LU86349A1 - Nouveaux derives de pyridylmethoxy-et-methylmercaptoanilines,utiles et notamment comme antiasthmatiques,leur fabrication et medicaments les contenant - Google Patents

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Description

La présente invention concerne des dérivés de pyridylméthoxyaniLines et pyridylméthylmercaptoaniUnes inconnus jusqu'à présent utiles en thérapie humaine et vétérinaire/ leurs sels acceptables en pharmacie, leurs dérivés bioréversibles, leurs 5 procédés de fabrication, les compositions pharmaceutiques et les médicaments les contenant.
v
On a récemment découvert que les leucotriènes,qui sont formées dans le métabolisme de l'acide arachidonique par la voie de la 5-lipoxygénase, interviennent dans diverses fonctions patho-10 physiologiques, telles que bronchoconstriction, exsudation de plasma, spasme de l'artère coronaire, chémotaxîe des leucocytes et dégranula-- tion des neutrophiles (voir J.L. Marx, Science 215 (1982), pages 1380- 1383). Il est donc d'un intérêt considérable de développer des composés qui inhibent les 5-lipoxygénases,et ainsi la production de leuco-15 triènes. Il s'est avéré de manière surprenante que les composés de l'invention présentent un effet inhibiteur marqué des lipoxygénases comme discuté ci-dessous.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale 20 s*w"j vAn/ri x*2 0 0 0 25 dans laquelle X représente 0, S, S ou S ; et R^/ qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un ^ groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C,j-Cg, saturé ou •r insaturé, substitué ou non, un groupe aryle ou un groupe Ar-alkyle en les restes aryles et Ar étant des restes phényles substitués 30 ou non par un ou plusieurs des’ substituants suivants : halogènes, pseudo-halogènes, tels que trifluorométhyle, cyano, nitro, amino, carboxy, alkyle, alcoxy; R^, R^, R^ et R^ sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, 2 < .
un pseudo-halogène ou un groupe cyano, nitro, amino, carboxy, hydroxy, alkyle, alcoxy; ou bien R,. et forment un noyau aromatique accolé au noyau pyridyle et ce noyau aromatique peut être substitué par un ou plusieurs des substituants suivants : halogènes, pseudo-5 halogènes, tels que trifluorométhyle, cyano, nitro, amino, carboxy, hydroxy, alkyle, alcoxy; avec les conditions que R^ et R? ne peuvent pas être tous deux l'hydrogène et que, lorsque R,. et R^ sont tous deux le chlore et est l'hydrogène, Rg ne peut pas être un groupe n-propyle.
« 10 Parmi les composés préférés de l'invention, on - citera les composés dans lesquels R^ et R^ forment un noyau aroma tique accolé au noyau pyridine, c'est-à-dire des composés contenant un noyau quinoléine ou isoquinoléine, ces composés étant en outre 15 préférés par le fait que les fonctions -NR„R0 et [| 4-— CfO- 12 2 *6 sont placées en position méta l'une par rapport à l'autre. Parmi les composés ayant ces caractéristiques, des composés de l'invention 20 particulièrement intéressants sont ceux dans lesquels X est l'oxy- v* gène et dans lequel | -j-CILX- est un radical 2-quinolyl- y2 R6 25 méthoxy et dans lesquels R,j est l'hydrogène, ces exemples n'étant cependant pas considérés comme limitant l'invention.
Les sels selon l'invention des composés de formule I peuvent être formés avec des acides inorganiques ou organiques acceptables en pharmacie, tels qu'acides chlorhydrique, bromhydrique 30 et iodhydrique, phosphorique, sulfurique, nitrique, p-toluènesulfo-nique, méthanesulfonique, formique, acétique, propionique, citrique, 1 tartrique et maléique, sans que ces exemples soient considérés comme limitant l'invention.
Dans certains cas, il peut être avantageux de 35 préparer des dérivés bioréversibles convenables des composés de l'invention, c'est-à-dire de préparer des composés dits précurseurs 3 3 de médicaments ("prodrugs"), de préférence des dérivés dont les propriétés physicochimiques conduisent à une solubilité améliorée aux pH physiologiques et/ou à une absorption améliorée du composé en question.
5 Ces dérivés sont par exemple des esters de dérivés N-hydroxyméthylés,de composés de l'invention/ ces composés étant préparés par réaction de la fonction amine secondaire des composés de l'invention avec le formaldéhyde (R.G. Kalten et W.P. Jencks, J. Biol. Chem./ 241/ page 5864 (1966)/ C.J. Martin et M.A. Marini/ h 10 J. Biol. Chem./ 242/ page 5736 (1967), M. Levy et D.E. Sitberman/ J. Biol. Chem., 118, page 723 (1937), S. Lewin et D.A. Humphany, J. Chem. Soc. B, 1966, page 210) suivie de réaction avec un composé acide approprié,ou de dérivés actifs de ces composés, par exemple avec le bisulfite (B.C. Jain, B.H. Iyer et P.C. Guha (Indian Inst.
15 Sei., Bangalore).,Science and Culture 11, pages 568-569 (1946)), la Ν,Ν-diméthylglycine, la N,N-diéthyl-8-alanine ou l'acide phosphorique (S.A. Varia, S. Schüller, K.B. Sloan et V.J. Stella, J. Pharm. Sei., 73(8), pages 1068-1073 (1985) et les articles suivants), mais on peut également utiliser d'autres acides convenables qui forment des 20 dérivés bioréversibles ayant des propriétés physicochimiques souhaitables.
Ces exemples ne doivent pas être considérés comme limitant l'invention et on peut également utiliser d'autres techniques appropriées pour améliorer les propriétés physicochimiques et 25 la solubilité des composés en question.
Les métabolites de l'acide arachidonique comprennent les prostaglandines et les leucotriènes. Ces deux groupes de métabolites sont importants dans la pathophysiologie des réactions inflammatoires et allergiques. De nombreux inhibiteurs de la synthèse 30 des prostaglandines sont connus et sont actuellement utilisés comme agents anti-inflammatoires (R.J. Flouer, S. Moncada et J.R. Vane, dans The Pharmacological Basis'of Therapeutics (Ed. A.G. Gilman, L.S. Goodmann et A. Gilman), pages 682-728, Macmillan, New York (1980)), mais on connaît actuellement relativement peu d'inhibiteurs de la 35 synthèse des leucotriènes (M.A. Bray, A.W. Ford-Hutchinson et M.J.H· Smith, dans SRS-A and Leukotrienes (Ed. P.J. Piper), page 253, Wiley, New York (1981)) et ils ne sont en général pas acceptables clini- 4 ? ' ’ 4 3 ‘ quement. La première étape dans la synthèse biochimique de toutes les leucotriènes est la peroxydation sur l'atome de carbone en position 5 de l'acide arachidonique. Cette réaction est catalysée par une enzyme, la 5-lipoxygénase, présente principalement dans les leucocytes. La leucotriène est l'un des "chemoattractants" 5 les plus puissants, pour les leucocytes polymorphonucléaires et, en même temps, elle provoque l'agglutination et la dégranulation de ces cellules inflammatoires. C'est donc une hormone pro-inflammatoire puissante. Les leucotriènes C^, et constituent ensemble l'agent connu précédemment sous le nom de "substance à réaction lente de - 10 l'anaphylaxie" (SRL-A), qui a un pouvoir de bronchoconstriction d'un ordre de grandeur de trois fois supérieur à celui de l'histamine, et règle également la contractibilité et la perméabilité microvasculaire des muscles lisses. C'est donc un médiateur des réactions asthmatiques, allergiques et inflammatoires.
15 L'inhibition de la 5-lipoxygénase conduit donc à une diminution de la formation de tous ces médiateurs inflammatoires et allergiques. Ceci a des conséquences cliniques très importantes, car les inhibiteurs spécifiques de la 5-lipoxygénase ont un intérêt potentiel dans la thérapie de l'asthme, de l'allergie, de l'arthrite 20 rhumatoïde, de l'athérosclérose, du psoriasis et d'autres dermatoses proliférantes, de la colite ulcérante et d'autres états inflammatoires chroniques, des vasospasmes associés à l'angine de poitrine, etc. L'identification d'inhibiteurs spécifiques de la 5-lipoxygénase est donc une nouvelle approche ayant des conséquences très étendues pour 25 le traitement de divers troubles cliniques.
Comme indiqué ci-dessus, on a montré de façon surprenante que Les composés de l'invention exercent cette inhibition ^ spécifique des 5-lipoxygénases.
L'activité biologique des composés de l'invention a 30 été déterminée à la fois in vitro et in vivo. La technique suivante a été utilisée pour déterminer l'activité de la 5-lipoxygénase 1 ·-"· in vitro : on récolte des cellules péritonéales de rats par injection i.p. de 10 ml de solution saline équilibrée de Hank (GIBCO, cat. n° 4025, EUA) contenant 12,5 U/ml d'héparine de sodium (de la 35 société demanderesse) chez des rats anesthésiés. On transvase dans un tube à essais la suspension de cellules résultante qui contient - 5 ' principalement des macrophages et on la lave deux fois par centri fugation (200 g, 10 min) et on remet en suspension dans la solution saline équilibrée de Hank contenant 0,5% de sérumalbumine de boeuf (Société Sigma Chem. Co., EUA). Enfin, on remet en suspension les 5 cellules de 6 rats dans la solution saline équilibrée de Hank conte- 14 nant 5pCi d'acide I7 C-arachidonique (de la Société The Radiochemical Centre, Amersham, Grande-Bretagne) et on incube pendant 90 min à 30°C. Ceci provoque le marquage des phospholipides des membranes cellulaires, car l'acide arachidonique radioactif est incorporé dans 10 la position 2 de la portion glycérol. On élimine ensuite l'excès d'acide arachidonique en lavant les cellules deux fois comme décrit ci-dessus. On remet enfin les cellules en suspension dans la même solution à 10 cellules/ml. On préincube ensuite 475 μΐ de la suspension de cellules à 37°C pendant 5 min soit avec 5 μΐ de DMSO 15 (tube témoin), soit avec 5 μΐ d'une solution de médicament dans le DMSO. On ajoute ensuite 20 μΐ d'un mélange à volumes égaux de l'iono-phore de calcium A 23187 1oSl dans l'éthanol (Société Calbiochem, EUA) et de CaCU 0,4 .M dans l'eau. Les concentrations finales de A 23187 ++*· -a _3 et de Ca sont donc 2 . 10 M et 8 . 10 M. Après 5 minutes 20 d'incubation, on place les tubes dans un bain de glace et on centrifuge pendant 10 min à 3 000 g (4°C). On passe une portion aliquote du surnageant dans un compteur de spectrométrie à scintillation de liquide pour calculer la libération totale de radioactivité induite par le A 23187 en présence de médicaments. Une diminution de la libé-25 ration de radioactivité est prise comme indication d'une inhibition de la phospholipase On extrait ensuite le surnageant deux fois par 2 ml d'acétate d'éthyle, on règle à pH 3 par HCl 1 N et on extrait encore par deux fois 2 ml d'acétate d'éthyle. On évapore les extraits - réunis à siccité sous vide, on redissout le résidu dans un faible
30 volume de méthanol et on l'applique au moyen d'un dispositif "Dosage Autospotter" (marque déposée) sur une plaque de chromatographie sur couche mince enduite de gel de*si lice comportant une zone de concentration polaire (Merck Art. 11798, Darmstadt, RFA). On développe les plaques dans la couche organique du mélange solvant acétate d'éthyle-35 acide acétique-isooctane-eau (55:10:25:50). On décèle les taches radioactives par autoradiographie (film pour rayons X Osray-RPI
' * '* 6 r de La Société AGFA-FEVAERT, Belgique) et les modifications induites par les médicaments dans le schéma métabolique de l'acide arachidonique sont quantifiées par un densitomètre à laser "Ultroscan 2202" (marque déposée de la Société LKB, Bromma, Suède) en combinaison 5 avec un calculateur intégrateur SP 4100 de la Société Spectra-Physics, San José,^Californie, EUA).
Ces cellules produisent des quantités mesurables de 6-céto-prostaglandine F<ja, thromboxane B2, prostaglandine D2, acide hydroxyheptadécatriénoïque ou HHT (tous produits de la cyclooxygénase), 10 acide 5-hydroxyeicosatétraénoîque ou 5-HETE et leucotriène (tous deux produits de la 5-lipoxygénase) radioactifs.
Lorsque l'on ajoute au mélange de réaction décrit ci-dessus le 0T 3447 (exemple 20 à des concentrations finales de 10 et au-dessus, il se produit une diminution nette et spécifique 15 de la production de leucotriène et de 5-HETE. En même temps, la synthèse des produits de la cyclooxygénase, HHT, prostaglandine D2 et thromboxane B-, et la 6-céto-prostaglandine F^ ne sont pas affectées et la synthèse de la '6-céto-prostaglandine F^a, métabolite stable de la prostacycline,est accélérée. Ce schéma d'activité du 20 médicament est l'indication d'une inhibition vraiment spécifique de la 5-lipoxygénase.
