MC1144A1

MC1144A1 - Nouveaux derives d'acides gras

Info

Publication number: MC1144A1
Application number: MC771243A
Authority: MC
Inventors: A Kaiser; U Fischer
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1976-05-19
Filing date: 1977-05-18
Publication date: 1978-01-30
Also published as: GR74111B; NZ184089A; NL7704216A; GB1579147A; IL52071A0; SE7705933L; DK219877A; IT1076893B; DE2721762A1; PT66564B; PT66564A; JPS52142043A; ES464322A1; NO771755L; FI771598A7; FR2368472A1; HU173336B; AU508876B2; LU77356A1; CA1077938A

Description

1

La présente invention a trait à de nouveaux dérivés d'acides gras, c'est-à-dire à des dérivés d'acides thio-carbamoylthio-alcanecarboxyliques de formule générale

A— NH—C—S—(CH2)n-Y

1 2

5 dans laquelle R et R , indépendamment 1'un de l'autre, représentent de l'hydrogène ou de l'halogène,ou des groupes méthyle, méthoxy ou

3

p-chlorophénoxy Y = cyano ou un groupe -C-R -,

0

3

R = hydroxy, alcoxy inférieur, hydroxy-alcoxy 10 inférieur ou un radical -N(R^,R^) ; R^ = hydrogène

5

et' R = cycloalcoyle avec jusqu'à 6 atomes de carbone,ou R^ et R^, indépendamment l'un de l'autre, représentent de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou, ensemble avec l'atome d'azote, un 15 hétérocycle ; A = méthylène, éthylène, propylène ou -OCI^CH^-zet n = 2 à 10,

et aux sels de.composés de formule générale I, dans laquelle Y = carboxy, avec des bases.

Le terme "inférieur" utilisé dans ce contexte se 20 rapporte à des groupes contenant 1 à 7 atomes de carbone.

Comme exemples de groupes alcoxy inférieurs, on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy et butoxy.

4 R

Comme exemples de radicaux -N(R ,R ),on peut citer les suivants amino, mono- et diméthylamino; mono- et diéthylamino; mono-25 cyclopropyl-, monocyclobutyl- monocyclopentyl- et monocyclo-hexylamino, pyrrolidino, pipëridino et morpholino.

Un groupe préféré de composés sont ceux de formule générale I dans laquelle R^" = H, c'est-à-dire ceux qui sont mono-substitués ou non substitués au noyau phénylique. En outre

2

on préfère des composés dans lesquels R = halogène, en parti-

3

culler chlore, et Y un groupe -CO-R., en particulier alcoxy infërieur—carbonyle ou carboxy, ainsi que ceux dans lesquels A = méthylène et n =2 à 4, en particulier 3. Tout particulière-5 ment préféré est le 4-[{(p-chlorobenzyl)thiocarbamoyl}-thio]-butyrate d'éthyle.

Comme exemples de sels d'acides .de formule générale I, on peut citer les sels de métaux alcalins, comme par exemple les sels de sodium et de potassium ; les sels d'ammonium? les 10 sels de métaux alcalino-terreux, tels que les sels de calciùm; ainsi'que les sels avec des aminés, telles que les mono-, di- ou trialcoylamines.

Les composés de formule générale I peuvent être préparés selon l'invention par un procédé caractérisé en ce qu'on fait 15 réagir un composé de formule générale

1 2

dans laquelle R , R et A ont la même signification

, 4.4- + +

que ci-dessus et M = Na , K ou NH^ ,

avec un composé de formule générale

20 ' X(CH2)nY. III

dans laquellè X = halogène et Y et n ont la même signification que ci-dessus,

ou un sel de métal alcalin d'un acide halogénocarboxylique de formule générale

25 X(CH2)nCOOH IV

dans laquelle X et n ont la même signification que ci-dessus,

ou en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale

R

1 2

dans laquelle R , R et A ont la même signification que ci-dessus,

5 avec un composé de formule générale

HS-(CH2)n-Y

VI

dans laquelle Y et n ont la même signification que ci-dessus.

et, le cas échéant, saponifie un ester ou amide obtenu pour obte-10 ■ nir l'acide, transestérifie un ester obtenu, estérifie un acide obtenu ou le convertit eh un sel,- convertit un nitrile obtenu par hydrolyse en l'ainide ou convertit un amide obtenu par déshydratation en le nitrile.

15 des composés de formule générale III est mise en oeuvre avantageusement dans un solvant inerte tel que l'eau, l'acétone, des alcools, le diméthylformamide, le dioxane ou un mélange dioxane/eau. La réaction peut être effectuée à la température ambiante, le cas échéant en chauffant le mélange de réaction.

