LU88201A1 - Compositions pharmaceutiques stabilisées comprenant un composé inhibituer de la HMG-CoA réductase et procédé pour leur préparation - Google Patents

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Description

Compositions pharmaceutiques stabilisées comprenant un composé inhibiteur de la HMG-CoA réductase et procédé pour leur préparation
La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un médicament sensible au pH, ayant une stabilité au stockage améliorée.
Certains composés inhibiteurs de l'hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A réductase (HMG-CoA réductase), à savoir des inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol, utiles dans le traitement de 1'hyperlipoprotéinémie et de l'athérosclérose, qui sont des composés de formule dans laquelle
Figure LU88201A1D00041
R est un radical organique, X est -CH=CH-, de préférence (E)-CH=CH-, et M est un cation physiologiquement acceptable, tel qu'un cation alcalin ou ammonium, de préférence le sodium ou le potassium, et en particulier le sodium, sont extrêmement sensibles à la dégradation à un pH inférieur à 8 environ. Comme exemple de tels composés, on peut citer celui ayant reçu la dénomination USAN fluvastatine sodique (ci-après: "fluvastatine"), à savoir l'acide R*,S*-(E) -(±) -7-[3-(4-fluorophényl) -l-(l-méthyl-éthyl)-lH-indol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium (voir EP-A-114 027) .
Par exemple, les auteurs de la présente invention ont constaté que la fluvastatine présentait en solution aqueuse la cinétique de dégradation suivante, à divers pH:
% de fluvastatine restant à 37°C pH Après 1 heure Après 24 heures 7,8 98,3 98,0 6.0 99,6 97,1 4.0 86,7 25,2 1.0 10,9 0
On pense que l'instabilité indiquée plus haut de la fluvastatine et de composés inhibiteurs de la HMG-CoA réduc-tase apparentés est due à l'extrême labilité des groupes /3,5-hydroxy sur la chaîne de l'acide hepténoïque, et à la présence de la double liaison, de sorte qu'à pH neutre à acide, les composés subissent aisément des réactions d'élimination ou d'isomérisation ou d'oxydation, pour donner des composés aromatiques insaturés conjugués, ainsi que l'isomère thréo, les lactones correspondantes et d'autres produits de dégradation.
Afin de réaliser des formes pharmaceutiques commercialisables comprenant un tel composé, il est essentiel de le protéger convenablement contre une déstabilisation liée au pH.
En outre, la sensibilité à la chaleur et à la lumière ainsi que l'hygroscopie des présents composés imposent des exigences particulières à la fabrication et au stockage de formes pharmaceutiques.
De façon inattendue, les auteurs de la présente invention ont pu préparer de telles compositions ayant des durées prolongées de stabilité au stockage, par exemple au moins environ 95 % de l'activité initiale du médicament subsistant au bout de 2 ans à +25°C et à +30°C, et pendant de plus longues durées.
Dans l'administration orale, les compositions de l'invention peuvent donner une absorption intestinale rapide et pratiquement totale du médicament.
Un autre avantage est que les compositions stabilisées de l'invention peuvent être aisément préparées par des techniques de fabrication en milieu aqueux ou à base d'autres solvants, par exemple par granulation en milieu liquide.
Sous un aspect, la présente invention fournit une composition pharmaceutique comprenant un composé inhibiteur de la HMG-CoA, de formule
Figure LU88201A1D00061
dans laquelle R est un radical organique, X est -CH=CH-, et M est un cation physiologiquement acceptable, et un agent alcalin capable de conférer un pH d'au moins 8 à une solution ou dispersion aqueuse de la composition.
Les compositions comprennent la substance active et un "agent alcalin", ledit agent alcalin étant capable de stabiliser la composition en conférant un pH d'au moins 8 à une solution ou dispersion aqueuse de la composition. Les composés de formule I et l'agent alcalin sont de préférence en association avec contact intime dans la composition, pour la réalisation de la stabilité optimale du médicament.
La composition résultante s'est révélée fournir une durée de conservation prolongée des composés de formule I, même en présence d'humidité ou lorsque de telles compositions en outre comprennent des excipients potentiellement réactifs d'une autre façon, tels que le lactose. La stabilité de la substance active dans des compositions de l'invention peut être d'au moins 95 %, et est normalement comprise entre 98 et 99 %, après 18 mois à 25°c, et même pendant de plus longues durées.
Le terme "agent alcalin" ou "base" utilisé ici désigne une ou plusieurs substances pharmaceutiquement acceptables, capable(s) de conférer un pH d'au moins 8, et de préférence d'au moins 9, et jusqu'à pH 10 environ, à une solution ou dispersion aqueuse de la composition de l'invention. Plus particulièrement, l'agent alcalin crée un "micro-pH" d'au moins 8 autour des particules de la composition, lorsque de l'eau est adsorbée sur celles-ci ou lorsque de l'eau est ajoutée en petites quantités à la composition. L'agent alcalin devrait par ailleurs être inerte à l'égard des composés de formule I. On peut déterminer le pH en prenant une dose unitaire de la composition, contenant par exemple 20 mg de fluvastatine ou une quantité équivalente d'un autre composé rentrant dans le cadre de la formule I, et en dispersant ou dissolvant la composition dans 10 à 100 ml d'eau.
La ou les substance(s) alcaline(s) pharmaceutiquement acceptable(s), constituant l'agent alcalin, peuvent aller de solubles à faiblement solubles dans l'eau, jusqu'à pratiquement insolubles dans l'eau.