On utilise deux techniques in vivo pour vérifier l'effet de l'administration soit orale, soit parentérale des composés è des animaux de laboratoire sur la libération des leucotriènes.
25 Dans la première technique, on injecte l'ionophore A 23187 de calcium dans la cavité péritonéale de rats adrénalectomisés et anesthésiés.
5 min plus tard, on lave la cavité et on extrait les leucotriènes par l'éthanol et on redissout dans l'eau ou un tampon. On détermine par dosage biologique la leucotriène D^ libérée en réponse au A 23187 30 en utilisant comme indicateur la contraction d'une bande d'iléum isolé de cobaye. On mesure les léucotriènes et par des tests radioimmunologiques du commerce (Société New Engtand Nuclear, Dreieich, RFA,et Société The Radiochemical Centre, Amersham, Grande-Bretagne, respectivement). Dans les 3 tests, on observe une inhibition notable 35 de la formation de leucotriènes après l'administration du OT 3447 (Exemple 20 avant l'injection intrapéritonéale du A 23187.
% 7 L'autre technique est utilisée pour mesurer une conséquence physiologique de la libération de leucotriènes dans les poumons, une attaque d'asthme. On anesthésie des cobayes hypersensibles à l'ovalbumine et on tes ventile mécaniquement 5 avec un volume d'air constant selon Konzett-Rössler. Les animaux sont prétraités par la^mépyramine, l'indométhacine et le propranolol pour éviter l'interférence avec la production endogène d'histamine, de prostaglandines et des mécanismes β-adrénergiques, respectivement.
On les soumet ensuite à une injection intraveineuse d'ovalbumine et 10 on mesure l'augmentation de résistance au passage de l'air par te trop-plein respiratoire. Le prétraitement des animaux par le OT 3447 (Exemple 20 réduit nettement la réaction asthmatique, ce qui indique un effet cliniquement bénéfique de l'inhibition de la libération endogène de leucotriènes par l'administration de ces composés.
15 L'antagonisme des effets à médiation chimique par les leucotriènes au niveau du récepteur, outre l'inhibition de la synthèse des leucotriènes, est un mode d'action supplémentaire de certains des composés de l'invention. Bien entendu, ce double mécanisme est d'un grand intérêt potentiel dans la prévention des 20 réactions dont les leucotriènes sont les médiateurs chimiques.
Les antagonistes des leucotriènes peuvent être identifiés par observation des contractions produites dans des préparations de bandes d'iléum de cobayes suspendues dans des tampons physiologiques par addition de leucotriène pure. Les 25 bandes d'iléum sont reliées à un transducteur isotonique et les contractions sont enregistrées en continu sur un enregistreur multicanaux.
Avant l'addition de leucotriène D^, on ajoute au - tampon de l'atropine et de 1'indométhacine en vue de bloquer des 30 effets contractiles éventuels cholinergiques ou dont le médiateur chimique est une prostaglandine. Les composés essayés,dont on étudie l'antagonisme des leucotriènfes,sont dissous dans le diméthylsulfoxyde (DMSO) et ajoutés au bain d'organe 2 min avant l'addition de leuco- -9 triène à la concentration finale 10 M (la concentration finale 35 du DMSO étant de 0,1%, concentration dont on peut montrer qu'elle n'affecte pas la réponse de l'iléum à la leucotriène D^. Les composés 8 essayés peuvent être ajoutés à diverses concentrations, souvent en commençant à 10 et en diminuant ensuite la concentration en cas d'antagonisme.
Lorsque l'on ajoute les composés de l'invention à la 5 préparation d'iléum avant l'addition de leucotriène D^, il se produit une inhibition notable de la contraction spécifique induite par la leucotriène D,. Dans plusieurs cas, cette inhibition se produit ** -6 dans la gamme des concentrations inférieures à 10 H, voir en particulier les Exemples 39, 11 A, 11C, 18, 23, 22 et 78C.
10 Par contre, les contractions induites par l'histamine à 10 ne sont pas inhibées par ces composés, même à des concentrations micromolaires.
Les produits formés par l'enzyme responsable de la première étape dans la synthèse des Leucotriènes, la 5-lipoxygénase, 15 qui est probablement l'enzyme cible des composés de la présente invention, jouent un rôle de médiateurs de la dégranulation des mastocytes. L'un des effets de la dégranulation des mastocytes est la libération d'histamine. Donc, les inhibiteurs de 5-lipoxygénase peuvent supprimer la libération d'histamine depuis les mastocytes.
20 On étudie cette probabilité sur des cellules obtenues à partir des eaux de lavage de la cavité péritonéale des rats. Ces liqueurs de lavage péritonéales contiennent principalement des macrophages et des mastocytes. Les mastocytes sont sensibilisés passivement à l'ovalbumine par des anticorps d'IgE et soumis ensuite à l'anti-25 gène, l'ovalbumine, pour induire la libération d'histamine. En variante, on expose les mastocytes non sensibilisés à un ionophore, le composé 48/80 (produit de condensation de la N-méthyl-p-méthoxy-phénéthylamine avec le formaldéhyde), qui induit la libération ^ , d'histamine indépendamment des mécanismes immunologiques. On mesüre 30 par une méthode fluorométrique l'histamine libérée dans le milieu après dégranulation des mastocytes du péritoine.
Plusieurs des’ composés de la présente invention inhibent la libération d'histamine par les mastocytes (voir Tableau I ci-dessous).
9 TABLEAU I : Effet des composés de l'invention sur la libération d'histamine par les mastocytes de péritoine de rat.
r . a Inhibition (%) de la libération P0Se d'histamine induite par 5 Antigène Composé 48/80
Exemple 10 C 51 19
Exemple 39 100 95
Exemple 38 91 85
Exemple 22 100 75 10 Exemple 68 45 17
Exemple 78 C 96 95
Exemple 79 C 100 95
Exemple 70 100 45
Exemple 77 100 92 15 Exemple 66 100 65 a : Les composés sont étudiés à la concentration 10 μΜ.
Il y a tendance à une plus forte inhibition de la libération d'histamine induite par l'antigène que de celle induite par le composé 48/80, selon le rôle supposé des produits de la 5-lipoxygénase dans 20 la dégranulation des mastocytes par un médiateur immunologique. La présente observation démontre en outre l'efficacité des composés de l'invention dans la suppression des réactions anaphylactiques.
La présente invention concerne également un procédé pour la production des composés de l'invention.
25 Selon un mode de mise en oeuvre, on fait réagir une
ï amine de formule II
r6 R5 R4 R3 30 dans laquelle Ry R^, Ry R^ et X ont les significations ci-dessus, avec un composé de formule 111 10
V III
dans laquelle a les significations ci-dessus, sauf l'hydrogène, et Y est capable de former un groupe "s'éliminant bien", Y étant par exemple un atome d'halogène, tel que chlore, brome ou iode, 5 ou un groupe alkyl- ou arylsulfonyloxy, mais on peut également utiliser d'autres groupes éliminables, tels qu'un groupe alkylsulfate, chlorosulfonyloxy, alkylsulfite, mono- ou dialkylphosphate ou nitrate, pour former un composé de formule I, dans laquelle R,.
A* · * représente l'hydrogène.
10 La réaction est effectuée dans un solvant organique inerte convenable, tel que méthanol, éthanol, diméthylformamide ou hexaméthylphosphorotriamide, mais on peut également utiliser d'autres solvants; la réaction est effectuée à une température voisine de la température ambiante ou au-dessus jusqu'au point d'ébullition du 15 solvant utilisé. Dans certains cas, cependant, il peut être approprié de refroidir le mélange de réaction au-dessous de la température ambiante, selon la nature du composé de formule III utilisé. La réaction est également effectuée de manière convenable en présence d'une base organique, telle que pyridine, triéthylamine, méthanolate 20 de sodium ou éthanolate de sodium,ou en présence d'une base inorganique convenable, telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin ou un bicarbonate de métal alcalin, mais on peut également utiliser d'autres bases. Les produits de réaction de formule I bruts sont recueillis par filtration, le cas échéant 25 après dilution,par exemple par l'eau, si nécessaire, ou bien ils sont extraits du mélange de réaction par un solvant convenable, tel qu'éther éthylique, acétate d'éthyle, dichlorométhane ou chloroforme. Les produits sont purifiés,par exemple par recristallisation ou par chromatographie, si nécessaire après conversion en sels 30 d'acides inorganiques ou organiques appropriés définis ci-dessus.
Dans un autre’mode de mise en oeuvre, on transforme une amine de formule II en un composé de formule I, dans laquelle représente l'hydrogène par alkylation réductrice, par exemple par réaction avec un composé carbonylé de formule IV
' . 11 R?
^C=0 IV
R / R8 dans laquelle R^, Rg et La fonction carbonyle pris ensemble sont 5 capables de former un substituant Rg ayant les significations ci-dessus, puis on hydrogène en présence d'un catalyseur approprié ou on réduit par exemple par un borohydrure de métal alcalin. L'hydrogénation ou la réduction peut, si nécessaire, être effectuée en même ~ temps que la réaction avec le composé carbonylé, c'est-à-dire sans 10 isolement de la base de Schiff intermédiaire.
La réaction est effectuée dans un solvant organique inerte convenable, tel que méthanol ou éthanol, mais on peut utiliser aussi d'autres solvants. La réaction est de préférence effectuée à La température ambiante mais, dans certains cas, il convient de 15 refroidir le mélange de réaction au-dessous de la température ambiante ou de chauffer le mélange de réaction au-dessus de la température ambiante jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé, selon la nature des réactifs de formules II et IV utilisés. L'isolement et la purification des produits peuvent être effectués comme décrit HO ci-dessus.
Si l'on désire un composé de formule I, dans laquelle est différent de l'hydrogène, on peut encore alkyler les composés de formule I ci-dessus, dans laquelle R^ représente l'hydrogène,par réaction avec un composé de formule V
25 R-,Υ V
dans laquelle R^ et Y ont les significations ci-dessus, sauf que - ne peut pas être l'hydrogène. Les solvants et les conditions de réaction utilisés ci-dessus sont de préférence comme décrit ci-dessus.
L'introduction'des substituants R^ et Rg peut être 30 effectuée simultanément, par exemple lorsque R,j = Rg, mais aussi lorsque R,j et Rg sont différents, la réaction peut être effectuée sans isolement de l'intermédiaire monoalkylé.
" 12
Dans un autre mode de mise en oeuvre, on fait réagir un composé de formule VII
R4 R3 , - \ - dans laquelle R^, R2, R3 et R^ ont les significations ci-dessus et
X représente l'oxygène ou le soufre, avec un composé de formule VIII
VL
I Jj— ch2y VIII
10 ^ N- dans laquelle R,., R^ et Y ont les significations ci-dessus, pour former le composé de formule I désiré.
Le solvant et les conditions de réaction utilisés sont avantageusement comme décrit ci-dessus pour l'alkylation des 15 amines de formule II, mais on peut également utiliser d'autres solvants et/ou d'autres conditions de réaction, selon la nature des composés de formules VII et VIII utilisés.
Un autre mode de mise en oeuvre de l'invention est décrit dans le schéma suivant : 2° R, R5 R4 R3 î CH*S /Rl oxydation ^
N
R2 R, R- R# R·, '; 13 dans Lequel n est égal à 1 ou 2 et R^, Rg/ Ry R^/ Rg et R^ ont les significations ci-dessus.
Si R^, Rg, Ry Ry R^ ou R^ sont ou contiennent des substituants qui peuvent réagir dans les conditions mentionnées ci-5 dessus, ces substituants R^, Ry Rg/ R^/ Rg ou R^ sont protégés de la manière habituelle avant la réaction et les groupements protecteurs sont ensuite éliminés.
Les composés de l'invention sont destinés à l'utilisation dans des compositions pharmaceutiques qui sont utiles dans 10 le traitement de l'asthme, des allergies, de l'arthrite rhumatoïde, de l'athérosclérose, du psoriasis et d'autres dermatoses proliférantes, - de la colite ulcérante et d'autres états inflammatoires, des vaso- spasmes, etc.
La quantité nécessaire d'un composé de formule I 15 (ci-après dénommé ingrédient actif) pour l'effet thérapeutique varie, bien entendu, avec le composé particulier, la voie d'administration et le mammifère en traitement. Une dose convenable d'un composé de formule I pour un mammifère atteint, par exemple, d'un état inflammatoire, tel que défini ci-dessus, est de 0,5 à 100 mg par kg de 20 poids corporel, mieux encore de 0,5 a 50 mg par kg de poids corporel du mammifère, par exemple de 5 à 25 mg par kg, administrée une ou plusieurs fois par jour.
Dans le cas du traitement ou de la prophylaxie d'états inflammatoires des voies aériennes, une dose antiasthmatique 25 convenable d'un composé de formule I est de 1 pg à 50 mg de composé par kg de poids corporel et, mieux encore, de 1 pg à 10 mg par kg de poids corporel du mammifère, par exemple de 1 pg à 5 mg par kg.
