JPH0678228B2 - イソシリビン不含のシリビニンを含有する医薬調剤 - Google Patents
イソシリビン不含のシリビニンを含有する医薬調剤Info
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- JPH0678228B2 JPH0678228B2 JP3009169A JP916991A JPH0678228B2 JP H0678228 B2 JPH0678228 B2 JP H0678228B2 JP 3009169 A JP3009169 A JP 3009169A JP 916991 A JP916991 A JP 916991A JP H0678228 B2 JPH0678228 B2 JP H0678228B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L—PIPES; JOINTS OR FITTINGS FOR PIPES; SUPPORTS FOR PIPES, CABLES OR PROTECTIVE TUBING; MEANS FOR THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L59/00—Thermal insulation in general
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、イソシリビン不含のシ
リビニンを含有する医薬調剤に関する。
リビニンを含有する医薬調剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】オオヒレアザミ［シリブム・マリアヌム
（エル）ガエルトウン（Ｓｉｌｙｂｕｍ ｍａｒｉａｎ
ｕｍ（Ｌ）Ｇａｅｒｔｎ．）］［カルヅアス・アリマヌ
ス・エル（Ｃａｒｄｕｕｓ ｍａｒｉａｎｕｓ
Ｌ．）］は、久しく薬草として公知であった。この植物
の果実中に生じるフラボリグナンから、ムンスター
（Ｒ．Ｍｕｎｓｔｅｒ）は、シリビンと呼ばれる成分を
単離した［ムンスター（Ｒ．Ｍｕｎｓｔｅｒ）の学位論
文、ミュンヘン、１９６６年参照］。この化合物の化学
構造は、ペルター（Ａ．Ｐｅｌｔｅｒ）及びハンセル
（Ｒ．Ｈａｎｓｅｌ）によって示された［“テトラヘド
ロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ）”、ロンドン、第２５巻、第２９１１頁〜第２９
１６頁／１９６８年参照］。
（エル）ガエルトウン（Ｓｉｌｙｂｕｍ ｍａｒｉａｎ
ｕｍ（Ｌ）Ｇａｅｒｔｎ．）］［カルヅアス・アリマヌ
ス・エル（Ｃａｒｄｕｕｓ ｍａｒｉａｎｕｓ
Ｌ．）］は、久しく薬草として公知であった。この植物
の果実中に生じるフラボリグナンから、ムンスター
（Ｒ．Ｍｕｎｓｔｅｒ）は、シリビンと呼ばれる成分を
単離した［ムンスター（Ｒ．Ｍｕｎｓｔｅｒ）の学位論
文、ミュンヘン、１９６６年参照］。この化合物の化学
構造は、ペルター（Ａ．Ｐｅｌｔｅｒ）及びハンセル
（Ｒ．Ｈａｎｓｅｌ）によって示された［“テトラヘド
ロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ）”、ロンドン、第２５巻、第２９１１頁〜第２９
１６頁／１９６８年参照］。
【０００３】シリビン（これは以前シリマリンＩとも呼
ばれた。）が有効な肝臓治療剤であることは、公知であ
る（西ドイツ国特許明細書第１７６７６６６号参照）。
シリビン（シリマリンＩ）を製造するための工業的方法
は、例えば西ドイツ国特許明細書第１９２３０８２号に
記載されている。
ばれた。）が有効な肝臓治療剤であることは、公知であ
る（西ドイツ国特許明細書第１７６７６６６号参照）。
シリビン（シリマリンＩ）を製造するための工業的方法
は、例えば西ドイツ国特許明細書第１９２３０８２号に
記載されている。
【０００４】１９７４年にワーグナー（Ｈ．Ｗａｇｎｅ
ｒ）、ディーゼル（Ｐ．Ｄｉｅｓｅｌ）及びザイツ
（Ｍ．Ｓｅｉｔｚ）［“アルツナイミッテルフォルシュ
ング（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎ
ｇ）”第２４巻（４）、第４６６頁〜第４７１頁］は、
シリビンに関連して２つの位置をもつ異性体、すなわち
シリビン及びイソシリビンを仮定した。この推測は研究
され、アーノン（Ａ．Ａｒｎｏｎｅ）、マーライニ
（Ｌ．Ｍｅｒｌｉｎｉ）及びザナロッテイ（Ａ．Ｚａｎ
ａｒｏｔｔｉ）によって実験により確立された［“ジャ
ーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ、ケミカル
・コミュニケーションズ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃ
ｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．）”、第１６巻、第６９６頁〜第６
９７頁／１９７９年］。これによれば、公知のシリビン
は、２つの異なる化合物、すなわち次の構造式Ａ及びＢ
の化合物から構成されている：
ｒ）、ディーゼル（Ｐ．Ｄｉｅｓｅｌ）及びザイツ
（Ｍ．Ｓｅｉｔｚ）［“アルツナイミッテルフォルシュ
ング（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎ
ｇ）”第２４巻（４）、第４６６頁〜第４７１頁］は、
シリビンに関連して２つの位置をもつ異性体、すなわち
シリビン及びイソシリビンを仮定した。この推測は研究
され、アーノン（Ａ．Ａｒｎｏｎｅ）、マーライニ
（Ｌ．Ｍｅｒｌｉｎｉ）及びザナロッテイ（Ａ．Ｚａｎ
ａｒｏｔｔｉ）によって実験により確立された［“ジャ
ーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ、ケミカル
