MC1168A1 - Nouvelles phenyl-6-1,2,4-triazolo(4,3-b)pyridazines substituees,leurs utilisations comme anxiolytiques et hypotenseurs et leurs procedes de preparation - Google Patents

Nouvelles phenyl-6-1,2,4-triazolo(4,3-b)pyridazines substituees,leurs utilisations comme anxiolytiques et hypotenseurs et leurs procedes de preparation

Info

Publication number
MC1168A1
MC1168A1 MC771259A MC1259A MC1168A1 MC 1168 A1 MC1168 A1 MC 1168A1 MC 771259 A MC771259 A MC 771259A MC 1259 A MC1259 A MC 1259A MC 1168 A1 MC1168 A1 MC 1168A1
Authority
MC
Monaco
Prior art keywords
chloro
methyl
mixture
compound
hydrogen atom
Prior art date
Application number
MC771259A
Other languages
English (en)
Inventor
D Moran
G Allen
J Albright
J Hanifin
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of MC1168A1 publication Critical patent/MC1168A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1
La présente invention concerne de nouveaux composés organiques et plus particulièrement de nouvelles phényl-6 l,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazines substituées que l'on peut représenter par la formule développée suivante :
où R^, R^ et Rg représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un 10 radical alkyle comportant jusqu'à 3 atomes de carbone ; et R^ représente un atome d'hydrogène, un radical chloro, bromo, fluoro, cyano, trifluorométhyle, nitro, amino, acétamido, carbamoyle, thiocarbamoyle ou alkyle comportant jusqu'à 4 atomes de carbone avec la première réserve qu'au moins un des symboles R^ et R^ représente un atome d'hydrogène, avec la seconde réserve 15 que, lorsque R^ «C R^ceprésentent tous dam; un atome d'hydrogène, R^ ne peut h
d'hydrogène. Des procédés de préparation de ces composés sont également décrits.
Les composés de l'invention sont des médicaments utiles 20 notamment comme anxiolytiques et comme hypotenseurs chez les mammifères.
De façon générale, on peut obtenir les nouveaux composés de l'invention sous forme de produits cristallins blancs à jaune pâle, ayant des points de fusion et des spectres d'absorption caractéristiques, que l'on peut purifier par recristallisation dans des solvants organiques ordinaires tels 25 que le méthanol, l'éthanol, le diméthylformamide, l'acétone, le chloroforme, l'acétate d'éthyle et similaires. Ils présentent une solubilité appréciable dans les solvants organiques non polaires tels que le toluène, le tétrachlorure de carbone et similaires, mais ils sont relativement insolubles dans l'eau. Les bases organiques de l'invention forment des sels d'addition d'acides non 30 toxiques avec divers réactifs salifiables organiques ou minéraux convenant en pharmacologie. On peut ainsi former des sels d'addition d'acides en mélangeant la base organique libre avec un ou deux équivalents d'un acide de façon appropriée dans un solvant neutre avec des acides tels que les acides sulfu-. rique, phosphorique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfamique, citrique, lactique, 35 malique, succinique, tartrique, acétique, benzoîque, gluconique,ascorbique et similaires. Les sels d'addition d'acides sont relativement insolubles dans les solvants organiques non polaires tels que l'éther diéthylique, le benzène, le toluène et similaires, mais ils présentent une solubilité appréciable dans l'eau.
2
Dans l'invention, on considère que les bases libres sont équivalentes à leurs sels d'additions d'acides non toxiques.
On peut préparer facilement les nouveaux composés de l'invention selon le schéma réactionnel suivant :
10
15
0 Rl R2
(iii)
où R^, R^} R^ et R^ ont les mêmes définitions que ci-dessus. Selon ce schéma réactionnel, on fait réagir un acide benzoyl-3 propionique convenablement substitué (I) avec l'hydrate d'hydrazine à température de reflux dans un 20 solvant constitué d'un alcanol inférieur pendant une durée de 12 â 24 heures pour obtenir la dihydro-4,5 phényl-6 2H-pyridazinone-3 (II) correspondante. On traite la dihydro-4,5 phényl-6 2H-pyridazinone-3 (II) avec le brome dans l'acide acétique glacial comme solvant à la température du bain-marie bouillant pendant une durée de 2 à 4 heures pour obtenir la phényl-6 2H-pyridazinone-3 25 (III) correspondante. On transforme la phényl-6 2H-pyridazinone-3 (III) en la chloro-3 phényl-6 pyridazine (IV) correspondante par traitement avec un excès
d ' oxychlorure de phosphore à la température du bain-marie bouillant pendant 4 à 8 heures. L'interaction de la chloro-3 phényl-6 pyridazine (IV) et d'une acylhydrazine (V) à la température de reflux dans un solvant constitué d'un alcanol inférieur pendant une durée de 24 à 48 heures fournit les phényl-6 1,2,4-triazolo[4j3-b]pyridazines (VI) correspondantes de l'invention.