Bien qu'il soit possible d'administrer un ingrédient actif seul sous la forme du produit chimique pur, il est préférable 30 de le présenter sous forme d'une composition pharmaceutique. La formulation contient avantageusement de 0,1 à 100% en poids de l'ingrédient actif. Avantageusement, les unités de dosage d'une formulation contiennent entre 0,1 mg et 1 g de l'ingrédient actif.
Pour l'administration locale, la formulation contient de préférence 35 de 1 à 2% en poids de l'ingrédient actif, mais elle peut contenir jusqu'à 10% en poids de l'ingrédient actif. Les formulations appro- ' . 14 priées pour L'administration nasale ou buccale (par exemple des formulations pour distributeur de poudre autopropulsée, décrites ci-après) peuvent contenir de 0,1 à 20¾ en poids de l'ingrédient actif, par exemple environ 2% en poids.
5 On entend par "unité de dosage" une dose unitaire, c'est-à-dire unique, qui peut être administrée à un patient et qui peut facilement être manipulée et conditionnée, en restant sous forme d'une dose unitaire physiquement et chimiquement stable comprenant ta substance active soit telle quelle, soit en mélange avec des 10 diluants ou supports pharmaceutiques solides ou liquides.
Les formulations, aussi bien pour l'utilisation vétérinaire ou en médecine humaine, comprennent un ingrédient actif, en association avec un support acceptable en pharmacie et,facultativement, un autre ou d'autres ingrédients thérapeutiques. Le(s) 15 support(s) doi(ven)t être "acceptable(s)" en ce sens qu'il(s) doi(ven)t être compatible(s) avec les autres ingrédients des formulations et ne pas être nuisible(s) au receveur.
Les formulations comprennent celles sous une forme appropriée pour l'administration orale, ophtalmique, rectale, paren-20 térale (comprenant les voies d'administration sous-cutanée, intramusculaire et intraveineuse), intra-articulaire, locale, nasale et buccale.
Les formulations peuvent être convenablement présentées sous forme d'unité de dosage et peuvent être préparées par l'une 25 quelconque des techniques pharmaceutiques bien connues de l'homme de l'art. Toutes ces techniques comprennent l'étape de mise en association de l'ingrédient actif avec le support qui constitue un ou plusieurs ingrédients accessoires. En général, les formulations sont préparées en combinant uniformément et intimement l'ingrédient actif 30 avec un support liquide ou un support solide finement divisé ou les deux et ensuite, si nécessaire, en moulant le produit dans la formu” lation désirée.
Les formulations de la présente invention appropriées pour l'administration orale peuvent être sous forme d'unités discrètes, 35 telles que capsules, sachets, comprimés ou pastilles,contenant chacune une quantité prédéterminée de L'ingrédient actif; sous la \ , 15 forme d'une poudre ou de granules; sous forme d'une solution ou suspension dans un liquide aqueux ou non aqueux; ou sous forme d'une émulsion huile-dans-l'eau ou d'une émulsion eau-dans-l'huile. L'ingrédient actif peut aussi être administré sous forme d'un bol, 5 d'un électuaire ou d'une pâte.
On peut fabriquer un comprimé en pressant ou en I· moulant l'ingrédient actif facultativement avec un ou plusieurs ingrédients accessoires. Les comprimés pressés peuvent être préparés par compression dans une machine convenable de l'ingrédient actif - 10 sous une forme fluide, telle que poudre ou granules, facultativement mélangé avec un liant, un lubrifiant, un diluant inerte, un tensio-actif ou un agent dispersant. Les comprimés moulés peuvent être fabriqués par moulage dans une machine convenable d'un mélange de l'ingrédient actif en poudre et d'un support convenable humecté par 15 un diluant liquide inerte.
Les formulations pour l'administration rectale peuvent être sous la forme d'un suppositoire comprenant l'ingrédient actif et un support, tel que le beurre de cacao, oû sous la forme d'un lavement.
20 Les formulations convenables pour l'administration parentérale comprennent de manière appropriée une préparation huileuse ou aqueuse stérile de l'ingrédient actif qui est de préférence isotonique avec le sang du receveur.
Les formulations appropriées pour l'administration 25 intra-articulaire peuvent être sous la forme d'une préparation aqueuse stérile de l’ingrédient actif qui peut être sous forme microcristalline, par exemple sous la forme d'une suspension microcristalline aqueuse. On peut aussi utiliser des formulations liposomales ou des systèmes polymères biodégradables pour présenter 30 l'ingrédient actif à la fois pour l'administration intra-articulaire ^ et ophtalmique.
- Les formulations appropriées pour l'administration locale comprennent des préparations liquides ou semi-liquides, telles qu'onguents, lotions, applications; des émulsions huile-dans-l'eau 35 ou eau-dans-l'huile,telies que crèmes, pommades ou pâtes; ou des solutions ou suspensions, telles que des gouttes. Par exemple, pour 16 l’administration ophtalmique, l'ingrédient actif peut être présenté sous la forme de gouttes oculaires aqueuses, par exemple en solution à 0,1-1,0%.
Des formulations appropriées pour l'administration 5 dans la cavité nasale ou buccale comprennent les formulations en poudre, autopropulsées et à pulvériser, telles qu'aérosols et atomiseurs. Les formulations, lorsqu'elles sont dispersées, ont de préférence une dimension de particules dans la gamme de 10 à 100 μιη.
Ces formulations sont, au mieux, sous la forme d'une 10 poudre finement broyée pour l'administration pulmonaire au moyen d'un dispositif pour inhalation de poudre ou de formulations auto-dispersées pour l'application en poudre, où l'ingrédient actif en poudre finement broyée peut constituer jusqu'à 99,9% en poids de la formulation. Dans le cas de formulations en solutionsautopropul-15 sées et pulvérisées, l'effet peut être obtenu soit par le choix d’une soupape ayant les caractéristiques de pulvérisation désirées (c'est-à-dire capable de produire une pulvérisation ayant la dimension de particules désirée), soit par incorporation de l'ingrédient actif en poudre en suspension d'une dimension de 20 particules réglée. Ces formulations autopropulsées peuvent être soit des formulations pour la distribution de poudre, soit des formulations distribuant l'ingrédient actif en gouttelettes d'une solution ou suspension. .
Les formulations autopropulsées de distribution de 25 poudre comprennent de préférence des particules dispersées d'ingrédients actifs solides et un agent propulseur liquide ayant un point d'ébullition inférieur à 18°C sous la pression atmosphérique. Le propulseur liquide peut être n'importe quel propulseur connu comme _ approprié pour l'administration médicinale et peut comprendre un ou 30 plusieurs alcanes inférieurs ou alcanes inférieurs halogénés ou leurs mélanges; on préfère spécialement les alcanes inférieurs chlorés et fluorés. En généràl, l'agent propulseur constitue 50 à 99,9% en poids de la, formulation, tandis que l'ingrédient actif constitue 0,1 à 20% en poids de la formulation, par exemple environ 35 2% en poids.
'J 17
Le support acceptable en pharmacie dans ces formulations autopropulsées peut comprendre d'autres constituants en plus de l'agent propulseur, en particulier un tensioactif ou un diluant solide ou les deux. Les tensioactifs sont souhaitables car ils 5 évitent l'agglomération des particules d'ingrédient actif et maintiennent l'ingrédient actif en suspension. Les tensioactifs non ioniques liquides et les tensioactifs anioniques solides ou leurs mélanges sont particulièrement intéressants. Des tensioactifs non ioniques liquides appropriés sont les esters et esters partiels * 10 d'acides gras avec des polyalcools aliphatiques, par exemple le monooléate de sorbitanne et le trioléate de sorbitanne connus dans le commerce sous les noms de "Span 80" (marque déposée) et "Span 85" (marque déposée), respectivement. Le tensioactif non ionique liquide peut constituer de 0,01 jusqu'à 20% en poids de la formulation, 15 bien qu'il constitue de préférence moins de 1% en poids de la formulation. Les tensioactifs anioniques liquides appropriés comprennent les sels de métaux alcalins, d'ammonium et d'amines de sulfo-succinates de dialkyles en C^-C12· Les tensioactifs anioniques solides peuvent constituer de 0,01 jusqu'à 20% en poids de la formulation, 20 bien que l'on puisse avantageusement incorporer moins de 1% en poids de diluant solide dans cette formulation autopropulsée lorsque la densité de l'ingrédient actif diffère notablement de la densité de l'agent propulseur; ils aident également à maintenir l'ingrédient actif en suspension. Le diluant solide est sous forme d'une poudre 25 fine, ayant de préférence une dimension de particules du même ordre que celle de l'ingrédient actif. Les diluants solides appropriés comprennent le chlorure de sodium, le sulfate de sodium et les sucres.
Les formulations de la présente invention peuvent 30 également être sous forme d'une formulation autopropulsée dans _ laquelle l'ingrédient actif est présent en solution. Ces formulations autopropulsées peuvent comprendre l'ingrédient actif, l'agent propulseur et un co-solvant et, avantageusement, un stabilisant antioxydant. L'agent propulseur est l'un ou plusieurs de ceux déjà cités 35 ci-dessus. Les co-solvants sont choisis pour leur solubilité dans l'agent propulseur, leur aptitude à dissoudre l'ingrédient actif ‘ * 18 et Leur point d'ébullition qui doit être le plus bas possible en accord avec ces propriétés ci-dessus mentionnées. Les co-solvants appropriés sont les alcanols inférieurs et leurs éthers et leurs mélanges. Le co-solvant peut constituer 5 à 40% en poids de la 5 formulation, mais, de préférence, moins de 20% en poids de la formulation. Des stabilisants antioxydants peuvent être incorporés dans ces formulations en solution pour inhiber la détérioration de l'ingrédient actif et sont avantageusement des ascorbates ou bisulfites de métaux alcalins. Ils sont présents de préférence en quantité allant ‘ 10 jusqu'à 0,25% en poids de la formulation.
Ces formulations autopropulsées peuvent être préparées - par n'importe quelle technique connue de l'homme de l'art. Par exemple, l'ingrédient actif (soit en particules,comme défini précédemment,en suspension dans un liquide convenable, soit en solution jusqu'à 20% 15 en poids/volume dans un co-solvant acceptable, selon le besoin) est mélangé avec tous autres constituants d'un support acceptable en pharmacie. On refroidit le mélange résultant, on l'introduit dans un récipient refroidi convenable et on y ajoute l'agent propulseur sous forme liquide; et on ferme le récipient de manière hermétique.
20 En variante, ces formulations autopropulsées peuvent être préparées par mélange de l'ingrédient actif soit en particules comme défini précédemment, soit en solution alcoolique ou aqueuse à 2-20% en poids/volume, selon le besoin, avec les constituants restants du support acceptable en pharmacie autres que l'agent propulseur; 25 introduction du mélange résultant, facultativement avec un peu de l'agent propulseur, dans un récipient convenable; et injection de l'agent propulseur, sous pression, dans le récipient à température ambiante à travers une soupape qui constitue une pièce du récipient et qui est utilisée pour régler la libération de la formulation 30 depuis celui-ci. Avantageusement, le récipient est purgé par élimination de l'air à un stade convenable dans la préparation de la formulation autopropulsée.
Un récipient convenable pour une formulation autopropulsée est muni d'une soupape manuelle et construit en aluminium, 35 en acier inoxydable ou en verre renforcé. La soupape doit, bien entendu, avoir les caractéristiques désirées de dimension de parti * - *' 19 cules de la pulvérisation comme défini précédemment. Avantageusement, la soupape est du type qui distribue une quantité fixe de la formulation à chaque pression, par exemple environ 50 à 100 μΐ de la formulation à chaque distribution.
5 Les formulations de la présente invention peuvent aussi être sous la forme d'une solution aqueuse ou alcoolique diluée, facultativement une solution stérile, de l'ingrédient actif pour l'utilisation dans un vaporisateur ou un pulvérisateur, où on utilise un courant d'air accéléré pour produire un fin brouillard consistant 10 en petites gouttelettes de la solution. Cette formulation peut aussi contenir un agent tampon et un agent tensioactif et également un conservateur, tel qu'un hydroxybenzoate de méthyle.
D'autres formulations appropriées pour l'administration nasale comprennent une poudre fine ayant une dimension de 15 particules de 10 à 100 μπ> qui est administrée par inhalation rapide à travers le passage nasal depuis un récipient de la poudre maintenu près du nez.
Outre les ingrédients mentionnés ci-dessus, les formulations de l'invention peuvent contenir un ou plusieurs ingré-20 dients supplémentaires, tels que diluants, tampons, agents aromatisants, Liants, agents tensioactifs, épaississants, Lubrifiants, conservateurs, par exemple hydroxybenzoate de méthyle (y compris antioxydants), agents émulsifiants et analogues.
Les compositions peuvent contenir en outre d'autres 25 composés thérapeutiquement actifs ordinairement appliqués dans le traitement des états pathologiques mentionnés ci-dessus, par exemple glucocorticoïdes, antihistaminiques, agents anticholinergiques, méthylxanthines, agents β-adrénergiques, salicylates, indométhacine, flufénamate, naproxen, timégadine, sels d'or, pénicillamine, agents 30 réduisant le cholestérol du sérum, rétinoïdes, sels de zinc, et salicylazosulfapyridine (Salazopyrine).
