LU86930A1 - Utilisation de gangliosides exogenes dens des maladies tumorales comme facteur de protection contre la toxite de medicaments antitumoraux - Google Patents
Utilisation de gangliosides exogenes dens des maladies tumorales comme facteur de protection contre la toxite de medicaments antitumoraux Download PDFInfo
- Publication number
- LU86930A1 LU86930A1 LU86930A LU86930A LU86930A1 LU 86930 A1 LU86930 A1 LU 86930A1 LU 86930 A LU86930 A LU 86930A LU 86930 A LU86930 A LU 86930A LU 86930 A1 LU86930 A1 LU 86930A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- gangliosides
- mixture
- vincristine
- agent
- antineoplastic
- Prior art date
Links
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 title claims abstract description 135
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 23
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 title description 11
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 title description 11
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 title description 10
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 title description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 50
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims abstract description 10
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 79
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 78
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 claims description 5
- -1 cysplatinum Chemical compound 0.000 claims description 5
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 claims description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 2
- 208000018904 loss of tendon reflex Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 7
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 6
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 6
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 6
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 5
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 5
- 230000002634 anti-blastic effect Effects 0.000 description 5
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 5
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 4
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 4
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000002638 denervation Effects 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 4
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 4
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N neuraminic acid Natural products NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-LUWBGTNYSA-N N-acetylneuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)CC(O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-LUWBGTNYSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940060155 neuac Drugs 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 2
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 150000003410 sphingosines Chemical class 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- HOMYIYLRRDTKAA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-N-[3-hydroxy-1-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadeca-4,8-dien-2-yl]hexadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(C(O)C=CCCC=CCCCCCCCCC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HOMYIYLRRDTKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 230000005788 Cochlea function Effects 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000000526 Experimental Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- CJBIUUVHWWAIPX-VIVJKLKVSA-N N-[(3R,4R,5R,6R)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-[(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxan-3-yl]acetamide Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)C1(O)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO CJBIUUVHWWAIPX-VIVJKLKVSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N N-acetyl-D-galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDJKUWYYUZCUJX-AJKRCSPLSA-N N-glycoloyl-beta-neuraminic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@](O)(C(O)=O)C[C@H](O)[C@H]1NC(=O)CO FDJKUWYYUZCUJX-AJKRCSPLSA-N 0.000 description 1
- FDJKUWYYUZCUJX-UHFFFAOYSA-N N-glycolyl-beta-neuraminic acid Natural products OCC(O)C(O)C1OC(O)(C(O)=O)CC(O)C1NC(=O)CO FDJKUWYYUZCUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 1
- 241000746181 Therates Species 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical group OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000009141 biological interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000313 clinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N ganglioside GM1 Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000005096 hematological system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003037 histogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N keto-neuraminic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C[C@H](O)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDOVBCWVTOHGCU-QMXMISKISA-N n-[(e,2s,3r)-3-hydroxy-1-[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxynonadec-4-en-2-yl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DDOVBCWVTOHGCU-QMXMISKISA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 210000005044 neurofilament Anatomy 0.000 description 1
- 208000011851 neurological alteration Diseases 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006548 oncogenic transformation Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 210000002243 primary neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012882 sequential analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
%
UTILISATION DE GANGLIOSIDES EXOGENES DANS DES MALADIES TUMORALES COMME FACTEUR DE PROTECTION CONTRE LA TOXICITE DE MEDICAMENTS ANTITUMORAUX
5 La présente invention a pour objet une composition spécifique constituée dlun mélange de gangliosides et de ses fractions simples qui s'est révélé présenter un effet protecteur dans la neurotoxicité occasionnée par des antiblastiques. Les gangliosides représentent une famille de molécules 10 de glycolipides complexes, composants naturels de membranes cellulaires, et en particulier des membranes de neurone, impliquées dans les processus de développement, de différenciation et de régénération des neurones.
Des gangliosides exogènes sont incorporés dans les 15 membranes des neurones de façon stable (Toffano G. et coll.
(1980) : J. Neurochem. 35, (4), 861-866; Aporti F. et coll.
(1981) : Acta Oto-Laryingologica, 92, 433-347). Cette incorporation est associée à l'activation d'un système de membrane -f- + enzymatique, ATPase(Na ,K ) dont l'activité est essentielle a 20 la conduction de l'impulsion nerveuse. L'incorporation et l'activation enzymatiques ont été démontrées à la fois in vitro (Leon A. et coll. (1981): J. Neurochem. 37, (2), 350-537) et in vivo (Aporti F. et coll., 1981).
Les gangliosides sont des glycolipides acides apparte-25 nant à la famille des composés biologiques connus sous le nom de glycosphingolipides. Ceux-ci comprennent quatre motifs structurels de base: une longue chaîne amino-alcool, un acide gras, une fraction oligosaccharide et un ou plusieurs restes d’acide sialique.
30 2, * 2
La longue chaîne d'amino-alcool, présente dans les gan-gliosides cérébraux, est identifiée en tant que 4-sphingénine et sa chaîne analogue la plus longue en tant que 4-éicosa-sphingénine; ces composés sont communément désignés sous le 5 nom de sphingosines.
ch2oh H — C — NH_ I * H — C — OH n = 12 4-sphingénine f C n = 14 4-éicosasphingénine
10 H
H C
(rà2)n - CH3
Structure de sphingosines
Les composés saturés correspondants (sphinganines) sont 15 également présents dans les gangliosides en plus faibles proportions.
Un acide gras est lié par une liaison amidigue à la sphingosine de base. Dans les gangliosides cérébraux, cet acide gras est pour 95% de l'acide stéarique (18/0) . On ren-20 contre d'autres acides gras en plus faibles proportions, par exemple l'acide arachidique (20/0) , l'acide palmitique (16/0) Û ou l'acide palmitoléique (16/1 ). L*amino-alcool et l'acide gras forment ensemble un motif appelé céramide, qui représente la partie hydrophobe de la molécule de ganglioside.
25 La chaîne d'oligosaccharide liée au céramide caractérise la vaste famille des glycosphingolipides à laquelle appartiennent les gangliosides. Les sphingolipides sont classés en deux sous-groupes par rapport aux hydrates de carbone immédiatement liés au céramide. Le premier et le plus petit sous-groupe 30 dérive du galactosylcéramide. La plupart des glycosphingolipides, et donc pratiquement tous les gangliosides, appartiennent au sous-groupe dérivé du glycosylcéramide.
L'acide sialique est présent dans les gangliosides cérébraux principalement sous sa forme N-acétylée, mais la 35 forme N-glycolyle a été identifiée dans quelques espèces de gangliosides. Ce résidu est généralement connu sous le nom d'acide neuraminique (NANA ou NGNA).
» 3
COOH
«S CH3CCH 0H
HOCH i00H
HCOH ^
HCOH
ch2oh 10 Acide N-acétylneuraminique, chaîne ouverte et cycle d'hémicétal
Les propriétés hydrophiles des gangliosides sont dues à la chaîne d'oligosaccharide et au nombre de résidus sialiques liés à cette chaîne.
15 Distribution des gangliosides
La concentration la plus élevée en gangliosides se rencontre dans la matière grise cérébrale, qui contient environ 2,5 micromoles de NANA par gramme de matière humide (environ 0,4% du poids à sec, 0,6% du total des lipides) (Ledeen R., 20 Salsmar K., Cabrera M., J. Lipid. Res.: 9, 129, 1968). Environ 90% de la teneur totale en gangliosides du cerveau des mammifères est formée par les quatre gangliosides contenant une séquence d'oligosaccharide identique:
Gal (ß 1 + 3) GalNAc ( ß 1 + 4)Gal(ß 1 *· 4)Glc(ß 1 ·* l)Cer 25 La plupart des 10% restants du contenu des gangliosides cérébraux des mammifères comprennent les gangliosides manquants du motif galactose terminal ou du motif du galactosyl-N-acétyl-galactosamine (Svennerholm L., Mansson S., Li Y., J. Biol.
