MC1064A1 - N-(1'-allylpyrrolidinyl 2'-methyl)-2-methoxy 4,5-azimido benzamide,ses derives et ses procedes de preparation - Google Patents

Description

9BWIAL

BREVET D'INVENTION

Déposé par la Société Anonyme dite :

SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE

Ayant pour objet : N-( 1 ' -ALLYLPYRROLIDINYL 2'-]Y!ETHYL) 2-METHOXY 4,5~AZIMID0 BENZAMIDE, SES DERIVES, ET SES PROCEDES DE PREPARATION

Priorité de la demande allemande :

n° P 25 00 919.2, déposée le 11 janvier 1975

La présente invention concerne le N~(l1-allylpyrrolidinyl 2'-méthyl) 2-méthoxy 4,5-azimido benzamide, ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, ses sels d'ammonium quaternaire, ses isomères dextrogyre et lévogyre, et ses procédés de préparation. L'invention concerne en outre les médicaments dont le principe actif est constitué par le benzamide de l'invention.

Il a été trouvé que le composé de l'invention avait des propriétés pharmacologiques supérieures à celles de composés semblables ainsi qu'à celles de composés connus et commercialisés tels que le métoclopramide.

La structure du composé de l'invention peut être schématisée par trois formes tautomères :

- NH - CH,

OCH-

■N

ch2-ch2-ch2

CO - NH - CH,

OCH.

5

CO - NH - CH

2 '

OCH-

N

CH2-CH=CH2

N I

CH2-CH=CH

3

Il peut être préparé, selon l'invention, par nitration d'un composé de formule :

COX

dans laquelle X peut être un-radical hydroxy ou alcoxy contenant 1 à 5 atomes de carbone, 5 R et R' peuvent être l'hydrogène, un radical acyle,

par hydrogénation du composé 5-nitro formé, diazotation du composé 4,5-diamino obtenu, l'amidification est réalisée par réaction directe du composé 4,5-azimido ainsi obtenu avec la 1-allyl 2-amino 10 méthylpyrrolidine, ou par réaction d'un de leurs dérivés activés.

Selon le procédé de l'invention, la réaction peut être effectuée par nitration d'un 2-méthoxy 4-amino benzoate d'alkyle inférieur, hydrogénation du 2-méthoxy amino 5-nitro benzoate d'alkyle formé, diazotation du 2-méthoxy 4,5-diamino benzoate d'alkyle 15 formé et amidification du 2-méthoxy 4,5-azimido benzoate d'alkyle obtenu, par la 1-allyl 2-aminométhyl pyrrolidine.

Au cours de la première étape du procédé selon l'invention, le 2-méthoxy 4-aminobenzoâte de méthyle est employé de préférence. D'autres esters d'alkyle inférieur tels que esters éthylique, propylique, butylique ou pentylique peuvent cependant être tout aussi bien utilisés.

L'hydrogénation du groupe nitro, selon le procédé de l'invention peut être effectuée au moyen d'hydrogène en présence de catalyseurs, tels que le platine, le palladium, le nickel de Raney, ou par l'hydrogène naissant formé par action d'un acide fort sur des métaux tels que le fer, l'étain, le zinc, aussi bien que par tout autre

4

agent d'hydrogénation souhaitable.

Le composé 4,5-diamino ainsi obtenu peut être diazoté alors par tout agent de diazotation souhaitable tel que par exemple le 5 mélange nitrite de sodium-acide ehlorhydrique ou le nitrite d'isoamyle pour former le composé 4,5-azimido correspondant.

Le composé azimido peut être amidifié par la 1-allyl 2-amino-méthyl pyrrolidine. Cette réaction peut être effectuée en présence 10 ou en absence de solvant. Les systèmes utilisés comme solvantç, inertes vis-à-vis de la réaction d'amidificatIon, sont par exemple des alcools, polyols, benzène, toluène, dioxanne,. chloroforme, diméthyl-éther du diéthylèneglycol. Il est aussi possible d'utiliser comme solvant un excès de l'aminé employée comme 15 matière première. Il peut être préférable de chauffer le mélange réactionnel pendant l'amidification, par exemple jusqu'au point d'ébullition des solvants cités ci-dessus.