Selon l'invention, les présents composés sont administrés à un patient atteint de l'un des états pathologiques mentionnés ci-dessus à une dose journalière (pour les adultes) de 35 0,1 mg à 7000 mg, de préférence de 35 à 3500 mg et, dans la pratique vétérinaire, à des doses journalières correspondantes de 0,5 à 100 mg/kg de poids corporel.
* . ’ 20 „ (
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
EXEMPLE 1 4-(4'-Pyridylméthoxy)-N-méthylalanine 5 4-C4'-Pyridylméthoxy)acétani lide
On agite à la température ambiante pendant environ 20 h un mélange de 30,5 g de 4-acétaminophénol, 40 g de chlorhydrate de 4-chlorométhylpyridine, 85 g de carbonate de potassium et 400 ml * de diméthylformamide et enfin on agite à 60-80°C pendant encore 10 3-4 h. On dilue le mélange résultant par l'eau pour précipiter te produit, que l'on sépare par filtration, on lave à l'eau et on., sèche à l'air. Un échantillon de pureté analytique a un point de fusion de 165-167°C.
,Β. 4-(4'-Pyridylméthoxy)aniline 15 On chauffe au reflux pendant 3 h un mélange de 40 g de 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide, 400 ml d'acide chlorhydrique 4 N et 100 ml d'éthanol. Après refroidissement, on neutralise la solution résultante à pH 8 par une solution d'hydroxyde de sodium pour précipiter le produit, que l'on sépare par filtration, on lave à 20 l'eau et on sèche à l'air. On l'obtient sous forme d'un hydrate ayant un point de fusion de 130-131°C.
JL- 4-C4'-Pyridylméthoxv)-N-méthylaniline A une solution de méthylate de sodium (préparé à partir 2,3 g de sodium) dans 30 ml de méthanol, on ajoute 4,0 g 25 de 4-(4'-pyridylméthovy)aniline puis 0,85 g de paraformaldéhyde et on agite le mélange à la température ambiante pendant 5 h. On ajoute ensuite 0,7 g de borohydrure de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant encore 12 h et enfin on chauffe au reflux pendant 1 h. On ajoute 30 ml d'hydroxyde de sodium 2 N 30 et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h, puis on refroidit et on extrait deux fois par l'acétate d'éthyle. On évapore l'extrait et on recristallise le produit résultant dans un mélange acétone-eau pour donner le composé recherché, F. 129-131°C.
' * ; 21 EXEMPLE 2 4-(3'-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline A· .4-(3'-Pyridylméthoxy)acétani lide
En suivant Le mode opératoire de L'exemple 1 A, mais 5 en remplaçant le chlorhydrate de 4-chlorométhylpyridine par le chlorhydrate de 3-chlorométhylpyridine, on obtient le composé recherché.
B. 4-C3'-pyridylméthoxv)aniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 B, mais te 10 en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 4-(3'-pyridylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché sous forme d'hydrate, F. 72-75°C.
JL* 4-(3l-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 C, mais 15 en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 4-(3'-pyridyl-méthoxy)aniline, on obtient le composé recherché. On l'isole convenablement à l'état de dichlorhydrate, F. 212°C.
EXEMPLE 3 4-C2'-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline 20 .A. 4-(2l-Pyridylméthoxy)acétanilide
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais en remplaçant le chlorhydrate de 4-chlorométhylpyridine par le chlorhydrate de 2-chlorométhylpyridine, on obtient le composé recherché.
25 B. 4-(2,-Pvridylméthoxy)aniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 B, mais en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 4-(2'-pyridylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché sous forme d'une huile.
30 £. 4-(2'-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 C, mais en remplaçant la 4-(4'-pyrid/lméthoxy)aniline par La 4-(2'-pyridyl-méthoxy)aniline, on obtient le composé recherché, F. 135-137°C. On peut encore l'isoler sous forme du dichlorhydrate, F. 187-189°C.
• * * 22 * * EXEMPLE 4 3-(4'-Pyridylméthoxy)-N-inéthylani line A,. 3-(4'-Pyridylméthoxy)acétani Lide
En suivant Le mode opératoire de L'exemple 1 A/, mais 5 en remplaçant le 4-acétaminophénol par le 3-acétaminophénol, on obtient le composé,recherché, il· 3-(4'-Pyridylméthoxy)aniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 B, mais en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 3-(4'-10 pyridylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché, F. 114—116 °C- Ç. 3-(4'-Pyridylméthoxy)--N-méthylani line
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 C, mais en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-(4'-pyridyl-15 méthoxy)aniLine, on obtient le composé recherché. On l'isole sous forme d'un hémihydrate du dichlorhydrate, F. 211-214°C.
EXEMPLE 5 3-(3'-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline A, 3-(3'-Pyridylméthoxy)acétanilide 20 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais en remplaçant le 4-acétaminophénol par le 3-acétaminophénol et le chlorhydrate de 4-chlorométhylpyridine par le chlorhydrate de 3-chlorométhylpyridîne, on obtient le composé recherché, il· 3-(3'-Pyridylméthoxy)aniline 25 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 B, mais en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)-acétanilide par le 3-(3'-pyridylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché, F. 99-100eC. jÇ. 3-(3'-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 C, mais 30 en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-(3'-pyridyl-méthoxy)aniline, on obtient le composé recherché. On l'isole sous forme du dichlorhydrate, F. 179-182°C.
EXEMPLE 6 3-C2'-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline 35 ,A. 3-C2'-Pyridylméthoxy)acétanilide ‘ * 23
En suivant Le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais en remplaçant le 4-acétaminophénol par le 3-acétaminophénol et le chlorhydrate de 4-chlorométhylpyridine par le chlorhydrate de 2-chlorométhylpyridine, on obtient le composé recherché, F. 160-163°C. 5 ,Β. 3-C2'-Pyridylméthoxy)aniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 B, mais en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétaniLide par le 3-(2'-pyridylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché sous forme d'un dihydrate, F. 96°C.
10 C.. ^-(g'-pyridylméthoxyj-N-méthylani line
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 C, mais en remplaçant la 4-C4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-(2'-pyridyl-méthoxy)aniline, on obtient le composé recherché. On l'isole sous forme du dichlorhydrate, F. 195-198°C.
15 EXEMPLE 7 2-(4'-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline _A. 2-(4*-Pyridylméthoxy)acétanilide
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais en remplaçant le 4-acétaminophénol par le 2-acétaminophénol, on 20 obtient le composé recherché.
J3. 2-C4'-Pyridylméthoxy)ani line
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 B, mais en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 2-(4‘-pyridylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché.
25 £. 2-(4'~Pyridylméthoxy)-N-méthylani Line
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 C, mais en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 2-(4'-pyridyl-méthoxy)aniline, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 8 30 2-(3'-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline A* 2-(3'-Pyridylméthoxy)acétanilide >
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais en remplaçant le 4-acétaminophénol par le 2-acétaminophénol et le chlorhydrate de 4-chlorométhylpyridine par le chlorhydrate de 35 3-chlorométhylpyridine, on obtient le composé recherché.
' < 24 JB. 2-(3'-Pyridylméthoxy)ani line
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 B, mais en remplaçant le 4-(4,-pyridylméthoxy)acétanilide par le 2-(3'-pyridylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché.
5 C, 2-(3l-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 C, mais en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 2-(3'-pyridyl-méthoxy)aniline, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 9 4 10 2-(2l-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline A. 2-(2l-pyridylméthoxy)acétanilide - En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais en remplaçant le 4-acétaminophénol par le 2-acétaminophénol et le chlorhydrate de 4-chlorométhylpyridine par le chlorhydrate de 15 2-chlorométhylpyridine, on obtient le composé recherché.
B. 2-(2'-Pyridylméthoxy)ani line
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 B, mais en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 2—(2'~ pyridylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché.
20 Ç, 2-(2,-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 C, mais en remplaçant la 4-(4,-pyridylméthoxy)aniline par la 2-(2'-pyridyl-méthoxy)aniline, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 10 25 4-(2l-Quinolylméthoxy)-N-méthvlaniline h. 4-(2,-Quinolylméthoxy)acétanilide
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais en remplaçant le chlorhydrate de 4-chlorométhylpyridine par le chlorhydrate de 2-chlorométhylquinoléine, on obtient le composé 30 recherché, F. 178-180°C.
B. 4-(2,-Quinolylméthoxy)aniline
En suivant le' mode opératoire de l'exemple 1 B, mais en remplaçant le 4-(4,-pyridylméthoxy)acétanilide par le 4-(2'-quinolylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché, 35 F. 132-133°C.
25 £· 4-(2'-Quinolylméthoxy)-N-méthylani Une
En suivant le mode opératoire de L'exemple 1 C, mais en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par le 4-(2'-quinolyl-méthoxy)aniline, on obtient le composé recherché. On l'isole sous 5 forme d'un hémihydrate du dichlorhydrate, F. 225°C.
EXEMPLE 11 3- C2'-Quinolylméthoxy)-N-méthyLaniline A,. 3-C2'-Quinolylméthoxy)acétani lide
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais * 10 en remplaçant le 4-acétaminophénol par le 3-acétaminophénol et le - chlorhydrate de 4-chlorométhylpyridine par le chlorhydrate de L 2-chlorométhylquinoléine, on obtient le composé recherché sous forme d'un trihydrate, F. 160-162°C.
.B. 3-(2'-Quinolylméthoxy)aniline 15 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 B, mais en remplaçant 1e 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 3—C2'— quinolylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché sous forme d'un dihydrate, F. 98°C.
Ç, 3-(2'-Quinolylméthoxy)-N-méthylaniline 20 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 C, mais en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-(2'-quinolyl-méthoxy)aniline, on obtient le composé recherché. On l'isole sous forme d'un hémihydrate du dichlorhydrate, F. 227°C.
EXEMPLE 12 25 2-Chloro-4-(4'-pyridylméthoxy)-N-méthylani line .A. 2-Chloro-4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais en remplaçant le 4-acétaminophénol par le 3-chloro-4-acétaminophénol, on obtient Le composé recherché sous forme d'un hydrate, F. 126-128°C. 30 B. 2-Chloro-4-(4'-pyridylméthoxy)aniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 B, mais en remplaçant le 4-(4'-pyrid/lméthoxy)acétanilide par le 2-chloro- 4- (4'-pyridylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché, F. 120-121°C.
26 S ι JC. 2~Chloro“4“(4l-Dvridylméthoxy)-N-méthyLaniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 C, mais en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 2-chloro-4- (4'-pyridylméthoxy)aniline, on obtient le composé recherché.
5 EXEMPLE 15 3- Chloro-4-(4'-pyridylméthoxy)-N-méthylaniline .A· 3-Chloro-4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A/ mais en remplaçant le 4-acétaminophénol par le 2-chloro-4-acétaminophénol/ * 10 on obtient le composé recherché.
B, 3-ChLoro-4-(4'-pyridylméthoxy)ani line - En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 B, mais en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 3-chloro- 4- (4'-pyridylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché 15 sous forme d'un dihydrate/ F. 94-96°C.
JC. 5-Chloro-4“(4'-pyridylméthoxy)-N-méthylani line
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 C, mais en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-chloro-4-(4'-pyridylméthoxy)aniline, on obtient le composé recherché.
20 EXEMPLE 14 2.3-Dichloro-4-(4'-pyridylméthoxy)-N-méthylaniline A· 2#3-Dichloro-4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais en remplaçant le 4-acétaminophénol par le 2/3-dichloro-4-acétamino-25 phénol, on obtient le composé recherché sous forme d'un hydrate, F. 159-161 °C.
B, 2.3-Dichloro-4-(4'-pyridylméthoxy)aniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 B, mais en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 2,3-dichloro-30 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché, F. 123-124°C.
C. 2#3-Dichloro-4->(4'-pyridylméthoxy)-N-méthylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 C, mais en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 2,3-dichloro-35 4-(4'-pyridylméthixy)aniline, on obtient le composé recherché, F. 160-162°C. * \ 27 » * EXEMPLE 15 4-(4'-Pyridylméthoxy)-N/N-diméthylaniline A une solution de 10,0 g de 4-(4'-pyridylméthoxy)-aniline (préparée comme décrit à l'exemple 1 B) dans 50 ml d'hexa-5 méthylphosphorotriamide, on ajoute 12,5 g de bicarbonate de sodium puis 14,2 g d'iodure de méthyle et on agite le mélange à la tempé-rature ambiante pendant 12 h. On précipite le produit par dilution avec environ 500 ml d'eau et on le recueille par filtration, on lave à l'eau et on sèche à l'air. Après recristallisation dans un mélange 4 10 éthanol-eau, on obtient le composé recherché, F. 123-125°C.
