アミノ−４−（４−（４−（２−（２，２゜２−ト
リフルオロエチル）グアニジノ）ピリミジン−２−イル
）ブチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール１−オ
キシド、３〜アミノ−４−（２−Ｃ（４−グアニジノピリミジン
−２−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−１，，２，
５−チアジアゾール１〜オキシド、３〜アミノ−４−（
２−Ｃ（４−（２−（２゜２．１−１−リフルオロエチ
ル〕グアニジノ）　ピリミジン−２−イル）メチルチオ
〕エチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール１−オ
キシド、３〜アミノ−４−（３−（４−（２−（２−エ
チル）グアニジノ）ピリミジン−２−イルオキシ〕プロ
とルアミノｌ−１，２，５−チアジアゾール１−オキシ
ド、および３−アミノ−４，−（３−（４，−（２−＋３−プロピ
ル）グアニジノ）ピリミジン−２−イルオキシジプロピ
ルアミノｌ−１，２，５−チアジアゾール１−オキシド
、（それぞれ米国特許第４，３９４，５０８号および第４
，３６２，７２８号に記載された一般手順により製造し
た）を用いて繰返すと、それぞれ３−アミノ−４−（４
−（２−（２−（２，２゜２−トリフルオロエチル）グ
アニジノ）チアゾール−４−イルコブチルアミノ）−１
，２，５−チアジアゾール、３−アミノ−４−（５−（１−（２−（２，２゜２−ト
リフルオロエチル）グアニジノ）チアゾール−４−イル
〕ペンチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール、３−アミノ−４−（４−Ｃ２−グアニジノ−４−オキサ
シリルコブチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール
、３−アミノ−４−（２−（（５−グアニジノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）メチルチオ〕エチルア
ミノ）−１，２，５−チアジアゾール、３−アミノ〜４−　（２−（（５−（２−Ｃ２゜２．２
−１−リフルオロエチル〕グアニジノ）−１゜２．４−
チアジアゾール−３−イル）メチルチオ〕エチルアミノ
）−１，２，５−チアジアゾール、３−アミノ〜４−　
（４’−（４−グアニジノピリミジン−２−イルコブチ
ルアミノｌ　−１，２，５−チアジアゾール、３−アミノ〜４−　（４−（４−（２−（２，２゜２−
トリフルオロエチル）グアニジノ）ピリミジン−２−イ
ル）ブチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール、３−アミノ−，１−（３−Ｃ４−グ・アユジノピリミジ
ン−２−イルチオ〕プロとルアミノ）　−１゜２．５−
チアジアゾール、３−アミノ−４−（３−（１（２−（２，２゜２−トリ
フルオロエチル）グアニジノ）ピリミジン−２−イルチ
オ〕プロピルアミノ）−１，２゜５−チアジアゾール、３−アミノ−４−（４−（４−グアニジノピリミジン−
２−イルンブチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾー
ル、３−アミノ−４−（４−Ｃ４−（２−（２，２゜２−ト
リフルオロエチル）グアニジノ）ピリミジン−２−イル
コブチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール、３−アミノ−４−（２−（（４−グアニジノピリミジン
−２−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−１，２，５
−チアジアゾール、３−アミノ−４−（２−（（４−（２−（２゜２．２−
１−リフルオロエチル〕グアニジノ）ピリミジン−２−
イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−１，２，５−チア
ジアゾール、３−アミノ−４−（３−（４−（１−（２−エチル）グ
アニジノ）ピリミジン−２−イルオキシジプロピルアミ
ノ）−１，２，５チアジアゾール、および３−アミノ−４−（３−（４−（１−（３−プロピル）
グアニジノ）ピリミジン−２−イルオキン〕プロピルア
ミノｌ−１，２，５−チアジアゾール、が製造される。

実施例７実施例１、段階Ａおよび段階Ｂの一般手順を、３−アミ
ノ−４〜（２−（（２−グアニジノチアゾール−４−イ
ル）メチルチオ〕エチルアミノ）−１，２，５−チアゾ
