LU87210A1

LU87210A1 - Nouvelle composition ophtalmologique

Info

Publication number: LU87210A1
Application number: LU87210A
Authority: LU
Inventors: Pierre Braquet
Original assignee: Scras
Priority date: 1987-05-07
Filing date: 1988-05-06
Publication date: 1988-12-13
Also published as: DE3815581A1; GB2204239B; DK250088D0; FR2614790A1; NL8801125A; SE8801710L; US4897421A; SE8801710D0; IT8820388A0; DK250088A; IN169811B; AU1567888A; KR880013557A; BE1001075A3; CH675359A5; IT1217446B; JPS63297323A; GB8710780D0; FR2614790B1; NZ224363A

Description

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T - “T A -y Λ 4 ,Λ GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

Brevet N°..0....../____ό—I * * _* , ... .

Monsieur le Ministre du _J* ......j,_____ ΤχΛκζ de l’Économie et des Classes Moyennes _ ,... .. 3¾¾} Service de la Propriété Intellectuelle ire vre jlgjg) “ LUXEMBOURG 1,1 .......'

Demande de Brevet d’invention .... —:--i——:——— ---— < « I. Requête

Société de Conseils de Recherches et cHApplications Scienti- ( 2) figues (S.C.R.A.S.)., 51/53 rue du Docteur Blanche, F-75016 . ' .... Paris, représentée par Monsieur Jean Waxweiler, 55 rue des · ......mandaïâîfë ' — “ déposent)ce six.mai.mil neuf cent guatre-vingt-huit__( 4) à .3.-5 r 0 Q___heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant:

Nouvelle .composition ophtalmologique__________( 5) t ......~......................

2. la description en langue ....f .r.an.Ç.a.i.S.e___________________de l’invention en trois exemplaires; 3. ____________/..._____________________________planches de dessin, en trois exemplaires; 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le ____; 5. la délégation de pouvoir, datée de______________ la 25.04 .1988 _.

6. le document d’ayant cause (autorisation); déclareÇnt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeurs) est (sont): ( 6)

Pierre BRAQUET, 8, rue des Suisses, F-92380 Garches_ revendiquefnt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de ( 7) _______________brevet________________i déposée(s) en (8) Gr.andej=B.re.tagjQ.e__: le(9) 7 mai 1987_____________________j_________._________________________ sous le N° (10) JLZMZ.1.Q____________________________________________!_ au nom de (11) Société de Conseils de Recherches et d1 implications Scientifiques (3 «C «Ar, 3 · ) élit(élisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg____ 55 rue des Bruyères, Howald_______________- _~~ (12) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec ajournement de cette délivrance à______________.;......Δ__________{..____________________________________________________!_______ . mois. (13)

Le déposant·/mandataire:__________ΐΛ ______________________________________________________________________________________________‘ (14) . Π. Procès-verbal de Dépôt _

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, -Service de la Propriété Inteltet^$dèiO&taibourg,en date du: 06,05 .19-88 i / S \ . Pr. le Ministre de l’Économie et des Classes Moyennes, - à 1.5...,...0...0..— heures J tj N&l'jm ,\| I . A P·- - . " Le chef du servi^ çe la propriété intellectuelle, A68007 ~ T ~ EXPLICATIONS RELATIVES AU FORMULAIRE DE DÉPÔT. _ _ // A - . (1) s’il y a lieu "Demande de certificat d’addition au brevet principal, à la demande de brevet principal No......//. ..du...........-^inscrire les nom, prénom^profession, LL ( K adresse du demandeur, lorsque celui-ci est un particulier QU les dénomination sociale, forme juridique, adresse dulfege social, lorsque le demandeur est une personne morale “(3) inscrire— / I vr I n les nom, prtnom, adresse du mandataire agrée, conseil en propriété industrielle, muni d'un pouvoir spécial, s’il y a lieu: "représente par......7ΓΓ... agissant cnqualité de mandataire” ' : ' - (4) date de dépôt en toutes lettres - (S) ntre de l’invention-(6) inscrire les noms, prénoms, adresses des inventeurs ou l’indication "(voir) désignation séparée (suivra)", lorsque la dési gnation se fait uu se fera dans un document séparérou encore l'indication "ne pas mentionner", lorsque l’inventeur signe ou signera un document de non-mention à joindre à une désignation

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REVENDICATION DE PRIORITE

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Jy 7 mai 1987 SOUS le numéro 8710780

MEMOIRE DESCRIPTIF DEPOSE A L'APPUI D'UNE DEMANDE DE BREVET D'INVENTION AU GRAND-DUCHE DE LUXEMBOURG

par; Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) 51/53 rue du Docteur Blanche F-75016 Paris pour; Nouvelle composition ophtalmologique !

