MC1013A1 - Nouveaux composés hétérocycliques et leurs procédés de préparation - Google Patents

Nouveaux composés hétérocycliques et leurs procédés de préparation

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MC1013A1
MC1013A1 MC1097A MC1097A MC1013A1 MC 1013 A1 MC1013 A1 MC 1013A1 MC 1097 A MC1097 A MC 1097A MC 1097 A MC1097 A MC 1097A MC 1013 A1 MC1013 A1 MC 1013A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
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Description

-1-
10
15
20
25
50
35
La présente invention concerne des composés chimiques nouveaux et un procédé pour leur préparation.
L'invention concerne de nouveaux composés hé'térocy-cliques de formule générale
CH,
o
Het-0-CH2-CH(CH)-CH2-M-C-R2 (I)
R*
dans laquelle ' .
Het est un radical pyridazinyle substitué ou non substitué, pyrimidinyle, pyrazinyle ou pyridyle substitué,
est de l'hydrogène ou le groupe méthyle,
R2 es"t un radical alcoyle inférieur, phénylalcoyle inférieur substitué ou non substitué, carboxyalcoyle inférieur ou carboxyalcoyle inférieur modifié fonctionnellement, leurs produits de condensation avec les aldéhydes, les cétones ou l'acide carbonique,
leurs N-oxydes ainsi que des procédés pour les préparer.
Dans ce qui précède et ce qui suit, on entend par radical inférieur en particulier un radical contenant jusqu'à 7 atomes de carbone et surtout jusqu'à 4 atomes de carbone.
Les radicaux alcoyle inférieur sont des radicaux contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, surtout jusqu'à 4- atomes de carbone tels que par exemple des radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle ou butyle, pentyle, hexyle ou heptyle à chaîne droite ou ramifiée relié en un point quelconque.
Des radicaux phénylalcoyle inférieur éventuellement substitués sont des radicaux alcoyle inférieur contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, surtout jusqu'à 4 atomes de carbone, qui sont substitués en un point quelconque par des groupes phényle éventuellement substitués. Comme substituants pour le groupe phényle, il s'agit surtout de groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle et des atomes d'halogène. Comme exemples on peut citer les radicaux 3-phényl-n-propyle ou surtout benzyle et 2-phényléthyle.
Des radicaux carboxyalcoyle inférieur sont des radicaux
-2-
alcoyle inférieur contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, surtout jusqu'à 4 atomes de carbone, qui sont substitués en une position quelconque par un radical carboxy, comme par exemple les radicaux 3-carboxy-n-propyle, 4-carboxy-n-butyle et surtout carboxyméthyle 5 et 2-carboxyéthyle.
Un radical carboxyalcoyle inférieur modifié fonction-nellement est par exemple un radical carboxyalcoyle inférieur estérifié ou amidifié ou un radical cyanoalcoyle inférieur.
Un radical carboxyalcoyle inférieur estérifié est par 10 exemple un groupe carboxyalcoyle inférieur estérifié avec un alcool aliphatique. La portion alcoyle inférieur du radical carboxyalcoyle inférieur estérifié contient de préférence jusqu'à 7 atomes de carbone, surtout jusqu'à 4 atomes de carbone. Les alcools aliphatiques sont ceux dans lesquels le groupe hydro-15 xyle est fixé sur un atome de carbone qui ne fait pas partie d'un système aromatique. Des alcools aliphatiques appropriés sont par exemple des cycloalcanols, comme ceux qui contiennent 5 à 7, en particulier 5 à 7 chainons dans le cycle, par exemple le cyclo-propanol, cyclopentanol, cyclohexanol, cycloheptanol, des cyclo-20 alcoylalcanols inférieurs, qui contiennent par exemple les portions cycloalcoyle ci-dessus, comme le cyclopentyl-méthanol, le cyclohexyl-méthanol, le 2-cyclohexyl-éthanol et le cycloheptyl-' méthanol, les phénylalcanols inférieurs, comme le 2-phényl-éthanol et l'alcool benzylique, les radicaux pouvant aussi être 25 substitués par des radicaux halogène, alcoyle inférieur et/ou alcoxy inférieur comme ceux cités ci-dessus, et en particulier les alcanols inférieurs, comme le n-propanol, 11isopropanol, un butanol, pentanol, hexanol ou heptanol à chaîne droite ou ramifiée, et en particulier le méthanol ou l'éthanol. Un radical 50 carboxyalcoyle inférieur estérifié est surtout un radical méthoxy-carbonylméthyle, éthoxycarbonylméthyle et 2-éthoxycarbonyléthyle.
Un radical carboxyalcoyle inférieur amidifié est un radical carbamoylalcoyle inférieur substitué ou non substitué. La portion alcoyle inférieur du radical carboxyalcoyle inférieur 35 amidifié contient de préférence jusqu'à 7 atomes de carbone, de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone. Un radical carbamoyle substitué a par exemple la formule -GONR^R^, dans laquelle R^ est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur et R^ est un alcoyle
-3-
inférieur, ou bien R^ et Rg forment ensemble un radical alcoy-lène inférieur, oxaalcoylène inférieur, thiaalcoylène inférieur ou azaalcoylène inférieur. Un radical alcoylène inférieur est un radical alcoylène inférieur à chaîne ramifiée ou surtout à chaîne .
5 droite, contenant en particulier de 3 à 7, surtout de 4 à 6
atomes de carbone dans la chaîne alcoylène. Un radical oxaalcoy-lène inférieur est un radical alcoylène à chaîne ramifiée ou surtout à chaîne droite contenant en particulier 4 ou 5 atomes de carbone dans la chaîne oxaalcoylène. Un radical thiaalcoylène 10 inférieur est un radical thiaalcoylène inférieur à chaîne ramifiée ou surtout à chaîne droite contenant en particulier 4 ou 5 atomes de carbone dans la chaîne thiaalcoylène. Un radical azaalcoylène . inférieur est un radical azaalcoylène inférieur à chaîne ramifiée ou droite contenant en particulier de 2 à 6," 15 surtout de 4 à 6 atomes de carbone dans la chaîne azaalcoylène. Un groupe carboxyalcoyle inférieur est donc surtout un radical carbamoylméthyle, 2-carbamoyléthyle, N,N-diméthyl-carbamoyl-méthyle, 2-(N,N-diméthylcarbamoyl)-éthyle, N,N-diéthylcarbamoyl-méthyle, 2-(N,N-diéthylcarbamoyl)-éthyle, pyrrolidinocarbonyl-20 méthyle, 2-pyrrolidinocarbonyl-éthyle, pipéridinocarbonyl-
méthyle, 2-pipéridinocarbonyléthyle, morpholinocarbonylméthyle, 2-morpholinocarbonyléthyle, thiomorpholinocarbonylméthyle, 2-thiomorpholinocarbonyléthyle', 2,6-diméthylthiomorpholinocarbonyl-méthyle, 2-(2',6'-diméthylthiomorpholinocarbonyl)-éthyle, pipéra-25 zinocarbonylméthyle, 2-pipérazinocarbonyléthyle, N'-méthyl-pipérazinocarbonylméthyle, 2-(N'-méthylpipérazino)-carbonyl-éthyle, N'-(p-hydroxy-éthyle)-pipérazinocarbonylméthyle ou
2-[N*-(p-hydroxyéthyl)-pipérazino]-carbonyl-éthyle.
Un groupe cyanoalcoyle inférieur a dans la portion al-30 coyle inférieur de préférence jusqu'à 7 atomes de carbone et surtout jusqu'à 4 atomes de carbone et est par exemple un groupe
3-cyano-n-propyle, 4-cyano-n-butyle, 5-cyano-n-pentyle et surtout 2-cyanoéthyle et cyanométhyle.
Het esffoi groupe pyrazinyle éventuellement substitué de
35 formule
ou un groupe pyrimidinyle éventuellement substitué de formule
R,.
R',
N
15
ou un groupe pyridazinyle éventuellement substitué de formule
10
R-
Ryj_
V"
dans lesquelles
Rj est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe cyano, hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur, 20 aminoalcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcényle inférieur, alcoyl(inférieur)amino, dialcoyl(inférieur)amino, acylamino, acylaminoalcoyle inférieur, acylaminoalcényle inférieur ou al-coyl(inférieur)suifonyle et
R^ est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle 25 inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcényle inférieur, phényle éventuellement substitué, hydroxy, alcoxy inférieur, alcoxy(in-férieur)alcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, alcoxy(infé-rieur)-alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcoyl(inférieur)-thio, alcoyl(inférieur)thioalcoxy inférieur, alcoyl(inférieur)-30 thioalcoyle inférieur, alcoylène(inférieur)amino, hydroxyalcène-(inférieur)amino, oxaalcoylène(inférieur)amino, thiaalcoylène-(inférieur)amino, azaalcoylène(inférieur)amino, carbamoyle éventuellement substitué, alcoyl(inférie r)amino, dialcoyl(inférieur) amino, phénylthio éventuellement substitué, acylamino, alcoyl-35 (inférieur)suifonyle ou alcoxy(inférieur)carbonyle,
ou un radical pyridyle substitué de formule
Y
-5-
(R*) v 3 n
N
dans laquelle
Rj est un halogène ou un groupe cyano, nitro, alcoyle 10 inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcényle inférieur, phényle éventuellement substituéhydroxy, alcoxy inférieur, alcoxy(in-férieur)alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcényle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoxy inférieur, alcoyl(inférieur)thioalcoyle inférieur, alcényl(inférieur)oxy, alcoyl(inférieur)thio, al-15 coyl(inf érieur) thioalcoxy inférieur, alcoylène (inférieur) amino, hydroxyalcoylène(inférieur)amino, oxaalcoylène(inférieur)amino, thiaalcoylène(inférieur)amino, azaalcoylène(inférieur)amino, alcoyl(inférieur)amino, dialcoyl(inférieur)amino, acylamino, acylamino alcoyle inférieur, acylamino alcényle inférieur, amino-20 alcoyle inférieur, carbamoyle éventuellement substitué, carba-moylalcoyle inférieur ou alcoyl(inférieur)suifonyle, et n est égal à 1, 2 ou 3, les substituants R^ pouvant être de nature différente quand n est égal à 2 ou 3•
Les produits de condensation de composés de formule I 25 avec un aldéhyde ou une cétone sont ceux qui répondent à la formule I
J
Het - 0 - CH„ - CH - CH0
' l I
0 N CHX R0 ,r n
30 \ / \ I y 2 y
X G I
R1
dangd.aquelle Het, R^ et R2 ont les significations ci-dessus et 35 X est le radical bivalent d'un aldéhyde ou d'une cétone. Des cé-tones appropriées sont par exemple les alcanones inférieures, comme l'acétone. Des aldéhydes appropriés sont par exemple les alcanals inférieurs, comme ceux qui contiennent jusqu'à 7 atomes
-6-
10
de carbone, en particulier jusqu'à 4- atomes de carbone, comme 1'acétaldéhyde ou surtout le formaldéhyde, ou encore les aryl-alcanals inférieurs, comme les phénylalcanals inférieurs qui peuvent éventuellement être substitués dans la portion phényle par des groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halo ou trifluorométhyle, mais sont de préférence non substitués, et dans lesquels la portion alcoyle inférieur a en particulier la définition ci-dessus, comme par exemple le benzaldéhyde.
Les produits de condensation des produits de,formule I avec l'acide carbonique sont ceux de formule Iz
15
Het - 0 - CH2 - GH - CH2
a
II
0
OH, i 3
-G — R„
'R,
(Iz)
dans laquelle Het, R^ et R2 ont les significations ci-dessus.
L'activité principale des pyridine, pyrazine et pyrimi 20 dine substituées consiste en un blocage des (3-récepteurs adré-nergiques mis en évidence par exemple par l'inhibition des effets des stimulateurs des (3-récepteurs connus dans différents organes : inhibition de la tachycardie à 1'isoprotérénol sur le coeur de cobayes isolé et de la relaxation à 1'isoprotérénol 25 sur la trachée de cobayes isolée à des concentrations de 0,001 à 5 micro-g/ml ; inhibition de la vasodilatation et de la tachy cardie à 1'isoprotérénol sur le chat narcosé par voie intraveineuse de 0,01 à 30 mg/kg. Les composés cités appartiennent soit à la classe des agents bloquants des p-récepteurs non cardio-50 sélectifs, c'est-à-dire qu'ils bloquent les p~récepteurs dans les vaisceaux ou la trachée à des concentrations ou doses équivalentes ou inférieures à celles des p-récepteurs dans le coeur ou bien ils appartiennent à la classe des agents bloquants des [3-récepteurs cardiosélectifs, c'est-à-dire qu'ils bloquent les 35 [3-récepteurs du coeur à des doses ou concentrations pour lesquelles encore aucun blocage des p-récepteurs dans les vaisceaux ou la trachée ne se produit. Une partie de ces composés présente une autre propriété appelée "activité sympathominé-
-7-
tique, intrinsèque" (ISA) c'est-à-dire que ces composés présentent, à côté d'un p-blocage (activité principale), une p-stimu-lation partielle. L'activité principale des pyrazine et pyrimi-dine non substituées est une stimulation des (3-récepteurs adré-5 nergiques telle qu'une action sur le coeur en tant qu'agents inotrope et chronotrope positifs. Les composés cités augmentent la fréquence cardiaque et 1|intensité de la contraction du myocarde sur oreillettes de cobayes isolée à des concentrations de
0.01 à 1 micro-g/ml et sur le chat narcose par injection intra-10 veineuse à 0,001 à 0,1 mg/kg. A des concentrations nettement plus élevées que celles nécessaires pour une j3-stimulation, ces composés présentent également une activité de blocage des (3-récepteurs .La 2-(2'-hydroxy-31-isopropylaminopropoxy)-pyrimidine et la 2-(2'-hydroxy-3'-isopropylaminopropoxy)-pyrazine présen-15 tent des qualités distinctes des stimulateurs de (3-récepteurs connus en ce sens que sur le chat narcosé à des doses de 1 mg/kg
1.v. elles diminuent la pression artérielle dans des domaines de dosage qui se situent nettement au-dessus des précédents qui sont nécessaires pour une augmentation de l'intensité de la con-
20 traction du myocarde et de la fréquence cardiaque. Sur la trachée de cobaye isolée ces composés à des concentrations de 10 micro-g/ml ne présentent encore aucune activité relaxante. Compte tenu de ces propriétés ces composés peuvent être considérés comme des stimulateurs des (3-récepteurs cardiosélectifs. 25 Ces nouveaux composés peuvent donc être utilisés dans les maladies du système cardiaque et circulatoire. Les bloqueurs des 3-récepteurs peuvent être utilisés en thérapie contre l'angine de poitrine, l'hypertonie et les désordres du rythme cardiaque. Les préparations cardiosélectives présentent l'avantage 30 par rapport à celles^ui ne sont pas cardiosélectives, qu'aux doses nécessaires pour le blocage des (3-récepteurs du coeur il ne se produit aucun blocage des p-récepteurs dans d'autres organes. Le risque d'effets secondaires indésirables comme par exemple le spasme bronchique est'ainsi très limité. Par opposi-35 tion aux préparations cardiosélectives les préparations non cardiosélectives bloquent soit les p-récepteurs de la même fa- • çon dans tous les organes soit dans certains organes particuliers (vaisseaux par exemple). Les stimulateurs de p-récepteurs
-8-
peuvent être utilisés comme cardiotonique des insuffisances du muscle cardiaque (seuls ou en combinaison avec d'autres préparations telles que par exemple des glycosides cardiaques). Par rapport aux stimulateurs de p-récepteurs connus ces composés pré-5 sentent les avantages suivants : compte tenu de la cardiosélec-tivité observée précédemment, l'intensité de contraction du myocarde est augmentée sans que cela conduise du même coup à une diminution de la pression sanguine non désirée. Par ailleurs il ne faut compter qu'avec une faible augmentation de la fréquence
10 cardiaque car la tachycardie réflectorisée apparaissant à la suite d'une diminution de. la pression sanguine, disparaît. Mais ils peuvent aussi être utilisés comme intermédiaires de valeur pour la préparation d'autres substances utiles, en particulier de composés pharmaceutiquement actifs.
15 Pour les composés de formule I, dans lesquels Het est un radical pyrazinyle éventuellement substitué, la formule I représente par exemple des composés de formule générale la
20
25
50
35
E
N'
■4
E,
CH
3
N
^0-CH2-CH(0H)-CH2-NH-C-E2
(la)
R,
et leurs produits de condensation avec des aldéhydes, des céto-nes ou l'acide carbonique, formule dans laquelle
E
1
et E2 ont les mêmes significations que ci-dessus,
E^ est de l'hydrogène, un halogène, ou un groupe cyano, hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcényle inférieur, alcoyl(inférieur)amino, dialcoyl(inférieur)amino, acylamino, acylamino-alcoyle inférieur, acylaminoalcényle inférieur ou alcoyl(inférieur)suifonyle et
E^ est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcényle inférieur, phényle éventuellement substitué, hydroxy, alcoxy inférieur, alcoxy(in-f.érieur)alcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, alcoxy(inféf
-Si-
rieur) alcoxy inférieur, alcényl(inférieur)oxy, alcoyl(inférieur)■ thio, alcoyl(inférieur)thioalcoxy inférieur, alcoyl(inférieur)-thioalcoyle inférieur, alcoylène(inférieur)amino, hydroxyalcoy-lène(inférieur)amino, oxaalcoylène(inférieur)amino, thiaalcoy-5 lène(inférieur)amino, azaalcoylène(inférieur)amino, carbamoyle éventuellement substitué, alcoyl(inférieur)amino, dialcoyl(infé~ rieur)amino, phénylthio éventuellement substitué, acylamino, alcoyl(inférieur)suifonyle ou alcoxy(inférieur)carbonyle.
Dans ce qui précède et ce qui suit, on entend par un 10 radical inférieur en particulier un radical contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, surtout jusqu'à 4 atomes de carbone.
Les groupes alcoyle inférieur sont des groupes qui contiennent de préférence jusqu'à 7 atomes de carbone, surtout jusqu'à 4 atomes de carbone, et sont par exemple des groupes mé-15 thyle, éthyle, n-propyle, i-propyle ou butyle, pentyle, hexyle ou heptyle non ramifiés ou ramifiés reliés en une position quelconque.
Un radical hydroxyalcoyle inférieur a dans la portion alcoyle inférieur de préférence jusqu'à 7 atomes de carbone, 20 surtout jusqu'à 4 atomes de carbone et est par exemple un radical 3-hydroxypropyle, 2-hydroxypropyle, 1-méthyl-2-hydroxy-éthyle, ou un groupe hydroxybutyle, hydroxypentyle, hydroxy-hexyle, hydroxyheptyle non ramifié ou ramifié fixé en une position quelconque, et surtout un radical hydroxyméthyle ou 2-hy-25 droxyéthyle.
Un alcényle inférieur contient de préférence jusqu'à 7 C et surtout jusqu'à 4 C, commotan radical vinyle, 2-méthyl-vinyle, méthallyle et surtout allyle.
Des substituants appropriés pour le radical phényle 30 éventuellement substitué sont les halogènes ou les groupes tri-fluorométhyle, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoxy(in-férieur)méthyle, alcoxy inférieur et alcényl(inférieur)oxy. Un phényle éventuellement substitué est donc surtout un radical phényle,- chlorophényle, bromophényle, trifluorométhylphényle, 35 tolyle, méthoxyméthylphényle, méthoxyphényle, éthoxyphényle et allyloxyphényle.
Les radicaux alcoxy inférieur contiennent de préférence jusqu'à 7 C, surtout jusqu'à 4 G, comme par exemple éthoxy,
f
-10-
propoxy, i-propoxy, ou butyl-, pentyl-, hexyl- ou heptyloxy à chaîne droite ou ramifiée fixé en une position quelconque, ou surtout méthyle.
Un radical alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur contient dans la portion alcoyle inférieur de la portion alcoxy inférieur de préférence jusqu'à 7 C, surtout jusqu'à 4 G, comme iso- ou n-propyle, ou butyle, pentyle, hexyle ou heptyle à chaîne droite ou ramifiée, fixée en une position quelconque, en particulier éthyle et surtout méthyle. La portion alcoyle inférieur qui porte la portion alcoxy inférieur, contient de préférence jusqu'à 7 C, surtout jusqu'à. 4 C. Par exemple le groupe alcoxy(in-férieur)alcoyle inférieur est le radical méthoxyméthyle, 2-éthoxy-éthyle, 3-méthoxy-n-propyle, 3-éthoxy-n-propyle, 4-méthoxy-n-butyle ou surtout 2-méthoxyéthyle et éthoxyméthyle.
Les radicaux alcoxy(inférieur)alcényle inférieur sont des radicaux alcényle inférieur contenant de préférence jusqu'à 7 C et surtout jusqu'à 4 G qui sont substitués en une position quelconque par un alcoxy inférieur. L'alcoxy inférieur contient dans la portion alcoyle inférieur de préférence jusqu'à 7 G et surtout jusqu'à 4 C. Un radical alcoxy(inférieur)alcényle inférieur est ainsi de préférence un radical 2-méthoxyvinyle, 2-éthoxyvinyle et surtout 3-méthoxyallyle et 3-éthoxyallyle.
Les radicaux alcényl(inférieur)oxy sont des radicaux contenant de préférence jusqu'à 7 C, surtout jusqu'à 4- C, en particulier 3 ou 4 C, comme le radical méthallyloxy ou surtout allyloxy.
Un alcoxy(inférieur)alcoxy inférieur contient dans les portions alcoyle inférieur jusqu'à 7C, surtout jusqu'à 4 C et est par exemple le groupe méthoxyméthoxy, éthoxyméthoxy, 2-métho-xyéthoxy, 4-méthoxy-n-butoxy et en particulier 3-méthoxy-n-propoxy.
Les radicaux alcoyl(inférieur)thio contiennent de préférence jusqu'à 7 C, surtout jusqu'à 4 G, comme par exemple éthylthio, n-propylthio, n-butylthio, i-propylthio et en particulier méthylthio.
Les radicaux alcoyl(inférieur)thioalcoxy inférieur contiennent dans les deux portions alcoyle inférieur d^référence juscu'à 7 C, surtout jusqu'à 4 C, comme par exemple méthylthio-
F
-11-
méthoxy, éthylthiométhoxy, propylthiométhoxy, 3-méthylthiopropo-xy, 3-éthylthiopropoxy, 3-propylthiopropoxy et surtout 2-méthyl-thioéthoxy, 2-éthylth.ioéthoxy et 2-propylthiopropoxy.
Un alcoyl(inférieur)thioalcoyle inférieur contient dans 5 les portions alcoyle inférieur jusqu'à 7 G, surtout jusqu'à 4 G et est par exemple un radical méthylthiornéthyle, éthylthiomé-thyle, 3-méthylthiopropyle, 4-méthylthiobutyle et en particulier
2-méthylthioéthyle, 2-éthylthioéthyle ou 2-(n-propylthio)-éthyle.
Les radicaux alcoyl(inférieur)amino sont des radicaux
10 qui contiennent de préférence jusqu'à 7 C, en particulier jusqu'à 4 C, comme par exemple un radical éthyl-, propyl- ou i-propylamino ou butyl-, pentyl-, hexyl ou heptylamino à chaîne droite ou ramifiée fixé en une position quelconque ou surtout méthylamino.
15 Les radicaux dialcoyl(inférieur)amino sont des radicaux contenant de préférence jusqu'à 7 G, en particulier jusqu'à 4- C dans chacune des portions alcoyle inférieur. Les deux radicaux alcoyle inférieur sont indépendants l'un de l'autre et forment avec l'atome d'azote des radicaux comme par exemple diéthyl-,
20 méthyléthyl-, diéthyl-, dipropyl-, dibutylamino ou en particulier diméthylamino.
Les radicaux alcoylène(inférieur)amino sont des radicaux contenant par exemple 4 à 8 membres cycliques, la portion alcoylène inférieur étant un radical alcoylène inférieur à chaîne
25 ramifiée ou en particulier droite contenant en particulier 3-7, surtout 4-6 C dans la chaîne alcoylène. Des exemples sont les radicaux pyrrolidino ou pipéridino.
Les radicaux hydroxyalcoylène(inférieur)amino sont des radicaux contenant par exemple 4-8 membres cycliques, la por-
30 tion alcoylène inférieur à substituant hydroxy étant-un alcoylène inférieur à chaîne ramifiée ou en particulier droite, contenant en particulier 3-7, surtout 4-6 C dans la chaîne alcoylène. Des exemples sont les radicaux 4-hydroxypipéridino ou
3-hydroxypyrrolidino.
35 Un oxaalcoylène(inférieur)amino est un oxaalcoylène-
(inférieur)amino à chaîne- ramifiée ou en particulier droite et contient en particuluer 4 ou 5 C dans la chaîne oxaalcoylène.' Comme exemple on peut citer en particulier le groupe morpholino.
f
-12-
Un thiaalcoylène(inférieur)amino est un thiaalcoylène-O-nférieur)amino à chaîne ramifiée ou en particulier droite contenant en particulier 4 ou 5 G dans la chaîne thiaalcoylène.
Gomme exemples on peut citer en particulier les groupes thio-5 morpholino et 2,6-diméthyl-thiomorpholino.
Un azaalcoylène(inférieur)amino est un azaalcoylène-(inférieur)amino à chaîne ramifiée ou en particulier droite contenant en particulier 2-6, surtout 4-6 G dans la chaîne azaalcoylène. Des exemples sont les radicaux pipérazino, N1-méthylpipé-10 razino ou N'-(p-hydroxyéthyl)-pipérazino.
Un acylamino est. par exemple un alcanoylamino inférieur contenant jusqu'à 7 G et surtout jusqu'à 4 C dans la portion alcoyle inférieur, ou un aroylamino éventuellement substitué, comme le groupe benzoylamino éventuellement substitué, ou un 15 arylalcanoyl(inférieur)amino ou un alcoxy(inférieur)carbonyl-amino éventuellement substitué.
Des radicaux alcanoyl(inférieur)amino sont par exemple les radicaux n-propionylamino, n-butyrylamino, n-valérylamino, n-hexanoylamino, n-heptanoylamino ou surtout acétylamino. Des 20 radicaux benzoylamino éventuellement substitués sont par exemple des radicaux benzoylamino ou alcoxy(inférieur)benzoylamino,
comme nèpropoxybenzoylamino et surtout méthoxy- et éthoxybenzoyl-amino, ou des radicaux alcoyl(inférieur)benzoylamino, comme n-propylamino ou butyl-, pentyl-, hexyl- ou heptylbenzoylamino 25 à chaîne droite ou ramifiée, fixé en une position quelconque, et surtout méthyl- et éthylbenzoylamino, ou trifluorométhyl-benzoylamino ou halobenzoylamino, comme .fluoro-, bromo- et tout particulièrement chlorobenzoylamino. Des radicaux arylalcanoyl-(inférieur)amino éventuellement substitués sont des radicaux 50 alcanoyl(inférieur)amino, qui portent en une position quelconque de la portion alcoyle inférieur des groupes phényle éventuellement substitué. Les groupes phényle peuvent porter les mêmes substituants que ceux mentionnés ci-dessus pour les radicaux benzoylamino éventuellement substitués. Comme exemples pour les 35 radicaux arylalcanoyl(inférieur)amino éventuellementkubstitués, il faut citer surtout les radicaux phénylacétylamino, 3-phényl-n~propionylamino, 4-phényl-n-butyrylamino, chlorophénylacétyl-amino et bromophénylacétylamino. Un radical alcoxy(inférieur)-
f
-13-
carbonylamino contient dans la portion alcoyle inférieur du groupe alcoxy inférieur de préférence jusqu'à 7 G et surtout jusqu'à 4- G et est par exemple un radical n-propoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, i-propoxycarbonylamino, tert.-butoxy-carbonylamino et surtout méthoxycarbonylamino et éthoxycarbonyl-amino.
Les radicaux acylaminoalcoyle inférieur sont des radicaux alcoyle inférieur contenant de préférence jusqu'à 7 C et surtout jusqu'à 4- G qui sont substitués par des radicaux acylamino en position quelconque. Le groupe acylamino est par exemple un alcanoylamino inférieur contenant jusqu'à 7 C et surtout jusqu'à 4- G dans la portion alcoyle inférieur ou un aroylamino éventuellement substitué comme benzoylamino éventuellement substitué ou un arylalcanoyl(inférieur)amino ou alcoxy(inférieur)-carbonylamino éventuellement substitué.
Les radicaux alcanoylamino inférieur sont par exemple les radicaux n~propionylamino, n-butyrylamino, n-valérylamino, n-hexanoylamino, n-heptanoylamino ou surtout acétylamino. Les radicaux benzoylamino éventuellement substitués sont par exemple
C les radicaux benzoylamino, ou alcoxy(inférieur)benzoylamino,
comme n-propoxybenzoylamino et surtout métiioxy- et éthoxybenzoyl-anino, ou alcoyl(inférieur)benzoylamino, comme n-propylbenzoyl-amino, butyl-, pentyl-, hexyl- ou heptylbenzoylamino à chaîne droite ou ramifiée fixé en une position quelconque, et surtout méthyl- et éthylbenzoylamino, ou trifluorométhylbenzoylamino ou halo-benzoylamino, comme fluoro-, bromo- et tout particulièrement chlorobenzoylamino. Des radicaux arylalcanoyl(inférieur)amino sont des radicaux alcanoyl(inférieur)amino, qui portent en une position quelconque de la portion alcoyle inférieur par exemple des groupes phényle éventuellement substitués. Les groupes phényle peuvent porter les mêmes substituants que ceux mentionnés ci-dessus pour les radicaux benzoylamino éventuellement substitués. Comme exemples pour un radical arylalcanoyl(inférieur)-amino, il faut citer d'abord les radicaux phénylacétylamino, 3-phényl-n-propionylamino, 4--phényl-n-butyrylamino, chloro-phénylacétylamino et bromophénylacétylamino. Un radical alcoxy-(inférieur)carbonylamino contient dans la portion alcoyle inférieur de 1'alcoxy inférieur de préférence jusqu'à 7 C et surtout
Y
-14-
jusqu'à 4 C et est par exemple le groupe n-propoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, i-propoxycarbonylamino, tert.-butoxy-
amino. Comme exemples pour les radicaux acylaminoalcoyle infé-5 rieur, il faut en conséquence citer les radicaux suivants : acétylaminométhyle, 2-acétylamino-éthyle, benzoylaminométhyle, 2-benzoylaminoéthyle, méthoxybenzoylaminométhyle, 2-méthoxy-benzoylaminoéthyle, éthoxybenzoylaminométhyle, 2-éthoxybenzoyl-aminoéthyle, méthylbenzoylaminométhyle , 2-méthylbenzoylamino-10 éthyle, éthylbenzoylaminométhyle, 2-éthylbenzoylaminoéthyle,
chlorobenzoylaminométhyle, 2-chlorobenzoylaminoéthyle, phényl-acétylaminométhyle, 2-phenylacétylaminoéthyle, chlorophényl-acétylaminométhyle, 2-chlorophénylacétylaminoéthyle, méthoxy-carbonylaminométhyle, éthoxycarbonylaminométhyle, 2-méthoxycarbo-15 nylaminoéthyle, 2-éthoxycarbonylaminoéthyle, 3-acétylaminopropy-le et 3-méthoxycarbonylaminopropyle.
portion alcényle inférieur de préférence jusqu'à 7 C et surtout jusqu'à 4 C, tandis que le groupe acylamino est par exemple un 20 radical alcanoyl(inférieur)amino, benzoylamino éventuellement substitué ou phénylalcanoyl(inférieur)amino ou alcoxy(inférieur) carbonylamino éventuellement substitué. Comme exemples pour un groupe acylaminoalcényle inférieur il faut citer surtout les radicaux 2-acétylaminovinyle, benzoylaminovinyle, phénylacétyl-25 aminovinyle, 3-acétylaminoallyle, 3-benzoylaminoallyle, 3-phényl-acétylaminoallyle et 3-méthoxycarbonylaminoallyle. Un groupe phénylthio éventuellement substitué est par exemple un groupe phénylthio éventuellement substitué par un radical halo, tri-fluorométhyle, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur et est 30 par conséquent surtout un groupe phénylthio, chlorophénylthio, bromophénylthio, trifluorométhylphénylthio, méthylphénylthio, méthoxyphénylthio ou éthoxyphénylthio.
