LU86866A1 - Tetrahydronaphthalinderivate - Google Patents
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Description
* ,.,8 6 8 6 6 v vvv.., r;t,ciïi,Ti VU; : Demande de Brevet convention ...................... .....................-_________________________ i i, ï. Requête
Le. société......dite:.......F.HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft^ .124-184 Grenze chers feras se j, CE-40 02 BASEL f Suisse, représentée car. Monsieur.Jacques......de Muyser, agissant en qualité de mandataire......................................................................... .............. ................„......................................... .............................. { t et sir rai 1900 guajtre-vingt sept . 4 c heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes. à Luxembourg- 1 ,c r'r-erri requête pour î obtention d'un brevet dlnvemion concernant* "Teurshyâror aphthalinaeriva re." ............ .5 2. la descrtptipn en langue . allemande.............................................de l’invention en trois· exemplaires: ï. ........./................. planches de dessin, en trois exemplaires: 4. ia qunu-n.-t des· tuxes versées au Bureau de l'Enregistrement à Luxembourg, le 6.....mai 198* 5 ia dt2cga;.”.-.n dt pouvoir, datée de . .BasSi......................................... it .2c mars 198 / dépare*n!_ tr. it. re>? .msabihic de cette décaratior;. pue r*esi ipv ernenn s t est (sur: f 1. VTcVel KLAUS, ' € Air. Hellenrain, D-7858 WEIL/RHEIK, R.F.A.
1. Peter 1.0ELI3ER, 19 Hauptstrasse, CH-4132 MUTTENS, Suisse revendipue*nv pour la susdite demande de brevet k priorité d'une ides·· demande:sî de 7 : ............................... rr evêzs .................................................. déposéeisi ers i8s....... AP—sse.................................
le î9i.....13. mai......1986...................et......le........26 février.......1.98.7............................................................................
sous Je \1f 00, .1938/86.................et Ne..........742/87................................................
au noir de;!! .la déposante élit· élisent cAndcae pou*· kl ; elle 1 et. si désigne, pour sors mandataire, a Luxembourg .35 boulevard ...Royal............................. ..... ... >12 s{>!»ijte:nt s a. délivrance d un brevet d’inventio:; pour Îobieî décrit et représenté dans les annexes susmenti*. nneet a*ec a;oun;.£n->cnt de cette délivrance à ........ ........... mois il E. Frocès-verba! ot Dtpôî -X aexànde dz rtie' CnâUur e été «eposes au Mrrusve de "Eoork -rte e- des i^es Mc,enn=r é.e:‘:cc ée it rrop'*e;t-r.i rCrâ.cl iva^-kour, en date du 6 mai 138~ * 'Fr ;e V.-.>:rr ii ' Fr·.-· r.;e e: des ' _--e· ,en:;t;.
1 ; . i.e d_ pr.jc-né.é '.?~j-.'..z .. . -.1 “ ’-· ./ 52.644
BEANSPRUCHUNG DER PRIORITÄT
der Patent/gjgKK - Anmeldung . 5 In: der Schweiz ': ·.. 1 Vom: 13. Mai 19'86 (No. 1938/86) und ! vom 26. Februar 1987 (No. 742/87) ' ,
PATENTANMELDUNG
in ! Luxemburg
Anmelder : F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO·. Aktiengesellschaft CH-4002 BASEL (Schweiz)
Betr :"Tetrahydronaphthalinderivate." .
\ * 9 » 10 Tetrahydronaphthalinderivate 15 Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tetrahydro naphthalinderivate der allgemeinen Formel
HjC C„3 OH, .· 20 Cil-R1
ÇQ
ιι,σ eil, 3 3 25 worin R1 o-, m- oder p-Hydroxyphenyl; 2,3-, 2,4-, 2.5- , 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dihydroxyphenyl; oder 2,3,4-, 2.3.5- , 2.4.5-, 2,4,6-, 3,4,5- oder 2,3.6-Trihydroxy-phenyl darstellt.
30 , Die Verbindungen der Formel I können als trans- oder cis-lsomere oder cis/trans-lsomerengemische vorliegen. Im allgemeinen sind die trans-Verbindungen der Formel I bevor- zugt. weiterhin diejenigen, m denen R o-, m- oder 35 I ,·
Grn/11.3.87 ‘ « - 2 - p-Hydroxyphenyl, insbesondere p-Hydroxyphenyl ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, pharmazeutische 5 Präparate auf Basis der Verbindungen der Formel I. die
Verbindungen der Formel I bei der Behandlung und Prophylaxe von Neoplasien und Dermatosen sowie der Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung und Prophylaxe solcher 10 Erkrankungen.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel 15
HjCch3 ch3 . ' i .
