LU86164A1 - Verfahren zu herstellung von isosilybinfreiem silibinin und arzneimittel,enthaltend silibinin - Google Patents
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Description
» * · * . * ' 1 ! ! Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Silibinin und Arzneimittel, die diese Verbindung enthalten.
Die Mariendistel -Silybum marianum (L.)Gaertn· (Carduus marianus L.) - ist eine seit dem Altertum bekannte Heilpflanze. Von den in den Früchten dieser Pflanze vorkommenden Flavolignanen wurde eine Komponente, Silybin, von R.Münster isoliert, vgl. Dissertation R.Münster, München, 1966.
Die chemische Struktur dieser Verbindung wurde von A.Pelter und R.Hänsel, vgl. Tetrahedron Letters,
London, Band 25, Seiten 2911-2916 (1968), aufgeklärt.
Es ist bekannt, daB Silybin, früher auch Silymarin I genannt, ein wertvolles Lebertherapeutikum ist, vgl. DE-AS 17 67 666. Ein technisches Verfahren zur Herstellung von Silybin (Silymarin I) ist ? z.B. in der DE-AS 19 23 082 beschrieben.
*
Bereits 1974 hatten H.Wagner, P.Diesel und M.Seitz, Arzneimittelforschung, Band 24 (4) , Seiten 466-471, in bezug auf Silybin zwei Stellungsisomere vermutet, nämlich Silybin und Isosilybin. Diese Vermutung wurde von A.Arnone, L.Merlini und A.Zanarotti, «Journal Chemical Society Chem.comm., 1979, Band 16, Seiten 696/97, präzisiert und experimentell bestätigt.
Demnach besteht das bekannte Silybin aus zwei verschiedenen Verbindungen, nämlich den Verbindungen der nachstehenden StrukturformelhA und B: /
; Z' 'X
jwr 3 -2- <
JI^OH V'Ss-^*>s>fcOE
DH 0 - (A) Silibinin · • HOv. /Dv lv-yi 1 OH 0 (B) Isosilybin i ' - .
Aus diesen Strukturformeln ist ersichtlich, daß es sich bei diesen Verbindungen um Stellungsisomere handelt.
Die Verbindung der Formel(A) hat^neuerdings die INN-Bezeichnung Silibinin. Diese Bezeichnung wird -auch in der vorliegenden Anmeldung für die Verbindung der Formel (A) verwendet.
/ /· * r ^ 4 3
' . I
ί·
Die beiden oben bezeichneten Verbindungen A und B sind bisher nur in analytischen Mengen getrennt und herge-stellt worden^ und über pharmakologische Wirkungen der einzelnen Isomeren ist nichts bekannt.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von isosilybinfreiem Silibinin sowie silibininhaltige pharmazeutische Mittel bereitzustellen.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Silibinin der Formel: OB 0 wobei man getrocknete Früchte von Silybum marianum L.
Gaertn. von der Hauptmenge des fetten üles befreity indem man die Zellen der Früchte durch hohen mechanischen Druck aufsprengt, dann deJi noch einen Restölgehalt von 5 bis 10 % aufweisenden Preßrückstand erschöpfend mit Äthylacetat extrahiert, das Äthylacetat abdampft, hierauf den erhaltenen Trockenrückstand in einer Menge von 2 Gewichtsprozent in der aus Methanol und Wasser bestehenden Unterphase eines ternären Lösungsmittelge-misches aus 95 Gewichtsteilen Methanol, 5 Gewichtsteilen Wasser und 100 Gewichtsteilen Petroläther (Kp. 40 bis 60®C) löst, zur Entfernung flockiger Feststoffpartikel klarzentrifugiert und in diesem Lösungsmittelsystem den Trockenrückstand der multiplikativen, gleichförmigen Verteilung im Gegenstrom unterwirft, wobei das gesamt? / fließende Volumenverhältnis von Oberphase/Unterphase /•'"-'n. gleich 1 : 1 erhalten bleibtyund anschließend aus der .
