BE1001668A5

BE1001668A5 - Derives de tetrahydronaphtalene.

Info

Publication number: BE1001668A5
Application number: BE8700505A
Authority: BE
Inventors: Michael Klaus; Peter Loeliger
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-05-13
Filing date: 1987-05-11
Publication date: 1990-02-06
Also published as: NZ220215A; PT84860B; DK232087A; IT1203954B; FR2598706A1; NO871961L; GB2190378A; GB2190378B; HU198002B; PT84860A; IT8720232A0; GB8711205D0; MC1817A1; CN87103524A; ES2005572A6; AU7277987A; FI872027A0; FI872027A7; DE3715809A1; NL8701101A

Abstract

Concerne des composés de formule générale dans laquelle R1 est l'o-,m- ou p-hydroxyphényle 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dihydroxyphényle ou 2,3,4-, 2,3,5-, 2,4,5-, 2,4,6-, 3,4,5- ou 2,3,6-trihydroxyphényle. Elle concerne aussi l'utilisation de ces composés comme médicaments, des préparations les contenant ainsi qu'un procédé pour leur préparation.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



    DERIVES DE TETRAHYDRONAPHTALENE La présente invention concerne de nouveaux derives de tetrahydronaphtalene de formule generale :   
 EMI1.1 
 H C CH CH I C === Cii-R < C CH - Rl I   ) H3C CH3   dans laquelle R1 est l'o- ou m-hydroxyphényle; 
 EMI1.2 
 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 2, 6-, 3, 4- ou 3, 5-dihydroxyphényle : ou 2, 3, 4-, 2, 3, 5-, 2, 4, 5-, 2, 4, 6-, 3, 4, 5- ou 2, 3, 6- trihydroxyphényle. 



   Les composés de formule I peuvent se présenter sous forme d'isomères trans ou cis ou de mélanges d'isomè- 0 res cis/trans: En général les composes trans de formu- le I sont   prefres,   spécialement ceux dans lesquels R est l'o- ou m-hydroxyphényle 

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L'invention concerne en outre un procédé de préparation de composés de formule I, des preparations pharmaceutiques à base de composés de formule I, les composes de formule I pour le traitement et la prophylaxie de neoplasies et de dermatoses, ainsi que   l'uti-   lisation de composes de formule I à la fabrication de preparations pharmaceutiques pour le traitement et la prophylaxie de telles maladies. 



   Les composes de formule I peuvent être prepares selon l'invention en éliminant le groupe protecteur d'un composE de formule   generale   : 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 11 1 dans laquelle R est un reste R, dans lequel le (s) groupe (s) hydroxy (s) est ou sont protege (s). 



   Comme groupes protecteurs entrent en ligne de compte tous les groupes protecteurs conventionnels. 



  Des exemples de tels groupes protecteurs sont des éthers, en particulier l'éther   2-tëtrahydropyranylique   et l'ether silylique, comme l'ether triméthylsilylique ; en outre des ethers alkyliques comme l'ether méthylique et des esters, par exemple l'ester d'acide carboxylique saturé inférieur comme les acétates et les carbonates. L'elimination des groupes protecteurs peut être réalisée d'une manier déjÅa connue par traitement avec des acides, des bases ou des agents réducteurs. 

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   Des groupes protecteurs éthers comme le   tétrahydropyrany1e   ou le triméthylsilyle sont éliminés par traitement avec des acides, comme l'acide   p-toluè-   nesulfonique ou des acides de Lewis comme   BF-ou BBr.   Des groupes protecteurs esters comme l'acétate ou le carbonate sont éliminés par traitement avec des bases, par exemple de la solution d'hydroxyde alcalin alcoolique ou hydro-alcoolique. 