20 La réaction des isothiocyanates de formule générale V

avec des mercaptans de formule générale VI est mise en oeuvre avantageusement dans un solvant inerte tel que le toluène, ou un éther comme le dioxane, à une température entre environ -20° et la température de reflux du mélange de réaction, de 25 préférence à environ 0°.

au groupement Y peuvent être mises en oeuvre de manière connue.

La réaction des composés de formule générale II avec

Les réactions consécutives éventuellement désirées

4

La saponification-d'un groupement ester ou amide peut par exemple être effectuée au moyen d'acides dilués, comme par exemple l'acide chlorhydrique semi-concentré, avantageusement en chauffant. L'estérification d'un groupement carboxy peut 5 être mise en oeuvre par réaction d'une suspension ou solution de l'acide de formule générale I avec de l'alcool en excès et du chlorure de thionyle, à une température entre environ 0° et la température ambiante. La préparation d'un sel d'un acide de formule générale I peut être effectuée par réaction 10 de l'acide avec la quantité équivalente d'une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'ammonium, ou une aminé. Un nitrile de formule générale I peut être saponifié en 1'amide correspondant au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique. Un amide de formule 1.5 générale I peut être converti en le nitrile correspondant par déshydratation au moyen d'oxychlorure de phosphore ou de chlorure de thionyle et de diméthylformamide.

Les composés de formule générale II peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule générale avec MOH et du sulfure de carbone. Cette réaction est avantageusement mise en oeuvre dans un solvant inerte miscible à l'eau tel que 1'acétonitrile à température basse, par exemple entre environ 0° et la température ambiante.

25 Les composés de formules générales III, IV, V, VI et

VII sont connus ou peuvent être préparés de manière analogue à la préparation de composés connus.

Les composés de formule générale I sont destinés à être utilisés comme médicaments, en particulier pour abaisser 30 le taux de lipides sanguins. Lors de l'administration répétée du 4-[{(p-chlorobenzyl)thiocarbamoyl}-thio]butyrate d'éthyle

5

à des rats, il a été constaté par'exemple une diminution de 3 0-40% de triglycérides et de 20-3 0% de cholestérine dans le sérum, cet effet ayant été obtenu avec la moitié de la dose nécessaire lors de l'application de chlofibrate ("Merck Index", 5 1968, page 270) qui est un hypolipidémiant connu. Pour l'application à des humains adultes,des doses de 0,1 à 0,2 mmole de composé de formule générale I par kg de poids corporel entrent en ligne de compte.

Les composés de formule I et leurs sels peuvent être 10 utilisés comme médicaments contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique inerte, qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration entérale, par exemple orale, ou parentérale.

. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des subs-15 tances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, etc. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, 20 suppositoires, capsules ; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles 25 peuvent également contenir des sels régulatisant la pression osmotique ou des composés-tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeùtiquement utiles.

Exemple 1

A une solution de 160 g de 4-bromobutyrate d'éthyle dans 30 1125 ml de diméthylformamide absolu, on ajoute petit a petit 172,3 g de (N-4-chlorobenzyl)-dithiocarbamate d'ammonium sous argon à 0° et en remuant bien, une température de réaction constante étant maintenue. La solution jaunâtre est remuée à la température ambiante jusqu'au lendemain, diluée avec 35 1500 ml d'eau et extraite 4 fois avec des portions de 500 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques, réunies sont lavées

6

3 fois avec des portions 'de 200 ml de saumure et séchêes sur 80 g de sulfate de magnésium additionné de charbon, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu cristallisé est recristallisé dans 700 ml d'éther iso.propylique. On obtient 5 ainsi 218 g de 4-[{(p-chlorobenzyl)thiocarbamoyl}thio]-butyrate d'éthyle ; p.f; 61-62°.

Préparation du dithiocarbamate :.

260 ml de solution ammoniacale concentrée (3,48 moles) sont mélangés dans le cours d'environ 20 minutes avec 164,5 g de sulfure de carbone, sous argon et en refroidissant au moyen d'un mélange glace/méthanol à - 10°, puis le mélange est ensuite remué pendant encore 15 minutes à la même température. On ajoute alors lentement 245 g de 4-chloro-benzylamine dissous dans 122 ml d'acétonitrile, la température étant maintenue à -10°. Ensuite, le mélange de réaction est remué jusqu'au lendemain à la température ambiante, puis refroidi à 0°-au bain de glace. Les cristaux précipités sont séparés par succion, lavés successivement avec de 11acétonitrile et de l'éther diéthylique, puis sëchés sous pression réduite à 70-80° jusqu'à poids constant. On obtient ainsi 390 g de (N-4-chlorobenzyl)-dithiocarbamate d'ammonium ; p.f. 140-142°.