On peut également facilement préparer les nouveaux composés de l'invention selon le schéma réactionnel suivant :
f où R , R„ et R ont la même définition que ci-dessus. Selon ce schéma réac-1 ^
tionnel, on fait réagir une chloro-3 phényl-6 pyridazine convenablement substituée (IV) avec l'hydrate d'hydrazine à la température de reflux dans un solvant constitué d'un alcanol inférieur pendant une durée de 12 à 24 heures pour obtenir 1'hydrazino-3 phényl-6 pyridazine (VII) correspondante. La cyclisation des dérivés de type hydrazino-3 (VII) avec des orthoformiates d'alkyle inférieur fournit les composés de formule (VIII) où R^ représente un atome d'hydrogène.
4 '
La cyclisation des dérivés de type hydrazino-3 (VII) avec des anhydres d'acide alcanoïque inférieur, des chlorures d'acide alcanoïque inférieur ou des orthoesters d'acide alcanoïque inférieur fournit les composés de formule (IX) où R^ représente un radical alkyle inférieur. On peut effectuer les cyclisations 5 avec ou sans catalyse par des bases telles que la pyridine ou les trialkylamines inférieures. On effectue de préférence la cyclisation avec les orthoformiates d'alkyle inférieur et les orthoesters d'acide alcanoïque inférieur sans catalyse et sans solvant bien qu'on puisse utiliser un solvant inerte. On effectue généralement les cyclisations par chauffage en présence ou non d'un 10 solvant entre 50 et 175°C.
Les nouveaux composés de l'invention présentent une activité antihypertensive à des doses non toxiques et ils sont donc utiles comme agents hypotenseurs. On a étudié les propriétés pharmacologiques des composés et observé qu'il existait, comme il est souhaitable, une différence importante 15 entre les doses produisant un abaissement de la pression sanguine et celles provoquant des symptômes toxiques. On a mis en évidence les propriétés hypo-tensives des composés de l'invention lorsqu'on les administre par voie orale à des animaux à sang chaud et plus particulièrement à des mammifères de la façon suivante : on assujettit des rats albinos mâles normotendus de souche 20 Wistar pesant environ 250 g sur des planchettes en position étendue sur le dos avec une toile et des cordons immobilisant les membres. On anesthésie les zones fémorales (par infiltration sous-cutanée de lidocal'ne) et on expose les artères iliaques primitives gauche ou droite et on pose une pince à artère en position proximale et on ligature en position distale. On effectue des incisions 25 au voisinage de la ligature et on insère des cathéters courts en Nylon que l'on maintient en place par ligature. On munit l'autre extrémité des cathéters d'aiguilles sans cône de 55/100 fixées à des tubes de polyéthylène à paroi épaisse. On administre les composés à étudier aux animaux par gavage avec une sonde gastrique. On étudie les composés à la dose de 100 mg/kg en les mettant 30 en suspension ou en les dissolvant dans une solution aqueuse d'amidon à TL
dont 0,2 ml apporte la dose désirée pour 100 g de poids corporel. On mesure la pression artérielle moyenne 4 heures et 24 heures après administration des composés. On effectue des comparaisons par rapport à la pression moyenne témoin qui est de 122 mm de mercure correspondant à la valeur moyenne de plusieurs 35 témoins mesurée pendant les mois d'essais. On mesure les pressions sanguines avec 8 jauges à contrainte Statham P 23 Db (Statham Instruments, Inc., Los Angeles, Californie), fixées à un enregistreur Dynograph Beckman muni de 8 préamplificateurs pour jauges de contrainte avec des circuits d'établissement de la moyenne pour mesurer la pression sanguine artérielle moyenne. Les
5
résultats obtenus avec des composés caractéristiques de l'invention figurent dans le tableau I ci-après.
On a également étudié l'activité antihypertensive des nouveaux composés de l'invention selon un mode opératoire où on utilise de la 5 façon suivante des rats à hypertension spontanée» On administre à des rats mâles adultes (de 16 à 20 semaines) présentant une hypertension spontanée et pesant environ 300 g (Taconic Farms, Germantown, New York) les composés à étudier par gavage à la dose de 100 mg/kg en administrant ou non à l'heure zéro une charge de 25 ml/kg de chlorure de sodium à 0,9%. On administre une 10 seconde dose identique après 24 heures et on mesure à la vingt-huitième heure la pression sanguine artérielle moyenne des rats non anesthésiés par ponction directe de l'artère fémorale. Les résultats obtenus dans cet essai avec les composés caractéristiques de l'invention figurent également dans le tableau I ci-après.
