LU85561A1 - 1,2,4-triazol-3-ones,antidepressives - Google Patents
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Description
i *1 / * 1,2,4-Triazol-3-ones, antidépressives.
K
>« - La présente invention concerne des dérivés hétérocycliques du 1,2,4-triazole , de même que leur préparation et leur utilisation. Plus particulièrement, elle concerne des 2-[3-[4-(3-halophényl)-1-pi-pérazinylIpropyl]-5-(1-hydroxyéthyl ) -2, 4-dihydro-4-phénoxyalcoyl-3H-l,2,4-triazol-3-ones et leur application thérapeutique pour le traitement de la dépression .
>
Le tranquillisant connu sous le nom d'étopéri-done ou 2-[3-[4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl]propyl]- 4,5-diéthyl-2H-l, 2,4-triazol-3 ( 4F[)one a été décrit par Palazzo dans le brevet EUA 3.857.845, décembre 1974.
L'étopéridone répond à la formule de structure (1) : Cçi~o-ô (1) étopéridone et a fait l'objet d'une étude clinique, voir La Selva et al., Riv. Neuropsichiat. Sei. Affini , 25/2, 57-68, 1979 (en italien: résumé en anglais).
L ' étopéridone à son tour est apparentée aux 1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines de formule générale (2) décrites par Palazzo et al. dans le brevet EUA 3.381.009 comme ayant un effet tranquillisant.
. çp-o-é à 0 (2)
Dans la formule ci-dessus, R représente un atome d’hydrogène ou radical méthyle et R' représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur (en ) ou alcoxy inférieur. Les propriétés pharmacologiques d'un composé particulier de cette série, à savoir la trazodone ou 2-[3-[4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl]propyl]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine-3-(2H)one ont été décrites plus en détail par Silvestrini et al. , International Journal of Neuropharmacology, T_, CD.MJ - 2 - 3» 587-599 (1968). La trazodone a fait l'objet d'une étude détaillée chez l'être humain et est un antidépressif de vente courante d'une efficacité équivalente à celle de l'imipramine, mais avec moins d'effets secondaires (Fabre, et al. , Current Therapeutic Re- . search, 25, 827-834 (1979)).
Une autre série de composés apparentés comprend ceux de formule (3) décrits par Temple, Jr., et al. dans le brevet EUA 4.338.317, 6 juillet 1982.
—v αό 0 (3)
Dans la formule (3) ci-dessus, R représente un atome d'halogène. Le composé spécialement préféré de cette série est celui de formule (3) où R représente un radical méta-chloro; ce composé est habituellement appelé néfazodone ou aussi MJ 13754. La néfazodone fait l'objet d'une étude clinique comme antidépressif à titre de nouveau médicament.
Du point de vue des composés de la présente s invention, il est intéressant d'observer qu'un trajet métabolique majeur pour 1'étopéridone et la néfazodone comprend 1'hydroxylation du carbone alpha du radical éthyle occupant la position 5 sur le cycle triazolone. v Ceci a été confirmé, par exemple, par comparaison de métabolites isolés de la néfazodone avec le composé 5-hydroxyéthylé correspondant analogue conforme à l'invention qui a été obtenu par synthèse.
D'autre part, la demande de brevet EUA 06/509.266 qui est une demande en continuation sur l'objet (néfazodone) du brevet EUA 4.338.317 décrit une série de *» » composés comprenant ceux de formule (4) o
A
(4)
Dans la formule ci-dessus, n représente 2, 3 ou 4, R représente encore un atome d'halogène et R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoxy ou trifluorométhyle.
La présente invention a pour objet les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides.
R0'\_w ; —l=~N /-v /-v _ o (I)
Dans la formule ci-dessus, R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur (en C-^-C^), acyle inférieur, phénylalcoyle inférieur (comme benzyle), ou s phénylacyle inférieur (comme phénacyle); Y représente un atome d'halogène,qui est de préférence un atome de chlore,ou radical trifluorométhyle; Z représente un atome d'hydrogène ou radical -0 -0- , R"*· représen tant un atome d'hydrogène ou d’halogène ou radical alcoxy en ^ ou trifluorométhyle; et n représente 2, 3 ou 4. Les composés de l'invention sont des agents psychotropes exerçant sur le système nerveux central des effets sélectifs associés à une activité antidépressive utile. Le composé spécialement préféré de » m cette série répond à la formule (la) et est appelé aussi MJ 14808.