Selon le procédé de l'invention la réaction peut être effectuée 20 à partir d'un 2-méthoxy 4-acylamino benzoate d'alkyle inférieur. Au lieu du groupe acétyle employé de préférence pour substituer la fonction aminé située en position 4 du noyau benzènique, d'autres groupes peuvent également être employés tels que par exemple des groupes formyle, propionyle, butyryle, haloformiate d'alkyle, 25 phtaloyle, benzoyle ainsi que tout autre groupe aisément clivable.

La réaction cl-dessus peut également être effectuée de manière telle que le groupe acyle soit enlevé avant l'hydrogénation du groupe nitro. Le composé 4,5-diamino ainsi obtenu peut ensuite 30 réagir comme il esdtdécrit ci-dessus. Si le groupe acyle n'est pas un groupe phtaloyle, il peut aussi être enlevé après amidification.

Une illustration du procédé selon l'invention peut être donnée au moyen du schéma réactionnel suivant :

5

COOCH,

OCH.

o2n

NH,

+ 3 H,

(Ni Raney)

->

COOCH-,

i 3

H,

OCH.

NH,

COOCH-

CO - NH - CH

+ HgN-CHg n

->

CH2-CH=CH2

-N-H

OCH.

N-H

I

CIU

CH II

CH,

6

Selon le procédé de l'invention la réaction peut être effectuée à partir de l'acide 2-méthoxy 4-amino benzolque qui peut être nitré, l'acide 2-méthoxy 4-amino 5-nitrobenzolque hydrogéné, l'acide 2-méthoxy 4,5-<31amino benzolque diazoté, et l'acide 2-méthoxy 4,5-azimidobenzoïque ainsi obtenu peut réagir soit avec 5 un dérivé réactif de la 1-allyl 2-aminométhyl pyrrolidine soit sous forme d'un de ses dérivés réactifs avec la 1-allyl 2-aminométhyl pyrrolidine.

Le N - ( 1 ' -allylpyrrol id inyl 2 ' -mét hy 1 ) 2 -méthoxy 4,5 -az im id o benzamide est ainsi obtenu.

10 La même voie de synthèse -peut être appliquée à un acide 2-méthoxy 4-acylaminobenzolque comme défini ci-dessus. La substance de départ peut être, par exemple, l'acide 2-méthoxy 4-acétylamlno benzolque. Ce composé peut être nitré, hydrogéné, diazoté comme il a été décrit ci-dessus.

15 Le 1-acétyl 5-carbohydroxy 6-méthoxy benzotriazole finalement formé peut conduire au composé de l'invention soit par réaction de l'acide ci-dessus avec un dérivé réactif de la 1-allyl 2-amino-méthyl pyrrolidine, soit par réaction de 1'aminé ci-dessus avec un dérivé réactif de l'acide, et le produit de réaction est 20 désacylé sans qu'une isolation préliminaire soit nécéssaire.

La désacylation peut également être effectuée avant la réaction d'hydrogénation ou de diazotation. Cette méthode est nécessaire par exemple dans le cas de la substitution avec un groupement phtaloyle.

25 Selon le procédé de l'invention, les produits suivants peuvent être utilisés comme dérivés réactifs de 1'aminé ï les produits de réaction de 1'aminé avec les chlorures de phosphore, 1'oxychlorure de phosphore, les dlalkyl, dlaryl, orthophénylène chlorophosphites, les alkyl ou aryl dlchlorophosphites, ou l'isothiocyanate de la 50 1-allyl 2-aminométhylpyrrolldine. Les dérivés réactifs cités ci-dessus peuvent réagir avec l'acide in situ ou après isolation préliminaire. L'invention cependant n'est pas limitée aux dérivés réactifs ci-dessus décrits.

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Les composés suivants peuvent être utilisés comme dérivés réactifs de l'acide : les esters d'acide réactifs tels que, par exemple, l'ester cyanométhylique ou l'ester méthoxyméthylique ou les esters aromatiques substitués ou non ; ou les N-hydroxyimide-5 esters ; les halogénures d'acides tels que chlorure ou bromure ; les hydrazides d'acides ; les azides d'acides ; les anhydrides symétriques ; les anhydrides mixtes tels que par exemple ceux formés avec des haloformiates d'alkyle inférieur ; les azolides tels que par exemple triazolide, tétrazolide et spécialement 10 imidazolide. L'invention cependant n'est pas limitée aux dérivés ci-dessus mentionnés.