Comme exemples de substances alcalines solubles dans l'eau, capables de conférer la basicité requise, on peut citer certains sels de type carbonate minéral pharmaceutiquement acceptables, tels que le carbonate de sodium ou de potassium, le bicarbonate de sodium ou l'hydrogénocarbonate de potassium; des phosphates choisis parmi, par exemple, le monohydrogénophosphate de sodium, potassium ou calcium anhydre, ou le phosphate trisodique, ainsi que des hydroxydes de métaux alcalins, tels que 1'hydroxyde de sodium, potassium ou lithium; et des mélanges de ceux-ci.
Un exemple d'une composition stabilisée selon l'invention peut comprendre: de 0,5 à 60 % en poids, normalement de 0,5 à 40 % en poids de substance active (la fluvastatine par exemple), et de 0,1 à 35 % en poids, de préférence de 1 à 15 % en poids, d'un composé de type carbonate soluble, par exemple choisi parmi le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium et des mélanges de ceux-ci.
Comme exemples de substances alcalines faiblement solubles ou insolubles dans l'eau, également potentiellement utiles pour composer l'agent alcalin stabilisant dans les compositions, on peut citer des composés couramment utilisés dans des formulations antiacides (par exemple l'oxyde, 1'hydroxyde ou le carbonate de magnésium; l'hydrogéno-carbonate de magnésium; l'hydroxyde ou le carbonate d'aluminium ou de calcium; des composés mixtes d'aluminium et de magnésium, tels que l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium) ; ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables de l'acide phosphorique, tels que le phosphate neutre de calcium; et des mélanges de ceux-ci.
Parmi les substances alcalines mentionnées plus haut, les "sels de type carbonate pharmaceutiquement acceptables", par lesquels on entend des carbonates et bicarbonates minéraux pharmaceutiquement acceptables, par exemple le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de calcium, et des mélanges de ceux-ci, se sont révélés particulièrement efficaces pour composer l'agent alcalin.
Des compositions ayant également une stabilité au stockage particulièrement avantageuse comprennent, en tant qu'agent alcalin, à la fois un excipient alcalin soluble dans l'eau et un excipient alcalin faiblement soluble ou insoluble dans l'eau.
Par exemple, on a atteint des améliorations considérables de la stabilité et d'autres avantages en utilisant un agent alcalin comprenant un carbonate soluble dans l'eau et un carbonate insoluble dans l'eau, en particulier l'association de bicarbonate (ou carbonate) de sodium et de carbonate de calcium.
Le bicarbonate de sodium sert avantageusement à neutraliser des groupes acides dans la composition, en présence d'humidité qui peut être adsorbée sur les particules de la composition au cours du stockage. Le carbonate de calcium exerce une action tampon dans la composition stockée, sans effet apparent sur la libération de médicament après ingestion. On a constaté en outre que les sels de type carbonate stabilisent suffisamment la substance active pour qu'il soit possible d'utiliser des techniques classiques de préparation à base d'eau, par exemple la trituration avec de l'eau ou la granulation en milieu liquide, pour préparer des compositions stabilisées de l'invention.
Le carbonate de calcium peut être un produit précipité ou broyé, mais est de préférence précipité. L'agent alcalin sera présent dans les compositions en une quantité suffisante pour conférer un pH, par exemple, d'au moins 8, et de préférence d'au moins 9, et aussi élevé que pH 10, à une solution ou dispersion aqueuse de la composition. En général, les compositions de l'invention comprennent d'environ 0,1 à 60 % en poids (normalement de 0,5 à 40 % en poids) de substance active, et d'environ 0,1 à 60 % en poids (de préférence de 20 à 35 %) d'agent alcalin.
La quantité d'un excipient stabilisant particulier à utiliser dépendra dans une certaine mesure du procédé de fabrication envisagé. Dans des compositions destinées à être mises sous forme de comprimés, par exemple, le carbonate de calcium ne devrait pas excéder une quantité qui peut être convenablement soumise à une compression, et sera généralement utilisé en association avec une substance alcaline plus aisément comprimable, le bicarbonate de sodium par exemple. Par ailleurs, des formes pharmaceutiques en capsules peuvent comprendre de plus grandes quantités d'excipients faiblement comprimables, à condition que la composition dans son ensemble reste suffisamment apte à l'écoulement et à la mise en oeuvre.
Une composition de dose unitaire solide peut avoir un rapport du carbonate soluble dans l'eau au carbonate insoluble allant par exemple de 1:40 à 2:1.
Un comprimé de l'invention, donné à titre d'exemple peut avoir un rapport du carbonate de calcium au bicarbonate de sodium allant d'environ 2:1 à 1:2 en poids. Une composition de capsule peut comprendre ces excipients en un rapport allant, par exemple, de 25:1 à 35:1 en poids.
En plus de la substance active et de l'agent alcalin, une charge est généralement également utilisée dans les compositions, pour conférer l'aptitude à la mise en oeuvre. Des substances de charge potentiellement convenables sont bien connues dans la technique [voir par exemple Pharmaceu-tical Sciences de Remington, 18e édition (1990), Mack Publishing Co. , Easton, PA, USA, p. 1635-1636] et comprennent le lactose et d'autres glucides, un amidon pré- • I . ® gélifie, par exemple l'amidon 1500 (Colorcon Corp.), l'amidon de maïs, le phosphate dicalcique, la cellulose, la cellulose microcristalline, des sucres, le chlorure de sodium et des mélanges de ceux-ci, parmi lesquels on préfère le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon prégélifié et des mélanges de ceux-ci.