   Les composés de formule générale II peuvent être obtenus en condensant un composé de formule   generale   : 
 EMI3.1 
 avec un compose de formule   generale :   
 EMI3.2 
 B - R dans les quelles soit A est un des restes   -CH(CH3) P+(Q)3Y- ou -CH(CH3)P(O)(QAlk)2   et B est le formyle, soit A est l'acétyle et B l'un des restes 
 EMI3.3 
 -CHP(Q) Y'ou-CHP (OAlk) : et Q est un aryle, en particulier le phényle 

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 Y- est l'anion d'un acide organique ou minéral, par exemple Br et Alk est un alkyle inférieur, par exemple le méthyle et R11 a la même signification que ci-dessus. 



   La condensation des composés de formules III et IV peut etre réalisée selon les méthodes connues de Wittig ou de Horner. 



   Dans la reaction de Wittig,   c'est-à-dire,   en utilisant un composé de formule III avec A = -CH(CH3)P+(Q)3Y- ou de formule IV avec B   = -CH2P (Q) 3Y,   les composants sont condensés en présence   dlun   milieu fixant l'acidité, par exemple en présence d'une base forte, comme par exemple le butyl-lithium, l'hydrure de sodium ou le sel de sodium du dimethyl-sulfoxyde, mais surtout en présence d'un oxyde   d'ethylene   substitué par un alkyle inférieur comme l'oxyde de butylène- 1, 2 le cas échéant dans un solvant, par exemple dans un éther comme l'éther diethylique ou le tétrahydrofuranne ou dans un hydrocarbure aromatique comme le benzène, dans un intervalle de temperature compris entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. 



   Parmi les anions acides   Y- on préfère l'ion   chlorure ou   l'ion   bromure ou l'ion hydrosulfate, parmi les anions acides on préfère l'ion tosyloxy. Le reste aryle Q est de préférence un reste phenyle ou un reste phényle substitue comme le p-tolyle. 



   Dans la reaction de Horner, c'est-Åa-dire en utilisant un composé de formule III avec 

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 A = -CH(CH3)-P(O)(OAlk)2 ou de formule IV avec B = -CH2-P(O)(oAlk)2 les composants sont condensés   ä   l'aide d'une base et de préférence en présence d'un solvant organique inerte, par exemple ä l'aide d'hydrure de sodium dans le benzène, toluène,   dimethylformamide,   tétrahydrofuranne, dioxane ou   1, 2-dimethoxyethane   ou aussi ä l'aide d'un alcoolate de sodium dans un alcanol, par exemple le   méthylate   de sodium dans le méthanol, dans un intervalle de température compris entre   0    et le point d'ébullition du mélange reactionnel. 



   Les restes alcoxy sont avant tout des restes alcoxy inférieurs avec 1-6 atomes de carbone, comme le 
 EMI5.1 
 méthoxy ou 1'éthoxy. 



   Les composés de formule I peuvent se présenter sous forme trans ou cis. 



   Lors de la préparation, ils se présentent en majorité sous la forme trans. Les teneurs en cis, formées le cas échéant, peuvent être séparées de la manière déjà connue, si c'est souhaité. 



   Les composes de départ de formule III et IV, dans la mesure où leur préparation n'est pas connue ni décrite ci-dessous, peuvent etre préparés par analogie ä des   procédés   connus ou décrits ci-dessous. 



   Les composés de formule I sont thérapeutiquement efficaces. Ils possedent notamment une efficacité   anti-seborrheique,   anti-kératinisante,   anti-neoplasi-   que et anti-allergique anti-inflammatoire, qui peut etre mise en évidence   ä   l'aide des procédures d'essai   decrites   ci-dessous. 

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 A. L'action en prophylaxie de tumeurs mammaires induite chimiquement peut être déterminée selon la procedure suivante. Des rats femelles Sprague-Dawley sont maintenus dans des conditions   contrôlées   de lumière et de température, avec accès libre ä l'eau de boisson et 
 EMI6.1 
 à la nourriture. A l'âge de 50 jours, on administre à chaque rate, à l'aide d'une sonde stomacale, 15 mg de dimethylbenz (a) anthracene dissous. dans l'huile d'arachide.