—C’ i= CH- R
20
H,C CiL
3 3 · 11 1 worin R einen Rest R bedeutet, in dem die 25 Hydroxygruppe(n) geschützt ist bzw. sind, die Schutzgruppe abspaltet.
Als Schutzgruppen kommen alle konventionellen Hydroxy-gchutzgruppen in Betracht. Beispiele solcher Schutzgruppen 30 sind Aether. insbesondere der 2-Tetrahydropyranyläther und Silyläther, wie der Trimethylsilyäther; ferner Alkyläther wie der Methyläther; und Ester. z.B. nieder-Alkancarbon-säureester, wie Acetate und Carbonate. Die Abspaltung der Schutzgruppen kann in an sich bekannter Weise durch Behand-35 lung mit Säuren, Basen oder Reduktionsmitteln vorgenommen werden. Aetherschutzgruppen wie Tetrahydropyranyl und Tri-methylsilyl lassen sich durch Behandlung mit Säuren, wie - 3 - p-Toluolsulfosäure oder Lewis-Säuren wie BF„ oder BBr 3 3 abspalten. Esterschutzgruppen wie Acetate oder Carbonate werden durch Behandlung mit Basen, z.B. alkoholischer oder wässrig-alkoholischer Alkalihydroxidlösung entfernt.
5
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 1° a 111 H,G CH, 15 J > mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 11
B - R IV
20 umsetzt, wobei entweder A einen der Reste -CH(CH3)P+(Q)3Y oder -CH(CH )P(0)(OAlk) und B Formyl darstellt, 3 2 25 oder Ά Acetyl und B einen der Reste -CH2P+(Q)3Y oder -CH P(O)(OAlk) darstellt; 2 2 und Q Aryl, insbesondere Phenyl, 30 Y das Anion einer organischen oder anorganischen Säure, z.B. Br und Alk nieder-Alkyl, z.B. Methyl und 11 R dasselbe wie oben bedeuten.
35 Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln III und IV
kann nach den bekannten Methoden der Wittig- oder Horner- - 4 - -Reaktion durchgeführt werden.
Bei der Wittig-Reaktion. d.h.. bei Verwendung einer Verbindung der Formel III mit A = -CH(CH3)P+(Q)3Y oder 5 der Formel IV mit B = -CH2P+(Q)3Y~, werden die
Komponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels» z.B. in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Butyllithium, Natriumhydrid oder dem Natriumsalz von Dimethylsulfoxyd, vornehmlich aber in Gegenwart eines gegebenenfalls durch 10 niederes Alkyl substituierten Aethylenoxyds wie 1,2-Butylen-oxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Aether, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches 15 liegenden Temperaturbereich miteinander umgesetzt.
Von den anorganischen Säureanionen Y ist das Chlor-und Brom-ion oder das Hydrosulfat-ion, von den organischen Säureanionen ist das Tosyloxy-ion bevorzugt. Der Arylrest Q 20 ist vorzugsweise ein Phenylrest oder ein substituierter Phenylrest wie p-Tolyl.
Bei der Horner-Reaktion, d.h. bei Verwendung einer Verbindung der Formel III mit A = -CH(CH )-P(0)(OAlk) oder 25 der Formel IV mit B = -CH -P(O)(OAlk) werden die U tt
Komponenten mit Hilfe einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. z.B. mit Hilfe von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan» oder auch 30 mit Hilfe eines Natriumalkoholates in einem Alkanol. z.B. Natriummethylat in Methanol, in einem zwischen 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich kondensiert.