・コミュニケーションズ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃ
ｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．）”、第１６巻、第６９６頁〜第６
９７頁／１９７９年］。これによれば、公知のシリビン
は、２つの異なる化合物、すなわち次の構造式Ａ及びＢ
の化合物から構成されている：
【０００５】
【化２】
【０００６】前記構造式から、これらの化合物は位置異
性体であることを認めることができる。構造式（Ａ）の
化合物は、最近ＩＮＮ（ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ Ｉｎ
ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｔａｒｙ
Ｎａｍｅ）表記による一般的名称シリビニン（ｓｉｌ
ｉｂｉｎｉｎ）が与えられた。この表記は、本明細書中
において構造式（Ａ）の化合物に対しても使用される。
性体であることを認めることができる。構造式（Ａ）の
化合物は、最近ＩＮＮ（ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ Ｉｎ
ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｔａｒｙ
Ｎａｍｅ）表記による一般的名称シリビニン（ｓｉｌ
ｉｂｉｎｉｎ）が与えられた。この表記は、本明細書中
において構造式（Ａ）の化合物に対しても使用される。
【０００７】２つの前記化合物Ａ及びＢは、これまで分
析量でのみ分離して得られ、個々の異性体の薬理作用に
ついては何も知られていない。
析量でのみ分離して得られ、個々の異性体の薬理作用に
ついては何も知られていない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、イソシ
リビン不含のシリビニンを含有する医薬調剤を得ること
である。
リビン不含のシリビニンを含有する医薬調剤を得ること
である。
【０００９】前記構造式（Ａ）のイソシリビン不含のシ
リビニンは、シリブム・マリアヌム・エル・ガエルトウ
ン（Ｓｉｌｙｂｕｍ ｍａｒｉａｎｕｍＬ．Ｇａｅｒｔ
ｈ．）の乾燥した果実からこの果実の中に存在する油脂
の塊を高い機械的圧力による果実の裂開によって遊離
し、なお５〜１０％の残留油含量を含有する圧力残分を
酢酸エチルで徹底的に抽出し、酢酸エチルを蒸発させ、
得られた乾燥残分をメタノール及び水からなる下部相中
の２重量％の量の、メタノール９５重量部、水５重量部
及び石油エーテル１００重量部（沸点４０〜６０℃）の
三元溶剤混合物に溶解し、この溶液を柔毛状固体粒子の
除去のために澄明になるまで遠心分離し、乾燥残分を前
記溶剤系中で向流で倍増する均一分配に施こし、それに
よって上部相／下部相の全流量比を１：１に等しく留
め、かつその後に下部相から流出させ、真空中で蒸発さ
せて乾燥することによって７０〜８０％のポリヒドロキ
シフェニルクロマノン混合物（シリマリンＩ〜ＩＶ群）
を褐色の粉末として単離する方法により得られ、この方
法は、この褐色の粉末をその量の３〜５倍の重量のメタ
ノール中に懸濁させ、得られた懸濁液を撹拌しながら沸
騰するまで加熱し、その後にメタノールの約１／３〜２
／３を減圧下に除去し、この濃縮物を環境温度で放置
し、それによって析出した生成物を１〜３回できるだけ
最小量の冷たいメタノールで洗浄し、乾燥し、加熱しな
がら４０〜６０倍量の重量の酢酸エチルに溶解し、この
溶液を還流条件下に活性炭で処理し、活性炭を濾別し、
濾液を減圧下でその元来の容量の約１／１０に蒸発さ
せ、濃縮物を強力に撹拌しながら濃縮物の容量の約１／
１０のメタノールと混合し、環境温度で数時間放置し、
沈殿した生成物を吸引濾過により分離する前に強力型混
合機で撹拌し、吸引濾過した生成物を１〜３回少量の酢
酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥することよりなる。ま
た、イソシリビン不含のシリビニンは、ａ）褐色の粉末
１重量部を水−飽和酢酸エチル０．７〜１．５重量部中
に懸濁させ、得られた懸濁液を１〜２日間放置し、沈殿
物を吸引濾過により分離し、ｂ）得られた沈殿物を冷た
い水−飽和酢酸エチル０．０７〜０．１５重量部で洗浄
し、真空中で３０〜５０℃で乾燥し、ｃ）この生成物を
無水酢酸エチル３０〜５０重量部にその沸騰温度で溶解
し、この溶液を還流下に活性炭０．２〜０．４重量部で
２時間処理し、濾過し、濾液を真空中で３０〜５０℃で
約３．３３０ｌの全容量に濃縮し、ｄ）水−飽和酢酸エ
チル０．５〜０．８重量部を濃縮物に添加し、５〜１０
時間後、沈殿したシリビニンを濾別し、ｅ）このシリビ
ニンを工業用酢酸エチル０．９〜１．５重量部中に懸濁
させ、この懸濁液を真空中で３０〜５０℃で予備乾燥
し、予備乾燥した生成物を粉砕し、真空中で３０〜５０
℃で再び乾燥することによって得ることもできる。
リビニンは、シリブム・マリアヌム・エル・ガエルトウ
ン（Ｓｉｌｙｂｕｍ ｍａｒｉａｎｕｍＬ．Ｇａｅｒｔ
ｈ．）の乾燥した果実からこの果実の中に存在する油脂
の塊を高い機械的圧力による果実の裂開によって遊離
し、なお５〜１０％の残留油含量を含有する圧力残分を
酢酸エチルで徹底的に抽出し、酢酸エチルを蒸発させ、
得られた乾燥残分をメタノール及び水からなる下部相中
の２重量％の量の、メタノール９５重量部、水５重量部
及び石油エーテル１００重量部（沸点４０〜６０℃）の
三元溶剤混合物に溶解し、この溶液を柔毛状固体粒子の
除去のために澄明になるまで遠心分離し、乾燥残分を前
記溶剤系中で向流で倍増する均一分配に施こし、それに
よって上部相／下部相の全流量比を１：１に等しく留
め、かつその後に下部相から流出させ、真空中で蒸発さ
せて乾燥することによって７０〜８０％のポリヒドロキ
シフェニルクロマノン混合物（シリマリンＩ〜ＩＶ群）