0-0 x o (la)
Pour une application médicale, les sels d4addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, qui sont les sels dont l'anion ne contribue pas sensiblement à la toxicité ou à l'activité pharmacologique du cation organique,sont préférés. Les sels d'addition d'acides sont obtenus par réaction d'une base organique de formule I avec un acide inorganique ou organique, de préférence par mise en contact en solution, ou suivant l'un quelconque des procédés courants décrits dans la littérature et connus du spécialiste.
Des exemples d ' acides organiques utiles sont les acides carboxyliques comme l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide propionique, l'acide fumarique, l'acide iséthionique, l'acide succinique, l'acide pamoïque, l'acide cyclamique, l'acide tannique etc et des exemples d'acides inorganiques utiles sont les acides halogénhydriques comme HCl, HBr ou HI; l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc.
Il est à envisager que des composés équivalents à ceux de l'invention seraient obtenus au moyen des modifications de structure décrites dans le brevet et la demande de brevet précités apparentés de Temple et al. Par exemple, une classe de composés équivalents comprend les composés dont le cycle aromatique à la position 4 de la pipérazine est remplacé par un hétérocycle aromatique tel que la pipéridine, par une diazine etc.
rn m.t _ K _ β
Du fait que l'atome de carbone alpha du radical , 5-éthyle est asymétrique, les composés de l'invention peuvent exister sous les diverses formes isomères optiques et l'invention a pour objet les différents énantiomères et leurs mélanges, par exemple les racémiques. Ces différents énantiomères sont couramment distingués, * suivant la rotation optique, par les symboles (+), (-), (1) et (d), éventuellement en combinaison. Les isomères optiques distincts peuvent en général être obtenus suivant l'un de quatre procédés fondamentaux. Ceux-ci consistent en 1) la cristallisation fractionnée de sels d'acides chiraux; 2) en la formation d'un dérivé avec un composé organique chiral, suivie du dédoublement et de la régénération du composé d'origine sous forme optiquement active; 3) en la synthèse d'un isomère optique unique au départ d'intermédiaires chiraux; et 4) en la chromatographie sur colonne au moyen de phases stationnaires chirales. Ces différents procédés sont bien connus du spécialiste.
Les composés de formule I sont d'utiles agents pharmacologiques psychotropes. Sous ce rapport, ils exercent sur le système nerveux central des effets sélectifs associés à une activité antidépressive mise en évidence au moyen d'épreuves in vivo classiques telles que celles détaillées ci-après.
Epreuve comportementale _Référence_
Suppression de la réponse Albert, et al. , Pharmacolo-d'évitement conditionnée gist, 4^, 152 (1952).
Prévention de la ptose in- Niemegeers, Industrial Phar-1 duite par la réserpine macology, Vol 2 - Antide- chez la souris (épreuve pressants, édit, chez S. antidépressive) Fielding et H. Lal, pages 73- 98,Futura, New York, N.Y. (1975).
Dans ces épreuves, le MJ 14808 supprime la réponse d'évitement conditionnée chez le rat et prévient, sans la faire régresser, la ptose induite par la réser- CD.MJ - 5 - * pine chez la souris. Cette activité est caractéristique de la plupart des antidépressifs cliniquement utiles .
L'étude in vitro de la fixation sur les récepteurs du système nerveux central permet de préciser davantage l'activité psychotrope et la spécificité des ‘ composés de l'invention. On connaît certains composés (appelés habituellement ligandes) qui se fixent préférentiellement sur des sites spécifiques à haute affinité du tissu cérébral concerné par une activité psychotrope ou un risque d'effet secondaire. L'inhibition de la fixation d'un ligande porteur d'un marqueur radio-actif sur ces sites spécifiques à haute affinité est considérée comme étant une mesure de l'aptitude d'un composé à influencer la fonction correspondante du système nerveux central ou à provoquer l'effet secondaire in vivo.
Les épreuves ci-après, parmi d'autres, sont applicables pour tracer le profil de l'activité psychotrope des composés de l'invention.
Epreuve de fixation sur Référence _récepteur__
Dopamine Burt, et al., MolecularPharmaco- logy, 12, 800 (1976 ); Science-] 196, 326 (1977); Creese, et al., Science, 192, 481 (1976).
Agent cholinergique Yamamura, et al. , Proceedings
National Academy of Science, EUA 71, 1725 (19741 .