En raison de ses excellentes propriétés de désintégration et de compression, la cellulose microcristalline . © (Avicel , FMC Corp.) et des mélangés comprenant de la cellulose microcristalline et une ou plusieurs charges supplémentaires, par exemple de l'amidon prégélifié, sont particulièrement utiles.
La charge totale est présente dans les compositions en une proportion d'environ 1 à 65 % en poids, par rapport à la composition totale. D'autres composants, qui peuvent être incorporés dans les compositions pour faciliter la mise en oeuvre et/ou conférer des propriétés améliorées de la forme pharmaceutique du produit, comprennent des liants bien connus pour fabrication de comprimés (par exemple la gélatine, des sucres, des gommes naturelles et synthétiques, telles que la carboxyméthylcellulose, la méthylcellulose, la polyvinyl-pyrrolidone, l'hydroxypropylméthylcellulose, la cellulose microcristalline et des mélanges de ceux-ci); des désinté grants (par exemple la carboxyméthylcellulose réticulée, le croscarmélose, la crospovidone, le glycolate d'amidon sodique); des lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, une huile végétale hydrogénée, la cire de Carnauba et similaires); des agents d'écoulement (par exemple le dioxyde de silicium), des agents antiadhérence ou de glissement (le talc par exemple) ainsi que des édulcorants, des agents colorants (par exemple l'oxyde de fer, des paillettes d'aluminium); des agents aromatisants, antioxydants, etc. Le choix d'un composant ou de composants particuliers et les quantités utilisées seront aisément déterminés par le spécialiste, par référence à des techniques et pratiques classiques pour la fabrication de formes pharmaceutiques en comprimés ou encapsulées ou autres. En général, la proportion efficace d'un liant pour comprimés ira d'environ 1 à 10 % en poids, et de préférence de 1 à 5 % en poids, celle d'agents antiadhérence ou de glissement ira d'environ 1 à 10 % en poids, celle de désintégrants ira d'environ 1 à 5 % en poids, et celle de lubrifiants ira d'environ 0,1 à 2 % en poids, par rapport à la composition totale.
Ces compositions peuvent être formulées par des moyens connus, pour donner des doses unitaires orales courantes du composé, par exemple 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, etc., sous la forme de capsules, comprimés, granules, etc.
Des substances d'enrobage entérique peuvent éventuellement être ajoutées à des comprimés, granules ou capsules, pour les protéger contre une dégradation prématurée de la substance active par l'acide gastrique, avant que celle-ci n'atteigne le site d'absorption intestinal. Des exemples de telles substances sont bien connus et comprennent le phta-late d'hydroxypropylméthylcellulose, l'acétate-phtalate de cellulose, le poly(acétate-phtalate de vinyle), le phtalate de méthylcellulose, des copolymères acide méthacrylique/ méthacrylate de méthyle (par exemple l'Eudragit , Rohm Pharma). L'enrobage entérique est appliqué de préférence pour donner une augmentation de 5 à 12, de préférence de 8 à 10 % en poids du noyau de la capsule, du granule ou du comprimé.
De façon souhaitable, on enrobe des compositions de l'invention, sous forme de comprimés, pour les protéger contre l'humidité et la décoloration par la lumière, et pour masquer la saveur amère de la substance active. Soit l'enrobage entérique peut contenir des opacifiants et des colorants, soit un enrobage constitué d'une pellicule opaque classique peut être appliqué sur le noyau du comprimé, éventuellement après que celui-ci ait été enrobé avec une substance entérique.
Comme exemples d'agents filmogènes appropriés dans des formulations d'enrobage au moyen d'une pellicule à appliquer aux compositions de l'invention, on peut citer le polyéthylèneglycol,, la polyvinylpyrrolidone, le poly(alcool vinylique), des polymères hydrophiles tels que l'hydroxy-propylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose et l'hydroxy-propylméthylcellulose ou similaire, parmi lesquels on préfère l'hydroxypropylméthylcellulose (par exemple Opadry Yellow , Colorcon Corp.). Des agents filmogènes hydrophobes qui peuvent être appliqués, au moyen d'un véhicule constitué d'un solvant organique, comprennent, par exemple, l'éthyl-cellulose, l'acétate de cellulose, des copolymères alcool vinylique/anhydride maléique, etc.
On peut en général appliquer l'enrobage pelliculaire pour atteindre une augmentation de poids du granule ou du noyau, ou du comprimé, allant d'environ 1 à 10 % en poids, et de préférence d'environ 2 à 6 % en poids. D'autres composants de formulation d'enrobage entérique ou pelliculaire classiques comprennent des plastifiants, par exemple le polyéthylèneglycol (tel que le polyéthylèneglycol 6000), le citrate de triéthyle, le phtalate de diéthyle, le propylèneglycol, le glycérol, le phtalate de butyle, en quantités classiques, ainsi que les opacifiants mentionnés plus haut, tels que le dioxyde de titane, et des colorants, tels que l'oxyde de fer, des paillettes d'aluminium, etc.
Les enrobages pelliculaires ou entériques peuvent être appliqués par des techniques classiques, dans un appareil approprié à lit fluidisé ou à plateau d'enrobage, à l'aide d'eau et/ou de solvants organiques classiques (par exemple l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique), des cétones (l'acétone, 1'éthylméthyl-cétone); des hydrocarbures chlorés (le chlorure de méthylène, le dichloréthane), etc.