EXEMPLE 16 - 4-(3'-Pyridylméthoxy)-N.N-diméthylaniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 15, mais en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-(4'-pyridyl-15 méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 4 B), on obtient le composé recherché. On l'isole sous forme du dichlorhydrate, F. 211-213°C.
EXEMPLE 17 2,3-Dichloro-4-(4'pyridylméthoxy)-N#N-diméthylaniline 20 En suivant le mode opératoire de l'exemple 15, mais en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 2,3-dichloro-4-(4'-pyridylméthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 14 B), on obtient le composé recherché, F. 95-96°C.
EXEMPLE 18 25 3-(2,“Quinoly(méthoxy)-N.N“diméthylaniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 15, mais en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-(2'-quinolyl-méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 11 B), on obtient le composé recherché. On l'isole sous forme d'un dihydrate du 30 dichlorhydrate, F. 155°C.
EXEMPLE 19 3-(4*-Pyridylméthoxy)-N-méthyl'ani line A une solution refroidie de 2,0 g (10 mmol) de 3-(4'-pyridylméthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 4 B) 35 dans 10 ml d'hexaméthylphosphorotriarnide, on ajoute 2,5 g de bicarbonate de sodium puis 1,42 g (10 mmol) d'iodure de méthyle et on ' . » 29 méthoxy)aniline (préparée comme décrit à L'exemple 11 B), on obtient le composé recherché sous forme du dichlorhydrate, F. 218°C.
EXEMPLE 24 4“(4'-Pyridylméthoxy)-N-n-butylani [-jne 5 On hydrogène en présence de 50 mg de PtOg un mélange de 3,3 g d'hydrate de 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline (préparé comme décrit à l'exemple 1 B), 1,1 g de n-butanal, 1,5 g d'acétate de sodium et 40 ml d'éthanol. Après environ 3-5 h, la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée et l'absorption devient négligeable. On * 10 sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sous - vide. On distribue la substance restante entre l'eau et l'acétate d'éthyle, on sépare la couche organique, on sèche et on évapore sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie (S^, éther éthylique) et, après traitement par l'acide chlorhydrique 15 éthanolique de manière analogue au procédé de l’exemple 22, on obtient le composé recherché sous forme du dichlorhydrate, F. 234°C.
EXEMPLE 25.
4-(3'-PyridyÎméthoxy)-N-n-butylaniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, mais HO en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 4-(3'-pyridyl-méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 2 B), on obtient le composé recherché, F. 81-82°C.
EXEMPLE 26 4-(2*-Pyridylméthoxy)-N-n-butylaniline 25 En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, mais en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 4-(2'-pyridyl-méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 3 B), on obtient le composé recherché* On l'isole sous forme du dichlorhydrate, F. 209-210eC.
30 EXEMPLE 27 3-(4'-Pyridylméthoxy)-N-n-butylaniline
En suivant le inode opératoire de l'exemple 24, mais en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)ani line par la 3-(4'*-pyridyl-méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 4 B), on obtient 35 le composé recherché. On l'isole sous forme d'un dihydrate du dichlorhydrate, F. 165°C.
* * * 30 EXEMPLE 28 3- (3'-PyridyLméthoxy)-N-n-butyLani Line
En suivant Le mode opératoire de L'exemple 24, mais en remplaçant La 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par La 3-(3'-pyridyl-5 méthoxy)aniLine (préparée comme décrit à L'exemple 5 B), on obtient Le composé recherché, F. 46-48°C.
EXEMPLE 29 2,5-Di chLoro-4-(4'-pyridyLméthoxy)-N-n-butyLani Line
En suivant Le mode opératoire de L'exemple 24, mais " 10 en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniLine par La 2,3-dichloro- * 4“(4'-pyridylméthoxy)aniLine (préparée comme décrit à l'exempLe 14 B), on obtient Le composé recherché, F. 80-82°C.
EXEMPLE 30 4- (2'-QuinoLyLméthoxy)-N-n-butyLaniLine 15 En suivant Le mode opératoire de L'exempLe 24, mais en remplaçant La 4-(4'-pyridylméthoxy)aniLine par La 4-(2'-pyridyl-méthoxy)aniline (préparée comme décrit à L'exemple 10 B), on obtient Le composé recherché, identique (spectre IR, analyse, CCM) au composé préparé comme décrit à L'exempLe 22.
20 EXEMPLE 31 3- (2*-QuinoLylméthoxy)'-N-n-butyLani Line
En suivant Le mode opératoire de L'exemple 24, mais en remplaçant La 4-(4'-pyridylméthoxy)aniLine par La 3-(2'-quinolyl-méthoxy)aniLine (préparée comme décrit à L'exempLe 11 B), on obtient 25 le composé recherché, identique (spectre IR, analyse, CCM) au composé préparé comme décrit à L'exempLe 23.
EXEMPLE 32 4- (4'-PyridyLméthoxy)-N-benzyLaniLine
En suivant le mode opératoire de L'exemple 24, mais 30 en remplaçant Le n-butanal par Le benzaldéhyde, on obtient Le composé recherché, F. 97-98°C.
EXEMPLE 33 4-(3'-PyridyLméthoxy)-N-benzylani Line
En suivant le mode opératoire de L'exemple 24, mais 35. en remplaçant La 4-(4'-pyridylméthoxy)aniLine par la 4-(3'-pyridyl-méthoxy)aniline (préparée comme décrit à L'exempLe 2 B) et le : 31 / n-butanal par le benzaldéhyde, on obtient le composé recherché, F. 88-90°C.
EXEMPLE 34 4-(2'-Pyridylméthoxy)-N-benzylaniline 5 En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, mais en remplaçant la 4“l4'-pyridylméthoxy)aniline par la 4-(2'-pyridyl-méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 3 B) et le n-butanal par le benzaldéhyde, on obtient le composé recherché, F. 109-110°C.
10 EXEMPLE 35 * 5-(4'-Pyridylméthoxy)-N-benzylaniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, mais en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-(4'-pyridyl-méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 4 B) et le 15 n-butanal par le benzaldéhyde, on obtient le composé recherché, F. 85-87°C.
EXEMPLE 36 3- (3'-Pyridylméthoxy)-N-benzylaniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, mais 20 en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-(3'-pyridyl-méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 5 B) et le n-butanal par le benzaldéhyde, on obtient le composé recherché. On l'isole sous forme du dichlorhydrate, F. 200°C.
EXEMPLE 37 25 2.3-Dichloro-4-(4'-pyridylméthoxy)-N-benzylaniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, mais en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 2,3-dichloro- 4- (4'-pyridylméthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 14 B) et le n-butanal par le benzaldéhyde, on obtient le composé recherché, 30 F. 119-120°C.
EXEMPLE 38 4-(2'-Quinolylméthoxy)-N-benzVlaniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, mais en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 4-(2'-quinolyt-35 méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 10 B) et le n-butanal par le benzaldéhyde, on obtient le composé recherché, F. 96-98°C.
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EXEMPLE 39 3-(2'-Quinolylméthoxy)-N“benzylani line
En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, mais en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-(2'-quinolyl-5 méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 11 B) et le n-butanal par le benzaldéhyde, on obtient Le composé recherché.
On l'isole sous forme d'un hémihydrate du dichlorhydrate, F. 212°C.
EXEMPLE 40 3-(4'-Pyridylméthoxy)-N-benzylaniline 10 On agite à la température ambiante pendant 20 h un ^ mélange de 2,0 g de 3-(4'-pyridylméthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 4 B), 1,6 g de benzaldéhyde et 25 ml de méthanol et ensuite on chauffe au reflux pendant encore 1 h. Après refroidissement, on ajoute 2,0 g de borohydrure de sodium par portions 15 en 1 h, en maintenant la température du mélange de réaction entre 15 et 20°C par refroidissement extérieur. On agite le mélange à la température ambiante pendant 5 autres heures, après quoi on ajoute avec soin l'excès d'acide chlorhydrique 4 N et on agite le mélange acidifié à la température ambiante pendant encore 16-20 h.
20 On extrait le mélange résultant deux fois par l’acétate d'éthyle et on sèche les extraits réunis et on évapore sous vide. On recris-tallise le produit résultant (mélange éthanol-eau) pour obtenir le composé recherché, identique (spectre IR, analyse, CCM) au composé préparé comme décrit à l'exemple 35.
25 EXEMPLE 41 3- (2'-Quinolylméthoxy)-N-benzylaniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 40, mais en remplaçant la 3-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-(2'-quinolyl-méthixy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 11 B), on obtient 30 le composé recherché. On l'isole sous forme d'un hémihydrate du dichlorhydrate, identique (spectre IR, analyse, CCM) au composé préparé comme décrit à l'exemple 39.
EXEMPLE 42 4- (2'-Pyridylméthoxy)-N-benzylaniline 35 En suivant le mode opératoire de l'exemple 40, mais en remplaçant la 3-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 4-(2'-pyridyl- ' - ' * 33 méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 3 B), on obtient le composé recherché, identique (spectre IR, analyse, CCM) au composé préparé comme décrit à l'exemple 34.
EXEMPLE 43 5 3-(4l-PyridyLméthoxy)-N-(3ll-chlorobenzyl?ani Line
Ensuivant le mode opératoire de l'exempte 40, mais en remplaçant le benzaldéhyde par le 3-chlorobenzaldéhyde, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 44 10 4-(4l-Pyridylméthoxy)-N-(4,,--méthoxybenzyl)ani line * En suivant le mode opératoire de l'exemple 40, mais en remplaçant la 3-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 4-(4'-pyridyl-méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exempte 1 B) et le benzaldéhyde par le 4-méthoxybenzaldéhyde, on obtient le composé 15 recherché.
EXEMPLE 45 2.5- Dichloro-4-(2'-pyridyLméthylthio)-N-méthylaniline A. 2.5-Dichloro-4-(2'-pyridylméthylthio)aniline A une solution agitée et refroidie de 2,5 g de 20 2,5-dichloro-4-mercaptoaniline dans 100 ml d'hydroxyde de sodium 2 N à 15-20eC, on ajoute par portions 2,1 g de chlorhydrate de 2-chloro-méthylpyridine en environ 30 min. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant encore 1 h, après quoi on recueille par filtration le produit précipité, on le lave à l'eau et on le 25 sèche à l'air. Après recristallisation dans le mélange éthanol-eau, on obtient le composé recherché, F. 105-106°C.
Bj. 2.5-Dichloro-4-(2'-Dyridylméthylthio)-N-méthylaniline
En suivant me mode opératoire de l'exemple 1 C, mais en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 2,5-dichloro-30 4-(2'-pyridyLméthyIthio)aniline, on obtient le composé recherché, F. 94-96°C.
EXEMPLE 46 2.5- Dichloro-4-(3'-pyridylméthylthio)-N-méthylaniline 2.5-Dichloro-4-(3'-pyridylméthylthio)ani line 35 En suivant le mode opératoire de l'exemple 45 A, mais en remplaçant le chlorhydrate de 2-chlorométhylpyridine par le ' . \ 34 chlorhydrate de 3-chlorométhylpyridine, on obtient le composé recherché/ F. 136-138°C.
j3. 2.5-Dichloro-4-(3'-pyridylméthylthio)-N-méthylaniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 19, mais 5 en remplaçant la 3-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 2,5-dichloro- 4-(3'-pyridylméthylthio)aniline, on obtient le composé recherché.
v EXEMPLE 47 2.5- Dichloro-4-(4'-pyridylméthylthio)-N-éthylaniline A. 2.5-Dichloro-4-(4'-pyridylméthylthio)aniline 10 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais -, en remplaçant le 4-acétaminophénol par la 2,5-dichloro-4-mercapto- aniline, on obtient le composé recherché, F. 133-135°C.
J3. 2.5-Dichloro-4-(4'~pyridylméthylthio)-N-éthylani line
En suivant te mode opératoire de l'exemple 22, mais 15 en remplaçant la 4-(2'-pyridylméthoxy)aniline par la 2,5-dichloro- 4-(4'-pyridylméthylthio)aniline et l'iodure de n-butyle par l'iodure d'éthyle, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 48 2.6- Di chloro-4-(4'-pyridylméthylthio)-N-isopropyÎaniline 20 J\. 2,6-Dichloro-4-(4V-pyridylméthylthio)aniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 C, mais en remplaçant le 4-acétaminophénol par la 2,6-dichloro-4-mercapto-aniline, on obtient le composé recherché, F. 88-89°C.
J3. 2.6-Dichloro-4-C4'-pyridylméthylthio)-N-isopropylani line.
25 En suivant le mode opératoire de l'exemple 22, mais en remplaçant la 4-(2'-quinolylméthoxy)aniline par la 2,6-dichloro- 4-C4'-pyridylméthylthio)aniline et l'iodure de n-butyle par le bromure d'isopropyle, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 49 30 2,6-Dichloro-4-(3'-pyridylméthylthio)-N-benzylaniline A· 2,6-Dichloro-4-(3'-pyridylméthylthio)aniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 45 A, mais en remplaçant la 2,5-dichloro-4-mercaptoaniLine par la 2,6-dichloro- 4-mercaptoaniline et le chlorhydrate de 2-chtorométhylpyridine par 35 le chlorhydrate de 3-chlorométhylpyridine, on obtient le composé recherché, F. 97°C.