En outre, il est également possible d'effectuer la réaction de l'acide libre et de 1'aminé libre en présence d'un agent condensant tel que, par exemple, le tétrachlorure de silicium, l'anhydri-15 de phosphorique ou un carbodiimide comme le dicyclohexyl carbo-d iiraide.

Le composé obtenu selon le procédé de l'invention peut réagir si nécessaire avec des acides minéraux ou organiques pharmaceu-tiquement acceptables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide 20 bromhydrique, l'acide' sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide oxalique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide méthane sulfonique, pour donner des sels d'addition d'acide*

Le composé de l'invention peut être utilisé à des fins thérapeutiques sous forme de sels d'addition d'acide pharmaceutlquement 25 acceptables après mise en forme pharmaceutique à l'aide des excipients couramment utilisés, soit sous la forme de comprimés, de gélules, de sirops, de solutés injectables ou de tout autre forme souhaitable.

Les résultats des essais pharmacologiques du composé selon ^0 l'invention, noté composé A par la suite, montrent en comparaison avec ceux de benzamides connus, une toxicité faible et une supériorité en ce qui concerne les propriétés antléraétlques et cataleptiques.

Les composés suivants ont été comparés au composé de l'inven-^5 fcion :

1°) N,N-diéthylaminoéthyl 2-méthoxy 4-amino 5~cklorofrenzamide (composé B) commercialisé, dont la dénomination commune est métoclopramide.

•2°) N-(lf-éthylpyrrolidyl 2,~méthyl) 2-raéthoxy 4,5-azimido 5 benzamide (composé C) connu d'après le brevet français 1 572 168, exemple 2.

Les résultats expérimentaux suivants sont obtenus :

A - Toxicité (DLr.^, mg/kg, i.v., 5 jours, souris)

pu

Composé D%0

10 A 92,7

B 38

C 69>2

B - Activité antiémétique (DE^q, s.c., chiens)

Agent émétique A B C

15 Apomorphine 5,4 26,8 14 ji/kg

Hydergine 63 207 „ P-A®

Sulfate de cuivre 0,99 0,92 _ mg/kg

Lanatoside 1,3 4,5 _ mg/kg

C - Index thérapeutique : J

20 ' DL50' i,v** souris

J =

de^q, s.c., chiens

Composé J

2

té

A 160 x 10

25 B 14 x 102

C 49 x 102

9

D - Activité cataleptique (DE^q, s.c., mg/kg)

Composé

DE,

'50

5

A

10# à 200 mg/kg

30,8

84,8

B

C

2-0 Ainsi le composé de 1* invention montre un index thérapeutique surprenant comparé à celui des composés utilisés comme référence, et ce,avec une activité cataleptique réduite.

Les résultats ci-dessus ont été confirmés en thérapie humaine 15 où le composé de l'invention s'est révélé être un agent anti-émétique puissant pour le traitement de vomissements de toutes origines chez l'adulte, l'enfant, le nourrisson et spécialement dans le traitement des vomissements en neurochirurgie, au cours de syndromes toxiques ou infectieux, au cours d'encéphalographie 20 gazeuse, pour la naupathie, et dans le traitement de symptômes émétiques postchimiothérapiques, postradiothérapiques et postopératoires.

Les exemples suivants illustrent sans la limiter la présente 25 invention.

EXEMPLE 1

Stade 1 : 2-Méthoxy. 4-amino 5-nltrobenzoate de méthyle.

30 72,5 g (0,4 mole) de 2-méthoxy 4-amino benzoate de méthyle,. 140 ml d'acide acétique et 126 g d'anhydride acétique ont été versés dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur, thermomètre et ampoule à brome. Le mélange a été chauffé à environ 40°C pendant 30 minutes. 48 ml d'acide nitrique (d = 1,49) ont été ajoutés 35 goutte à goutte par l'ampoule à brome. L'addition d'acide nitrique étant terminée,1'agitation a été maintenue pendant 2 heures à 40°C. Le mélange a été alors versé dans 600 ml d'une solution méthanolique d'acide sulfurique (0,4 mole). Le mélange a été agité ensuite, puis 1600 ml d'eau et de glace ont été ajoutés.

10

Les cristaux formés ont été filtrés. 55>2 S <3e 2-méthoxy 4-amino 5-nitrobenzoate de méthyle ont été obtenus (Rdt : 61 # ; P.F. : 214°C).