Chem. 248, 740, 1973).
30 Structure et nomenclature des gangliosides
Les gangliosides du cerveau sont isolés et purifiés par des modes opératoires chromatographiques. On détermine tout d'abord la structure du ganglioside Il est démontré que cette structure est commune aux quatre gangliosides majeurs 35 présents dans le cerveau des mammifères. La structure illustrée ci-dessous se réfère à celle décrite pour le G^ et elle est donnée à titre d'exemple. Le tableau 1 contient une description des quatre gangliosides majeurs du cerveau des 4 * mammifères.
STRUCTURE DU MONOSIALO GANGLIOSIDE GM1
OH CHjOH OH CTjOH
ch3-co-nh "‘vVo-V 0H VÖ-V°vu 0 »o co;h " rrr> ^
f 1 HC-HH
αοΛ^ ch2oh N-Tetr»os* C» 1 IKAe-G11-C1 c-^ph-F*ttyji^
Cer«*>i«le 15 Tableau 1 - Structures des quatre gangliosides majeurs du cerveau des mammifères ! · ! ! ! ! Symbole selon ! ! ! ! , _ . „ . , Abréviation selon la IUPAC-IUB R R' ! Svennerholm * ! j ! · 20 !_!_ ·_!_î ...
! GM ! II -NeuAc-GgOse Cer ! H ! H ! î 1 ï 4 lit ! GD ! II3 -NeuAc-IV3- -NeuAc-GgOse Cer ! ΝΑΜΑ ! H ! i la i 4 ...
! GD^ ! II - (NeuAc) ^GgOse^Cer ! H ! NANA ! 25 ! GT ! II3 -(NeuAc)„-IV3- -NeuAc-GgOse Cer NANA ! NANA ! ! f lD f 2 4 t ! f * (Svennerholm L., (1963): J. Neurochem. 10, 613).
Un but de la présente invention est donc de procurer une méthode de traitement et de soin de la neurotoxicité due aux 30 agents antitumoraux, en se référant particulièrement aux vinca alcaloïdes, produisant une composition qui soit un mélange de gangliosides composés de GM^, GDla, GD.^ et GT^^ dans le rapport en pourcentage suivant.
GM1 - 21% 35 GDla - 40% GDlb - 16% GTlb “ 19%
Un autre objet de la présente invention est de procurer a k 5 une composition pharmaceutique contenant un mélange de gan-gliosides et leurs fractions simples, présentant une activité de protection contre la neurotoxicité des agents antitumoraux en se référant, en particulier, aux alcaloïdes antiblastiques 5 des séries vinca. Ceci signifie en particulier un mélange des gangliosides GM^ GDla, GDlb et GTlb présentant la composition en % indiquée ci-dessus.
Cette composition-possède une activité protectrice contre la toxicité des antiblastiques, utile dans le soin et le soulage-10 ment des effets secondaires toxiques d'une thérapeutique antitumorale à l'aide de substances chimiques.
Un autre but de la présente invention est de procurer un médicament utile à la prophylaxie des effets toxiques généraux ou des effets neurotoxiques chroniques occasionnés par l'admi-15 nistration d'agents antinéoplasiques.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'un mélange de gangliosides, notamment un mélange de gangliosides GM^, GDla, GD^k et ^Tib' Pr^Paration d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement prophylactique des 20 effets toxiques généraux ou des effets neurotoxiques chroniques occasionnés par l'administration ultérieure d'agents antinéoplasiques.
Comme on l'a décrit ci-dessus, les gangliosides représentent une famille de molécules de glycolipides complexes qui 25 sont des composants naturels des membranes cellulaires. Etant donné que les gangliosides sont principalement associés aux membranes des neurones, il a été suggéré (Fishman et coll. (1976): Science, 194, 906-915) qu'ils pouvaient jouer un rôle dans le transfert de l'information à travers ces membranes. A 30 l'appui ce cette hypothèse, toute une série d'observations sur des événements dans lesquels interviennent les membranes cellulaires et où ces molécules sont impliquées et qui comprennent le développement des neurones (Dimpfel W. et coll.: dans "Gangliosides in Neurological and Neuromuscular Function, 35 Development and Repair", Rapport and Gorio, Raven Press 119-131, 1981), la différenciation (Leon A. et coll.: dans "Membranes in Growth & Development", Hoffman et coll., 311-320, 1981) et 6 la régénération (Gorio A. et coll. (1981a): dans "Gangliosides in Neurological and Neuromuscular Function, Development and Repair", Rapport and Gorio, Raven Press, 177-195).
Un mélange des gangliosides GM^, GD^a, GD^ et GT^, 5 purifiés pour leur utilisation parentérale, s'est avéré actif dans la stimulation de la réinnervation due à une croissance accrue des neurones (Gorio A. et coll. (1980)î Brain. Res.
197, 236-241). L’.activité qui favorise la croissance nerveuse des neurones a été confirmée à la fois dans des modèles de 10 culture de tissu de neurones in vitro (Roisen F.J. et coll. (1981): Science, 214, 577-578; Hauw J.J. et coll. (1981): Neurophysiologie. C.R. Acad. Sc. Paris, 292, (8), 569-571) et dans des modèles de dénervation animale in vivo (Gorio et coll., "Brain Res. 197, 236-241; Gorio A. et coll. (1981); 15 dans "Nervous System régénération. Birth Defects; original article sériés", 19, (4), 157-174, (1983), Haber B. et coll.).
Les modèles animaux in vivo (dénervation du muscle de contraction rapide du rat par écrasement du nerf sciatique, dénervation partielle du muscle soléaire du rat par résection 20 et dislocation de la racine L5 du nerf) ont donné des preuves à la fois électrophysiologique et morphologique d'une croissance accrue du nerf collatéral après traitement à l'aide de gangliosides exogènes (5 à 50 mg/kg par jour par injections parentérales), conduisant à une récupération fonctionnelle 25 plus rapide.
Des preuves électrophysiologiques fonctionnelles d'une guérison plus rapide du nerf lésé, dues au traitement par des gangliosides, ont été fournies par divers modèles d'animaux, y compris celui du rétablissement d'une fonction nerveuse senso-30 rielle après coupe du nerf (Norido F. et coll. (1981): Experientia, 37, 301-302); une diminution de la fonction cochléaire à la suite d'un bruit (Aporti F. et coll. (1977): Nuovo Arch. Otol. Rinol. Laringol. 5, (1), 25-32); des neuropathies diabétiques sur des souris génétiquement diabétiques 35 (Norido F. et coll., Muscle & Nerve, 5, 107-110, 1982); empoisonnement par une neurotoxine (Aporti F. et coll. (1981) : Acta Otolaryngologica 92, 433-437, (1981); Maroni M. et coll. Clinical Toxicology 18, (12), 1475-1484, 1981).
a
Sur la base de ces données expérimentales, on considère que le mélange des gangliosides GM1, GD.. , GD-, et GT , est thérapeutiquement utile dans toute une série d'atteintes affectant le système nerveux périphérique dans lesquelles une 5 réinnervation peut être stimulée et accélérée.
En outre, ce mélange de gangliosides s'est avéré utile grâce à son activité protectrice contre une neurotoxicité occasionnée par des antiblastiques en général, en se référant particulièrement aux alcaloïdes provenant des séries vinca. Ce 10 résultat représente l'objet de la présente invention.