を褐色の粉末として単離する方法により得られ、この方
法は、この褐色の粉末をその量の３〜５倍の重量のメタ
ノール中に懸濁させ、得られた懸濁液を撹拌しながら沸
騰するまで加熱し、その後にメタノールの約１／３〜２
／３を減圧下に除去し、この濃縮物を環境温度で放置
し、それによって析出した生成物を１〜３回できるだけ
最小量の冷たいメタノールで洗浄し、乾燥し、加熱しな
がら４０〜６０倍量の重量の酢酸エチルに溶解し、この
溶液を還流条件下に活性炭で処理し、活性炭を濾別し、
濾液を減圧下でその元来の容量の約１／１０に蒸発さ
せ、濃縮物を強力に撹拌しながら濃縮物の容量の約１／
１０のメタノールと混合し、環境温度で数時間放置し、
沈殿した生成物を吸引濾過により分離する前に強力型混
合機で撹拌し、吸引濾過した生成物を１〜３回少量の酢
酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥することよりなる。ま
た、イソシリビン不含のシリビニンは、ａ）褐色の粉末
１重量部を水−飽和酢酸エチル０．７〜１．５重量部中
に懸濁させ、得られた懸濁液を１〜２日間放置し、沈殿
物を吸引濾過により分離し、ｂ）得られた沈殿物を冷た
い水−飽和酢酸エチル０．０７〜０．１５重量部で洗浄
し、真空中で３０〜５０℃で乾燥し、ｃ）この生成物を
無水酢酸エチル３０〜５０重量部にその沸騰温度で溶解
し、この溶液を還流下に活性炭０．２〜０．４重量部で
２時間処理し、濾過し、濾液を真空中で３０〜５０℃で
約３．３３０ｌの全容量に濃縮し、ｄ）水−飽和酢酸エ
チル０．５〜０．８重量部を濃縮物に添加し、５〜１０
時間後、沈殿したシリビニンを濾別し、ｅ）このシリビ
ニンを工業用酢酸エチル０．９〜１．５重量部中に懸濁
させ、この懸濁液を真空中で３０〜５０℃で予備乾燥
し、予備乾燥した生成物を粉砕し、真空中で３０〜５０
℃で再び乾燥することによって得ることもできる。
【００１０】工程ａ）で出発物質として使用される粗製
シリマリンの褐色の粉末は、シリマリンＩ〜ＩＶの混合
物である。粗製シリマリンを水−飽和酢酸エチルで処理
することによって、本質的にシリマリンＩＩ〜ＩＶの主
要部分（シリビニンはシリマリンＩである。）と、粗製
シリマリン中の付随物質２０〜３０％と、ならびにイソ
シリビンの一部との分離が起こる。こうして、工程ｂ）
で使用した粗製シリマリンの品質に応じ粗製シリマリン
中のシリビニン含量に対して８０〜８５％の収率及び８
０〜８４％の含量で粗製シリビニンが得られる。
シリマリンの褐色の粉末は、シリマリンＩ〜ＩＶの混合
物である。粗製シリマリンを水−飽和酢酸エチルで処理
することによって、本質的にシリマリンＩＩ〜ＩＶの主
要部分（シリビニンはシリマリンＩである。）と、粗製
シリマリン中の付随物質２０〜３０％と、ならびにイソ
シリビンの一部との分離が起こる。こうして、工程ｂ）
で使用した粗製シリマリンの品質に応じ粗製シリマリン
中のシリビニン含量に対して８０〜８５％の収率及び８
０〜８４％の含量で粗製シリビニンが得られる。
【００１１】刊行物に記載されているように、粗製シリ
ビニンは、約１：４の比のイソシリビンとシリビニンと
の混合物である。
ビニンは、約１：４の比のイソシリビンとシリビニンと
の混合物である。
【００１２】工程ｃ）〜ｅ）において、イソシリビンの
主要部分と、シリビニンと、ならびに他の前記成分の残
分との分離が起こる。
主要部分と、シリビニンと、ならびに他の前記成分の残
分との分離が起こる。
【００１３】この分離法の１つの特殊な利点は、１つの
溶剤、すなわち酢酸エチルのみを使用することである
が、この場合には異なる含水量を有する。従って、無水
酢酸エチルを工程ｃ）で使用し、かつ水−飽和酢酸エチ
ルを工程ｄ）で使用することは、重要なことである。シ
リビニンは、粗製シリビニン中のシリビニン含量に対し
て７９〜８５％の収率及びシリビニン９６〜９８％の含
量で得られる。
溶剤、すなわち酢酸エチルのみを使用することである
が、この場合には異なる含水量を有する。従って、無水
酢酸エチルを工程ｃ）で使用し、かつ水−飽和酢酸エチ
ルを工程ｄ）で使用することは、重要なことである。シ
リビニンは、粗製シリビニン中のシリビニン含量に対し
て７９〜８５％の収率及びシリビニン９６〜９８％の含
量で得られる。
【００１４】前記方法の１つによれば、ａ）褐色の粉末
１重量部を水−飽和酢酸エチル０．９重量部中に懸濁さ
せ、この懸濁液を環境温度で４８時間放置し、得られた
沈殿物を吸引濾過により分離し、ｂ）この沈殿物を冷た
い水−飽和酢酸エチル０．０９重量部で洗浄し、真空中
で４０℃で４８時間乾燥し、ｃ）得られた生成物を無水
酢酸エチル３６重量部にその沸騰温度で溶解し、この溶
液を還流下に活性炭０．３６重量部で２時間処理し、濾
過し、真空中で５０℃で３．３３ｌの全容量に濃縮し、
ｄ）水−飽和酢酸エチル０．６重量部を環境温度で濃縮
物に添加し、環境温度で１２時間放置し、沈殿した生成
物を濾別し、ｅ）この生成物を２回工業用酢酸エチルそ
れぞれ０．８重量部中に懸濁させ、濾過し、真空中で４
０℃で２４時間予備乾燥し、粉砕し、真空中で４０℃で
４８時間さらに乾燥する。
１重量部を水−飽和酢酸エチル０．９重量部中に懸濁さ
せ、この懸濁液を環境温度で４８時間放置し、得られた
沈殿物を吸引濾過により分離し、ｂ）この沈殿物を冷た
い水−飽和酢酸エチル０．０９重量部で洗浄し、真空中
で４０℃で４８時間乾燥し、ｃ）得られた生成物を無水
酢酸エチル３６重量部にその沸騰温度で溶解し、この溶
液を還流下に活性炭０．３６重量部で２時間処理し、濾
過し、真空中で５０℃で３．３３ｌの全容量に濃縮し、
ｄ）水−飽和酢酸エチル０．６重量部を環境温度で濃縮
物に添加し、環境温度で１２時間放置し、沈殿した生成
物を濾別し、ｅ）この生成物を２回工業用酢酸エチルそ
れぞれ０．８重量部中に懸濁させ、濾過し、真空中で４
０℃で２４時間予備乾燥し、粉砕し、真空中で４０℃で
４８時間さらに乾燥する。