Stade 2 : 2-Méthoxy 4,5-diamino benzoate de méthyle.

5 555 S de 2-méthoxy 4-amino 5-nitro benzoate de méthyle, 2 500 ml de méthanol, 300 g de nickel de Raney ont été introduits dans un autoclave de 5 litres. L'hydrogénation a été effectuée avec une pression d'hydrogène de 50 kg. La température s'est élevée à 50°C et a été maintenue à cette valeur pendant l'absorption. Après 10 refroidissement, le nickel a été filtré et lavé avec du méthanol. Le solvant a été éliminé, sous pression réduite et les cristaux obtenus ont été lavés deux fois avec 600 ml d'eau et sèches à 50°C. 305 g de 2-méthoxy 4,5-àiamino benzoate de méthyle ont été

obtenus (Rdt : 63,5 # ; P.P. ï 139-l40°C).

*

15 Stade 3 : 2-Méthoxy 4,5-azlmido benzoate de méthyle.

294 g (l>5 mole) de 2-méthoxy 4,5-diamino benzoate de méthyle, 2 500 ml d'eau, 550 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18) ont été introduits dans un ballon de 5 litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome. Le mélange a été refroidi 20 à. 0-5°C et une solution de 108 g de nitrite de sodium dans 500 ml d'eau a été ajoutée goutte à goutte. Le mélange a été chauffé à 35°C pendant 30 minutes et ensuite refroidi. Les cristaux obtenus ont été filtrés, lavés trois fois avec 300 ml de chlorure de méthylène et avec de l'eau. Après séchage à 50°C, 256 g de 2-25 méthoxy 4,5-azimido benzoate de méthyle, ont été obtenus. (Rdt : 82,4 £ ; P.F. ï 190-192°C).

Stade 4 : Chlorhydrate de N-(l'-allylpyrrolidinyl 2'-méthyl) 2-méthoxy 4,5-azimido benzamide.

621 g de 2-méthoxy 4,5-azimido benzoate de méthyle, 3 litres de 50 toluène anhydre et 425 S de 1-allyl 2-aminométhylpyrrolidine ont été introduits dans un ballon de 6 litres muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant ascendant. Le

11

mélange a été maintenu sous reflux pendant 5 heures. Après refroidissement à 50°C> 600 ml d'une solution de 350 g d'acide chlorhydrique dans 1 litre d'éthanol ont été ajoutés. La température s'est élevée à 70-80°C. Après refroidissement du mélange 5 à 50°C, la couche organique a été séparée, le résidu a été dissous dans 3 litres de méthanol, et le mélange a été chauffé jusqu'à lrobtention d'une complète dissolution. La solution a été filtrée à chaud sur 150 g de charbon actif (3 S). Après avoir ajouté 6 litres de méthyléthylcétone au filtrat, le mélange a été 10 refroidi à 0°C. Le benzamide a cristallisé lentement, il a été filtré sous vide et lavé avec 500 ml de méthyléthylcétone. Il a été sèche à 50°C. 687 S âe chlorhydrate de N-(l'-allylpyrrolidyl 2*~méthyl) 2-méthoxy 4,5-azlmido benzamide ont été obtenus. (Rdt : 65 £ ; PF ï 206-208°C).

15 HC1 # théorie 10,38 %

trouvé 10,18 %

Pureté par dosage en milieu non aqueux par HCIO^ ï 99,5

*

EXEMPLE 2

Stade 1 î 2-Méthoxy 4-acétylamino 5-nltro benzoate de méthyle.

20 223 g (l mole) de 2-méthoxy 4-acétylamino benzoate de méthyle, 350 ml d'acide acétique et 337 g d'anhydride acétique ont été introduits dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome. Le mélange a été chauffé à environ 40°C, jusqu'à ce qu'une solution claire soit obtenue. Il 25 a ensuite été refroidi à 15-20°C et 106 g (1,5 mole) d'acide nitri que (d =s 1,49) ont été ajoutés goutte à goutte par l'ampoule à brome. L'addition d'acide nitrique étant terminée, l'agitation a été maintenue pendant 1/2 heure à 40°C, le mélange a ensuite été refroidi et versé dans 5 litres d'eau. 182 g de 2-méthoxy 4-acétyl 30 amino 5-nitro benzoate de méthyle ont été obtenus. (Rdt : 68 % ; . ^ PP : 163-165°C).