ール１−オキシドの代りにそれぞれ等モル景の、３−メチルアミノ−４−＜２−　（（２−グアニジノチ
アゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノｌ　−
１２，５−チアジアゾール１−オキシド、３−アリルアミノ−４−（２−（（２−グアニジノチア
ゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノｌ−１，
２，５−チアジアゾール１−オキシド、３−（２−プロピニル）アミノ−４−（２−（（２−（
２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グアニジノ）
チアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノｌ−
１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、３−プロピルアミノ−４−（３−（４−グアニジノピリ
ミジン−２−イルオキシ〕プロピルアミノ）−１，２，
５−チアジアゾール１−オキシド、３−ベンジルアミノ
−４−（３−（４−（２−（２，２，２−１−リフルオ
ロエチル）グアニジノ）ピリミジン−２−イルオキシ〕
プロピルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール１−オ
キシド、３−　（３，４−ジメチルオキシベンジルアミ
ノ）−４−（２−（（２−（２−（２，２，２−トリフ
ルオロエチル〕グアニジノ）チアゾール−４−イル）メ
チルチオ〕エチルアミノ）−１，２，’５−チアジアゾ
ール１−オキシド、３−（（３−ピリジル）メチルアミノ〕−４−（４−（
２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グアニジノ）
ピリミジン−２−イルコブチルアミノ）−１，２，５−
チアジアゾール１−オキシド、および３−（（６−メチル−３−ピリジル）メチルアミノ）−
４−（３−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロエ
チル）グアニジノ）ピリミジン−２−イルチオ〕プロピ
ルアミノ−１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、（それぞれ米国特訴第４＋３９４＋５０８％および第４
，３６２，７２８号に記載された一般手順により製造〕
を用いて繰返すと、それぞれ３−メチルアミノ−４−（２−Ｃ（２−グアニジノチア
ゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−１，
２，５−チアジアゾール、３−アリルアミノ−４−［２
−（（２−グアニジノチアゾール−４−イル）メチルチ
オ〕エチルアミノｌ−１，２，５−チアジアゾール、３
−（２−プロピニル）アミノ−４，−（２−（（２−（
２−（２，２，２−）リフルオロエチル〕グアニジノ）
チアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−
１，２，５−チアジアゾール、３−プロピルアミノ−４−＋３−　（４−グアニジノピ
リミジン−２−イルオキシ〕プロピルアミノ）−１，２
，５−チアジアゾール、３−ベンジルアミノ−４−＋３＝　（４−（２−（２，
２，２−１−リフルオロエチル）グアニジノ）ピリミジ
ン−２−イルオキシ〕プロピルアミノ）−１，２，５−
チアジアゾール、３−（３，４−ジメチルオキシベンジルアミノ）−４−
（２−Ｃ（２−（２−（２，２，２−）リフルオロエチ
ル〕グアニジノ）チアゾール−４−イル）メチルチオ〕
エチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール、３−（（３−ピリジル）メチルアミノ〕−４−（４−（
（２−（２，２，２−）リフルオロエチル）グアニジノ
）ピリミジン−２−イルコブチルアミノ）−１，２，５
−チアジアゾール、および３−（（６−メチル−３−ピリジル）メチルアミノ）−
４−（３−Ｃ４−（２−（２，２，２−トリフルオロエ
チル）グアニジノ）ピリミジン−２−イルチオ〕プロピ
ルアミン）−１，２，５−チアジアゾール、が製造される。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１は水素、（低級）アルキル、２−フルオロエチル
、２，２，２−トリフルオロエチル、アリル、プロパル
ギル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ （式中、ｑは１または２であり、Ｒ＾２およびＲ＾３は