{ 4 abfließenden Unterphase durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne ein 70 bis 80ïiges Polyhydroxyphenylchromanonge-misch (Silymarin I-IV * Silymarin I-IV-Gruppe) als bräunliches Pulver isoliert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das erhaltene bräunliche Pulver in der 3*5 fachen Gewichtsmenge Methanol sus* pendiert, die erhaltene Suspension unter Rühren zum Sieden erhit2t, anschließend etwa 1/3 bis 2/3 des Methanols unter vermindertem Druck entfernt, das Konzentrat bei Raumtemperatur stehenläGt das dabei ausgefallene Produkt abfiltriert, 1 — 3 mal mit möglichst wenig kaltem Methanol wäscht, trocknet, in der 4.0 - 60 fachen Gewichtsmenge Essigester unter Erhitzen löst, mit Aktivkohle unter Rückflußbedingungen behandelt, von der Aktivkohle abfiltriert, unter vermindertem Druck das Filtrat auf etwa 1/10 des ursprünglichen Volumens einengt, das Konzentrat unter starkem Rühren mit etwa 1/10 des
Volumens des Konzentrats an Methanol versetzt, einige Stunden bei Raumtemperatur stehenläGt vor dém Abnutschen des ausgefallenen Produktes mit einem
Intensivmischer aufrührt, i daa abgesaugte Produkt 1 - 3 mal mit wenig Essigester nachwäscht und im Vakuum trocknet.
Isosilybinfreies Silibinin läGt sich auch dadurch trer-stellen, daß man j a) ein Gewichtsteil des erhaltenen bräunlichen Pulvers, j welches nachstehend als Mengenbezug genommen wird, in 0,7 ; bis 1,5 Gewichtsteilen wassergesättigtem Ethylacetat sus pendiert, und die erhaltene Suspension ein bis zwei Tage / stehen läßt und den Niederschlag absaugt, \ 5 b) den erhaltenen Niederschlag mit 0,07 bis 0,15 Gewichtsteilen kaltem wassergesättigtem Ethylacetat wäscht und bei 30 bis 50 °C im Vakuum trocknet, c) dieses Produkt in 30 bis 50 Gewichtsteilen trockenem (wasserfreiem) Ethylacetat in der Siedehitze löst, mit 0,2 bis 0,4 Gewichtsteile Aktivkohle zwei Stunden.am Rückfluß behandelt, filtriert und das Filtrat bei 30 bis 50 °C im Vakuum auf ein Gesamtvolumen von ca. 3,33 Liter einengt, d) zu dem Konzentrat 0,5 bis 0,8 Gewichtsteile wassergesättigtes Ethylacetat zugibt, das ausgefallene Silibinin nach 5 bis 10 Stunden abfiltriert und e) das Silibinin in 0,9 bis 1,5 Gewichtsteilen technischem Ethylacetat suspendiert, erneut filtriert, im Vakuum bei 30 bis 50 °C vortrocknet, das vorgetrocknete Produkt vermahlt und erneut bei 30 bis 50 °C im Vakuum trocknet.
Das in Stufe a) als Ausgangsprodukt verwendete bräunliche Pulver bzw. Rohsilymarin ist ein Gemisch aus den Silymarinen I - IV. Durch die Behandlung des Rohsilymarins mit wasserge- '% sättigtem Ethylacetat erfolgt im wesentlichen die Abtrennung .¾ der Hauptanteile an Silymarinen II bis IV (Silibinin ist Silymarin I) und der 20 bis 30 % Begleitstoffe im Rohsilymarin sowie ein Teil Isosilybin. Man erhält auf diese Weise ‘in Stufe b) Rohsilibinin mit einer Ausbeute je nach Rohsilymarinquali-tät von 80 bis 85 % (bezogen auf den Silibiningehalt im Rohsilymarin) und mit einem Gehalt von 80 bis 84 %.
Das Rohsilibinin ist wie im Stand der Technik beschrieben ein Gemisch aus Isosilybin und Silibinin im Verhältnis von ca.
1 : 4.
In den Stufen c) bis e) erfolgt die Abtrennung der Hauptanteile ar» Isosilybin vom Silibinin sowie des Rests an anderen vorher-/: genannten Bestandteilen.