   Le traitement avec les composes d'essai commence 1 jour après l'administration du carcinogène. Les poids des animaux d'essai sont enregistres et les tumeurs sont palpées chaque semaine et mesurées au pied ä coulisse. Les volumes sont calculés selon la formule 
 EMI6.2 
 2 d dans laquelle D est le plus grand diamètre et 2 d le plus petit diamètre, de l'ellipsolde de la tumeur. L'essai est arrêté après 11 semaines et evalue. Dans cet essai, outre les 30 animaux témoins, qui reçoivent exclusivement de la nourriture normale, on utilise les deux groupes suivants d'animaux d'essai : 1 - 33 rates, auxquelles on administre quotidiennement,   mélangés   à la nourriture, 30 mg/kg du composé d'essai. 



  2 - 36 rates, auxquelles on administre quotidiennement   melanges   ä la nourriture, 90 mg/kg du composé d'essai. 



  B. L'action sur les tumeurs peut en outre être déterminée sur des chondrosarcomes transplantables de rate, selon le procédé suivant. La tumeur solide d'un animal sacrifie est finement broyée et mise en suspension dans une solution tampon phosphate/chlorure de sodium. 



  0, 5. ml de la pâte de tumeur   ä   30 % est implantée par voie souscutanée   ä   des rats albinos. 

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 Les rats transplantés sont répartis en groupes d'essai de chacun 8 animaux. Les composes d'essai sont mis en suspension dans l'huile d'arachide et administres pendant 24 jours cinq fois par semaine ä l'aide d'une sonde de pharynx par voie orale. Les tumeurs sont excisees le 24eme jour et pesées. Les résultats sont exprimés par le quotient C/T, qui se calcule de la manière suivante : 
 EMI7.1 
 Poids moyen des témoins CST - + Poids moyens des traitées C. L'action antimétaplasique peut aussi etre détermi- née selon le procédé suivant.

   Des rats femelles Holtzmann d'un poids voisin de 100 g, après une période d'acclimatation de 8 jours, sont ovariectomisés sous narcose par thiogénal et après 14 jours sont introduits dans l'essai. Deux animaux sont placés par cage avec accès libre à la nourriture, qui contient environ 2 000 IE de vitamine A dosée par analyse. 



   Ava l'administration orale du composé testé, les animaux sont traités par voie sous-cutanée quotidiennement pendant 6 jours consécutifs avec 1   pg   de benzoate d'oestradiol et 250 jug de propionate de   testoste-   rone dissous dans 0, 1 ml d'huile de sésame. L'administration parenterale d'hormone conduit   ä   la formation d'un stade pur de desquamation dans la zone du vagin, c'est-ä-dire d'une métaplasie squameuse. Deux jours après l'administration orale de la substance   testaeon   examine   ä   nouveau le resultat de la reaction sur l'epithelium vaginal. Pour calculer la dose moyenne efficace, on utilise la méthode des surfaces selon Behrens et Karber. 

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   Les composes de formule I peuvent etre utilisés en therapie topique et systémique de   neoplasies   bénignes et malignes, de lésions   premalignes,   ainsi aussi   qu'à   la prophylaxie systemique et topique de l'affection citee. 



   Ils conviennent aussi ä la thérapie topique et sys-   temique   de l'acné, un psoriasis et d'autres dermatoses 
 EMI8.1 
 profondes avec kératinisation accrue en pathologie modifiée, ainsi qu'aux affections dermatologiques inflam- matoires et allergiques. Les produits de formule peuvent aussi etre utilisés pour combattre les maladies des muqueuses avec alterations enflammes ou dé-   génératives   ou métaplasiques. Les composes de formule I se caractérisent en particulier par une toxicité réduite ou une   compatibilite   meilleure en comparaison des   rétinoides   connus. 