35 Die Alkoxyreste OAlk sind vornehmlich niedere Alkoxy- reste mit 1-6 Kohlenstoffatomen. wie Methoxy oder Aethoxy.
- 5 -
Die Verbindungen der Formel I können in trans- oder cis-Form vorliegen. Bei der Herstellung fallen sie mehrheitlich in der trans-Form an. Gegebenenfalls anfallende cis-An-teile können in an sich bekannter Weise, falls erwünscht, 5 abgetrennt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln III und IV können, soweit ihre Herstellung nicht bekannt oder nachstehend beschrieben ist, in Analogie zu bekannten oder den nach-10 stehend beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I sind therapeutisch wirksam. Sie besitzen insbesondere anti-seborrhoische, anti--keratinisierende, anti-neoplastische und anti-allergi-15 sche/anti-inflammatorische Wirksamkeit, die mit den nachstehend beschriebenen Versuchsanordnungen gezeigt werden kann: A) Die Wirkung bei der Verhütung chemisch induzierter 20 Mammatumoren kann nach dem folgenden Prozedere bestimmt werden. Weibliche Sprague-Dawley-Ratten werden unter Temperatur- und Licht-kontrollierten Bedingungen gehalten, bei freiem Zugang zu Trinkwasser und Futter. Im Alter von 50 Tagen werden jeder Ratte 15 mg in Arachisöl gelöstes Dime-25 thylbenz(a)anthracen mittels einer Magensonde verabreicht. Die Behandlung mit den Versuchs-Verbindungen beginnt 1 Tag nach der Verabreichung des Karzinogens. Die Körpergewichte der Versuchstiere werden aufgezeichnet und die Tumoren wöchentlich palpiert und mit einer Schublehre ausgemessen.
D 2 30 Die Volumina werden nach der Formel ^ · d berechnet, wobei D der grössere und d der kleinere Durchmesser des Tumorellipsoids darstellt. Der Versuch wird nach 11 Wochen beendet und ausgewertet. In diesem Versuch werden neben den 30 Konfrontieren, welche ausschliesslich normale Futter 35 erhalten die folgenden zwei Gruppen von Versuchstieren eingesetzt: - 6 - 1. 33 Ratten, denen mit dem Futter vermischt täglich 30 mg/kg Versuchs-Verbindung verabreicht werden.
2. 36 Ratten, denen mit dem Futter vermischt täglich S 90 mg/kg Versuchs-Verbindung verabreicht werden.
B) Die Wirkung auf Tumoren kann weiterhin am transplantab-len Chondrosarkom der Ratte nach der folgenden Methode bestimmt werden. Der feste Tumor eines Spendertiers wird fein 10 zerteilt und in Phosphatpuffer/Kochsalzlösung suspendiert. 0,5 ml des 30%igen Tumorbreis wird Albinoratten subkutan implantiert.
Die transplantierten Ratten werden auf Versuchsgruppen 15 von je 8 Tieren verteilt. Die Versuchsverbindungen werden in Arachisöl suspendiert und während 24 Tagen fünfmal wöchentlich mittels Schlundsonde oral verabreicht. Die Tumoren werden am Tag 24 exzidiert und gewogen. Die Resultate werden im Quotienten C/T ausgedrückt, der sich wie folgt berechnet: 20 ^ Mittleres Tumoraewicht der Kontrolle Mittleres Tumorgewicht der Behandelten.
C) Die antimetaplastische Wirkung kann auch nach der fol-25 genden Methode bei Ratten bestimmt werden. Weibliche Holtz- mann-Ratten mit einem Gewicht von ca. 100 g werden nach einer Eingewöhnungszeit von 8 Tagen unter Thiogenalnarkose ovarektomiert und nach weiteren 14 Tagen in den Versuch genommen. Je zwei Tiere werden in einem Käfig untergebracht 30 mit freiem Zugang zu Futter, das ca. 2000 IE analytisch bestimmtes Vitamin A enthält. Vor der oralen Verabreichung der Testverbindung werden die Tiere an 6 aufeinanderfolgenden Tagen täglich mit 1 ug Oestradiolbenzoat und 250 ug-Testosteronpropionat, gelöst in 0,1 ml Sesamöl, subkutan 35 behandelt. Die parenterale Hormonapplikation führt zur Ausbildung eines reinen Schollenstadiums im Vaginalbereich, d.h. einer squamösen Metaplasie. 2 Tage nach der oralen - 7 -
Verabreichung der Testsubstanz wird das Reaktionsergebnis wiederum am Vaginalepithel abgelesen. Für die Berechnung der mittleren wirksamen Dosen wird die Flächenmethode nach Behrens und Kärber herangezogen.
5
Die Resultate der Versuche A-C mit der Verbindung der Formel I, p-[(E)-2-(5.6,7.8-TetEahydro-5,5.8,8-tetramethyl -2-naphthyl)propenyl]phenol sind in den nachstehenden Tabellen I-III aufgeführt.