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Ein besonderer Vorteil dieses Abtrennungsverfahrens ist die Verwendung von nur einem einzigen Lösungsmittel, nämlich Ethylacetat, allerdings mit verschiedenen Wassergehalten. Dabei ist es wesentlich, in Stufe c) wasserfreies Ethylacetat und in Stufe d) wassergesättigtes Ethylacetat einzusetzen. Man erhält anhand des erfindungsgemäßen Verfahrens Silibinin in einer Ausbeute von 79 - 85 % (bezogen auf Silibinin im Rohsilibinin) und mit einem Gehalt von 96 - 98 % Silibinin.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man a) ein Gewichtsteil des bräunlichen Pulvers in 0,9 Gewichtsteilen wassergesättigtem Ethylacetat suspendiert, A8 Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt und den erhaltenen Niederschlag absaugt, b) den Niederschlag mit Q,09 Teilen kaltem wassergesättig tem Ethylacetat wäscht und AB Stunden bei AO °C im Vakuum trocknet, f^ c) das erhaltene Produkt in 36 Gewichtsteilen trockenem Ethylacetat in der Siedehitze löst, mit 0,36 Gewichtsteilen Aktivkohle zwei Stunden am Rückfluß erhitzt, filtriert und * bei 50 °C im Vakuum auf ein Gesamtvolumen von 3,33 Liter ein engt, d) zu dem Konzentrat bei Raumtemperatur 0,6 Gewichtsteile, wassergesättigtes Ethylacetat gibt, 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt und das ausgefallene Produkt abfiltriert, e) dieses. Produkt zweimal in jeweils 1,8 Gewichtsteilen technischem Ethylacetat auspendiert und filtriert, 2A Stunden im Vakuum bei AO °C vortrocknet, vermahlt und A.8 Stunden im Vakuum bei AO C nachtrocknet.
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Es wurde gefunden, daß isosilybinfreies Silibinin für pharmazeutische Zwecke sehr geeignet ist. Überraschenderweise fand man, daß es wesentliche Vorteile gegenüber den anderen bekannten Bestandteilen von Silybum-marianum-Extrak-ten hat. Es ist besonders geeignet zur Behandlung von Leberzirrhose und toxisch-metabolischen Leberschäden. Es kann auch vorbeugend angewendet werden, so daß die geschilderten Schäden erst gar nicht auftreten.
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Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die Silibinin enthalten. Sie werden meist systemisch angewendet, z. B. in Form von Pillen, Kapseln, Lösungen, in üblichen Trägern und gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfsstoffen. Die Tagesdosis für einen erwachsenen Menschen beträgt etwa 50 - 500 mg, je nach Zustand des Patienten und der Schwere der Krankheitssymptome.
* » 8 . Beispiel 1
Herstellung von isosilybinfreiem Silibinin: 500 g eines Polyhydroxyphenylchromanongemisches (Silymarin I - IV = Silymarin I - IV-Gruppe;
Gehalt ca 70 Si), das erhalten wurde gemäß Spalte 8, Zeilen 14 - 19 der DE-AS 19 23 082, auf die hiermit Bezug genommen wird, suspendiert man in 2 kg Methanol = 2,53 1 und erhitzt unter Rühren 15
Minuten zum Sieden. Aus der so erhaltenen Lösung kann nach dieser Zeit bereits etwas Silibinin aus-fallen. Anschließend zieht man im Vakuum 0,75 bis 1,25 kg - £ 0,96 - 1,58 1 Methanol ab und läßt den Rückstand 10 - 28 Tage bei Raumtemperatur stehen. Das ausgefallene Silibinin wird filtriert und zweimal mit je 50 ml kaltem Methanol nachgewaschen. Nach Trocknen bei 40 °C im Vakuum wird das isolierte Rohsilibinin wie folgt weitergereinigt: ‘60 g Rohsilibinin werden in 3 1 technischem Essigester unter Erhitzen gelöst; anschließend mit 20 g Aktivkohle versetzt und weitere 2 Stunden unter Rückfluß-bedingungen gerührt. Danach wird klarfiltriert und die Lösung bei 50 °C unter vermindertem Druck auf ca. 250 ml eingeengt. Das Konzentrat wird 15 min unter Verwendung eines Ultra-Turraxgeräts aufgerührt und unter Rühren mit 25 ml Methanol versetzt. Anschließend wird die Mischung über Nach bei Raumtemperatur stehengelassen. Vor dem Abnutschen des dabei ausgefallenen Silybins wird nochmals 5 min ebenfalls mit < Hilfe eines Ultra-Turraxgerätes aufgerührt. Der abge- /. nutschte Niederschlag wird 2mal mit 50 ml Essigester \ t 9 nachgewaschen und im Vakuumtrockenschrank über Nacht bei 40 °C getrocknet. Anschließend wird das Produkt vermahlen und unter den gleichen Bedingungen 48 Stunden nachgetrocknet.
Beispiel 2
Herstellung von isosilybinfreiem Silibinins ‘1 kg eines PolyhydroxyphenylchromanongemisChes (Silymarin I - IV = Silymarin I - IV-Gruppe; Gehalt ca. 70 S) als bräunliches Pulver auch hier Rohsilymarin genannt, das erhalten wurde gemäß Spalte 8, Zeilen 14 - 19 der DE-AS 19 23 082, auf die hiermit Bezug genommen wird, t suspendiert man in 1 1 -wassergesättigtem Essigester 30 min mit dem Turrax,
Nach 48 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt, mit 100 ml kaltem, wassergesättigtem Essigester gewaschen und 48 Stunden bei 40 °C im Vakuum qetrocknet.