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Stade 2 ï Chlorhydrate de 2-méthoxy 4-acétamido 5~aroino benzoate de méthyle.

1 kg de.2-méthoxy 4-acétamino 5-nitro benzoate de méthyle, 3 1. d'acétate d'éthyle et 3 cuillères de nickel de Raney ont été 5 introduits dans un autoclave de 5 litres.

Le mélange a été chauffé à 75°C sous agitation. L'hydrogénation a été effectuée sous une pression d'hydrogène de 50 kg. La température ayant atteint 95°C, a été maintenue pendant l'entière absorption de gaz. Ce qui nécessite environ 10 minutes. L'hydro-10 gène a été introduit de nouveau 4 à 5 fois d'une manière semblable jusqu'à ce que l'absorption cesse. La réaction a été menée environ en une heure et 15 minutes. Après refroidissement, le nickel a été filtré et lavé avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Le filtrat a été acidifié par 500 ml d'une solution contenant 350 g 15 d'acide chlorhydrique dans 1 000 ml d'éthanol. Le chlorhydrate a cristallisé. Après filtration sous vide à 15°C, et lavage avec 500 ml d'acétate d'éthyle, ce produit a été séché à ^0°C. 905 S de chlorhydrate de 2-méthoxy 4~acétamino 5~a^lnobenzoate de méthyle ont été obtenus. (Rdt : 88 % ; PF : 202~205°C).

20 Stade 3 : 1-Acétyl 5-carbométhoxy 6~méthoxy benzotriazole.

14 litres d'eau et 1920 g de chlorhydrate de 2-méthoxy 4-acéta-mino 5-amino benzoate de méthyle ont été introduits dans un récipient de 20 litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre, et d'une ampoule à brome. Le chlorhydrate a été complètement dissous 25 par agitation. 700 ml d'acide chlorhydrique ont été ajoutés en une fois. Une solution de 490 g de nitrite de sodium dans 1 litre d'eau a été ajoutée goutte à goutte en une heure, à une température maintenue entre 25 et 30°C. Le composé azimido a cristallisé dès sa formation. Après la fin de l'addition, l'agitation a été 50 maintenue pendant 1 heure à 25°C. Le composé azimido a été filtré sous vide et lavé plusieurs fois à l'eau, il a été séché à 50°C. 1485 S de 1-acétyl 5-carbométhoxy 6-méthoxy benzotriazole ont été obtenus. (Rdt r 85 f î PF : 114-115°C).

13

Stade 4 : 2-Méthoxy 4,5-azimido benzoate de méthyle.

7,4 litres de méthanol et 1485 g de 1-acétyl 5-carbométhoxy 6-méthoxy benzotriazole ont été introduits dans un récipient de 20 litres muni d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant ascen-5 dant et d'une ampoule à brome.

Le mélange a été chauffé sous agitation à la température de reflux. 460 ml d'acide chlorhydrique ont ensuite été ajoutés et la dissolution complète est observée. 100 g de charbon actif (3 S) ont alors été ajoutés et ces conditions de reflux ont été maintenues 10 pendant 20 minutes. Le charbon actif a été filtré du mélange chaud. Après refroidissement à 0°C l'ester azimido a cristallisé. Les cristaux ont été filtrés sous vide, lavés plusieurs fois à l'eau et sèchés à 50°C. 780 g de substance ont été obtenus. (Rendement ï 63 #).

15 Le produit a été purifié par dissolution de 780 g d'ester azimido dans une solution de 1 litre d'ammoniaque concentré dans 3,9 litres d'eau puis par addition de 100 g de charbon actif. Le mélange a alors été laissé pendant 10 minutes, puis filtré. Le filtrat a été acidifié par de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 1. 20 Les cristaux d'ester azimido formés ont été filtrés sous vide et lavés à l'eau. Une purification identique à celle décrite précédemment a été effectuée. Les cristaux obtenus ont été filtrés, lavés à l'eau et séchés à 50°C. 742 g de 2-méthoxy 4,5-aziraido benzoate de méthyle ont été obtenus. (Rdt : 60 $ ; PF : 192°C).