【００１５】イソシリビン−遊離シリビニンは、製薬学
的目的のために極めて適当であることが判明した。この
イソシリビン不含のシリビニンがシリブム・マリアヌム
（Ｓｉｌｙｂｕｍ ｍａｒｉａｎｕｍ）抽出物の他の公
知の成分と比較して著しい利点を有することは、驚異的
なことである。それは、殊に肝硬変症及び毒物代謝肝臓
障害の治療に好適である。このイソシリビン不含のシリ
ビニンは、予防的に使用することもできるので、前記障
害は全く起こらない。
的目的のために極めて適当であることが判明した。この
イソシリビン不含のシリビニンがシリブム・マリアヌム
（Ｓｉｌｙｂｕｍ ｍａｒｉａｎｕｍ）抽出物の他の公
知の成分と比較して著しい利点を有することは、驚異的
なことである。それは、殊に肝硬変症及び毒物代謝肝臓
障害の治療に好適である。このイソシリビン不含のシリ
ビニンは、予防的に使用することもできるので、前記障
害は全く起こらない。
【００１６】従って、本発明によれば、シリビニンを固
体又は液状の製薬学的希釈剤又は担持剤との混合物で含
有する医薬調剤も得られる。この調剤は、通常例えば、
常用の担持剤と一緒に丸薬、カプセル剤及び溶液の形で
体系的に使用される。
体又は液状の製薬学的希釈剤又は担持剤との混合物で含
有する医薬調剤も得られる。この調剤は、通常例えば、
常用の担持剤と一緒に丸薬、カプセル剤及び溶液の形で
体系的に使用される。
【００１７】成人のヒトに対する１日量は、通常患者の
状態及び疾病の症状の重さに依存して約５０〜５００ｍ
ｇである。
状態及び疾病の症状の重さに依存して約５０〜５００ｍ
ｇである。
【００１８】
【実施例】対象 ：シリビニン、イソシリビン及びシリビン（シリビ
ニンとイソシリビンとの混合物）をファロイジン又はプ
ラセオジミウム中毒のマウスに静脈内投与した際の作用
の比較キーワード ：シリビン−シリビニン−イソシリビニン−
フラボノイド類−ファロイジン−プラセオジミウム−肝
臓−マウス−生体内−静脈内投与１．総括 メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）塩としてのシリビ
ニン、イソシリビニン及びシリビンの抗肝臓毒性作用
は、ファロイジン又はプラセオジミウム中毒のマウスを
被験体として研究された。試験化合物は、シリビニンに
関して、ファロイジンを投与する１時間前か或はプラセ
オジミウムを投与する１時間前ならびにプラセオジミウ
ムを投与した６、２４時間後及び４８時間後に５０又は
１００ｍｇ／ｋｇ-1の用量で静脈内投与された。ファロ
イジン中毒の評価は、生存率に基づいており、プラセオ
ジミウム中毒の場合には、要素に晒してから７２時間の
種々の血漿パラメーター及び肝臓パラメーターに基づ
く。
ニンとイソシリビンとの混合物）をファロイジン又はプ
ラセオジミウム中毒のマウスに静脈内投与した際の作用
の比較キーワード ：シリビン−シリビニン−イソシリビニン−
フラボノイド類−ファロイジン−プラセオジミウム−肝
臓−マウス−生体内−静脈内投与１．総括 メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）塩としてのシリビ
ニン、イソシリビニン及びシリビンの抗肝臓毒性作用
は、ファロイジン又はプラセオジミウム中毒のマウスを
被験体として研究された。試験化合物は、シリビニンに
関して、ファロイジンを投与する１時間前か或はプラセ
オジミウムを投与する１時間前ならびにプラセオジミウ
ムを投与した６、２４時間後及び４８時間後に５０又は
１００ｍｇ／ｋｇ-1の用量で静脈内投与された。ファロ
イジン中毒の評価は、生存率に基づいており、プラセオ
ジミウム中毒の場合には、要素に晒してから７２時間の
種々の血漿パラメーター及び肝臓パラメーターに基づ
く。
【００１９】ファロイジン中毒の場合には、如何なる投
与量でもシリビニンを用いて治療した後の生存率は１０
０％であった。試験した他の化合物の中で、毒素に晒さ
れた未処理の対象について記録された生存率４０％を上
廻るものはなかった。
与量でもシリビニンを用いて治療した後の生存率は１０
０％であった。試験した他の化合物の中で、毒素に晒さ
れた未処理の対象について記録された生存率４０％を上
廻るものはなかった。
【００２０】プラセオジミウム中毒の場合には、証拠物
質は標準血漿においてＧＰＴ、ＧＯＴ、ＧＬＤＨ及びビ
リルビン血中濃度を肝臓組織中でのグルコース、グリコ
ーゲン及びトリグリセリドの標準濃度で生じた。極めて
幅広に分散していることにより、個々の場合（シリビン
基）には、著しく感染された動物の数は減少されかつ中
央値は顕著な改善傾向を示したけれども、他の試験物質
の中で、未処理の（損傷を受けた）対象群との重大な差
異を生じたものはなかった。
質は標準血漿においてＧＰＴ、ＧＯＴ、ＧＬＤＨ及びビ
リルビン血中濃度を肝臓組織中でのグルコース、グリコ
ーゲン及びトリグリセリドの標準濃度で生じた。極めて
幅広に分散していることにより、個々の場合（シリビン
基）には、著しく感染された動物の数は減少されかつ中
央値は顕著な改善傾向を示したけれども、他の試験物質
の中で、未処理の（損傷を受けた）対象群との重大な差
異を生じたものはなかった。
【００２１】イソシリビニンは、プラセオジミウム中毒
の点で余り十分には許容されず、したがって１００ｍｇ
／ｋｇ-1の量は、２回の分量で与えなければならなかっ
た。２．問題へのアプローチ 純粋なシリビニンを使用することにより、混合物（シリ
ビン）又は単独のイソシリビニンに関しての治療的利点
が提供されるか否かを決定すべきであった。
の点で余り十分には許容されず、したがって１００ｍｇ
／ｋｇ-1の量は、２回の分量で与えなければならなかっ
た。２．問題へのアプローチ 純粋なシリビニンを使用することにより、混合物（シリ
ビン）又は単独のイソシリビニンに関しての治療的利点
が提供されるか否かを決定すべきであった。
【００２２】ファイロジン中毒及びプラセオジミウム中