Récepteur alpha Crews, et al. , Science, 202 : 322 (1978 ); Rosenblatt, et al. . Brain Research, 160: 186 (1979); U'Pritchard, et al., Science, 199:197 (1978); U'Pritchard, et al.. Molecular Pharmacology, 13:454 (1977).
Sérotonine type 2 Peroutka et Snyder, Molecular
Pharmacology , 16 :687' (1979)
Dans les épreuves ci-dessus, le MJ 14808 inhibe la fixation de la sérotonine et est relativement inerte CD.MJ - 7 - pour ce qui est de la fixation sur les récepteurs de la dopamine, de la fixation sur les récepteurs cho-linergiques et de la fixation sur les récepteurs alpha.
Ce dernier point est particulièrement important, parce que les médicaments qui ont une haute activité pour les récepteurs alpha en comparaison des récepteurs type 2 de la sérotonine sont susceptibles d'induire . des effets secondaires tels qu'un effet sédatif et une baisse de la tension artérielle. Par conséquent, les composés de l'invention, dont certains donnent des résultats comparables à l'épreuve de fixation et à l'épreuve biologique, sont considérés comme étant d'utiles antidépresseurs.
Conformément à l'invention, les pipérazinyl-alcoyl-1,2,4-triazol-3-ones de formule I sont obtenues en conformité avec le schéma 1 ci-après.
Schéma 1
OP
I OP
J. OCH.ILNH, X.
3 2 2 -»
0 MeOH [J
0e
VI V
1MSN. J
Z-(CHJ-N-O0 <-£-Z-(CH_) -C-Cl z η / n
VII VIII
OP A
~"p=N KOH Z-(CH9) -N NHNH ?P
Z’(CH2>n“YH 2n Y
IV
III
î.
2. H® *
OH
^-v^^O-©’ Tsr
O
I (R · H)
Dans le schéma ci-dessus, Y, Z et n sont tels que définis ci-dessus et P représente un radical protecteur labile en milieu acide, la préférence allant au radical méthoxyméthyle. Lorsque le composé souhaité de formule I est un éther, P peut représenter aussi un radical alcoyle inférieur (en ou alcoyl(infé rieur )phényle . TMSNg représente l'azide de triméthyl-silyle; R représente un radical alcoyle inférieur (en Cl-4^' alc°y1(inférieur)phényle, acyle inférieur ou acyl(inférieur)phényle et X représente un atome d'halogène, qui est de préférence un atome de brome ou d'iode, ou un radical éliminable approprié, par exemple sulfate, phosphate, tosylate, mésylate etc.
La voie de synthèse ci-dessus comprend la réaction d'un ester d'acide lactique convenablement protégé (VI) avec l'hydrazine dans le méthanol froid donnant l'hydrazide intermédiaire (V). Un isocyanate réactif (VII) est formé in situ par réaction d'un chlorure d'acide alcanoxque (VIII) judicieusement choisi avec l'azide de triméthylsilyle. La préparation des isocyanates nécessaires est décrite dans 9 la demande de brevet EUA 06/509.266 précitée. Après la formation in situ du composé (VII),le composé (V) est ajouté et donne par réaction le semicarbazide intermédiaire (IV). La cyclisation du composé (IV) en composé (III) se fait par chauffage au reflux dans une solution à 5% de KOH. L'alcoylation du composé (III) au moyen de la l-(3-chloropropyl)-4-(3-chloro-phénylJpipérazine (II), suivie de l'élimination du radical protecteur en milieu acide dilué, conduit au composé de formule I souhaité. Si le composé de formule I souhaité est un éther (où R représente un radical alcoyle inférieur ou alcoyl(inférieurJphényle), il est possible d'obtenir un tel produit par réaction de l'acide 2-chloropropionique avec 2 équivalents molaires de l'alcoolate souhaité dans un solvant approprié (habituellement l'alcool dont est issu l’al-coolate), puis par estérification et réaction avec l'hydrazine anhydre donnant le composé (V) où P correspond à R en fonction de l'alcoolate choisi. La poursuite de la synthèse suivant le schéma 1, mais sans élimination du radical protecteur au moyen de l'acide dilué au stade final, donne un composé (I) où R1 représente un radical alcoyle ou phénylalcoyle.
En variante, le radical alcool secondaire du composé (la) peut être converti en l'une ou l'autre entité OR^ souhaitée dans un composé (I) par O-alcoylation ou acylation à l'aide des agents appropriés bien rr\ MT ^ in connus du spécialiste.