Un groupe alcoxy(inférieur)carbonyle contient dans la portion alcoyle inférieur de préférence jusqu'à 7 G et surtout 35 jusqu'à 4 C et est surtout méthoxycarbonyle et éthoxycarbonyle.
Un groupe aminoalcoyle inférieur contient dans la portion alcoyle inférieur de préférence jusqu'à 7 C et surtout jusqu'à 4 C et est surtout un groupe aminométhyle, 2-aminoéthyle et 3-aminopropyle.
carbonylamino et surtout méthoxycarbonylamino et éthoxycarbonyl-
Un groupe acylaminoalcényle inférieur contient dans la
-15-
Un halogène est choisi parmi le fluor, le brome et est tout particulièrement le chlore.
Les radicaux alcoyl(inférieur)suifonyle sont des radicaux contenant de préférence jusqu'à 7 C, en particulier jusqu'à 5 4 C, comme par exemple éthyl-, propyl- ou isopropylsulfonyle ou butyl-, pentyl-, hexyl- ou heptyl-sulfonyle à chaîne droite ou ramifiée fixé en une position quelconque, ou en particulier méthylsulfonyle.
Un groupe carbamoyle éventuellement substitué est par 10 exemple le groupe carbamoyle, un groupe l\T-alcoyl(inférieur)amino-carbonyle contenant de préférence jusqu'à 7 G dans la portion alcoyle inférieurj surtout jusqu'à 4 C, N,ïï-dialcoyl(inférieur) aminocarbonyle contenant de préférence jusqu'à 7 C dans chacune des portions alcoyle inférieur, surtout jusqu'à 4 C dans chacune 15 des portions alcoyle inférieur, alcoylène(inférieur)aminocarbo-nyle comportant de préférence 4 à 8 membres cycliques, surtout 3-7 membres cycliques, hydroxyalcoylène(inférieur)aminocarbonyle comportant de préférence 4-8 membres cycliques, surtout 3-7 membres cycliques, oxaalcoylène(inférieur)aminocarbonyle conte-20 nant de préférence 4 ou 5 C dans la chaîne oxaalcoylène, thiaalcoylène (inférieur) aminocarbonyle contenant de préférence 4 ou 5 C dans la chaîne thiaalcoylène, azaalcoylène(inférieur)amino-carbonyle contenant 4 ou 5 C dans la chaîne azaalcoylène. Un carbamoyle éventuellement substitué est par conséquent surtout 25 un radical carbamoyle, méthylaminocarbonyle, éthylaminocarbonyle, n-propylaminocarbonyle, n-butylaminocarbonyle, tert.-butylamino-carbonyle, F,N-diméthylaminocarbonyle, N,W-diéthylaminocarbonyle, N,N-(di-n-propylamino)-carbonyle, pyrrolidinocarbonyle, pipéri-dinocarbonyle, 4-hydroxypipéridinocarbonyle, morpholinocarbonyle, 30 thiomorpholinocarbonyle, 2,6-diméthylthiomorpholinocarbonyle, pipérazinocarbonyle, N'-méthylpipérazinocarbonyle ou N'-((3-hydroxyéthyl)-pipérazinocarbonyle.
Pour les composés de formule I dans lesquels Het est un groupe piridazinyle éventuellement substitué, la formule I re-35 présente par exemple des composés de formule générale Ib
T
-16-
R-
* /
m
R,
CH-
-0-CH2-CH(0H) -CH2-WÏÏ-C-R2
R1
(Ib)
et leurs produits de condensation avec des aldéhydes, des cé-tones ou 1 ' acide carbonique,. ou les N-oxydes correspondants, les .10 symboles R^ , R2, R^ et' R^_ ayant les mêmes significations que ci-dessus .
Pour les composés de formule I dans lesquels Het est un groupe pyrimidinyle éventuellement substitué, la formule I représente par exemple des composés de formule générale le
15
20
R
R,
4
N.
F
C£U j 3
0 -CH2 -CH ( OH ) -CH2 -NH-C -R2
Ri
(le)
et leurs produits de condensation avec des aldéhydes, des cé-tones ou l'acide carbonique ou les E-oxydes correspondants, 25 R^, R2, R^ et R^ ayant les mêmes significations que ci-dessus.
Pour les composés de formule I dans lesquels Het est un groupe pyridyle substitué, la' formule I représente par exemple des composés de formule générale Id
30
35
(R*)
^ 3'n
CH^
0 -CH2 -CH ( OH ) -CH2 -NH-C ~R2
R.
(Id)
et leurs produits de condensation avec des aldéhydes, des cétone s ou l'acide carbonique et les N-oxydes correspondants, R^ et R2 ayant les significations ci-dessus.
f
-17-
E^ étant un halogène ou un groupe cyano, nitro, alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcényle inférieur, phényle éventuellement substitué,hydroxy, alcoxy inférieur, alcoxy-(inférieur)alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcényle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoxy inférieur, alcoyl(inférieur)thioalcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcoyl(inférieur)thio, alcoyl(inférieur)thioalcoyle inférieur, alcoylène(inférieur)-amino, hydroxyalcoylène(inférieur)amino, oxaalcoylène(inférieur) amino, thiaalcoylène(inférieur)amino, azaalcoylène(inférieur)-amino, alcoyl(inférieur)amino, dialcoyl(inférieur)amino, acylamino, acylaminoalcoyle-inférieur, acylaminoalcényle inférieur, aminoalcoyle inférieur, carbamoyle éventuellement substitué, car bamoylalcoyle inférieur éventuellement substitué ou alcoyl(infé-rieur)suifonyle et n étant égal à 1, 2 ou 3, les substituants E^ pouvant aussi être de nature différente quand n est égal à 2 ou 3.
Dans ce qui précède et ce qui suit il faut entendre par radical inférieur un radical contenant jusqu'à 7 G, surtout jusqu'à 4 G .
Les radicaux alcoyle inférieur sont des radicaux contenant de préférence jusqu'à 7 C, surtout jusqu'à 4 C et sont par exemple les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle ou butyle, pentyle, hexyle ou heptyle ramifiés ou non ramifiés fixés en une position quelconque.
ïïn radical hydroxyalcoyle inférieur contient dans la portion alcoyle inférieure de préférence jusqu'à 7 C, surtout jusqu'à 4 G et est par exemple un radical 3-hydroxypropyle, 2-hydroxypropyle, 1-méthy1-2-hydroxyéthyle ou hydroxybutyle, hydroxypentyle, hydroxyhexyle, hydroxyheptyle à chaîne droite ou ramifiée, fixés en une position quelconque, et surtout hydroxy-méthyle et 2-hydroxyéthyle.
Un alcényle inférieur contient de préférence jusqu'à 7 C et surtout jusqu'à 4 G, comme vinyle, 2-méthylvinyle, méthallyle et surtout allyle.
Des substituants appropriés pour un phényle éventuellement substitué sont un halogène ou un radical trifluorométhyle, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoxy(inférieur)méthyle, alcoxy inférieur et alcényl(inférieur)oxy. Un phényle éventuel-
-18-
lement substitué est donc surtout phényle, chlorophényle, bromo-phényle, trifluorométhylphényle, tolyle, méthoxyméthylphényle, méthoxyphényle, éthoxyphényle et allyloxyphényle.
Les radicaux alcoxy inférieur contiennent de préférence 5 jusqu'à 7 G, surtout -jusqu'à 4 C, comme par exemple éthoxy, propoxy, i-propoxy ou butyl-, pentyl-, hexyl- ou heptyloxy à chaîne droite ou ramifiée, fixés en une position quelconque, ou surtout méthoxy.
Un groupe alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur contient 10 dans la portion alcoyle inférieur de la portion alcoxy inférieur de préférence jusqu'à 7 G? surtout jusqu'à 4 C, comme iso- ou n-propyle ou encore butyle, pentyle, hexyle ou heptyle à chaîne droite ou ramifiée, fixés en une position quelconque, en particulier éthyle et surtout méthyle. La portion alcoyle inférieur 15 portant la portion alcoxy inférieur contient de préférence jusqu'à 7 G, surtout jusqu'à 4 C. Un alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur est par exemple le radical méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, 3-méthoxy-n-propyle, 3-éthoxy-n-propyle, 4-méthoxy-n-butyle ou surtout 2-méthoxyéthyle et 2-éthoxyéthyle. 20 Des radicaux alcoxy(inférieur)alcényle inférieur sont des radicaux alcényle inférieur contenant de préférence jusqu'à 7 0 et surtout jusqu'à 4 C qui sont substitùés en une position quelconque par un alcoxy inférieur. Le groupe alcoxy inférieur contient dans la portion alcoyle inférieur de préférence jusqu'à -5 7 G et surtout jusqu'à 4 C. Un radical alcoxy(inférieur)alcényle inférieur est donc de préférence un radical 2-méthoxyvinyle, 2-éthoxyvinyle et surtout 3-méthoxyallyle et 3-éthoxyallyle.
Les radicaux alcényl(inférieur)oxy sont des radicaux contenant de préférence jusqu'à 7 C, en particulier contenant 3C 3 ou 4 G, comme le radical méthallyloxy ou surtout allyloxy.
Un groupe alcoxy(inférieur)alcoxy inférieur contient dans les portions alcoyle inférieur jusqu'à 7 C, surtout jusqu'à 4 C et est par exemple le groupo&éthoxyméthoxy, éthoxyméthoxy, 2-méthoxy-éthoxy, 4-méthoxy-n-butoxy et en particulier 3-méthoxy-35 n-propoxy.
Un radical alcoyl(inférieur)thioalcoxy inférieur contient dans chacune des portions alcoyle inférieur jusqu'à 7 C, surtout jusqu'à 4 C et est par exemple le groupe méthylthiométho-
f
-19-
xy, éthylthiométhoxy, 3-méthylthiopropoxy, 4-méthylthiobutoxy, et en particulier 2-méthylthioéthoxy, 2-éthylthioéthoxy ou 2-(n-propylthio)-éthoxy.
Les radicaux alcoyl(inférieur)thio contiennent de pré-5 férence jusqu'à 7 C, surtout jusqu'à 4 C, comme par exemple
éthylthio, n-propylthio, n-butylthio, i-propylthio et en particulier méthylthio.
Un radical alcoyl(inférieur)thioalcoyle inférieur contient dans chacune des portions alcoyle inférieur jusqu'à 7 C, 10 surtout jusqu'à 4 C et est par exemple le radical méthylthio-
méthyle, éthylthiométhyle, 3-méthylthiopropyle, 4-méthylthiobutyle et en particulier 2-méthylthioéthyle, 2-éthylthioéthyle ou 2-(n-propylthio)-éthyle.
Les radicaux alcoyl(inférieur)amino sont des radicaux 15 contenant de préférence jusqu'à 7 C, en particulier jusqu'à 4 C, comme par exemple éthyl-, propyl-, i-propylamino ou butyl-, pentyl-, hexyl- ou heptylamino à chaîne droite ou ramifiée, fixés en une position quelconque, ou surtout méthylamino.
Les radicaux dialcoyl(inférieur)amino sont des radicaux 20 contenant de préférence jusqu'à 7 C, en particulier jusqu'à 4 G dans chacune des portions alcoyle inférieur. Les deux radicaux alcoyle inférieur sont indépendants l'un de l'autre et forment avec l'atome d'azote des radicaux comme diéthyl-, méthyléthyl-, dipropyl-, dibutyl-amino ou en particulier diméthylamino. 25 Les radicaux alcoylène(inférieur)amino sont des radicaux contenant par exemple 4 à 8 membres cycliques, la portion alcoylène inférieur étant un alcoylène à chaîne ramifiée ou en particulier droite contenant en particulier 3-7, surtout 4-6 C dans la chaîne alcoylène. Des exemples sont les radicaux pyrrolidino 30 ou pipéridino.
Les radicaux hydroxyalcoylène(inférieur)amino sont des radicaux contenant par exemple 4-8 membres cycliques dans lesquels la portion alcoylène inférieur à substituant hydroxy est un alcoylène inférieur à chaîne ramifiée ou en particulier 35 droite, contenant en particulier 3-7, surtout 4-6 C dans la chaîne alcoylène. Des exemples sont les radicaux 4-hydroxy-pipéridino ou 3-hydroxypyrrolidino.
Un radical oxaalcoylène(inférieur)amino est un radical
-20-
oxaalcoylène(inférieur)amino à chaîne ramifiée ou en particulier droite contenant en particulier 4 ou 5 G dans la chaîne oxaalcoylène. Gomme exemple on peut citer le groupe morp'holino.
5 thiaalcoylène(inférieur)amino à chaîne ramifiée ou en particulier droite contenant en particulier 4- ou 5 G dans la chaîne thiaalcoylène. Comme exemples, il faut citer les radicaux thiomor-pholino et 2,6-diméthylthiomorpholino.
10 azaalcoylène(inférieur)amino à chaîne ramifiée ou en particulier droite contenant en particulier 2-6, surtout 4-6 G dans la chaîne azaalcoylène. Des exemples sont les groupes pipérazino, N'-méthylpipérazino ou N'-((3-hydroxyéthyl)-pipérazino.
15 amino contenant jusqu'à 7 C et surtout jusqu'à 4 C dans la portion alcoyle inférieur ou un groupe aroylamino éventuellement substitué, comme un groupe benzoylamino éventuellement substitué ou un groupe arylalcanoyl(inférieur)amino ou alcoxy(infé-rieur)carbonylamino éventuellement substitué. 20 Les radicaux alcanoylamino inférieur sont par exemple des radicaux n-propionylamino, n-butyrylamino, n-valérylamino, n-hexanoylamino, n-heptanoylamino ou surtout acétylamino. Des radicaux benzoylamino éventuellement substitués sont par exemple les radicaux benzoylamino ou alcoxy(inférieur)benzoylamino, comme. 25 n-propoxybenzoylamino et surtout méthoxy- et éthoxybenzoylamino, ou alcoyl(inférieur)benzoylamino, comme n-propylbenzoylamino, ou butyl-, pentyl-, hexyl- ou heptylbenzoylamino à chaîne droite ou ramifiée, fixés en une positionquelconque et surtout méthyl- et éthylbenzoylamino, ou trifluorométhylbenzoylamino ou halobenzoyl-3C amino, comme fluoro-, bromo- et tout particulièrement chloro-benzoylamino. Des radicaux arylalcanoyl(inférieur)amino éventuellement substitués sont des radicaux alcanoyl(inférieur)amino qui portent en une position quelconque de la portion alcoyle inférieur par exemple des groupes phényle éventuellement substi-35 tués. Les groupes phényle peuvent porter les mêmes substituants que ceux qu'on a cités ci-dessus pour les radicaux benzoylamino éventuellement substitués. Comme exemples pour des radicaux aryl-alcanoyl(inférieur)éventuellement substitués on peut citer sur-
Un groupe thiaalcoylène(inférieur)amino est un radical
Un radical azaalcoylène(inférieur)amino est un radical
Un groupe acylamino est par exemple un radical alcanoyl-
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tout les radicaux phénylacétylamino, 3-phényl-n-propionylamino, 4-phényl-n-butyrylamino, chlorophénylacétylamino et bromophényl-acétylamino. Un radical alcoxy(inférieur)carbonylamino contient dans la portion alcoyle inférieur de préférence jusqu'à 7 G et 5 surtout jusqu'à 4 C e-t est par exemple le radical n-propoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, i-propoxycarbonylamino, tert.-butoxycarbonylamino et surtout méthoxycarbonylamino et é thoxyc arbony1amino.
Des radicaux acylaminoalcoyle inférieur sont des radi-10 eaux alcoyle inférieur contenant de préférence jusqu'à 7 C et surtout jusqu'à 4 C qui sont substitués en une position quelconque par des radicaux acylamino. Un radical acylamino est par exemple un radical alcanoylamino inférieur contenant jusqu'à 7 C et surtout jusqu'à 4 C dans la portion alcoyle inférieur, ou un 15 groupe aroylamino éventuellement substitué, comme benzoylamino éventuellement substitué ou arylalcanoyl(inférieur)amino ou alcoxy(inférieur)carbonylamino éventuellement substitué.
Des radicaux alcanoylamino inférieur sont par exemple les radicaux n-propionylamino, n-butyrylamino, n-valérylamino, 20 n-hexanoylamino, n-heptanoylamino ou surtout acétylamino. Des radicaux benzoylamino éventuellement substitués sont par exemple les radicaux benzoylamino ou alcoxy(inférieur)benzoylamino,
comme n-propoxybenzoylamino et surtout méthoxy- et éthoxybenzoyl-amino, ou alcoyl(inférieur)benzoylamino, comme n-propylbenzoyl-25 amino ou butyl-, pentyl-, hexyl- ou heptylbenzoylamino à chaîne droite ou ramifiée fixé en une position quelconque et surtout méthyl- et éthylbenzoylamino, ou trifluorométhylbenzoylamino ou halobenzoylamino, comme fluoro-, bromo- et tout particulièrement chlorobenzoylamino. Des radicaux arylalcanoyl(inférieur)amino 30 éventuellement substitués sont des radicaux alcanoyl(inférieur)-amino qui portent en une position quelconque de la portion alcoyle inférieur par exemple des groupes phényle éventuellement substitués. L'es groupes phényle peuvent porter les mêmes substituants que ceux déjà nommés pour les radicaux benzoylamino 35 éventuellement substitués. Comme exemples pour lès radicaux arylalcanoyl(inférieur)amino éventuellement substitués, il faut citer surtout les radicaux phénylacétylamino, 3-phényl-n-propio-nylamino, 4-phényl-n-butyrylamino, chlorophénylacétylamino et
Y"
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bromophénylacétylamino. Un radical alcoxy(inférieur)carbonylamino contient dans la portion alcoyle inférieur du radical alcoxy inférieur de préférence jusqu'à 7 C et surtout jusqu'à 4 C et est par exemple un groupe n-propoxycarbonylamino, n-butoxycarbo-5 nylaminô, i-propoxycarbonylamino, tert.-butoxycarbonylamino et surtout méthoxycarbonylamino et é.thoxycarbonylamino. Comme exemples pour des radicaux acylaminoalcoyle inférieur il faut citer par conséquent les radicaux acétylaminométhyle, 2-acétylan.ino-éthyle, benzoylaminométhyle,• 2-benzoylaminoéthyle, méthoxybenzoyl-10 aminométhyle, 2-méthoxybenzoylaminoéthyle, éthoxybenzoylamino-méthyle, 2-éthoxybenzoylaminoéthyle, méthylbenzoylaminométhyle, 2-méthylbenzoylaminoéthyle, éthylbenzoylaminométhyle, 2-éthyl-benzoylaminoéthyle, chlorobenzoylaminométhyle, 2-chlorobenzoyl-aminoéthyle, phénylacétylaminométhyle, 2-phénylacétylamino-15 éthyle, 3-acétylaminopropyle, 3-méthoxycarbonylaminopropyle,
méthoxycarbonylaminométhyle, éthoxycarbonylaminométhyle, 2-métho-xycarbonylaminoéthyle et 2-éthoxycarbonylaminoéthyle.
Un radical acylaminoalcényle inférieur porte dans la portion alcényle inférieur de préférence jusqu'à 7 C et surtout 20 jusqu'à 4 C, tandis qu'un radical acylamino est de préférence un radical alcanoyl(inférieur)amino, benzoylamino éventuellement substitué ou phénylalcanoyl(inférieur)amino ou alcoxy(inférieur) carbonylamino éventuellement substitué. Comme exemples pour les radicaux acylaminoalcényle inférieur il faut citer surtout les 25 radicaux 2-acétylaminovinyle, benzoylaminovinyle, phénylacétyl-
aminovinyle, 3-acétylaminoallyle, 3-benzoylaminoallyle, 3-phényl-acétylaminoallyle et 3-méthoxycarbonylaminoallyle. Un radical aminoalcoyle inférieur contient de préférence dans la portion alcoyle inférieur jusqu'à 7 C et surtout jusqu'à 4 C et est sur-30 tout un radical aminométhyle, 2-aminoéthyle et 3-aminopropyle.
Un radical carbamoyle éventuellement substitué est par exemple un radical carbamoyle, N-alcoyl(inférieur)aminocarbonyle contenant de préférence jusqu'à 7 G dans la portion alcoyle inférieur, surtout jusqu'à 4 C, N,N-dialcoyl(inférieur)aminocarbo-35 nyle contenant de préférence jusqu'à 7 C dans la portion alcoyle inférieur, -surtout ' jusqu'à 4 C dans chacune des portions/âlcoyle. inférieur, alcoylène(inférieur)aminocarbonyle contenant de préférence 4 à 8 membres cycliques, surtout 3-7 membres cycliques,
-23-
hydroxyalcoylène(inférieur)aminocarbonyle contenant de préférence 4-8 membres cycliques, surtout 3-7 membres cycliques, oxaalcoylène (inférieur) aminocarbonyle contenant de préférence- 4 ou 5 G dans la chaîne oxaalcoylène, thiaalcoylène(inférieur)aminocarbo-5 nyle contenant de préférence 4 ou 5 C dans la chaîne thiaalcoylène, azaalcoylène(inférieur)aminocarbonyle contenant 4 ou 5 G dans la chaîne azaalcoylène. Un carbamoyle éventuellement substitué est donc surtout un radical carbamoyle, méthylaminocarbonyle, éthylaminocarbonyle, n-propylaminocarbonyle, n-butylaminocarbo-10 nyle, tert.-butylaminocarbonyle, îT,N-diméthylaminocarbonyle , N,N-diéthylaminocarbonyle, N, E"-( di-n-pr opyl ami no ) -carb onyle, pyrrolidinocarbonyle, pipéridinocarbonyle, 4-hydroxypipéridino-carbonyle, morpholinocarbonyle, thiomorpholinocarbonyle, 2,6-diméthylthiomorpholinocarbonyle, pipérazinocarbonyle, N'-méthyl-15 pipérazinocarbonyle ou N'-(p-hydroxyéthyl)-pipérazino-carbonyle.
substitué porte dans la portion alcoyle inférieur de préférence jusqu'à 7 C et surtout jusqu'à 4 G et comme portion carbamoyle celle qui a été donnée ci-dessus pour le groupe carbamoyle éven-20 tuellement substitué et est par exemple un groupe carbamoyl-
aminocarbonyléthyler diméthylaminocarbonylméthyle, 2-diméthyl- ■ aminocarbonyléthyle, pipérazinocarbonylméthyle, 2-pipérazino-carbonyléthyle, N'-méthylpipérazinocarbonylméthyle ou 2-(N'-2p mé thy1-pipérazi nocarbonyl)-é thyle.
Les radicaux alcoyl(inférieur)suifonyle sont des radicaux contenant de préférence jusqu'à 7 C, en particulier jusqu'à 4 C, comme par exemple éthyl-, propyl-, iso-propylsulfonyle, butyl-, pentyl-, hexyl- ou heptylsulfonyle à chaîne droite ou 30 ramifiée fixé en une position quelconque, ou en particulier mé-thylsuifonyle.
Un halogène est le fluor, le brome et tout particulièrement le chlore.
Parmi les composés de type la il faut mentionner les 35 pyrazines de formule Iaa
Un radical carbamoylalcoyle inférieur éventuellement méthyle, 2-carbamoyléthyle, méthylaminocarbonylméthyle, 2-méthyl
-24-
N
"4 a
5
R
3
N
CH.
I 3
0 -CH2 -CH ( OH ) -CH2 -KH-C -R2
(laa)
R.
10 et leurs produits de condensation avec les aldéhydes, les cétones ou l'acide carbonique et leurs N-oxydes correspondants, formule dans laquelle R^ et R^ ont la signification ci-dessus, R2& représente un alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C, benzyle, halo-benzyle, trifluorométhylbenzyle, alcoyl(inférieur)benzyle conte-15 nant jusqu'à 7 C dans la portion alcoyle inférieur, carboxyalcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C dans la portion alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)carbonylalcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C dans les portions alcoyle inférieur, carbamoylalcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C dans la portion alcoyle inférieur, 20 alcoyl(inférieur)aminocarbonylalcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C dans les portions alcoyle inférieur, dialcoyl(inférieur) aminocarbonylalcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C dans chacune des portions alcoyle inférieur, pyrrolidinocarbonylalcoyle inférieur, pipérazinocarbonylalcoyle inférieur, N'-méthylpipéra-25 zinocarbonylalcoyle inférieur, N'-((3-hydroxyéthyl)-pipérazinocarbonylalcoyle inférieur, morpholinocarbonylalcoyle inférieur, thiomorpholinocarbonylalcoyle inférieur, 2,6-diméthylthiomor-pholinocarbonylalcoyle inférieurcontenant jusqu'à 7 C dans la portion alcoyle inférieur ou cyanoalcoyle inférieur contenant 50 jusqu'à 4 C dans la portion alcoyle inférieur, R^a est de l'hydrogène, un hydroxy, un alcoyle inférieur contenant jusqu'à 7 C, alcényle inférieur contenant jusqu'à 7 C, un halogène, un groupe alcoyl(inférieur)amino contenant jusqu'à 7 C, dialcoyl(inférieur) amino contenant jusqu'à 7 C dans -chacune des portions alcoyle in-55 f érieur, pyrrolidin'o, pipéridino, 4-hydroxypipéridino, morpholino, thiomorpholino, 2,6-diméthylthiomorpholino, alcoxy inférieur contenant jusqu'à 7 G, alcényl(inférieur)oxy contenant jusqu'à 7 0, alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C dans les
-25-
portions alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoxy inférieur contenant jusqu'à 4 G dans chacune des portions alcoyle inférieur, alcoyl(inférieur)thio contenant jusqu'à 7 G, alcoyl(infé-rieur)thioalcoxy inférieur contenant jusqu'à 7 G dans chacune des portions alcoyle "inférieur, alcanoyl(inférieur)amino contenant jusqu'à 7 G dans la portion alcoyle inférieur ou alcoxy(infé-rieur)carbonylamino contenant jusqu'à 7 G dans la portion alcoyle inférieur.
Il faut citer aussi les composés de formule Iab
10
15
N
R-
/
R
4a
CE-,
0 -CH2 -GH ( OH ) -CH2 -KB -C -R2b
R„
(Iab)
20 et leurs produits de condensation avec les aldéhydes, les cé-tones ou l'acide carbonique, formule dans laquelle R^, R^ et R^a ont les significations ci-dessus, R^ est un groupe alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C, benzyle, carbamoylméthyle, alcoyl(inférieur)aminocarbonylméthyle contenant jusqu'à 7 G 25 dans la portion alcoyle inférieur, dialcoyl(inférieur)aminocarbo-nylméthyle contenant jusqu'à 7 G dans chacune des portions alcoyle inférieur, pyrrolidinocarbonylméthyle, pipéridinocarbonyl-méthyle, pipérazinocarbonylméthyle, N'-méthylpipérazinocarbonyl-méthyle, N'-((3-hydroxyéthyl)-pipérazinocarbonylméthyle, morpho-50 linocarbonylméthyle, thiomorpholinocarbonylméthyle, 2,6-diméthyl-thiomorpholinocarbonylméthyle ou cyanométhyle.
Il faut aussi citer les composés de formule lac
</
R
3a
'N
CHX
l 3
0-CH2-CH(0H)-CH2-m-C-R2c
R„
(lac)
-26-
et leurs produits de condensation avec les aldéhydes, les cé-tones ou l'acide carbonique,formule dans laquelle R^ a la signification ci-dessus, R2c est un radical alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4- C, benzyle, carbamoylméthyle ou cyanométhyle,
5 R, est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe cyano, alcoyle pa inférieur contenant jusqu'à 7 C, alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur contenant jusqu'à 7 G dans chacune des portions alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcényle inférieur contenant jusqu'à 4 C dans la portion alcoyle inférieur et jusqu'à 4 C dans 10 la portion alcényle, alcanoyl(inférieur)amino contenant jusqu'à 7 C dans la portion alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)carbonylamino contenant jusqu'à 7 G dans la portion alcoyle inférieur, alcanoyl(inférieur)aminoalcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C dans chacune des portions alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)-15 carbonylaminoalcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C dans chacune des portions alcoyle inférieur, alcanoyl(inférieur)amino-alcényle inférieur contenant jusqu'à 4 C dans la portion alcoyle inférieur et jusqu'à 4 C dans la portion alcényle inférieur, alcoxy (inférieur)carbonylaminoalcényle inférieur contenant jusqu'à 20 4 C dans la portion alcoyle inférieur et jusqu'à 4 C dans la portion alcényle inférieur, R^ est de l'hydrogène, un hydroxy, alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C, alcényle inférieur contenant 3 ou 4 C, alcoyl(inférieur)amino contenant jusqu'à 4 C, dialcoyl(inférieur)amino contenant jusqu'à 4 G dans les portions 25 alcoyle inférieur, pyrrolidino, pipéridino, 4-hydroxypipéridino, 4-hydroxypipéridino, morpholino, thiomorpholino, 2,6-diméthyl-thiomorpholino, pipérazino, N'-méthylpipérazino, chlore, brcme, alcoxy inférieur contenant jusqu'à 4 C, alcényloxy inférieur contenant 3 ou 4 G dans la portion alcényle inférieur, alcoxy-30 (inférieur)alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C dans chacune des portions alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoxy inférieur contenant jusqu'à 4 C dans chacune des portions alcoyle inférieur, alcoyl(inférieur)thio contenant jusqu'à 4 C, alcoyl(infé-rieur)thioalcoxy inférieur contenant jusqu'à 4 C dans chacune 35 des portions alcoyle inférieur, alcanoyl(inférieur)amino contenant jusqu'à 4 C ou alcoxy(inférieur)carbonylamino contenant jusqu'à 4 C dans la portion alcoyle inférieur.
Il faut signaler aussi les pyrazines de formule lad
ÎT
i
-27-
R
10
15
20
25
3b"
N
CH.,
I
0-CH2-GH(0H)-CH2-NH-C-E2d
(lad)
dans laquelle R^ et E^ ont les significations ci-dessus, R2^ est un méthyle, E^ est.de l'hydrogène, du brome, du chlore, un radical alcoyle inférieur'contenant jusqu'à 4 C, alcoxy(infé-rieur)alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C dans les portions alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcényle inférieur contenant jusqu'à 4 C dans la portion alcoyle inférieure et jusqu'à 4 G dans la portion alcényle inférieure, alcanoyl(inférieur)amino contenant jusqu'à 4 C dans la portion alcoyle inférieur, alcoxy-(inférieur)carbonylamino contenant jusqu'à 4 G dans la portion alcoyle inférieur, alcanoyl(inférieur)aminoalcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C dans les portions alcoyle inférieur, alco-xy(inférieur)carbonylaminoalcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C dans les portions alcoyle inférieur.
Il y a lieu de signaler encore les pyrazines de formule lae
30
CH,
I 3
0-CH2-CH(0H)-CH2-ffii-C-E2e
R1a
(lae)
35 dans laquelle R^& est de l'hydrogène ou un groupe méthyle, R2q est un groupe alcoyle inférieur contenant 1-4 G ou phénylalcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C dans la portion alcoyle inférieur, E, est de l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoyle yC
r
-28-
inférieur contenant 1-4 C, 2-alcoxy(inférieur)éthyle ou 2-alcoxy-(inférieur)carbonylaminoéthyle contenant 1-4 C dans les portions alcoyle inférieur, et R^ est de l'hydrogène, un halogène, un groupe alcoxy inférieur contenant 1-4 C, alcoxy(inférieur)alcoxy 5 inférieur contenant 1-4 C dans chacune des portions alcoyle inférieur, alcényl(inférieur)oxy contenant jusqu'à 4 C, alcoyl(infé-rieur)thio contenant jusqu'à 4 C,alcoylène(inférieur)amino contenant 4-6 C dans la chaîne alcoylène inférieur, hydroxy-alcoylène-(inférieur)amino contenant 4-6 C dans la chaîne alcoylène, oxa-10 alcoylène(inférieur)amino contenant 4-5 C dans la chaîne oxaalcoylène inférieur, alcoyl(inférieur)amino contenant jusqu'à 4 C, 'dialcoyl(inférieur)amino contenant jusqu'à 4 C dans les portions alcoyle inférieur, phénylthio ou N'-alcoyl(inférieur)azaalcoylène (inférieur) amino contenant 4-6 C dans les portions al-15 coyle inférieur et en particulier R^, est de l'hydrogène ou un
« 9.
méthyle, R2e est un radical méthyle ou 2-phényléthyle, R^c est de l'hydrogène, du brome ou un radical méthyle, 2-méthoxyéthyle ou 2-méthoxycarbonylaminoéthyle et R^c est de l'hydrogène, du chlore ou un radical méthoxy, 2-méthoxyéthoxy, allyloxy, éthyl-20 thio, morpholino, 4-hydroxypipéridino, diméthylamino, isopropyl-amino, phénylthio ou N'-méthylpipérazino et en particulier les composés cités dans les exemples.