毒のマウスを前記条件で証明すべき物質の確立された効
能に関連して被験体として選択した。全ての試験化合物
を静脈内注射の簡易化のためにメグルミン塩の形で使用
した。これらの試験化合物の投与量は、シリビニンと重
量的に等しかった。
毒のマウスを前記条件で証明すべき物質の確立された効
能に関連して被験体として選択した。全ての試験化合物
を静脈内注射の簡易化のためにメグルミン塩の形で使用
した。これらの試験化合物の投与量は、シリビニンと重
量的に等しかった。
【００２３】３．方法 この方法は、１９８３年３月２１日付け報告書Ｎｏ．７
３１０６０“マウスの抗ファイロジン作用”及び１９８
３年３月２８日付け報告書Ｎｏ．７３１０６５“マウス
の抗プラセオジミウム作用”に記載された方法に相応す
る。
３１０６０“マウスの抗ファイロジン作用”及び１９８
３年３月２８日付け報告書Ｎｏ．７３１０６５“マウス
の抗プラセオジミウム作用”に記載された方法に相応す
る。
【００２４】添加剤及び変法： ３．１． 動物 ３．１．１．種類：マウス ３．１．４．性別： Ｉ：雄 ＩＩ：雌 ３．１．５．体重： Ｉ：２７．３±１．７（ｎ＝９
０） ＩＩ：２４．３±１．５（ｎ＝１０７） ３．３． 物質、投与量、投与方法 ３．３．１．試験物質Ａ： 名 称：シリビンのメグルミン塩（シリビニンと、イソ
シリビニンとの天然混合物） バッチ：８４０９２９／１Ｈ（シリビンＮｏ．７９０２
２０／１Ｈから） 投与量：シリビニン（ ７０．２５ｍｇおよび塩１４．
０５ｍｇ）に関連して５０又は１００ｍｇ ｋｇ-1 溶 剤：生理的食塩水＋ＰＶＰ４％（分子量１０００
０）＋メグルミン（等モル量：活性物質１４０．５ｍ
ｇ） 投与された容量：１０ｍｌ ｋｇ-1 投与経路：静脈内 処置時間： Ｉ：ファイロジン投与の１時間前 ＩＩ：プラセオジミウム投与の１時間前、その後６時間
後、２４時間後及び４８時間後 ３．３．２．試験物質Ｂ： 名 称：シリビニン（メグルミン塩）（ＳｌＭＧｌｌ） バッチ：８４０９２７／１Ｈ（シリビニンＮｏ．７８０
２２２／Ｆｉから） 投与量：シリビニン（ ７０．２５ｍｇ又は塩１４０．
５ｍｇ）に関連して５０又は１００ｍｇ ｋｇ -1 溶 剤：生理的食塩水＋ＰＶＰ４％（分子量１０００
０）＋メグルミン（等モル量：活性物質１４０．５ｍ
ｇ）。
０） ＩＩ：２４．３±１．５（ｎ＝１０７） ３．３． 物質、投与量、投与方法 ３．３．１．試験物質Ａ： 名 称：シリビンのメグルミン塩（シリビニンと、イソ
シリビニンとの天然混合物） バッチ：８４０９２９／１Ｈ（シリビンＮｏ．７９０２
２０／１Ｈから） 投与量：シリビニン（ ７０．２５ｍｇおよび塩１４．
０５ｍｇ）に関連して５０又は１００ｍｇ ｋｇ-1 溶 剤：生理的食塩水＋ＰＶＰ４％（分子量１０００
０）＋メグルミン（等モル量：活性物質１４０．５ｍ
ｇ） 投与された容量：１０ｍｌ ｋｇ-1 投与経路：静脈内 処置時間： Ｉ：ファイロジン投与の１時間前 ＩＩ：プラセオジミウム投与の１時間前、その後６時間
後、２４時間後及び４８時間後 ３．３．２．試験物質Ｂ： 名 称：シリビニン（メグルミン塩）（ＳｌＭＧｌｌ） バッチ：８４０９２７／１Ｈ（シリビニンＮｏ．７８０
２２２／Ｆｉから） 投与量：シリビニン（ ７０．２５ｍｇ又は塩１４０．
５ｍｇ）に関連して５０又は１００ｍｇ ｋｇ -1 溶 剤：生理的食塩水＋ＰＶＰ４％（分子量１０００
０）＋メグルミン（等モル量：活性物質１４０．５ｍ
ｇ）。
【００２５】投与された容量：１０ｍｌ ｋｇ-1 投与経路：静脈内 処置時間： Ｉ：ファイロジン投与の１時間前 ＩＩ：プラセオジミウム投与の１時間前、その後６時間
後、２４時間後及び４８時間後 ３．３．３．試験物質Ｃ： 名 称：イソシリビニン（メグルミン塩） バッチ：８４０９２８／１Ｈ（イソシリビニンＮｏ．８
４０９２０／１Ｈから） 投与量：シリビニン（ ７０．２５ｍｇ又は塩１４０．
５ｍｇ）に関連して５０又は１００ｍｇ ｋｇ-1 溶 剤：生理的食塩水＋ＰＶＰ４％（分子量１０００
０）＋メグルミン（等モル量：活性物質１４０．５ｍ
ｇ） 投与された容量：１０ｍｌ ｋｇ-1 投与経路：静脈内 処置時間： Ｉ：ファイロジン投与の１時間前 ＩＩ：プラセオジミウム投与の１時間前、その後６時間
後、２４時間後及び４８時間後 ３．４． 群 群への配分： Ｉ：第１表参照 ＩＩ：第２表参照 ３．７． 評価： ＩＩ：ウィルコクソン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）、マン（Ｍ
ａｎｎ）及びホイットニー（Ｗｈｉｔｎｅｙ）のＵ検
定。
後、２４時間後及び４８時間後 ３．３．３．試験物質Ｃ： 名 称：イソシリビニン（メグルミン塩） バッチ：８４０９２８／１Ｈ（イソシリビニンＮｏ．８
４０９２０／１Ｈから） 投与量：シリビニン（ ７０．２５ｍｇ又は塩１４０．
５ｍｇ）に関連して５０又は１００ｍｇ ｋｇ-1 溶 剤：生理的食塩水＋ＰＶＰ４％（分子量１０００
０）＋メグルミン（等モル量：活性物質１４０．５ｍ
ｇ） 投与された容量：１０ｍｌ ｋｇ-1 投与経路：静脈内 処置時間： Ｉ：ファイロジン投与の１時間前 ＩＩ：プラセオジミウム投与の１時間前、その後６時間
後、２４時間後及び４８時間後 ３．４． 群 群への配分： Ｉ：第１表参照 ＩＩ：第２表参照 ３．７． 評価： ＩＩ：ウィルコクソン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）、マン（Ｍ
ａｎｎ）及びホイットニー（Ｗｈｉｔｎｅｙ）のＵ検
定。
【００２６】４． 結果 ４．１． ファイロジン中毒 結果は第３表に纏めてある。シリビニンのそれぞれの用
量で処置することにより、ファイロジン中毒後の生存率
は、４０％（未処置の動物）から１００％へ上昇した。
量で処置することにより、ファイロジン中毒後の生存率
は、４０％（未処置の動物）から１００％へ上昇した。