Information d'introduction sur les gangliosides et le phénomène oncogène
Comme on l'a discuté ci-dessus, les gangliosides sont des composants de membranes omniprésents dont la majorité 15 existe dans le feuillet extérieur de la couche lipidique de la membrane du plasma (Ledeen R. (1984): TINS 8, 169-174).
Il est bien connu dans la littérature que les gangliosides sont impliqués dans des phénomènes de régulation et de reconnaissance cellulaire? il a donc été vérifié qu'ils jouent 20 un rôle dans le développement et la différenciation cellulaire. En outre, on sait que le phénomène oncogène est associé à des changements importants dans la surface cellulaire des glycosphingolipides (comprenant donc les gangliosides). Sur cette base, il a été émis l'hypothèse que les gangliosides 25 pouvaient jouer un rôle (jusqu'à maintenant pas bien défini) dans la régulation de la croissance, la différenciation et l'interaction cellulaire (Hakomori S. (1981): Ann. Rev. Biochem. 50, 733-764).
En fait, dans le développement et la différenciation 30 embryoniques et histogéniques, les actions intercellulaires sont favorisées par un changement continuel des molécules de la surface des cellules encodé par le programme génétique. Pendant ce processus, il se produit des changements remarquables, dépendant des phases, dans la teneur et la complexité 35 des gangliosides superficiels des cellules.
Quelques exemples de ce phénomène sont les suivants: a) expression de la toxine du tétanos (Koulakoff A. et coll. (1983): Develop. Biol. 100, 350-357) et de la * ** 8 toxine du choléra (Willinger M. et Schachner M. (1980) : Develop. Biol. 74, 101-117), la liaison des sites du CNS ne se produit que sur les neurones postmitotiques; b) dans l'épithélium intestinal, les cellules non différen- 5 ciées sont caractérisées par la présence de Lac-Cer,
Glu-Cer et l'absence de GM^, tandis que les cellules différenciées sont caractérisées par des niveaux élevés en GM3 (Ledeen R. (1984), TINS 8, 169-174); c) il y a une augmentation remarquable en GM^ lorsque les 10 cellules amyloïdes sont induites à se différencier dans les macrophages (Ledeen R. (1984) TINS 8, 168-174).
Ces exemples et d'autres exemples non mentionnés ici, tels que des modifications de gangliosides lors de contact cellule-cellule, suggèrent que l'expression des gangliosides 15 spécifiques à la surface des cellules est en corrélation avec le passage des programmes cellulaires de l'état de prolifération à l'état de non prolifération (Koulakoff A. et coll. (1983): Develop. Biol. 100, 350-357). En outre, leur expression peut définir une interaction cellule-cellule, une migra-20 tion cellulaire et une différenciation cellulaire.
A l'appui de cette dernière affirmation, on citera les expériences in vitro conduite par addition de gangliosides exogènes à la prolifération (par exemple 3T3, neuroblastome, gliome, etc.) ou à la non prolifération de cellules (neurones 25 primaires) en culture. Dans tous les cas, les gangliosides ajoutés de l'extérieur favorisent une différenciation cellulaire. Dans le cas de cellules proliférantes, cet effet est associé à une prolifération décroissante (voir ci-dessous) (Haber B. et Gorio A. eds (1984): J. Neurosci. Res.).
30 Le rôle possible des gangliosides dans une régulation de la croissance cellulaire a été suggéré par ce qui suit: a) la synthèse des gangliosides spécifiques est grandement améliorée en association avec une "inhibition de contact" d'une croissance cellulaire (Ledeen R. (1984) TINS 8, 35 169-174); b) la synthèse des gangliosides augmente lorsque la croissance cellulaire est stoppée ou induite dans des cellules transformées par des agents de différenciation /1 i, » 9 (Ledeen R. (1984) TINS 8, 169-174)? c) une addition exogène de gangliosides, y compris de GM^, incorporée dans des membranes de plasma inhibe la croissance des cellules et induit une inhibition de contact.
5 Cet effet a été observé dans toute une série de lignées cellulaires (c'est-à-dire 353, neuroblastome, gliome) (Haber B. et Gorio A. eds (1984): J. Neurosci. Res.?
Ledeen R. et coll. eds (1984)ï Adv. Exper. Med. and Biol. 174).
10 Donc, la synthèse des gangliosides augmente lorsque l'on stoppe la prolifération. En outre, un supplément exogène en gangliosides est capable de stopper ou de retarder la prolifération cellulaire. Il vaut la peine de noter que ce dernier effet n'est en aucune façon associé à une cytotoxicité.
15 Des changements de dispositions des gangliosides à la surface des cellules ont été observés dans divers types de cellules tumorales et en réponse spécifique à différents agents cancérigènes de transformation et on peut donc considérer qu'il s'agit d'un phénomène commun habituellement associé 20 à une transformation (Hakomori S. (1975): Biochim. Biophys.
Acta 417, 55-89.
Pendant une transformation oncogène, il se produit essentiellement trois catégories de changements dans les glycolipides, y compris les gangliosides à la surface des 25 cellules: une synthèse incomplète, une néosynthèse et des réarrangements dans l'organisation des membranes des molécules de glycolipides (Hakomori S. (1984): TIBS 10, 453-458). A la fois le précurseur qui s'accumule à cause d'une synthèse incomplète, et le néoglycolipide formé par néosynthèse (habi-30 tuellement des glycolipides ou gangliosides mineurs) sont tenus pour représenter une expression antigène "associée à une tumeur" lorsqu'elle n'est pas détectable à la surface de la cellule progénitrice. En outre, ces antigènes associés à une tumeur sont quelquefois caractérisés parce qu'ils ont une 35 composition inhabituelle de céramide.
Information de base sur l'association gangliosides-vincristine (VCR) destinée au traitement des maladies tumorales
La vincristine est un agent antinéoplasique largement
J
10 utilisé et il est utilisé avec succès dans le traitement des leucémies, des lymphomes et en général dans des formes avancées de cancer (Holland J.F. et coll. (1983): Cancer Res., 33, 1258-1264). L'inconvénient majeur d'une utilisation intensive 5 de vincristine dans les diverses pathologies tumorales est son degré élevé de toxicité et l'un de ces principaux effets secondaires est en particulier l'apparition de signes d'une neurotoxicité périphérique et autonome.
La neuropathie apparaît typiquement sous la forme d'une 10 perte de réflexe des tendons, de paresthésies, douleur dans les muscles et faiblesse, constipation et douleur abdominale. Cette neutotoxicité impose des limitations sévères à l'application des doses nécessaires au traitement des pathologies tumorales et conduisent souvent à l'interruption de l'adminis-15 tration du médicament (Arnold A.M. et coll. (1984): The Lancet, Feb. 9th).
Le mécanisme de l'action antimitotique des alcaloïdes vinca consiste en une interférence avec l'assemblage des microtubules dans le faisceau mitotique. On pense que cet 20 effet de perturbation des microtubules est également responsable des altérations morphologiques des axones et des neurones chez les animaux d'expérience qui présentent des gonflements focaux des axones, des accumulations désorganisées de neurofilaments (Cho E.S. et coll. (1983): Arch. Toxicol. 52, 25 83-90) et des inclusions cristalloïdes microtubulaires dans les neurones (Sato M., Miyoshi K. (1984): Acta Neuropathol.
63, 150-159). D'un point de vue électrophysiologique, les études sur l'homme de McLeod et Penny (J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 32, 297-304, 1969) et Guiuheneuc et Coll. (J. Neurol. 30 Sei. 45, 355-366, 1980) indiquent que la neuropathie induite par la VCR est du type à rétromortalité, impliquant une dégénération distale rétrograde des axones. Ces processus de dégénération distale occasionnent une dénervation partielle du muscle cible. Dans cette situation, il apparaît que les séquen-35 ces de réparation prenant la forme de phénomènes de germination collatérale par des axones viables représentent l'essai de l'organisme de réinnerver les cibles abandonnées par des axones défaillants (Brown M.C. et coll. (1981): Ann. Rev.