   Les produits peuvent être administrés sous formes d'application galeniques entérales, parenterales ou topiques. Pour l'application enterale conviennent par exemple des produits sous forme de pilules, capsules, dragees, sirops, suspensions, solutions et suppositoires. 

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   Pour l'application parenterale conviennent des produits sous forme de solution pour perfusion ou injection. 



   Les   dosagesauxquels   les preparations sont administrees, peuvent varier selon le mode d'utilisation et la voie d'administration ainsi que selon les besoins des patients. 



   En   general   entrent en ligne de compte pour des adultes des doses quotidiennes d'environ 0, 1-50 mg/kg, de   preference   1-15 mg/kg. 



   Les preparations peuvent etre administrées en un ou plusieurs dosages. Une forme galénique préférée est la capsule avec une teneur d'environ 5-200 mg de principe actif. 



   Les préparations peuvent renfermer des additifs inertes ou pharmacodynamiquement actifs. Des comprimés ou des granulés peuvent contenir une serie de liants, de charges, de véhicules oude diluants. Des préparations liquides peuvent par exemple se présenter sous forme d'une solution sterile miscible ä   1'eau.   Les capsules peuvent contenir outre le principe actif une charge ou un épaississant. En outre il peut y avoir des additifs aromatiques, ainsi que les produits habitellement utilises comme agents de conservation, stabilisation, humidification et émulsion, ainsi qu'en outre des sels pour modifier la pression osmotique, le pouvoir tampon, et d'autres additifs. 



   Les véhicules et diluants mentionnes ci-dessus peuvent etre des produits organiques ou minéraux, par exemple de l'eau, de la gelatine, du lactose, de 

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 l'amidon, du stearate de magnesium, du talc, de   1a   gomme arabique, des polyalkylene-glycols ou analogues. 



  La condition est que tous les additifs utilises lors de la fabrication des preparations ne soient pas toxiques. 



   Pour l'application topique, les principes actifs sont utilises de manière appropriee sous forme de baumes, teintures, crèmes, solutions, lotions, sprays, suspensions et analogues. On préfère des baumes et crèmes ainsi que des solutions. Ces preparations des-   tinees   aux applications topiques peuvent etre produites en ajoutant aux produits du procédé comme composant actif des véhicules solides ou liquides habituels dans de telles préparations non toxiques, inertes, adaptes au traitement topique. 



   Pour l'utilisation topique sont appropriées des solutions ä environ 0,1-5 %, de préférence environ 0, 3- 
 EMI10.1 
 2 %, ainsi que des baumes et des crèmes à environ 0, 1- 5 %, de preference environ 0, 3-2 %. 



  Aux preparations on peut ajouter également un agent antioxydant, par exemple le tocophérol, la N-methyl-ytocophéramine, ainsi que l'hydroxyanisol butyl ou l'hydroxytoluene butyle. 



   Les exemples suivants decrivent plus largement l'invention. Les températures sont indiquées en   degres   Celsius. 

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 EMI11.1 
 



  , EXEMPLE REFERENTIEL 82, 3 9 d'acétate de p-f2- (5, 6. 7, 8-t6trahydro-5, 5, 8, 8tetrarnethyl-2-naphtyl) propenyl] phenyle sont mis en suspension dans 2 1 d'ethanol et on ajoute une solution de 130 g d'hydroxyde de potassium dans 600 ml d'eau. Après 1 heure d'agitation ä temperature ambiantel on acidifie tout en refroidissant à la glace avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait plusieurs fois avec l'ester acétique. La phase organique est la-   vee   quatre fois ä l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée. Le reste cristallin est recristallise dans le mélange   hexane/ester   acétique et donne 66 g de 
 EMI11.2 
 p-f (E)-2- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-5, 5. 8, 8-tetramethyl-2-naphtyDpropenyljphenol, point de fusion 140-142OC. 