Dans tous les groupes ci-dessus, le substituant R^, Rja, R^ ou R^c est de préférence en position para par rapport 25 au groupe 2-hydroxy-propoxy, mais il peut aussi se trouver en position méta.
Parmi les composés du type 1^ il faut signaler les pyridazines de formule 1^
50
35
R
R4a CH5
3
0 -CH2 -CH ( OH ) -CH2 -M -C -R2
' E-i dba)
et leurs produits de condensation avec les aldéhydes, les cé-tones ou l'acide carbonique et leurs pyridazine-N-oxydes corres-
T
-29-
pondants, , R2a' ^3 ^4-a ayan^ ^es significations ci-dessus, Il faut signaler aussi les pyridazines de formule
R.
R
4- a
^ /
N
CH-, j 5
0-CH2-CH(0H)-CH2-NH-C-R2b
R.
^bb^
10 '
et leurs produits de condensation avec les aldéhydes, les cé-tones et l'acide carbonique, R^ , R^ > e"k -^4a ayant les significations ,ci-dessus.
Il faut signaler aussi les pyridazines de formule 1^
15
R
R.
3 a
20
4-b
CH,
N
0 -CH2 -CH ( OH ) -CH2 -M -C -R2
R.
dans laquelle R^ , R2q, R^& et R^ ont les significations ci-dessus.
25 II faut signaler aussi les pyridazines de formule 1.^
30
R.
3b
R
'4-b
CH-
N
0-CH2-CH(0H)-CH2-NH-C-R2d
]L
^bd^
35 dans laquelle R^.R^, R^ et R^ ont les significations ci-dessus.
Il faut signaler particulièrement aussi les pyridazines de formule I,
¥
"be
-30-
R.
3c
ÎN /
R
■4c CHX
I
0-CîL,-CH (OH) -CHo-KH-0-Ro
2 ' 2 J
E1a
10
et leurs produits de condensation avec les aldéhydes, formule dans laquelle R^& est de l'hydrogène ou un groupe méthyle, R2Q est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C Rjc est de l'hydrogène et'R^ est de l'hydrogène, un alcoxy inférieur, un halogène, un groupe oxaalcoylène(inférieur)amino conte nant jusqu'à 6 C dans la portion alcoylène inférieur ou un hy-15 droxy, et en particulier dans laquelle R^& est de l'hydrogène, R2e es"k un SrouPe méthyle, R^c est de l'hydrogène et R^_ est de l'hydrogène, un méthoxy, du chlore ou un radical morpholino ou hydroxy, et tout particulièrement les composés cités dans les exemples. Les produits de condensation avec les aldéhydes sont de préférence ceux formés avec des arylalcanals inférieurs,
comme par exemple le benzaldéhyde.
Dans tous les groupes précédents, le substituant R^, R^a, R^b ou R^c est de préférence en position para par rapport . au groupe 2-hydroxy-propoxy, mais il peut aussi se trouver en position meta ou ortho.
20
25
Parmi les composés du type I , il faut citer les pyri-
midines de formule I
ca
30
35
R-
R
4a
CH,
0 -CH2 -OH ( OH ) -CH2 -NH -C -R2
R1
a
(I )
v ca;
et leurs produits de condensation avec les aldéhydes, les cé-tones ou l'acide carbonique et les pyrimidines-N-oxydes correspondants, R^j, ^2a' R3 R4a ayan~': -*-es significations ci-dessus.
f
-31-
II faut signaler aussi les pyrimidines de formule ^b
E-
R/,
4a
^ ^ . ÇH3
—0-CH2-CH(0H)-CH2-NH-C-E2b
N
E.
10 et leurs produits de condensation avec les aldéhydes, les cé-
tones ou l'acide carbonique, E^ , E^, E, et ayant les signi-
" fications ci-dessus.
Il faut signaler aussi les pyrimidines de formule I
15
E
E
3 a-
4b
20
N
CH-, j 3
0-CH2-CH ( OH ) -CH2-WH-C-E. (
E„
cc
25
30
dans laquelle E^, E2c, E^& et E^ ont les significations ci-dessus .
Il faut signaler aussi les pyrimidines de formule I ^
E
3b
E
4b
CH,
m
-0-CH2-CH(0H)-CH2-NH-C-R2d
E.
<Xcd>
dans laquelle E^, E2d, E^ et E^ ont les significations ci-dessus.
35 II faut signaler en particulier aussi lès pyrimidines de formule I
c y
-32-
R
R
3c
N
4c
çh3
0-CH2-CH(OH)-CH2-NH-C-R2
R
1a et leurs produits de condensation avec les aldéhydes, formule 10 dans laquelle R^& est de l'hydrogène ou un groupe méthyle, R2q est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C dans la portion alcoyle inférieur, R, est de l'hydrogène ou un p C
groupe cyano, dialcoyl(inférieur)amino contenant jusqu'à 4 C dans chacune des portions alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)-15 carbonylaminoalcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C dans chacune des portions alcoyle inférieur, ou alcoyle inférieur contenant jusqu'à 6 C et R^c est de l'hydrogène, un groupe alcanoyl-(inférieur)amino contenant jusqu'à 4 C dans la portion alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur contenant jusqu'à 20 4 G dans chacune des portions alcoyle inférieur, phényle, al-coyl(inférieur)thioalcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C dans chacune des portions alcoyle inférieur, alcoyl(inférieur)aminocarbonyle contenant jusqu'à 7 C dans la portion alcoyle inférieur ou alcoxy(inférieur)carbonyle contenant jusqu'à 3 C dans c;5 la portion alcoyle inférieur, et en particulier dans laquelle R^a est de l'hydrogène, R2q est un radical méthyle, R^c est de l'hydrogène ou un groupe cyano, diméthylamino, 2-méthoxycarbonyl-aminoéthyle, méthyle ou éthyle et R^c est de l'hydrogène ou un radical acétylamino, 2-méthoxyéthyle, phényle, méthylthiométhyle, 30 n-hexylaminocarbonyle ou éthoxycarbonyle et tout particulièrement les composé^éités dans les exemples. Les produits de condensation avec les aldéhydes sont de préférence ceux formés avec les arylalcanes inférieurs, comme par exemple le benzaldéhyde.
Dans tous les groupes précédents, le substituant R^, 35 -^3a' ou e-s"k' de préférence en position para par rapport au groupe 2-hydroxy-propoxy, mais peut également se trouver aussi en position meta ou ortho.
Parmi les composés.du type 1^, il faut signaler les r
-33-
pyridines de formule I^a
5
CH, 3
0-CH2-CH(0H)-CH2-NH-C-R
R
1
10 et leurs produits de condensation avec les aldéhydes, les cé-
tones et l'acide carbonique et les pyridines-N-oxydes correspondants; dans la formule précédente R^ , R^ et n ont la signification ci-dessus, R2a est un radical alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C, "benzyle, halobenzyle, trif luorométhylbenzyle, 15 alcoyl(inférieur)benzyle contenant jusqu'à 7 G dans la portion alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)benzyle contenant jusqu'à 7 C dans la portion alcoyle inférieur, carboxyalcoyle inférieur contenant jusqu'à 4- C dans la portion alcoyle inférieur, alcoxy-(inférieur)carbonylalcoyle inférieur contenant jusqu'à 4- C dans 20 chacune des portions alcoyle inférieur, carbamoylalcoyle inférieur contenant jusqu'à 4- C dans la portion.alcoyle inférieur, alcoyl(inférieur)aminocarbonylalcoyle inférieur contenant jusqu'à 4- C dans chacune des portions alcoyle inférieur, dialcoyl-(inférieur)aminocarbonylalcoyle inférieur contenant jusqu'à 4- C 25 dans chacune des portions alcoyle inférieur, ïV -méthylpipérazino-carbonylalcoyle inférieur, N'-(p-hydroxyéthyl)-pipérazino-carbonylalcoyle inférieur, morpholinocarbonylalcoyle inférieur, thiomorpholinocarbonylalcoyle inférieur, 2,6-diméthylmorpholino-carbonylalcoyle inférieur contenant jusqu'à 7 C dans la portion 30 alcoyle inférieur ou cyanoalcoyle inférieur contenant jusqu'à 4- C dans la portion alcoyle inférieur.
Il faut signaler également les composés de formule 1^
CH,
! 5
0 -CH2 -CH ( OH ) -CH2 -NH - C -R2b
R,
-34-
dans laquelle R,- a ia signification ci-dessus et n est égal
I 3.
à 1 ou 2, E, est un halogène ou un groupe cyano, nitro, alcoyle ✓ 3»
inférieur contenant jusqu'à 4 C, alcényle inférieur contenant jusqu'à 4 C, phényle, halophényle, trifluorométhylphényle, 5 alcoyl(inférieur)phényle contenant jusqu'à 7 C dans la portion alcoyle inférieur, alcoxy(inférie-ur)phényle contenant jusqu'à 4 C dans la portion alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur contenant jusqu'à 7 G dans la portion alcoyle inférieur, alcoxy inférieur contenant jusqu'à 7 G dans la portion alcoyle infé-10 rieur, hydroxy, alcoxy(inférieur)alcényle inférieur contenant jusqu'à 4 C dans la portion alcoyle inférieur et jusqu'à 4 C dans la portion alcényle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C dans chacune des portions alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoxy inférieur contenant 15 jusqu'à 4 G dans chacune des portions alcoyle inférieur, alcényl- ■ (inférieur)oxy contenant jusqu'à 4 C dans la portion alcoyle inférieur, alcoyl(inférieur)thioalcoxy inférieur contenant jusqu'à 7 G dans chacune des portions alcoyle inférieur, alcoyl(inférieur) thio contenant jusqu'à 7 G dans la portion alcoyle infé-20 rieur, alcoyl(inférieur)thioalcoyle inférieur contenant jusqu'à 7 C dans chacune des portions alcoyle inférieur, alcanoyl(infé-rieur)amino contenant jusqu'à 7 G dans la portion alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)carbonylamino contenant jusqu'à 7 C dans la portion alcoyle inférieur, alcanoyl(inférieur)aminoalcoyle 25 inférieur contenant jusqu'à 4 G dans chacune des portions alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)carbonylaminoalcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 G dans les portions alcoyle inférieur, alcoyl(in-férieur)amino contenant jusqu'à 7 C dans la portion alcoyle inférieur, dialcoyl(inférieur)amino contenant jusqu'à 7 C dans cha-30 cune des portions alcoyle inférieur, pyrrolidino, pipéridino,
4-hydroxypipéridino, morpholino, thiomorpholino, ou 2,6-diméthyl-thiomorpholino ou un groupe carbamoyle éventuellement substitué, R2k est un radical alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 G, benzyle, carbamoylméthyle, alcoyl(iriférieur)aminocarbonylméthyle 35 contenant jusqu'à. 7 C dans la portion alcoyle inférieur, dial-coyl(infériëur)aminocarbonylméthyle contenant jusqu'à 7 G dans • chacune des portions alcoyle inférieur, pyrrolidinocarbonyl-méthyle, pipéridinocarbonylméthyle, pipérazinocarbonylméthyle,
P-
-35-
N'-méthylpipérazinocarbonylméthyle, N1-((3-hydroxyéthyl)-pipérazi-nocarbonyliaéthyle, morpholinocarbonylméthyle, thiomorpholino-carbonylméthyle, 2,6-diméthylthiomorpholinocarbonylméthyle ou cyanométhyle.
5 II faut signaler aussi les pyridines de formule 1^
10
^3b^na
CH
3
N
0-CH2-CH(0H) -CH2-KH-C-R2C
R,
^dcP
15 dans laquelle R^ et n& ont les significations ci-dessus, R.^ est du chlore, du brome, un radical cyano, nitro, hydroxy, alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C, alcényle inférieur contenant 3 ou 4 C, phényle, chlorophényle, bromophényle, trifluoro-méthylphényle, alcoyl(inférieur)phényle contenant jusqu'à 4 C 20 dans la portion alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)phényle contenant jusqu'à 4 C dans la portion alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C, alcoxy inférieur contenant jusqu'à 4 C, alcoxy(inférieur)alcényle contenant jusqu'à 4 C dans la portion alcoyle inférieur et 3 ou 4 C dans la por-25 tion alcényle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C dans chacune des portions alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoxy inférieur contenant jusqu'à 4 C dans chacune des portions alcoyle inférieur, alcényl(inférieur)oxy contenant 3 ou 4 C, alcoyl(inférieur)thio contenant jusqu'à 4 C, 20 alcanoyl(inférieur)amino contenant jusqu'à 4 C dans la portion alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)carbonylamino contenant jusqu'à 4 C dans la portion alcoyle inférieur, alcanoyl(inférieur) amino alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C dans chacune des portions alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)carbonylamino-35 alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C dans chacune des portions alcoyle inférieur, alcoyl(inférieur)amino contenant jusqu'à 4 C dans la portion alcoyle inférieur, dialcoyl(inférieur)-amino contenant jusqu'à 4 C dans chacune des portions alcoyle
ÏHr
Xi-
-36-
inférieur, pyrrolidino, pipéridino, 4-hydroxypipéridino, mor-.:holino, thiomorpholino ou 2,6-diméthylthiomorpholino, carba-v.oyle, alcoyl(inférieur)aminocarbonyle contenant 1-4 C dans la ortion alcoyle inférieur, dialcoyl(inférieur)aminocarbonyle contenant 1-4 G dans chacune des portions alcoyle inférieur, Icoylène(inférieur)aminocarbonyle contenant 5 C dans la chaîne .aoyièneamino, oxa-, thia-, ou azaalcoylène(inférieur)amino-r.arbonylé contenant chacun 4 C dans les cycles, ou carbamoyl-■Icoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C dans la portion alcoyle inférieur, R£c es^ un radical alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C, benzyle, carbàmoylméthyle ou cyanométhyle.
Il faut signaler aussi les pyridines de formule I^d
^dd^
::.ans laquelle R^ , R^ et n& ont les significations ci-dessus
:■ t R2(j_ es^ un groupe méthyle.
Il faut signaler tout particulièrement aussi les pyri-
..ines de formule I-
de
^de^
et leurs pyridine-N-oxydes ainsi que leurs produits de condensation avec les aldéhydes; dans la formule précédente n est 1, 2 ou 3, R^a est de l'hydrogène ou un groupe méthyle, R2Q est un
Icoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C ou phénylalcoyle inférieur contenant jusqu'à 5 G dans la portion alcoyle inférieur,
^3b'na
N
CH,
I
0-CH2-CH(0H)-CH2-NH-C-R2d
R„
^3c na
CH-
0-CH2-CH(0H)-CH2-NH-C-R2e
*1a
&
-37-
R, est un halogène ou un groupe nitro, cyano, alcoyle inférieur 0 c contenant jusqu'à 4 G, alcoxy inférieur contenant jusqu'à 4 C, phényle éventuellement substitué, dialcoyl(inférieur)amino contenant 1-4 C dans chacune des portions alcoyle inférieur, al-p coyl(inférieur)amino contenant 1-4 C dans la portion alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4C dans chacune des portions alcoyle inférieur, alcanoyl(inférieur)-àmino contenant jusqu'à 3 G dans la portion alcanoyle, alcényl-(inférieur)oxy contenant jusqu'à 4 G dans la portion alcoyle in-10 férieure, alcanoyl(inférieur)aminoalcoyle inférieur contenant jusqu'à 5 C dans la portion alcanoyle inférieur, et jusqu'à 4 C dans la portion alcoyle inférieur, hydroxy, hydroxyalcoyle infé-• rieur contenant jusqu'à 4 C dans la portion alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)carbonylaminoalcoyle inférieur contenant jus-'3 qu'à 4 G dans chacune des portions alcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 G dans la portion alcoyle inférieur, alcoyl(inférieur)aminocarbonyle contenant jusqu'à 6 C dans la portion alcoyle inférieur, alcoylène(inférieur)aminocarbonyle contenant jusqu'à 5 C dans la chaîne alcoylène infé-20 rieur,ou aminocarbonylalcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 C dans la portion alcoyle inférieur et les produits de condensation avec les aldéhydes, de préférence les produits de condensation avec le benzaldéhyde éventuellement substitué, et en particulier n est égal à 1, 2 ou 3, R/i est de l'hydrogène ou le
3. I SI
groupe méthyle, est un radical méthyle ou 2-phényléthyle,
R. est du chlore ou un groupe nitro, méthyle, éthyle, n-propyle, o c n-butyle, cyano, méthoxy, éthoxy, allyloxy, phényle, méthylamino, diméthylamino, 2-aminoéthyle, aminométhyle, 2-méthoxyéthyle, hydroxy, hydroxyméthyle, éthylamino, acétylamino, acétylamino-3C méthyle, 2-méthoxycarbonylaminoéthyle, méthoxycarbonylaminométhyle , 2-éthoxycarbonylaminoéthyle, n-butyloxycarbonylaminométhyle, 2-(n-butyloxycarbonylamino)-éthyle, méthylaminocarbonyle, n-butylaminocarbonyle, n-hexylarainocarbonyle, pyrrolidinocarbo-nyle, aminocarbonylméthyle et les-produits de condensation avec' 35 le benzaldéhyde et tout particulièrement les composés cités dans les exemples. .
Dans tous les groupes ci-dessus le groupe 3-amino-2-hydroxy-propoxy peut occuper les positions 2, 3 ou 4 du noyau
-38-
10
pyridine, mais il occupe de préférence la position 3 ou tout particulièrement la position 2.
Dans tous les groupes ci-dessus, les substituants E^
pour n égal à 2 ou 3 peuvent être identiques ou différents l'un de 1'autre.
Dans tous les groupes ci-dessus, l'un des substituants Ej, ^3b ou ^3c es^ Pr®f°rerice en position ortho ou tout particulièrement en position para par rapport au radical 3-amino-2-hydr oxy-pr op oxy.
Les nouveaux composés sont obtenus de façon en soi connue .
C'est ainsi qu'on peut faire réagir un composé de formule II
X
13
1
Het-0-CH2-CH-CH2-Z1
(II)
avec un composé de formule III
z2-c(ch5)e1e2 (III)
formules dans lesquelles Het, et E2 ont les significations 20 ci-dessus et l'un des radicaux et Z2 est un groupe amino et l'autre un groupe hydroxyle estérifié réactif et X^ est un groupe hydroxy, ou bien Z^ forme un groupe époxy avec X^ et Z2 est un amino.
Les composés du type la, Ib ou le peuvent être préparés 25 par exemple par les procédés suivants :
On peut par exemple faire réagir un composé de formule lia, ou le pyrazine-N-oxyde correspondant
30
N
E.
e,
N
X.
0-CH2-CH-CH2-Z1
(lia)
35 ou de formule Ilb, ou le pyridazine-N-oxyde correspondant fr
.-Mijys.ittiBÉiiiamjmÉÉlll
-39-
r,
R-
N
o-ch2-gh-ciî2-z1
(lit)
ou de formule Ile, ou le pyrimidi ne-If-oxyde correspondant
10
15
r
3'
R,
X.
N
N
-o-ch2-ch-ch2-z1
(Ile)
20
avec un composé de formule III
z2-g(ch5)r1R2 (III)
R^, R2, Rj, R^, Z^j et Z2 ayant les significations ci-dessus.
On peut ainsi faire réagir un composé de formule Ilaa
25
r,
^ N\/
r
5
x.
0-ch2-gh-ch2-z1
.(Haa)
30
ou de formule Ilba r
R,
4
x
I
O-C^-CH-CHg-Z^
35
/N
N
(Ilba)
ou de formule Ilca
-40-
10
*3
h4
fi
N
N
-0-GH2-CH-CH2-Z1 (Ilca)
dans lesquelles R^ et R^ ont les significations ci-dessus,
est le groupe hydroxy et Z,j un groupehydroxyle estérifié réactif, ou bien X^ et Z^ forment ensemble un groupe époxy, avec une aminé de formule M2-C(CH^)R^R2, R^ et R2 ayant les significations ci-dessus .
Un groupe hydroxyle estérifié réactif est en particulier un groupe hydroxyle estérifié par un acide anorganique ou 15 organique fort, surtout par un acide halohydrique, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, ou l'acide sulfurique ou un acide organique sulfonique fort, comme par exemple les acides benzènesulfonique, 4-bromobenzènesulfo~ nique, 4-toluènesulfonique ou méthanesuifonique. Z est en par-20 ticulier du chlore, du brome ou de l'iode.
Cette réaction est conduite de la façon usuelle. Quand on emploie un ester réactif comme produit de départ, 011 opère de préférence en présence d'un agent de condensation basique et/ou avec un excès d'aminé. Des agents de condensation basiques 25 appropriés sont par exemple des hydroxydes alcalins, comme l'hy-droxyde de sodium ou de potassium, des carbonates alcalins,
comme le carbonate de potassium, et des alcoolates alcalins, par exemple des alcanolates inférieurs alcalins, comme le méthy-late de sodium, l'éthylate de potassium et le tertio-butylate 30 de potassium.
On peut encore faire réagir un composé de formule Ilab
0-CH2-CH(0H)-CH2-mî2 (Ilab)
Ow
P
-4-1-
ou Ilbb r,
R,
"N
0-CH2-CH(OH)-CH2-NH2
(Ilbb)
10
15
ou Ilcb r^
R
n
%
0-CH2-CH(0H)-CH2-NH2
(Ilcb)
20
25
30
35
dans lesquelles R^ et R^ ont les significations ci-dessus, avec un composé de formule Z2-C(CH^)R^R2 dans laquelle R^ et R2 ont les significations ci-dessus et Z2 est un groupe hydroxyle estérifié réactif.
Cette réaction est conduite de façon usuelle, de préférence en présence d'un agent de condensation basique et/ou avec un excès d'aminé. Des agents de condensation basiques appropriés sont par exemple des alcoolates alcalins, en particulier des alcanolates inférieurs de sodium ou de potassium, par exemple le méthylate de sodium ou aussi des carbonates alcalins, comme le carbonate de sodium ou de potassium.
On peut encore faire réagir un composé de formule IY
Het - Z (IV)
dans laquelle Z est un radical nucléophile séparable et Het a la signification ci-dessus, avec un composé de formule V
CH-,
3
H0-CH2-CH(OH)-CH2-NH-0-R2
Ri
(V)
ou avec les produits de condensation avec les aldéhydes, les cétones ou l'acide carbonique correspondants, R^ et R2 ayant les significations ci-dessus.
-42-
ïïn groupe nucléophile séparable Z est par exemple un atome d'halogène, comme un atome de chlore, de brome ou d'iode, un groupe nitro, un groupe alcoyl(inférieur)sulfonyle, comme le groupe méthylsulfonyle, un groupe alcoyl(inférieur)sulfinyle, 5 comme le groupe méthylsulfinyle, un groupe alcoxy inférieur, comme le groupe méthoxy ou éthoxy, ou un groupe ammonium, comme le groupe triméthyl- ou triéthylammonium. Dans ce qui précède un alcoyle inférieur contient de préférence jusqu'à 7 G et en particulier jusqu'à 4 C.
10 On peut ainsi faire réagir un composé de formule IVa,
ou un pyrazine-N-oxyde correspondant
15
R,
R.
(IVa)
F
20
25
ou de formule ITb, ou un pyrazine-N-oxyde correspondant.
(iVb)
30
35
dans laquelle Z occupe de préférence la position 3 ou 6 du noyau pyridazine, ou de formule IVc, ou un pyrimidine-N-oxyde correspondant
R
4
R-
N
Z
(IVc)
dans laquelle Z occupe de préférence la position 2, 3 ou 6 du noyau pyrimidine et R^ et R^ ont les significations ci-dessus, avec un composé de formule V
-4-3-
ou avec les produits de condensation avec les aldéhydes, les cé-tones ou l'acide carbonique correspondants, R^ et R2 ayant les significations ci-dessus.
Cette réaction est conduite de façon usuelle, de pré-5 férence en présence d'un agent de condensation basique . Des agents de condensation "basiques appropriés sont par exemple des hydroxydes alcalins, comme l'hydroxyde de sodium ou de potas sium, les hydrures alcalins, comme l'hydrure de sodium ou de potassium et les alcoolates alcalins, comme le méthylate de sodium 10 l'éthylate de potassium et en particulier le tertiobutylate de potassium.
On peut en outre, dans un composé de formule I, ou dans un N-oxyde. correspondant, dans lesquels Het, R^ et R2 ont les significations ci-dessus et qui présentent à l'atome d'azote 15 et/ou au groupe hydroxyle un radical séparable, séparer ce(s) radical ou radicaux.
Des radicaux séparables de ce genre sont en particulier des radicaux séparables par solvolyse ou réduction.
Des radicaux séparables par solvolyse sont en particu-20 lier des radicaux séparables par hydrolyse ou ammonolyse.
Des radicaux séparables par hydrolyse sont par exemple des radicaux acyle, comme des groupes carboxyle éventuellement modifiés fonctionnellement, par exemple des radicaux oxycarbo-nyle, comme des radicaux alcoxycarbonyle, par exemple le radical 25 tert.-butoxycarbonylé ou éthoxycarbonyle, des radicaux aralcoxy-carbonyle, comme des radicaux phénylalcoxycarbonyle, par exemple un radical carbobenzoxy, des radicaux halocarbonyle, par exemple le radical chlorocarbonyle, ou encore des radicaux aryl-sulfonyle, comme des radicaux toluènesulfonyle ou bromobenzène-30 suifonyle, et des radicaux alcanoyle éventuellement halogénés, comme fluorés, par exemple le radical formyle, acétyle, ou tri-fluoroacétyle, ou un radical benzoyle ou encore des groupes cyano ou des radicaux silyle, comme des radicaux trialcoyl(infé-rieur)silyle, par exemple le radical triméthylsilyle. 35 Comme radicaux sur le groupe hydroxy séparables par hydrolyse, il s'agit, parmi les radicaux cités, en particulier desradicaux oxycarbonyle et alcanoyle inférieur ou benzoyle, par exemple ceux qu'on a cités.
Ùr
-44-
Gomme radicaux sur le groupe amino séparables par hydrolyse, il s'agit, outre les radicaux cités, des radicaux reliés par une double liaison, par exemple un radical alcoylidène ou benzylidène, ou un groupe phosphoranylidène, comme le groupe 5 triphénylphosphoranyl'idène, l'atome d'azote portant alors une charge positive.
Des radicaux au groupe hydroxy et au groupe amino séparables par hydrolyse sont en outre des radicaux bivalents, comme un méthylène éventuellement substitué. Comme substituants du 10 groupe méthyle, il s'agit de radicaux organiques quelconques, la nature d'un substituant d'un groupe méthylène ne jouant aucun rôle dans la séparation par hydrolyse. Comme substituants du groupe méthylène, il s'agit par exemple de radicaux aliphatiques ou aromatiques, comme des alcoyle inférieur, par exemple ceux 15 qu'on a cités ci-dessus, aryle, par exemple phényle, ou pyri-dyle. L'hydrolyse peut être conduite de la façon usuelle, en particulier en milieu basique ou de préférence acide, par exemple avec des acides minéraux, comme l'acide chlorhydrique.
Des composés contenant des radicaux séparable&par hy-20 drolyse sont par exemple aussi des composés de formule Via
-y
30
R-
//V
N
R,
0-ŒL.-CH CH0 CH
3
0 N — C — R„ \ / | ^ r |
Ri
(Via)
ou de formule VIb
35
R,
R,
O-CH2-ÇH—ÇH2 CH^
0 N G R.
\x/ |
R„
(VIb)
&
-45-
ou de formule VIc
10
R
3
E4
•0-CHo-CH CH0 CH,
! I
0 N C R0 (VIc)
\Y/ |
R,
dans lesquelles , R2> 'R^ et R^ onfles significations ci-dessus et I est un groupe thiocarbonyle.
L'hydrolyse est conduite de façon usuelle, par exemple en présence d'agents d'hydrolyse, par exemple en présence d'a-15 gents acides, comme par exemple des acides minéraux aqueux, comme l'acide sulfurique ou les acides halohydriques, ou en présence d'agents basiques par exemple des hydroxydes alcalins, comme l'hydroxyde de sodium. Les radicaux oxycarbonyle, arylsulfonyle et cyano peuvent être avantageusement séparés par des agents 20 acides, comme les acides halohydriques, en particulier l'acide bromhydrique. Pour cette séparation la séparation par l'acide bromhudrique aqueux, éventuellement en mélange avec l'acide acétique est particulièrement appropriée. Les groupes cyano sont séparés en particulier par l'acide bromhydrique à température 25 élevée, comme dans l'acide bromhydrique bouillant, selon la méthode bromocyano (v. Braun).
En outre un radical tert.-butoxycarbonylé par exemple peut être séparé dans des conditions anhydres par traitement avec un acide approprié, comme l'acide trifluoroacétique. 30 En particulier pour l'hydrolyse des composés de formule
Via, VIb ou VIc on emploie des agents acides de façon appropriée.
Des radicaux séparables par réduction sont par exemple des radicaux a-arylalcoyle, comme des radicaux benzyle, ou a-aralcoxycarbonyle, comme des radicaux benzyloxycarbonyle, qui 35 peuvent être séparés de façon usuelle par hydrogénolyse, en particulier par l'hydrogène activé catalytiquement, comme par l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple le nickel Raney. D'autres groupes séparables par réduc-
ir
-46-
tion sont par exemple des radicaux 2-halo-alcoxycarbonyle comme le radical 2,2,2-trichloroéthoxy-carbonyle, ou le radical 2-iodo- ou 2,2,2--tribromoéthoxy-carbonyle qui peuvent être séparés de façon usuelle par réduction métallique (hydrogène nais-5 sant). Pour ce faire," l'hydrogène naissant peut être obtenu par l'action de métaux ou d'alliages métalliques, comme les amalgames, sur des agents donnant de l'hydrogène, comme les acides carboxyliques, les alcools ou l'eau, en particulier par le zinc ou des alliages de zinc avec l'acide acétique. La réduction des 10 radicaux 2-halo-alcoxycarbonyle peut de plus être réalisée par des composés de chrome(II), comme le chlorure ou l'acétate de chrome(II). Un radical séparable par réduction peut aussi être un groupe arylsulfonyle, comme le groupe toluènesulfonique, qui peut être séparé de façon usuelle par réduction à l'hydrogène 15 naissant, par exemple par un métal alcalin, comme le lithium ou le sodium, dans l'ammoniac liquide ou encore par voie électroly-tique, en particulier d'un atome d'azote. En effectuant cette réduction, il faut veiller à ne pas attaquer d'autres groupes réductibles.
20 On peut en outre réduire un composé correspondant à la formule I, ou un pyrazine-, pyridazine- ou pyrimidine-IT-oxyde correspondant, dans lequel l'azote de la chaîne propoxy est relié avec un de ses substituants par une double liaison, ou dans lequel l'un des atomes de carbone reliés à l'atome d'azote porte 25 un groupe hydroxy.
C'est ainsi qu'on peut réduire une base de Schiff de formule Vlla
30
R,
35
n'
r,
ch., j 3
0-chp-ch(0h)-ch=n-c-r9
I
R.
(Vlla)
ou de formule Vllb
-47-
E»
3
R,
CH-
V
O-CH^-CH(OH)-CH=N-C-R0
E,
(Vllb)
ou de formule VIIc
10
E.