10
Tabelle I
A) Prophylaxe des chemisch induzierten Mammatumors 15 ____
Dosis Ratten mit Durchschnitt- Durchschnitt- [mg/kg] Tumoren liehe Anzahl liehe Tumor- p.o. [%] von Tumoren volumen pro pro Ratte Ratte in mm3 [% von Kon- [% von Kon- ___trollen]__trollen]__ 20 30 68 52.4 72,6 90 35 14,1 3,9
25 Tabelle II
B) Wirkung am transplantabien Chondrosarkom der Ratte 30 Dosis Quotient C/T von Tumorgewicht der unbe- [mg/kg] handelten Kontrolltiere und der be- p.o.__handelten Tiere_ 1 35__ 3.8 - 8 -
Tabelle III
C) Antimetaplastische Wirkung an der Ratte 5 ___
Verbindung relative Aktivität all-trans-Retinsäure 1 10 Verbindung I 0,91
Die Verbindungen der Formel I können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, 15 von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektion verwendet werden.
Sie sind des weiteren für die topische und systemische 20 Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von 25 Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden. Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich insbesondere durch eine geringe Toxizität bzw. eine bessere Verträglichkeit im Vergleich zu bekannten Retinoiden aus.
30
Die Mittel können in galenischen Anwendungsformen enterai, parenteral oder topisch verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z.B. Mittel in Form von Tabletten. Kapseln, Dragées, Sirupen» Suspensionen, Lösungen 35 und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektionslösungen geeignet.
- 9 -
Die Dosierungen, in denen die Präparate verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren. Im allgemeinen kommen für den Erwachsenen tägliche Dosen von etwa 5 0,1-50 mg/kg, vorzugsweise 1-15 mg/kg in Betracht.
Die Präparate können in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem gehalt von ca. 5-200 mg Wirkstoff.
10
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z.B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen. Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können 15 beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feucht-20 halte- und Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes. Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdün-25 nungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen. z.B. aus Wasser. Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum. Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen und dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch 30 sind.
Zur topischen Anwendung werden die Wirkstoffe zweckmässig in Form von Salben. Tinkturen, Crèmen, Lösungen. Lotionen, Sprays, Suspensionen und dgl. verwendet. Bevorzugt sind 35 Salben und Crèmen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil - 10 - nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.
5 Für die topische Anwendung sind zweckmässig ca. 0,1- -5%ige, vorzugsweise 0,3-2%ige Lösungen, sowie ca. 0,1--5%ige, vorzugsweise ca. 0,3-2%ige Salben oder Crèmen geeignet.
10 Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydations mittel, z.B. Tocopherol, N-Methyl-y-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.
15 Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 20 82,3 g p-[2-(5»6.7,8-Tetrahydro-5,5,8.8.-tetramethyl-2- -naphthyl)propenyl]phenylacetat werden in 2 1 Aethanol suspendiert und eine Lösung von 130 g Kaliumhydroxid in 600 ml Wasser dazugegeben.Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur säuert man unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure an 25 und extrahiert mehrfach mit Essigester. Die organische Phase wird viermal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand lässt sich aus Hexan/Essigester Umkristallisieren und ergibt 66 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -2-naph-30 thyl)propenyl]phénol, Schmelzpunkt 140-142°C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 360 g [1-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl 35 -2-naphthyl)äthyl]-triphenylphosphoniumbromid werden in 500 ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei 0°C mit 410 ml n-Butyllithium (1.6 molar in Hexan) versetzt. Nach 1-stün- - 11 - digem Rühren bei 0°C tropft man eine Lösung von 94,5 g 4-Acetoxy-benzaldehyd in 300 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch in 2 1 Methanol/Wasser (6:4) 5 und extrahiert mehrfach mit Hexan. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat eingedampft. Nach Filtration des Rückstandes über Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Essigester = 9:1) und Kristallisation aus Hexan erhält man 83 g p-[2-(5,6,7,8-10 -Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)propenyl]phenyl-acetat in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 114-116°C.
Beispiel 2 15 In Analogie zu Beispiel 1 wurde durch Hydrolyse von m-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)-propenyl]phenylacetate das m-[(E)-2-(5.6.7,8-Tetrahydro--5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)propenyl]phenol hergestellt, Schmelzpunkt 91-93°C.
20
Beispiel 3
In Analogie zu Beispiel 1 wurde durch Hydrolyse von o-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)-25 propenyljphenylacetat das o-[(E)-2-(5,6.7.8-Tetrahydro--5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)propenyl]phenol hergestellt, Schmelzpunkt 97-99°C.