   Le produit de départ peut être   prepare   de la maniere suivante : 360 9 de bromure de [1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) éthyl]-triphénylphosphonium sont mis en suspension dans 500 ml de tetrahydrofuranne et on ajoute ä   0"C   410 ml de n-butyllithium (1, 6 molaire dans l'hexane). Après 1 heure d'agitation   ä   0 C, on ajoute goutte ä goutte une solution de   94. 5 g   de 4- 
 EMI11.3 
 acétoxy-benzaldéhyde dans 300 ml de tetrahydrofuranne et on agite encore 2 heures a temperature ambiante. Ensuite, on verse le melange réactionnel dans 2 1 de méthanol/eau (6 : 4) et extrait plusieurs fois à l'hexane. La phase organique est lavee 3 fois avec de l'eau et apres séchage sur sulfate de sodium on   évapo-   
 EMI11.4 
 re.

   Après filtration du reste sur gel de silice (agent d'élution hexane/ester acétique = 9 : 1) et cristallisation dans 1'hexane, on obtient 83 g d'acétate de p- [2- (5, 6, 7, 8-tétrahydro-S, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) pro- 

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   phenyl7phenyle   sous forme de cristaux incolores, point de fusion 114-116 C. 



  EXEMPLE 1 En analogie avec l'exemple référentiel, on a préparé par hydrolyse de l'acétate de m-[2-(5,6,7,8-tétrahydro- 
 EMI12.1 
 5, 5, 8, 8-t6tram6thyl-2-naphtyl) prop6nyl7"ph6nyle le mf (E)-2- (5, 6, 7, 8-t6trahydro-5, 5, 8, 8-t6tram6thyl-2-naphtyl) prophény17phénol, point de fusion 91-93OC. 



  EXEMPLE 2 En analogie avec l'exemple   référentiel,   on a préparé par hydrolyse de l'acetate de   o-2- (5, 6, 7, 8-tétrahydro-   
 EMI12.2 
 5, 5, 8, 8-tetramethyl-2-naphtyl) prophenyl7phenyle le oj (E)-2-naph- /' (E)-2- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetramethyl-2-naphtyl)prophEnylSphénol, point de fusion 97-99 C. 



  La préparation de formes utilisables de composes de formule I peut etre realisee de maniere habituelle, par exemple a l'aide des exemples ci-dessous. 



  EXEMPLE A Des capsules en gélatine dure peuvent être   préparées   de la manière suivante : 

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 EMI13.1 
 
<tb> 
<tb> Composants <SEP> mg/capsule
<tb> 1. <SEP> poudre <SEP> séchée <SEP> par <SEP> atomisation
<tb> contenant <SEP> 75 <SEP> % <SEP> de <SEP> composé <SEP> 1 <SEP> 200
<tb> 2. <SEP> dioctylsulfosuccinate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0, <SEP> 2
<tb> 3. <SEP> carboxyméthylcellulose <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 4, <SEP> 8
<tb> 4. <SEP> cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 86,0
<tb> 5. <SEP> talc <SEP> 8, <SEP> 0
<tb> 6.

   <SEP> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,0
<tb> Total <SEP> 300
<tb> 
 La poudre séchée par   atomisation,   est   est ä   base du principe actif, de gelatine et de cellulose microcristalline et presenteune granulometrie moyenne du principe actif inférieure ä l   pm   (mesurée au moyen de la spectroscopie   d'autocorrélation   est humidifiee avec une solution aqueuse de carboxymethylcellulose de sodium et de dioctylsulfosuccinate de sodium et malaxe. 



  La masse résultante est granulee, sechee et tamisée et le granulé obtenu est mélangé avec de la cellulose microcristalline, du talc et du stéarate de magnesium. 



  La poudre est conditionnee dans des capsules de taille 0. 