E-
•V"
CH
N
O
3
0-CH2-CH(OH)-CH=N-C-R2
E,
(VIIc)
dans lesquelles E^, R2, E^ et R^ ont les significations ci-dessus, ou une base de Schiff de formule Villa tO
-5
E,
.N-
E-
\\ XN-
o-CH2-GH(OH)-CH2-N=X2
(Villa)
ou de formule VlIIb
30
E,
E,
0 -CH2 -CH ( OH ) -CH2 -ïï=X2
N
33
ou de formule VIIIc
(VlIIb)
]F
-48-
R,
R-
W
0-CH2-CH(0H)-CH2-N=X2
(Ville)
dans lesquelles R^ et R^ ont les significations ci-dessus et -X2H représente le radical -CH(CH^)R2 , R2 ayant la significa-10 tion ci-dessus, ou un tautomère cyclique de formule IXa correspondant à la formule IXa
15
20
R-
N"
R,
0-GH'2-CH CH2
o m A2
(IXa)
ou une formule IXb correspondant à la formule VlIIb
25
30
0-CH2-CH-
-CH
2
O.
\
m
(IXb)
X,
ou une formule IXc correspondant à la formule Ville
55
R-
■0-CH2-CH CH2
0 N-H 2
(IXc)
-49-
dangftesquelles R^, et -1^8. ont les significations ci-dessus, des composés de formules Villa et IXa, VlIIb et IXb et Ville et IXc pouvant exister les uns à côté des autres.
Cette réduction est conduite de façon usuelle, par 5 exemple avec un dihydrure de métal léger, comme un borohydrure alcalin ou un hydrure de métal alcalin-aluminium, par exemple 1'hydrure de lithium-aluminium, avec un cyanoborohydrure alcalin, par exemple le cyanoborohydrure/de sodium, avec un hydrure comme le diboranne, avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hy-10 drogénation, par exemple le platine, le palladium ou le nickel, comme le nickel Eaney. Lors de la réduction il faut veiller à ne pas attaquer d'autres groupes réductibles.
On peut encore faire réagir un composé de formule X ou le pyrimidine-N-oxyde correspondant
15
25
30
35
formule dans laquelle et E^ ont les significations ci-dessus, avec un composé de formule Xa z - ch
2
X,
ch - ch2 - ira ch
3
E,.
(Xa)
r
1
dans laquelle Z représente un groupe hydroxyle estérifié réactif, et X^ est le groupe hydroxy et R^ et R^ ont les significations ci-dessus, ou dans la0uelle X^ et Z forment ensemble un groupe époxy ou avec le composé cyclique correspondant de formule Xb ch,
\
R,
R„
(Xb)
-50-
Un groupe hydroxyle estérifié réactif est en particulier un groupe hydroxyle estérifié par un acide anorganique ou organique fort, surtout un acide halohydrique, comme les acides chlorhydrique, "bromhydrique ou iodhydrique, ou encore l'acide 5 sulfuriaue ou un acide suifonique organique fort, comme par exemple l'acide benzènesulfonique, l'acide 4-bromobenzène-sulfonique, l'acide 4-toluènesuifonique ou l'acide méthane-sulfonique. Ainsi, Z est en particulier du chlore, du brome ou de l'iode.
10 Cette réaction est conduite de façon usuelle. Si on emploie comme produits de départ des esters réactifs, le composé de formule X peut être employé de préférence sous forme de son alcoolate métallique, comme un alcoolate de métal alcalin, par exemple un alcoolate de sodium, ou bien on opère en présence 15 d'un accepteur d'acide, en particulier d'un agent de condensation qui peut former un sel avec le composé de formule X, comme un alcoolate alcalin. Quand on emploie des produits de départ de formule Xb, on emploie de préférence comme agent de condensation basique un hydroxyde alcalin, comme par exemple l'hydroxyde 20 de potassium ou de sodium.
Les composés de formule I dans lesquels Het est un radical pyridyle et et R2 ont la signification ci-dessus peuvent être préparés par exemple selon les méthodes suivantes : C'est ainsi qu'on peut par exemple faire réagir un 25 composé de formule XI ou le pyridine-N-oxyde correspondant
30
(E,)
X.
0-CH2-CH-CH2-Z,1
(XI)
avec un composé de formule III
z2-C(ch5)r1R2 (III)
33 formules dans lesquelles Ri, R2 et R^ ont les significations ci-dessus et l'un des radicaux Z^ et Z2 est un groupe amino et l'autre un groupe hydroxy estérifié réactif et X^ est un hydroxy, ou bien Z^ forme avec X^ un groupe époxy, quand Z2 est un amino.
T
-51-
10
C'est ainsi qu'on peut faire réagir un composé de formule Xla ou le pyridine-N-oxyde correspondant
CM.
N
X1
0-CH2-CH-CH2-Z1 (Xla)
formule dans laquelle R^ et n ont les significations ci-dessus, X^ est le groupe hydroxy et Z^ est un groupe hydroxyle estérifié réactif, ou bien X^ et Z^ forment ensemble un groupe époxy, avec une aminé .de formule NH^-C^H^RiRg, ^2 ayan"k les signifi cations ci-dessus.
15 Un groupe hydroxyle estérifié réactif est en particulier un groupe hydroxyle estérifié par un acide anorganique ou organique fort, surtout un acide halohydrique, comme les acides chlorhydrique, bromhydrique ou iodhydrique, ou encore l'acide sulfurique ou un acide suifonique organique fort, comme par exem-20 pie les acides benzènesulfonique, 4—bromobenzènesulfonique,
4-toluènesulfotiique ou méthanesulfonique. Ainsi Z est en particulier du chlore, du brome ou de l'iode.
La réaction est conduite de façon usuelle. Quand on emploie un ester réactif comme produit de départ, on opère de 25 préférence en présence d'un agent de condensation basique et/ou avec un excès d'aminé. Des agents de condensation basiques appropriés sont par exemple des hydroxydes alcalins, comme l'hydro-xyde de sodium ou de potassium, des carbonates alcalins, comme le carbonate de potassium, et des alcoolates alcalins, par exem-50 pie des alcanolates inférieurs alcalins, comme le méthylate de sodium, l'éthylate de potassium et le'tert.-butylate de potassium.
C'est ainsi qu'on peut aussi faire réagir un composé de formule XII
-52-
(R*)
v 3 n
N
0-CH2-CH (OH) -CH2-NÏÏ2
(XII)
dans laquelle R^ et n ont les significations ci-dessus, avec un composé de formule Zo-0(CHj)R^R2, R^ et R2 ayant les significa-10 tions ci-dessus et Z2 étant un groupe hydroxy estérifié réactif.
Cette réaction.est conduite de façon usuelle, de préférence en présence d'un agent de condensation basique et/ou avec un excès d'aminé. Des agents de condensation basiques appropriés sont par exemple les alcoolates alcalins, en particulier les 15 alcoolates de sodium ou de potassium, ou aussi des carbonates alcalins, comme le carbonate de sodium ou de potassium.
On peut en outre faire réagir un composé de formule XIII ou le pyridine-N-oxyde correspondant
20
25
30
(XIII)
dans laquelle R^ et n ont les significations ci-dessus et Z est un radical nucléophile séparable, le groupe Z étant en position 2, 4 ou 6 du noyau pyridine, avec un composé de formule
CH*
j 3
H0-CH2-CH(OH)-CH2-NH-C-R2 (XIV )
Hi ou avec les produits de condensation avec les aldéhydes, les 35 cétones ou l'acide carbonique correspondants, R^ et R2 ayant les significations ci-dessus. Un groupe nucléophile séparable Z est par exemple un atome d'halogène, comme un atome de chlore, brome ou iode, un groupe nitro, un groupe alcoyl(inférieur)suifonyloxy,
f
-53-
comme le groupe méthylsulfonyloxy, un groupe alcoyl(inférieur)-sulf onyle, comme le groupe méthylsulf onyle, un groupe alcoyl(in-férieur)suifinyle, comme le groupe méthylsulfinyle, un groupe alcoxy inférieur, comme le groupe méthoxy ou éthoxy, ou un groupe 5 ammonium, comme le groupe triméthyl- ou triéthylammonium. Dans ce qui précède un radical alcoyle inférieur contient jusqu'à 7 C et en particulier jusqu'à 4 C.
Cette réaction est conduite de façon usuelle, de préférence en présence d'un agent de condensation basique. Des agents 10 de condensation basiques appropriés sont par exemple des hydro-xydes alcalins, comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, des hydrures alcalins, comme 1'hydrure de sodium ou de potassium et des alcoolates alcalins, en particulier des alcoolates de sodium ou de potassium, par exemple le méthylate de sodium, 15 l'éthylate de potassium et en particulier le tert.-butylate de potassium.
On peut encore faire réagir un composé de formule XV ou le pyridine-ÎJ-oxyde correspondant
10 ^-Vn
C.
>5
OH
(XV)
formule dans laquelle et n ont les significations précédente; avec un composé de formule XVI
x1 ch^
i2~vau~v'"2"
30 Z-CH^-CH-CH^-jffi-C^ (XVI)
dans laquelle Z, X^, E^ et R2 ont les significations ci-dessus, 35 ou avec le composé cycliqu^correspondant de formule XVIa f
-54-
CH, i 3
|N
n 1 "r
R 2
1 (XVIa)
ho
Cette réaction est conduite de façon usuelle. Quand on 10 emploie comme produits de départ des esters réactifs, le composé de formule XY peut être employé de préférence sous forme de son alcoolate métallique, comme un alcoolate alcalin, par exemple un alcoolate de sodium, ou bien on opère en présence d'un accepteur d'acide, én particulier d'un agent de condensation qui peut for-15 mer un sel avec le composé de formule XV, comme un alcoolate alcalin. Quand on emploie des produits de départ de formule XVIa, on emploie de préférence comme agent de condensation un hydroxyde alcalin, comme par exemple 1'hydroxyde de potassium ou de sodium.
En outre, dans un composé de formule I, ou dans un py-20 ridine-N-oxyde correspondant, dans lequel R^, R2, Rj et n ont les significations ci-dessus et qui présentent à l'atome d'azote du groupe amino et/ou au groupe hydroxyle un groupe séparable, on peut séparer ce(s) groupe(s)'. Des groupes séparables de ce genre sont en particulier des radicaux séparables par solvolyse ou ré-25 duction.
Des radicaux séparables'par solvolyse sont en particulier des radicaux séparables par hydrolyse ou ammonolyse.
Des radicaux séparables par hydrolyse sont par exemple des radicaux acyle, comme des groupes carboxyle éventuellement 30 modifiés fonctionnellement, par exemple des radicaux'oxycarbonyle, comme des radicaux aieoxycarbonyle, par exemple le radical tert.-butoxycarbonylé ou éthoxycarbonyle, des radicaux aralcoxy-carbonyle, comme des radicaux phénylalcoxycarbonyle, par exemple un radical carbobenzoxy, des radicaux halocarbonyle, par exemple 35 le radical chlorocarbonyle, ou encore des radicaux arylsulfonyle, comme des radicaux toluènesulfonyle ou bromobenzènesulfonyle, et des radicaux alcanoyle éventuellement halogénés, comme fluorés, par exemple le radical formyle, acétyle, ou trifluoroacé-tyle, ou un radical benzoyle ou encore des groupes cyano ou des
V
-55-
radicaux silyle, comme des radicaux trialcoyl(inférieur)silyle, par exemple le radical triméthylsilyle.
hydrolyse, il s'agit, parmi les radicaux cités, en particulier 5 des radicaux oxycarbonyle et alcanoyle inférieur ou benzoyle, par exemple ceux qu'on a cités.
drolyse, il s'agit, outre les radicaux cités, des radicaux reliés par une double liaison, par exemple un radical alcoylidène 10 ou benzylidène, ou un groupe phosphoranylidène, comme le groupe triphénylphosphoranylidène, l'atome d'azote portant alors une charge positive.
rables par hydrolyse sont en outre des radicaux bivalents, comme 15 un méthylène éventuellement substitué. Comme substituants du groupe méthyle, il s'agit de radicaux organiques quelconques, la nature d'un substituant d'un groupe méthylène ne jouant aucun rôle dans la séparation par hydrolyse. Comme substituants du groupe méthylène, il s'agit par exemple de radicaux aliphatiques 20 ou aromatiques, comme des alcoyle inférieur, par exemple ceux qu'on a cités ci-dessus, aryle, par exemple phényle, ou pyridyle. L'hydrolyse peut être conduite de la façon usuelle, en particulier en milieu basique ou de préférence acide, par exemple avec des acides minéraux, comme l'acide chlorhydrique. 25 Des composés contenant des radicaux séparables par hy drolyse sont par exemple aussi des composés de formule XVII
Comme radicaux sur le groupe hydroxy séparables par
Comme radicaux sur le groupe amino séparables par hy
Des radicaux au groupe hydroxy et au groupe amino sépa-
30
(XVII)
35
dans lesquels , R2, R^ et n ont les significations ci-dessus et Y est un radical thiocarbonyle.
1*
-56-
L'hydrolyse est conduite de façon usuelle, par exemple en présence d'agents d'hydrolyse, par exemple en présence d'agents acides, comme par exemple des acides minéraux aqueux, comme l'acide sulfurique ou les acides halohydriques, ou en présence 5 d'agents "basiques par exemple des hydroxydes alcalins, comme l'hydroxyde de sodium. Les radicaux oxycarbonyle, arylsulfonyle et cyano peuvent être avantageusement séparés par des agents acides, comme les acides halohydriques, en particulier l'acide bromhydrique. Pour cette séparation la séparation par l'acide 10 bromhydrique aqueux, éventuellement en mélange avec l'acide acétique est particulièrement appropriée. Les groupes cyano sont séparés en particulier par l'acide bromhydrique à température élevée, comme dans l'acide bromhydrique bouillant, selon la méthode bromocyano (v. Braun).
15 En outre un radical tert.-butoxycarbonyle par exemple peut être séparé dans des conditions anhydres par traitement avec un acide approprié, comme l'acide trifluoroacétique.
En particulier pour l'hydrolyse des composés de formule XVII on emploie des agents acides de manière appropriée. 20 Des radicaux séparables par réduction sont par exemple des radicaux a-arylalcoyle, comme des radicaux benzyle, ou a-araieoxycarbonyle, comme des radicaux benzyloxycarbonyle, qui peuvent être séparés de façon usuelle par hydrogénolyse, en particulier par l'hydrogène activé catalytiquement, comme par l'hy-25 drogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple le nickel Raney. D'autres groupes séparables par réduction sont par exemple des radicaux 2-halo-alcoxycarbonyle, comme le radical 2,2,2-trichloroéthoxy-carbonyle, ou le radical 2-iodo- ou 2,2,2-tribromoéthoxy-carbonylé qui peuvent être séparés de façon 30 usuelle par réduction métallique (hydrogène naissant). Pour ce faire, l'hydrogène naissant peut être obtenu par l'action de métaux ou d'alliages métalliques, comme les amalgames, sur des agents donnant de l'hydrogène, comme les acides carboxyliaues, les alcools ou l'eau, en particulier par le zinc ou des alliages 35 de zinc avec l'acide acétique. La réduction des radicaux 2-halo-alcoxycarbonyle peut de plus être réalisée par des composés de chrome(II), comme le chlorure ou l'acétate de chrome(II). Un radical séparable par réduction peut aussi être un groupe arylsulf onyle, comme le groupe toluènesuifonique, qui peut être sé-
-57-
paré de façon usuelle par réduction à l'hydrogène naissant, par exemple par un métal alcalin, comme le lithium ou le sodium,
dans l'ammoniac liquide ou encore par voie électrolytique, en particulier d'un atome d'azote. En effectuant cette réduction, 5 il faut veiller à ne pas attaquer d'autres groupes réductibles.
On peut en outre réduire un composé correspondant à la formule I, ou un pyrazine-, pyridazine- ou pyrimidine-N-oxyde correspondant, dans lequel l'azote de la chaîne propoxy est relié avec un de ses substituants par une double liaison, ou dans 10 lequel l'un des atomes de carbone reliés à l'atome d'azote porte un groupe hydroxy.
C'est ainsi qu'on peut réduire une base de Schiff de formule XVIII
15
20
CH-
0-CH2-CH(0H)-CH=ÏÏ-C-R2
(XVIII)
R.
dans laquelle R,,, R0, R7 et n ont les significations ci-dessus,
\ C- J
ou de formule XIX
25
30
(R,) v 3 n
-O-CHp-CH (OH) -CH2-M2
(XIX)
dans laquelle R^ et n ont les significations ci-dessus et -XgH représente -CH(CH^)R2, R2 ayant la signification ci-dessus, ou un tautomère cyclique de formule XX correspondant à la formule XIX
¥
-58-
<vn
-0-CH2-CH-
-CH,
o ira
(XX)
10
15
20
25
30
35
dans laquelle R^ et n ont les significations ci-dessus et ~X2H représente le groupe -ch(chj)r2, r2 ayant la signification ci-dessus et des composés des formules XIX et XX pouvant exister les uns à côté des autres.
Cette réduction est conduite de façon usuelle, par exemple avec un dihydrure de métal léger, comme un borohydrure de métal alcalin ou un hydrure de métal alcalin et aluminium, par exemple 1'hydrure de lithium aluminium, avec un hydrure,
comme le diboranne, avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple le platine, le palladium ou le nickel, comme le nickel Raney. Lors de la réduction il faut veiller à ne pas attaquer d'autres groupes réductibles.
Dans les composés obtenus, on peut, dans le cadre des produits finals, modifier, introduire ou séparer des substituants de façon usuelle, ou bien des composés obtenus peuvent être transformés en d'autres produits finals.
C'est ainsi que, dans des composés obtenus comportant une double liaison C-C on peut transformer cette double liaison en une liaison simple C-C de façon usuelle par hydrogénation catalytique, comme au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple du platine, du palladium ou du nickel, comme du nickel Raney. Il faut bien entendii veiller à ne pas attaquer d'autres groupes réductibles. En particulier, quand on réduit avec l'hydrogène et le nickel Raney, il faut veiller à ce que des atomes d'halogène éventuellement existant sur le noyau aromatique ne soient pas remplacés par de l'hydrogène. En outre, dans toutes les réductions, surtout dans les réductions catalytiques, il faut tenir compte d'un groupement thio-éther. On préfère les catalyseurs résistant au soufre et éven
-59-
tuellement l'absorption de l'hydrogène doit être suivie volumé-triquement. Il faut interrompre l'hydrogénation après absorption de la quantité calculée.
Dans les composés obtenus contenant un ou plusieurs 5 noyaux phényle, on peut halogéner ce(s) dernier(s). Cecipéut
être fait de façon usuelle, en particulier à une température qui ne soit pas élevée, ou en refroidissant et en présence d'un catalyseur comme le fer, l'iode, le chlorure de fer-III, le chlorure d'aluminium ou les bromures correspondants. 10 , Des groupes carboxyalcoyle inférieur R2 peuvent être es-
térifiés de façon usuelle, par exemple par réaction avec un alcool correspondant, avantageusement en présence d'un acide, ■ comme un acide minéral, par exemple l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique ou en présence d'un agent fixant l'eau, comme 15 le dicyclohexylcarbodiimide, ou par réaction avec un composé
diazo correspondant, par exemple un diazoalcane. L'estérification peut être conduite également par réaction d'un sel, de préférence d'un sel alcalin de l'acide avec un alcool estérifié réactif, par exemple d'un halogénure comme un chlorure, de l'alcool 20 correspondant.
Des groupes carboxyalcoyle inférieur peuvent être ami-difiés de façon usuelle, par exemple par réaction avec l'ammoniac, une aminé primaire ou secondaire, avantageusement en présence d'un agent fixant l'eau comme le dicyclocarbodiimide. 25 Dans les composés qui portent un groupe carboxyalcoyle inférieur estérifié R2 ce dernier peut être transformé en le groupe carboxylaocyle inférieur R2 de façon usuelle, par exemple par hydrolyse, de préférence en présence de bases fortes, comme un hydroxyde alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de 30 potassium, ou d'acides forts, par exemple d'un acide•minéral fort, comme un acide halohydrique, par exemple l'acide chlorhydrique, ou l'acide sulfurique.
Dans les composés qui contiennent un groupe carboxyalcoyle inférieur estérifié R2, ce dernier peut être transformé. 35 de façon usuelle par aminolyse avec une aminé primaire ou secondaire ou avec 1'ammoniac,•en le composé carbamoylalcoyle inférieur correspondant.
Les composés qui portent un groupe carbamoyla2coyle in-
-60-
férieur IU peuvent de façon usuelle, par exemple par action d'un agent déshydratant comme le pentoxyde ou 1'oxychlorure de phosphore, de préférence à températures élevées, être transformés en les composés cyanoalcoyle correspondants.
5 Les composés qui portent un groupe cyanoalcoyle infé
rieur R2 peuvent de façon usuelle, par exemple en présence d'acides aqueux concentrés ou d'hydroxydes alcalins, être saponifiés en les composés carbamoylalcoyle inférieur ou directement en les composés carboxyalcoyle correspondants.
10 Les composés qui portent un groupe cyanoalcoyle infé
rieur R2 peuvent de façon usuelle, par exemple par addition d'alcools en présence de gaz chlorhydrique anhydre et décomposition subséquente de l'imidoester qui s'est formé, par exemple dans l'eau, être transformés en les groupes carboxyalcoyle inférieur 15 estérifié correspondants.
De plus, on peut dans les composés obtenus dans lesquels R, et/ou R^ est un radical alcoylamino inférieur, transformer le(s) groupe(s) alcoyl(inférieur)amino en un groupe dialcoyl(in-férieur)amino R^ et/ou R^. Cette réaction est conduite avec un 20 ester réactif d'un alcool correspondant, comme Z-alcoyle inférieur, dans lequel Z a la signification ci-dessus, de préférence en présence d'un agent de condensation basique. Des agents de condensation basiques appropriés sont des bases azotées, les hydroxydes alcalins, les carbonates alcalins et les alcoolates 25 alcalins, comme par exemple la pyriaine, la triéthylaminé, l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le méthylate de sodium, le méthylate de potassium, l'é-thylate de sodium ou l'éthylate de potassium.
De plus on peut, dans les composés obtenus dans lesquels 30 R^ et/ou R^ est un halogène remplacer le(s) groupe(s) halogène par une aminé correspondante ou par un radical alcoyl(inférieur)-amino, dialcoyl(inférieur)amino, alcoylène(inférieur)amino, hydroxyalcoylène(inférieur)amino, ■ oxaalcoylène(inférieur)amino, thiaalcoylène(inférieur)amino, azaalcoylène(inférieur)amino ou 35 avec un alcool correspondant par un radical alcoxy inférieur, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcoxy(inférieur)alcoxy inférieur, hydroxy, ou avec un mercaptan correspondant par un groupe alcoyl(inférieur)thio. Dans cette réaction il est conve
■ -61 -
nable d'employer un agent de condensation basique, comme par exemple des bases azotées, des carbonates et alcoolates alcalins, comme par exemple la pyridine, la triéthylaminé, l'hydroxyde de y
sodium ou de potassium, le méthylate de sodium ou de potassium, 5 l'éthylate de sodium -ou de potassium.
De plus on peut, dans les composés obtenus qui sont substitués dans l'hétérocycle par un halogène et/ou portent des groupes à substituants halogène, éliminer les atomes d'halogène par hydrogénation catalytique. La réaction se produit avec l'hy-10 drogène et les catalyseurs d'hydrogénation usuels, comme le-fiickel Raney ou le palladium sur noir.
En outre, on peut, dans un composé de formule XXIIIa ou dans un pyrazine-N-oxyde correspondant
15
ou de formule XXIIIb ou dans un pyridazine-N-oxyde correspondant
25
ML
R,
,
CH-
o
% /
Nîr
-o-ch2-ch(oh)-ch2-nh-c-r2
R„
(XXIIIb)
30
ou de formule XXIIIc, ou dans un pyrimidine-N-oxyde correspondant
NIL
35
R,
^ Ar CHs i3
— 0-CH2-CH(GH)-CH2-KH-C-R2
R.
^ y
N
(XXIIIc)
-62-
transformer le groupe amino primaire par réaction avec un com-. posé de formule XXIV
Z - alcoyle inférieur (XXIV)
dans laquelle Z est un groupe hydroxyle estérifié réactif, en un 5 groupe alcoyl (inf érie-ur) amino ou dialcoyl(inf érieur)amino.
Cette réaction est conduite de façon usuelle, de préférence en présence d'un agent de condensation "basique. Des agents de condensation basique appropriés sont des bases azotées, comme la pyridine ou la triéthylamine, des hydroxydes alcalins comme 10 l'hydroxyde de sodium ou de potassium, des carbonates alcalins, comme le carbonate de sodium ou de potassium et des alcoolates alcalins, comme le méthylàte ou l'éthylate de sodium ou de potassium.
En outre on peut, dans un composé de formule XXVa ou 15 dans un pyrazine-N-oxyde correspondant
20
N
CH,
3
0-CH2-CH(0H)-CH2-NH-Ç-R2
(XXVa)
R.
25 dans laquelle R^ et R2 ont la signification ci-dessus et X^ est un groupe amino ou est le même que R, et X^ est un groupe amino ou est le même que R^, ou de formule XXVb ou dans un pyridazine-N-oxyde correspondant
30
35
X,
x,
ÎN /H
I- CHX
j 5
0-CH2-CH(0H)-CH2-NH-C-R2
(XXVb)
dans laquelle R^ et R2 ont les significations ci-dessus et X^ est un groupe amino ou est le même que R^ et X^ est un groupe amino ou est le même que R^, ou de formule XXVc, ou dans un
Y
-63-
pyrimidine-N-oxyde correspondant
X,
N
X,
CH,
0 -CH2 -CH ( OH ) -CH2 -EH-C -E2
R.
(XXVc)
10
15
20
30
35
dans laquelle R^ et R2 ont les significations ci-dessus et X^ est un groupe amino ou est le même que R^ et X4 est un groupe amino ou est le même que R^, ou de formule XXVd ou dans un pyri-dine-N-oxyde correspondant
(M2)n
CH,
0-CH2-CH(0H) -CH2-KH-C-R2
R>,
(XXVd)
dans laquelle n, R^ et R2 ont les significations ci-dessus, transformer le(s) groupe(s) amino primaire(s) en le(s) groupe(s) acylamino.
La réaction est effectuée avec un agent d'acylation usuel, comme un dérivé réactif d'un acide carboxylique, en particulier un dérivé d'un acide berizoïque éventuellement substitué ou d'un acide alcane(inférieur)carboxylique, par exemple l'acide acétique, ou d'un acide arylalcane(inférieur)carboxylique, par exemple l'acide phénylacétique. Pour l'acylation l'anhydride
\
est particulièrement approprié, ou la cétone d'un des acides indiqués ou l'anhydride mixte de ces acides et d'un acide anorganique fort, comme un acide halohydrique,en particulier l'acide chlor— ou bromhydrique, ou un acide organique ou un amide activé ou un ester activé d'un des acides cités.
Les esters•actifs sont par exemple des esters ayant des natures-de capteurs d'électrons, comme les esters de phénol,, thiophénol, p-nitrophénol, alcool cyanométhylique et analogues. Les amides activés sont par exemple les dérivés N-acylés de pyra-
<|r
-64-
zoles, comme le 3,5-diméthylpyrazole, ou d1imidazoles, comme l'imidazole lui-même. Des agents d'acylation appropriés sont aussi des esters activés de l'acide formique comme par exemple les esters d'acides haloformiques, en particulier les esters 5 de l'acide chloroformique. Suivant la nature du composant d'acylation, l'emploi d'un agent de condensation peut être approprié. C'est ainsi que les carbodiimides disubstitués favorisent la réaction des acides, bases, comme les aminés tertiaires par exemple les trialcoyl(inférieur)amines, les N,N-dialcoyl(inférieur)-10 anilines ou les bases azotées tertiaires, comme la pyridine ou la quinoléine, ou des bases anorganiques comme les hydroxydes, carbonates ou bicarbonates alcalins et alcalino-terreux, par exemple l'hydroxyde ou le (bi)carbonate de sodium, potassium ou calcium, ou les ions acylates favorisent la réaction des anhy-15 driaes et halogénures d'acides et d'esters formiques.
On peut encore dans un composé de formule XXVd ou dans un pyridine-IT-oxyde correspondant transformer le(s) groupe(s) primaire(s), par réaction avec un composé de formule XXVI
alcoyle inférieur - Z (XXVI)
20 dans laquelle Z est un groupe hydroxy estérifié réactif, en un groupe alcoyl(inférieur)amino ou dialcoyl(inférieur)amino.
Cette réaction est conduite de façon usuelle, de préférence en présence d'un agent de condensation basique. Des agents de condensation basiques appropriés sont des bases azo-25 tées, comme la pyridine et le triéthylamine, des hydroxydes alcalins, comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, des carbonates alcalins comme le carbonate de sodium ou de potassium ou des alcoolates alcalins comme le méthylate ou l'éthylate de sodium ou de potassium.
30 On peut encore, dans des composés de formule I obtenus qui sont substitués dans 1'hétérocycle par des alcoylthio, éliminer ce(s) groupe(s) alcoylthio par hydrogénation. L'hydrogénation est effectuée de préférence en présence de nickel Raney et de préférence dans un alcanol inférieur, comme le méthanol 35 ou l'éthanol. La réaction est conduite de préférence à température élevée, par exemple à la température de reflux du solvant.
De plus on peut, dans les composés de formule I obtenus dans lesquels R^ et/ou R^ sont des groupes alcoyl(inférieur)-
-65-
sulfonyle, échanger ce(s) groupe(s) alcoyl(inférieur)suifonyle contre des groupes hydroxy, alcoxy inférieur, aieoxy(inférieur)-alcoxy inférieur, alcényl(inférieur)oxy, alcoyl(inférieur)thioalcoxy inférieur, alcoyl(inférieur)thio, phénylthio, alcoyl(infé- • 5 rieur)amino, dialcoyl(inférieur)amino, alcoylène(inférieur)amino, oxaalcoylène(inférieur)amino, azaalcoylène(inférieur)amino ou thiaalcoylène(inférieur)amino. Cet échange s'effectue de façon usuelle, de préférence en présence d'un agent de condensation "basique, comme les hydroxydes alcalins, par exemple les hydro-10 xydes de sodium ou de potassium, ou des alcoolates alcalins, par exemple le méthylate ou l'éthylate de sodium ou de potassium. De plus on peut, dans des composés de formule la obtenus, qui portent en position 3, 5 ou 6 un groupe dialcoyl(inférieur)amino ou dans des composés de formules le et Id qui portent en position 15 2, 4 ou 6 un groupe dialcoyl(inférieur)amino ou dans des composés de formule I"b qui portent en position 3 ou 6 un groupe di-alcoyl(inférieur)amino, échanger ces groupes contre le groupe hydroxy. L'échange s'effectue de façon usuelle, de préférence en présence d'un agent de condensation acide, comme un acide 20 minéral aqueux, par exemple l'acide sulfurique dilué ou des acides halohydriques, comme l'acide chlorhydrique.
De plus on peut, dans des composés de formule I qui portent un groupe aminoalcoyle inférieur, acyler ce groupe aminoalcoyle inférieur. L'acylation se produit de façon usuelle avec 25 un agent d'acylation approprié, par exemple un halogénure d'acide correspondant, comme un chlorure d'acide ou un anhydride correspondant ou un ester haloforciique correspondant, par exemple un ester chloroformique.
On peut de plus, dansdes composés de formule Id obtenus 30 dans lesquels'R^ est un groupe nitro, réduire ce groupe nitro en un groupe amino. Cette réduction s'effectue de façon usuelle, par exemple avec de l'hydrogène activé catalytiquement et de préférence dans un solvant a point d'ébullition élevé, comme le di-méthylformamide ou le dioxanne. Comme catalyseurs d'hydrogéna—' 35 tion on peut employer les catalyseurs usuels, comme le nickel Raney, le palladium sur noir, le platine, etc. . •
Les produits de condensation de formule Iy peuvent être obtenus en faisant réagir une aminé de formule I avec un aidé-
-66-
hyde ou une cétone de formule X=0, dans laquelle X a la signification ci-dessus ou avec un de ses dérivés carbonyle réactifs.