> Λ 11
Neurosci. 4, 17-42).
McLeod et Penny (1969) ont trouvé que, après interruption d'une thérapie par la VCR, ces processus de réparation physiologique reprenaient de l'efficacité et permettaient une 5 régénération rapide des fibres nerveuses.
Il est d'autre part bien connu qu'une administration parentérale d'un mélange de gangliosides (marque déposée CRONASSIAL) à des animaux d'expérience stimule les processus de réparation dans le nerf périphérique grâce à un mécanisme qui facilite la 10 germination nerveuse (Gorio A. et coll. (1980): Brain Res.
197, 236-241). Les recherches cliniques intensives effectuées ont montré que ce médicament, le Cronassial , était thérapeutiquement recommandable dans toute une série de désordres du système nerveux périphérique dans lesquels une stimulation de 15 l'innervation réparative représentait un avantage clinique.
Ces neuropathies périphériques comprennent quelques formes toxiques, telles que par exemple les neuropathies iatrogènes occasionnées par des alcaloïdes vinca utilisés au traitement des néoplasies.
20 Dans le domaine spécifique des neuropathies induites par la vincristine, Dantona et coll. (1978): Rivista Scientifica ed Educazione Permanente, (Suppl. 9), 155-158, ont décrit une série de 40 patients présentant des syndromes neurotoxiques aigus induits par la vincristine. Ces patients ont reçu 20 mg O C Φ de Cronassial chaque jour pendant 20 jours et ensuite 10 mg par jour pendant plus de 10 jours. Les patients ont été interviewés régulièrement en portant une attention particulière à leurs symptômes et 57,5% des patients ont indiqué un degré significatif d'amélioration subjective. En particulier, on a 30 trouvé que le symptôme de paresthésie diminuait dès le quatrième jour après le début de la thérapeutique. Cette expérience exploratoire non contrôlée a été suivie d'un essai contrôlé chez un plus petit nombre de patients.
Azzoni (Il Policlinico, Sez. Medica, 84, (4), 255-262, 35 1968) a étudié sept patients traités au Cronassial® et a comparé les résultats obtenus avec ceux de sept patients comparables non traités en parallèle. Les patients traités ont ® reçu 20 mg de Cronassial par voie intramusculaire chaque jour Μ y 12 pendant 4 à 6 semaines en même temps qu'une administration de vincristine pour le traitement des désordres néoplasiques sousjacents. L'effet du traitement est surveillé par évaluation des symptômes de quatre altérations neurologiques ma-5 jeuresi les paresthésies, la perte de réflexe du mouvement des chevilles, la force de la dorsiflexion du pied et le mauvais fonctionnement intestinal. Le pointage des symptômes après le cycle de traitement est analysé au moyen de l'analyse séquentielle d'Armitage, vu le faible nombre de patients. Cette 10 analyse montre que la thérapeutique au Cronassial , au niveau de dosage essayé, est efficace dans la prévention de l'apparition de signes neurotoxiques modérés (paresthésie et perte du réflexe de mouvement de la cheville).
Etudes expérimentales pour la présente invention 15 Pour exclure les possibilités d'une interaction physico chimique ou biologique entre les gangliosides contenus dans le Cronassial® et la vincristine, et pour étudier la possibilité que l'activité antitumorale de la vincristine puisse être mise en échec par l'administration simultanée de Cronassial , on a 20 conduit diverses expériences chez des animaux avec administration concurrente de vincristine et de gangliosides. En particulier; 1. toxicité aiguë et chronique.
2. effet antitumoral.
25 1. Effet des gangliosides sur la toxicité aiguë de la vincris tine
Matériaux et méthodes;
Animaux; les souris sont subdivisées en groupes ne dépassant pas 8 dans des cages standards. On leur procure de 30 la nourriture et de l'eau ad libitum. Les animaux sont logés dans des chambres dans des conditions strictement contrôlées.
Médicaments;
On dilue 1 mg de vincristine pour obtenir la concentration nécessaire à l'injection de 0,1 ml/10 g de poids du 35 corps.
On prépare une solution de gangliosides par addition d'eau distillée stérile à une quantité suffisante pour obtenir 13 une concentration finale de 200 mg/kg dans un volume de 0,2 ml. Cette dose est administrée à des souris pesant environ 20 g. Résultats
Les résultats sont reportés sur le tableau 2 à partir 5 duquel on peut voir que le mélange de gangliosides ne donne pas de protection contre la toxicité aiguë occasionnée par une simple dose intraveineuse de vincristine.
TABLEAU 2 10 Léthalité aiguë par la vincristine et le mélange vincristine + gangliosides chez la souris But: Réduction de la toxicité des médicaments antitumoraux.
! ! ! ! ! ! '· ! _ „ l _ . ! Nbre de survivants ! % de survivants ! 1c . Dose mg/kg , Voie/Temps ^ ! ! ! ! a 30 jours ! à 30 jours ! _I_S_!_!_ï ! ! ! ! ! ! S Vincristine J 3,0 ! e.v. ! 2/8 ! 25 ! ! II ! ! ! ! Vincristine + ! 3,0 ! e.v. î 1/8 ! 12,5 ! ! gangliosides ! 200 ! intrapéritonéale ! ! ! 20 · ! ! 6 h avant la VCR ! I ! !_!_!_!_!_! 2. Effet du traitement par les gangliosides sur la toxicité chronique de la vincristine Matériaux et méthodes: 25 Des souris mâles CD-I (ICR) BR (Charles River, Italie) pesant de 25 à 30 g, sont utilisées pour toute l’expérience. Les animaux sont logés par groupe de 10 par cage et alimentés avec de la nourriture standard de laboratoire et de l’eau du robinet ad libitum. Les animaux sont logés dans des chambres à 2q température constante (21° + leC) et une humidité relative constante (60%) avec des cycles éclairés/sombre contrôlés (lumière de 8 h du matin à 8 h du soir).
Du sulfate de vincristine (Lilly) est dissous dans une solution saline et injecté par voie intraveineuse à une dose 2g volumique de 10 ml/kg, tandis que les gangliosides sont solubilisés dans un tampon de phosphate (0,01M; pH 7,5) contenant 0,8% de NaCl et administrés par voie intramusculaire à une dose volumique de 5 ml/kg.
14
Prétraitement par les gangliosidesî
Le mélange (ou véhicule) de gangliosides est administré par voie intramusculaire chaque jour pendant 5 jours consécutifs, à doses différentes (50, 100 et 200 mg/kg) et la vin-5 cristine est injectée par voie intraveineuse 5 jours après le dernier traitement à l'aide des gangliosides (ou véhicule) à des doses de 2,4 et 2,6 mg/kg.
Post-traitement aux gangliosides:
Le mélange (ou véhicule) de gangliosides est administré 10 par voie intramusculaire à doses de 20 mg/kg 5 heures avant un traitement intraveineux par la vincristine pendant 5 jours consécutifs.
Les doses de vincristine sont de 2,2, 2,4 et 2,6 mg/kg.
Le taux de mortalité est estimé par le nombre d'animaux 15 qui meurent dans les premiers quatorze jours du traitement à la vincristine.
La signification statistique des taux de mortalité est estimée au moyen du test de probabilité exact de Fisher. Résultats 20 Les résultats des tests sont indiqués sur les tableaux 3 et 4 et on en a tracé une courbe sur la figure 1. Sur la base de la courbe des taux de mortalité après administration de vincristine, on choisit des doses comprises entre 2 et 3 mg/kg pour l'étude sur les gangliosides. La première expérience 25 compare les effets du traitement au ganglioside avant et après injection de vincristine.