De manière analogue, on obtient les composés suivants :

4-[(benzylthiocarbamoyl)thio]-butyrate d'éthyle, p.f. 56-57° ;

25 3-[{(p-chlorobenzyl)thiocarbamoyl}thio]-propionate d'éthyle; p.f. 67-68° ;

11- [{ (p-chlorobenzyl) thiocarbamoyl} thio]-undécanoate d'éthyle ; p.f. 51,5-52,5° ;

5-[{(p-chlorobenzyl)-thiocarbamoyl}thio]-valérianate 30 d'éthyle ; p.f. 135-137°/0,08 Torr ;

4-[{(2,5-dichlorobenzyl)thiocarbamoyl}thio]-butyrate d'éthyle ; p.f. 62-63° ;

4-[{(p-méthoxybenzyl)thiocarbamoyl}thio]-butyrate d'éthyle ; p.f. 47-48° ; 3 5 4-[{(p-méthylbenzyl)thiocarbamoyl}thio]-butyrate d'éthyle ; p.f. 61-62° ;

10

15

20

h

7

4-/*[{ (p-/p-chlorophénoxy/phénoxy) éthyl}thiocarbamoyl] -thio^-butyrate d'éthyle ; p.f. 72-74°;

4-[{(2-/p-chlorophénoxy/-éthyl)thiocarbamoyl}thio]-butyrate d'éthyle ; p.f.,63-64°.

-5

Exemple 2

20,3 g de 3-(p-chlorophényl)-propyl-dithiocarbamate d'ammonium sont .ajoutés lentement, sous refroidissement à la glace., à une solution de 12,4 ml de 4-bromo-butyrate d'éthyle dans 120 iril d'éthanol, puis le mélange de réaction est remué 10 à la température ambiante jusqu'au lendemain. Après concen- • tration dans le vide, le résidu est distribué entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle, la phase aqueuse extraite encore '3 fois avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure, séchées sur du 15 sulfate de magnésium, et concentrées -à nouveau dans le vide. Le résidu huileux est chromatographié sur gel de silice en utilisant le mélange toluène/acétate d'éthyle comme éluant. On obtient ainsi 19 ,0 g de 4-^t{3-(p-chlorophényl)propyl}-thiocarbamoyl]thio/butyrate d'éthyle sous forme d'huile incolore 20 visqueuse.

éthyl)thiocarbamoyl}thio]butyrate d'éthyle sous forme huileuse.

10 g de 4-/"[{ 3-(p-chlorophényl) propyl} thiocarbamoyl] -25 thiq7~butyrate d'éthyle, dissous dans 100 ml d'acide acétique, sont chauffés sous faible reflux pendant 8 heures avec 50 ml d'acide chlorhydrique semi-concentré. Le mélange de réaction est concentré dans le vide et le résidu recristallisé dans du tétrachlorure de carbone. On obtient ainsi 4,4 g d'acide 30 4-/T{ (p-chlorophényl) propyl} thiocarbamoyl] thio_7butyrique ; p.f. 98-100°.

Dé manière analogue, on prépare le 4-[{(p-chlorophényl-

Exemple 3

8

De manière similaire, on prépare les composés suivants :

acide 4—[{(p-chlorophénéthyl)thiocarbamoyl}thio]butyrique, p.f. 112-113°, • '

acide 3-[{(p-chlorobenzyl)thiocarbamoyl}thio]-propionique, 5 p.f. 126-127°,

acide 4—[{(p-chlorobenzyl)thiocarbamoyl}thio]-butyrique, p.f. 104-105°.

Exemple 4

53,7 g dé (N-4-chlorobenzyl)-dithiocarbamate d'ammonium 10 sont ajoutés, sous refroidissement à la glace, à 37,5 g de

4-bromobutyronitrile dans 350 ml de diméthylformamide absolu,

puis le mélange de réaction est remué à température ambiante jusqu's lendemain. Après concentration dans le vide, on reprend le produit de réaction dans de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, 15 sèche, concentre et cristallise dans le mélange éther diéthylique/ éther diisopropylique. On obtient ainsi 48,2 g de 3-cyano-propyl-(p-chlorobenzyl)-dithiocarbamate ; p.f. 61-63°.

Exemple 5

29,2 g de 3-cyanopropyl-(p-chlorobenzyl)-dithiocarbamate 20 sont mis en suspension de 150 ml.d'acide chlorhydrique concentré et remués pendant 2 heures à la température ambiante. Le mélange de réaction est dilué à l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage, séchage et concentration de la phase d'acétate d'éthyle, on obtient 18,1 g de 3-carbamoyl-25 propyl(p-chlorobenzyl)dithiocarbamate fondant à 123-125°

(acétate d'éthyle/éther diisopropylique).