Une composition selon l'invention comprend les composants suivants (en % en poids, par rapport à la composition totale):
De 0,1 à 60 % en poids (normalement de 0,5 à 40 % en poids) de substance active (la fluvastatine par exemple), de 0,1 à 60 % en poids d'agent alcalin (par exemple des carbonates) et de 1 à 65 % en poids de charge (la cellulose microcristalline par exemple).
Un exemple d'une telle composition comprend (en % en poids par rapport à la composition totale):
De 0,5 à 60 % en poids d'un composé inhibiteur de HMG-CoA réductase (la fluvastatine par exemple), de 10 à 55 % en poids d'agent alcalin (des carbonates par exemple) et de 10 à 65 % en poids de charge (par exemple la cellulose microcristalline).
Un autre exemple de composition selon l'invention comprend (en % en poids par rapport à la composition totale):
De 0,5 à 60 % en poids de composé actif (la fluvastatine par exemple), de 5 à 40 % en poids de carbonate de calcium, de 0,5 à 20 % en poids de bicarbonate de sodium et de 10 à 65 % en poids de charge (par exemple la cellulose microcristalline).
Un exemple d'une composition de capsule selon l'invention comprend (en % en poids par rapport à la composition totale):
De 0,5 à 60 % en poids (normalement de 0,5 à 40 % en poids) de substance active (la fluvastatine par exemple), de 25 à 40 % en poids de carbonate de calcium, de 0,5 à 10 % en poids de bicarbonate de sodium et de 20 à 35 % en poids de cellulose microcristalline, et éventuellement une charge supplémentaire (par exemple de l'amidon prégélifié) en une quantité allant de 15 à 30 % en poids.
Un exemple d'une composition mise sous forme de comprimés selon l'invention comprend (en % en poids par rapport à la composition totale):
De 0,5 à 60 % en poids de substance active (la fluvastatine par exemple), de 5 à 20 % en poids de carbonate de calcium, de 5 à 20 % en poids de bicarbonate de sodium et de 50 à 65 % en poids de cellulose microcristalline.
Les compositions stabilisées de l'invention peuvent être préparées par diverses techniques et divers procédés de fabrication généralement connus.
Dans la préparation des compositions, il est important de mettre en association avec contact intime la substance active et l'agent alcalin. Le mélange à sec de ces composants, pour l'obtention d'un mélange pratiquement homogène (de préférence avant l'addition de la charge et des excipients restants), suivi d'une étape de compression, peut réaliser le contact intime désiré.
Toutefois, pour obtenir des formulations très stables, on utilise de préférence un procédé de préparation en milieux aqueux ou à base d'un autre solvant, ce par quoi la substance active et l'agent alcalin sont mélangés l'un avec l'autre en présence de faibles quantités, par exemple, d'eau, pour donner des particules contenant le médicament et la substance alcaline en mélange intime. Etant donné l'hygroscopie et la sensibilité à l'humidité de composés inhibiteurs de HMG-CoA réductase tels que la fluvastatine, il est inattendu que la substance active soit suffisamment stabilisée par l'agent alcalin, au moyen de telles techniques, pour résister à la dégradation.
Dans un mode de réalisation d'un tel procédé, on triture la substance active et l'agent alcalin avec de l'eau, et les particules résultantes sont ensuite séchées. Les charges et excipients restants, qui ont été mis de côté pour constituer une "phase externe" desdites particules, sont ensuite mélangés avec les particules séchées, pour donner une composition appropriée à l'encapsulation, la fabrication de comprimés ou similaire.
Dans un autre mode de réalisation d'un procédé à base de solvant, qui peut faciliter le séchage subséquent dans un lit fluidisé, la substance active et l'agent alcalin sont granulés en milieu liquide par des techniques connues, par exemple mélangés à l'état humide, conjointement avec une quantité du matériau de charge. Les granules ainsi formés, après séchage, sont ensuite associés avec toute charge restante et tous autres composants mis à part, par exemple un liant, un lubrifiant, et peuvent par conséquent être mis sous forme de comprimés, encapsulés ou mis d'une autre façon sous une forme pharmaceutique.
Afin d'atteindre une durée de conservation prolongée des compositions, il est important que les particules préparées par trituration ou granulation en milieu liquide, ou un autre procédé à base aqueuse, soient pratiquement complètement séchées, c'est-à-dire pour donner une perte de poids au séchage (PPS) n'excédant pas 3 %, et de préférence n'excédant pas 2 %.
Le séchage est classiquement effectué par séchage sur plateau ou en un lit fluidisé, de préférence par cette dernière technique. Le séchage est normalement effectué à une température d'arrivée d'environ 50°C, et à moins de 50 % d'humidité relative.
Dans la préparation des compositions, on fait de préférence passer la substance active et les composants restants de la forme pharmaceutique (à l'exception du lubrifiant) à travers un tamis de 0,6 à 0,425 mm d'ouverture de mailles (n° de tamis US 30-40) avant de les triturer ou de les granuler en milieu liquide, la substance active étant en général d'abord tamisée et ensuite mélangée avec les excipients tamisés. De plus, on fait passer les particules ou granules séchés à travers un tamis de 1,0 à 0,85 mm d'ouverture de mailles (n° de tamis US 18-20), pour un mélange adéquat avec les autres composants.
On fait normalement passer les compositions, à mettre sous forme de comprimés, à travers un tamis à mailles plus fines, par exemple un tamis de 0,75 mm d'ouverture de mailles (n° de tamis US 24) avant de les mélanger avec un lubrifiant et de les soumettre à la compression; et cette étape de tamisage requiert généralement une étape de séchage supplémentaire, ce par quoi les particules ou granules humides obtenus par trituration ou granulation sont séchés jusqu'à une PPS de 6-8 %, puis envoyés à travers un tamis de 1,7 à 1,4 mm d'ouverture de mailles (n° de tamis US 12-14), et ensuite séchés à nouveau jusqu'à une PPS de 2-3 %.