Dans le cas du post-traitement, on effectue une seule administration de gangliosides pour exclure la possibilité que la plus grande efficacité du prétraitement à l'aide de gan-30 gliosides dans la réduction de la toxicité de la vincristine ne puisse être due qu'à la dernière injection de ganglioside.
Comme on la reporté sur la figure 1, une réduction de la toxicité de la vincristine est observée lorsque le mélange de gangliosides est administré sous-chroniquement avant mais non 35 après l'injection de vincristine. Cet effet est obtenu en utilisant la dose maximum de gangliosides (200 mg/kg). Lorsque
Jm 15 l'on administre des doses plus faibles du mélange de gangliosides, il est possible de noter un effet dépendant de la dose de l'action protectrice des gangliosides (tableau 3) à l'exception du taux anormal de mortalité du groupe traité par des 5 gangliosides (100 mg/kg) et la vincristine (2,6 mg/kg).
D'autres expériences ont été effectuées avec des doses de 200 mg/kg de gangliosides. On peut trouver les données correspondantes sur le tableau 4.
10 TABLEAU 3
Effet du prétraitement sous-chronique avec différentes doses de gangliosides sur la toxicité léthale aiguë de la vincristine (VCR) 15 _
Taux de
Traitement mortalité 20 . Véhicule + VCR 2,4 mg/kg i.v. .. 7/10 . Gangliosides 50 mg/kg i.m. + VCR 2,4 mg/kg i.v. .. 2/10 . Gangliosides 100 mg/kg i.m. + VCR 2,4 mg/kg i.v. .. 1/10 . Gangliosides 200 mg/kg i.m. + VCR 2,4 mg/kg i.v. .. 0/10 . Véhicule + VCR 2,6 mg/kg i.v. .. 5/10 25 . Gangliosides 50 mg/kg i.m. + VCR 2,6 mg/kg i.v. .. 4/10 . Gangliosides 100 mg/kg i.m. + VCR 2,6 mg/kg i.v. .. 9/10 . Gangliosides 200 mg/kg i.m. + VCR 2,6 mg/kg i.v. .. 2/10 30 i.m. = intramusculaire i.v. = intraveineuse 35
Jm 16 TABLEAU 4
Effet du prétraitement sous-chronique par des gangliosides (200 mg/kg i.m.) sur la toxicité léthale aiguë de la vincristine (VCR) - *P 0,01 vs. contrôles convenables 5 (test de probabilité exact de Fisher)
Taux de
Traitement mortalité
Nbre. % ^ . Véhicule sous-chronique + VCR 2,4 mg/kg i.v. ___ 19/50 38 . Gangliosides sous-chroniques + VCR 2,4 mg/kg i.v. ... 3/50 6 . Véhicule sous-chronique + VCR 2,6 mg/kg i.v. ... 30/50 60 . Gangliosides sous-chroniques + 15 VCR 2,6 mg/kg i.v. ... 17/50* 34
Effets antitumoraux de la vincristine en association avec des ^ gangliosides
Matériaux et méthodes:
Les souches suivantes sont utilisées pour les diverses tumeurs : - des souris Schneider suisse mâles pesant 27 g sont 25 utilisées pour les expériences sur le sarcome S180.
- des souris femelles C^Bl pesant 20 g sont utilisées pour les expériences sur le mélanome B16.
- des souris mâles BDF^ pesant 30 g sont utilisées pour les expériences sur la leucémie L1210.
30 - des souris C^Bl pesant 20 g sont utilisées pour les expériences sur le poumon de Lewis.
Tumeurs:
Sarcome S180: cette tumeur est transplantée dans la même souche de souris de ce laboratoire pendant plus de 10 ans. Les 35 transplantations sont effectuées par inoculation sous cutanée de 0,1 ml d'homogénéisât de tumeur obtenu en éminçant finement 17
Jm du tissu tumoral viable, en le faisant passer plusieurs fois à travers une aiguille n° 26 dans une boîte de Pétri stérile.
0,1 ml de pénicilline (20 000 u/ml) et de la streptomycine (20 000 u/ml) sont ajoutés à la solution. On ajoute également 5 5 mg de néomycine.
Mélanome B16; cette tumeur se prépare par inoculation de la même façon que pour le sarcome S180.
L1210: les -rates sont retirées des animaux sept jours après inoculation de cellules L1210 et on les émince finement 10 en présence d'une solution saline isotonique 1/100. 0,1 ml de cette suspension de rates et de leucémie L1210 sont alors injectés par voie sous-cutanée dans le flanc de chaque souris BDF1.
Poumon de Lewis (3LL); cette tumeur est préparée par 15 inoculation de la même façon que pour le sarcome S180. Médicaments;
Vincristine: on utilise une fiole standard contenant 1 mg de vincristine. On la prépare à l'aide d'un volume convenable de solution de dilution pour obtenir la concentration 20 finale nécessaire pour l'injection dans 0,1 ml pour 10 g de poids du corps.
Cronassial: une solution de cette substance, qui représente un mélange de quatre gangliosides, est préparée par addition d'un volume d'eau distillée stérile suffisant pour 25 obtenir une concentration de 200 mg/kg dans un volume de 0,2 ml. On administre cette dose à des souris pesant approximativement 20 g.
Résultats :
Les résultats de ces études sont reportés sur le ta-30 bleau 5.
35 Μ 18 TABLEAU 5
Activité antitumorale avec et sans CRONASSIAL
! i i ï i i i i ! ! Tumeur l Hôte l Médicament l Dose ! Jours. ! Voie î Temps ! Poids moyen de ! 5 î î ! ! rag/kg! ! ! ! la tumeur (g) ! !_!_!_!_!_!_!_!_! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! S180 ! SN ! VCR ! 0,5 ! 1-6 ! i.p. ! ! 0,64 ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! S180 ! SN ! VCR ) ! 0,5 ! 1-6 ! i.p. î ! Q ! ! ! ! CRON) ! 200 ! 1-6 ! i.p. ! 6 h avant VCR ! ’ ! 1Q ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! S180 ! SN ! Contrôles CMC ! ! ! ! ! 1,05 ! !_!_!_!_!_!_!_î_! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! B16 ! C B1 ! VCR ! 0,5 ! 1-4, 7-11 ! i.p. ! ! 1,46 ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! B16 C B1 ! VCR ) ! 0,5 ! 1-4, 7-11 ! i.p. ! ! ! ! ! ! CRON) ! 200 ! 1-4, 7-11 ! i.p. ! 6 h avant VCR ! * ! 15 « Il ! ! ! ï ! ! ! B16 ! C B1 ! Contrôles CMC ! ! ! i ! 2,33 ! !_!_!_!_!_I_!_!_! ! ! ! ! ! ! ! ! ï ! ! ! ! ! ! ! ! Temps moyen de ! ! ! ! ! ! ï ! ! survie (gg) ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 20 ! L1210 ! BDF ! VCR ! 1,0 ! 1-3 ! i.p. ! ! 7,8 ! ! ! ! ï î ! ! ! ! ! L1210 ! BDF ! VCR ) ! 1,0 î 1-3 ! i.p. ! ! ! ! ! ! CRON) ! 200 ! 1-3 ! i.p. ! 6 ti avant VCR ! ’ ! * ; ; » t i« i j ! L1210 ! BDF ! Contrôles CMC ! ! ! ! ! 8,0 ! !_i 1 !_! î_! ?_;_! 25 La vincristine, avec et sans Cronassial, testée sur des tumeurs S180, B16 et L1210, montre que le Cronassial n'interfère avec aucune activité antitumorale que puisse présenter la vincristine,comme le montre l'inhibition de la croissance d'une tumeur en moyenne et en temps de survie moyen.