Les lactates intermédiaires de départ (VI) peuvent être obtenus avantageusement par chauffage d'un ester lactique approprié avec un réactant apportant un radical protecteur, comme le diméthoxyméthane, ou bien par réaction d'un 2-halogénopropionate avec un alcoolate de sodium. L'intermédiaire (II) est obtenu par le procédé de synthèse décrit dans le brevet EUÄ 4.338.317 (Temple, Jr., et al.).
Il est intéressant d'observer en outre que le MJ 14808 (composé la) a été utilisé pour confirmer l'identité d'un métabolite majeur du MJ 13754 par démonstration que les spectres de masse et temps de rétention à la chromatographie gazeuse sont les mêmes. Sous ce rapport, l'invention a aussi pour objet la 2 — [3 — C4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl]propy13-5-(1-hydroxyéthyl)-2,4-dihydro-4-(2-phénoxyéthyl ) -3H-1,2,4-triazol-3-one (MJ 14808) et la 2-[3-[4-(3-chlorophényl ) -1-pipérazinyl]propyl]-4-éthyl-5-(1-hydroxyéthyl)-2t[-l ,2,4-triazol-344H^)-one sous forme pharmaceutique-ment acceptable purifiée.
L'invention a aussi pour objet un procédé de traitement d'un mammifère atteint de dépression, suivant lequel on administre par voie systémique à ce mammifère une quantité antidépressive et thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Les indications et l'administration des composés de l'invention sont considérées comme étant les mêmes que pour la trazodone prise comme médicament de référence. Une dose efficace s'échelonne de 0,01 à 40 mg/kg du poids du corps et dépend de l'effet recherché, du mode d'administration et dans une certaine mesure de la nature du composé choisi en particulier. Une dose préférée s'é CD.MJ - 11 - chelonne de 0,5 à 1,5 mg/kg du poids du corps. Par administration par voie systémique, on entend l'administration par voie orale, rectale ou parentérale (à savoir intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée). En règle générale, pour exercer le même effet, un composé conforme à l'invention doit être administré par voie orale en plus grande quantité que par voie parentérale. Suivant la pratique clinique reconnue, il est préféré d'administrer les composés de l'invention en concentration exerçant l'effet antidépressif souhaité sans induire d'effets secondaires nuisibles ou gênants.
Les composés de l'invention peuvent être administrés à des fins antidépressives à l’état d'agents thérapeutiques distincts ou de mélanges avec d'autres agents thérapeutiques. Ils sont administrés en général à des fins thérapeutiques sous la forme de compositions pharmaceutiques comprenant une quantité antidépressive d'un composé de formule I ou d'un sel phar-maceutiquement acceptable de celui-ci, outre un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques contenant environ 1 à 500 mg de constituant actif par dose unitaire sont préférées et sont habituellement présentées sous la forme de comprimés, de pastilles, de capsules, de poudres, de suspensions aqueuses ou huileuses, de sirops, d'élixirs et de solutions aqueuses.
La nature de la composition pharmaceutique dépend évidemment du mode d'administration choisi.
Par exemple, les compositions à usage oral peuvent être présentées sous forme de comprimés ou capsules et peuvent contenir des excipients classiques comme des liants (par exemple du sirop, de la gomme arabique, de la gélatine, du sorbitol, de la gomme adra-gante ou de la polyvinylpyrrolidone), des charges, CD.MJ - 12 - (par exemple du lactose, du sucre, de l'amidon, de maïs, du phosphate de calcium, du sorbitol ou de la glycine), des lubrifiants (par exemple du stéarate de magnésium, du talc, du polyéthylèneglycol ou de la silice), des désintégrants (par exemple de l'amidon) et des mouillants (par exemple du laurylsulfate de sodium). Les solutions ou suspensions d'un composé de formule I avec des véhicules pharmaceutiques courants sont utilisées pour les compositions à usage parentéral,comme les solutions aqueuses pour l'injection intraveineuse ou les suspensions huileuses pour l'injection intramusculaire.