Des dérivés carbonyle réactifs sont surtout des acétals, des cétals, des hemi-thiocétals, en particulier des diméthyl- ou 5 diéthyl-acétals, -cétals ou -thiocétals, ou des acylals, en particulier ceux avec l'acide acétique ou avec un acide halohydrique, par exemple des composés de formules XC^ ou XB^ dans lesquels X a la signification ci-dessus.
Cette réaction est conduite de façon usuelle, en pré-10 sence ou en l'absence d'un solvant, à la température ambiante ou à température élevée, si nécessaire en présence d'un agent de condensation, en particulier d'un agent de condensation acide.
Les produits de condensation de formule Iz peuvent être obtenus en faisant réagir une aminé de formule I avec l'acide car-15 boniquq^u un de ses dérivés réactifs.
Les dérivés réactifs de l'acide carbonique sont par exemple des halogénures de carbonyle, comme en particulier le phosgène ou le bromure de carbonyle, ou encore les mono- ou di-esters de l'acide carbonique, comme les esters d'alcoyle infé-20 rieur, par exemple le carbonate de diméthyle et le chlorofor-miate de méthyle.
Cette réaction est effectuée de façon usuelle, de pré-' férence en présence d'un solvant et à basse température, à température ambiante ou à température élevée, si nécessaire en pré-25 sence d'un agent de condensation,en particulier d'un agent de condensation basique.
De façon correspondante un produit de condensation de formule Iy ou Iz peut être transformée de façon usuelle par hydrolyse en une aminé de formule I, par exemple en milieu basique 30 ou de préférence acide.
Dans les composés de formule I obtenus dans lesquels R^ est un groupe cyano, le groupe cyano peut être transformé de façon usuelle en le groupe aminométhyle. De préférence la transformation est effectuée par hydrogénation au moyen d'hydrogène 35 activé catalytiquement et en présence d'ammoniac. Comme catalyseurs d'hydrogénation on peut employer les catalyseurs métal noble usuels, comme le palladium sur noir ou le platine et surtout le nickel Raney.
ifa-
T
-67-
On peut encore transformer les mono- ou di-N-oxydes de façon usuelle en les composés correspondants non oxydés. La réaction peut être effectuée par exemple par l'acide sulfureux à la température ambiante ou légèrement au-dessus, avec l'oxy-5 chlorure de phosphore ou surtout par hydrogénation catalytique. Gomme catalyseurs d'hydrogénation, il s'agit par exemple de catalyseurs métaux nobles, comme le platine ou le palladium sur noir, 'ou encore le nickel Raney.
On peut-encore transformer des composés non oxydés à 10 l'azote de façon usuelle en les N-oxydes correspondants. L'oxydation est effectuée avec l'un des agents d'oxydation usuels, comme les peracides organiques, par exemple l'acide peracétique, perbenzoïque ou m-chloroperbenzoique ou avec le peroxyde d'hydrogène, par exemple avec un mélange de peroxyde d'hydrogène et 15 d'acide acétique glacial. La réaction se produit à la température ambiante ou à température élevée. Quand on emploie l'acide perbenzoïque ou l'acide m-chloroperbenzoïque, la réaction est conduite de préférence dans un hydrocarbure chloré, comme par exemple le chlorure de méthylène ou le chloroforme. 20 Les réactions ci-dessus peuvent éventuellement être conduites simultanément ou successivement et dans un ordre quelconque*
Les réactions ci-dessus sont conduites de façon usuelle, en présence ou en l'absence de diluants, agents de condensation 25 ou catalyseurs, à température inférieure, égale ou supérieure à la température ambiante, éventuellement en vase clos.
Suivant les conditions du procédé et les produits de départ, on obtient les produits finals sous forme libre ou sous forme de leurs sels d'addition, également inclus dans l'inven-50 tion. On peut ainsi obtenir des sels basiques, neutres ou mixtes ou éventuellement aussi des hemi-, mono-, sesqui- ou polyhydra-tes. Les sels d'addition d'acides des nouveaux composés peuvent être transformés de façon en soi connue en les composés libres, par exemple avec des agents basiques, comme des alcalis et des . 35 échangeurs d'ions. D'autre part les bases libres obtenues peuvent former, des sels avec- les acides organiques ou anorganiques. Pour obtenir des sels d'addition d'acides, on emploie en particulier des acides qui conviennent à la formation de sels théra-
-68-
peutiquement utilisables. Comme acides de ce type on peut citer les acides : halohydriques, sulfuriaues, phosphoriques, nitrique, perchlorique, des acides carboxyliques ou sulfoniques' aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocyclique , comme les 5 acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, fumarique ou pyruvique, phénylacétique, benzoïque, anthranilique, p-hydroxybenzoique, salicylique, embonique, méthanesuifonique, éthanesuifonique, hydroxyéthanesulfonique, hydroxyéthanesulfo-10 nique, éthylènesulfonique, halobenzènesulfonique, toluènesulfo-nique, naphtalènesulfonique, sulfanilique ou cyclohexylamine-sulfonique.
comme par exemple les picrates ou les perchlorates, peuvent 15 aussi servir à la purification des bases libres obtenues, en ce sens qu'on transforme les bases libres en sels, qu'on sépare ces derniers et qu'on remet les bases en liberté à partir des sels Par suite des étroits rapports entre les nouveaux composés sous forme libre ou sous forme de leurs sels, il faut, dans ce qui c.0 précède et ce qui suit, quand on parle des bases libres, comprendre qu'il s'agit aussi des sels correspondants.
procédé selon lesquels on part d'un composé pouvant être obtenu en un point quelconque du procédé et on effectue les opérations ~3 manquantes, ou selon lesquels on interrompt le procédé à un moment quelconque, ou selon lesquels on forme un produit de départ dans les conditions de la réaction, ou selon lesquels un composant de la réaction se trouve éventuellement sous forme de son sel.
j>0 C'est ainsi qu'on peut faire réagir une aminé de for mule Ilab, Ilbb, Ilcb ou XII avec un aldéhyde ou une cétone de formule 0=X2, dans laquelle X2 a la signification ci-dessus, en présence d'un agent réducteur approprié, comme un de ceux cités ci-dessus. On obtient ainsi intermédiairement unéomposé ^5 de formule Villa, VlIIb, Ville ou XIX ou de formule IXa, IXb, IXc ou XX, qui est alors réduit selon l'invention.
duits de départ et les conditions opératoires, se trouver sous
Ces sels, ainsi que d'autres des nouveaux composés,
L'invention concerne aussi les modes de réalisation du'
Les nouveaux composés peuvent selon le choix des pro-
-69-
forme d'antipodes optiques ou de racémates ou, pour autant qu'ils contiennent au moins deux atomes de carbone asymétriques, également sous forme de mélanges d'isomères (mélange de racémates).
Les mélanges d'isomères (mélanges de racémates) obtenus 5 peuvent être séparés de façon connue sur la base des différences physico-chimiques des constituants en les deux racémates stéréo-mères (diastéréomères) purs, par exemple par chromâtographie et/ou cristallisation fractionnée.
Des racémates obtenus peuvent être résolus selon des 10 méthodes connues, par exemple par recristallisation à partir d'un solvant optiquement actif, à l'aide de microorganisme s ou par réaction avec un acide optiquement actif formant des sels avec le composé racémique et séparation des sels ainsi obtenus, par exemple sur la base de solubilités différentes, en les dia-15 stéréomères à partir desquels les antipodes peuvent être remis en liberté par'action d'agents appropriés. Des acides optiquement actifs particulièrement utilisables sont les formes D et L des acides tartrique, di-o-toluyltartrique, malique, mandélique, camphresuifonique, glutamique, asparagique ou quiniaue. Avanta-20 geusement on isole le plus actif des deux antipodes.
Il est judicieux d'employer pour les réactions selon l'invention les produits de départ qui conduisent aux groupes de produits finals déjà mentionnés et en particulier aux produits finals déjà décrits ou signalés.
25 Les produits de départ sont connus ou peuvent, s'ils sont nouveaux, être obtenus selon des méthodes en soi connues.
Les composés de formules lia, Ilb, Ile ou XI peuvent par exemple être obtenus quand on fait réagir des (R^)(R^)-pyra-zinols, ou pyridazinols, ou pyrimidinols, ou des (R^)n~pyridi-30 nols avec 1'épichlorhydrine. Les composés Via, VIb, VIc ou XVII peuvent être obtenus quand on fait réagir une (R^)(R^)-halopyra-zine, ou -halopyridazine, ou -halopyrimidine ou une (R^)n-halo-
35
pyridine avec un composé XXIII
ho-ch2-ch ch2 ch^
0v c R2 (XXIII)
R.
«M .A
-70-
dans laquelle R^ , R2 et Y ont les significations ci-dessus.Des composés de formules Xa, Xb, Xc ou XXI peuvent être obtenus par exemple quand on fait réagir des (R^)(R^)-pyrazinols, ou -pyri-dazinols ou -pyrimidinols, ou des (R^)Q-pyridinols avec des com-5 posés de formule
CHX j 5
halo - CH2 - CO - CH2 - NH - C - R2 (XXIV)
10 R1
dans laquelle R^ et R2 ont les significations ci-dessus.
Les produits de départ peuvent aussi se trouver sous forme d'antipodes optiques.
Les nouveaux composés peuvent trouver un emploi comme 15 médicaments, par exemple sous forme de compositions pharmaceutiques qui les contiennent, eux ou leurs sels, en mélange avec un support solide ou liquide, organique ou anorganique convenant à l'application entérale ou parentérale. Pour la préparation de ces compositions, on emploie des substances qui ne réagissent 20 pas avec les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le sucre de lait, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les alcools benzyliques, la gomme, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, la cholestérine et autres supports pharmaceutiques connus. Les préparations pharmaceuti-25 ques peuvent se présenter par exemple sous forme de comprimés, dragées, capsules, suppositoires, pommades, crèmes ou sous forme liquide en solutions (par exemple en élixirs ou sirops), suspensions ou émulsions. Eventuellement elles sont stérilisées et/ou contiennent des adjuvants, comme des agents de conserva-30 tion ou de stabilisation, des mouillants ou émulsionnants, des sels pour modifier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent aussi contenir d'autres substances à activité thérapeutique. Les préparations, qui peuvent aussi trouver un emploi en médecine vétérinaire, sont obtenues selon des méthodes usuelles. 35 La dose journalière est d'environ 40-150 mg dans le cas d'un sujet à sang chaud pesant environ 75 kg.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans la limiter. Les températures sont données en degrés Celsius .
-71-
EXEîv.PLE 1
39 >7 g de 5-bromo-3-morpholinyl-2-(3 1 -bromo-2 1 -hydroxy-propoxy)-pyrazine sont chauffés à reflux pendant 15 heures avec 4-1 g d1 isopropylamine dans 500 ml de méthanol. On évapore ensuite le mélange réactionnel au vide de la trompe à eau. Le résidu est partagé entre l'acide chlorhydrique 2 N et l'éther. Les extraits éthérés réunis sont séchés sur sulfate de sodium et évaporés dans le vide de la trompe à eau. On obtient ainsi la "base brute, puis avec l'acide chlorhydrique dans l'éther le chlorhydrate de 5-bromo-3-morpholinyl-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyrazine fondant à 202-203°.
La 5-bromo-3-morpholinyl-2-(3'-bromo-2'-hydroxy-propoxy)-pyrazine utilisée comme produit de départ peut être obtenue comme suit :
1a) 14-9 g de 2,3-dichloropyrazine sont agités pendant 16 heures à 4-0° avec 300 g de morpholine et 4-00 ml d'eau. On extrait alors le mélange réactionnel à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau jusqu'à neutralité, séchés sur sulfate de sodium et évaporés au vide de la trompe à eau. Le résidu est distillé au vide de la trompe à eau. On obtient ainsi la 2-chlo-ro-3-morpholinyl-pyrazine bouillant à 162-165° sous 15 Torr.
1b) 120 g de 2-chloro-3-morpholinyl-pyrazine et 70 g d'alcool allylique sont dissous dans 64-0 ml d'hexaméthylphospho-triamide. Dans cette solution on introduit en 30 minutes à 0° 28,8 g d'hydrure de sodium. On agite ensuite pendant encore une heure à 0° et on continue d'agiter jusqu'à la fin de la réaction pendant une heure à 30° et 15 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est alors versé sur 2 litres d'eau glacée. Après décomposition de l'excès d'hydrure de sodium, on extrait à l'éther. Les extraits sont lavés à l'eau jusqu'à neutralité, séchés sur sulfate de sodium et évaporés au vide de la trompe à eau. Le résidu est distillé sous vide poussé. On obtient ainsi la 2-allyloxy-3-morpholinyl-pyrazine bouillant à
105-106°/O,03 Torr.
-72-
1c) 32 g de 2-allyloxy-3-morpholinyl pyrazine sont dissous dans 350 ml de diméthylsulfoxyde et 2,7 ml d'eau. Dans cette solution on introduit en 30 minutes sous agitation 52 g de N-bromosuccinimide. La température du mélange monte à 35°• 5 On agite pendant encore 30 minutes, dilue avec environ 500 ml d'eau et extrait le mélange réactionnel à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évapore au vide de la trompe à eau. On obtient ainsi la 5-bromo-3-morpholinyl-2-(3'-bromo-2'-hydroxy-propoxy)-pyrazine. 1° ' EXEMPLE 2
71 g de 5-bromo-3-diméthylamino-2-(3'-bromo-2'-hydroxy-propoxy)-pyrazine sont chauffés à reflux pendant 15 heures avec 71 g d'isopropylamine dans un litre de méthanol. On évapore ensuite le mélange réactionnel au vide de la trompe à eau. Le résidu 15 est partagé entre l'acide chlorhydrique 2 N et l'éther. La phase aqueuse est alcalinisée avec une lessive de soude concentrée et extraite à l'éther. Les extraits éthérés réunis sont séchés sur sulfate de sodium et évaporés au vide de la trompe à eau. On obtient ainsi la base brute et, à partir de celle-ci avec l'acide 20 fumarique dans un mélange méthanol-éther, le fumarate acide de 5-bromo-3-diméthylamino-2-(3'-isopropylamino-21-hydroxy)-pyrazine fondant à 146-14-7°.
La 5-bromo-3-diméthylamino-2-(31-bromo-2'-hydroxy-propo-xy)-pyrazine utilisée comme produit de départ peut être préparée 25 comme/suit :
2a) A 350 ml d'une solution aqueuse à 40 % de diméthyl-amine, on ajoute goutte à goutte en agitant 74- g de 2,3-dichloro-pyrazine. Pendant l'addition la température de la réaction est maintenue à 30° par refroidissement. Après cessation de la réac-30 tion exothermique on agite pendant encore 15 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est alors extrait à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau jusqu'à neutralité, séchés sur sulfate de sodium et évaporés au vide de la trompe à eau. Le résidu est distillé sous vide poussé. On obtient ainsi 35 la 2-chloro-3-diméthylamino-pyrazine bouillant à 100-102°/10 Toir.
2b) 47 g dé 2-chïoro-3-diméthylamino-pyrazine et 35 g • d'alcool allylique sont dissous dans 300 ml d'hexaméthylphospho-triamide. Dans cette solution on ajoute à 0° en 30 minutes 14,4g
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d'hydrure de sodium. On agite ensuite pendant encore une heure à 0° et 15 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est alors versé sur 2 litres d'eau glacée. Après décomposition de l'excès d'hydrure de sodium, on extrait à l'éther. Les 5 extraits éthérés sont lavés à l'eau jusqu'à neutralité, séchés sur sulfate de sodium et évaporés au vide de la trompe à eau. On obtient ainsi la 2-allyloxy-3-diméthylamino-pyrazine bouillant à 110-115°/10 Torr.
2c) 45 g d'allyloxy-3-diméthylamino-pyrazine sont dis-10 sous dans 600 ml de diméthylsulfoxyde et 9 ml d'eau. Dans cette solution on introduit en 30 minutes en agitant 89 g de N-bromo-succinimide. On maintient la température à 35° par refroidissement extérieur. On agite ensuite pendant encore une heure à la température ambiante, dilue avec 2 litres d'eau glacée et ex-15 trait à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés au vide de la trompe à eau. On obtient ainsi la 5-bromo-3-diméthylamino-2-(3'-bromo-2*-hydroxy-propoxy)-pyrazine.
EXEMPLE 3
20 7,5 g de 5-bromo-3-morpholinyl-2-(3'-isopropylamino-2'-
hydroxy-propoxy)-pyrazine sont dissous dans 80 ml de méthanol et hydrogénés en présence de 0,4 g de palladium sur noir à 5 % à 20-30° sous la pression normale. Après 10 minutes la réaction est terminée après absorption de la quantité calculée d'hyaro-25 gène. On sépare ensuite le catalyseur par filtration et évapore au vide de la trompe à eau. Le résidu est partagé entre l'eau et l'éther. La phase aqueuse est alcalinisée avec de la lessive de soude concentrée et extraite à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés au 30 vide de la trompe à eau. On obtient ainsi la 3-morpholinyl-2-
(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyrazine fondant à 74—76°.
Le chlorhydrate préparé à partir de la base cristallisé dans le méthanol-acétone fond à 136-137°•
EXEMPLE 4
35 En opérant'comme dans l'exemple 3, on obtient à partir de 6,7 g de-5-bromo-3-diméthylamino-2-(3'-isopropylamino-2'- _ . hydroxy-propoxy)-pyrazine le chlorhydrate de 3-diméthylamino-2-(3'-isopropylamino-2"-hydroxy-propoxy)-pyrazine.
'W
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EXEMPLE 5
53 g de 2-(3-'-bromo-2'-hydroxy-propoxy)-3-chloropyra-zine sont chauffés pendant 15 heures à reflux avec 59 g d'iso-propylamine dans 500 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est 5 alors évaporé au vide de la trompe à eau. Le résidu est partagé entre l'acide chlorhydrique 2 N et l'éther. La phase chlorhydrique est alcalinisée avec de la lessive de soude concentrée et extraite à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés au vide de la trompe à 10 eau. On cristallise le résidu dans l'éther. On obtient ainsi la 3-chloro-2-(31-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyrazine fondant à 99-100° .
Le chlorhydrate cristallisé dans le méthanol-éther fond
à 183°.
15 La 2—(3'-bromo-2'-hydroxy-propoxy)-3-chloro-pyrazine utilisée comme produit de départ peut être préparée comme suit :
5a) 59,6 g de 2,3-dichloropyrazine et 92,8 g d'alcool allylique sont dissous dans 400 ml de diméthylsulfoxyde. Dans cette solution on introduit en 30 minutes en agitant à 0-5° 20 9,6 g d'hydrure de sodium. On agite ensuite pendant 15 heures à la température ambiante.Le mélange réactionnel est alors versé sur 2 litres d'eau glacée et extrait à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés au vide de la trompe à eau. Le résidu est distillé sous 25 vide poussé. On obtient ainsi la 2-allyloxy-3-chloro-pyrazine bouillant à 42-44°/0,03 Torr.
5b) 34 g de 2-allyloxy-3-chloro-pyrazine et 7,2 nil d'eau sont dissous dans 500 ml de diméthylsulfoxyde. En agitant, on introduit en 30 minutes 71 g de N-bromosuccinimide, la tempé-30 rature étant maintenue à 30° par refroidissement. On agite ensuite pendant encore 30 minutes à la température ambiante et dilue avec 1 litre d'eau. Le mélange réactionnel est alors extrait à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés au vide de la trompe à 35 eau. On obtient ainsi la 2-(3'-bromo-21-hydroxy-propoxy)-3-chloropyrazine brute.
EXEMPLE 6
En opérant comme dans l'exemple 1, on obtient à partir
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de 39,7 g de 5-bromo-3-morpholinyl-2-(3 ' -bromo-2' -hydroxy-propoxy) -pyrazine et 51 S de tert.-butylamine, la 5-bromo-3-morpholi-nyl-2-(3'-tert.-butylamino-21-hydroxy-propoxy)-pyrazine fondant à 104-105°.
5 EXEIlPLE 7
En opérant comme dans l'exemple 3, on obtient à partir de 3,9 g de 5~bromo-3-morpholinyl-2-(3'-tert.-butylamino-21 -hydroxy-propoxy)-pyrazine le chlorhydrate de 3-niorpholinyl-2-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyrazine fondant à 10 175-176°.
EXEMPLE 8
7,5 g de 3-chloro-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy) -pyrazine et 3,2 g de méthylate de sodium sont chauffés à reflux pendant 10 heures dans 150 ml de méthanol. Le mélange ré-15 actionnel est alors évaporé au vide de la trompe à eau. Le résidu est partagé entre l'acide chlorhydrique 2 I et l'éther. La phase aqueuse acide est alcalinisée avec de la lessive de soude concentrée et extraite à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés au vide 20 de la trompe à eau. On obtient ainsi la base brute et, à partir de celle-ci, avec de l'acide chlorhydrique éthéré dans le méthanol, le chlorhydrate de 3-méthoxy-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy) -pyrazine fondant à 152-153°•
EXEI-PLE 9
25 En opérant comme dans l'exemple 1, on obtient à partir de 37 g de 5-bromo-3-isopropylamino-2-(3'-bromo-2■-hydroxy-1-propoxy)-pyrazine la 5-bromo-3-isopropylamino-2-(3'-isopropylamino-2 '-hydroxy-1-propoxy)-pyrazine fondant à 108-109°, cristallisé dans l'éther.
30 De façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1, la
5-bromo-3-isopropylamino-2-(3'-bromo-2'-hydroxy-propoxy)-pyrazine utilisée comme produit de. départ peut être préparée comme■suit : 9a) à partir de 149 g (1,0 mole) de 2,3-dichloro-pyra-zine et 1,4 litre d'une solution aqueuse d'isopropylamine à 40 %, 35 on obtient la 2-chloro-3-isopropylamino-pyrazine bouillant à
120-121°/12'Torr. ' ' • ' '
9b) à partir de 86 g de 2-chloro-3-isopropylamino-pyra-zine on obtient la 2-allyloxy-3-isopropylamino-pyrazine bouillant . à 121-123°/12 Torr.
y
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9c) à partir de 39 g de 2-allyloxy-3-isopropylamino-pyrazine on obtient la 5-bromo-3-isopropylamino-2-(3'-bromo-2'-hydroxy-propoxy)-pyrazine.
EXEMPLE 10
5 En opérant comme dans l'exemple 3, on obtient à partir de 7 g de 5-bromo-3-isopropylamino-2-(3'-isopropylamino-21 -hydroxy-propoxy)-pyrazine le dichlorhydrate de 3-isopropylamino-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyrazine fondant à 198-200°.
10 EXEMPLE 11
10,7 g de 2-chloro-3-morpholino~5-méthyl-pyrazine et 16,6 g de 2-phényl-3-isopropyl-5-hydroxyméthyl-oxazolidine sont dissous dans 130 ml d'hexaméthylphosphotriamide. Dans cette solution on introduit en 30 minutes, sous agitation à 0-5° une 13 suspension à 50 % d'hydrure desodium dans l'huile de paraffine. On agite ensuite pendant une heure à 0-5° et 24 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est alors versé sur 500 ml d'eau glacée et extrait à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau et évaporés au vide de la trompe à eau. Le 20 résidu est repris dans 200 ml d'acide sulfurique N et agité à la température ambiante pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est alors extrait à l'éther. La phase aqueuse acide est al-calinisée avec de la lessive de soude concentrée, puis extraite à l'éther. Les extraits éthérégéont lavés à l'eau, séchés sur 25 sulfate de sodium et évaporés au vide de la trompe à eau. On cristallise le résidu dans 1'éther-pentane. On obtient ainsi la 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3~morpholinyl-5-méthyl-pyxazine fondant à 77-78°.
Le fumarate acide préparé à partir de la base et d'a-30 cide fumarique, cristallisé dans le méthanol-éther, fond à 183-184°.
La 2-chloro-3-morpholinyl-5-méthyl-pyrazine utilisée comme produit de départ peut être préparée comme suit :
16,3 g de 2,3-dichloro-5-méthyl-pyrazine et 100 ml de 35 morpholine sont chauffés pendant 6 heures à 100°. On dilue alors le mélange réactionnel avec 200 ml d'éther et on extrait encore à l'eau. La phase éthérée est séchée sur sulfate de sodium et évaporé au vide de la trompe à eau. Le résidu est distillé au
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vide de la trompe à eau. On obtient ainsi la 2-chloro-3-morpho-linyl-5-méthyl-pyrazine bouillant à 166-167°/15 Torr.
EXEMPLE 12
En opérant comme dans l'exemple 3, on obtient à partir 5 de 4,9 g de 3-ehloro-2-(3'-isopropylamino-21-hydroxy-propoxy)-pyrazine la 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyrazine fondant à 136-137°•
EXEMPLE 13
En opérant comme dans l'exemple 11, on obtient à partir 10 de 8,5 g de 2-chloro-3-allyloxy-pyrazine la 2-(3'-isopropylamino-2 ' -hydroxy-propoxy)-3-allyloxy-pyrazine .
Le fumarate, préparé avecA'acide fumarique à partir de la base, cristallisé dans le méthanol-acétone fond à 149-150°.
EXEMPLE 14
15 Une solution de 15,0 g de 3-chloro-2-(2',3'-époxy-
propoxy)-pyridine dans 100 ml d'isopropanol est additionnée de 20 g d'isopropylamine et chauffée ensuite à reflux pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est évaporé sous vide, dissous dans 300 ml d'acétate d'éthyle et extrait avec 100 ml d'acide 20 chlorhydrique 2 N. L'extrait chlorhydrique est alcalinisé avec 30 ml de lessive de soude concentrée et extrait trois fois avec chaque fois 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée chaque fois avec 10 ml de saumure, rassemblée et séchée sur sulfate de sodium. On obtient ainsi la 2-(3'-isopropylamino-^5 21-hydroxy-propoxy)-3-chloro-pyridine, qui est recristallisée dans 1'éther-éther de pétrole et fond à 71-73°• Le chlorhydrate fond à 167-170° (du méthanol-acétone).
La 3-chloro-2-(2',3'-époxy-propoxy)-pyridine utilisée comme produit de départ peut être préparée de la façon suivante : 30 14a) A une suspension de 16,5 g d'hydrure de sodium dans 600 ml de diméthoxyéthane, on ajoute goutte à goutte 108 g de 2,2-diméthyl-4-hydroxyméthyl-dioxolane, la réaction restant contrôlée. On agite alors pendantùne heure à une température de bain de 50-60°. A la suspension gélatineuse formée, on ajoute 35 par portions sous reflux 100,0 g de 2,3-dichloropyridine. Le mélange réactionnel qui redevient fluide est agité pendant encore trois heures au reflux après4a fin de l'addition. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est partagé entre
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2 litres d'éther et 200 ml' d'eau. La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium. Le produit restant après évaporation de l'éther est distillé sous vide poussé. La 3-chloro-|_2 ' ,2 '-diméthyl-1 ' ,3 ' -dioxolanyl-(4" )]-méthoxy-pyridine "bout à 95-^00°/ 5 0,01 Torr.
14b) Une solution de 157 g de 3-chloro-2-j_2 ' ,2 ' -diméthyl-1 ',31-dioxolanyl-(4')]-méthoxy-pyridine dans 100 ml d'étha-nol est additionnée de 320 ml d'acide chlorhydrique 2 N et agitée pendant 2 heures à la température ambiante. Après évapora-10 tion de-1 'éthanol, le produit est dissous dans le minimum d'eau (environ 100 ml), lavé avec 100 ml d'éther et la phase aqueuse est alcalinisée avec de la lessive de soude concentrée. L'huile qui se sépare est extraite trois fois avec chaque fois 200 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavés chaque fois avec 1> 20 ml de saumure, séchés et évaporés. La 3-chloro-2-(21,3'-di-hydroxy-propoxy)-pyridine obtenue bout à 142-145°/0,015 Torr.
14c) A une solution de 40,6 g de 3-chloro-2-(2',3'-dihydroxy-propoxy)-pyridine dans 100 ml de pyridine on ajoute goutte à goutte en une heure sous agitation et refroidissement 20 à 0-5° 25,2 g de chlorure de méthane suifonyle. On agite le mélange pendant encore 5 heures à la température ambiante et on le verse ensuite sur 200 ml d'eau glacée. L'huile qui se sépare est isolée comme dans l'exemple 1b). On obtient ainsi la 3-chloro-
2-(3'-méthanesulfonyloxy-2'-hydroxy-propoxy)-pyridine brute, 25 qu'on emploie telle quelle.
14d) 67 g de 3-chloro-2-(3'-méthanesulfonyloxy-21 -hydroxy-propoxy)-pyridine brute, 400 ml de chlorure de méthylène, 240 ml de lessive de soude N et 5 g de chlorure de tétra-butylammonium sont agités pendant 15 heures à la température 30 ambiante. La phase chlorométhylénique est séparée, lavée deux fois avec chaque fois 40 ml d'eau, séchée et évaporée. Du résidu d'évaporation on isole par distillation à 115-130°/0,03 Torr. la
3-chloro-2-(2',3'-époxy-propoxy-pyridine sous forme d'une huile jaune clair.
35 BXEiliPLE 15
22 g de 2-méthoxy-3-(3'-méthanesulfonyloxy-2'-hydroxy-propoxy) -pyridine brute, 50 ml d'isopropylamine et 150 ml d'iso-propanol sont chauffés à reflux pendant 16 heures. On traite
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comme dans l'exemple 14 et obtient la 3-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-2-méthoxy-pyridine qui, après recristallisation dans 1'éther-pentane, fond à 50-65°• Après réaction avec la moitié de la quantité équivalente d'acide fumarique, on obtient le 5 fumarate neutre fondant à 146-147° (recristallisé dans l'acétone) .
La 2-méthoxy-3-(31-méthanesulfonyloxy-2'-hydroxy-propo-xy)-pyridine utilisée comme produit de départ est préparée de la façon suivante :
10 15a) 26 g de 3~i_1 ' ,3 ' -dioxolan-2 1 -on-yl-(41 ) ]-méthoxy-
2-nitro-pyridine sont chauffés à l'ébullition sous reflux pendant 15 heures avec une solution de 7,5 g de sodium dans 500 ml de mé-thanol absolu. La solution est refroidie, neutralisée avec de l'acide chlorhydrique 2 N et évaporée sous vide. Le résidu est
15 porté à l'ébullition avec 500 ml de chloroforme, la solution est filtrée et évaporée. Le résidu d'évaporation contient la
3-(2',3'-dihyaroxy-propoxy)-2-méthoxy-pyridine brute sous forme d'une huile jaunâtre.
15b) 14,8 g de 3-(2',3'-dihydroxy-propoxy)-2-méthoxy-20 pyridine dissous dans 100 ml de pyridine anhydre sont additionnés goutte à goutte à -10 à -15° sous agitation de 9,0 g de chlorure de méthanesulfonyle. Le mélange réactionnel est agité pendant encore 3 heures à -10°. La pyridine est alors évaporée aussi complètement que possible à 10 Torr, et on fait réagir avec l'iso-25 propylamine sans autre purification la 2-méthoxy-3-(3'-méthanesulf onyloxy-21-hydroxy-propoxy)-pyridine brute ainsi obtenue.
EXEMPLE 16
Une solution de 6,5 g de 2—L3'-isopropyl-2'-phényl-oxazolidinyl-(5')J-méthoxy-6-méthoxy-pyridine dans 40 ml de 30 diméthyléther de 1'éthylèneglycol et 10 ml d'éthanol sont additionnés de 20 ml d'acide chlorhydrique 2 N et agités pendant 2 heures à la température ambiante. La solution est alors évaporée dans le vide et le résidu est partagé entre 30 ml d'eau et 50 ml d'éther. La phase aqueuse est rendue fortement alcaline 35 avec de la lessive de soude concentrée et extraite trois fois avec chaque fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation on obtient la 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy) -6-méthoxy-pyridine,dont le fumarate neutre fond à 140-141° (recristallisé dans le méthanol-acétone).