Au lieu des techniques de trituration ou de granulation en milieu liquide décrites plus haut, on peut également utiliser une autre technique de préparation consistant à lyophiliser, c'est-à-dire sécher par le froid simultanément la substance active et l'agent alcalin de stabilisation, à partir d'une solution aqueuse, avantageusement en tant qu'étape in situ üu procédé de fabrication du médicament.
Comme illustré dans US-A-4 739 073, qui est incorporé ici par référence, la fluvastatine sodique, ainsi que les sels de sodium ou autres sels pharmaceutiquement acceptables d'autres composés inhibiteurs de HMG-CoA réductase de l'invention, sont normalement préparés par hydrolyse de l'ester correspondant, par exemple, à l'aide d'hydroxyde de sodium dans une solution éthanolique. On évapore ensuite l'éthanol ou une autre phase organique et on ajoute de l'eau à la phase restante contenant la substance active, pour former une solution aqueuse à partir de laquelle (généralement après extraction à l'aide d'un solvant organique) le composé inhibiteur de HMG-CoA réductase est récupéré par lyophilisation.
Il s'est révélé qu'une substance alcaline stabilisante, soluble dans l'eau, telle que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou un autre agent alcalin, peut être ajoutée in situ à la phase aqueuse décrite plus haut, comprenant la fluvastatine ou un autre composé inhibiteur de HMG-CoA réductase, et après avoir soumis cette phase aqueuse à un processus de lyophilisation, on peut obtenir des particules comprenant la substance active co-lyophilisée avec la substance alcaline ajoutée.
On peut ainsi atteindre une très bonne mise en contact de la substance active et du stabilisant, de sorte qu'il est possible de préparer, par exemple, des compositions stables de l'invention à partir de la substance active et de carbonate de sodium en un rapport pondéral allant d'environ 10:1 à 100:1. Par exemple, une composition co-lyophilisée de l'invention, comprenant une proportion aussi faible que 0,1 % en poids de carbonate de sodium, s'est révélée efficace pour donner une composition de médicament fortement stabilisée.
On effectue la lyophilisation par des techniques classiques au moyen d'un appareillage classique, en abaissant d'abord la température de la solution, de la température ambiante jusqu'au-dessous du point de congélation, normalement jusqu'aux environs de -45°C, et en appliquant un vide poussé, par exemple aux environs de 400 Pa (3 rrm Hg) ou moins, et ensuite en élevant la température jusqu'à la température ambiante ou au-dessus, pour aboutir à l'évaporation du sol- vant aqueux. Les particules recueillies sont essentiellement exemptes de solvant et sont de façon optimales constituées d'un mélange pratiquement homogène de la substance active et du stabilisant.
Les particules obtenues peuvent être associées à d'autres excipients, par exemple une charge, un liant, un lubrifiant, etc.
Les compositions de l'invention, obtenues par l'une quelconque des techniques ci-dessus, peuvent être transformées en une forme pharmaceutique par des processus bien connus dans la technique, par exemple, tassement en comprimés, encapsulation, granulation, moulage, etc.
Comme indiqué précédemment, une composition d'enrobage pelliculaire et/ou entérique peut être appliquée sur la forme pharmaceutique, pour ses avantages particuliers. L'enrobage pelliculaire ou entérique d'un comprimé à base de cellulose microcristalline, à l'aide d'une formulation d'enrobage pelliculaire à base aqueuse, est effectué de façon souhaitable à une température de bain de 30-50°C, une température d'arrivée de 50-80°c et une humidité relative (HR) inférieure à 50 %.
Pour atteindre la stabilité optimale de la formulation, il est important que la forme pharmaceutique munie d'un enrobage pelliculaire et/ou entérique soit séchée jusqu'à une teneur en humidité n'excédant pas 4 % et de préférence n'excédant pas 3 %.
Les formes pharmaceutiques résultantes, en comprimés ou capsules, doivent être protégées, pendant le stockage, contre l'oxydation induite par la chaleur ou la lumière, ainsi que contre la contamination par l'humidité.
Les capsules et comprimés préparés à partir des compositions de l'invention se sont révélés avoir une stabilité au stockage avantageuse.
Les formes pharmaceutiques sont appropriées à l'em-1 ploi envisagé. Des comprimés ou capsules à enrobage pellicu- laire de l'invention ont un temps de désintégration d'environ 10 à 30 minutes. Les comprimés ou capsules à enrobage entérique ont un temps de désintégration en général d'environ 30 minutes à environ 6 heures.