Exemple 6

15,8 g de y-chloro-N-méthylbutyramide, dissous dans 200 ml d'éthanol absolu, sont additionnés de 24,8 g de

9

(N-4-chlorobenzyl)dithiocarbamate d'ammonium. Après qu'une solution claire se soit formée, on remue pendant encore 90

minutes à 60°, concentre dans le vide, reprend le résidu dans de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases

5 organiques sont lavées avec de la saumure, séchêes sur du sulfate de magnésium et concentrées et cristallisées dans le mélange acétate d'éthyle/éther diisopropylique. On obtient ainsi 12,7 g de 3-(méthylcarbamoyl)propyl(p-chlorobenzyl)-dithiocarbamate ; p.f. 139-141°.

10

De manière analogue, on obtient les composés suivants :

3-(éthylcarbamoyl)propyl(p-chlorobenzyl)dithiocarbamate, p.f. 117-119° }

■ 3-(diéthylcarbamoyl)propyl(p-chlorobenzyl)dithiocarbamate, p.f. 71-73° }

mate, p.f. 109-111° ;

3-(pipéridinocarbonyl)propyl(p-chlorobenzyl)dithiocarbamate, p.f. 82-86° ;

3-(morpholinocarbonyl)propyl(p-chlorobenzyl)dithiocarbamate , 20 p.f. 102-104° -r

3-(phénéthylcarbamoyl)propyl(p-chlorobenzyl)dithiocarbamate, p.f. 118-120° -r

3- [ (p-chlorophénéthyl) carbamoyl] propyl (p-chloroben-zyl) -dithiocarbamate , p.f. 123-125°.

25 Exemple 7

butyrique sont dissous dans 3 0 ml d'éther diéthylique et additionnés d'un excès de solution éthérée de diazométhane. La solution de réaction est éliminée par concentration et le 30 résidu recristallisé dans du cyclohexane. On obtient ainsi 1,2 g de 4-[{ (p-chlorobenzyl)thiocarbamoyl}thio]butyrate de mëthyle ; p.f. 60-62°.

15

3-(cyclohexylcarbamoyl)propyl(p-chlorobenzyl)dithiocarba-

1,5 g d'acide 4-[{(p-chlorobenzyl)thiocarbamoyl}thio]-

10

Exemple 8

A 9,15 g d'acide 4-[{(p-chlorobenzyl)thiocarbamoyl}-thio]butyrique, dissous dans 120 ml d'éthylèneglycol, on ajoute goutte à goutte à -5° 8,7 ml de chlorure de thionyle, puis on remue ensuite pendant 3 heures à la température ambiante. La solution de réaction est alors rendue alcaline au moyen de solution d'hydroxyde de sodium 2N et extraite au chloroforme, les phases chloroformée sont lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées. Par recristallisation du résidu dans 1'éther diisopropylique, on obtient 8,1 g de 4-[{(p-chlorobenzyl)thiocarbamoyl}thio]butyrate de 2-hydroxy-éthyle ; p.f. 77-78°.

De manière analogue, on obtient les produits suivants :

4—[{(p-chlorobenzyl)thiocarbamoyl}thio]butyrate d^iso-15 propyle ; p.f. 76-77°,

4-[{(p-chlorobenzyl)thiocarbamoyl}thio]butyrate de butyle, p.f. 66-67°,

4-[{(-p-chlorophénéthyl)thiocarbamoyl}thio]butyrate de 2-hydroxyéthyle ; p.f. 69-70°.

5

10 '

20 Exemple 9

A une solution de 1,06 g d'acide 3-mercaptopropionique dans 5 ml de toluène et 2,0 g de triéthylamine, on ajoute en remuant 1,83 g de p-chlorobenzylisothiocyanate. Deux phases se forment ainsi. Le mélange de réaction est alors acidifié 25 avec de l'acide chlorhydrique IN, puis extrait au chloroforme. Les phases chloroformées sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées, après quoi le résidu est recristallisé dans 1'acétonitrile. On obtient ainsi 2,1 g d'acide 3-[{(p-chlorobenzyl)thiocarbamoyl}thio]propionique 30 fondant à 126-127°.

De manière analogue, on prépare l'acide 3-[{(p-chlorophénéthyl) thiocarbamoyl}thio}propionique fondant à 104,5-105°.