Les composés de l'invention, de même que leurs procédés de préparation et leurs effets biologiques sont illustrés plus en détail par les exemples non limitatifs ci-après. Dans ces exemples illustrant le procédé de synthèse, les températures sont données en degrés Celsius et les points de fusion ne sont pas corrigés. Les caractéristiques du spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) sont les déplacements chimiques ( <5 ) exprimés en millionièmes (ppm) par rapport au tétraméthylsilane (TMS) comme étalon interne. L'aire relative indiquée pour les différents déplacements dans les spectres RMN H correspond au nombre d'atomes d'hydrogène dans une fonction particulière de la molécule. La multiplicité des déplacements est exprimée par sin-gulet large (si), singulet (s), multiplet (m) ou doublet (d). Les abréviations sont DMSO-d^ pour deutéro-diméthylsulfoxyde et CDCl^ pour deutérochloroforme ou sont par ailleurs courantes. Les spectres infrarouges (IR) sont précisés par les seuls nombres d'ondes (cm'·1·) intéressants pour l'identification d'une fonction. Les spectres IR sont relevés sur le composé dilué dans du bromure de potassium (KBr). Les analyses élémentaires sont exprimées en pourcentages pondéraux.
CD.MJ - 13 - EXEMPLE 1 2-[3-[4-(3-Chlorophényl)-1-pipérazinylJpropyl3-5-(1-hydroxy é t-hyl)-2,4-dihydro-4-(2-phénoxyéthyl)-3H-l ,2,4-triazol-3-one (la) a. Les procédés pour préparer les esters lactiques (VI) dont le radical hydroxyle est protégé sont connus du spécialiste. Un procédé commode consiste à utiliser le diméthoxyméthane (méthal) pour préparer un composé dont le radical hydroxyle est protégé sous forme d'éther méthoxyméthylique. Pour les principes généraux, on peut se référer à Yardley et Fletcher, Synthesis, 1975, 244. Normalement on chauffe au reflux 1 équivalent de lactate de méthyle, 5 équivalents de méthal et une quantité catalytique (0,1 g) d'acide £-toluènesulfonique dans du chlorure de méthylène pendant quelques jours et on chasse par distillation azéo-tropique le méthanol qui se forme. Au terme de la réaction, on ajoute un peu de triéthylamine et on lave le mélange de réaction à la saumure, puis on sèche la phase organique (f^CO^) et on la concentre sous vide en un résidu qu'on distille pour obtenir le produit brut (P.Eb. 95-105° sous 20-30 Torr.). On utilise le composé brut sans autre purification.
b. On ajoute goutte à goutte l'éther méthoxyméthylique du lactate de méthyle (6,3 g, préparé en a. ci-dessus) à une solution agitée froide (0°) d'hy-drazine (1,36 g, 1,35 ml) dans 10 ml de méthanol. Au terme de l'addition, on conserve le mélange de réac-. tion au congélateur (environ -10°) pendant 18 heures.
On chasse le méthanol ensuite sous pression réduite et on distille le résidu pour obtenir 1’hydrazide (V) sous la forme d'une huile limpide, P.Eb. 90-115° sous 0,8 Torr.
Analyse pour C5Hi2N2°3 calculé C, 40,52; H, 8,18; N, 18,91% trouvé C, 39,96; H, 8,06; N, 18,57%
La spectroscopie (IR, RMN et spectre de masse) est compatible à tous égards avec la structure attribuée .
c. On ajoute goutte à goutte une solution d'azide de triméthylsilyle (2,05 g, 2,36 ml, 1,1 équi- valent) dans 1 ml de toluène à une solution chaude (environ 100°) de chlorure de 3-phénoxypropionyle dans 2 ml de toluène. On chauffe le mélange de réaction à 95-100“ pendant 3,5 heures après l'addition de l'azide. On chasse par distillation le toluène et le chlorure de triméthylsilyle qui apparaît comme sous-produits. On ajoute l'isocyanate intermédiaire subsistant à une solution froide (0e) du ; composé (V) (2,4 g, 16,2 millimoles, 1,0 équivalent) dans environ 5 ml de chlorure de méthylène. On con- serve le mélange de réaction au congélateur pendant 16 heures au cours desquelles le semi-carbazide (IV) se sépare en cristaux de la solution. Par recristallisation dans le 1,2-dichloroéthane, on obtient un solide blanc, P.F. 88-90“.
Analyse pour ci4H2iN3°5 calculé C, 54,00; H, 6,81; N, 31,50% trouvé C, 53,66; H, 6,79; N, 31,10%
La spectroscopie (IR, RMN et spectre de masse) est compatible à tous égards avec la structure attribuée .
d. On cyclise le semicarbazide (IV) en composé (III) par chauffage au reflux dans une solution à 5% de KOH. A cette fin, on dissout le semicarbazide (IV) ; (3,1g) dans environ 35 ml de solution à 5% de KOH.