En plus des compositions comprenant de la fluva-statine sodique, la présente invention est destinée à englober des compositions comprenant d'autres composés de formule I donnée ici, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Ces composés sont décrits, par exemple, dans les brevets cédés en commun, demandes de brevets publiées et publications ci-après, tous incorporés ici par référence: US-A-4 739 073 et EP-A-114 027 (composé dans lequel R = indolyle et ses dérivés), EP-A-367 895 (composé dans lequel R = pyrimidinyle et ses dérivés), US-A-5 001 255 (composé dans lequel R = indényle et ses dérivés) , 4 613 610 (composé dans lequel R = pyrazolyle et ses dérivés), 4 851 427 (composé dans lequel R = pyrrolyle et ses dérivés) , 4 755 606 et 4 808 607 (composé dans lequel R = imidazolvle et ses dérivés), 4 751 235 (composé dans lequel R = indolizinyle et ses dérivés), 4 939 159 (composé dans lequel R = azaindolyle et ses dérivés), 4 822 799 (composé dans lequel R = pyrazolopyridinyle et ses dérivés), 4 804 679 (composé dans lequel R = naphtyle et ses dérivés), 4 876 280 (composé dans lequel R = cyclohexyle et ses dérivés) , 4 829 081 (composé dans lequel R = thiényle et ses dérivés), 4 927 851 (composé dans lequel R = furyle et ses dérivés), 4 588 715 (composé dans lequel R = phénylsilyle et ses dérivés), et F.G. Kathawala, Médicinal Research Revievs, vol. 11 (2), p. 121-146 (1991). D'autres composés de formule I sont décrits par exemple dans EP-A-304 063 (composé dans lequel R = quinoli-nyle et ses dérivés), EP-A-330 057 et US-A-5 026 708 et 4 868 185 (composé dans lequel R = pyrimidinyle et ses dérivés) , EP-A-324 347 (composé dans lequel R = pyridazinyle et ses dérivés), EP-A-300 278 (composé dans lequel R = pyrro- lyle et ses dérivés), et US-A-5 013 749 (composé dans lequel R = imidazolyle et ses dérivés).
Les composés appropriés en tant que composants actifs dans les compositions sont ceux dans lesquels R est choisi parmi les radicaux indolyle, pyrimidinyle, indényle, pyrazo-lyle, pyrrolyle, imidazolyle, indolizinyle, pyrrolopyridine, pyrazolopyridine, quinolinyle, phénylsilylphényle, naphtyle, cyclohexyle, phénylthiényle, phénylfuryle et pyridazinyle, et leurs dérivés. On préfère les composés de formule I dans lesquels R est choisi parmi les radicaux indolyle, pyrimidinyle et indényle et leurs dérivés, et X est (E)-CH=CH-.
Comme exemples de composés décrits dans les publications ci-dessus, qui sont des composés inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, appropriés à être utilisés en tant que principes actifs dans les compositions de l'invention, on peut citer les sels sodiques ou autres sels pharmaceutique-ment acceptables suivants: acide 3R,5S-(E)-7-[4-(4-fluorophênyl)-6-(1-méthyléthyl)-2-diméthylaminopyrimidine-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium; acide érythro-(±)-(E)-7-[3-(4-fluorophényl)-spirofcyclo-pentane-1,1'-lH-indène]-2' -yl]-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium; acide 3R,5S-(E)-7-[3 -(4-fluorophényl)-1-(1-méthyléthyl) - indolizine-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium; acide 3R,5S-(E)-7-[3-(4-fluorophényl)-1-(1-méthyléthyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium; acide 3R,5S-(E)-7-[4-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-quinoline-3-ylJ-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium; acide 3R,5S-(E)-7-[1-(4-fluorophényl)-3-(1-méthyléthyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium; acide 3R,5S-(E)-7-[4-(4-fluorophényl)-6-(l-méthyléthyl)-3-méthyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium; acide 3R,5S-(E)-7-[3-(l-méthyléthyl)-5, 6-diphényl- pyridazine-4-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium; acide 3R,5S-(E)-7-(4-(4-fluorophényl)-6-(l-méthyléthyl)-2-phényl-pyrimidine-5-yl]-3, 5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium; acide 3R,5S-(E)-7-[4-(4-fluorophényl)-1-(l-méthyléthyl)-3-phényl-2-oxo-2,3-dihydroimidazol-5-yl]-3,5-dihydroxy-β-hepténoïque, sel de sodium; acide 3R,5S-(E)-7-(4-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyléthyl)-1-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium; acide érythro-(±)-(E)-7-[4-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyléthyl) quinoline-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium; acide érythro-(±)-(E)-7-(1-(4-fluorophényl)-3-(l-méthyléthyl) -pyrrolo[2,1-a]isoquinoline-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium; acide érythro-(±)-(E)-7-[4-cyclopropyl-6-(4-fluorophényl)-2-(4-méthoxyphényl)pyrimidine-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium; acide 3R,5S-(E)-7-[4-(4-fluorophényl)-2,6-diméthylpyridine-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium; acide 3R,5S-(E)-7-(4-(4-fluorophényl)-6-méthyl-2-phényl- pyrimidine-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium; acide 3R,5S-(E)-7-(4-(3,5-diméthylphényl)-6-méthyl-2-phényl-pyrimidine-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium; acide érythro-(±)-(E)-7-(3,4-bis(4-fluorophényl)-6-(1-méthyléthyl)-pyridazine-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium; acide érythro-(±)-(E)-7-[1-(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-éthyl)-5-phényl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium; acide érythro-(±)-(E)-9,9-bis(4-fluorophényl)-3, 5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6, 8-nonadiênoïque, sel de sodium; acide érythro-(±)-(E)-3, 5-dihydroxy-9,9-diphényl-6,8-nona-diénoïque, sel de sodium; acide érythro-(±)-(E)-7-(4-(4-fluorophényl)-l,2-bis(l- méthyléthyl)-3-phénylpyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-ô-hepténoïque, sel de sodium; acide 3R,5S-(E)-7-[4,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl-lH-imidazol-l-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium; acide 3R/5S-(E)-7-[4-(4-fluorophényl)-2,6-bis(1-méthyl- éthyl)-5-méthoxyméthylpyridine-3-yl]-3,5-dihydroxy-β-hepténoïque, sel de sodium; acide érythro-(±)-(E)-[4-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-6-phényl-pyridine-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium; acide érythro-(±)-(E)-[2-(4-fluorophényl)-4/4,5,6-tétra- méthyl-cyclohexène-l-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium; acide érythro-(±)-(E)-7-(4-(4-fluorophényl)-2-cyclopropyl-quinoline-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium; et acide érythro-(±)-(E)-7-[4-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-éthyl)-quinoline-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium.