それぞれ独立に水素、（低級）アルキル、（低級）アル
コキシまたはハロゲンであって、Ｒ＾２が水素であると
きにＲ＾３はまたトリフルオロメチルであることができ
、あるいはＲ＾２とＲ＾３とは一緒にしてメチレンジオ
キシであることができ、Ｒ＾４は水素、（低級）アルキ
ルまたは（低級）アルコキシである）であり、ｍは包括的に０〜２の整数であり、ｎは包括的に２〜５の整数であり、Ｚは酸素、硫黄またはメチレンであり、Ａは少なくとも１個の窒素原子並びに酸素、硫黄および
窒素から独立に選ばれる１個または２個の追加のヘテロ
原子を含む５員または６員の複素環であって、Ａは第１
の置換基が▲数式、化学式、表等があります▼または▲
数式、化学式、表等があります▼ からえらばれ第２の置換基が（低級）アルキル、ハロゲ
ンまたは（低級）アルコキシからら選ばれる１個または
２個の置換基を含むことができ、Ｒ＾３は水素、枝分れまたは非枝別れの（低級）アルキ
ル、（低級）シクロアルキル、または（低級）シクロア
ルキル（低級）アルキルであって、Ｒ＾５は場合により
フッ素、塩素および臭素から選ばれる１個または２個以
上のハロゲン原子を含むことができるが窒素原子に直接
結合した炭素原子上にはハロゲン置換基は存在しない、Ｒ＾６およびＲ＾７はそれぞれ独立に水素または（低級
）アルキルであるか、あるいはＲ＾６とＲ＾７とはそれ
らが結合している窒素と一緒にしてピロリジノ、メチル
ピロリジノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、ホモピペ
リジノまたはヘプタメチレンイミノであることができる
〕の化合物およびそれらの無毒性の製剤に許容される塩。
（２）Ｒ＾１が水素、（低級）アルキル、アリルまたは
プロパルギルであり、ｍが０または１であり、ｎが２ま
たは３であり、Ｚが酸素、硫黄またはメチレンであり、
Ａがイミダゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキ
サゾール、オキサジアゾールまたはピリミジンであって
、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５は水素、あるいは、場合により１個また
は２個以上のハロゲン原子により置換され、しかし窒素
原子に結合した炭素原子上にはハロゲン原子が存在しな
い枝分れまたは非枝分れの（低級）アルキル基である）により置換されている式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ I を有する、特許請求の範囲（１）項記載の化合物または
それらの無毒性の製剤に許容される塩。
（３）Ｒ＾１が水素または（低級）アルキルであり、ｍ
が０または１であり、ｎが２または３であり、Ｚが酸素
、硫黄またはメチレンであり、Ａがチアゾールまたはピ
リミジンであって、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５は水素、あるいは、場合により１個また
は２個以上のハロゲン原子により置換され、しかし窒素
原子に結合した炭素原子上にはハロゲン原子が存在しな
い枝分れまたは非枝分れの（低級）アルキル基である）により置換されている式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ I を有する、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物また
はそれらの無毒性の製剤に許容される塩。
（４）Ｒ＾１が水素または（低級）アルキルであり、Ｒ
＾５が水素、あるいは、場合により１個または２個以上
のハロゲン原子により置換され、しかし窒素原子に結合
した炭素原子上にはハロゲン原子が存在しない枝分れま
たは非枝分れの（低級）アルキル基である式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａを有する、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物また
はそれらの無毒性の製剤に許容される塩。
（５）３−アミノ−４−｛２−〔（２−グアニジノチア
ゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，
２，５−チアジアゾールまたはその無毒性の製剤に許容
される塩。
（６）少くとも１種の式 I の化合物またはそれらの無
毒性の製剤に許容される塩を製剤上のキャリヤーまたは
希釈剤と組合せて含む薬剤組成物。
（７）式 I の化合物が３−アミノ−４−｛２−〔（２
−グアニジノチアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾールまたはその無
毒性の製剤に許容される塩である、特許請求の範囲第（
６）項記載の薬剤組成物。
（８）少くとも１種の式 I の化合物またはそれらの無
毒性の製剤に許容される塩の有効胃酸抑制用量を動物に
投与することを含む、それを必要とする動物における胃
酸分泌を抑制する方法。
（９）式 I の化合物が３−アミノ−４−｛２−〔（２
−グアニジノチアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ）−１，２，５−チアジアゾールまたはその無
毒性の製剤に許容される塩である、特許請求の範囲第（
８）項記載の方法。
（１０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｒ＾１は水素、（低級）アルキル、２−フルオロエチル
、２，２，２−トリフルオロエチル、アリル、プロパル
ギル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ （式中、ｑは１または２であり、Ｒ＾２およびＲ＾３は
それぞれ独立に水素、（低級）アルキル、（低級）アル
コキシまたはハロゲンであって、Ｒ＾２が水素であると
きにＲ＾３はまたトリフルオロメチルであることができ
、あるいはＲ＾２とＲ＾３とは一緒にしてメチレンジオ
キシであることができ、Ｒ＾４は水素、（低級）アルキ
ルまたは（低級）アルコキシである）であり、ｍは包括的に０〜２の整数であり、ｎは包括的に２〜５の整数であり、Ｚは酸素、硫黄またはメチレンであり、Ａは少なくとも１個の窒素原子並びに酸素、硫黄および
窒素から独立に選ばれる１個または２個の追加のヘテロ
原子を含む５員または６員の複素環であって、Ａは第１
の置換基が ▲数式、化学式、表等があります▼または−ＣＨ＿２Ｎ
Ｒ＾６Ｒ＾７から選ばれ第２の置換基が（低級）アルキル、ハロゲン
または（低級）アルコキシから選ばれる１個または２個
の置換基を含むことができ、Ｒ＾５は水素、枝分れまた
は非枝別れの（低級）アルキル、（低級）シクロアルキ
ル、または（低級）シクロアルキル（低級）アルキルで
あって、Ｒ＾５は場合によりフッ素、塩素および臭素か
ら選ばれる１個または２個以上のハロゲン原子を含むこ
とができるが窒素原子に直接結合した炭素原子上にはハ
ロゲン置換基は存在しない、Ｒ＾６およびＲ＾７はそれぞれ独立に水素または（低級
）アルキルであるか、あるいはＲ＾６とＲ＾７とはそれ
らが結合している窒素と一緒にしてピロリジノ、メチル
ピロリジノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、ホモピペ
リジノまたはヘプタメチレンイミノであることができる
〕の化合物およびそれらの無毒性の製剤に許容される塩。
（１１）Ｒ＾１が水素、（低級）アルキル、アリルまた
はプロパルギルであり、ｍが０または１であり、ｎが２
または３であり、Ｚが酸素、硫黄またはメチレンであり
、Ａがイミダゾール、チアゾール、チアジアゾール、オ
キサゾール、オキサジアゾールまたはピリミジンであっ
て、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５は水素、あるいは、場合により１個また
は２個以上のハロゲン原子により置換され、しかし窒素
原子に結合した炭素原子上にはハロゲン原子が存在しな
い枝分れまたは非枝分れの（低級）アルキル基である）により置換されている式、 ▲数式、化学式、表等があります▼II を有する、特許請求の範囲第（１０）項記載の化合物ま
たはそれらの無毒性の製剤に許容される塩。
（１２）Ｒ＾１が水素または（低級）アルキルであり、
ｍが０または１であり、ｎが２または３であり、Ｚが酸
素、硫黄またはメチレンであり、Ａがチアゾールまたは
ピリミジンであって、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５は水素、あるいは、場合により１個また
は２個以上のハロゲン原子により置換され、しかし窒素
原子に結合した炭素原子上にはハロゲン原子が存在しな
い枝分れまたは非枝分れの（低級）アルキル基である）により置換されている式、 ▲数式、化学式、表等があります▼II を有する、特許請求の範囲第（１０）項記載の化合物ま
たはそれらの無毒性の製剤に許容される塩。
（１３）Ｒ＾１が水素または（低級）アルキルであり、
Ｒ＾５が水素、あるいは、場合により１個または２個以
上のハロゲン原子により置換され、しかし窒素原子に結
合した炭素原子上にはハロゲン原子が存在しない枝分れ