【００２７】４．２． プラセオジミウム中毒 結果は第４表に纏めてある。プラセオジミウム中毒にも
拘らず、シリビニンのそれぞれの用量で処置した動物
は、標準の血漿ＧＰＴ、ＧＯＴ、ＧＬＤＨ及びビリルビ
ン血中濃度ならびに肝臓内でのグルコース、グリコーゲ
ン及びトリグリセリドの標準濃度を有した。
拘らず、シリビニンのそれぞれの用量で処置した動物
は、標準の血漿ＧＰＴ、ＧＯＴ、ＧＬＤＨ及びビリルビ
ン血中濃度ならびに肝臓内でのグルコース、グリコーゲ
ン及びトリグリセリドの標準濃度を有した。
【００２８】任意の他の試験物質が記載されている群
は、個々の広範な分散を示した（但し、この分散は損傷
を受けた対象動物にも適用された）。
は、個々の広範な分散を示した（但し、この分散は損傷
を受けた対象動物にも適用された）。
【００２９】イソシリビニンを用いてのプラセオジミウ
ム中毒の処置により、予想できないことが観察された。
２回目のイソシリビニン１００ｍｇ／ｋｇの注入によ
り、前記群内の最初にイソシリビニン注入した４匹の動
物は死亡した。
ム中毒の処置により、予想できないことが観察された。
２回目のイソシリビニン１００ｍｇ／ｋｇの注入によ
り、前記群内の最初にイソシリビニン注入した４匹の動
物は死亡した。
【００３０】この時に残留する用量及びその後の全部で
１００ｍｇの処理液は、それぞれ５０ｍｇ ｋｇ-1１０
ｍｌ-1の２つに分割された用量で１時間間隔で与えられ
た。この事実は、全ての動物によって許容された。簡単
に１００ｍｇ ｋｇ-1を用いて処置することにより、損
傷を受けていない動物は生存した。
１００ｍｇの処理液は、それぞれ５０ｍｇ ｋｇ-1１０
ｍｌ-1の２つに分割された用量で１時間間隔で与えられ
た。この事実は、全ての動物によって許容された。簡単
に１００ｍｇ ｋｇ-1を用いて処置することにより、損
傷を受けていない動物は生存した。
【００３１】５． 評価 前記試験により、シリビンよりもシリビニンの方が治療
に有利であることが明らかになった。実際、シリビニン
又はイソシリビニンの全バッチは、シリマリンＴに比較
して明らかに有効でない。しかし、効能を全体的に欠い
ていることは意外なことであった。この事実は、メグル
ミン塩の形での投与に帰因しうる。
に有利であることが明らかになった。実際、シリビニン
又はイソシリビニンの全バッチは、シリマリンＴに比較
して明らかに有効でない。しかし、効能を全体的に欠い
ていることは意外なことであった。この事実は、メグル
ミン塩の形での投与に帰因しうる。
【００３２】早期の研究によれば、シリビニンヘミスク
シネートは、シリマリンＴの用量よりも高い用量であっ
ても前記被験体中で顕著な保護作用を有することが判明
した。シリビニンのメグルミン塩を用いての試験は、デ
ータを作成するのは全く有効なことではない。
シネートは、シリマリンＴの用量よりも高い用量であっ
ても前記被験体中で顕著な保護作用を有することが判明
した。シリビニンのメグルミン塩を用いての試験は、デ
ータを作成するのは全く有効なことではない。
【００３３】イソシリビニン不含の調製物の利点は、こ
の調製物が損傷を受けた動物によって良好に許容される
ことであった。
の調製物が損傷を受けた動物によって良好に許容される
ことであった。
【００３４】
【表１】
【００３５】
【表２】
【００３６】
【表３】
【００３７】
【表４】
【００３８】参考例：次に、本発明による医薬調剤に含
有されるイソシリビニン不含シリビニンを製造するため
の方法を参考例につき詳説する： 例 １ 西ドイツ国特許明細書第１９２３０８２号（第８欄、第
１４行〜第１９行参照）により得られたポリヒドロキシ
−フェニルクロマノン混合物５００ｇ（シリマリンＩ〜
ＩＶ群；含量約７０％）をメタノール２ｋｇ（約２．５
３ｌ）中に懸濁させ、この懸濁液を撹拌しながら沸騰す
るまで１５分間加熱する。この時間の後、幾らかのシリ
ビニンは、こうして得られた溶液から既に析出しうる。
その後に、メタノール０．７５〜１．２５ｋｇ（約０．
９６〜１．５８ｌ）を真空中で除去し、残分を環境温度
で１０〜２８日間放置する。沈殿したシリビニンを濾別
し、次に２回冷たいメタノール５０ｍｌ宛で洗浄する。
真空中で４０℃での乾燥後、単離した粗製シリビニンを
次のようにして後精製する：粗製シリビニン６０ｇを加
熱しながら工業用酢酸エチル３ｌに溶解し、この溶液を
その後に活性炭２０ｇと混合し、かつ還流条件下に２時
間さらに撹拌する。その後に、この溶液を濾過によって
透明にし、かつ減圧下に５０℃で蒸発させて約２５０ｍ
ｌにする。この濃縮物をウルトラ−ターラックス（Ｕｌ
ｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）装置を使用することにより１５
分間撹拌し、かつ撹拌しながらメタノール２５ｍｌと混
合する。その後に、この混合物を環境温度で１晩中放置
する。沈殿したシリビンを吸引濾過により分離する前
に、この溶液をウルトラ−ターラックス（Ｕｌｔｒａ−
Ｔｕｒｒａｘ）装置で５分間再び撹拌する。次に、吸引
濾過した沈殿物を２回酢酸エチル５０ｍｌ宛で洗浄し、
かつ真空乾燥箱中で４０℃で１晩中乾燥する。この生成
物をその後に粉砕し、同じ条件下で４８時間さらに乾燥
する。
有されるイソシリビニン不含シリビニンを製造するため
の方法を参考例につき詳説する： 例 １ 西ドイツ国特許明細書第１９２３０８２号（第８欄、第
１４行〜第１９行参照）により得られたポリヒドロキシ
−フェニルクロマノン混合物５００ｇ（シリマリンＩ〜
ＩＶ群；含量約７０％）をメタノール２ｋｇ（約２．５
３ｌ）中に懸濁させ、この懸濁液を撹拌しながら沸騰す
るまで１５分間加熱する。この時間の後、幾らかのシリ
ビニンは、こうして得られた溶液から既に析出しうる。
その後に、メタノール０．７５〜１．２５ｋｇ（約０．
９６〜１．５８ｌ）を真空中で除去し、残分を環境温度
で１０〜２８日間放置する。沈殿したシリビニンを濾別