Les composés de formule I sont des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, c'est-à-dire des inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol, et sont par conséquent utiles pour le traitement de 1'hyperlipoprotéinémie et de l'athérosclérose, comme décrit dans les brevets, demandes de brevets publiées et publications précités, qui ont été incorporés par référence.
La présente invention est illustrée plus en détail à l'aide des exemples descriptifs et non limitatifs ci-après. Exemple 1
On prépare une capsule orale de fluvastatine n° 3 (20 mg) comprenant la formulation suivante:
Tableau 1 _Composants_Quantité (mg)
Fluvastatine 21,06
Carbonate de calcium, USPa 62,84
Bicarbonate de sodium, USP 2,00
Cellulose microcristalline, NFb 23,35
Amidon prégélifié, NFC 20,95
Eau purifiée, USP q.s.*
Composants mis à part:
Cellulose microcristalline 33,88
Amidon prégélifié 20,95
Talc, USP 9,43
Stéarate de magnésium, NF_1,05_ a Lourd, précipité b Avicel PH 102, FMC Corp. c Amidon 1500, Colorcon Corp. * Eliminée pendant la fabrication (a) On mélange pendant 5 minutes la fluvastatine, 2 mg de bicarbonate de sodium, 62,84 mg de carbonate de calcium, 23,35 mg de cellulose microcristalline et 20,95 mg d'amidon prégélifié, et on fait passer le mélange à travers un tamis de 0,425 mm d'ouverture de mailles (n° de tamis US 40) et on mélange pendant encore 3 minutes. (b) On ajoute l'eau au mélange, tout en mélangeant pendant environ 4 minutes, pour obtenir un produit granulé humide. (c) On sèche le produit granulé humide dans un sécheur à lit fluidisé, à une température d'arrivée de 50°C, jusqu'à une PPS de 1,59 %. . (d) On fait passer les granules séchés à travers un tamis de 0,85 mm d'ouverture de mailles (n° de tamis US 20), puis on les mélange pendant environ 10 minutes avec les composants mis à part constitués de cellulose microcristalline et d'amidon prégélifié. On ajoute au mélange le talc et le stéarate de magnésium (tamisés chacun au préalable sur une étamine de 0,25 mm d'ouverture de mailles (n° de tamis US 60) tout en mélangeant pendant environ 5 minutes.
La composition résultante a une PPS de 2,65 %.
Une dispersion de la composition dans 10-100 ml d'eau a un pH de 10. (e) On remplit avec la composition une capsule opaque bleue, et on la polit manuellement avec du sel.
La capsule satisfait à une spécification de dissolution de 75 % en 30 minutes, par la méthode USP utilisant un agitateur à pales.
La substance active se révèle être intacte à 99 % après 18 mois à 30°C dans un environnement protégé contre la lumière et résistant à l'humidité.
Exemple 2
En procédant comme décrit dans l'exemple 1, on prépare des capsules n° 3 doubles de 40 mg, en utilisant le double des quantités des composants indiqués dans le tableau 1.
Exemple 3
En procédant comme décrit dans l'exemple 1, on prépare des capsules de fluvastatine n° 3 de 10 mg, mis à part que l'on utilise 10 mg supplémentaires de cellulose microcristalline.
Exemple 4
On prépare un comprimé oral de fluvastatine de 10 mg, contenant la formulation suivante:
Tableau 2 _Composants_Quantité (mq)
Fluvastatine 21,06
Carbonate de calcium, USP 25,00
Bicarbonate de sodium, USP 25,00
Cellulose microcristalline, NFd 118,94
Croscarmellose sodique, NFe 3,00
Polyvinylpyrrolidone, USPf 6,00
Stéarate de magnésium, NF 1,00
Eau purifiée, USP q.s.* d Avicel PH 101 (FMC Corp.) e Ac-Di-Sol (FMC Corp.) f Kollidon 30 (BASF Corp.) * Eliminée au cours de la fabrication (a) On fait passer chacun à travers un tamis de 0,425 mm d'ouverture de mailles (ne de tamis US 40) la fluvastatine, le carbonate de calcium, le bicarbonate de sodium, la cellulose microcristalline, la polyvinylpyrrolidone et le croscarmellose sodique, puis on les réunit et les mélange pendant 3 minutes, et on fait passer le mélange résultant à travers un tamis de 0,425 mm d'ouverture de mailles, et on poursuit le mélange pendant 2 minutes. (b) On ajoute de l'eau au mélange résultant, tout en mélangeant pendant environ 5 minutes, pour obtenir un produit granulé humide. (c) On sèche le produit granulé dans un sécheur à lit fluidisé, avec une température d'arrivée de 50°C, jusqu'à ce que la PPS des granules soit de 6 à 8 %. On fait passer les granules à travers un tamis de 1,4 mm d'ouverture de mailles (n° de tamis US 14) , puis on les sèche à nouveau jusqu'à ce que la PPS n'excède pa 2,5 %. On fait passer les granules séchés à travers un tamis de 0,74 mm d'ouverture de mailles (n° de tamis US 24) et on les mélange pendant 3 minutes. (d) On incorpore dans le mélange, pendant 5 minutes, du stéarate de magnésium ayant été passé à travers une étamine de 0,25 mm d'ouverture de mailles (n° de tamis US 60).