' . \ 35 J3. 2.6-Dichloro-4-C3'-pyridylméthylthio)-N-benzylani line
En suivant le mode opératoire de l'exemple 40, mais en remplaçant la 3-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 2,6-dichloro- 4-(3'-pyridylméthylthio)aniline, on obtient le composé recherché.
5 EXEMPLE 50 2.6-Dichloro-4-(2,-auinolylméthylthio)-N-(2,l-méthylbenzyüani line J\. 2.6-Dichloro-4-(2'-quinolylméthylthio)aniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 C, mais en remplaçant le 4-acétaminophénol par la 2,6-dichloro-4-mercapto-: 10 aniline et le chlorhydrate de 4-chlorométhylpyridine par le chlorhy- ç drate de 2-chlorométhylquinoLéine, on obtient le composé recherché, F. 115-117°C.
B, 2.6-Dichloro-4-(2'-auinolylméthvlthio)-N-(2"-méthyl- benzyOani line 15 En suivant le mode opératoire de l'exemple 40, mais en remplaçant la 3-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 2,6-dichloro- 4-(2'-quinolylméthylthio)aniline et le benzaldéhyde par le 2-méthyl-benzaldéhyde, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 51 20 3-Chloro-4-C3'-pyridylméthylthio)-N-méthylani line A- 3-Chloro-4-(3'-pyridylméthylthio)aniline A une solution de 3,2 g de disulfure de bis(4-amino- 2-chloro-phényle) dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute 4,0 g de dithionite de sodium et on agite le mélange à la température 25 ambiante pendant 5-10 min. On ajoute ensuite 8,4 g de carbonate de potassium,puis 3,3 g de chlorhydrate de 3-chlorométhylpyridine et on agite le mélange à la température ambiante pendant environ 20 h. Chdilue ensuite le mélange de réaction par environ 100 ml d'eau et on extrait deux fois la substance précipitée par l'acétate d'éthyle.
30 On sèche les extraits réunis et on évapore sous vide et on purifie le produit résultant par chromatographie (S^, acétate d'éthyle) pour donner le composé recherché, F. 101-103°C. j3. 3-Chloro-4-(3'-pyridylméthylthio)-N-méthylani line
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 C, mais 35 en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-chloro-4-(3'-pyridylméthylthio)aniline, on obtient le composé recherché.
36 EXEMPLE 52 S-Chloro^-G'-pyridvlméthylsulf inyl)-N-méthylani line A. S-Chloro^-G'-pyridy.lméthylsulf inyDani line A un mélange agité de 3,8 g (15 mmol) de 3-chloro-4-5 (3'-pyridylméthylthio)aniline (préparéecomme décrit à l'exemple 51 A) dans 60 ml de chloroforme, on ajoute à 5-10°C par portions 2,7 g d'acide 3-chloroperbenzoîque en 15-30 min. Après agitation pendant encore 1 h, on lave la solution résultante deux fois par une solution de bicarbonate de sodium et deux fois par l'eau et ensuite on sèche 10 et on évapore sous vide. On recristallise le produit résultant dans un mélange éthanol-eau pour donner le composé recherché. j3. 3-Chloro-4-(3'-pyridylméthylsulf inyL)-N-méthylani line
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 C, mais en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-chloro-4-15 (3'-pyridylméthylsulfinyl)aniline, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 53 3- Chloro-4-(3'-pyridylméthylsulfonyl)-N-benzylaniline .A,, 2-Chloro-4-(3'-pyridylméthylsulfonyl)ani line A une solution agitée de 3,8 g (15 mmol) de 3-chloro-20 4-(3'-pyridylméthylthio)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 51 A) dans 75 ml d'acide acétique glacial, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante 4,0 ml de peroxyde d'hydrogène (à 30% dans l'eau) en environ 1 h. On agite le mélange à la température ambiante pendant encore 20 h et ensuite on dilue par environ 300 ml 25 d'eau pour précipiter le produit de réaction. On le recueille par filtration, on lave à l'eau et on recristallise dans un mélange éthanol-eau pour donner le composé recherché.
,Β. 3-Chloro-4-(3'-pyridylméthylsulfonyl)-N-benzylaniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 40, mais 30 en remplaçant la 3-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-chloro~4-(3'-pyridylméthylsulfonyl)aniline, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 54 4- (2,-Quinolylméthoxy)-N-méthylaniline
On agite à 80-1000C un mélange de 3,5 g de 4-hydroxy-35 N-méthylaniline, 4,3 g de chlorhydrate de 2-chlorométhylquinoléine, 4,2 g de carbonate de potassium et 100 ml de diméthylformamide et 37 ensuite on le verse dans environ 400 ml d'eau glacée. On dissout le produit de réaction précipité dans l'acétate d'éthyle et on agite la solution pendant environ 2 h avec un mélange de charbon actif et de SiO^x on filtre, on sèche et on évapore sous vide. On 5 dissout le produit résultant dans 30 ml d'éthanol et on ajoute un excès d'acide chlorhydrique éthanolique 6 N pour précipiter le dichlorhydrate du composé recherché. On obtient le composé sous forme d'un hémihydrate, identique (spectre IR, analyse, CCH) au composé préparé comme décrit à l'exemple 10 C.
10 EXEMPLE 55 4-(4'-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 54, mais en remplaçant le chlorhydrate de 2-chlorométhylquinoléine par le chlorhydrate de 4-chlorométhylpyridine, on obtient le composé 15 recherché, identique (spectre IR, analyse, CCH) au composé préparé comme décrit à l'exemple 1 C.
EXEMPLE 56 4-(3'-Pyridylméthoxy>-N-méthylani line
En suivant le mode opératoire de l'exemple 54, mais 20 en remplaçant le chlorhydrate de 2-chlorométhylquinoléine par le chlorhydrate de 3-chlorométhylpyridine, on obtient le composé recherché, identique (spectre IR, analyse, CCM) au composé préparé comme décrit à l'exemple 2 C.
EXEMPLE 57 25 4“(2'-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 54, mais en remplaçant le chlorhydrate de 2-chlorométhylquinoléine par le chlorhydrate de 2-chlorométhylpyridine, on obtient 1e composé recherché, identique (spectre IR, analyse, CCM) au composé préparé 30 comme décrit à l'exemple 3 C.
EXEMPLE 58 '2,3-Dichloro-4-(4'-pyridylméthoxy)-N-n-butylaniline 2,3-Dich(oro-4-méthoxy-N-n-butylaniline On agite à 95-lOO°C pendant environ 48 h un mélange 35 de 19,2 g de 2,3-dichloro-4-méthoxyaniline, 22,0 g de bromure de n-butyle, 40 g de bicarbonate de sodium et 350 ml de 2-méthoxyéthanol. On filtre le mélange refroidi et on évapore le filtrat sous vide.
38
On Lave Le produit restant par l'eau et on le recristallise ensuite dans l'éthanol pour donner le composé recherché/ F. 47-49°C.
B. 2.3-Dichloro-4-hydroxy-N-n-butylaniline A une solution agitée de 8,5 g de 2,3-dichloro-4-5 méthoxy-N-n-butylaniline dans 80 ml de 1/1/2/2-tétrachloroéthane, on ajoute 8/5 g de chLorure d'aluminium anhydre et on chauffe le mélange au reflux pendant environ 40 h. On verse Le mélange résultant dans environ 500 ml de glace/eau et on extrait le produit précipité deux fois par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits réunis 10 et on évapore sous vide pour donner le composé recherché sous forme d'une huile épaisse.
* Ç.. 2,3-Di chloro-4-(4l-pyridylméthoxy)--N-n,,‘butylani line
En suivant le mode opératoire de L'exemple 54/ mais en remplaçant la 4-hydroxy-N-méthylaniline par la 2,3-dichloro-15 4-hydroxy-N-n-butylaniline et le chlorhydrate de 2-chlorométhyl-quinoléine par le chlorhydrate de 4-chlorométhylpyridine/ on obtient le composé recherché/ identique (spectre IR/ analyse, CCM) au composé préparé comme décrit à l'exemple 29.
EXEMPLES 59-65 20 En suivant le mode opératoire de l'exemple 22 et en utilisant l'halogénure d'alkyle substitué approprié, on obtient les composés du Tableau II.
TABLEAU II
L jL f~\._ N CH2-0-f >NH-R1 251 Exemple n° ^ ï P°™^e Remarc>ues ’ 59 CH2CH2N(C2H5)2 217°C 3 HCl, H20
60 CH2(CH2)5-N(C0)2-C6H4 112-114°C
61 CH2CH2N(CH3)2 272°C 3 HCl, 2 H20 62 CH2CH2CH2N(CH3)2 210°C 3 HCl, H20 30 63 CH2CH20H 221°C 2 HCl 64 CH2CH2C00C2H5 193-195°C 2 HCl, 1/2 H20
65 CH2CH2C00H 159-161°C
‘ s 39 EXEMPLE 66 4-(2'-Quinolylméthoxy)-N-(6,l-amino-n-hexyl)ani Line A une solution agitée de 1,05 g de 4-(2'-quinolyl-méthoxy)-N-(6"-phtalimido-n-hexyl)ahiline (préparée comme à l'exemple 5 60) dans un mélange de 25 ml d'isopropanol et 4 ml d'eau, on ajoute 0,44 g de borohydrure de sodium et on agite la solution résultante à la température ambiante pendant environ 16 h. On ajoute ensuite avec précaution 2,3 ml d'acide acétique et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h. Après addition de 5 ml d'acide chlorhydrique 4 N, - 10 on évapore La solution et on recristallise le précipité résultant \ dans l'éthanol. Après recristallisation dans l’éthanol, on obtient le ‘ composé recherché sous forme d'un hydrate du tri chlorhydrate, F. 224°C.
EXEMPLE 67 15 2-(2'-Quinolylméthoxv)-N-benzylaniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 22, mais en remplaçant la 4-(2'-quinolylméthoxy)aniline par La 2-(2'-quinolyl-méthoxy)aniline et l'iodure de butyle par le bromure de benzyle, on obtient Le composé recherché, F. 84-85°C.
20 EXEMPLE 68 3-(2'-Pyridylméthoxy)-N-benzylaniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 22, mais en remplaçant la 4-(2'-quinolylméthoxy)aniline par la 3-(2'-pyridyl-méthoxy)aniline et l'iodure de butyle par le bromure de benzyle, on 25 obtient le composé recherché sous forme d'un dihydrate du chlorhydrate, F. 161 -163°C.
EXEMPLES 69-76
En suivant le mode opératoire de l'exemple 22 et en utilisant les produits de départ appropriés, on obtient les 30 composés du Tableau III.
* ' . » 40
TABLEAU III
Ç_)~ CH2Q-{3-NHRl
Exemple n° Point de fusion Remarques 5 69 CH2CH3 245°C 2 HCl 70 CH2CH2CH3 240°C 2 HCl t 71 CH(CH3)2 240°C 2 HCl 72 (CH2)4CH3 200-202°C 2 HC1/H20 73 (CH2)5CH3 198-200°C 2 HCl 10, 74 cyclohexyle 208°C 2 HCl 75 CH2CH2C0ÛC2H5 130°C 2 HC1,H20 76 CH2CH2C00H 210°C 2 HC1,1 1/2H20 EXEMPLE 77 4-(2'-Quinolylméthoxy)-N,N-di-n-propylaniline 15 En suivant le mode opératoire de l'exempte 22, mais en remplaçant l'iodure de n-butyle par l'iodure de n-propyle et en effectuant la réaction à 60°C pendant environ 48 h avec un excès de n-propyle, on obtient le composé recherché sous forme d'un hémihydrate du dichlorhydrate, F. 216°C.
20 EXEMPLE 78 2-Chloro-4-(4'-pvridylméthoxv?-N-benzylaniline s. ,A. 2-Chloro-4-(4'-pyridylméthoxy)acétani lide
En suivant le mode, opératoire de l'exemple 1 A, mais en remplaçant le é-acétaminophé/iol par le 2-chloro-4-hydroxyacétani-25 lide, on obtient le composé recherché sous forme d'un hydrate, F. 126-128°C.
£. 2-Chloro-4-C4'-pyridvlméthoxy)aniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 B, mais en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 2-chloro-4- ' < ' » 41 (4'-pyridylméthoxy)acétaniLide, on obtient le composé recherché, F. 120-121 °C.
JL* 2-Chloro-4-(4l-pyridylméthoxy)-N-benzylaniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 40, mais 5 en remplaçant la 3-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 2-chloro-4-(4'-pyridylméthoxyîaniline, on obtient le composé recherché sous forme d'un hydrate du dichlorhydrate, F. 234°C.
EXEMPLE 79 3- Chloro-4-(4'-pyridylméthoxy)-N-benzylaniline 10 A, 3-Chloro-4-(4,-pyridylméthoxy)acétanilide
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais v en remplaçant le 4-acétaminophénol par le 3-chloro-4-hydroxyacétanilide, on obtient le composé recherché sous forme d'un hydrate, F. 153-154,5°C. j3. 3-Chloro-4-(4l-pyridylméthoxy)aniline 15 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 B, mais en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 3-chloro-4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché, F. 94-96°C.
