SU577978A3 - Способ получени производных 1пиразинил-окси-2-окси-3-аминопропана или их солей - Google Patents

Description

Предлагаетс  способ получени  новых проаэводнык- 1-пиразннилокси 2-оксЕ- 3-амн вопропава, кото(1е могут найта применехша в медицине. Известно замешевве галоида апн арнпгапогенидов в реакп гв с алкоголатами щелочных метаппсш с офазсюанием соответствующих эфнров yj, Опвсываетс  освоваталй на известной ре акини способ получени  производных l-napaзвнвлокси-2-оксв-3 амвнопропава обшей фор мулы 1 ff Кз- 1 .-dHlOHl-CEj-NH-C-R HI где R, - водород или метил; Rj - алкил с 1-3 атомами углерода,i , водород или алкил с 1-3 йтомамв углерода R - алкоксв-, алкоксиалкокск, алКИЛТИО- , алкйптиоапкокси-7 алкиламино- или циалкиламиногруппа, в которых везде алкал содержит 1-3 атома углерода, аллилокснгрулиа , мор4 олинил, оксипппер}1дкнил, не за-t мешенный нл51 замещднньзй алкипом с 1-3 атомама углерода парераз гшл алк незамещенна  ИЛИ замещенна  алкклом с 1-3 атомами углерода феат.лтиогруппа, или  х солей. Способ заключаетс  s том, что соединение обшей формулы 2 OCHj- iH(OH}-CH2-1iU- С -Ra где R, R. и R. имеют уквзаывые значени ; На 6 - галоид, подвергают взаимодействюо с соединением общей формулы 3 где Рд имеет указанные значени , при 20-15О°С.

Процесс препппчтительио провод т в растворителе , например в метаноле. Желательно вести процесс в присутствии основного конде11сирующего средства, такого как амины, в частности пнрндик, триэтипамин, гидроокиси , карбонаты и алкогоп ты щелочных металпов .

Целевые соединени  выдел ют в виде оснований или их К11слотн1 - ддитйвных солей, как основных, так нейтральных и кислых.

Указа шые соли соединений форллулы 1 можно извест12 1ми способами перевести в основани , например действием щелочей или с помощью ионообменных смол. В свою очередь основани  формулы 1 могут быть переведены в приемлемые соли органичеоких или неорганических кислот. В качестве таких кислот наиболее удобны , галогенводородные, , фосфорные, азотна , надхлорна , алифатические, алицикпические , ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфоновые кисл оты, напри1 гермураБькна ,уксусна ,пропиоыова , нтарна  глкколева , молочна ,  блочна , винна , ли- монна , аскорбинова , малеинова , 4умарова  или пировиноградна  кислоты| фенилуксусна , бензойна , антранилова , ft роксибензойна , са лицилова , эмбонова ; метансульфонова , этансульфонова , оксиэтансульфонова , эткленсульфонова , галогенбензолсульфонова , толуолсульфонова , нафталинсульфонова , суль фанипова  или циклогексиламинсульфонова  кислоты. Эти и другие соли новых соединений, например пикраты или перхлораты, можно также примен ть дл  очистки полученных свободных оснований, превраща - свободные основани  в соли, которые отдел ют, и из солей вновь выдел ют основани , Новые соединени  в зависимости от выбо- ра исходных продуктов к примен емых спосо бов получают в виде оптических антиподов или рацематов или, если они содержат, по меньшей мере, два асимметрических атома углерода, также в виде смеси рацематов. Полученные смесн изомеров (смеси рацематов ) известными способами можно раздел ть на стереоизомерные (диастереомерные) соединени , например путем хроматографии и/или фракционированной кристалли.заи Полученные рацематы известными способами , например перекристаллизацией из опти чеЬки активного растворител , микробиологическим способом или взаимодействием с оптически активной кислотой и разделением по лучеиных таким образом солей, например,, с использованием их различной растворимости, , можно разделить на диастереомеры, из кото рых выдел ют антиподы. Примен емыми оптически активными кислотами  вл ютс , ца примерЦ « и Ц -формы винной кислоты, )-толуилвинной кислоты,  блочной кисло- ты, миндальной кислоты, камфарсульфоновой кислоты, глутамнновой кислоты, аспарагиновой кислоты или хинной кислоты.