  EXEMPLE B Des pilules peuvent être préparées de la maniere suivante : 

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 EMI14.1 
 
<tb> 
<tb> Composants <SEP> mg/pilule
<tb> 1. <SEP> composé <SEP> I <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> poudre
<tb> finement <SEP> broyée <SEP> 500
<tb> 2. <SEP> lactose <SEP> en <SEP> poudre <SEP> 100
<tb> 3. <SEP> amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> blanc <SEP> 60
<tb> 4. <SEP> Povidone <SEP> K30 <SEP> 8
<tb> 5. <SEP> amidon <SEP> de <SEP> mals <SEP> blanc <SEP> 112
<tb> 6. <SEP> talc <SEP> 16
<tb> 7. <SEP> stearate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 4
<tb> Total <SEP> 800
<tb> 
 La substance finement broyée est mélangée avec du lactose et une partie de l'amidon de mais. Le mélange est humidifié avec une solution aqueuse de Pivodone K30 et malaxé et la masse   resultante   est granulée, séchée et tamisée.

   Le granulé est   mélangé   avec le reste d'amidon de mais, le talc et le stearate de magnesium et comprimé en pilules de taille adéquate. 



  EXEMPLE C Des capsules de gelatine souple peuvent etre préparées comme suit : 
 EMI14.2 
 
<tb> 
<tb> Composants <SEP> mg/capsule
<tb> 1. <SEP> composé <SEP> I <SEP> 50
<tb> 2. <SEP> triglycéride <SEP> 450
<tb> --Total <SEP> 500
<tb> 
 10 g de composé I sont dissous sous agitation, balay- - age par gaz inerte et ä l'abri de la lumière dans un 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 triglycéride ä chaîne moyenne. Cette solution est transformée en masse de remplissage de capsule de capsulesen gblatine souple à 50 mg de principe actif. 



  EXEMPLE D Une lotion peut être   préparée   comme suit : Composants 
 EMI15.1 
 
<tb> 
<tb> 1. <SEP> composé <SEP> I, <SEP> finement <SEP> broyé <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> 2. <SEP> Carbopol <SEP> 934 <SEP> 0,6 <SEP> g
<tb> 3. <SEP> hydroxyde <SEP> de <SEP> sodium <SEP> q. <SEP> s. <SEP> pour <SEP> pH <SEP> 6
<tb> 4. <SEP> éthanol, <SEP> 94 <SEP> % <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> 5. <SEP> eau <SEP> déminéralisée <SEP> jusqu'à <SEP> 100 <SEP> g.
<tb> 
 Le principe actif est incorporé ä l'abri de la lumière dans le mélange éthanol 94   %/eau.   Le Carbopol 934 est ajoute et agite jusqu'à gélification complète et le pH est ajusté   ä   l'aide d'hydroxyde de sodium.

Claims

REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale : EMI16.1 dans laquelle R1 est l'o- ou p-hydroxyphényle; 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 2, 6- ou 3, 5-dihydroxyph6nyle ; ou 2,3,4-, 2,3,5-, 2,4,5-, 2,4,6-, 3,4,5- ou 2,3,6trihydroxyphényle.
2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels la double liaison olefinique a la configuration trans.
3. m-r (E)'-2- (5, 6, 7, 8-t6trahydro-5, 5, 8, 8-tetram6thyl-2- naphtyl0propényl]phénol.
4. o-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)propényl]phénol.
5. Composés de formule I pour l'utilisation comme mé- dicaments.
6. Préparations pharmaceutiques contenant un composé de formule générale I et un vehicle pharmaceutique. <Desc/Clms Page number 17>
7. Utilisation d'un compose de formule generale I pour fabriquer des préparations pharmaceutiques pour le traitement de neoplasies et de dermatoses.
8. Procédé de preparation de composes de formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on élimine le groupe protecteur d'un compos6 de formule generale : EMI17.1 EMI17.2 11 1 dans laquelle Rest un reste R, dans lequel le (s) groupe (s) hydroxy (s) est ou sont protégés.