30 Au contraire, les résultats obtenus avec la leucémie L1210 montrent que la mortalité occasionnée par la toxicité de la vincristine seule peut être réduite (si on l'administre en même temps que du Cronassial) et que l'efficacité de la vincristine vis-à-vis de la L1210 est améliorée, avec un temps 35 moyen de survie de 10,3 jours par comparaison avec 7,8 jours pour la vincristine seule. Cette différence est statistiquement significative.
19
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE
Pour la nouvelle application thérapeutique selon la présente invention, la formulation de gangliosides doit contenir les gangliosides individuels dans les proportions suivan-5 tes;
Gangliosides individuels Pourcentage en poids GM^ de 19 à 23 GD^ de 36 à 44 la GDlb de 14 à 18 10 GTlb de 17 à 21
Dans une formulation particulière que l'on préfère, les gangliosides individuels sont associés les uns aux autres dans les proportions pondérales suivantes: GM1 ............ 21% 15 GDla........... 40% GD-. ........... 16% lb GTlb........... 19%
Pour préparer une composition pharmaceutique selon la présente invention, la formulation doit de préférence contenir 20 un titre total en gangliosides (GM, + GD, + GD,, + GT,,_) de 1 la lb lb 95,0% (calculé par rapport au poids sec). Les préparations peuvent être des solutions de dérivés de gangliosides ou des poudres lyophilisées du dérivé en association avec un ou plusieurs véhicules ou diluants pharmaceutiquement accepta-25 blés, contenant un milieu de phosphate au pH convenable et isosmotiques aux fluides physiologiques. Chaque dose de la composition doit contenir entre 10 et 100 mg du mélange de gangliosides.
La dose particulière dépend de l'effet recherché et de 30 la voie d'administration. La dose peut par exemple être comprise entre 1,43 et 0,143 mg de composé actif par kilo de poids du corps par jour, la dose standard étant comprise entre 100 et 10 mg. Quelques compositions pharmaceutiques peuvent être par exemple les suivantes: 35 Préparation n° 1
Chaque fiole de 2 ml contient: <s* 20 - un mélange de gangliosides dans les proportions; 100 mg GM1 ............ 21% GDla........... 40% GDlb........... 16% 5 GTlb ........... 19% - tampon de phosphate à pH 7. 6M/100 dans de l’eau distillée stérile apyrogène, q.s. pour 2 ml.
Préparation n° 2 . ·
Chaque fiole de 2 ml contient: 10 - un mélange de gangliosides dans les proportions: 10 mg Gï^ ............ 21% GDla........... 40% GDlb........... 16% GTlb........... 19% 15 - tampon de phosphate à pH 7. 6M/100 dans de l'eau distil lée stérile apyrogène, q.s. pour 2 ml.
Préparation n° 3
Chaque fiole de 2 ml contient; - un mélange de gangliosides dans les proportions: 25 mg 20 GΜχ ............ 21% GDla........... 40% GDlb........... 16% GTlb........... 19% - tampon de phosphate à pH 7. 6M/100 dans de l'eau distil- 25 lée stérile apyrogène, q.s. pour 2 ml.
Préparation n° 4
Chaque fiole lyophilisée contient: - un mélange de gangliosides dans les proportions: 75 mg GM^ ............ 21% 30 GDla........... 40% GDlb........... 16% GTlb........... 19%
Une fiole de 2 ml de solvant contient: - mannitol: 25 mg 35 - tampon de phosphate à pH 7. 6M/100 dans de l'eau distil lée stérile apyrogène, q.s. pour 2 ml.
CONCLUSIONS GENERALES ET UTILISATIONS EN THERAPEUTIQUE
21
Les résultats présentés sur la prévention de la toxicité chronique de la vincristine par une administration simultanée d'un mélange de gangliosides sont surprenants, puisqu'il n'est pas possible d'associer cet effet protecteur général à l'effet 5 réparateur sur les neurones des gangliosides seuls observés dans une recherche antérieure. En fait, sur la base des résultats antérieurs obtenus avec les gangliosides, on émet l'hypothèse que les gangliosides peuvent empêcher une neuropathie de la vincristine et non ces neuropathies occasionnées par une 10 toxicité chronique d'un caractère plus général.
Les trois zones les plus affectées par la vincristine sont le système hématologique, le système gastro-intestinal et le système nerveux. D'autre part, il est difficile d'expliquer l'effet protecteur des gangliosides lorsque celui-ci n'est 15 considéré que comme un effet sur les systèmes nerveux central et autonome puisque la mortalité déterminée sur les animaux par la vincristine ne peut être attribuée qu'à ces effets sur les systèmes nerveux périphérique ou autonome. Ceci implique donc que les gangliosides agissent au moyen d'un mécanisme 20 d'action d'une nature plus générale et différent de celui dont l'hypothèse a été émis dans les études antérieures.
En outre, l'effet pourrait être reproduit avec d'autres médicaments antitumoraux tels que par exemple la mitozantrone, le cysplatinum, méthotrexate, adriamycine, daunomicine et le 25 cyclophosphamide, qui présentent un degré élevé de toxicité à la fois général et sur le système nerveux. Il est important de noter que les gangliosides n'interfèrent pas négativement avec l'activité antitumorale de la vincristine et, dans le cas d'une leucémie expérimentale, il apparaîtrait une efficacité 30 positive du médicament.
En considérant son utilisation en thérapeutique, il est essentiel d'observer que: - l'addition exogène de gangliosides avec des lignées cellulaires en transformation diminue ou ralentit la 35 prolifération des cellules et favorise la différencia tion des cellules.
- l'effet des gangliosides n'est pas cytotoxique et il est # 22 réversible.
- l'effet antiprolifération des gangliosides peut dépendre du type de cellule et peut être de la dépendance des cellules considérées sur le facteur de croissance pour 5 la prolifération.
D'autre part, la vincristine inhibe la prolifération des cellules indépendamment du type des cellules, et du facteur de croissance considéré. Cependant, ces effets sont dus à sa cytotoxicité à la fois sur les cellules proliférantes trans-10 formées et non transformées. En tant que telle, l'association gangliosides-VCR dans les maladies tumorales peut être considérée comme valide. Les gangliosides peuvent rendre possible l'utilisation de doses plus faibles de VCR comme médicaments antitumoraux, et ceci présente le résultat de diminuer l'effet 15 cytotoxique de la VCR sur les cellules normales. D'autre part, il est bien connu que l'administration de médicaments antitumoraux tels que la VCR chez des patients qui souffrent de tumeurs, occasionne de sérieux effets secondaires. Il est donc très souhaitable d'amener une réduction de ces effets secondaires 20 (qui sont dus à une toxicité plus générale de médicaments).
En résumé, les données obtenues se sont avérées très différentes de celles auxquelles on s'attendait puisqu'elles ne se ramènent pas au système nerveux. Elles sont plutôt tout à fait indicatives d'une action protectrice ou prophylactique 25 contre les effets secondaires d'une nature générale toxique occasionnés par l'administration d'antiblastiques des séries vinca. Ce type d'action rend possible de prolonger la période de traitement par la vincristine à des doses assez élevées pour ralentir la croissance des tumeurs et en même temps 30 retarder l'apparition des effets secondaires mentionnés ci-dessus.
L'administration du mélange de gangliosides, en particu-lier le mélange Cronassial , procure une prophylaxie des effets toxiques secondaires ou des effets neurotoxiques chro-35 niques occasionnés par l'administration d'agents antinéoplasiques. L'activité prophylactique est particulièrement évidente lorsque le mélange de gangliosides est administré avant l'administration de l'agent antinéoplasique.