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EXEIvlPLE 17
7,4- g de 2-j_3 '-isopropyl-2 '-phényl-oxazolidinyl-(5')]-méthoxy-4-phényl-pyridine sont hydrolysés comme dans l'exemple 16 et donnent la 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-4-5 phényl-pyridine, dont le fumarate neutre fond à 171-173° (après recristallisation dans le méthanol/acétone).
EXBvII-LE 18
6,8 g de 2-j_3 1-isopropyl-2 '-phényl-oxazolidinyl-(5 ' )]-méthoxy-5-nitropyridine sont hydrolysés comme dans l'exemple 16, 10 puis amenés à pH 9 avec une solution saturée de carbonate de sodium et le produit est isolé comme dans l'exemple 16. On obtient ainsi la 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-5-nitro-pyri-dine fondant à 117-123° (recristallisé dans 11isopropanol).
EXEMPLE 19
15 33 g de 3—(2',3'—époxy—propoxy)-6—méthylpyridine,
350 ml d'isopropanol et 75 ml d'isopropylamine sont chauffés au reflux pendant 12 à 14 heures. On traite comme dans l'exemple 14. La 3-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-6-méthyl-pyridine ainsi obtenue bout au tube à boules à 135-150°/0,2 Torr. Son 20 fumarate neutre fond à 171-173° (recristallisé dans le méthanol/ acétone).
La 3-(2',3'-époxy-propoxy)-6-méthyl-pyridine nécessaire comme produit de départ est obtenue de la façon suivante :
19a) 22 g de 6-méthyl-3-pyridinol, 50 g de carbonate de 25 potassium et 80 ml d'épichlorhydrine sont chauffés dans 500 ml d'acétone sous reflux et agitation pendant 18 à 20 heures. Les portions insolubles sont filtrées au vide et le filtrat est concentré sous vide à une température de bain de 30 à 40°. La 3-(2',3'-époxy-propoxy)-6-méthyl-pyridine ainsi obtenue est uti-30 lisée sans autre purification.
EXEMPLE 20
a) A une suspension de 0,5 g d'hydrure de sodium dans 40 ml de diméthyléther d'éthylèneglycol on ajoute 4,9 g de 5-hydroxyméthyl-3-isopropyl-2-phényl-oxazolidine. Le mélange réac-35 tionnel est agité à 40-50° pendant 2 heures, puis additionné
de 2,9 g de 2-chloro-6-méthoxypyridine et chauffé à reflux pen--dant 14 heures. La solution de 2—L3'-isopropyl-2'-phényl-oxazo-lidinyl-(5')J-méthoxy-6-méthoxy-pyridine ainsi obtenue peut être ir
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hydrolysée, comme indiqué dans l'exemple 16, sans isoler le produit. De façon analogue à ce qui est décrit ci-dessus, on peut encore préparer les composés suivants :
b) 2-j_3 ' -isopropyl-2 ' -phényl-oxazolidinyl-(5 ' )]-méthoxy-4-5 phényl-pyridine à partir de 2-bromo-4-phényl-pyridine,
c) 2-[3'-isopropyl-21-phényl-oxazolidinyl-(51)]-méthoxy-5-nitropyridine à partir de 2-chloro-5-nitro-pyridine,
d) 2-[3'-isopropyl-2*-phényl-oxazolidinyl-(5')]-méthoxy-3-méthyl-pyridine à partir de 2-chloro-3-méthyl-pyridine,
10 e) 2—l31-isopropyl-21-phényl-oxazolidinyl-(5')J-méthoxy-5-
méthylaminocarbonyl-pyridine à partir d'amide 6-chloro-N-méthylnicotinique.
Le produit de départ de l'exemple 20e) peut être préparé comme suit :
15 Dans une suspension de 126 g de pentachlorure de phos phore dans 300 ml-de toluène, on introduiten une heure 42 g d'acide 6-hydroxynicotinique.Le mélange réactionnel est chauffé à l'ébullition pendant 3 heures, puis sous pression réduite. Le résidu d'évaporation brut, cristallin est dissous dans 200 ml 20 de chloroforme et la solution est ajoutée goutte à goutte dans 300 ml d'une solution à 16 % de méthylamine dans l'éthanol absolu. Après l'addition le mélange réactionnel est agité pendant encore 3 heures, puis filtré' et évaporé sous pression réduite. Le résidu de 1'évaporation est dissous dans l'acétate d'éthyle, 25 lavé avec une solution 2 N de carbonate de sodium et recristallisé dans 1''éthanol-éther. Le 6-chloro-K-méthylnicotamide ainsi isolé fond à 149-151°•
EXEMPLE 21
40 g de 2—L3'-isopropyl-21-phényl-oxazolidinyl-(5')]-30 méthoxy-3-méthylpyridine, dissous dans 150 ml d'éthanol sont hydrolysés avec 30 ml d'acide chlorhydrique 6 N pendant 3 heures à 20° et traités comme dans l'exemple 16. On obtient ainsi la 2—(31~isopropylamino-2J-hydroxy-propoxy)-3-méthylpyridine, qui distille dans le tube à boules à 130-140°/0,03 Torr. et 35 dont l^fumarate fond à 153-155° (recristallisé dans le méthanol-acétone). ' .
EXEMPLE 22
22 g de 2-[3'-isopropyl-2'-phényl-oxazolidinyl-(5')]-
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méthoxy-5-méthyl-aminocarbonyl-pyridine sont dissous dans 200 ml d'éthanol et hydrolysés pendant 3-4- heures à 20° avec 30 ml d'acide chlorhydrique 6 N et traités comme dans l'exemple 16. On obtient ainsi la 2—(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-5 5-méthylaminocarbonyl-pyridine fondant à 118-120°.
EXEIAPLE 25
25 g de 3 — (2',3'-époxy-propoxy)-2-pyrrolidinocarbonyl-pyridine, dissous dans 350 ml d'isopropanol, sont portés à l'ébullition au reflux pendant 3 heures avec 150 ml d'isopropyl-10 aminé. Après évaporation et traitement du résidu comme dans l'exemple 14, on obtient la 3-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy) -2-pyrrolidinocarbonylpyridine qui fond à 108-111° (re-cristallisée dans l'acétate d'éthyle-éther).
On obtient le produit de départ par réaction de la 2-15 pyrrolidinocarbonyl-3-hydroxypyridine avec 1'épichlorhydrine comme dans l'exemple 19a).
EXSr.TLE 24
4,2 g de dispersion d1hydrure de sodium à 55 % sont amenés dans 150 ml de diméthoxyéthane et additionnés goutte à 20 goutte en agitant et introduisant de l'azote d'une solution de 24,3 g de 2-phényl-3-isopropyl-5-hydroxyméthyl-oxazolidine dans 50 ml de diméthoxyéthane. On agite pendant une heure et demie à 45°. Après addition de 19,96 g de 3-chloro-6-morpholino-pyrida-zine, le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 25 24 heures, puis acidifié à 20° à l'acide chlorhydrique (15 %) et agité énergiquement pendant deux heures. On évapore à 40°
sous vide le diméthoxyéthane et extrait le résidu chlorhydrique à l'éther. La phase acide est alcalinisée avec de la lessive de soude 5N et extraite au chloroforme. L'extrait lavé avec une so-30 lution saturée de chlorure de sodium et filtré sur ouate est évaporé sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (agent d'élution : chloroforme/méthanol = 9/1).
Après recristallisation dans le chlorure de méthylène/ éther, la 3-(3 '-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-6-morpholino-35 pyridazine obtenue fond à 112-113°•
EXEMPLE 25
12,5 g de 2-[3'-isopropyl-2'-phényl-oxazolidinyl-(5')]-méthoxy-pyrimidine sont repris dans 60 ml d'acide sulfurique N.
-83-
Cn chauffe à ébullition pendant une demi-heure, refroidit, extrait le benzaldéhyde qui s'est séparé avec de l'éther, additionne la phase aqueuse séparée de la quantité nécessaire de la solution d'hydroxyde de baryum pour neutraliser l'acide sulfu-5 rique et filtre. Le filtrat est évaporé sous vide. L'huile obtenue est distillée au tube à boules. Après des têtes de peu d'importance, on obtient la 2 — (3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyrimidine à 140°/O,05 Torr. sous forme d'un distillât huileux incolore. Son oxalate acide fond à 181-182° (de l'acétone).
10 EXEMPLE 26
pyrimidine sont dissous dans 100 ml d'isipropanol et 22 ml d'isopropylamine et conservés pendant 48 heures à la température ambiante. Les portions volatiles sont alors séparées par distilla-
15 tion sous vide, le résidu huileux est repris dans l'acétone et on ajoute une solution de 4 g d'acide oxalique dans l'acétone. On obtient 1'oxalate acide de la 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy) -pyrimidine qui est recristallisé dans le méthanol-acétone. P.P. 181-182°.
20 La 2-(3'-p-toluènesuifonyloxy-21-hydroxy-propoxy)-
pyrimidine nécessaire comme produit de départ peut être obtenue comme suit :
. 50 ml de diméthoxy-éthane on ajoute 6,6 g de 2,2-diméthyl-1,3-25 dioxolan-4-méthanol et on agite à la température ambiante pendant 2 heures. On ajoute alors 5,7 g de 2-chloro-pyrimidine.. Le mélange réactionnel est chauffé à ébullition pendant deux heures et est ensuite évaporé sous vide. Le résidu est distillé dans le tube à boules. Après des têtes de peu d'importance, la 2-[2',2'-30 diméthyl-1',31-dioxolan-(4')]-méthoxy-pyrimidine distille sous forme d'une huile incolore à 200°/19 Torr.
méthoxy-pyrimidine sont chauffés pendant 15 heures à l'ébullition avec 20 ml d'eau et 2 ml d'acide sulfurique 2 N. On re-35 froidit alors, ajoute la quantité de solution d'hydroxyde de baryum nécessaire pour la neutralisation de l'acide sulfurique, et filtre. Le filtrat est évaporé et l'huile qui reste est distillée au tube à boules, la 2-(2',3'-dihydroxy-propoxy)-pyrimi-
13,3 g de 2-(31-p-toluènesulfonyloxy-2'-hydroxy-propoxy)-
26a) A une suspension de 1,2 g d'hydrure de sodium dans
26b) 16 g de 2-[2',2'-diméthyl-1',31-dioxolan-(4')]-
-84-
dine étant obtenue à 180-190°/0,4 Torr., sous forme d'un distillât huileux incolore.
26c) dans une solution de 11,8 g de 2-(2',31-dihydroxy-propoxy)-pyrimidine dans 18 ml de pyridine qui est refroidie à 5 -10°, on fait arriver en 15 minutes 13,6 g de p-toluènesulfo-chlorure. Le mélange réactionnel est maintenu à 0° pendant 15 heures. On ajoute alors de la glace et, sous agitation, 20 ml d'acide chlorhydrique 6 N. On extrait ensuite deux fois avec cha-quq^Tois 150 ml de chlorure de méthylène. Les extraits sont lavés 10 avec une solution de bicarbonate de sodium, séchés sur sulfate de sodium et évaporés. On obtient la 2-(3'-p-toluènesulfonyloxy-2'-hydroxy-propoxy)-pyrimidine sous forme d'une huile jaunâtre.
EXEMPLE 27
En opérant comme dans les exemples 1-13, on peut prépa-15 rer aussi les composés suivants :
1) 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-morpholino-5-(21 -méthoxyéthyl)-pyrazine,
2) 2—(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3~morpholino-5-(2'-méthoxycarbonylaminoéthyl)-pyrazine,
20 3) 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-5-hydroxy-pyrazine.
" EXEMPLE 28
En opérant comme dans les exemples 14 à 23 on peut préparer aussi les composés suivants :
a) 3—(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-2-(n-butylamino-25 carbonyl)-pyridine fondant a 65-67°,
b) 2—(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-propyl-pyridine,
c) 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-nitro-pyridine,
d) 3-diméthylamino-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyridine,
30 e) 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-5-méthoxypyridine,
f) 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)—5—(2'-méthoxyéthyl)-pyridine,
g) 5-aeétylaminométhyl-2~(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyridine,
35 h) 2-chloro-3-(31-isopropylamino-21-hydroxy-propoxy)-pyridine, i) 2—(3'-isopropylamino-2*-hydroxy-propoxy)-3,5-diméthyl-pyri-dine,
j.) 2 —(3 ' -isopropylamino-2 ' -hydroxy-propoxy)-3-chloro-5-(2 ' -méthoxyéthyl)-pyridine,
-85-
k) 2-(3 ' -isopropylamino-2 ' -hydroxy-propoxy)-5-carbonylméthyl-pyridine,
1) 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-allyloxypyridine, m) 3-(31-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-6-hydroxy-pyridine, 5 n) 2-(31-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-5-hydroxypyridine.
EXEMPLE 29
En opérant comme dans les exemples 24-26, on peut aussi synthétiser les composés suivants :
1) 2-(31-isopropylamino-21-hydroxy - propoxy)-4-acétylamino-5-10 cyano-pyrimidine,
2) 2-(3 ' -isopropylamino-2.' -hydroxy-propoxy) —5— (2 ' -méthoxycarbo-nylaminoéthyl)-pyrimidine,
3) 2-(31-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-6-méthyl-pyrimidine,
4) 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-5-phényl-pyrimidine, 15 5) 3~(3'-isopropylamino-21-hydroxy-propoxy)-6-méthoxy-pyridazine,
fondant à 115-116°,
6) 3-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-6-chloro-pyridazine, fondant à 98-99°?
7) 3-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyridazine, fondant 20 à 91-93°.
EXEMPLE 30
Des comprimés contenant 50 mg de substance active sont préparés de façon usuelle :
Composition
25 2-(3'-tert.-Lutylamino~2'-hydroxy-propoxy)-3-
morpholinopyrazine 50 mg
Amidon de blé 59 mg
Sucre de lait 70 mg
Acide silicique colloïdal 10 mg
30 Talc 10 mg
Stéarate de magnésium 1 mg
200 mg
Préparation
La 2~(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-morpho-35 linopyrazine est mélangée avec une partie de l'amidon de blé, avec le sucre de lait et l'acide silicique colloïdal et le mélange est forcé à travers un tamis, ce qui donne un mélange de poudres. Une autre partie de l'amidon de blo-ést empâtée avec cyr
Ê
-86-
cinq fois son poids d'eau au bain d'eau et le mélange des poudres est malaxé avec cette pâte, jusqu'à ce qu'on obtienne une masse faiblement plastique.
La masse plastique est pressée à travers un tamis de 5 mailles d'environ 3 mm de côté, séchée et le granulé sec obtenu est pressé encore une fois à travers un tamis. On ajoute alors le restant de l'amidon de blé, le talc et le stéarate de magnésium et on presse le mélange en comprimés pesant 200 mg et munis d'une rainure de rupture.
10 ' La dose journalière est d'environ un demi-comprimé à
4 comprimés dans le cas d'un sujet à sang chaud pesant environ 75 kgj la dose pouvant aussi être administrée en un seul comprimé dosé de façon correspondante.
EXEMPLE 51
15 Une solution de 34 g de 2-j_3 ' -isopropyl-2 ' -phényl-oxa-
zolidinyl-(5')]-méthoxy-4-méthyl-pyridine dans 200 ml d'éthanol est additionnée de 60 ml d'acideôhlorhydrique 4 N et abandonnée au repos à la température ambiante pendant une nuit. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est dissous dans environ 20 200 ml d'eau. Cette solution est extraite avec 100 ml d'éther. La phase aqueuse est séparée, fortement alcalinisée avec une lessive de potasse concentrée et extraite au chlorure de méthylène. Après séchage et évaporation du solvant, on obtient une huile foncée qui est distillée au tube à boules à 120-130°/0,1 25 Torr.. La 2-(5'-isopropylamino-21-hydroxy-propoxy)-4-méthyl-pyri-dine ainsi obtenue est additionnée de la moitié de la quantité équivalente d'acide fumarique, dissous dans le méthanol, la solution est évaporée sous vide et additionnée d'acétone. Le fumarate neutre cristallise, il fond à 156-139°. 50 EXEMPLE 52
Une solution de 40 g de 2-[3'-isopropyl-2'-phényl-oxazo-lidinyl-(5)]-méthoxy-5-méthylpyridine dans 200. ml d'éthanol est additionnée de 60 ml d'aci'de chlorhydrique 4 N et abandonnée au repos à la température ambiante pendant une nuit. Le solvant 35 est évaporé sous vide et le résidu est dissous dans environ
200 ml d'eau". Cette solution est extraite avec 100 ml d'éther.-La phase aqueuse est séparée, fortement alcalinisée avec de la lessive de 'potasse concentrée et extraite au chlorure de méthy
9*"
-87-
lène. Après séchage et évaporation du solvant on obtient une huile foncée qui est distillée au tube à boules à 120-130°/0,1 Torr.. La 2—( 3 1 -isopropylamino-2 ' -hydroxy-propoxy) -5-méthyl-pyridine ainsi obtenue cristallise, elle fond à 62-67°. On l'ad-5 ditionne de la moitié de la quantité équivalente d'acide fuma-rique dissous dans le méthanol, on évapore la solution sous vide et on ajoute de l'acétone. On cristallise le fumarate neutre fondant à 149-151°.
oxazolidinyl-(5')]-méthbxy-6-méthyl-pyridine dans 200 ml d'éthanol est additionnée de 60 ml d'acide chlorhydrique 4 N et abandonnée au repos à la température ambiante pendant une heure. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est dissous dans en-15 viron 200 ml d'eau. Cette solution est extraite avec 100 ml " d'éther. La phase aqueuse est séparée, fortement alcalinisée avec de la lessive de potasse et extraite au chlorure de méthylène. Après séchage et évaporation du solvant on obtient une huile foncée qui est distillée au tube à boules à 130°/0,04 Torr.. La 20 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-6-méthyl-pyridine ainsi obtenue est additionnée de la moitié de la quantité équivalente d'acidefumarique dissous dans le méthanol, la solution est évaporée sous vide et additionnée d'acétone. On cristallise ainsi le fumarate neutre fondant à 164-165°. 25 EXEMPLE 34
oxazolidinyl-(5')]-méthoxy-3-éthoxy-pyridine dans 200 ml d'éthanol est additionnée de 60 ml d'acide chlorhydrique 4 N et abandonnée au repos à la température ambiante pendant une nuit. Le 30 solvant est évaporé sous vide et le résidu est dissous dans environ 200 ml d'eau. Cette solution est extraite avec 100 ml d'éther. La phase aqueuse est séparée, fortement alcalinisée avec de la lessive de potasse concentrée et extraite à l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation du solvant, on obtient 35 une huile foncée qui est distillée au tube à boules à 130-140°/ 0,03 Torr. La 2—(31-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-éthoxy-pyridine ainsi obtenue est additionnée de la moitié de la quantité équivalente d'acide fumarique, dissous dans le méthanol, la
10
exemple 33
Une solution de 35 g de 2—1_3 ' -isopropyl-2 '-phényl-
Une solution de 40 g de 2-[3'-isopropyl-2'-phényl-
-88-
solution est évaporée sous vide et additionnée de méthyl-éthyl-cétone. On cristallise.ainsi le fumarate neutre fondant à 142-144°.
EXEîvIPLB $5
5 Une solution de 30 g de 2-[_3 1 -isopropyl-2 ' -phényl-oxa-
zolidinyl-(51)J-méthoxy-3-chloro-5-(méthylaminocarbonyl)-pyridine dans 260 ml d'acide sulfurique 2 N est agitée pendant 4 heures à la température ambiante. Cette solution est extraite avec 100 ml d'éther. La phase aqueuse est séparée, fortement al-10 calinisée avec de la lessive de potasse concentrée et extraite à l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation du solvant, on obtient une huile foncée qui cristallise de l'éther. La 2-(3'~ isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-chloro-5-(méthylaminocarbo-nyl)-pyridine ainsi obtenue fond à 130-132°. On l'additionne de 15 la moitié de la quantité équivalente d'acide fumarique, dissous dans le méthanol, évapore la solution sous vide et ajoute de l'acétone. On cristallise ainsi le fumarate neutre fondant à 133-136°.
EXEMPLE 36
20 Une solution de 32 g de 2-[3'-isopropyl-2'-phényl-
oxazolidinyl-(5')J-méthoxy-3-chloro-5-n-hexylaminocarbonyl-pyridine dans 260 ml d'acide sulfurique 2 N est agitée à la température ambiante pendant 4 heures. Cette solution est extraite avec 100 ml d'éther. La phase aqueuse est séparée, fortement 25 alcalinisée avec de la lessive de potasse concentrée et extraite à l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation du solvant on obtient une huile foncée qui cristallise de l'éther. La 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy-3-chloro-5-n-hexylamino-carbonylpyridine ainsi obtenue fond à 131-132°. On l'additionne 30 de la moitié de la quantité équivalente d'acide fumarique, dissous dans le méthanol, évapore la solution sous vide et l'additionne d'acétone. On cristallise ainsi le fumarate neutre fondant à 170-1720.
EXEMPLE 37
35 Une solution de 28 g de 2-[3'-isopropyl-2'-phényl-
oxazolidinyl-(5')]-méthoxy-5-cyano-pyridine dans 260 ml d'acide sulfurique 2 N est abandonnée au repos pendant 4 heures à la température ambiante. Cette solution est extraite avec 100 ml
-89-
d'éther. La phase aqueuse est séparée, fortement alcalinisée avec de la lessive de potasse concentrée et extraite au chlorure de méthylène. Après séchage et évaporation du solvant, on obtient une huile foncée, qu'on cristallise dans le chlorure de 5 méthylène-éther. La 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-5-cyano-pyridine ainsi obtenue fond à 124-126°.
cyano-pyridine sont dissous dans 100 ml de méthanol. La solution 10 est additionnée de 5-7 S d'ammoniac et hydrogénée avec addition de 3 g de nickel Raney et une pression initiale d'hydrogène de 40 bars jusqu'à cessation'de l'absorption d'hydrogène. Le catalyseur est séparé par filtration, la solution est évaporée et le résidu est distillé au tube à boules à 140°/0,01 Torr. On obtient 15 ainsi la 5-aminométhyl-2~(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyridine sous forme d'une huile faiblement jaunâtre.
nitro-pyridine sont dissous dans 300 ml de méthanol et hydrogé-20 nés après addition de 3 g de nickel Raney à la température ambiante et sous la pression atmosphérique jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène. Le catalyseur est séparé par filtration sous azote et le filtrat est concentré. La 5-amino-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyridine brute ainsi obtenue 25 est dissoute dans 150 ml de dichlorométhane et additionnée goutte à goutte sous agitation de 14,3 ml d'anhydride acétique.La solution s'échauffe ainsi jusqu'au reflux. Après l'addition de l'anhydride le mélange réactionnel est agité pendant encore 20-30 minutes. Après agitation de la solution avec 90 ml d'une solution 30 2 N de carbonate de sodium, la phase organique est extraite avec au total 200 ml d'acide chlorhydrique 2 N, l'extrait aqueux acide est traité avec du charbon actif (environ 10 g) et évaporé sous vide. L'huile foncée obtenue est dissoute dans le minimum d'eau et alcalinisée avec de la lessive- de soude concentrée. Par ex-35 traction au dichlorométhane on isole la base brute. Dans la buta-none on cristallise-la 5-acétamido-2-(3 ' -isopropylamino-2 ' -hydro.-xy-propoxy)-pyridine fondant à 138-141°. Elle forme un chlorhydrate fondant à 204-206° (du méthanol-acétone).
EXEMPLE 38
12,5 g de 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-5-
EXEÎ.'TLE 39
28,7 g de 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-5-
-90-
EXEMPLE 40
Une solution de 25 g de 2-[31-isopropyl-21-phényl-oxa zolidinyl-(5')]-méthoxy-5-(21-aminoéthyl)-pyridine dans 150 ml d'acide sulfurique 4 N est traitée de façon analogue à ce qui 5 est décrit dans l'exemple 35» On obtient ainsi la 5-(2'-amino-éthyl)-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyridine brute de pureté suffisante pour être utilisée. On obtient le produit pur par distillation au tube à boules à 140-150°/0,005 Torr.
hydroxy-propoxy)-pyridine dissous dans un mélange de 45 ml d'iso-propanol et 45 ml d'eau, sont additionnés goutte à goutte sous agitation à une température de20-35°, de 5,4- ml de chloroformiate de méthyle, en refroidissant à la glace, si nécessaire. Le mé-15 lange réactionnel est agité pendant encore une heure à la température ambiante, évaporé sous vide et le résidu de 1'évaporation est dissous dans environ 30 ml d'eau. Cette solution est extraite avec 20 ml d'acétate d'éthyle et la phase aqueuse acide est alcalinisée avec de la lessive de soude concentrée. L'huile qui pré-20 cipite est extraite au dichloroéthane. Après séchage de la solution et évaporation du solvant, .on obtient la 2-(3 ' -isopropylamino-2 ' -hydroxy-propoxy) -5-(2 ' -méth.oxycarbonyl-aminoéthyl)-pyridine, qui, après recristallisation dans un peu de butanone,. fond à 97-98°•
25 EXEMPLE 42
lieu de 5,4- ml de chlorof ormiate de méthyle, on obtient en opérant comme dans 1'"exemple 41 la 5-(2 ' -n-butoxycarbonylaminoéthyl) -2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyridine, qui, après ■ 30 cristallisation dans la butanone, fond à 93-95° et forme un fumarate neutre fondant à 145-147°.
EXEMPLE 43
En opérant comme dans l'exemple 41, on obtient, en employant 14,1 g de 5—(2'-aminoéthyl)-3-chloro-2-(3'-isopropyl-35 amino-2'-hydroxy-propoxy)-pyridine au lieu de la 5~(2'-aminoéthyl)-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyridine, la 3-chloro-2—(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-5-(2'-méthoxycarbonyl-aminoéthyl)-pyridine fondant à 179-180° (de l'éthanol).
10
EXEMPLE 41
12,4 g de 5-(2'-aminoéthyl)-2-(3'-isopropylamino-2'-
En employant 8,9 ml de chloroformiate de n-butyle au
-91-
Le produit de départ peut être obtenu de la façon suivante :
a) Le chlorure brut de l'acide 5,6-dichloronicotinique, qui est obtenu à partir de 279 g d'acide 2-hydroxy-5-pyridine-
5 carboxylique, est réduit avec 185 g de borohydrure de sodium dans 5,2 litres d'eau de façon analogue à F.E. Ziegler et J.G. Sweeny, J. Org. Chem. 5f£, 554-5 (1969) en 2,5-dichloro-5-hydroxy-méthylpyridine fondant à 72-75°•
b) La 2,5-dichloro-5-hydroxyméthylpyridine réagit de 10 façon connue avec le chlorure de thionyle pour donner la 5-
chlorométhyl-2,5-dichloro-pyridine et cette dernière est amenée à réaction sans autre purification avec le cyanure de sodium (par exemple voir L.A. Carlson et coll. , Acta Pharm. Suecica 9, 4-11 (1972), le 5,6-dichloro-pyridine-5-acétonitrile ainsi obtenu 15 fond à 72-75° après recristallisation dans l'éther.
c) 85,5 g de 5,6-dichloro-3-pyridine-acétonitrile dans 200 ml de méthanol sont réduits de façon analogue à l'exemple
4-Oa) avec 18,5 g de borohydrure de sodium dans 65 ml de lessive de soude concentrée et 20 g de nickel Haney. Du produit brut ain-
20 si obtenu, on obtient la 5—(21-aminoéthyl)-2,3-dichloro-pyridine par distillation au tube à boules à 95-115° de température du bain et 0,08 Torr.
d) 4-4 g de 5-(2 '-aminoéthyl)-2 ,3-dichloro-pyridine et
55 g de 5-hydroxyméthyl-5-isopropyl-2-phényl-oxazolidine, dissous 25 dans 500 ml de 1,2-diméthoxyéthane, sont additionnés par portions en refroidissant à la glace à 0-10° de 12 g d'une dispersion d'hydrure de sodium (55 %)« Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 16 heures à la température ambiante sous reflux. Le traitement donne la 5-(2 ' -aminoéthyl)-5-chloro-2-|_5 ' -isopro-50 pyl-2'-phényl-oxazolidinyl-(5')]-méthoxy-pyridine brute qui, sans autre purification, est hydrolysée comme dans l'exemple 57 en
5-(2'-aminoéthyl)-3-chloro-2~(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy) -pyridine bouillant à 165-185°/0,06 Torr.
BXELPLE 44
35 6 g de 5-aminométhyl-2-(2'-hydroxy-3'-isopropylamino propoxy) -pyridine dissoute dans 25 ml d'isopropanol et 25 ml d'eau sont amenés à réagir avec 2,3 ml de chloroformiate de méthyle et traités comme dans l'exemple 41 et donnent la 2-(2'-
f
-92-
hydroxy-3 ' -isopropylamino-propoxy) -5-méthoxy-carbonylamino- ' méthyl-pyridine fondant à 96-97° (de l'éther). Son fumarate neutre fond à 138-140°.
EXEMPLE 45
5 ' En opérant comme dans l'exemple 44, on obtient en em ployant 3,7 ml de chloroformiate de n-butyle au lieu de l'ester méthylique, la 2-(2'-hydroxy-3'-isoprppylaminopropoxy)-5-(n-butoxycarbonylaminométhyl)-pyridine fondant à 85-87° (ramollissement à 79°), après recristallisation dans le dichlorométhane-10 éther.
EXEMPLE 46
Une solution de 24 g de 2-[3'-tert.-butyl-2'-phényl-oxa-zolidinyl-(5')]-méthoxy-3-éthoxy-pyridine dans 100 ml d'éthanol est additionnée de 60 ml d'acide chlorhydrique 4 N et abandonnée 15 au repos à la température ambiante pendant 2 heures. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est dissous dans environ 100 ml d'eau. Cette solution est extraite avec 100 ml d'éther. La'phase aqueuse est séparée, fortement alcalinisée avec de la lessive de potasse concentrée et extraite à l'éther. Après sé-20 chage et évaporation du solvant on obtient une huile foncée qui est distillée dans le tube à boules à 130°/0,03 Torr. La 2-(3'-tert. -butylamino-2 ' -hydroxy-propoxy) -3-étho;xy-pyridine ainsi obtenue est' additionnée de la moitié de la quantité équivalente d'acide fumarique, dissoute dans le méthanol, la solution est 25 évaporée sous vide et additionnée de butanone. On cristallise ainsi le fumarate neutre fondant à 170-172°, transformation cristalline à 161-163°.
EXEI.IPLE 47
19,5 g de 3-(2',3'-époxy-propoxy)-2-nitro-pyridine, 30 dissous dans 300 ml d'isopropanol, sont chauffés à reflux pendant 4 heures avec 100 -ml d*isopropylamine. Entraitant comme dans l'exemple 14, on obtient la 3-(2'-hydroxy-3'-isopropylaminopropoxy) -2 -ni tro-pyridine • qui , après crist-allisation dans l'éther, fond à 99-101°.
35 On obtient'le produit de départ de la façon suivante :
a) 28-g de 2-nitro-3-pyridinol, 200 ml d'épichlorhydrine . et 60 g de carbonate de potassium sont chauffés à reflux sous agitation pendant 8 heures dans 500 ml d'acétonitrile. La fil-
-93-
tration et 1'évaporation du mélange réactionnel donnent la 3—(21, 3'-époxy-propoxy)-2-nitro-pyridine sous forme d'une huile jaune.