または非枝分れの（低級）アルキル基である式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、特許請求の範囲第（１０）項記載の化合物ま
たはそれらの無毒性の製剤に許容される塩。
（１４）Ｎ−｛２−〔（２−グアニジノチアゾール−４
−イル）メチルチオ〕エチル｝エタンジイミダミドまた
はその無毒性の製剤に許容される塩。
（１５）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｒ＾１は水素、（低級）アルキル、２−フルオロエチル
、２，２，２−トリフルオロエチル、アリル、プロパル
ギル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ （式中、ｑは１または２であり、Ｒ＾２およびＲ＾３は
それぞれ独立に水素、（低級）アルキル、（低級）アル
コキシまたはハロゲンであって、Ｒ＾２が水素であると
きにＲ＾３はまたトリフルオロメチルであることができ
、あるいはＲ＾２とＲ＾３とは一緒にしてメチレンジオ
キシであることができ、Ｒ＾４は水素、（低級）アルキ
ルまたは（低級）アルコキシである）であり、ｍは包括的に０〜２の整数であり、ｎは包括的に２〜５の整数であり、Ｚは酸素、硫黄またはメチレンであり、Ａは少なくとも１個の窒素原子並びに酸素、硫黄および
窒素から独立に選ばれる１個または２個の追加のヘテロ
原子を含む５員または６員の複素環であって、Ａは第１
の置換基が▲数式、化学式、表等があります▼または−
ＣＨ＿２ＮＲ＾６Ｒ＾７から選ばれ第２の置換基が（低級）アルキル、ハロゲン
または（低級）アルコキシから選ばれる１個または２個の置換基を含むことができ、Ｒ＾５は水素、枝分れまたは非枝別れの（低級）アルキ
ル、（低級）シクロアルキル、または（低級）シクロア
ルキル（低級）アルキルであって、Ｒ＾５は場合により
フッ素、塩素および臭素から選ばれる１個または２個以
上のハロゲン原子を含むことができるが窒素原子に直接
結合した炭素原子上にはハロゲン置換基は存在しない、Ｒ＾６およびＲ＾７はそれぞれ独立に水素または（低級
）アルキルであるか、あるいはＲ＾６とＲ＾７とはそれ
らが結合している窒素と一緒にしてピロリジノ、メチル
ピロリジノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、ホモピペ
リジノまたはヘプタメチレンイミノであることができる
〕の化合物またはそれらの無毒性の製剤に許容される塩の
製造方法であって、（ａ）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＾１、Ａ　Ｚ　ｍおよびｎは前記のとおりで
ある）の化合物を、好ましくは不活性溶媒中で強鉱酸、好まし
くはＨＣｌ、で処理すること及び（ｂ）式VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII （式中、Ａ、Ｚ、ｍおよびｎは前記のとおりである）の化合物を好ましくは室温で、式、Ｒ＾１ＮＨ＿２（式
中、Ｒ＾１は前記のとおりである）と、好ましくは不活
性溶媒中で反応させることおよび（ｃ）式IIの化合物の酸付加塩が望まれるときにはそれ
を当該技術に知られた方法により製造する、ことを含む方法。
（１６）式VIIの化合物が、式ＶＡ−（ＣＨ＿２）＿ｍＺ（ＣＨ＿２）＿ｎＮＨ＿２Ｖ（
式中、Ａ、Ｚ、ｍおよびｎは前記のとおりである）の化合物と式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI の化合物との反応により製造される、特許請求の範囲第
（１５）項記載の方法。
（１７）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１は水素、（低級）アルキル、２−フルオロエチル
、２，２，２−トリフルオロエチル、アリル、プロパル
ギル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ （式中、ｑは１または２であり、Ｒ＾２およびＲ＾３は
それぞれ独立に水素、（低級）アルキル、（低級）アル
コキシまたはハロゲンであって、Ｒ＾２が水素であると
きにＲ＾３はまたトリフルオロメチルであることができ
、あるいはＲ＾２とＲ＾３とは一緒にしてメチレンジオ
キシであることができ、Ｒ＾４は水素、（低級）アルキ
ルまたは（低級）アルコキシである）であり、ｍは包括的に０〜２の整数であり、ｎは包括的に２〜５の整数であり、Ｚは酸素、硫黄またはメチレンであり、Ａは少なくとも１個の窒素原子並びに酸素、硫黄および