し、次に２回冷たいメタノール５０ｍｌ宛で洗浄する。
真空中で４０℃での乾燥後、単離した粗製シリビニンを
次のようにして後精製する：粗製シリビニン６０ｇを加
熱しながら工業用酢酸エチル３ｌに溶解し、この溶液を
その後に活性炭２０ｇと混合し、かつ還流条件下に２時
間さらに撹拌する。その後に、この溶液を濾過によって
透明にし、かつ減圧下に５０℃で蒸発させて約２５０ｍ
ｌにする。この濃縮物をウルトラ−ターラックス（Ｕｌ
ｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）装置を使用することにより１５
分間撹拌し、かつ撹拌しながらメタノール２５ｍｌと混
合する。その後に、この混合物を環境温度で１晩中放置
する。沈殿したシリビンを吸引濾過により分離する前
に、この溶液をウルトラ−ターラックス（Ｕｌｔｒａ−
Ｔｕｒｒａｘ）装置で５分間再び撹拌する。次に、吸引
濾過した沈殿物を２回酢酸エチル５０ｍｌ宛で洗浄し、
かつ真空乾燥箱中で４０℃で１晩中乾燥する。この生成
物をその後に粉砕し、同じ条件下で４８時間さらに乾燥
する。
【００３９】例 ２ 例１で出発物質として使用したポリヒドロキシフェニル
クロマノン混合物１ｋｇをターラックス（Ｔｕｒｒａ
ｘ）撹拌機を使用して水−飽和酢酸エチル１ｌ中に懸濁
させる。環境温度で４８時間の放置後、沈殿物を吸引濾
過により分離し、冷たい水−飽和酢酸エチル１００ｍｌ
で洗浄し、かつ真空中で４０℃で４８時間乾燥する。こ
の中間体生成物、すなわち粗製シリビニンの収率は、使
用した粗製シリマリンの品質に応じ粗製シリマリン中の
シリビニン含量に対して８０〜８５％であり、その含量
は８０〜８４％である。
クロマノン混合物１ｋｇをターラックス（Ｔｕｒｒａ
ｘ）撹拌機を使用して水−飽和酢酸エチル１ｌ中に懸濁
させる。環境温度で４８時間の放置後、沈殿物を吸引濾
過により分離し、冷たい水−飽和酢酸エチル１００ｍｌ
で洗浄し、かつ真空中で４０℃で４８時間乾燥する。こ
の中間体生成物、すなわち粗製シリビニンの収率は、使
用した粗製シリマリンの品質に応じ粗製シリマリン中の
シリビニン含量に対して８０〜８５％であり、その含量
は８０〜８４％である。
【００４０】こうして得られた粗製シリビニンを無水酢
酸エチル４０ｌにその沸騰温度で溶解し、この溶液を還
流下に活性炭３６０ｇと一緒に２時間沸騰させ、濾過
し、かつ真空中で５０℃で濃縮して３３３０ｍｌの全容
量にする。水−飽和酢酸エチル６６７ｍｌをこの溶液に
環境温度で強力に撹拌しながら添加する。その１〜３時
間後、シリビニンの結晶は開始する。１晩の放置後、沈
殿したシリビニンを濾過によって分離し、２回工業用酢
酸エチルそれぞれ１２００ｍｌ中に５〜１０分間懸濁さ
せ、この懸濁液を再び濾過し、かつ真空中で４０℃で２
４時間予備乾燥する。粉砕後、この生成物を真空中で４
０℃で４８時間さらに乾燥する。粗製シリビニンのシリ
ビニン含量に対するシリビニンの収率は、粗製シリビニ
ンの品質に応じてシリビニン９６〜９８．５％の含量で
７９〜８５％である。
酸エチル４０ｌにその沸騰温度で溶解し、この溶液を還
流下に活性炭３６０ｇと一緒に２時間沸騰させ、濾過
し、かつ真空中で５０℃で濃縮して３３３０ｍｌの全容
量にする。水−飽和酢酸エチル６６７ｍｌをこの溶液に
環境温度で強力に撹拌しながら添加する。その１〜３時
間後、シリビニンの結晶は開始する。１晩の放置後、沈
殿したシリビニンを濾過によって分離し、２回工業用酢
酸エチルそれぞれ１２００ｍｌ中に５〜１０分間懸濁さ
せ、この懸濁液を再び濾過し、かつ真空中で４０℃で２
４時間予備乾燥する。粉砕後、この生成物を真空中で４
０℃で４８時間さらに乾燥する。粗製シリビニンのシリ
ビニン含量に対するシリビニンの収率は、粗製シリビニ
ンの品質に応じてシリビニン９６〜９８．５％の含量で
７９〜８５％である。
【００４１】シリビニンによる臨床実験 此処１０年の間、毒物肝臓障害は極めて顕著に増大し
た。障害の最も普通の原因は、相変らずアルコールであ
る。
た。障害の最も普通の原因は、相変らずアルコールであ
る。
【００４２】対照実験により、気休め投薬又は他の比較
治療と比較してシリビニンの卓越性を証明することがで
きた。２回の盲実験において、アルコール−毒性肝臓障
害をもつ６６人の患者を気休め投薬（ｎ＝３５）に対し
てシリビニン（ｎ＝３１）を使用することにより無作為
実験に使用した。
治療と比較してシリビニンの卓越性を証明することがで
きた。２回の盲実験において、アルコール−毒性肝臓障
害をもつ６６人の患者を気休め投薬（ｎ＝３５）に対し
てシリビニン（ｎ＝３１）を使用することにより無作為
実験に使用した。
【００４３】統計的に評価される結果によれば、シリビ
ニンは気休め投薬よりも著しく優れていることが示さ
れ、それによって気休め投薬と比較して実質的に短い治
療時間は注目することができる。７６人の患者を用いて
の第２の盲実験において、その中の３９人にシリビニン
を投与し、残りの３７人に対照治療を施こし、この場合
シリビニンを投与した場合の差は、歴然と現われた。
ニンは気休め投薬よりも著しく優れていることが示さ
れ、それによって気休め投薬と比較して実質的に短い治
療時間は注目することができる。７６人の患者を用いて
の第２の盲実験において、その中の３９人にシリビニン
を投与し、残りの３７人に対照治療を施こし、この場合
シリビニンを投与した場合の差は、歴然と現われた。
【００４４】腹部臓器の手術と結び付いた麻酔法の肝臓
−毒性効果の場合には、シリビニンを手術前に投与する
ことにより、血中の肝臓酵素の手術後の増加量が著しく
減少することを証明することができた。一定の薬物によ
って今日しばしば惹き起こされる肝臓障害もシリビニン
によって効果的に阻止される。これは、例えばフェニル
ヒダントインにより誘発された肝臓症の場合、本質的に
痙攣を阻止する薬物の後処方にも拘らずシリビニンを同
時に投与すると、全ての実験値は極めて短時間に標準化