On chauffe le mélange de réaction au reflux sous azote pendant 5 heures. A ce moment, on refroidit le mélange de réaction et on ajuste son pH à environ 8 au moyen d'acide acétique glacial. On extrait cette solution CD.MJ - 15 - aqueuse ensuite au chlorure de méthylène (3 x 40 ml) et on sèche les extraits organiques combinés (MgSO^), puis on les concentre sous vide pour obtenir une huile limpide qui cristallise au repos. Par recristallisation dans 1' éthanol.re au, on obtient un solide blanc, P.F. 87-89°.
» Analyse pour ci4Hj_9N3°4 calculé C, 57,32; H, 6,54; N, 14,33% trouvé C, 57,66; H, 6,60; N., 14,19%
La spectroscopie (IR, RMN et spectre de masse) est compatible à tous égards avec la structure attribuée .
e. On chauffe au reflux pendant 18 heures dans 20 ml d'acétonitrile l'éther de triazolone in-’ termédiaire (III) (2,5 g), de la l-( 3-chloropropyl )- 4-(3-chlorophényl)pipérazine (II) (2,45 g), du carbo-: nate de potassium (4,7 g), de 1’hydrogénosulfate de tétrabutylammonium (TBAHS, 0,18 g), et de l'iodure de potassium (0,02 g). On filtre ensuite le mélange de réaction et on concentre le filtrat sous vide en un résidu qu'on chauffe dans 10 ml de HCl 6N à 60° pendant 15 minutes. On refroidit le mélange acide ensuite à 0° et on l'alcalinise en y ajoutant goutte à goutte une solution d’hydroxyde de sodium à 50%.
On extrait ce mélange alcalin (pH environ 10) au chlorure de méthylène (4 x 25 ml), on le sèche O^CO^) et on le concentre sous vide. Par chromatographie rapide (4% de chlorure de méthanol/chlorure de méthylène), on obtient 2,95 g (71%) d'une huile visqueuse. La spectroscopie (IR, RMN, spectre de masse) révèle que l'huile (la) a la structure attribuée.
On peut convertir la base libre du composé (la) en le chlorhydrate par réaction d'une solution éthano-lique de la base avec du HCl éthanolique. Le chlorhydrate cristallise au repos en une poudre blanche, P.F. 163° CD.MJ - 16 - (décomposition).
Analyse pour calculé C, 57,57; H, 6,37; N, 13,40; Cl, 13,57% trouvé C, 57,44; H, 6,38; N, 13,19; Cl, 13,35% RMN (DMSO-dg): 1,47 (3,d [6,1 Hz]); 2,18 (2,m); 3,18 (8,m); 3,77 (4,m); 4,18 (4,m); 4,81 (1, q [6,1 Hz]); 6,60 (1 ,sl); 6,95 (6,m); 7,27 (3,m); 11,50 (l,sl).
_IR (KBr): 690, 760, 1105, 1245, 1445, 1490, 1600, 1700, 2500, 2930 et 3410 cm"1.
EXEMPLE 2
Procédé général d'alcoylation ou d'acylation du composé I (R=H) A. Alcoylation
On forme le sel de sodium d'un composé de formule I où R=H par réaction avec l'hydrure de sodium dans le diméthylformamide ou un autre solvant aprotique polaire, après quoi on fait réagir le sel avec un iodure d'al-coyle ou un autre agent d'alcoylation approprié (RX où X = Cl, Br, I, tosylate, etc.).
B. Acylation
On peut réaliser l'acylation par condensation directe à partir d'un composé de formule I où R=H. Suivant un procédé, on fait réagir l'alcool de formule I avec un chlorure d'acide approprié en présence d'un catalyseur (comme la 4-diméthylaminopyridine) dans un solvant convenable tel que le chlorure de méthylène.
En variante, on peut faire réagir l'alcool de formule I avec un acide carboxylique approprié en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcar-bodiimide.
L'alcoylation et l'acylation des alcools secondaires peuvent être effectuées suivant différents procédés de synthèse connus du spécialiste. Par le choix de réactants appropriés, il est possible d'obtenir d'autres composés de formule I suivant les procé- dés ci-dessus.