Die Ausbeute dieses Zwischenproduktes, Rohsilibinin, ' . beträgt je nach Rohsilymarinqualität 80 — 85 K — be zogen auf Silibiningehalt im Rohsilymarin - bei einem Gehalt von 80 - 84 %.
Das Rohsilibinin wird in 40 1 trockenem Essigester in der Siedehitze gelöst, mit 360 g Aktivkohle 2 Stunden am Rückfluß gekocht, filtriert und auf 3330 ml Gesamtvolumen bei 30 °C im Vakuum eingeengt. Dieser Lösung wird unter intensivem Rühren bei Raumtemperatur 667 ml wassergesättigter Essigester zugesetzt. Nach 1-3 Stunden setzt danach die Kristallisation des Silibinins ein. / Nach Stehen üK^r Nacht wird das ausgefallene Silibinin /[ durch Filtration abgetrennt, zweimal mit je * 10 1200 ml technischem Essigester 5-10 min suspendiert, erneut filtriert und 24 Stunden im Vakuum bei 40 °C vorgetrocknet. Nach dem Vermahlen wird 48 Stunden bei 40 °C im Vakuum nachgetrocknet.
Silibininausbeute - bezogen auf Silibinin in Rohsili-binin - 79 - 85 X bei einem Gehalt von 96 - 98,5 % Silibinin je nach Rohsilibininqualität.
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Klinische Versuche mit Silibinin
Toxische Leberschäden haben in den letzten Jahrzehnten außerordentlich stark zugenommen. Die häufigste Schädigungsursache ist nach wie vor der Alkohol.
Durch kontrollierte Studien konnte man die Überlegènheit von Silibinin gegenüber einer Schein-therapie (Plazebo) oder anderen Vergleichstherapien beweisen . In einer Doppelstudie wurde bei 66 Patienten ait alkoholtoxischem Leberschaden wurde . Silibinin (n - 31) gegen Plazebo (n - 35) randomislert geprüft.
Die statistisch ausgewerteten Ergebnisse zeigten, daß Silibinin dem Plazebo signifikant überlegen ist. Auffällig war dabei die wesentlich kürzere Ausheilungszeit gegenüber dem Plazebo, ln einer zweiten Doppelblindstudie mit 76 Patienten, von denen 39 Silibinin und 37 eine Kontroll-therapie bekamen, waren die Unterschiede zugunsten von Silibinin hochsignifikant.
Bei den lebertoxischen Auswirkungen der Narkose im Zusammenhang mit Operationen der Bauchorgane konnte nachgewiesen werden, daß die präoperative Gabe von Silibinin den postoperativen Anstieg der Leberenzyme im Blut signifikant senkt. Auch der heute immer häufigere, durch bestimmte Arzneimittel induzierte Leberschaden wird durch Silibinin wirkungsvoll verhindert, bies konnte am Beispiel einer Phenylhydantoin-induziéEteô=Hepafeose·. gezeigt werden,bei der < sich trotz 12 i * weiterer Verordnung des unbedingt notwendigen« krampfverhindernden Medikamentes bei gleichzeitiger Verabreichung von Silibinin sämtliche Laborwerte innerhalb kurzer Zeit normalisierten.
Weitere Untersuchungen bei Kranken mit Schizophrenien und schweren Leberschäden durch Verordnung von Chlor-promazin zeigten ebenfalls die positive Wirkung von Silibinin. Ändere Versuche betreffen die Verhinderung leberschädigender Auswirkungen von z.B. Chloroquin oder Äsparaginase. Bei berufsbedingten Leberschäden konnte man bei allen behandelten Patienten die pathologisch erhöhten Laborbefunde wesentlich verbessern, unabhängig von der jeweiligen Ursache oder von möglichen zusätzlichen Erkrankungen.