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Nouvelle composition ophtalmologique DESCRIPTION

La présente invention concerne une nouvelle composition 5 ophtalmologique dont 1'ingrédient actif est 11 acide eicosa-pentaénoïque.

L'expression "acide eicosapentaénoïque" (appelé ci-après en abrégé "EPA") désigne l'acide cis-5,8,11,14,17-eicosa-pentaénoïque répondant à la formule

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L'EPA est un acide gras polyinsaturé connu provenant 15 de la chaîne alimentaire marine et servant de précurseur pour les familles de la prostaglandine-3 et du thromboxane-3. Il diffère de l'acide arachidonique par l'introduction d'une double liaison supplémentaire entre les atomes de carbone en positions 17 et 18.

20 L'invention fournit une composition ophtalmologique comprenant une suspension d'EPA dans une alkyl-cellulose et/ou une hydroxyalkylcellulose en solution aqueuse. L'EPA est présent, de préférence, en une quantité de 0,5 à 3%, mieux encore, à raison de 1%. La méthyl-cellulose et 25 1'hydroxypropyl-cellulose sont respectivement 1'alkyl- cellulose et l'hydroxyalkyl-cellulose préférées et la solution de cellulose est, de préférence, une solution à 0,5%.

2 L'intérêt de la composition ophtalmologique suivant la présente invention est illustré par l'expérimentation suivante effectuée en utilisant des compositions ophtalomolo-giques contenant l'acide eicosapentaénoïque sur des yeux de 5 lapins.

EXPERIMENTATION

On a effectué cette expérimentation sur des lapins chinchillas pigmentés mâles pesant 2,0-2,5 kg. Initialement, on a examiné tous les yeux avec une lampe à fente. Seuls les 10 animaux ne présentant aucun signe d'inflammation oculaire ont été retenus pour l'étude. On a procédé à l'immunisation des lapins pigmentés par injection de 20 ^ul d'albumine de sérum humain exempte de pyrogènes (HSA, solution à 20%) dans la cornée des deux yeux, suivant le procédé de Morawiecki, 15 après anesthésie cornéenne avec de 1'oxybuprocaïne à 0,4% et sédation par "Hypnorm" (marque commerciale déposée; fluanison 10 mg/ml et citrate de phentanyle 0,2 mg/kg du poids du corps).

Les résultats ont été évalués en mesurant la forma-20 tion d'oedème cornéen et en déterminant les acides gras présents dans les tissus cornéens. a) Mesure de la formation d'oedème cornéen.

On a traité les yeux de lapins avec des suspensions d'acides gras préparées avec de l'hydroxypropyl-cellulose à 25 0,5% comme véhicule. On a préparé ces suspensions immédia tement avant l'application. Les témoins ont été traités uniquement avec le véhicule. On a commencé le traitement avec les préparations d'acides gras (une goutte oculaire de 30 ^ul trois fois par jour, instillée dans le sac conjonctival) huit 30 jours après l'immunisation et on a poursuivi le traitement pendant la durée des expériences. On a évalué la kératite des yeux de lapins en mesurant la formation d'oedème cornéen, la néovascularisation et l'apparition d'une infiltration leucocytaire annulaire dans la cornée (anneau de Wesseley).

35 Ces trois paramètres de l'inflammation cornéenne peuvent être 3 très bien observés in vivo. L'observation clinique a été organisée suivant un mode à double masquage et, pour chaque ‘ animal, on a établi la moyenne des valeurs obtenues pour les deux yeux. On a évalué l'aspect de la cornée en comptant le 5 nombre de jours au cours desquels des anneaux opaques ou une cornée diffuse complètement opaque étaient visibles, ainsi que le nombre de jours au cours desquels les vaisseaux étaient visibles dans la cornée.

Pour ces mesures, on a utilisé une lampe à fente "Haag-10 Streit" avec un pachymètre équipé de lampes à fixation centrale suivant Mishima et Hedbys. Pour chaque oeil, on a pris la moyenne de trois mesures.