11

Exemple 10

De manière connue, on prépare des comprimés ayant la teneur suivante :

Par comprimé

4-[{(p-chlorobenzyl)thiocarbamoyl}-

thio]-butyrate d'éthyle 50,00 mg polyéthylèneglycol 200,00 mg lactose 70,00 mg cellulose microcristallisée 70,00 mg polyvinylpyrrolidone 100,00 mg stéarate de magnésium 10,00 mg

Poids total 500,00 mg

12

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé pour la préparation d'acides thiocarbamoyl-thio-alcanecarboxyliques' de formule générale d1

A—NH—C— S—(CH2)n-Y I

1 2

dans laquelle R et R , indépendamment l'un de 5 l'autre, représentent de l'hydrogène ou de l'haiogène,-ou des groupes méthyle, méthoxy ou p-chlorophénoxy ; Y = cyano ou un groupe ~^_r3 t

0

3

R = hydroxy, alcoxy inférieur, hydroxy-alcoxy

4 5 4

inférieur ou un radical -N(R ,R ) ; R = hydrogène

10 et R~* = cycloalcoyle avec' jusqu'à 6 atomes de;4 5;carbone,ou R et R , indépendamment l'un de l'autre, représentent de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou, ensemble avec l'atome d'azote, un hëtérocycle ; A = méthylène, éthylène, propylène 15 ou -OCE^CI^^et n = 2 à 10,;et de sels de composés de formule générale I, dans laquelle Y = carboxy, avec des bases, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale;A—NH—C—S—-M+ II;II;s;1 2;20 dans laquelle R , R et A ont la même signification;+ + 4- 4-;que ci-dessus et M = Na , K ou NH^ ,;avec un composé de formule générale;?<CH2>nY;III;13;dans - laquelle X = halogène et Y et n ont la même signification que ci-dessus,;ou un sel de métal alcalin d'un acide halogéno-carboxylique de formule générale;5 X(CH2)nCOOH IV;dans laquelle X et n ont la même signification que ci-dessus,;ou en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale;1 2;10 dans laquelle R , R et A ont la même signification que ci-dessus,;avec un composé de formule générale;HS-(CH2)n-Y VI;dans laquelle Y et n ont la même signification que 15 ci-dessus,;et, le cas échéant, saponifie un ester ou amide obtenu pour obtenir l'acide, transestérifie un ester obtenu, estérifie un acide obtenu ou le convertit en un sel,convertit un.;nitrile obtenu par hydrolyse en 1'amide ou convertit un 20 amide obtenu-par déshydratation en le nitrile.;2. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de composés de formule générale;14;A—NH—C—S—{CH2)n-COR31;n;S;10;1 2;dans laquelle R et R , indépendamment l'un de;.l'autre, représentent de l'hydrogène ou de l'halogène,ou des groupes méthyle, méthoxy ou;31;p-chlorODhônoxy ; R = hydroxy, alcoxy inférieur,;41 51;hydroxy-alcoxy inférieur ou un radical -N(R ,R ) ; 41 51;R .et R , indépendamment l'un de l'autre, représentent de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou , ensemble avec l'atome d'azote, un hétérocycle ; A = méthylène, éthylène, propylène ou -OCE^Ci^- rSt n = 2 à 10,;caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale;A—NH—C—S—M+;II;15;1 2;dans laquelle R - , R et A ont la même signification;+ 4- + +;que ci-dessus et M = Na , K ou NH^ ,;avec un composé de formule générale;20;X (CH„) COR 2' n;31;III;,31;dans laquelle X = halogène et n et R ont la même signification que ci-dessus,;ou un sel de métal alcalin d'un acide halogéno-carboxylique de formule générale III' et, le cas échéant, saponifie un ester ou amide obtenu en 1 ' ac-ide ou trans-estérif ie un ester obtenu.;15;3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2,;caractérisé en ce.qu'on prépare un composé de formule générale;I ou I'r dans lesquelles R"*" représente un atome d'hydrogène, 2 31

R , Y, R , A et n ayant la signification donnée.

4.'Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R2'représente un atome d'halogène, y, R31, A et n ayant la signification donnée.

5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R2 représente un atome de chlore et R3 ou R31 représentent un groupe alcoxy inférieur ou hydroxy, A et n ayant la signification donnée.

6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que A = méthylène et n = 2 à 4.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que n = 3.

8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 1, caractérisé en ce qu'on prépare le 4-[{(p-chlorobenzyl)thiocarbamoyl} thio]-butyrate d'éthyle.

9. Procédé pour la fabrication de préparation ayant une action hypolipidémiante, caractérisé en ce qu'un composé de formules générales I ou I' selon les revendications 1 et 2, ou l'un de leurs sels, est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients.

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Conseil en Propriété Industrielle

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