Autres composés de formule I OR
Z-(OT2>n~
O
Exemple n° n _R_ _Z
3 2 -H H
4 3 -CH(CH3)2 PhO- 5 2 -CH2CH2CH2CH3 4-F-PhO-
6 4 -CH3 H
O
II
7 2 "CCH3 PhO-
O
II
8 3 -C-CH2CH3 4-MeO-PhO- 9 4 -CH2CH2^Ô) 3 -CF3-PhO-
10 2 -CH(CH3)CH2h(Ö) H
O
’ 11 3 C 3-CF3-PhO-
O
12 2 C-ch2-^Q^ 2-MeO-PhO- 13 2 C-CH2CH2CH2-^0^ PhO- - 14 2 H 3-CF3-PhO- 15 3 H 3-CF3-PhO- 16 4 H PhO- 17 3 H PhO- 18 2 H 4-MeO-PhO- y EXEMPLE 19 2-[3-[4-(3-Chlorophényl)-1-pipérazinylJpropyl3-2,4-dihyciro-4-( 2-phénoxyéthyl )-5-[l-(phénylméthoxy )éthyl]-3(H)-l,2,4-triazol-3-one (I, R1 = benzyle; R2 = OPh)
Un autre procédé pour préparer les éthers de formule I (R^ = alcoyle ou phénylalcoyle ) est le • suivant. On ajoute prudemment du sodium métallique (environ 12 g) à 250 ml d'alcool benzylique agité froid (bain de glace). Après dissolution de la majeure partie du sodium, on chauffe le mélange à 150°C. On ajoute de l'acide 2-chloropropionique (27,2 g, 0,25 mole) dans 35 ml d'alcool benzylique goutte à goutte et on chauffe le mélange résultant pendant encore 3 heures. Par concentration sous vide, on obtient l'acide 2-benzyloxypropionique brut qu'on utilise sans autre purification.
* On dissout environ 44 g de l'acide 2-benzyl- oxypropionique dans 200 ml de méthanol, on refroidit la solution à 0° et on y ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (29 g, 17,8 ml). Au terme de l'addition, on conserve le mélange de réaction à 0e pendant encore 1 heure en l'agitant vivement, puis on le conserve à l'armoire frigorifique jusqu'au lendemain. Par distillation, on obtient 40 g de l'ester méthylique correspondant, P.Eb. 64° sous 0,1 Torr.
On convertit l'ester en l'hydrazide correspondant par addition goutte à goutte de l'ester à une solution méthanolique froide (0e) d'hydrazine anhydre. Par distillation, on obtient, avec un rendement de 80?6, l'hydrazide recherché, P.Eb. 120-150® sous 0,2 Torr.
On utilise cet hydrazide intermédiaire pour la synthèse décrite au schéma 1 ci-dessus et illustré plus en détail à l'exemple 1.
Finalement, on chauffe au reflux sous agitation pendant 24 heures l'éther de triazoline inter- CD.MJ - 19 - médiaire (III) (P = benzyle; R^ = OPh; 1,5 g, 4,42 millimoles), de la l-(3-chloropropyl)-4-(3-chlorophényl)-pipérazine (II) (1,27 g, 4,65 millimoles), du carbonate de potassium (1,83 g, 13,27 millimoles) et environ 0,01 g d'iodure de potassium et d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium dans de 1 ' acétonitrile (.15 ml). On * sépare les insolubles par filtration et on concentre le filtrat sous vide en une huile jaune qu'on soumet à la chromatographie rapide (4% de méthanol/chlorure de méthylène) pour obtenir 2,5 g (98%) du produit brut sous forme de la base libre. On convertit la base le chlorhydrate par addition de HCl en solution éthé-rée et d'éthanol pour recueillir 1,8 g d'un solide blanc, P.F. 163e (décomposition).
»
Claims (18)
1. Composé de formule I -Φ-οα· 0 CD où R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur (en C^-C^), acyle inférieur, phénylalcoyle inférieur ou phénylacyle inférieur; n représente 2, 3 ou 4; Y représente un atome d'halogène ou radical trifluo-rométhyle; - Z représente un atome d'hydrogène ou radical flOVo, R^· représentant un atome d'hydrogène ou d’halogène ou radical alcoxy inférieur ou trifluorométhyle, ou un sel .pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
2. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel R représente un atome d'hydrogène.
3. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel Y représente un radical 3-chloro.
4. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel R représente un radical benzyle.
5. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel Z représente un radical phényloxy.
6. Composé suivant la revendication 2, dans la formule duquel Y représente un radical 3-chloro.
7. Composé suivant la revendication 1, qui est la 2-[3-[4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl]propyl]- 5-(1-hydroxyéthyl)-2,4-dihydro-4-(2-phénoxyéthyl)-3H~ 1,2,4-triazol-3-one, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- rn m.t _ 71 _ table de celle-ci.