Darüber hinaus gibt es genügend Hinweise, daß Silibinin auch bei chronisch-entzündlichen Lebererkrankungen und Leberzirrhose wesentliche Besserungen hervorruft. Beispielsweise wurden Patienten mit Leberzirrhose im Rahmen einer Langzeitstudie in eine randomisierte Doppelblindstudie aufgenommen, in der Silibinin gegen ein'-Plazebo geprüft wurde. Kriterium für die Bewertung des therapeu-tischen'Erfolgs war vor allem die Uberlebenszeit. Hier zeigte sich eine deutliche Überlegenheit von Silibinin | gegenüber der Plazebo-Behandlung* h·· > ΐ 4 * m *
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Wirkungsvergleich zwischen Silibinin und Isosilybin und Silybin (Silibinin/Isosilybin gemisch) in Modell der Phalloidin- und Praseodymintoxikation bei der Maus nach intravenöser Gabe.
Die antihepatotoxische Wirkung von Silibinin, Isosily.-bin Silybin als N-Methylglucaminsalze wurde in den Dosen 50 und 100 mg kg \ bezogen auf Silibinin,im Modell der Phalloidin- und Praseodymvergiftung der Maus nach intravenöser Applikation untersucht. Die Applikation der PrüfSubstanz erfolgte 1 Std. vor Phalloidin bzw.
1 Std. vor und 6 Std., 24 Std. und 48 Std. nach Praseodym. Ausgewertet wurden bei der Phalloidinyergiftung die überlebensrate und bei der Preiseodymvergiftung verschiedene Serum- und Leberparameter 72 Std. nach Intoxikation.
Bei der Phalloidin-Intoxikation betrug die überlebensrate nach Silibinin in beiden Dosen 100 %, mit den übrigen Substanzen wurde die überlebensrate von 40 % bei den unbehandelten, geschädigten Kontrollen nicht überschritten. 1
Isosilybin erwies sich im Zusammenhang mit der Praseodym-Intoxikation als unverträglicher, so daß die Dosis von 100 mg kg ^ in' zwei Teilapplikationen aufgesplittet werden mußte.
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Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von isosilybinfreiem Silibinin der Formel: OK o wobei man getrocknete Früchte von Silybum niarianum L. Ga«rtn. von der Hauptmenge des fetten Öles befreit, indem man die Zellen der Früchte durch hohen mechanischen Druck aufsprengt, dann den noch einen Restölgehalt von 5 bis 10 % aufweisenden PreßrÜckstand erschöpfend mit Äthylacetat extrahiert, das Äthylacetat abdampft, hierauf den erhaltenen Trockenrückstand in einer Menge von 2 Gewichtsprozent in der aus Methanol und Wasser bestehenden Unterphase eines ternären Lösungsmittelgemisches aus 95 Gewichtsteilen Methanol, 5 Gewichtsteilen Wasser und 100 Gewichtsteilen Petroläther (Kp. 40 bis 60*C) löst., zur Entfernung flockiger Feststoffpartikel , klarzentrifugiert.und in diesem Lösungsmittelsystem den Trockenrückstand der multiplikativen, gleichförmigen Verteilung im Gegenstrom unterwirft, wobei das gesamtfließende Volumenverhältnis von Oberphase/Unterphase gleich 1 : 1 erhalten bleibt; und anschließend aus der abfließenden Unterphase durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne ein 70 bis 80ïiges Polyhydroxyphenylchromanonge-misch (Silymarin I-IV * Silymarin I-IV-Gruppe) als bräunliches Pulver isoliert, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene bräunliche / ,/^x t x ^ · · · φ * » \ ·» 2 Pulver in der 3-5 fachen Gewichtsmenge Methanol suspendiert, die erhaltene Suspension unter Rühren zum Sieden erhitzt, anschließend etwa 1/3 bis 2/3 des Methanols unter vermindertem Druck entfernt, das Konzentrat bei Raumtemperatur stehenläßt das dabei ausgefallene Produkt abfiltriert, 1 - 3 mal mit möglichst wenig kaltem Methanol wäscht, trocknet, in der 40 - 60 fachen Gewichtsmenge Essigester unter Erhitzen löst, mit Aktivkohle unter Rückflußbedingungen behandelt, von der Aktivkohle abfiltriert, unter vermindertem Druck das Filtrat auf etwa 1/10 des ursprünglichen Volumens einengt, das Konzentrat unter starkem Rühren mit etwa 1/10 des Volumens des Konzentrats an Methanol versetzt, einige Stunden bei Raumtemperatur stehenläßt vor dem Abnutschen des ausgefallenen Produktes mit einem Intensivmischer aufrührt, das abgesaugte Produkt 1 - 3 mal mit wenig Essigester nachwäscht und im Va kuum trocknet.