25 Stade 5 : Chlorhydrate de N-(l*-allylpyrrolidyl 2'-méthyl) 2-méthoxy 4,5-azimido benzamide.

621 g de 2-méthoxy 4,5-aziraido benzoate de méthyle, 3 litres de toluène anhydre, et 425 g d*aminé ont été versés dans un ballon de 6 litres équipésd'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et 30 d'un réfrigérant ascendant. Le mélange a été chauffé à la température de reflux pendant 5 heures. Après refroidissement à 50°C, 600 ml d'une solution contenant 350 g d'acide chlorhydrique dans 1 litre d'éthanol ont été ajoutés. La température s'est élevée à 70-80°C. Le mélange a été refroidi à 50°C et la couche organique 25 a été séparée du résidu. Trois litres de méthanol ont été ajoutés

14

et le mélange a été chauffé jusqu'à dissolution complète. La solution a été filtrée à chaud sur 150 g de charbon actif (3 S). 6 litres de méthyléthylcétone ont été ajoutés au filtrat et le mélange a ensuite été refroidi à 0°C, le composé a cristallisé 5 lentement, après filtration et lavage avec 500 ml de méthyléthyl-cétone et séchage à 50°C, 687 g de chlorhydrate de N-(l-allyl-pyrrolidyl 2'-méthyl) 2-méthoxy 4,5-azimido benzamide ont été obtenus. (Rdt : 65 # ; PF î 206-208°C).

HC1 % théorie 10,38 %

10 trouvé 10,18 $>

Pureté par dosage en milieu non aqueux par HCIO^ = 99,5 /£.

EXEMPLE 3

Stade 1 : Acide 2-méthoxy 4-amino 5-nitro benzolque.

16.7 g (0,1 mole) d'acide 2-méthoxy 4-amino benzolque, ont été 15 nitrés d'une manière semblable à celle décrite précédemment.

13.8 g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-nitro benzolque ont été obtenus. (Rdt : 64,9. % ; PF : 254°c).

Stade 2 : Acide 2-méthoxy 4,5-diamino benzolque.

Comme il a été décrit précédemment 28 g (0,13 mole) d'acide 20 2-méthoxy 4-amino 5-nitro benzolque ont été hydrogénés, et 19,8 g d'acide 2-méthoxy 4,5-diamino benzolque ont été formés.

(Rdt : 83,6 $6).

Stade 3 î Acide 2-méthoxy 4,5-azimido benzolque.

36,4 g (0,2 mole) d'acide 2-méthoxy 4,5-diamino benzolque ont été traités comme il a été décrit précédemment par du nitrite de sodium en présence d'acide chlorhydrique. 31 g d'acide 2-méthoxy 4,5-azimido benzolque ont été obtenus. (Rdt : 80,3 % ; PF : 245°C).

25

15

Stade 4 î N-(l'-allylpyrrolidyl 2'-methyl)-2-méthoxy 4,5-azimido benzamide.

38,6 g (0,2 mole) d'acide 2-méthoxy 4,5-azimido benzolque ont été dissous dans le toluène anhydre et 56 g (0,4 mole) de 1-allyl 5 2-aminoraéthylpyrrolidine ont été ajoutés.

Le mélange a été chauffé à 50°C et 42 g (0,2 mole) d'anhydride phosphorique ont alors été ajoutés. Le mélange a été chauffé à la température de reflux pendant 3 heures et refroidi ensuite à 80°C. Après addition d'eau, la couche aqueuse a été alcalinisée. Les 10 cristaux ont été filtrés, lavés à l'eau et ensuite dissous dans 450 ml d'acétone. Après cristallisation le produit a été filtré, lavé et séché. 40,4 g de N-(l*-allylpyrrolidyl 2'-méthyl) 2-méthoxy 4,5-azimido benzamide ont été obtenus. (Bdt ï 65 PP ï 139°C),

EXEMPLE 4

15 Stade 1 : Acide 2-méthoxy 4-acétylamino 5-nitrobenzolque.

D'une manière semblable à celle décrite précédemment, 20,9 S (0,1 mole) de l'acide 2-méthoxy 4-acétylamino benzolque ont été nitrés. 16,5 g d'acide 2-méthoxy 4-acétylamino 5-nitrobenzolque ont été obtenus. (Rdt : 64,9 ^ J PF : 186-188°C).