8. Composé suivant la revendication l,qui est la 2-[3-[4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl]propyl]- 4-éthyl-5-(l-hydroxyéthyl)-2H-l,2,4-triazol-344H)-one, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
9. Procédé antidépressif, caractérisé en ce qu'on administre à un mammifère atteint de dépression une dose non toxique antidépressive efficace d'un composé suivant la revendication 1.
10. Procédé antidépressif suivant la revendication 9, caractérisé en ce que le composé administré est la 2-[3-[4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl]pro-pyl]-5-(1-hydroxyéthyl)-2,4-dihydro-4-(2-phénoxyéthyl)- * 3H^-1,2,4-triazol-3-one ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
11. Procédé suivant la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que la dose du composé de formule I est de 0,01 à 40 mg par kg de poids du corps du mammifère.
12. Procédé suivant la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que la dose du composé de formule I est de 0,5 à 1,5 mg par kg de poids du corps du mammifère.
13. Composition pharmaceutique sous forme de dose unitaire propre à l'administration par voie systémique à un mammifère, caractérisée en ce qu'elle comprend un excipient pharmaceutiquement acceptable et une dose antidépressive efficace mais non toxique •à· d'un composé de formule I suivant la revendication 1.
14. Composition pharmaceutique suivant la revendication 13, caractérisée en ce que le composé de formule I est la 2-[3-[4-(3-chlorophényl)-l-pipé-razinyl]propyl]-5-(1-hydroxyéthyl)-2,4-dihydro-4- (2-phénoxyéthyl)-3H-l,2,4-triazol-3-one ou un sel CD.MJ - 22 - Z pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
15. Composition pharmaceutique suivant la revendication 13 ou 14, caractérisée en ce que la dose du composé de formule I est de 0,01 à 40 mg par kg de poids du corps du mammifère.
16. Composition pharmaceutique suivant la '* revendication 15, caractérisée en ce que la dose du composé de formule I est de 0,5 à 1,5 mg par kg de poids du corps du mammifère.
17. Composition pharmaceutique suivant la revendication 13 ou 14, caractérisée en ce que la dose du composé de formule I est d'environ 1 à 500 mg par dose unitaire.
18. Procédé de préparation d'un composé de formule I 0 (I) où R représente un atome d'hydrogène ou radical al-1 coyle inférieur (en C^-C^), acyle inférieur, phényl- alcoyle inférieur ou phénylacyle inférieur; n représente 2, 3 ou 4; Y représente un atome d’halogène ou radical trifluo-rométhyle; Z représente un atome d'hydrogène ou radical , R représentant un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoxy inférieur ou trifluorométhyle, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce que (a) on fait réagir l'hydrazine avec un ester d'acide lactique convenablement protégé de formule VI CD.MJ - 23 - Λ ^— OP "V· ο VI J où P représente un radical protecteur labile en milieu acide (de préférence un radical méthoxyméthyle), al-coyle inférieur (en ou alcoylXinférieur)phényle, dans des conditions de nature à donner naissance à un hydrazide intermédiaire de formule V F NHNH_ F 2 o s V Xb) on fait réagir ce composé de formule V avec un composé de formule VII Z-(CH-) -N=C=0 ù n VII où Z est tel que défini ci-dessus,dans des conditions de réaction de nature à donner naissance à un composé i de formule IV H OP β ï
0. IV (c) on chauffe au reflux ce composé de formule IV dans des conditions de cyclisation pour former un composé de formule III 4 OP λ=3 III Z-(CH2)n-N liH 0 I* (d) on soumet ce composé de formule III à l'alcoylation au moyen de la l-(3-chloropropyl)-4-(3-chlorophénylJpipérazine, puis on élimine le radical protecteur P à l'aide d'un acide dilué pour former le composé de formule I où R représente un atome d'hydrogène ; (e) si un composé de formule I où R ne représente pas un atome d'hydrogène est souhaité, on fait réagir le composé de formule I où R représente un atome d'hydrogène avec un composé RX (où R ne représente pas un atome d'hydrogène) dans des conditions d'alcoylation pour former le composé de formule I (où R ne représente pas un atome d'hydrogène), puis (f) éventuellement,si un sel pharmaceutique-ment acceptable du composé de formule I est souhaité, on fait réagir le composé de formule I (provenant du * stade (d) si R représente un atome d'hydrogène ou du , stade (e) si R ne représente pas un atome d'hydrogène) * avec un acide organique ou inorganique approprié, de préférence par mise en contact en solution pour former le sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule I.
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