EXEMPLE 48
5,2 g de 2-j_ (3 ' -isopropyl-oxazolidin-2' -on-5 ' -yl)-mé-5 thoxy]-4-phényl-pyridine sont chauffés à reflux pendant 16 heures dans un mélange de 70 ml d'éthanol et 20 ml de lessive de soude 2 N. Le mélange réactionnel est évaporé sous vide, puis partagé entre 100 ml d'éther et 20 ml d'eau. La phase organique est séparée et extraite avec 40 ml d'acide chlorhydrique 2 N. 10 L'extrait chlorhydrique est alcalinisé avec de la lessive de soude concentrée et l'huile qui se sépare est de nouveau extraite à l'éther. La 2-(2'-hydroxy-3'-isopropylamino-propoxy)-4-phényl-pyridine ainsi isolée forme un fumarate neutre fondant à 171-
173° •
15 EXEI "PLE 49
Une solution de 48 g de 2-[_3 ' -isopropyl-2' -phényl-oxazolidinyl-(5')J-méthoxy-3-chloro-pyridine dans 200 ml d'éthanol est additionnée de 60 ml d'acide chlorhydrique 4 N et abandonnée au repos pendant 3 heures à la température ambiante. Le 20 solvant est évaporé sous vide et le résidu est dissous dans environ 200 ml d'eau. Cette solution est extraite avec 100 ml d'éther. La phase aqueuse est séparée, fortement alcalinisée avec de la lessive de potasse concentrée et extraite au chlorure de méthylène. Après séchage et évaporation du solvant on obtient 25 une huile de laquelle, par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans le méthanol jusqu'à pH 2-3, on isole la 2 — (3'-isopropylamino-2 '-hydroxy-propoxy)-3-chloro-pyridine sous forme de chlorhydrate qui, après recristallisation dans le méthanol-acétone, fond à 167-169°.
30 EXEMPLE 30
Une solution d'environ 35 g de 4-[3'-isopropyl-2'-phényl-oxazolidinyl-(5')]-méthoxy-3-méthyl-pyridine dans 100 ml d'éthanol est additionnée de 60 ml d'acide chlorhydrique 4 N et abandonnée au repos pendant 2 heures à la température ambiante. 35 Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est dissous dans environ 100 ml d'eau. Cette solution est extraite avec 100 ml d'éther. La phase aqueuse est séparée, fortement alcalinisée avec de la lessive de potasse concentrée et extraite au chlorure
-94-
de méthylène. Après séchage et évaporation du solvant, on obtient une huile jaune, qui est distillée au tube à boules à 145°/0,02 Torr. La 4-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-
méthyl-pyridine ainsi obtenue est additionnée de la quantité équi-5 valente d'acide fumarique, dissous dans le méthanol, la solution est évaporée soùs vide et additionnée d'isopropanol. On cristallise ainsi le fumarate acide fondant à 167-169°.
10 amino-21-hydroxy-propoxy)-pyridine sont amenés à réagir, dans un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 41, avec 2,2 g de chloroformiate d'éthyle dans un mélange à volumes égaux d'isopropanol et eau (25 ml de chacun). Après recristallisation dans 1'acétone-éther on obtient la 5-(2'-éthoxy-carbonylaminoéthyl)-15 3-chloro-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyridine fondant à 120-122°. Elle donne un fumarate neutre fondant à 149-151° (de 1'éthanol-acétone).
20 méthoxy]-3-chloro-5-L(tétrahydropyrann-2'-yloxy)-méthyl]-pyridine sont dissous dans 250 ml d'acide sulfurique 2 N, la solution est abandonnée au repos à la température ambiante pendant 4 heures et extraite ensuite avec 100 ml d'éther. La phase aqueuse est évaporée sous vide jusqu'à environ 50 ml, alcalinisée 25 avec de la lessive de soude concentrée et extraite trois fois avec chaque fois 150 ml de chlorure de méthylène. La 3-chloro-2-(2'-hydroxy-3'-isopropylamino-propoxy)-5-hydroxyméthyl-pyridine obtenue après séchage et évaporation du solvant distille au tube à boules à 170-180°/0,04 Torr. sous forme d'une huile incolore 30 et forme un fumarate neutre fondant à 205-207° (du méthanol).
200 ml d'éthanol est hydrolysée avec 120 ml d'acide chlorhydrique 35 4- N pendant 3 heures à 20° et traitée comme dans 'l'exemple 31. Par distillation au tube à boules à 140-150°/0,04 Torr. on obtient la 2-[2'-hydroxy-3'-(1-méthyl-3-phényl-propylamino)-propoxy] -3-méthyl-pyridine sous forme d'une huile jaune clair.
EXEMPLE 31
5,3 g de 5-(2'-aminoéthyl)-3-chloro-2-(3'-isopropyl
EXEMPLE 32
32 g de 2-[(3'-isopropyl-2'-phényl-oxazolidin-5'-yl)
-95-
Le produit de départ peut être préparé de la façon suivante :
a) 31,1 g de 2-phényl-3-(1-phényl-3-butyl)-5-hydroxy-méthyl-oxazolidine, dissous dans 150 ml de diméthylformamide,
sont amenés à réagir avec 6,5 g d'une dispersion (55 %) d'hydrure de sodium, puis avec 34,4 g de 2-bromo-3-méthyl-pyridine pendant 18 heures. On obtient ainsi la 3-méthyl-3-^L2-phényl-3-(4~phényl-
3-butyl)-oxazolidi n-5-yl]-mé thoxy j-pyridi ne b rut e.
EXEMPLE 54
10 Un mélange de 6,1 g de 6-méthyl-3-pyridinol, 5,5 g de
1-isopropyl-3-azétidinol, 0,5 g d'hydroxyde de potassium et 25 ml d'alcool benzylique' sont agités sous azote pendant 16 heures dans un bain à 150°C. Après refroidissement le mélange réactionnel est dilué avec 50 ml d'éther, puis extrait avec 30 ml 15 d'acide chlorhydrique 4 N. La phase aqueuse est séparée, alcalinisée avec de la lessive de soude concentrée et extraite avec 100 ml de chlorure de méthylène. Du produit brut ainsi obtenu on isole la 3-(3'-isopropylamino-21-hydroxy-propoxy)-6-méthyl-pyridine par distillation au tube à boules à 130-140° et 0,04 20 Torr. Le produit est identique à celui obtenu dans l'exemple 19.
EXEMPLE 55
14,8 g de 3-benzyloxy-2-(2'-hydroxy-3'-isopropylamino--propoxy)-6-méthyl-pyridine, dissous dans 150 ml de dioxanne,
sont hydrogénés en ajoutant 1,5 g de catalyseur palladium sur 25 noir. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, l'hydrogénation s'arrête. Le catalyseur est séparé par filtra-tion, le filtrat est évaporé et l'huile restante est additionnée d'une solution de 2,6 g d'acide fumarique dans environ 50 ml de méthanol. On cristallise ainsi le fumarate neutre du 2-(2'-30 hydroxy-31-isopropylamino-propoxy)-6-méthyl-3-pyridinol fondant à 198-200°.
EXEMPLE 56
Par débenzylation catalytique de la 6-benzyloxy-2-(2'-hydroxy-3'-isopropylamino-propoxy)-pyridine comme dans l'exemple 35 55, on obtient le 6-(2'-hydroxy-3'-isopropylamino-propoxy)-2-pyridinol fondant à 177-178° (du méthanol-éther).
Le produit de départ peut être obtenu de la façon suivante :
car
-96-
a) On fait réagir la 2,6-dichloropyridine avec 1 équivalent de benzylate de sodium dans le diméthylformamide et on obtient la 2-benzyloxy-6-chloro-pyridine bouillant à 95~100°/0,01 Torr.)'
b) La 2-benzyloxy-6-chloro-pyridine est transformée de fa-5 çon usuelle en la 2-benzyloxy-6-(21-hydroxy-6'-isopropylaminopropoxy) -pyridine (bouillant à 140-150°/O,02 Torr. dans le tube à boules et fondant à 57-64°).
EXEMPLE 57
Par débenzylation catalytique de la 3-benzyloxy-2-(21 -10 hydroxy-31-isopropylamino-propoxy)-pyridine comme dans l'exemple 55, on obtient la 2-(^'-hydroxy-3'-isopropylamino-propoxy)-3-pyridinol.
Le produit de départ peut être obtenu de façon usuelle à partir de la 3-benzyloxy-2-nitro-pyridine.
15 58
15,6 g de 3-(2'-hydroxy-3'-isopropylamino-propoxy)-6-méthyl-pyridine, dissous dans 75 ml de dioxanne, sont additionnés goutte à goutte en présence de 8 ml de 2,6-lutidine à 5-10° sous agitation, d'une solution de 10 g de phosgène dans 40 ml de to-20 luène. Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit à la température ambiante, puis évaporé sous vide. Le résidu d'évaporation est alcalinisé avec un peu de lessive de soude concentrée et extrait avec 200 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est évaporée, d'abord sous 20 Torr., puis sous 0,1 Torr/ 25 60° de température du bain. Le résidu est additionné d'environ 50 ml d'éther et donne la 3-isopropyl-5-L(6-méthylpyridin-3-yloxy)-méthyl]-oxazolidin-2-one cristalline fondant à 86-88°.
EXEMPLE 59
Une solution de 4,8 g de 3-isopropyl-5-[(6-méthyl-3C pyridin-3-yloxy)-méthylJ-oxazolidin-2-one dans 50 ml de dichlorométhane est additionnée en 10 minutes sous agitation d'une solution de 4,1 g d'acide m-chloroperbenzoïque dans 30 ml de dichlorométhane et abandonnée au repos pendant une nuit à la température ambiante. Après dilution avec 50 ml de dichlorométhane, le 35 mélange réactionnel est extrait avec 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de potassium, séché sur sulfate de sodium et évaporé sous vide. Le 3-L(3-isopropyl-oxazolidin-2-on-5-yl)-méthoxy]-6-méthyl-pyridine-1-oxyde fond à 137-139°•
SX
-97-
EXELîPLE 60
A une solution de 3,6 g de 2-(3 ' -amino-3 ' -hydroxy
10
15
20
^5
30
propoxy)~3-méthyl-pyridine et 1,5 g de cyanoborohydrure de sodium dans 70 ml de méthanol additionnée de 4- ml d'une solution 2 N d'acide chl'orhydrique dans le méthanol, on ajoute en 30 minutes environ sous agitation 12 ml d'acétone. Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit à la température ambiante, évaporé ensuite sous vide et acidifié avec de l'acide chlorhydrique 2 N. La solution aqueuse est extraite une fois avec 30 ml d'éther. La phase acide chlorhydrique est séparée et alcalinisée avec de la lessive de soude concentrée. La 2-(2'-hydroxy-3'-iso-propylamino-propoxy)-3-méthyl-pyridine est isolée par extraction avec l'acétate d'éthyle et est identique au produit obtenu dans l'exemple 21.
Le produit de départ peut être obtenu de la façon suivante :
a) On fait réagir ensemble de façon connue le glycide de la glycérine et la benzylamine pour obtenir le 3-benzylamino-1,2-propanediol bouillant à 160-170°/0,01 Torr.)4
b) Le 3-benzylamino-1,2-propanëdiol est transformé avec le benzaldéhyde par distillation azéotropique avec le benzène de façon connue en la 3-benzyl-5-hydroxyméthyl-2-phényl-oxazolidine bouillant à 168-171°/0,005 Torr.
c) En employant la 2-bromo-3-méthyl-pyridine et la 3-benzyl-5-hydroxy-méthyl-2-phényl-oxazolidine, on obtient de façon usuelle la 2-(3'-benzylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-méthyl-pyridine, fondant à 77-82° après recristallisation dans l'acétate d'éthyle-cyclohexane.
d) La débenzylation catalytique d'une solution de 28,3 g de 2-(3'-benzylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-méthyl-pyridine dans 300 ml d'acétate d'éthyle en ajoutant en tout 12 g de palladium sur noir à 5 % conduit à la 2-(3'-amino-2'-hydroxy-propoxy)-3-méthylpyridine bouillant à 120-130°/O,07 Torr dans le tube à boules.
EXEMPLE 61
27 g de 2,3-dichloro-5~L(tétrahydropyrann-2-yloxy)-méthyl]-pyridine brute sont chauffés à reflux pendant 16 heures avec 25 g de 5-bydroxyméthyl-3-isopropyl-2-phényl-oxazolidine et
-98-
4,5 g de dispersion d'hydrure de sodium à 55 % dans 250 ml de 1,2-diméthoxyéthane et on traite de façon usuelle. On obtient ainsi la 2-[(31-isopropyl-21-phényl-oxazolidin-51-yl)-méthoxy]-3-chloro-5-[(tétrahydropyrann-2-yloxy)-méthyl]-pyridine brute.
5 Le produit de départ peut être obtenu comme suit :
de la 2,3-dichloro-5-hydroxyméthyl-pyridine est transformée de façon connue avec le 2,3-dihydropyranne en la 2,3-dichloro-5-[(tétrahydropyrann-2-yloxy)-méthyl]-pyridine bouillant à 115-123°/0,08 Torr).
10 EXELÏPLE 62
En agitant et refroidissant, on introduit en une heure 4,25 g d'une dispersion d'hydrure de sodium (55 %) dans une solution de 16,0 g de 2,3-dichloro-5-méthylarninocarbonyl-pyridine et 18,5 g de 5-hydroxyméthyl-3-isopropyl-2~phényl-oxazolidine 15 dans 250 ml d'hexaméthylphosphotriamide. Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit à la température ambiante, puis versé sur 250 ml d'eau glacée et extrait trois fois avec chaque fois 200 ml d'éther. Les extraits éthérés réunis sont évaporés et donnent la 2-[3'-isopropyl-2'-phényl-oxazolidinyl-(5')]-méthoxy-3-20 chloro-5-méthylaminocarbonyl-pyridine.
Le produit de départ est préparé par les étapes suivantes :
a) A une suspension de 210 g d'acide 2-hydroxypyridine-5-carboxylique dans 1,5 litre d'acide chlorhydrique concentré, on
25 ajoute goutte à goutte à 80-85° une solution de 63 g de chlorate de potassium dans 750 ml d'eau. Au cours de l'addition, il se forme une solution jaune de laquelle se déposent peu à peu des cristaux. Quand l'addition est terminée (1,5 - 2 heures) le mélange réactionnel est refroidi dans un bain de glace et l'acide 30 2-hydroxy-3-chloropyridine-5-carboxylique cristallisé est filtré au vide (P.F. 318-322°).
b) A une suspension de 108 g de pentachlorure de phosphore dans 300 ml de toluène, on ajoute sous agitation en 30 minutes environ 45 g d'acide 2-hydroxy-3-chloro-pyridine-5-carboxylique4
35 Le mélange est chauffé à reflux pendant 2 heures, puis évaporé sous vide à 1'évaporateur rotatif, finalement à une température de bain de 70-80°. Le chlorure de l'acide 556-dichloro-nicotini-que brut ainsi obtenu est utilisé tel quel.
_99_
c) A une solution de 50 g de méthylamine dans 250 ml d'é
thanol, on ajoute goutte à goutte en agitant et refroidissant à 10-15° une solution de 30 g de chlorure de l'acide 5,6-dichloro-nicotinique "brut 150 ml de chloroforme. Le mélange réactionnel 5 est agité pendant encore 2 heures à 20-30° et évaporé ensuite sous vide. Le résidu d'évaporation est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution de soude 2 N, séché sur sulfate de magnésium et évaporé. Le résidu est recristallisé dans l'étha-nol-éther. La 2,3-dichloro-5-méthylaminocarbonyl-pyridine ainsi 10 "obtenue fond à 134-138°.
EXEliPLE 63
Une solution de 46,8 g de 5-hydroxyméthyl-3-isopropyl-2-phényl-oxazolidine dans 300 ml de 1,2-diméthoxyéthane est additionnée avec précaution à 20-40° de 6,1 g d'une dispersion d'hy-15 drure de sodium à 55 % ajoutés par portions et, quand le mous-
sage a cessé, on agite encore pendant 1-2 heures à 40°. On ajoute ensuite 11,0 g de 5-(2'-aminoéthyl)-2-chloro-pyridine et agite le mélange réactionnel à 80° pendant 18 heures. Après évaporation du solvant sous vide, on reprend le résidu d'évaporation 20 dans l'éther, le lave à l'eau, sèche la solution éthérée sur sulfate de magnésium et l'évaporé sous vide. On obtient ainsi la 2-[_3 ' -isopropyl-2 ' -phényl-oxazolidinyl-(5 ' ) ] -méthoxy-5-(2 ' -amino-éthyl)pyridine brute.
Le produit de départ est préparé comme suit : 25 A une solution de 30,4 g de (6-chloro-3-pyridine)-
acétonitrile dans 90 ml de méthanol, on ajoute une suspension d'environ 10 g de nickel Raney, puis à 50-60°., goutte à goutte une solution de 7,6 g de borohydrure de sodium dans 25 ml de soude 8 N. Par refroidissement,on maintient la température à 30. 50-60°. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange réactionnel pendant encore 20 minutes à 50° environ. On refroidit ensuite, sépare le nickel par filtration et évapore le filtrat dans le vide. L'huile rouge foncé restante est agitée pendant une heure avec 15 g d'hydroxyde de potassium solide et la suspeh-35 sion résultante est'extraite avec en tout 200 ml de dichlorométhane. Après séchage et évaporation du solvant on obtient une -huile de laquelle, par distillation sous vide poussé, on isole à 76-80°/O,02 Torr la 5—(2'-aminoéthyl)-2-chloro-pyridine sous forme d'une huile incolore.
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EXExYiPLE 64
Une solution de 27,5 g de 5-hydroxyméthyl-3-isopropyl-2-phényl-oxazolidine dans 100 ml de diméthylformamide' est additionnée avec précaution à 20-40° de 4,8 g d'une dispersion à 5 55 % d'hydrure de sodium et, après cessation du moussage, agitée à 40° pendant encore 1-2 heures. On ajoute alors 12,7 g de 2-chloro-4-méthyl-pyridine et6n agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à 80°. Après évaporation du solvant sous vide, le résidu d'évaporation est repris dans l'éther, lavé à l'eau, la 10 solution éthérée est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. On obtient ainsi la 2-[3'-isopropyl-2'-phényl-oxazo-lidinyl-(5')]-méthoxy-4-méthyl-pyridine brute.
De façon analogue on peut aussi synthétiser les composés suivants :
15 2—j_3 ' -isopropyl-2 ' -phényl-oxazolidinyl-(5 ' ) ]-méthoxy-5-méthyl-pyridine,
2—[_3 ' -isopropyl-2 ' -phényl-oxazolidinyl-(5 ' ) ] -méthoxy-3-éthoxy-pyridine,
2—{_3 ' -isopropyl-2' -phényl-oxazolidinyl-(51 ) J -méthoxy-6-méthyl~ 20 pyridine,
2-j_3 ' -isopropyl-2 ' -phényl-oxazolidinyl-(5 ' )] -méthoxy-3-éthoxy-pyridine,
2—l 3'-isopropyl-2'-phényl-oxazolidinyl-(5')]-méthoxy-5-cyano-pyridine,
25 2—j_3 ' -isopropyl-2 ' -phényl-oxazolidinyl-(5 ' ) ]-méthoxy-3-chloro-pyridine,
4-[_3 ' -isopropyl-2 ' -phényl-oxazolidinyl-(5 ' ) J -méthoxy-3-méthyl-pyridine.
EXEMPLE 65
30 En opérant comme dans l'exemple 62, on peut, en emplo yant 15,6 g de 2,3-dichloro-5-n-hexylaminocarbonyl-pyridine, 13,6 g de 5-hydroxy-méthyl-3-isopropyl-2-phényl-oxazolidine et 3,15 g de dispersion d'hydrure de sodium (à 55 % dans l'huile) dans 250 ml d'hexaméthylphosphotriamide, préparer la 2—j_3 ' — 35 isopropyl-2 ' -phényl-oxazolidinyl-(5 ' ) J -méthoxy-3-chloro-5-n-hexylaminocarbonyl-pyridine.
Le produit de départ peut être préparé de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 62c).
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En employant 30 g de n-hexylamine on obtient la 2,3-dichloro-5-n-hexylamino-carbonylpyridine qui, après recristallisation dans 1'éther/n-hexane, fond à 87-89°.
EXEMPLE 66
3 En opérant comme dans l'exemple 11, on obtient à partir de 9,4 g (0,05 mole) de 2-chloro-3-(2'-méthoxyéthoxy)-pyrazine, la 3-(2'-méthoxyéthoxy)-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propyl-oxy)-pyrazine, Le fumarate préparé à partir de la base avec l'acide fumarique cristallisé dans le méthanol-acétone fond à 120-10 121°.
La 2-chloro-3-(.2 '-méthoxyéthoxy)-pyrazine employée comme produit de départ peut être préparée comme suit :
14,9 g (0,1 mole) de 2,3-dichloropyrazine et 30 g (0,5 mole) de monométhyl éther de 1'éthylèneglycol sont dissous dans 15 150 ml d'hexaméthylphosphotriamide et additionnés à 0-5° par portions de 4,8 g (0,1 mole) d'une suspension à 50 % d'hydrure de sodium dans l'huile de paraffine. On agite ensuite pendant 15 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est alors versé sur 1 litre d'eau glacée et extrait à l'éther. Les 20 extraits éthérés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés au vide de la trompe à eau. Le résidu est distillé sous vide poussé. On obtient la 2-chloro-3-(2'-méthoxyéthoxy)-pyrazine bouillant à 74°/0,003 Torr., nj^ : 1,5118.
exemple 67
25 En opérant comme dans l'exemple 8, on obtient à partir de 7,5 g (0,03 mole) de 3-chloro-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propyloxy)-pyrazine, 2,8 g (0,045 mole) d'éthylmercaptan et 2,4 g (0,045 mole) de méthylate de sodium dans 150 ml de méthanol après 30 heures de reflux la .base brute et, à partir de 30 celle-ci, avec 1,74 g d'acide fumarique, le fumarate de la 3-éthylthio-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propyloxy)-pyrazine fondant à 158-160° après recristallisation dans le méthanol-éther.
EXEMPLE 68
35 9,8 g (0,04 mole) de 3-chloro-2-(3'-isopropylamino-
2'-hydroxy-propyloxy)-pyrazine sont chauffés à 130° pendant une heure avec 12,1 g (0,12 mole) de 4-hydroxypipéridine. Après refroidissement, le mélange réactionnel est repris dans un mé
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lange 1:3 de chloroforme et éther et lavé avec de la soude 2 N . et de L'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et évaporée au vide de la trompe à eau. On obtient la 3-(4'-hydroxy~1'-pipéridyl)-2-(31-isopropylamino-21-hydroxy-propyloxy)-5 pipérazine fondant à 88-91° (de 11éther-pentane).
cyclohexylaminosulfonioue fond à 90-92° après cristallisation dans l'acétone.
de 9,8 g (0,04 mole) de 3-chloro-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propyloxy)-pyrazine et 12",0 g (0,12 mole) de N-méthylpipérazine, la 3~(4~méthyl-1-pipérazinyl)-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propyloxy)-pyrazine fondant à 62-64° après cristallisation dans 15 l'éther de pétrole. Le fumarate préparé à partir de cette base avec l'acide fumarique fond à 200-201° après cristallisation dans le méthanol.
20 de 10,7 g (0,05 mole) de 2-chloro-3-morpholinyl-5-méthyl-pyra-zine et 15,5 g (0,05 mole) de 2-phényl-3-(1-phényl~3-butyl)-5-hydroxyméthyl-oxazolidine la 2-j_3 '-(1 -phényl"-3-butylamino)-2 ' -hydroxypropyloxy]-3-morpholinyl-5-méthyl-pyrazine et, à partir de cette dernière avec 2,25 g d'acide fumarique dans le méthanol-25 acétone, le fumarate fondant à 134-136°.
EXEMPLE 71
En opérant comme dans l'exemple 11, on obtient à partir de 11,1 g (0,05 mole) de 2-chloro-3-phénylthio-pyrazine et 13,2 g (0,06 mole) de 2-phényl-3-isopropyl-5-hydroxyméthyl-30 oxazolidine, la 3-phénylthio-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-
propyloxy)-pyrazine fondant à 70-71°, cristallisée dans l'éther-éther de pétrole.
Le fumarate préparé à partir de cette base cristallise dans 1'isopropanol, P.P. 167-169°. 35 La 2-chloro-3-phénylthio-pyrazine employée comme pro duit de départ peut être préparée comme suit :
A une solution de 10,8 g (0,2 mole) de méthylate de sodium dans 200 ml d'éthanol, on fait arriver goutte à goutte l'un
Le cyclamate préparé à partir de cette base et d'acide
10
EXEMPLE 69
En opérant comme dans l'exemple 68 on obtient à partir
EXEîIPLE 70
En opérant comme dans l'exemple 11, on obtient à partir
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après l'autre 22 g (0,2 mole) de thiophénol et 29,8 g (0,2 mole) de 2,3-dichloropyrazine et on agite pendant une heure. On refroidit alors le mélange réactionnel à 0°, filtre au vide le produit de réaction précipité et on le lave à l'éthanol et à l'eau. Après .
5 séchage, on obtient la 2-chloro-3-phénylthio-pyrazine fondant à 100-111°.
EXEMPLE 72
En opérant comme dans l'exemple 11, on obtient à partir de 8,2 g (0,05 mole) de 2,3-dichloro-5-méthyl-pyrazine, 11 g 10 (0,05 mole) de 2-phényl-3-isopropyl-5-hydroxyméthyl-oxazolidine e"t 3,4- g d'une suspension à 50 % d'hydrure de sodium dans l'huile de paraffine, la 2-chloro-3-(31-isopropylamino-2'-hydroxy-propyl-oxy)-5~méthyl-pyrazine, fondant à 109-110°, cristallisée dans le benzène. Le fumarate préparé avec cette base et l'acide fumarique 15 cristallisé dans le méthanol-éther fond à 164-165°.
EXEMPLE 73
En opérant comme dans 1'exemple 3 on obtient à partir de 5,2 g (0,02 mole) de 2-chloro-3-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-1-propyloxy)-5-méthyl-pyrazine, la 3-(3'-isopropylamino-2'-20 hydroxy-3-(3'-isopropylamino-21-hydroxy-propyloxy)-5-méthyl-pyrazine, fondant à 78-79°, cristallisée dans 1'éther-éther de pétrole. Le chlorhydrate préparé à partir de cette base cristallisé dans le méthanol-acétone, fond à 125°.
EXEMPLE 74
25 A une suspension de 1,2 g d'hydrure de sodium dans 50 ml de diméthoxyéthane on ajoute 11,0 g de 2-phényl-3-isopropyl-5-hydroxyméthyl-oxazolidinone et on agite pendant 2 heures à la température ambiante. On ajoute alors 5,7 g de 2-chloropyrimi-dine, dissous dans 20 ml de diméthoxyéthane. On agite pendant 30 encore 2 heures à la température ambiante et chauffe 'ensuite à l'ébullition pendant 17 heures. On sépare ensuite par filtration le sel anorganique précipité, évapore le filtrat sous pression réduite et isole la 2-[3'-isopropyl-21-phényl-oxazolidinyl-(5')]-méthoxypyrimidine restante sous forme d'une huile. 35 ' EXEMPLE 75
8,5 g de 5'-(N-hexylcarbamoyl)-2-|_3 ' -isopropyl-2 ' -phényl-oxazolidinyl-(5')]-méthoxypyrimidine sont dissous dans 25 ml d'a-cide/chlorhydrique N. On chauffe à l'ébullition pendant dix mi
-104-
nutes, extrait le benzaldéhyde qui s'est séparé au moyen d'éther et additionne la phase aqueuse séparée de 13 ml de lessive de soude 2 N. La base huileuse qui se sépare est extraite à l'ester acétique, l'extrait est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium 5 et évaporé sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est cristallisé dans l'éther de pétrole. On obtient la 5-(N-hexyl-carbamoyl-2-(3'-isopropylamino-21-hydroxypropoxy)-pyrimidine sous forme de cristaux incolores fondant à 114-115°. L'oxalate acide préparé dans l'acétone fond à 149-150°. 10 EXEMPLE 76
A une suspension-de 0,88 g d'hydrure de sodium dans 20 ml doâiméthoxyéthane on ajoute 8,2 g de 2-phényl-3-isopropyl-5-hydroxyméthyl-oxazolidine et agite à la température ambiante pendant 2 heures. On ajoute alors goutte à goutte 9,0 g de 5-(N-15 hexylcarbamoyl)-2-chloropyrimidine dissous dans 30 ml de diméthoxyéthane. On agite ensuite pendant 18 heures à la température ambiante. On sépare ensuite par filtration le sel anorganique précipité, le filtrat est .évaporé sous vide et l'huile restante contient la 5-(N-hexylcarbamoyl)-2-[_3 '-isopropyl-2 '-phényl-oxa-20 zolidinyl~(5')]-méthoxypyrimidine.
Le produit de départ peut être obtenu comme suit :
A une solution de 22,6 g de chlorure de l'acide 2,4-(6)-dichloro-pyrimidine-5-carboxylique dans 150 ml de diéthyl éther on ajoute goutte à goutte à -10° en agitant 20,2 g de n-25 hexylamine en une heure et agite ensuite pendant une autre heure à 0°. On sépare ensuite par filtration le précipité qui s'est séparé. Du filtrat on obtient après distillation de l'éther la 5-(N-hexylcarbamoyl-2.,4(6)-dichloropyrimidine sous forme d'une huile incolore. 9,7g de 5-(N-hexylcarbamoyl)-2,4(6)-dichlo-30 ropyrimidine sont chauffés à l'ébullition pendant une heure et demie sous agitation dans 100 ml d'éthanol à 50 % avec 20 g de poudre de zinc. On filtre à chaud au vide, lave à l'éthanol et débarrasse le filtrat le plus possible de l'éthanol par distillation sous pression réduite. L'huile précipitée de la solution 35 aqueuse est extraité à l'ester acétique, l'extrait est lavé à
l'eau, séché sur sulfate de sodium et évaporé. L'huile restante • est chromatographiée sur 50 g de gel de silice 60 de Merck avec le benzène-éther 1:1. Les fractions contenant le produit sont
-105-
réunies. Après distillation du solvant on obtient la 5-(N-hexyl-carbamoyl)-2-chloropyrimidine sous forme d'une huile incolore qui donne dans l'éther de pétrole des cristaux fondant à 101-102°.
pyl-2'-phényloxazolidinyl-(5')J-méthoxypyrimidine sont dissous dans 45ml d'acide chlorhydrique If. On chauffe à l'ébullition pendant dix minutes, refroidit, extrait à l'éther le benzaldéhyde préparé et additionne la phase aqueuse séparée de 23 ml de lessive 10 de soude 2 If. La base huileuse qui se sépare est extraite à l'ester acétique, l'extrait est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium, filtré et évaporé sous pression réduite. L'huile obtenue est dissoute dans une petite quantité d'acétone et la solution est additionnée d'une solution de 2,9 g d'acide oxalique dans 15 l'acétone. On obtient 1'oxalate de 2-diméthylamino-5-carbéthoxy-4(6)-(3'-isopropylamino-21-hydroxypropoxy)-pyrimidine qui est recristallisé dans le méthanol-acétone et fond à 155-156°•
20 20 ml de diméthoxyéthane on ajoute 4,8 g de 2-phényl-3-isopropyl-5-hydroxyméthyl-oxazolidine et on agite pendant 2 heures à la température ambiante. On ajoute alors goutte à goutte 5,0 g de 2-diméthylamino-4-chloro-5-carbéthoxypyrimidine, dissous dans 30 ml de diméthoxyéthane. On agite ensuite pendant 18 heures à 25 la température ambiante, puis une heure à 8C°. On sépare alors le sel qui a précipité, concentre le filtrat sous vide; l'huile restante contient la 2-diméthylamino-5-carbéthoxy-4-|_3 1-isopropyl-2 '-phényloxazolidinyl-51)]-méthoxypyrimidine.
cai'béthoxypyrimidine dans 100 ml d ' oxychlorure de phosphore est chauffée pendant une demi-heure sous agitation à l'ébullition, filtrée à chaud et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu huileux est additionné de 200 g de glace. On ajoute 35 200 ml de chlorure de méthylène et ajoute, en refroidissant à la glace, de la lessive de soud^â 30 % jusqu'à ce qu'on obtienne un pH de 8. On sépare alors par filtration les sels anorganiques précipités et les lave au chlorure de méthylène. La phase orga-
EXKIPLE 77
9,0 g de 2~d'iméthylamino-5-carbéthoxy-4(6)-j_3 ' -isopro-
EXELQPLE 78
A une suspension de 0,53 g d'hydrure de sodium dans
30
Le produit de départ peut être préparé comme suit : Une suspension de 16 g de 2-diméthylamino-4-hydroxy-5-
-ioé-
nique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée. On obtient la 2-diméthylamino-4-chloro-5-carbéthoxypyrimi-dine sous forme d'une huile jaunâtre qui peut être utilisée sans être purifiée.