Die Herstellung von Gebrauchsformen der Verbindungen der 30 Formel I kann in üblicher Weise, z.B. anhand der nachstehenden Beispiele erfolgen.
35 - 12 -
Beispiel A
Hartgelatinekapseln können wie folgt hergestellt werden: 5 Bestandteile mq/Kapsel 1. sprühgetrocknetes Pulver enthaltend 75% Verbindung I 200 2. Natriumdioctylsulfosuccinat 0,2 10 3. Natriumcarboxymethylcellulose 4,8 4. mikrokristalline Cellulose 86,0 5. Talk 8.0 6. Magnesiumstearat l, o
Total 300 15
Das sprühgetrocknete Pulver, das auf dem Wirkstoff, Gelatine und mikrokristalliner Cellulose basiert und eine mittlere Korngrösse des Wirkstoffes von <1 μ aufweist (mittels Autokorrelationsspektroskopie gemessen), wird mit 20 einer wässrigen Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumdioctylsulfosuccinat befeuchtet und geknetet. Die resultierende Masse wird granuliert, getrocknet und gesiebt, und das erhaltene Granulat mit mikrokristaliner Cellulose, Talk und Magnesiumstearat vermischt. Das Pulver wird in 25 Kapseln der Grösse 0 abgefüllt.
30 35 - 13 -
Beispiel B
Tabletten können wie folgt hergestellt werden: 5 Bestandteile mq/Tablette 1. Verbindung I als feingemahlenes Pulver 500 2. Milchzucker pulv. 100 3. Maisstärke weiss 60 10 4. Povidone K30 8 5. Maisstärke weiss 112 6. Talk 16 7. Magnesiumstearat 4
Total 800 15
Die feingemahlene Substanz wird mit Milchzucker und einem Teil der Maisstärke gemischt. Die Mischung wird mit einer wässrigen Lösung von Povidone K30 befeuchtet und geknetet, und die reultierende Masse granuliert, getrocknet 20 und gesiebt. Das Granulat wird mit der restlichen Maisstärke, Talk und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten geeigneter Grösse verpresst.
Beispiel C
25
Weichgelatinekapseln können wie folgt hergestellt werden:
Bestandteile ma/Kapsel 30 1. Verbindung I 50 2. Triglycerid 450
Total 500 10 g Verbindung I werden unter Rühren, Inertbegasung und 35 Lichtschutz in 90 g mittelkettigem Triglycerid gelöst. Diese r - 14 - Lösung wird als Kapselfüllmasse zu Weichgelatinekapseln à 50 mg Wirkstoff verarbeitet.
Beispiel D 5
Eine Lotion kann wie folgt hergestellt werden: Bestandteile 10 1. Verbindung I, feingemahlen 3,0 g 2. Carbopol 934 0.6 g 3. Natriumhydroxid q.s. ad pH 6 4. Aethanol. 94% 50,0 g 5. entmineralisiertes Wasser ad 100,0 g 15
Der Wirkstoff wird unter Lichtschutz in die Mischung Aethanol, 94%ig/Wasser eingearbeitet. Carbopol 934 wird bis zur vollständigen Gelierung eingerührt und der pH-Wert mit Natriumhydroxid eingestellt.
20 25 30 35
Claims (5)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel H,C CII, CH, . ·
5 X 1 1 \ ÇO ) HC CH
10 J worin R o-, m- oder p-Hydroxyphenyl; 2,3-, 2,4-, 2.5- , 2.6-, 3,4- oder 3,5-Dihydroxyphenyl; oder 2,3,4-, 2.3.5- , 2.4.5-, 2,4,6-, 3,4,5- oder 2,3,6-Trihydroxy-phenyl darstellt. 15
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, in denen die olefinische Doppelbindung trans-Konfiguration hat.
3. p-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl 20 -2-naphthyl)propenyl]phenol.
4. m-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)propenyl]phenol. 25 5. o-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)propenyl]phénol.
6. Verbindungen der Formel I 2ur Verwendung als Heilmittel. 30
7. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I und einen pharmazeutischen Träger.
8. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I 35 zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von Neoplasien und Dermatosen. » » - 16 -
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I aus Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
5 H„C CH, CH, · ‘ J V 3 ,5 JL I . /C' CH- R 11 H,C CH, 5 j worin R^ einen Rest R^ bedeutet, in dem die Hydroxygruppe(n) geschützt ist bzw. sind, 15 die Schutzgruppe abspaltet. *** 20 25 30 35
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