On a mesuré 1'épaisseur cornéenne centrale avant et aux 7e, 9e, lie, 14e, 16e, 18e, 20e, 23e et 27e jours après 15 l'injection intrastromale de HSA. Pour chaque animal, les différences entre les mesures pachymétriques avant et après l'injection intraoculaire de HSA ont été considérées comme de 1'oedème (= Δ épaisseur cornéenne).

b) Détermination des acides gras présents dans les lipides 20 du tissu cornéen après traitement topique avec l'acide eicosa-pentaénoïque ou l'acide colombinique.

On a donné, à trois groupes de quatre lapins ayant des yeux non enflammés, trois fois par jour, pendant quatre jours, une goutte oculaire de 30 ^ul du véhicule (hydroxypropyl-25 méthyl cellulose à 0,5% dans de l'eau) ou d'une suspension d'acide colombinique à 3% ou d'acide eicosapentaénoïque à 1% dans le véhicule. On a tué les lapins en utilisant une dose excessive de penthothal, le cinquième jour, quatre heures après leur avoir donné une dernière dose (par voie 30 topique) d'acide eicosapentaénoïque ou d'acide colombinique.

En utilisant un trépan de 14 mm, on a disséqué les cornées de l'oeil énucléé intact. On a lavé quatre fois les cornées dans une solution salée pour empêcher la contamination,dans le procédé analytique,avec les acides gras appliqués par voie 35 topique. Dans chacun des trois groupes d'animaux, on a 4 réuni séparément les yeux droits et gauches en vue de l'analyse des acides gras.

On a ajouté un volume de méthanol aux échantillons réunis et on les a conservés à -60°C jusqu’à l'analyse bio-5 chimique. On a extrait les lipides des tissus cornéens avec un mélange 2:1 de chloroforme/méthanol.

On a concentré la couche de chloroforme avec un courant d'azote et on a transestérifié le résidu avec de l'acide chlorhydrique méthanolique, pendant deux heures à 65°C.

10 Après extraction avec un mélange 50/50 d'hexane/éther diéthylique et évaporation du solvant avec un courant d'azote, on a soumis les esters d'acides gras à une chromatographie sur des colonnes de silice avec un mélange 90:10 d'hexane/ éther diéthylique. On a soumis les esters méthyliques d'a-15 cides gras à une analyse par chromatographie gaz/liquide après élimination du solvant avec un courant d'azote. On a utilisé un chromatographe gazeux HP 5880 équipé d'un préleveur automatique (7672 A, Hewlett-Packard) et d'un détecteur FID en utilisant une colonne capillaire en verre 20 WC0T (CP SIL 88, longueur = 25 cm, diamètre intérieur = 0,22); température d'injection 225°C, détection à 350°C, programmation de 110 à 186°C à raison de 2°C/minute et maintien pendant 10 minutes à la température finale.

Analyse statistique 25 On a analysé les données par des procédés non paramé triques pour éviter les hypothèses à propos de la répartition des variables en cause. On a pratiqué l'essai de classement par rangs marqués d'un signe de Wilcoxon pour les données pachymétri-ques moyennes obtenues à différents moments dans les groupes trai-30 tés et non traités au cours de la période d'inflammation et l'on s'est servi de l'essai U de Mann-Whitney pour l'analyse de la durée de la néovascularisation et de l'opacification cornéenne dans les yeux traités et non traités à n'importe quel moment donné. La signification de la différence est indiquée pour 35 deux observations se suivant de près, 5 les valeurs P inférieures à 0,05 étant considérées comme significatives.

RESULTATS

Yeux non traités 5 L'aspect de la kératite dans les yeux traités avec le véhicule était le suivant : Une semaine à dix jours après l'injection intracornéenne de HSA, l'opacification de la cornée a débuté au limbe et environ aux jours 14-17, est apparu un anneau blanc d'opacification connu sous le nom d' anneau de 10 Wesseley.

L'anneau est apparu pendant un à huit jours. Au cours d'un intervalle de deux à quatre jours, la vascularisation de la cornée a débuté à partir du limbe, elle s'est poursuivie à peu près jusqu'aux jours 22-25, puis elle a régressé 15 rapidement pour donner lieu, dans tous les cas, à une cornée claire, 30 jours après l'injection de HSA.

Tous les animaux ayant reçu une injection de HSA ont répondu par la formation d'un anneau blanc et une néovascularisation. La formation de l'oedème cornéen enregistrée par 20 pachymétrie a commencé aux environs du jour 7 et a duré jusqu'au jour 30.

Yeux traités avec des acides gras.