5 • EXEMPLE 80
7,0 g de 5-(2-méthoxyéthyl)-2-|_3 ' -isopropyl-2 ' -phényl-oxazolidinyl-(5')]-méthoxypyrimidine sont dissous dans 24 ml d'acide chlorhydrique H. On chauffe à l'ébullition pendant dix minutes, refroidit, extrait le benzaldéhyde séparé à l'éther et 10 additionne la phase aqueuse séparée de 12 ml de lessive de soude 2 N. La base huileuse qui se sépare est extraite à l'ester acétique, l'extrait est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium, filtré et évaporé sous pression réduite. L'huile obtenue est dissoute dans une petite quantité d'isopropanol, additionnée d'une 15 solution de 2,3 g d'acide fumarique dans 30 ml d'isopropanol et le solvant est chassé autant que possible. Le sirop obtenu est dilué à l'acétone, ce qui amène la cristallisation du fumarate acide de 5-(2-méthoxyéthyl)-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy) -pyrimidine fondant à 103-104° après recristallisation 20 dans le méthanol-acétone.
EXEMPLE 81
A une suspension de 0,48 g d'hydrure de sodium dans 10 ml de diméthoxyéthane on ajoute 4,1 g de 2-phényl-3-isopropyl-5-hydroxyméthyl-oxazolidine et on agite à la température ambian-25 te pendant 2 heures. On ajoute alors 5,4 g de 5-(2-méthoxy-
éthyl)-2-chloropyrimidine dissous dans 10 ml de diméthoxyéthane. On agite pendant encore deux heures à la température ambiante, puis 3 heures à l'ébullition. On sépare par filtration le sel anorganique précipité et évapore le filtrat sous vide; l'huile 30 restante contient la 5-(2-méthoxyéthyl)-2-[3'-isopropyl-2'-phényl-oxazolidinyl-(5')]-pyrimidine.
Le produit de départ peut être préparé comme suit : 6,0 g de 5-(2-méthylsulfonyloxyéthyl)-uracil sont mis en suspension dans 100 ml -de méthanol absolu et la suspension 35 est chauffée en autoclave pendant une heure à 120-130°. Après refroidissement à la température ambiante, les cristaux obtenus sont filtrés au vide et lavés au méthanol.On obtient le 5-(2-méthoxyéthyl)-uracil fondant à 232-234°.
-107-
ïïne suspension de 10,3 g de 5-(2-méthoxyéthyl)-uracil dans 50 ml d1oxychlorure de phosphore est chauffée à l'ébullition pendant 2 heures. La solution obtenue est débarrassée par distillation sous pression réduite de 1'oxychlorure de phosphore 5 en excès et l'huile obtenue est versée sur 20C g de glace. Le produit est ensuite extrait à l'éther, l'extrait est lavé avec de l'eau et une solution de bicarbonate de sodium, séché sur sulfate de sodium et évaporé. L'huile obtenue est reprise dans de l'hexane chaud, séparée par filtration des impuretés insolu-10 bles et débarrassée de solvant par distillation sous pression réduite. On obtient la 5-(2~méthoxyéthyl)-2,4(6)-dichloropyrimi-dine sous forme d'une huile incolore qu'on emploie sans purification.
8,7 g de 5-(2-méthoxyéthyl)-2,4(6)-dichloropyrimidine 15 sont chauffés dans 100 ml d'éthanol à 50 % avec 20 g de poudre de zinc, sous agitation pendant une heure et demie. On filtre alors à chaud sous vide, lave à l'éthanol et débarrasse le plus possible le filtrat d'alcool par distillation sous pression réduite. L'huile précipitée de la solution aqueuse est extraite à , 20 l'ester acétique, 1-' extrait est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium et évaporé. L'huile restante est chromatographiée sur 50 g de gel de silice 60 de Merck avec le benzène-ester acétique 1:1. Les fractions contenant le produit sont réunies. Après distillation du solvant on obtient la 5-(2-méthoxyéthyl)-2-chloro-25 pyrimidine sous forme d'une huile incolore, qui donne dans l'éther de pétrole des cristaux fondant à 25-26°.
EXEMPLE 82
4,9 g de 5-méthylthiométhyl-2-j_3 1 -isopropyl-2 ' -phényl-oxazolidinyl-<5 ' ) J-méthoxypyrimidine sont dissous dans 25 ml d'a-30 cide chlorhydrique N. On chauffe à l'ébullition pendant dix minutes, refroidit, extrait à l'éther le benzaldéhyde séparé et additionne la phase aqueuseséparée de 13 ml de lessive de soude 2 N. La base huileuse qui se sépare est extraite à l'ester acétique, l'extrait est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium 35 et évaporé sous pression réduite. L'huile obtenue est dissoute dans une petite quantité d'isopropanol et la solution est additionnée d'une solution de 0,7 g d'acide fumarique dans 10 ml d'isopropanol, ce qui amène la cristallisation du fumarate acide
-108-
de la 5-méthylthiométhyl-2-(3 1 -isopropylamino-2 ' -hydroxy-propoxy) -pyrimidine fondant à 142-143° après recristallisation dans 1'isopropanol.
EXEMPLE 83
5 A une suspension de 0,33 g d'hydrure de sodium dans
10 ml de diméthoxyéthane on ajoute 3,1 g de 2-phényl-3-isopropyl-5-hydroxyméthyl-oxazolidine et on agite pendant 2 heures à la température ambiante. On ajoute alors 2,4 g de 5-méthylthiométhyl-2-chloropyrimidine, dissous dans 10 ml de diméthoxyéthane. On 10 agite pendant encore 2 heures à la température ambiante et chauffe ensuite à l'ébullition pendant 3 heures. On sépare alors par filtration le sel anorganique précipité, évapore le filtrat sous vide et l'huile restante contient la 5-méthylthiométhyl-2-i_3 ' -isopropyl-2'-phényl-oxazolidinyl-(5')]-méthoxypyrimidine. 15 Le produit de départ peut être préparé comme suit :
Dans une solution de 14 g de 5-bydroxyméthyluracil dans 80 ml d'acide trifluoroacétique on fait passer du méthylmercaptan pendant une heure jusqu'à saturation, la température étant maintenue à 25°. On laisse ensuite reposer pendant 2 heures, évapore 20 le solvant sous pression réduite et cristallise le résidu dans l'acide acétique. On obtient le 5-méthylthiométhyluracil sous forme de cristaux incolores fondant à 239-241°.
Une suspension de 9,4 g de 5-méthylthiométhyluracil dans 100 ml d'oxychlorure de phosphore est chauffée à l'ébullition 25 sous agitation pendant 2 heures, puis filtrée à chaud et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu huileux est additionné de 200 g de glace, le produit est extrait à l'éther, l'extrait est lavé à l'eau et avec une solution de bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée. On obtient 30 la 5-méthylthiométhyl-2,4(6)-dichloropyrimidine sous forme d'une huile jaune qui peut être employée sans purification.
6,6 g de 5-méthylthiométhyl-2,4(6)-dichloropyrimidine sont chauffés dans 60 ml d'éthanol à 50 % avec 15 g de poudre de zinc sous agitation pendant une heure et demie. On filtre alors 35 à chaud sous vide, lave à l'éthanol, débarrasse le filtrat le plus possible d'éthanol par distillation sous pression réduite. L'huile qui se sépare de la solution aqueuse est extraite à l'ester-acétique, l'extrait est lavé à l'eau, séché sur sulfate de
-109-
sodium et évaporé. L'huile restante est chromatographiée sur 50 g de gel de silice 60 de Merck avec le benzène-ester acétique 1:1. Les fractions contenant le produit sont réunies. Après distillation du solvant on obtient la 5-méthylthiométhyl-2-chloro-5 pyrimidine qui donne par cristallisation dans l'éther de pétrole des cristaux fondant à 56-57°•
dinyl-(5')J-méthoxy-pyrimidine sont dissous dans 75 ml d'acide 10 chlorhydrique N. On chauffe à l'ébullition pendant dix minutes, refroidit, extrait à l'éther le benzaldéhyde qui s'est déposé et additionne la phase aqueuse séparée de 38 ml de lessive de soude 2 N.- La base huileuse qui se sépare est extraite à l'ester acétique, l'extrait est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium, 15 filtré et évaporé sous pression réduite. L'huile obtenue donne dans le cyclohexane la 5-éthyl-4(6)-(3'-isopropylamino-2' -hydro-xypropoxy)-pyrimidine sous forme de cristaux incolores fondant à 56-58°. Son fumarate acide préparé dans 1'isopropanol fond à 136-137°.
20 EXEMPLE 83
de diméthoxyéthane on ajoute 13,9 g de 2-phériyl-3-isopropyl-5-hydroxyméthyl-oxazolidine et on agite pendant 2 heures à la température ambiante. On ajoute alors à 0° 9,0 g de 5-éthyl-25 4(6)-chloropyrimidine dissous dans 50 ml de diméthoxyéthane. On agite ensuite pendant 18 heures à la température ambiante puis encore une heure à 80°. On sépare alors par filtration le sel anorganique précipité et on concentre le filtrat sous vide. L'huile restante contient la 5-éthyl-4(6)-L3'-isopropyl-2'-phényl-30 oxazolidinyl-(5')]-méthoxypyrimidine.
Le produit de départ peut être obtenu comme suit : Une suspension de 52 g de 5-éthyl-4(6)-hydroxy-2-mereap-topyrimidine dans 600 ml d'eau est additionnée à 70-80° sous agi-■ tation en une heure, par portions, de 140 g de nickel Raney et 35 chauffée ensuite à reflux pendant 4 heures. On filtre alors à
chaud sous vide, lave à l'eau chaude et évapore le filtrat corn- • plètement à sec sous pression réduite. L'huile jaune restante cristallise par refroidissement et donne après filtration au
EXEMPLE 84
20,5 g de 5-éthyl-4(6)-[_3 1 -isopropyl-2 ' -phényl-oxazoli
A une suspension de 1,5 g d'hydrure de sodium dans 20 ml
-110-
vide et lavage du gâteau avec l'acétone et l'éther la 5-éthyl-4-hydroxypyrimiaine fondant à 95-97° (après ramollissement à 87-88° ).
A un mélange de 12,5 ml de N,N-diéthylaniline et 50 ml 5 d'oxychlorure de phosphore on ajoute 10 g de 5-éthyl-4(6)-hydro-xypyrimidine et on chauffe à 100-110° pendant 2 heures sous agitation. On élimine ensuite l'excès d'oxychlorure de phosphore par distillation sous pression réduite et on verse le résidu sur 100 g de glace. Le produit est extrait à l'éther, l'extrait est 10 lavé avec de l'eau et une solution de "bicarbonate de sodium,
séché sur sulfate de sodium et évaporé. L'huile restante donne après distillation sous vide la 5-éthyl-4-chloropyrimidine bouillant à 95-98°/25 Torr., sou^forme d'une huile incolore.
EXEMPLE 86
15 10 g de 3-(2,J-époxy-propoxy)-6-méthyl-pyridine-1-oxyde brut sont chauffés pendant 6 heures à reflux dans 2C0 ml d'isopropanol avec 25 ml d'isopropylamine. Le mélange réactionnel est alors évaporé sous vide, repris dans 300 ml d'acétate d'éthyle et extrait avec 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate de 20 potassium. L'huile obtenue cristallise dans l'éther et conduit ainsi au 3-(2'-hydroxy-3'-isopropylamino-propoxy)-6-méthyl-pyri dine-1-oxyde fondant à 87-89°.
Le produit de départ peut être préparé comme suit : a) A une solution de 10 g de 3-(2,3-époxy-propoxy)-6-
25 méthyl-pyridine brut dans 100 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes environ, sous agitation, une solution de 12,2 g d'acide m-chloroperbenzoïque dans 100 ml de dichlorométhane, la température montant pendant cette addition à 32°. Le mélange réactionnel est agité pendant encore 30 minutes, 30 puis extrait avec 40 ml d'une solution saturée de bicarbonate de potassium, séché et évaporé sous vide. Le 3-(2,3-époxy-propo-xy)-6-méthyl-pyridine-1-oxyde peut être employé tel quel.
exemple 87
Un mélange de 0,3 g de 3-[_ (3-isopropyl-oxazolidin-2-on-35 5-yl-méthoxy]-6-méthyl-pyridine-1-oxyde, 30 ml d'éthanol, 1,0 g d'hydroxyde de sodium et 1 ml d'eau est chauffé à reflux sous agitation pendant 6 heures. Le précipité est séparé par filtration, le filtrat est évaporé sous vide et dissous dans l'acétate
-111-
d1éthyle. Après séchage et évaporation du solvant, on obtient une huile qui cristallise dans l'éther. Après deux autres cristallisations dans l'éther, le 3-(2'-hydroxy-31-isopropylaminopropoxy) -6-méthyl-pyridine-1-oxyde fond à 87-89°.
5 • EXEMPLE 88
A une suspension de 3,8 g d'hydrure de sodium dans 40 ml de diméthoxyéthane on ajoute 35 g de 2-phényl-3-isopropyl-5-hydroxyméthyl-oxazolidine et on agite pendant 2 heures à la température ambiante. On ajoute alors goutte à goutte 2$,5 g de 10 2-méthyl-mercapto-4-chloropyrimidine dissous dans 40 ml de diméthoxyéthane. On agite ensuite pendant une heure à la température ambiante, puis 4 heures sous reflux. On sépare par filtration le sel anorganique précipité et évapore le filtrat sous vide. L'huile restante contient la 2-méthylmercapto-4-|_3 '-isopropyl-2 '-15 phényl-oxazolidinyl-(5 ' )]-méthcxy-pyriir±dine.
EXEMPLE 89
5,2 g de 2-méthylmercapto-4-L3'-isopropyl-2'-phényl-oxazolidinyl-(51)]-méthoxypyrimidine sont dissous dans 20 ml d'a-• cide chlorhydrique N. On chauffe pendant dix minutes à l'ébulli-20 tion, refroidit, extrait à l'éther le benzaldéhyde précipité et additionne la phase aqueuse séparée de 10 ml de lessive de soude 2 N. La base huileuse qui se sépare est extraite à l'ester acétique, l'extrait est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium, filtré et évaporé sous pression réduite. L'huile obtenue donne 25 dans le tétrachlorométhane la 2-méthylmercapto-4(6)-|_3 ' -isopropylamino-2 '-hydroxy-propoxy]-pyrimidine cristalline fondant à 82-83°.
EXEMPLE 90
2,57 g de 2-méthylmercapto-4(6)-(3'-isopropylamino-2'-30 hydroxypropyloxy)-pyrimidine sont dissous dans 20 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, additionnés de 10 g de nickel Raney humide et chauffés ensuite pendant 6 heures à 60° sous agitation. On veille à ce que le pH du mélange réactionnel soit maintenu toujours à 5-6 en ajoutant éventuellement de l'acide chlorhydrique 35 dilué. La boue de nickel est filtrée et lavée à l'eau. Les filtrats réunis sont alcalinisés avec de la lessive de potasse diluée et saturés ensuite de carbonate de potassium. L'extraction à l'ester acétique, le séchage de l'extrait sur sulfate de so-
T
-112-
dium, la filtration et 1'évaporation du filtrat sous vide donnent le produit brut sous forme d'une huile incolore. Celle-ci est dissoute en même temps que 0,9 g d'acide oxalique dans 5 ml de méthanol en chauffant. Par refroidissement, on obtient 5 1'oxalate acide de la 4(6)-(3'-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-pyrimidine qui est obtenu à l'état pur fondant à 164-165° par recristallisation dans le méthanol.

Claims (1)

  1. -113-
    - REVENDICATIONS -
    1 - Procédé de préparation de nouveaux composés hétéro-cycliques de formule générale I
    CH,
    5 I
    Het-Ô-CH2-CH(OH)-CH2-HH-C-R2 (I)
    R,
    10 dans laquelle
    Het représente un radical- pyridazinyle, pyrimidinyle ou pyrazi-
    nyle non substitué ou substitué ou pyridyle substitué, R^l est de l'hydrogène ou un groupe méthyle et R2 est un groupe alcoyle inférieur, phénylalcoyle inférieur non 15 substitué ou substitué, carboxyalcoyle inférieur ou carboxy alcoyle inférieur éventuellement substitué, leurs produits de condensation avec des aldéhydes, des cétones ou l'acide carbonique,
    leurs N-oxydes, procédé caractérisé en ce que 20 a) on fait réagir un composé de formule II
    Het-0-CH2-CH-CH2-Z1 (II)
    25 avec un composé iii z2-c(ch3)r1r2 (iii)
    formules dans lesquelles Het, R^ et R2 ont les significations ci-dessus et l'un des radicaux Z^ et Z2 est un groupe amino et l'autre est un groupe hydroxyle estérifié réactif et X^ est un 30 groupe hydroxy, ou bien Z^ forme avec X^ un groupe époxy, quand Z2 est un groupe amino, ou b) on fait réagir un composé de formule IV
    Het - Z ' (IV)
    dans laquelle Z est un radical séparable nucléophile et Het a la 35 signification ci-dessus,
    avec un composé de formule V
    -114-
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    CH,
    HO -CH2 -CH ( OH ) -CH2 -NH-C -Rg
    R„
    (V)
    ou avec les produits de condensation avec des aldéhydes, des cétones ou l'acide carbonique correspondants, Rx| et R2 ayant les significations ci-dessus, ou c) dans un composé de formule I, ou dans un N-oxyde correspondant, dans lequel Het, R^ et R2 ont les significations ci-dessus et qui présentent à l'atome d'azote du groupe amino et/ou au groupe hydroxyle un groupe séparable, on sépare ce(s) groupe(s), ou d) on réduit un composé correspondant à la formule I ou un N-oxyde correspondant dans lequel l'azote de la chaîne propoxy est relié à un de ses substituants par une double liaison, ou dans lequel l'un des atomes de carbone relié à l'atome d'azote porte un groupe hydroxy, ou e) on fait réagir un composé de formule OH - Het, dans laquelle OH - Het représente un radical 5-bydroxypyrimidine ou 3-hydroxy-pyridine, avec un composé de formule Xa
    CH,
    Z— CH.
    X,
    -i:
    H—CH.
    "NH—C
    I
    R
    -R,
    (Xa)
    1
    dans laquelle Z représente un groupe hydroxyle estérifié réactif et X^ est un groupe hydroxy et R^ et R2 ont les significations ci-dessus, ou bien dans laquelle X^ et Z forment ensemble un groupe époxy ou avec le composé cyclique correspondant de formule Xb
    CH-
    \
    R.
    (Xb)
    R,
    HO
    T
    -115-
    10
    et, si on le désire, dans les composés obtenus on introduit, modifie ou sépare des substituants dans le cadre de la définition des produits finals, ou on transforme les composés obtenus en d'autres produits finals, et/ou on sépare des mélanges d'isomères obtenus en les isomères purs, et/'ou les racémates obtenus en les antipodes optiques et/ou on transforme des bases libres obtenues en leurs sels ou les sels obtenus en les bases libres.
    2 - Composés de formule générale I
    CH,
    Het-0-CH2-CH(0H) -CH2-M-C-R2
    (I)
    R,
    15 dans laquelle Het est un radical pyridazinyle, pyrimidinyle,
    ou pyrazinyle substitué ou non substitué ou pyridyle substitué, R^ est de l'hydrogène ou un groupe méthyle, R2 est un radical alcoyle inférieur, phénylalcoyle inférieur éventuellement substitué, carboxyalcoyle inférieur ou carboxyalcoyle inférieur mo-20 difié fonctionnellement, leurs produits de condensation avec des aldéhydes, des cétones ou l'acide carbonique et leurs K-oxydes.
    3 - Composés de formule générale la
    25
    30
    CH,
    I
    0-CH2-CH(0H) -CH2-BH-C-R2
    R>,
    (la)
    et leurs produits de condensation avec des aldéhydes, des cétones ou l'acide carbonique et les N-oxydes correspondants, formule dans laquelle 35 R^ et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus,
    R^ est de l'hydrogène, un halogène,un groupe cyano, hydroxy ou un radical alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcényle
    "f
    -116-
    inférieur, alcoyl(inférieur)amino, dialcoyl(inférieur)amino, acylamino, acylaminoalcoyle inférieur, acylaminoalcényle inférieur ou alcoyl(inférieur)suifonyle et est de l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, 5 hydroxyalcoyle inférieur, alcényle inférieur, phényle éven tuellement substitué,hydroxy, alcoxy inférieur, alcoxy(infé-rieur)alcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, alcoxy(infé-
    rieur)alcoxy inférieur, alcényl(inférieur)oxy, alcoyl(infé-rieur)thio, alcoyl(inférieur)thioalcoxy inférieur, alcoyl(in-10 férieur)thioalcoyle inférieur, alcoylène(inférieur)amino,
    hydroxyalcoylène(inférieur)amino, oxaalcoylène(inférieur)-amino, thiaalcoylène(inférieur)amino, azaalcoylène(inférieur)-amino, carbamoyle éventuellement substitué, alcoyl(inférieur)-amino, dialcoyl(inférieur)amino, phénylthio éventuellement 15 substitué, acylamino, alcoyl(inférieur)sulfonyle ou alcoxy(in-
    férieur)carbonyle.
    4 - Pyrazines de formule lae
    20
    R
    25
    30
    35
    R
    3c-
    CH,
    '4c
    0 -CH2 -CH ( OH ) -CH2 -NH -C -R2
    E1a
    (lae)
    dans laquelle R^& est de l'hydrogène ou un groupe méthyle, R2e est un groupe alcoyle inférieur contenant 1-4 atomes de carbone ou phénylalcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone dans la portion alcoyle inférieur, R^c est de l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur contenant 1-4 atomes de carbone, 2-alcoxy(inférieur)éthyle ou 2-alcoxy(infé-rieur)carbonylaminoéthyle contenant 1-4 atomes de carbone dans les portions alcoyle inférieur et R^c est de l'hydrogène, un halogène, un radical alcoxy inférieur contenant 1-4 atomes de carbone, alcoxy(inférieur)alcoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone dans les portions alcoyle inférieur, alcé-nyloxy contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, alcoyl(inférieur)-
    -117-
    thio contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, alcoylène(inférieur)-amino contenant 4-6 atomes de carbone dans la chaîne alcoylène inférieur, hydroxyalcoylène(inférieur)amino contenant 4-6 atomes de carbone dans la chaîne alcoylène, oxaalcoylène(inférieur)amino 5 contenant 4-5 atomes de carbone dans la chaîne oxaalcoylène inférieur, alcoyl(inférieur)amino contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, dialcoyl(inférieur)amino contenant jusqu'à 4 atomes de carbone dans les portions alcoyle inférieur, phénylthio ou N'-alcoyl(inférieur)azaalcoylène(inférieur)amino contenant 4-6 10 atomes de carbone dans les portions alcoyle inférieur et en particulier est de l'hydrogène ou un groupe méthyle, R2e est un radical méthyle ou 2-phényléthyle, R^c est de l'hydrogène, du brome, un.radical méthyle, 2-méthoxyéthyle ou 2-méthoxycarbonyl-aminoéthyle et R^_ est de l'hydrogène, du chlore, un radical 15 méthoxy, 2-méthoxyéthoxy, allyloxy, éthylthio, morpholino, 4-hydroxypipéridino, diméthylamino, isopropylamino, phénylthio ou N'-méthylpipérazino et en particulier les produits cités dans les exemples.
    5 - Composés de formule générale Ib ch5
    20
    0-CH2-CH(0H)-CH2-NH-C-R2 (Ib)
    25 " R„
    et leurs produits de condensation avec des aldéhydes, des cé-tones ou l'acide carbonique et les N-oxydes correspondants, 30 formule dans laquelle
    R,j, R2, Rj et R^ ont les mêmes significations que ci-dessus. 6 - Pyridazines d^formule I
    35
    CH,
    I
    0-CH2 -CH ( OH ) -CH2 -NH-C-R2e
    E1a
    -118-
    10
    et leurs produits de condensation avec des aldéhydes, formule dans laquelle R^a est de l'hydrogène ou un groupe méthyle, R2Q est de l'hydrogène ou un radical alcoyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, R^q est de l'hydrogène et R^ est de l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoxy inférieur, oxaalcoylène-(inférieur)amino contenant jusqu'à 6 atomes de carbone dans la portion alcoylène inférieur, ou un groupe hydroxy, et en particulier R^a est de l'hydrogène, R2e est un groupe méthyle, R^c est de l'hydrogène et R^ est de l'hydrogène, du chlore ou un groupe méthoxy, morpholino ou hydroxy et tout particulièrement les composés cités dans les exemples.
    7 - Composés de formule générale le
    15
    r,
    n"
    r,
    n ch,
    I 3
    0-ch2-ch(0h)-ch2-nh-c-r2
    R„
    (le)
    20 et leurs produits de condensation avec des aldéhydes, des cé-tones ou l'acide carbonique et les K-oxydes correspondants, formule dans laquelle
    R^, R2, Rj et R^ ont les mêmes significations que ci-dessus.
    25
    30
    8 - Pyrimidines de formule I
    ce r
    r
    3c
    '4c ch,
    N
    'n'
    • 0-ch2-ch(oh)-ch2-mh-c-rgq
    E1a
    et leurs produits de condensation avec des aldéhydes, formule dans laquelle R^& est de l'hydrogène ou un groupe méthyle, R2q est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur contenant 35 jusqu'à 4 atomes de carbone dans la portion alcoyle inférieur, Rjc est de l'hydrogène, un groupe cyano ou un radical dialcoyl-(inférieur)amino. contenant jusqu'à 4 atomes de carbone dans la portion alcoyle inférieur alcoxy(inférieur)carbonylaminoalcoyle
    -119-
    inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone dans chacune des portions alcoyle inférieur, ou alcoyle inférieur contenant jusqu'à 6 atomes de carbone et R^c est de l'hydrogène ou un groupe alcanoyl(inférieur)amino contenant jusqu'à 4 atomes de 5 carbone dans la porti'on alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone dans chacune des portions alcoyle inférieur, phényle, alcoyl (inf érieur)-thioalcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone dans chacune des portions alcoyle inférieur, alcoyl(inférieur)amino-10 carbonyle contenant jusqu'à 7 atomes de carbone dans la portion alcoyle inférieur ou alcoxy(inférieur)carbonyle contenant jusqu'à 3 atomes de carbone dans la portion alcoyle inférieur et en particulier R^a est de l'hydrogène, E2e est un radical méthyle, Rjc est de l'hydrogène ou un groupe cyano, diméthylamino, 2-mé-15 thoxycarbonylaminoéthyle, méthyle ou éthyle et R^c est de l'hydrogène ou un radical acétylamino, 2-méthoxyéthyle, phényle, méthylthiométhyle, n-hexylaminocarbonyle ou éthoxycarbonyle et . tout particulièrement les composés cités dans les exemples.
    9 - Composés de formule générale 1^
    20
    o-ch2-ch(ch)-ch2-nh-c-r2 (Id)
    et leurs produits de condensation avec des aldéhydes, des cé~ tones ou l'acide carbonique et les N-oxydes correspondants, 30 formule dans laquelle
    R/j et R2 o11"^ Ies significations ci-dessus,
    R^ est un halogène, un groupe cyano ou nitro ou un radical alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcényle inférieur, phényle éventuellement substitué, hydroxy, alcoxy inférieur, 35 alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcényle inférieur, alcoxy inférieur alcoxy inférieur, alcoyl(infé-rieur)thioalcoxy inférieur, alcényl(inférieur)oxy, alcoyl(in-férieur)thio, alcoyl(inférieur)thioalcoyle inférieur, alcoy-
    <V»
    25
    -120-
    lène(inférieur)amino, hydroxyalcoylène(inférieur)amino, oxaalcoylène (inf érieur)amino, thiaalcoylène(inférieur)amino, azaalcoylène(inférieur)amino, alcoyl(inférieur)amino, di-alcoyl(inférieur)amino, acylamino, acylamino alcoyle infé-5 rieur, acylaminoarcényle inférieur, aminoalcoyle inférieur, carbamoyle, éventuellement substitué, carbamoylalcoyle inférieur éventuellement substitué ou alcoyl(inférieur)sulfonyle et n est égal à 1, 2 ou 3, les substituants R^ pouvant aussi être 10 de nature différente quand n est égal à 2 ou 3-
    10 - Pyridines de formule
    15
    (Rx ) > 3cyna ch2 I 5
    "0-CH2-CH(0H)-CH2-NH-C-R2e (I )
    N R
    1a
    20 et leurs pyridine-N-oxydes correspondants et leurs produits de condensation avec des aldéhydes, formule dans laquelle n est a
    égal a 1, 2 ou 3, R^„ est de l'hydrogène ou un groupe méthyle,
    I 3.
    ®2e es^ un radical alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone ou phénylalcoyle inférieur contenant jusqu'à 5 atomes
    25 de carbone dans la portionâlcoyle inférieur, R, est un halo-
    0 c gène ou un groupe cyano, nitro, alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur contenant jusqu'à 4- atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, dialcoyl-(inférieur)amino ou alcoyl(inférieur)amino contenant 1-4 atomes 30 de carbone dans la ou les portion(s) alcoyle inférieur, alcoxy(in-férieur)alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone dans chacune des portions alcoyle inférieur, alcanoyl(inférieur)-amino contenant jusqu'à 5 atomes de carbone dans la portion alcanoyle, alcényl(inférieur)oxy contenant jusqu'à 4 atomes de 35 carbone dans la portion alcoyle inférieur, alcanoyl(inférieur)-aminoalcoyle inférieur contenant jusqu'à 5 atomes de carbone dans la portion alcanoyle inférieur et jusqu'à 4 atomes de carbone dans la portion alcoyle inférieur, hydroxy, hydroxyalcoyle
    -121-
    inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone dans la portion alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)carbonylaminoalcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone dans chacune des portions alcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur contenant jus-5 qu'à 4 atomes de carbone dans la portion alcoyle inférieur, alcoyl (inf érieur) aminocarbonyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone dans la portion alcoyle inférieur, alcoylène(inférieur)-aminocarbonyle contenant jusqu'à 5 atomes de carbone dans la chaîne alcoylène inférieur ou aminocarbonylalcoyle inférieur 10 contenant jusqu'à 4 atomes de carbone dans la portion alcoyle inférieur et les produits de condensation avec les aldéhydes, de préférence les produits de condensation avec le benzaldéhyde éventuellement substitué, et en particulier n& est égal à 1, 2 ou 3, R^ est de l'hydrogène ou un groupe méthyle, R~ est un i Q. ci. G
    15 radical méthyle ou 2-phényléthyle, R^c est du chlore, un groupe nitro, méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, cyano, méthoxy, éthoxy, allyloxy, phényle, méthylamino, diméthylamino, 2-aminoéthyle, aminométhyle, 2-méthoxyéthyle, hydroxy, hydroxyméthyle, éthylamino, acétylamino, acétylaminométhyle, 2-méthoxycarbonyl-20 aminoéthyle, méthoxycarbonylaminométhyle, 2-éthoxycarbonylamino-éthyle, n-butyloxycarbonylaminométhyle, 2-(n-butyloxycarbonylamino ) -éthyle , méthylaminocarbonyle, n-butylaminocarbonyle, n-hexylaminocarbonylé, pyrrolidinocarbonyle ou aminocarbonyl-méthyle et les produits de condensation avec le benzaldéhyde et 25 tout particulièrement les composés cités dans les exemples.
    35 tions 2 à 12 sous forme de leurs sels thérapeutiquement utilisables.
    30
    11 - Les composés revendiqués dans l'une des revendications 2 à 10 sous forme de leurs antipodes lévogyres.
    12 - Les composés revendiqués dans l'une des revendications 2 à 10 sous forme de leurs antipodes dextrogyres.
    13 - Les composés revendiqués dans l'une des revendications 2 à 12 sous forme libre.
    14 - Les composés revendiqués dans l'une des revendications 2 à 12 sous forme de leurs sels.
    15 - Les composés revendiqués dans l'une des revendica-
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    2
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