JL· 3-Chloro-4-(4l-pyridylméthoxv)-N-benzylaniline 2o En suivant le mode opératoire de l'exemple 40, mais en remplaçant la 3-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-chloro-4-(4'-pyridylméthoxy)aniline, on obtient le composé recherché sous forme d'un hémihydrate du dichlorhydrate, F. 238°C.
EXEMPLE 80 25 2-Méthyl-4-(4'-pyridylméthoxy)-N-méthylaniline .A. 2-Méthy1-4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais en remplaçant le 4-acétaminophénol par le 2-méthyl-4-hydroxyacétanilide, on obtient le composé recherché.
30 J3. 2-Méthy1-4-(4lpyridylméthoxy)aniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 B, mais en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 2-méthyl- ’ s 4- (4'-pyridylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché, F. 140-141 °C.
35 £. 2-Méthyl-4-(4'-pyridylméthoxy)-N-méthylaniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 19, mais en remplaçant la 3-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 2-méthyl-4-(4'- ' * ä 42 pyridylméthoxy)aniline, on obtient le composé recherché sous forme d'un hydrate, F. 103°C.
EXEMPLE 81 2- Méthy1-4-(2'-ouinolylméthoxy)-N-méthylaniline 5 A. 2-Méthy1-4-(2'-quinolylméthoxy)acétani Lide
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais en remplaçant le 4-acétaminophénol par le 2-méthyl-4-hydroxyacétani-lide et le chlorhydrate de 4-chlorométhylpyridine par le chlorhydrate de 2-chlorométhylquinoléine, on obtient le composé recherché.
10 B. 2-Méthyl-4-(2*-auinolylméthoxy)aniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 B, mais ' en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 2-méthyl-4- (2'-quinolylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché, F. 103-105°C.
15 £. 2-Méthyl-4-(2l-Quinolylméthoxy)-N-méthylaniline
En suivant le mode opératoire de l’exemple 19, mais en remplaçant la 3-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 2-méthy1-4-(2'-quinolylméthoxy)aniline, on obtient le composé recherché sous forme d'un hydrate du dichlorhydrate, F. 218°C.
20 EXEMPLE 82 4-Carbéthoxy-3-(2'-ouinolylméthoxy)-N-méthylaniline A· 4-Carbéthoxy-3-(2'-quinotylméthoxy)acétanilide
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais en remplaçant le 4-acétaminophénol par le 4-carbéthoxy-3-hydroxy-25 acétanilide et le chlorhydrate de 4-chlorométhylpyridine par le chlorhydrate de 2-chlorométhylquinoléine, on obtient le composé recherché sous forme d'un hydrate, F. 68-70°C.
B. 4-Carbéthoxy-3-(2l-auinolylméthoxy)aniline
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 B, mais 30 en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 4-carbéthoxy- 3- (2'-quinolylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché, F. 178-181 °C.
s C. 4-Carbéthoxy-3-(2'-ouinolylméthoxy)-N-méthylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 19, mais 35 en remplaçant la 3-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 4-carbéthoxy-3-(2'-quinolylméthoxy)aniLine, on obtient le composé recherché.
43 EXEMPLE 83 3-(2l-Quinolylméthoxy)~N-(2"~carboxyphényl?aniline
En suivant Le mode opératoire de l'exemple 54, mais en remplaçant la 4-hydroxy~N-méthylaniline par la 3-hydroxy-N-(2''-5 carboxyphényl)aniline, on obtient le composé recherché, F. 218-220eC.
EXEMPLES 84-92
En suivant les modes opératoires mentionnés dans le Tableau IV et en utilisant les produits de départ appropriés, on obtient les composés du Tableau IV.
J*
T
10 TABLEAU IV
5 4 ___ 6^V%3 jT\
Il I1^CH20\ /-NHR1 15, 8
Exemple Position de Procédé décril R Point de D
n° la liaison dans l'exemple *· fusion emarques 84 4 19 CHj 220°C 2 HCl 85 4 22 (CH2)3CH3 239°C 2 HCl
20 86 4 40 CH2C6H5 117-119eC
87 6 54 CHj 145-147°C
88 6 22 (CH2)3CH3 200°C 2 HCl ,1/2 H.,0
89 6 · 40 ch2C6H5 H4-116°C
90 8 54 CHj 101-103°C H20 25 91 8 22 (CH2)3CH3 212°C 2 HCl 92 8 40 CH2C6H5 200°C 2HC1,11/2H20 * ’ 44 EXEMPLE 93
Ester de Ν,Ν-diméthylglycine de La 3-(2'-auinolylméthoxy)-N-benzyl. N-hydroxyméthvlaniline A. 3-(2'-Quinolylméthoxy)-N-benzyUN-hydroxyméthylani line 5 On agite à 60°C pendant environ 20 h un mélange de 4,2 g de 3-(2,-quinolylméthoxy)-N-'benzylaniline (préparée comme décrit à l'exemple 39), 10 ml de solution aqueuse de formaldéhyde à 37%, 6,0 g de carbonate de potassium et 50 ml d'eau. Après refroidissement, on recueille le précipité résultant par filtration 10 et on le lave à l'eau pour donner le composé recherché.
' J3. Ester de N.N-diméthylglycine de la 3-(2,-guinolyl- méthoxy)-N-benzyl.N-hydroxyméthylaniline On agite à la température ambiante pendant environ 24 h une suspension de 3,4 g de 3-(2'-quinolylméthoxy)-N“benzyl,N-15 hydroxyméthylaniline, 2,1 g de dicyclohexylcarbodiimide et 1,1 g de Ν,Ν-diméthylglycine dans 25 ml de pyridine anhydre. On évapore le mélange résultant sous vide et on extrait l'huile résultante par 150 ml de dichlorométhane. Après filtration et séchage sur sulfate de magnésium, on évapore le dichlorométhane sous vide et on triture 20 le résidu par l'éther éthylique pour donner le composé recherché.
EXEMPLE 94
Ester de 3-(2l-auinolylméthoxy)-N-benzyl.N-hydroxyméthylaniline du phosphate disodiaue A· 5-(2'-Quinolylméthoxy)-N-benzyl.N-chlorométhylaniline 25 On agite à la température ambiante pendant 24 h une solution de 8,4 g de 3-(2'-quinolyméthoxy)-N“benzyl,N“hydroxyméthyl-aniline (préparée comme décrit à l'exemple 93 A) et 2,5 ml de trichlorure de phosphore dans 100 ml de dichlorométhane et ensuite on lave une fois par 100 ml d'eau et deux fois par 200 ml de solu-; 30 tion aqueuse â 5% de carbonate de sodium. On sépare la couche , organique, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide pour donner le composé recherché brut, qui est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification.
£· Ester de 3-(2'-quinolylméthoxy)-N-benzyl.N-hydroxy- 35 méthylaniline du phosphate de dibenzyle ’ * ’ * 45
On chauffe au reflux pendant 2 h un mélange de 20 ml de 3-(2'-quinolylméthoxy)-N-benzyl,N-chlorométhylaniline (préparée comme décrit en A) et 15 g de dibenzylphosphate d'argent dans 350 ml de benzène et on filtre à chaud. On extrait ensuite le 5 mélange par 300 ml de solution aqueuse à 5% de carbonate de potassium et on sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On triture le produit restant par l'éther éthylique pour donner le composé recherché.
JL· Ester de 3-(2l-auinolvlméthoxv)-N-benzvl..N-hvdroxv- ^ 10 méthylaniline du phosphate disodiaue \ On hydrogène à la température ambiante une solution de ‘ 6,0 g de dibenzylphosphate ester de 3-(2'-quinolylméthoxy)-N-benzyl,N- hydroxyméthylani line dans 150 ml d'acétate d'éthyle en présence de 2,0 g de palladium sur charbon actif. Après 30-60 min, la quantité théorique 15 d'hydrogène a été absorbée et l'absorption devient négligeable. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sous vide pour donner le phosphate ester dé 3-(2'-quinolylméthoxy)-N-benzyl,N-hydroxyméthylaniline brut. On dissout ce produit dans 50 ml de méthanol et on neutralise la solution par une solution d'hydroxyde 20 de sodium 1 N. On sépare le solvant sous vide et on triture le résidu par l'acétone pour recristalliser le composé recherché.
EXEMPLE 95 Aérosol 3-(2'-Quinolylméthoxy)-N-benzylaniline 1000 mg 25 (substance active)
Trioléate de sorbitanne 700 mg
Monofluorotrichlorométhane 595 mg
Difluorodichlorométhane 798 mg
La substance active est micronisée dans un broyeur 30 à jet. La majeure partie des particules doivent avoir moins de 5 μυι ' de diamètre.
f On prépare up concentré du médicament en dissolvant le trioléate de sorbitanne dans une faible quantité de monofluoro-trichlorométhane et en ajoutant la substance active. On homogénéise 35 le concentré avec précaution. On transvase Le concentré dans un récipient fermé hermétiquement muni d'un système de réfrigération.
* - 46
On ajoute Les agents propulseurs restants en agitant et en refroidissant à -50°C.
On remplit des récipients pour aérosol convenables avec la quantité calculée de la formulation et on les ferme immédia-5 tement de manière hermétique avec des soupapes doseuses munies d'organes de commande convenables. Chaque pression fournit 50 pg de la substance active.
EXEMPLE 96
Capsule - 10 3-(2'-Quinolylméthoxy)-N-benzylaniline 100 mg J-, (substance active) i; Lactose cristallisé fin 197 mg
Stéarate de magnésium 3 mg
On mélange la substance active dans un mélangeur 15 convenable avec le lactose jusqu'à ce que l'on atteigne un état homogène. On ajoute le stéarate de magnésium et on continue le processus de mélange pendant quelques minutes. Au moyen d'une machine convenable à remplir les capsules/ on remplit des capsules de gélatine dure de dimension 0 avec 300 mg du mélange chacune.
20 EXEMPLE 97
Comprimé 3-(2'-Quinolylméthoxy)-N-benzylaniline 100 mg (substance active)
Lactose 75 mg 25 Amidon 12 mg Méthylcellulose 2 mg
Carboxyméthylcellulose de sodium (CMC-Na) 10 mg
Stéarate de magnésium 1 ,mg
On mélange dans un mélangeur convenable la substance 30 active, le lactose et l'amidon jusqu'à un état homogène et on humecte î avec une solution aqueuse à 5% de méthylcellulose de viscosité 15 mPa.s.
p On continue à mélanger jusqu'à ce qu'il se forme des granules. Si .1 nécessaire/ on fait passer la granulation humide à travers un tamis convenable et on sèche jusqu'à une teneur en eau de moins de 1% dans 35 un séchoir convenable/ par exemple un four à lit fluide ou une étuve.
On fait passer la granulation séchée à travers un tamis de 1 mm et ' ‘ 47 on mélange avec la CMC-Na jusqu'à un état homogène. On ajoute le stéarate de magnésium et on continue à mélanger pendant une courte durée.
On produit à partir de la granulation des comprimés 5 d'un poids de 200 mg au moyen d'une machine à pastiller convenable.
EXEMPLE 98
Suppositoire 3-(2'-Quinolylméthoxy)-N-n-butylaniline 100 mg (substance active) 10 Beurre de cacaco 1900 mg ~ On chauffe lentement le beurre de cacaco pour V" r former une masse fondue en ne dépassant pas 40°C. On incorpore La substance active dans la masse fondue et on prépare par moulage des suppositoires d'un poids de 2 g.
15 EXEMPLE 99
Formulation locale I 3-(2'--Quinolylméthoxy)-N-benzyl- 2% en poids aniline (substance active) II Alcool cétostéarylique 10% en poids 20 Paraffine liquide 10% en poids
Paraffine molle blanche 5% en poids
Monostéarate de polyoxyéthylène- 5% en poids sorbitanne III p-Hydroxybenzoate de méthyle ' 0,2% en poids 25 Glycérol 10% en poids
Eau q.s.p. 100% en poids
On fait fondre ensemble les ingrédients indiqués sous II et on chauffe à 70°C dans un récipient muni d'un agitateur et d'un homogénéiseur. Dans un autre récipient, on prépare la phase 30 aqueuse III par chauffage à 70°C. On ajoute lentement la phase ^ aqueuse à la phase huileuse avec agitation et homogénéisation ' continues.
On ajoute l'a substance active et on maintient la température à 70°C pendant 15 min. On refroidit le récipient à 40°C 35 avec agitation et homogénéisation continues. On continue à refroidir jusqu'à une température inférieure à 25°C en agitant lentement.
J
48 EXEMPLE 100
Formulation pour injection 3-(2'-Pyridylméthoxy)-N-benzyl- 1% aniline,ZHCL (substance active 5 Chlorure de sodium q.s.
Egu pour injection q.s.p. 100%
On dissout la substance active dans l'eau pour injection. On rend la solution isotonique par le chlorure de sodium.