2. Verfahren zur.Herstellung von isosilybinfreiem Silibinin der : Formel: OB O wobei man getrocknete Früchte von Silybum niarianum L, Gwrtn. von der Hauptmenge des fetten Dies befreit,indem man die Zellen der Früchte durch hohen mechanischen > * Druck aufsprengt, dann den noch einen Restölgehalt von 5 bis 10 % aufweisenden I Preßrückstand erschöpfend mit Äthylacetat extrahiert, / . * * ί 3 # das Äthylacetat abdampft, hierauf den erbetenen Trockenrückstand in einer Menge von 2 Gewichtsprozent in der aus Methanol und Wasser bestehenden Unterphase eines ternären Losungsmittelgemisches aus 95 Gewichtsteilen Methanol, 5 Gewichtsteilen Wasser und 100 Gewichtsteilen Petroläther (Kp. 40 bis •60·C) löst, zur Entfernung flockiger Feststoffpartikel klarzentrifugiert, und in diesem Lösungsmittel System den Trockenrückstand der multiplikativen, gleichförmigen Verteilung im Gegenstrom unterwirft, wobei das gesamt* fließende Volumenverhältnis von Oberphase/Unterphase gleich 1:1 erhalten bleibt, und anschließend aus der abfließende'n Unterphase durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne ein 70 bis 80ïiges Polyhydroxyphenylchromanonge-misch (Silymarin I-1V * Silymarin I-IV-Gruppe) als bräunliches Pulver isoliert, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Gewichtsteil des erhaltenen bräunlichen Pulvers, welches nachstehend als Mengenbezug genommen wird, in 0,7 bis 1,5 Gewichtsteilen wassergesättigtem Ethylacetat suspendiert, und die erhaltene Suspension ein bis zwei Tage stehen läßt und den Niederschlag absaugt, b) den erhaltenen Niederschlag mit 0,07 bis 0,15 Gewichts- > * · teilen kaltem'wassergesättigten Ethylacetat wäscht und bei 30 bis 50 °C im Vakuum trocknet, c) dieses Produkt in 30 bis 50 Gewichtsteilen trockenem (wasserfreiem) Ethylacetat in der Siedehitze löst, mit 0,2 bis 0,4 Gewichtsteilen Aktivkohle zwei Stunden am Rückfluß behandelt, filtriert und das Filtrat bei 30 bis 50 °C im Vakuum auf ein Gesamtvolumen von ca. 3,330 Liter einengt, d) zu dem Konzentrat 0,5 bis 0,8 Gewichtsanteile wasserge- : sättigtes Ethylacetat zugibt, das ausgefallene Silibinin nach 5 bis 10 Stunden abfiltriert und ' / ii 4 •f 4 Μ e) das Silibinin in 0,9 bis 1,5 Gewichtsteilen technischem Ethylacetat suspendiert, erneut filtriert, im Vakuum bei 30 bis 50 °C vortrocknet, das vorgetrocknete Produkt vermahlt und erneut bei 30 bis 50 °C im Vakuum trocknet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Gewichtsteil des bräunlichen Pulvers in 0,9 Gewichtsteilen wassergesättigtem Ethylacetat suspendiert, 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt und den erhaltenen Niederschlag absaugt, b) den Niederschlag mit 0,09 Teilen kaltem wassergesättigtem Ethylacetat wäscht und 48 Stunden bei 40 °C im Vakuum trocknet, c) das erhaltene Produkt in 36 Gewichtsteilen trockenem Ethylacetat in der Siedehitze löst, mit 0,36 Gewichtsteilen Aktivkohle zwei Stunden am Rückfluß erhitzt, filtriert und bei 50 °C im Vakuum auf ein Gesamtvolumen von 3,33 Liter einengt, d) zu dem Konzentrat bei Raumtemperatur 0,6 Gewichtsteile wassergesättigtes Ethylacetat gibt, 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt und das ausgefallene Produkt abfiltriert, e) diesés Produkt zweimal in jeweils 1,8 Gewichtsteilen·technischem Ethylacetat suspendiert und filtriert, 24 Stunden im Vakuum bei 40 °C vortrocknet, vermahlt und 48 Stunden im Vakuum bei 40 °C nachtrocknet.
4. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend isosilybinfreies Silibinin, gegebenenfalls in einem pharmazeutischen Träger und/ oder zusammen mit einem Hilfsstoff.
5. Verwendung von isosilybinfreiem Silibinin zur Behandlung von Leberzirrhosen und·toxisch-metabolischen Leberschäden. ^ V \ \ , ' \ \ ' \ · ^ ^ VA Λ i 1 I
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