. •

20 Stade 2 : Acide 2-méthoxy 4-acétylamino 5-aminobenzolque.

D'une manière semblable à celle décrite précédemment 22 g (0,13 mole) d'acide 2-méthoxy 4-acétylamino 5-nitrobenzolque ont été hydrogénés et 24,5 S d'acide 2-méthoxy 4-acétylamino 5-amino-benzoîque ont été formés. (Rdt : 84 %).

25 Stade 3 t 1-Acétyl 5-hydroxycarbonyl 6-méthoxy benzotriazole.

8,7 g (0,029 mole) d'acide 2-méthoxy 4-acétylamino 5-aminobenzolque ont été traités, comme il a été décrit précédemment, par du nitrite

16

de sodium en présence d'acide chlorhydrique.

7>3 S de 1-acétyl 5-hydroxycarbonyl 6~méthoxybenzotriazole ont été obtenus. (Rdt : 79,6 % ; PF : 208-212°C).

Stade 4 : 1-Acétyl 5-chlorocarbonyl 6-rnéthoxybenzotriazole.

5 4,7 g de 1-acétyl 5-hydroxycarbonyl 6-méthoxy benzotriazole,

16,5 ral de chlorure de thionyle, 11 ml de chloroforme ont été introduits dans un ballon de 250 rnl. Le mélange a été chauffé à la température de reflux pendant jJO minutes. Après refroidissement, les solvants ont été évaporés sous pression réduite. 4,7 g de 10 1-acétyl 5-chlorocarbonyl 6-méthoxybenzotriazole ont été obtenus. (Rdt : 92,7 $> ; PF : 170°C).

Stade 5 : N-(l'-allylpyrrolidyl 2!-méthyl) 2-méthoxy 4,5-azlmido-benzamide chlorhydrate.

2,2 g (0,016 mole) de 1-allyl 2-amlnométhylpyrrolidlne, 28 ml de 15 méthyléthylcétone ont été introduits dans un ballon de 250 ml. 3*8 g (0,015 mole) de 1-acétyl 5-°hlorocarbonyl 6-méthoxybenzotriazole ont été ajoutés. Le mélange a été laissé une nuit à la température ambiante et les solvants ont ensuite été éliminés sous pression réduite. 5 ml décide chlorhydrique (d = 1,18) et 20 28 ml d'alcool éthylique ont été ajoutés, et le mélange a été chauffé à la température de reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement, le solvant a été éliminé sous pression réduite, et le résidu a été dissous dans le diméthylformamide bouillant. Le mélange a été filtré et après refroidissement le benzamide a 25 cristallisé. Les cristaux ont été filtrés sous vide, lavés avec un peu de diméthylformamide et ensuite avec du tétrahydrofurahne, puis séchés à 50°C. 3>2 g de chlorhydrate de N-(l'-allylpyrrolidyl 2*-rnéthyl)-2-méthoxy 4,5-azimido benzamide ont été obtenus.

(Rdt î 60,7 % i PF : 206°C).

HC1 % théorie 10,38 %

trouvé 10,27 <£.

17

Claims (1)

1. REVENDICATIONS

   1°) N-(l'-Allylpyrrolidinyl 2'-méthyl) 2-méthoxy 4,5-azimido-benzamide, ainsi que ses sels d'addition d'acide pharmaceutique-cent acceptables, ses sels d'ammonium quaternaire, ses isomères lévogyre et dextrogyre.

   5 2°) Procédé de préparation du composé suivant 1°) caractérisé en la nitration d'un composé de formule :

   10 en hydrogénation du composé 5-nitro formé, en la diazotation du composé 4,5-diamino obtenu, et en ce que l'amidification est réalisée par réaction directe du composé 4,5-azimido ainsi obtenu avec la 1-allyl 2-amino méthylpyrrolidine, ou par réaction d'un de leurs dérivés activés.

   15 3°) A titre de médicament nouveau, caractérisé par ses intéressantes propriétés thérapeutiques, en particulier ses propriétés antiémétiques, le composé selon la revendication 1°).

   4°) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif le composé de la revendication 1°) en

   COX

   nrr'

   dans laquelle X est un radical hydroxy ou alcoxy contenant 1 à 5 atomes de carbone, R et R' sont l'hydrogène, un radical acyle,

   Industrielles de l'Ile-de-France Le Mandataire

   J. EPtJRAN