することを示すことができた。
−毒性効果の場合には、シリビニンを手術前に投与する
ことにより、血中の肝臓酵素の手術後の増加量が著しく
減少することを証明することができた。一定の薬物によ
って今日しばしば惹き起こされる肝臓障害もシリビニン
によって効果的に阻止される。これは、例えばフェニル
ヒダントインにより誘発された肝臓症の場合、本質的に
痙攣を阻止する薬物の後処方にも拘らずシリビニンを同
時に投与すると、全ての実験値は極めて短時間に標準化
することを示すことができた。
【００４５】更に、精神分裂症及びクロールプロマジン
の処方による重症の肝臓障害をもつ患者の場合における
研究によってもシリビニンのプラスの作用は証明され
た。他の実験は、例えばクロルキン及びアルパラギナー
ゼの肝臓障害効果の阻止と関連した。職業的要因によっ
て惹き起こされた全ての肝臓障害の場合には、全ての処
置した患者において病変により増大した実験所見は、他
の合併症とは無関係に実質的に改善することができる。
の処方による重症の肝臓障害をもつ患者の場合における
研究によってもシリビニンのプラスの作用は証明され
た。他の実験は、例えばクロルキン及びアルパラギナー
ゼの肝臓障害効果の阻止と関連した。職業的要因によっ
て惹き起こされた全ての肝臓障害の場合には、全ての処
置した患者において病変により増大した実験所見は、他
の合併症とは無関係に実質的に改善することができる。
【００４６】更に、シリビニンは、慢性−炎症性肝臓病
の場合にも実質的な改善をもたらすという十分な証拠が
ある。例えば、肝硬変症の患者を気休め投薬に対してシ
リビニンの作用を試験するように無作為の２回の盲実験
の試みで延長実験に加えた。治療的推移の評価に対する
判断基準は、殊に生存時間である。この場合には、気休
め投薬による処置と比較してシリビニンの明らかな卓越
性が示された。
の場合にも実質的な改善をもたらすという十分な証拠が
ある。例えば、肝硬変症の患者を気休め投薬に対してシ
リビニンの作用を試験するように無作為の２回の盲実験
の試みで延長実験に加えた。治療的推移の評価に対する
判断基準は、殊に生存時間である。この場合には、気休
め投薬による処置と比較してシリビニンの明らかな卓越
性が示された。
【００４７】シリビニンとイソシリビニンと、シリビン
（シリビニン／イソシリビニン混合物）との間の作用の
比較を静脈内投与後の複数のマウスのファロイジン及び
プラセオジミウム中毒の標準型を使用することにより実
施した。
（シリビニン／イソシリビニン混合物）との間の作用の
比較を静脈内投与後の複数のマウスのファロイジン及び
プラセオジミウム中毒の標準型を使用することにより実
施した。
【００４８】Ｎ−メチルグルカミン塩の形のシリビニ
ン、イソシリビニン及びシリビンの抗肝臓毒素作用をシ
リビニンに対して５０ｍｇ／ｋｇ-1及び１００ｍｇ／ｋ
ｇ-1の用量で静脈内投与後のファロイジン及びプラセオ
ジミウム中毒の複数のマウスを標準型として使用するこ
とにより試験した。試験物質の投与は、ファロイジン中
毒の１時間前、ならびにプラセオジミウム中毒の１時間
前ならびに６時間後、２４時間後及び４８時間後に行な
った。ファロイジン中毒の場合には、中毒の７２時間後
に生存率を評価し、プラセオジミウム中毒の場合には、
種々の血清及び肝臓パラメータを中毒の７２時間後に評
価した。
ン、イソシリビニン及びシリビンの抗肝臓毒素作用をシ
リビニンに対して５０ｍｇ／ｋｇ-1及び１００ｍｇ／ｋ
ｇ-1の用量で静脈内投与後のファロイジン及びプラセオ
ジミウム中毒の複数のマウスを標準型として使用するこ
とにより試験した。試験物質の投与は、ファロイジン中
毒の１時間前、ならびにプラセオジミウム中毒の１時間
前ならびに６時間後、２４時間後及び４８時間後に行な
った。ファロイジン中毒の場合には、中毒の７２時間後
に生存率を評価し、プラセオジミウム中毒の場合には、
種々の血清及び肝臓パラメータを中毒の７２時間後に評
価した。
【００４９】ファロイジン中毒の場合には、２つの用量
濃度でシリビニンの投与後の生存率は、１００％であ
り、これとは異なり、他の試験物質を用いると、生存率
は、処置していない障害のある対照の場合の４０％を越
えなかった。
濃度でシリビニンの投与後の生存率は、１００％であ
り、これとは異なり、他の試験物質を用いると、生存率
は、処置していない障害のある対照の場合の４０％を越
えなかった。
【００５０】イソシリビンは、プラセオジミウム中毒に
対して禁忌であることが証明されたので、１００ｍｇ／
ｋｇ-1の用量は、２回の部分的投与に分割しなけらばな
らなかった。
対して禁忌であることが証明されたので、１００ｍｇ／
ｋｇ-1の用量は、２回の部分的投与に分割しなけらばな
らなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハルトヴィヒ ゾイケ ドイツ連邦共和国 ケルン91 ヴィーラー シュトラーセ 56
Claims (1)
- 【請求項１】 肝硬変及び毒物代謝肝臓障害を予防又は
治療するための医薬調剤において、式： 【化１】 で示されるイソシリビン不含のシリビニンを固体又は液
状の製薬学的希釈剤又は担持剤との混合物で含有するこ
とを特徴とする、肝硬変及び毒物代謝肝臓障害を予防又
は治療するための医薬調剤。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3442641 | 1984-11-22 | ||
| DE19853537656 DE3537656A1 (de) | 1984-11-22 | 1985-10-23 | Verfahren zur herstellung von isosilybinfreiem silibinin und arzneimittel, enthaltend silibinin |
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