窒素から独立に選ばれる１個または２個の追加のヘテロ
原子を含む５員または６員の複素環であって、Ａは第１
の置換基が▲数式、化学式、表等があります▼または−
ＣＨ＿２ＮＲ＾６Ｒ＾７からえらばれ第２の置換基が（低級）アルキル、ハロゲ
ンまたは（低級）アルコキシからら選ばれる１個または
２個の置換基を含むことができ、Ｒ＾５は水素、枝分れまたは非枝別れの（低級）アルキ
ル、（低級）シクロアルキル、または（低級）シクロア
ルキル（低級）アルキルであって、Ｒ＾５は場合により
フッ素、塩素および臭素から選ばれる１個または２個以
上のハロゲン原子を含むことができるが窒素原子に直接
結合した炭素原子上にはハロゲン置換基は存在しない、Ｒ＾６およびＲ＾７はそれぞれ独立に水素または（低級
）アルキルであるが、あるいはＲ＾６とＲ＾７とはそれ
らが結合している窒素と一緒にしてピロリジノ、メチル
ピロリジノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、ホモピペ
リジノまたはヘプタメチレンイミノであることができる
〕の化合物またはそれらの無毒性の製剤に許容される塩の
製造方法であって、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ａ、Ｚ、Ｒ＾１、ｍおよびｎは前記のとおりで
ある）の化合物と一塩化硫黄、二塩化硫黄または式III、Ｒ−
Ｓ−Ｒ（III）（式中Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ である）の化合物とを反応させることを含む方法。
（１８）式IIの化合物をＳ＿２Ｃｌ＿２またはＳＣｌ＿
２と反応させるとき、化合物II１モルにつき少くとも約
１モルのＳ＿２Ｃｌ＿２またはＳＣｌ＿２が使用され、
好ましくは化合物II１モルにつき約２〜約３モルのＳ＿
２Ｃｌ＿２またはＳＣｌ＿２が使用される、特許請求の
範囲第（１７）項記載の方法。
（１９）反応が約０〜約５０℃の温度、好ましくは室温
で行なわれる、特許請求の範囲第（１７）項または第（
１８）項記載の方法。
（２０）反応が不活性溶媒、好ましくはジメチルホルム
アミド、中で行なわれる、特許請求の範囲第（１７）項
、第（１８）項または第（１９）項記載の方法。
（２１）反応時間が約３０分〜約６時間である、特許請
求の範囲第（１７）項〜第（２０）項のいずれか一項に
記載の方法。
（２２）式IIの化合物と化合物IIIとを反応させるとき
に、好ましくは式IIの化合物と式IIIの化合物とが等モ
ル量使用される、特許請求の範囲第（１７）項記載の方
法。
（２３）反応が約１０〜約５０℃の温度、好ましくは室
温で行なわれる、特許請求の範囲（２２）項記載の方法
。
（２４）反応が非反応性有機溶媒、好ましくは塩化メチ
レン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジグ
ライム、ベンゼン、トルエンまたはキシレン、中で行な
われる、特許請求の範囲第（２２）項または第（２３）
項記載の方法。
（２５）さらにフタルイミドを強塩基で抽出し、次いで
式 I の化合物を有機溶媒から回収する段階を含む、特
許請求の範囲第（２４）項記載の方法。
（２６）式IIの化合物の酸付加塩が使用されるときに、
それを直接一塩化硫黄または二塩化硫黄と反応させ、式
IIの化合物の酸付加塩を式IIIの化合物と反応させると
きにそれを式IIIの化合物と反応させる前に有機塩基と
反応させ、有機塩基が好ましくは第三級アミン、より好
ましくはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−
ｎ−プロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリ−
ｎ−ブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、
Ｎ−メチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ〔２，
２，２〕オクタン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，
０〕ウンデク−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ
〔４，３，０〕ノン−５−エンである、特許請求の範囲
第（１７）項〜第（２５）項のいずれか一項に記載の方
法。
（２７）式IIIの化合物がＮ，Ｎ−チオビスフタルイミ
ドである、特許請求の範囲第（１７）項〜第（２６）項
のいずれか一項に記載の方法。