Chez des lapins traités avec EPA, l'acide colombinique, l'acide DHGL (= acide dihomo-îT-linolénique) et l'acide 1Γ-25 linolénique, la période d'opacification cornéenne a été nettement plus courte comparativement aux témoins. La croissance des vaisseaux a été fortement diminuée après traitement avec 1ΈΡΑ, l'acide colombinique et l'acide if-linolénique (tableau I). Ces substances, de même que l'acide DHGL ont également 30 inhibé de façon significative la formation d'oedème cornéen.

L'application topique d'acide arachidonique n'a ni accru, ni réduit la réponse inflammatoire (tableau I).

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Acides gras présents dans les lipides du tissu cornéen après traitement topique avec l'acide eicosapentaénoïque ou l'acide colombinique.

Après un traitement topique de quatre jours, on a 5 constaté, chez les animaux traités à 1ΈΡΑ, l'apparition de 1,8% d'EPA (20:5 n-3) et de 2,5% de son métabolite 22:5 n-3 dans les phospholipides cornéens (voir tableau II).

Chez les animaux traités à l'acide colombinique, on a constaté l'apparition de 5,6% de cet acide gras dans les 10 phospholipides cornéens.

Après traitement à la fois avec l'EPA et l'acide colombinique, la teneur en acide arachidonique (20:4 n-6) a diminué et, en outre, la métabolisation de l'acide arachidonique jusqu'à 22:4 n-6 a été partiellement inhibée 15 (1,9%, respectivement 2,5%, 22:4 n-6) chez les animaux traités comparativement à 3% chez les animaux témoins. De même, la teneur en acide oléique (18:1) a diminué et la teneur en acide palmitique (16:0) a augmenté dans les phospholipides cornéens des animaux traités à l'EPA et à l'acide colombinique. 20 La quantité totale d'acides gras libres était de 4% de la quantité d'acides gras liés aux phospholipides. L'acide colombinique et l'EPA étaient présents dans la fraction d'acides gras libres, mais la teneur en acides gras de ce type était faible comparativement à la fraction liée aux phospholipides.

25 DISCUSSION

Les acides gras que sont l'acide colombinique, l'acide eicosapentaénoïque et l'acide )f-linolénique, sont efficaces pour inhiber l'infiltration leucocytaire, la néovascularisation et la formation d'oedème cornéen. En ce qui concerne la néo-30 vascularisation et l'oedème cornéen, l'acide colombinique assure l'inhibition la plus efficace. L'acide eicosapentaénoïque est l'inhibiteur le plus efficace de l'infiltration leucocytaire. L'acide DHGL assure une importante inhibition de l'infiltration leucocytaire et de la formation d'oedème, mais non de la néo-35 vascularisation. Le traitement à l'acide arachidonique ne ♦ 9 en 0 h SJ ω O H. en Ό h cf a) ο i il· y 0 P fi

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Les animaux traités uniquement avec le véhicule ont répondu à 100% par une opacification cornéenne, une néovascularisation et un oedème. L'apparition d'anneaux opaques et de la néovascularisation dans la cornée concorde avec les observations 5 antérieures en utilisant ce modèle d'anaphylaxie cornéenne. PRESENTATION - POSOLOGIE

La présentation préférée comprend 0,5 à 1% en poids d'EPA dans une suspension aqueuse d'hydroxypropyl-cellulose/ méthyl-cellulose. La posologie habituelle comprend trois 10 instillations par jour, pendant environ dix jours.

INDICATION

Il faut utiliser la composition suivant l'invention dans n'importe quel cas d'inflammation oculaire chez les êtres humains et/ou les animaux.

Claims

1. Composition ophtalmologique comprenant une suspension d'acide eicosapentaénoi'que dans une alkyl-cellulose et/ou une hydroxyalkyl-cellulose en solution aqueuse.

2. Composition ophtalmologique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'acide eicosapentaénoi'que est présent en une quantité de 0,5 à 3%.

3. Composition ophtalmologique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'acide eicosapentaénoi'que est présent en une 10 quantité de 1%.

4. Composition ophtalmologique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la solution de cellulose est une solution à 0,5%.

5. Composition ophtalmologique selon l'une quelconque des 15 revendications précédentes, caractérisée en ce que l'alkyl-cellulose est le méthyl-cellulose.

6. Composition ophtalmologique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'hydroxyalkyl-cellulose est l'hydroxypropyl-cellulose. Y