La composition résultante a une PPS n'excédant pas 2 %.
Une dispersion de la composition dans 10-100 ml d'eau a un pH de 10. (e) A l'aide d'un poinçon de 8 mm, on met sous forme de comprimé la composition résultante, colorée en jaune pâle, pour obtenir un noyau de comprimé de 200 mg. (f) Dans un lit fluidisé à température d'arrivée réglée à 70-75°C, on applique sur le noyau de comprimé une formulation d'enrobage pelliculaire d'hydroxypropylméthylcellulose, Opadry Yellow®, YS-1-6347-G, Colorcon Corp. (suspension aqueuse à 10 %), pour aboutir à un gain de poids du comprimé de 5-6 %.
Le comprimé résultant satisfait à une spécification de dissolution de 75 % en 30 minutes, par la méthode USP utilisant un agitateur à pales.
La substance active se révèle être intacte à 99 % après 18 mois à 30°c dans un environnement protégé contre la lumière et résistant à l'humidité.
Exemple 5
En procédant comme décrit dans l'exemple 4, on prépare des comprimés de fluvastatine de 40 mg dans lesquels les composants du noyau de comprimé sont présents en quantités doubles de celles indiquées dans l'exemple 4.
Exemple 6
En procédant comme décrit dans l'exemple 4, on prépare des comprimés de fluvastatine de 10 mg, dans lesquels les composants du noyau de comprimé sont présents en quantités représentant la moitié de celles indiquées dans l'exemple 4.
Exemple 7
Dans un lit fluidisé, à une température de lit de 30-50°C, une température d'arrivée de 50-80°C et une humidité relative inférieure à 50 %, on enrobe avec une formula- , 0 tion d'enrobage entérique comprenant de l'Eudragit (Rohm Pharma) ou bien du phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, un noyau de comprimé ou une capsule de fluvastatine, comme décrit dans l'un quelconque des exemples ci-dessus, pour aboutir à une augmentation de poids, en pourcentage, d'environ 5-12 %.
Exemple 8
En procédant comme décrit dans l'un quelconque des exemples ci-dessus, on prépare une composition selon l'invention comprenant, en tant que principe actif, de l'acide 3R,5S-(E)-7-[4-(4-fluorophényl)-6-(1-méthyléthyl)-2-diméthyl amino-pyrimidine-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque (sel sodique).
Exemple 9
En procédant comme décrit dans l'un quelconque des exemples ci-dessus, on prépare une composition selon l'invention comprenant, en tant que principe actif, de l'acide érythro-(±)-(E)-7-[3-(4-fluorophényl)-spiro[cyclopentane-1,1'-IH-indène]-2' -yl] -3,5-dihydroxy-6-hepténoïque (sel de sodium).

Claims (13)

1. Composition pharmaceutique comprenant un composé inhibiteur de HMG-CoA. réductase, de formule
Figure LU88201A1C00281
I dans laquelle R est un radical organique, X est -CH-CH- et M est un cation physiologiquement acceptable, et un agent alcalin capable de conférer un pH d'au moins 8 à une solution ou dispersion aqueuse de la composition.
2. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule I selon la revendication 1, en association intime avec au moins un carbonate.
3. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend de la fluvastatine sodique et un agent alcalin pharmaceutiquement acceptable, capable de conférer un pH d'au moins 8 à une solution ou dispersion aqueuse de la composition.
4. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que les carbonates sont un mélange d'un carbonate soluble dans l'eau et d'un carbonate faiblement soluble ou insoluble dans l'eau.
5. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'agent alcalin est choisi parmi le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de calcium et des mélanges de ceux-ci.
6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend de la fluvastatine sodique, (I) du carbonate de calcium et (II) du carbonate de sodium ou du bicarbonate de sodium.
7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce que le rapport du carbonate soluble dans l'eau au carbonate faiblement soluble ou insoluble dans l'eau va de 1:40 à 2:1.
8. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,5 à 60 % en poids d'un composé inhibiteur de HMG-CoA réductase, de 0,5 à 40 % en poids de carbonate de calcium, de 0,5 à 20 % en poids de bicarbonate de sodium et de 10 à 65 % en poids de cellulose microcristalline.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, sous forme de dose unitaire solide.
10. Composition pharmaceutique orale, sous la forme d'une capsule, pour la libération de fluvastatine sodique, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,5 à 60 % en poids de fluvastatine sodique, de 25 à 40 % en poids de carbonate de calcium, de 0,5 à 10 % en poids de bicarbonate de sodium et de 20 à 35 % en poids de cellulose microcristalline.
11. Composition pharmaceutique orale, sous forme d'un comprimé, pour libération d'un composé inhibiteur de HMG-CoA réductase, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,5 à 60 % en poids de fluvastatine sodique, de 5 à 20 % en poids de carbonate de calcium, de 5 à 20 % en poids de bicarbonate de sodium et de 50 à 65 % en poids de cellulose microcristalline.
12. Procédé de préparation d'une composition selon, la revendication l, caractérisé en ce qu'il comprend la mise en association, avec contact intime, de la substance active et de l'agent alcalin.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il comprend la lyophilisation simultanée du composé inhibiteur de HMG-CoA réductase et de l'agent de stabilisation alcalin.
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