23 * L’invention ayant été ainsi décrite, il est évident qu'on peut lui apporter plusieurs variantes. Ces variantes ne doivent pas être prises en dehors du but essentiel de la présente invention et toutes ces modifications doivent être 5 considérées évidentes par un spécialiste et doivent être comprises dans la portée des revendications suivantes.
10 15 20 25 30 35
Claims (25)
1. Un agent de prévention et de prophylaxie des effets toxiques généraux ou des effets neurotoxiques chroniques occasionnés par l'administration d'agents antinéoplasiques, 5 destiné à être administré aux patients avant l'administration de ces agents néoplasiques et qui comprend comme ingrédient actif un mélange de gangliosides GM^, GD^a, GD^ et GT^·
2. Un agent selon la revendication 1, dans lequel ce mélange de gangliosides contient entre environ 19 et 23% de
10 GM-, entre environ 36 et 44% de GD, , entre environ 14 et 18% 1f laf de GD^k et entre environ 17 et 21% de GT^ en poids.
3. Un agent selon la revendication 2, dans lequel ce mélange de gangliosides contient environ 21% de GM^, environ 40% de GD, , environ 16% de GD,. et environ 19% de GT,, en la lb lb 15 poids.
4. Un agent selon la revendication 2, dans lequel ce mélange de gangliosides contient 23% de GM^, environ 40% de GDia, environ 16% de GD.^ et environ 19% de GT^ en poids.
5. Un agent selon l'une quelconque des revendications 1 20 à 4, dans lequel cet agent antinéoplasique est un alcaloïde vi nca.
6. Un agent selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel cet agent antinéoplasique appartient au groupe formé par: vincristine, mitozantrone, cysplatinum, 25 méthotrexate, adriamycine, daunomicine et cyclophosphamide.
7. Un agent selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel cet agent antinéoplasique est la vincristine.
8. A titre de médicament pour la réduction des effets toxiques généraux ou des effets neurotoxiques chroniques 30 occasionnés par l'administration d'agents antinéoplasiques, consistant en un mélange de gangliosides GM^, GDlaf GDib et GTj^ avant l'administration de ces agents antinéoplasiques.
9. Un médicament selon la revendication 8, dans laquelle ce mélange de gangliosides contient entre environ 19 et 23% de
35 GM^, entre environ 36 et 44% de GD^&, entre environ 14 et 18% de GD^ et entre environ 17 et 21% de GT^ en poids.
10.- Un médicament selon la revendication 9, dans laquelle 25 .r ' l ce mélange de gangliosides contient environ 21% de GM^, environ 40% de GDla, environ 16% de GDlb et environ 19% de GT^b en poids.
11. Un médicament selon la revendication 9, dans laquelle 5 ce mélange de gangliosides contient environ 23% de GM^, envi- - ron 40% de GD. , environ 16% de GD.. et environ 19% de GT.. en la 1b lb poids.
12. Un médicament selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, dans laquelle ce mélange de gangliosides est 10 administré à une dose standard comprise entre 100 et 10-mg.
13. Un médicament selon l'une quelconque des revendications 8 à 13, dans laquelle cet agent antinéoplasique est un alcaloïde vinca.
14. Un médicament selon l'une quelconque des revendica-15 tions 8 à 13, dans laquelle cet agent antinéoplasique appartient au groupe formé par: vincristine, mitozantrone, cyspla-tinum, méthotrexate, adriamycine, daunomicine et cyclophospha-mi de.
15. Un médicament selon l'une quelconque des revendica-20 tions 8 à 13, dans laquelle cet agent antinéoplasique est la vincristine.
16. Un médicament selon l'une quelconque des revendications 8 à 15, pour le traitement des effets neurotoxiques incluant la perte des réflexes d'un tendon, des paresthésies, 25 une douleur musculaire, une faiblesse musculaire, la constipation ou une douleur abdominale.
17. Un médicament selon l'une quelconque des revendications 8 à 16, destiné à être administré avant le traitement par ces agents antinéoplasiques. 30 18,- Un médicament selon l'une quelconque des revendica tions 8 à 17, destiné à être administré quotidiennement pendant 5 jours consécutifs, avant traitement avec ces agents néoplasiques. 19, - Un médicament selon la revendication 18, dans laquelle 35 destiné à être administré environ 5 heures après la dernière administration de ce mélange de gangliosides.
20. Utilisation d'un mélange de gangliosides GM^, GD^&, * % 26 t GD^ et pour la préparation d'une composition pharmaceu tique destinée au traitement d’effets toxiques généraux ou d’effets neurotoxiques chroniques occasionnés par l'administration ultérieure d'agents antinéoplasiques.
21. Une utilisation selon la revendication 20, dans laquelle ce mélange de gangliosides contient entre environ 19 et 23% de GM^, entre environ 36 et 44% de GD^a, entre environ 14 et 18% de GD^. et entre environ 17 et 21% de GT^ en poids.
22. Une utilisation selon la revendication 21, dans 10 laquelle ce mélange de gangliosides contient environ 21% de GM^, environ 40% de GD^a, environ 16% de GD^ et environ 19% de GT^ en poids.
23. Une utilisation selon la revendication 21, dans laquelle ce mélange de gangliosides contient environ 23% de
15 GM-, environ 40% de GD. , environ 16% de GD-, et environ 19% 1 la’ 1b de GT^ en poids.
24. Une utilisation selon l'une quelconque des revendications 20 à 23, dans laquelle cet agent antinéoplasique est un alcaloïde vinca. 20 25.- Une utilisation selon l’une quelconque des revendi cations 20 à 24, dans laquelle cet agent antinéoplasique appartient au groupe formé par: vincristine, mitozantrone, cysplatinum, méthotrexate, adriamycine, daunomicine et cyclo-phosphami de. 25 26.- Une utilisation selon l’une quelconque des revendi cations 20 à 24, dans laquelle cet agent antinéoplasique est la vincristine. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8648203A IT1208751B (it) | 1986-06-30 | 1986-06-30 | Possibile uso dei gangliosidi esogeni in malattie tumorali come fattore protettivo contro la neurotossicita' da farmaci antitumorali |
| IT4820386 | 1986-06-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LU86930A1 true LU86930A1 (fr) | 1987-11-11 |
Family
ID=11265194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU86930A LU86930A1 (fr) | 1986-06-30 | 1987-06-25 | Utilisation de gangliosides exogenes dens des maladies tumorales comme facteur de protection contre la toxite de medicaments antitumoraux |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5229373A (fr) |
| EP (1) | EP0251298B1 (fr) |
| JP (1) | JPS6327434A (fr) |
| AT (1) | ATE69381T1 (fr) |
| AU (1) | AU601988B2 (fr) |
| BE (1) | BE1000723A4 (fr) |
| CA (1) | CA1314219C (fr) |
| DE (2) | DE3721562A1 (fr) |
| DK (1) | DK165621C (fr) |
| ES (1) | ES2038621T3 (fr) |
| FR (1) | FR2601248B1 (fr) |
| GR (2) | GR871005B (fr) |
| IL (1) | IL82944A (fr) |
| IT (1) | IT1208751B (fr) |
| LU (1) | LU86930A1 (fr) |