On remplit des ampoules avec la solution et on les stérilise.
Ä 10 EXEMPLE 101 * Solution ophtalmique 3-(2'-Quinolylméthoxy)“N“benzyl“ 0/2% aniline/HCl (substance active)
Mannitol 5% 15 Hydroxyéthylcellulose 0,5%
Phényléthanol 0,5%
Eau pour injection q.s.p· 100 %
On prépare un concentré à 2% d'hydiOxyéthylcellulose dans l'eau pour injection contenant du phényléthanol en étalant 20 lentement la cellulose sur la surface de l'eau. On laisse reposer le concentré pour le gonflement complet de la cellulose.
On dissout la substance active et le mannitol dans la quantité restante d'eau pour injection.
On mélange soigneusement les solutions et on stéri- 25 lise. On remplit des récipients stériles convenables avec la solution en conditions aseptiques.
Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de mise en oeuvre préférés de l'invention décrits ci- dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter sa 30 diverses modifications sans toutefois s'écarter du cadre de ^ l'invention.
*

Claims (18)

1. Nouveaux dérivés de pyridylméthoxyanilines et de pyridylméthylmercaptoanilines, caractérisés en ce qu'ils répondent à La formule générale v
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en 30 ce que Rg et R^ forment un noyau aromatique accolé au noyau pyridine, 50 R« et les restes -NR^R^ et (P — CH2X- sont placés en /HT R6 5 position méta l'un par rapport à l'autre.
3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en V ce que X est l'oxygène, le reste l| “J— CI^X“ est un radical /*!N V 10 R6 r 2-quinolylméthoxy et est l'hydrogène.
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en sels d'addition d'acides formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique et iodhydrique, phosphorique, 15 sulfurique, nitrique, p-toluènesulfonique, méthanesulfonique, formique, acétique, propionique, citrique, tartrique et maléique.
5. Composé selon la revendication 1 consistant en un dérivé bioréversible, caractérisé en ce qu'il consiste en un ester d'un dérivé N-hydroxyméthylé d'un composé de formule I.
5 R, R«- R, R, ; N ^N - 0 0. 0 i· 10 dans laquelle X représente 0/ S, S ou S ; R^ et qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C^-Cg, saturé ou insaturé, substitué ou non, un groupe aryle ou un groupe Ar-alkyle en —Cles restes aryles et Ar étant des restes phényles substitués 15 ou non par un ou plusieurs des substituants suivants : halogènes, pseudo-halogènes, tels que trifluorométhyle, cyano, nitro, amino, carboxy, alkyle, alcoxy; Rg, R^, Rg et R^ sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un pseudo-halogène ou un groupe cyano, nitro, amino, carboxy, hydroxy, 20 alkyle, alcoxy; ou bien Rg et R^ forment un noyau aromatique accolé au noyau pyridyleetce noyau aromatique peut être substitué par un ou plusieurs des substituants suivants : halogènes, pseudohalogènes, tels que trifluorométhyle, cyano, nitro, amino, carboxy, hydroxy, alkyle, alcoxy; avec les conditions que et R2 ne peuvent ^ 25 pas être tous deux l'hydrogène et que, lorsque Rg et R^ sont tous deux le chlore et R,j est l'hydrogène, R2 ne peut pas être un groupe n-propyle; leurs sels d'addition d'acides et leurs dérivés bioréversibles.
6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi la 3-(2'-quinolylméthoxy)-N-benzylaniline, ses sels d'addition d'acides et ses dérivés bioréversibles.
7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi la 3-(2'-quinolylméthoxy)-N-méthylaniline, 25 ses sels d'addition d'acides et ses dérivés bioréversibles.
8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi la 3-(2'-quinolylméthoxy)“N-n-butylaniline, ses sels d'addition d'acides et ses dérivés bioréversibles.
^ 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en v 30 ce qu'il est choisi parmi la 3-(2'-pyridylméthoxy)-N-benzylaniline, ses sels d'adiditon d'acides et ses dérivés bioréversibles.
10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi la 4-(2'-quinolylméthoxy)-N-(6"-phtalimido-n-hexyDaniline, ses sels d'addition d'acides et ses dérivés bio-35 réversibles. " * ° 51
11. Procédé pour la fabrication des composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir R6 R5 ra R3 5 Ö"ch2x“Ön„2 dans laquelle R^, R^, R,., R^ et X ont les significations ci-dessus, v avec un composé de formule III R2Y III 10 dans laquelle R2 a les significations indiquées dans la revendication 1, sauf l'hydrogène, et Y est capable de former un groupe "s'éliminant bien", Y étant par exemple un atome d'halogène, tel que chlore, brome ou iode, ou un groupe alkyl- ou arylsulfonyloxy, alkylsulfate, chlorosulfonyloxy, alkylsulfite, mono- ou dialkylphosphate ou 15 nitrate, pour former un composé de formule I, dans laquelle R^ représente l'hydrogène, La réaction étant effectuée dans un solvant inerte convenable à une température voisine de la température ambiante ou au-dessus jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé, si on le désire en présence d'une base organique ou inorganique, 20 le produit résultant étant récupéré et, si nécessaire, purifié, facultativement après une alkylation pour donner un composé de formule I, dans laquelle R,j est différent de l'hydrogène, et après conversion en un sel d'addition d'acide ou en un dérivé bioréversible, ou les deux.
12. Procédé pour la fabrication des composés de ' v formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on * transforme une amine de formule II en un composé de formule I, dans laquelle R^ représente l'hydrogène par alkylation réductrice, par exemple par réaction avec un composé carbonylé de formule IV *7 \ 52 s N 4 » t C=0 IV R8^· dans laquelle R^, Rg et la fonction carbonyle pris ensemble sont 5 capables de former un substituant ayant les significations définies à la revendication 1, puis on hydrogène en présence d'un catalyseur approprié ou on réduit,par exemple par un borohydrure de métal alcalin, l'hydrogénation ou la réduction étant effectuée, si nécessaire, en ^ même temps que la réaction avec le composé carbonylé, les réactions V. r 10 étant effectuées dans un solvant organique inerte convenable à une température dépendant de la nature des réactifs de formules II et IV, le produit final étant récupéré et, si nécessaire, purifié, facultativement après une alkylation pour donner un composé de formule I, dans laquelle est différent de l'hydrogène, et après 15 conversion en un de ses sels d'addition d'acides ou un de ses dérivés bioréversibles ou l'un et l'autre.
13. Procédé pour la fabrication des composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule VII
14. Procédé pour la fabrication d'un composé de 5 ° 0 0 " formule I, dans laquelle X est un groupe S ou S selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet à une oxydation un composé de formule I, dans laquelle X est le soufre.
15. Nouveaux médicaments, utiles notamment comme anti-10 allergiques et antiasthmatiques, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme ingrédient actif au moins un composé choisi parmi les composés de formule I, leurs sels d'addition d'acides et leurs dérivés bioréversibles acceptables en pharmacie selon la revendication 1.
15 R/k /^x HX“0^/R1 Xr2 dans laquelle R^, R?, Rj et R^ ont les significations indiquées à 20 La revendication 1 et X représente l'oxygène ou le soufré, avec un composé de formule VIII Vy,"5 [ » *jj— CH2Y VIII HT 25 dans laquelle R_, R, et Y ont tes significations indiquées à la 3 O ^ revendication,1, pour former te composé de formule I désiré, qui ’ ' ' 53 % s est récupéré et, si nécessaire, purifié, facultativement après conversion en un de ses sels d'addition d'acides ou en un de ses dérivés bioréversibles.
16. Médicaments selon la revendication 15, caractérisés 15 en ce qu'ils contiennent l'ingrédient actif en combinaison avec des supports ou des agents auxiliaires pharmaceutiques solides ou liquides.
17. Médicaments selon la revendication 15 ou 16, caractérisés en ce qu'ils contiennent,outre l'ingrédient actif selon la revendication 15, un ou plusieurs composés thérapeutique- 20 ment actifs choisis parmi les suivants : glucocorticoïdes, antihistaminiques, agents anticholinergiques, méthylxanthines, agents β-adrénergiques, salicylates, indométhacine, flufénamate, naproxen, timégadine, sels d'or, pénicillamine, agents réduisant le cholestérol du sérum, rétinoïdes, sels de zinc, et salicylazosulfapyridîne 25 (Salazopyrine).
18. Médicaments selon la revendication 15, 16 ou 17, caractérisés en ce qu'ils se présentent ert unités de dosage prévues pour l'administration en quantité de 0,5 à 100 mg par kg de poids corporel en une ou plusieurs fois par jour. Dessins :________planches —£L.pages dont —a...... page de garde .......page-· de description .......S..... pages de revendication .......Λ.......abrégé descriptif Luxembourg, le .7 ^ 1986 Le mandataire: Me Alain Rukavina
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE68789T1 (de) * 1985-10-16 1991-11-15 Merck Frosst Canada Inc 2-substituierte chinoline.
DK196688A (da) * 1987-04-28 1988-10-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Bicykliske forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf
US4826990A (en) * 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents
GB8728051D0 (en) * 1987-12-01 1988-01-06 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US4889935A (en) * 1987-12-18 1989-12-26 American Home Products Corporation Aminoguanidine derivatives
WO1990012006A1 (fr) * 1989-04-07 1990-10-18 Pfizer Inc. 1-[3-(heteroarylmethoxy)phenyle]alcanols substitues, et composes associes pour le traitement de l'asthme, de l'arthrite et de maladies apparentees
DE3927369A1 (de) * 1989-08-19 1991-02-21 Bayer Ag Substituierte n-(chinolin-2-yl-methoxy)benzyl-sulfonyl-harnstoffe
DE3935139A1 (de) * 1989-10-21 1991-04-25 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-thioharnstoffe
US5021576A (en) * 1989-10-27 1991-06-04 American Home Products Corporation 2-Anilino phenylacetic acid derivatives
US5324747A (en) * 1992-07-15 1994-06-28 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted anilines, inhibitors of phospholipases A2
US5840318A (en) * 1993-05-11 1998-11-24 Immunom Technologies, Inc. Methods and compositions for modulating immune systems of animals
US7189834B2 (en) * 1993-05-11 2007-03-13 Marshall William E Oligoribonucleotides alert the immune system of animals to the imminence of microbial infection
US5508408A (en) * 1993-09-10 1996-04-16 Ciba-Geigy Corporation Quinoline compound
US5795900A (en) * 1995-10-03 1998-08-18 Abbott Laboratories Symmetrical bis-heteroaryl-methoxy-phenylalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5668150A (en) * 1996-07-26 1997-09-16 Abbott Laboratories Non-symmetrical bis-heteroarylmethoxyphenylalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis
AU754965B2 (en) * 1997-12-31 2002-11-28 University Of Kansas, The Water soluble prodrugs of tertiary amine containing drugs and methods of making thereof
HN2001000008A (es) 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
US8399666B2 (en) * 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) * 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
TW200920369A (en) * 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
MX2010012814A (es) * 2008-05-23 2010-12-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa.
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
TW201215607A (en) 2010-07-02 2012-04-16 Lundbeck & Co As H Aryl-and heteroarylamid derivatives as PDE10A enzyme inhibitor

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US31624A (en) * 1861-03-05 Tatting-frame
US2761865A (en) * 1954-07-07 1956-09-04 Hoffmann La Roche Pyridylalkyl sulfones
US4003906A (en) * 1974-01-22 1977-01-18 The Dow Chemical Company Substituted pyridinyl methylthio or (methylsulfonyl)benzeneamines
GB2069493B (en) * 1980-02-20 1984-02-29 Wyeth John & Brother Ltd Pyridine derivatives
GB2069492B (en) * 1980-02-20 1984-02-29 Wyeth John & Brother Ltd Sulphur compounds
US4567184A (en) * 1982-12-01 1986-01-28 Usv Pharmaceutical Corporation Certain aryl or hetero-aryl derivatives of 1-hydroxy-pentane or 1-hydroxy-hexane which are useful for treating inflammation and allergies
IE56702B1 (en) * 1982-12-01 1991-11-06 Usv Pharma Corp Antiinflammatory antiallergic compounds
JPS5988835U (ja) * 1982-12-06 1984-06-15 ホシデン株式会社 スイツチ
US4486593A (en) * 1983-01-19 1984-12-04 The Upjohn Company 2-,3-, or 4-Pyridinylmethylamino arylic acids as thromboxane A2 synthetase and 5-lipoxygenase inhibitors
US4563463A (en) * 1983-03-18 1986-01-07 Usv Pharmaceutical Corp. 2-Oxo-1,3-oxazolo[4,5-h] quinolines useful as anti-allergy agents
US4554355A (en) * 1984-07-19 1985-11-19 American Home Products Corporation Heterocyclic compounds as antiallergic agents
US5109009A (en) * 1985-03-08 1992-04-28 Leo Pharmaceutical Products Ltd. Quinoline and pyridine compounds and inhibition of 5-lipoxygenases therewith

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Publication number Publication date
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CA1276640C (fr) 1990-11-20

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