Пример 1. 7,5 г 3-Хлор-2-{3 -изопропиламидо-2-оксипропаксипиразина и 3,2 г метилата натри  в 150 мл метайола кип т т в течение Ю ч. Затем реакционную

Claims (3)

1. смесь упаривают в вакууме водоструйного на coca. Остаток обрабатывают в делительной воронке смесью 2 н. сол ной кислоты и эфира . Кислую- водную фазу отдел ют и подщелачивают концентрированным едким натром и экстрагируют эфиром при встр хивании. Эфирные экстракты промывают водой, сушат сульфатом натри  и упарршают в вакууме водоструйного насоса. Получают основание и действием хлористого водорода в метаноле гидрохлорид 3-метокси-2-( 3 -изопропиламино 2 -оксипропокси)пиразина, т. пл. 152- , выход 67% (от теоретического). Пример 2. Аналогично примеру 1 из 7,5 г (О,03 моль) 3-хлор-2-(3 -изопро пиламино-2 -оксипропилокси)пиразина, 2,8 г ( О,045 моль) этилмеркаптана и 2,4 г (0,045 моль) метилата натри  в 150 мл метанола после кип шни  с обратным холодильником в течение 30 час получают основание и из него с 1,7 г фумаровой кислоты - 3 этилти (-2-( З -нзопропиламино-2 -оксипроШ1локси )пиразинфумарат, т. пл. 158-160 С, выход 63% (от теоретического). Пример 3. 13,0 г 3-хлор-2-(3-трет-бутш1амино 2-окси-1-пропилокси ) пиразина , 3,6 г метилмеркаптана и 4,05 г ме- тилата натрн  в 85О мл метанола кип т т ЗО час с обратным холодильником. После обработки по примеру 1 получают 11,9 г основани  и из него действием рассчитанного количества фумаровой кислоты - 3-метиптйо-2- (3-трет-бутиламино-2-окси-1-1фопилокси ): пиразинфумарат (2:1), который кристаллизуют из изопропанола, т. пл. 184-185°С, .выход 64% (от теоретического). Пример 4. 13,О г 3-хлор-2-(3-трет-бутиламино-2-окси-1-пропилокси )пиразина , 4,65 г этилмеркаптана и 4,О5 г ме- тилата натри  в 250 мл метанола кип т т ЗО час с обратным холодильником. После обработки получают 14,0 г основани  и из него с помощью эфирного раствора хлористого водорода-гидрохлорид 3-этилтио-2-( 3-трет-бу тиламино-2-окси- 1-пропилокси) пиразина, который кристаллизуют из метанола/эфира, т. пл. 147-148°С, выход 74% (от теоретического ). П р и fvi е р 5. 9,8 г (О,04 моль) 3-хлор 2- ( 3 -изопропиламино 2 -оксш1ропил-. окси)пиразина и 12,1 г (0,12 моль) 4-оксипиперидина в течеже 1 час нагревают при . После охлажгшни  реакционную сме раствор ют в хлороформе/эфире (1:3) и про мывают 2 н. едким натром и водой. Органи ческую фазу сушат сульфатом натри  н упаривают в вакууме водоструйного насоса. По ГАучают 3-(4-окси-1 -пиперидил)2-( з-из пpom лaминc -2 -океипропилокси)пиразин, т.пл eS-Sl C (из эфира/пентана), выход 62%(от теоретического), Получаемый из него с цикпогексиламино сульфоновой кислотой цикламат кристаллизуют из ацетона, т. пл. 90-92°С. Пример 6, Аналогично примеру 5 из 9,8 г {О,04 моль) 3-хлор-2-{з-из(пропил амино-2 -оксипропилокси)пиразина и 12,0 г (0,12 моль) К -метилпиперазина получают 3-(4-метил-1-пиперазинил)-Й-( 3 -изопро .1га амино-2 -оксипропилокси)пиразин, т. пл. 62-64 С (из петролейного эфира), выход 76% (от теоретического). Получаемый из него с фумаровой кислотой I фумарат кристаллизуют из метанола, т. пл. 2бО-201°С. Пример 7. Аналогично примеру 5 путем взаимодействи  3-хлор-2(3--изопропила 1Ино-2 -оксипропокси) пиразина с морфолином получают З-морфолинил-2- (З-изопропиламйно-Д -оксипропокси)пиразин , т, пл. , Бьгход 63,5% (от теоретического ), гндрохлорид кристаллизуют из метанола/ацетона, т. пл. 136-137°С| диметиламином получают 3-диметиламино-2- (3 -изопропиламино-2 -оксипропокси)пи разин, гидрохлорид которого плавиТс  при 13О-131°С, выход 71% (от теоретического) изопропиламином получают 3-изопропиламино--2- (3- зопропш1амино--2 оксипропок;си ) пиразин, дигидрохлорид которого плавнт с  при 198-2ОО С, выход 74,5% Сот теоретического ). г р и м е р 8, Аналогично примеру 5 из 3-хлор-2-( 3 -трет-бутиламнно-2 -окси- пропокси)пиразина и морфопина получают 3-морфолинил-2- ( 3 -трет-бутиламнно-2 -оксипропоксн )пиразин, гидрохлорид которого плавйтс  при 175-1760С, выход 66% (от теоретического)j . 3--хлор-3--метил-2 (3 -изопропиламино 2 -оксипропокси)пиразина и морфолина по щучают 3-морфоли1теп-5 метип-2-( З -нзопро- йиламино-2-оксит1ропокси)тфазин т, пл, 7778°С , выход 59,7% (от теоретического),:ПО лучаемый из него с фумаровой кислотой кислый 4умарат кристаллизуют из метанола/эфира , т. пл. 183-184°С. Пример 9. Аналогично примеру t ИЗ 3-хлор-2-( 3 изопропнламнно 2--оксигфопокси )пиразина и аллилового спирта к метилата натри  по дучают 3-аш1Илокси-2-(3 -изопропиламико-2-оксипропокси )пиразин, выход 63,5% (щ теоретического), полу{аемый-из него с ф м/ ровой кислотой rjjyMapaT крггстаплизуют из метанола/ацетона, т. пл. 149-150 0; 2-метоксиэтанола и метилата натри  П лучают 3-(2 -метоксиэтокси)-2-(3-изо11р1.)пиламино-2 -оксипропокси)пиразин, выход 57,5% (от теоретического), получаемый из его с фумаровой кислоты фумарат кристаллизуют из метанола/ацетона, т. пл. 120-12 i C4 )енола к метилата натри  получают 3-фенилтио 2-( 3 -нзопррпиламино-2 -икснпропокси )пиразин, т. пл. 7О-71°С, выход 68,7% (от теоретического), фумарат кристаллизуют из изопропанола, т, пл.167-169-С. Формула изобретени  1о Способ получени  производных 1 пираинилокси-2-окси-З-аминопропана общей фof)улы , sX i N%CH2-CH{(JH)-CH -lJH-fi-R2 где 8. - водород или метил| I - алкил с 1-3 атомами-углерода R - водород .или алк1Ш с 1-3 атомами углерода R - алкокск-s алкоксиалкокси-, алКИЛТИО- , алкилтиоалкоксЕ-, алкиламино- или диалкиламиногруппа, в которых везде алкил содержит 1-3 атома углерода, аллилоксигругша , морфолинил, оксипиперидинил, незамещенный или Зак ещенный алкилом с 1-3 атомами углерода пиперазинил или незамещенна  или замещенна  алкилом с 1-3 атомами углерода фенилтногруппа, или их солей, о-тлнчающайс  тем, что соединение общей формулы M ocH -CHlom-CHj- tfH-l-B где R , R, и R, имеют указанные знаf 3 ени  . На -галокд| подвергают взаимодействию о соединеним общей формулы где имеит указанные значени , при 2О-15О°С с последующим выделением влевого продукта Б виде основани  или солн.
2. 2.Способ по п. 1, отличающийс Л тем, что процесс провод т в растворителе .
3. 3.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс   тем, что процесс провод т в гфисутствин основного вонденснруюшего средства.

   Приоритеты по признакам;

   2в.О2.73 прн R - водорода ипи метил;

   в) - алкш с 1-3 атомами

   Н, - водород или алкил с 1-3 атомами углерода;

   R. - алкоксв-, алкоксналкокси-, алкилтиовлкилтноалкокси- , алкиламино- или дналкиламиногруппа , в которой везде алкип содержит 1-3 атома углерода, аллилокснгруппа, мо{ фолиинл , оксипиперидинил, незамещенный или замещенный алкилом с 1-3 атомами углерода пиперазинил;

   18.02.74 при 1 - незамещённа  или замещенна  алкилом с 1-3 атомами углерода фннилтиогруппа.

   Источники инфсфмации, прин тые во внимание при экспертизе:

   1. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии , М., Хими  , 1968. с. 333.