| ZA (1) | ZA874597B (fr) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1254280B (it) * | 1992-03-13 | 1995-09-14 | Fidia Spa | Composizioni farmaceutiche comprendenti monosialoganglioside gm1 o un suo derivato atte al trattamento della malattia di parkinson |
| US6765087B1 (en) * | 1992-08-21 | 2004-07-20 | Vrije Universiteit Brussel | Immunoglobulins devoid of light chains |
| DE4430041A1 (de) † | 1994-08-24 | 1996-02-29 | Milupa Ag | Allergieprotektive Formelnahrung |
| US5567684A (en) * | 1994-09-14 | 1996-10-22 | The Regents Of The University Of California | Synthetic ganglioside derivatives |
| JP2005527467A (ja) | 2001-08-29 | 2005-09-15 | ネオーズ テクノロジーズ， インコーポレイテッド | 新規な合成ガングリオシド誘導体およびその組成物 |
| NZ542148A (en) | 2003-03-06 | 2008-05-30 | Neose Technologies Inc | Methods and compositions for the enzymatic synthesis of gangliosides |
| WO2009118658A2 (fr) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | University Of Oxford | Liposomes ciblant le réticulum endoplasmique |
| WO2010111530A1 (fr) | 2009-03-25 | 2010-09-30 | Seneb Biosciences, Inc. | Glycolipides en tant que traitement de maladies |
| US20120148547A1 (en) * | 2009-09-01 | 2012-06-14 | Hadasit Medical Reasearch Services & Development Ltd. | Combination of vitamin e and beta-glycosphingolipids in compositions and methods for preventing and treating hepatic disorders |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1168205B (it) * | 1983-07-21 | 1987-05-20 | Wellcome Italia | Derivato di monsialo ganglioside dotato di attivita' antibatterica, antifungina ed antitumorale, composizioni che lo contengono e procedimento per la loro preparazione |
| IT1182209B (it) * | 1985-02-18 | 1987-09-30 | Fidia Farmaceutici | Uso terapeutico del monosialoganglioside gm1 e dei suoi derivati in gravi patologie di infarti cerebrali |
-
1986
- 1986-06-30 IT IT8648203A patent/IT1208751B/it active
-
1987
- 1987-06-22 IL IL82944A patent/IL82944A/xx unknown
- 1987-06-25 LU LU86930A patent/LU86930A1/fr unknown
- 1987-06-25 US US07/066,248 patent/US5229373A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-25 ZA ZA874597A patent/ZA874597B/xx unknown
- 1987-06-25 GR GR871005A patent/GR871005B/el unknown
- 1987-06-25 FR FR878708937A patent/FR2601248B1/fr not_active Expired
- 1987-06-26 BE BE8700719A patent/BE1000723A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-06-29 CA CA000540885A patent/CA1314219C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-29 AU AU74908/87A patent/AU601988B2/en not_active Ceased
- 1987-06-29 DK DK333787A patent/DK165621C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-06-30 ES ES198787109415T patent/ES2038621T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-30 AT AT87109415T patent/ATE69381T1/de active
- 1987-06-30 EP EP87109415A patent/EP0251298B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-30 JP JP62165131A patent/JPS6327434A/ja active Pending
- 1987-06-30 DE DE19873721562 patent/DE3721562A1/de not_active Withdrawn
- 1987-06-30 DE DE8787109415T patent/DE3774501D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-02-12 GR GR910402224T patent/GR3003790T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA874597B (en) | 1988-03-30 |
| GR3003790T3 (fr) | 1993-03-16 |
| GR871005B (en) | 1987-10-23 |
| IT8648203A0 (it) | 1986-06-30 |
| FR2601248B1 (fr) | 1989-08-25 |
| ES2038621T3 (es) | 1993-08-01 |
| DE3774501D1 (de) | 1991-12-19 |
| DE3721562A1 (de) | 1988-03-03 |
| DK333787A (da) | 1987-12-31 |
| AU601988B2 (en) | 1990-09-27 |
| DK333787D0 (da) | 1987-06-29 |
| AU7490887A (en) | 1988-01-07 |
| IL82944A (en) | 1993-04-04 |
| JPS6327434A (ja) | 1988-02-05 |
| BE1000723A4 (fr) | 1989-03-21 |
| EP0251298A2 (fr) | 1988-01-07 |
| US5229373A (en) | 1993-07-20 |
| ATE69381T1 (de) | 1991-11-15 |
| EP0251298A3 (en) | 1988-10-26 |
| FR2601248A1 (fr) | 1988-01-15 |
| IT1208751B (it) | 1989-07-10 |
| DK165621B (da) | 1992-12-28 |
| DK165621C (da) | 1993-06-01 |
| EP0251298B1 (fr) | 1991-11-13 |
| CA1314219C (fr) | 1993-03-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH08500589A (ja) | アストラガルス ポリサッカライド免疫調節剤 | |
| CN100515416C (zh) | 能作为抗白血病药物的草药分子 | |
| LU85974A1 (fr) | Melange de gangliosides utile comme instrument therapeutique d'elimination d'effets douloureux de neuropathies peripheriques | |
| US4940694A (en) | Therapeutic use of GM1 in severe cerebral ischemic strokes pathologies | |
| Thuy et al. | Pharmacological activities and safety of Ganoderma lucidum spores: A systematic review | |
| LU86930A1 (fr) | Utilisation de gangliosides exogenes dens des maladies tumorales comme facteur de protection contre la toxite de medicaments antitumoraux | |
| US4910224A (en) | Method of modifying the lipid structure and function of cell membranes and pharmaceutical compositions for use therein | |
| FR3061658A1 (fr) | Composition pharmaceutique comprenant en tant que principe actif une combinaison de d-limoneme, de lupeol et du cinnamaldehyde et/ou du methylhydroxychalcone polymere et/ou du beta-sitosterol et/ou de | |
| CA2749931C (fr) | Utilisation de composes pterosine pour traiter le diabete et l'obesite | |
| EP2931295B1 (fr) | Extrait d'algues comprenant des polysaccharides polyanioniques sulfatés et non sulfatés et ses applications | |
| CA3090394A1 (fr) | Procedes de traitement de troubles mitochondriaux | |
| WO1999027943A1 (fr) | Utilisation d'extraits de ginkgo biloba pour preparer un medicament | |
| Reynolds et al. | Dopamine metabolism in human brain: effects of monoamine oxidase inhibition in vitro by (—) deprenyl and (+) and (—) tranylcypromine | |
| DE69330842T2 (de) | Verwendung von Monosialogangliosid GMl oder von N-Dichlor-Acetyl-lyso-GMl zur Vorbeugung oder zur Umkehrung der von einer Langzeitbehandlung mit L-DOPA bei der Therapie von Morbus Parkinson induzierten neuronale Degeneration | |
| GRECO et al. | Cycloleucine encephalopathy | |
| CA2716764C (fr) | Nouvelle utilisation de n-acetyl-taurinate de zinc | |
| KR100506950B1 (ko) | 진세노사이드를 함유함을 특징으로 하는 면역증강효과에 대한 조성물 | |
| KR100485936B1 (ko) | 진세노사이드 Rh2 및 Rg3 항암 조성물 | |
| CN101212963B (zh) | 绿原酸在制备具有增加骨髓细胞功效的药物中的用途 | |
| TWI890201B (zh) | 純化之菇蕈β-葡聚多醣於預防、改善或治療阿茲海默症、失智症或腦機能退化之應用 | |
| EP0470144B1 (fr) | D-acide aspartique beta-hydroxamate pour le traitement des infections virales et des tumeurs | |
| KR100731620B1 (ko) | 발기부전 치료를 위한 진세노사이드 조성물 | |
| HK40119114A (zh) | 纯化的蘑菇β-葡聚糖在预防、改善或治疗阿尔茨海默症、痴呆症或脑功能退化中的应用 | |
| Rybalkina et al. | Correction of the toxic effect of cyclophosphamide on hemopoiesis in animals with lewis lung carcinoma using low-molecular-weight sodium alginate | |
| WO2017044002A1 (fr) | Principe actif d'un médicament, médicament, composition pharmaceutique et méthode de traitement de maladies à démyélinisation affectant un organisme vivant, y compris prévention de maladies |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DT | Application date | ||
| TA | Annual fee |