15 Les nouveaux composés de l'invention se donc révélés très utiles pour réduire une hypertension sanguine chez les mammifères lorsqu'on les administre à des doses journalières d'environ 1,0 à environ 25,0 mg par kg de poids corporel. Une posologie préférée pour obtenir les résultats optimaux correspond donc à environ 5,0 à environ 15,0 mg par kg de poids corporel et 20 par jour et on utilise des doses unitaires telles qu'en 24 heures un sujet pesant environ 70 kg reçoive environ 0,35 à environ 1,0 g de composé actif. On peut ajuster la posologie pour obtenir la réponse thérapeutique optimale. Par exemple, on peut administrer plusieurs doses divisées chaque jour ou réduire les doses si la situation thérapeutique le demande. Un avantage 25 important des composés actifs de l'invention est qu'on peut les administrer facilement par voie orale, intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée.
Les nouveaux composés de l'invention se sont révélés très utiles pour calmer l'anxiété des mammifères lorsqu'on les administre à la dose journalière d'environ 0,03 à environ 10,0 mg par kg de poids corporel. Une 30 posologie préférée pour obtenir les résultats optimaux est comprise entre environ 0,1 et environ 5,0 mg par kg de poids corporel et par jour et on utilise des doses unitaires telles qu'un sujet pesant environ 70 kg reçoive en 24 heures environ 7,0 mg à environ 0,35 mg de composé actif. On peut ajuster cette posologie pour obtenir la réponse thérapeutique optimale. Par 35 exemple,on peut administrer chaque jour plusieurs doses divisées ou réduire les doses si la situation thérapeutique le demande. Un avantage important des composés actifs de l'invention est qu'on peut les administrer facilement par voie orale, intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée.
6
Les nouveaux composés de l'invention possèdent une activité sur le système nerveux central à des doses non toxiques et sont donc utiles comme agents anxiolytiques. Ils produisent certaines réponses dans des essais standards sur les animaux de laboratoire que l'on sait présenter une 5 bonne corrélation avec la suppression de 1' anxiété chez l'homme. On a soumis les composés à des essais pharmacologiques et constaté qu'il existait comme il est souhaitable un écart important entre les doses ayant un effet anxiolytique et les doses provoquant des symptômes toxiques.
On a établi les propriétés anxiolytiques des nouveaux composés 10 de l'invention selon un essai qui mesure la protection contre les convulsions provoquées par l'administration de pentylènetétrazole. On administre des doses progressives des composés de l'invention par voie orale dans un véhicule constitué d'amidon à 2% à des groupes d'au moins 5 rats. Au moment où on estime que l'effet est maximal, on traite les rats par voie intraveineuse 15 avec du pentylènetétrazole à une dose de 21 à 23 mg/kg de poids corporel. On estime que cette dose provoque des contractions cloniques chez 997» des rats non protégés. On calcule la des composés étudiés qui est la dose proté
geant 50% des animaux selon la méthode D.H. Finney décrite dans "Statistical Methods in Biological Assay", seconde édition, Hafner Publishing CO., 20 New York, 1964, pages 456-457. Des résultats caractéristiques figurent dans les tableaux II et III ci-après où figurent également les résultats que l'on obtient avec le Chlordiazépoxide ou le Méprobamate que l'on étudie exactement de la même façon. On a signalé [R.T. Hill et D.H. Tedeschi, "Animal Testing and Screening Procédures in Evaluating Psychotropic Drugs" dans "An Introduc-25 tion to Psychopharmacology", Eds. R.R„ Rech et K.E. Moore, Raven Press,
New York, pages 237-288 (1971)] qu'il existait un degré élevé de corrélation entre l'antagonisme des contractures provoquées par le phénylènetétrazole chez le rat et l'effet anxiolytique chez les animaux supérieurs à sang chaud.
30 Un autre essai que l'on a utilisé pour évaluer les effets anxiolytiques est la technique d'évitement passif non conditionné décrite par J.R. Vogel, B. Beer et D.E. Clody, "A Simple and Reliable Conflict Procédure for Testing Anti-Anxiety Agents", Psychopharmacologia, Vol. 21,
pages 1-7 (1971). On soumet les rats à une situation de conflit selon une 35 modification de cette méthode. On administre des doses orales graduées du composé à étudier en suspension dans un véhicule constitué d'amidon à 2% renfermant également deux gouttes de polyéthylèneglycol et du polysorbate 80
7
ou le véhicule seul (témoin) à des groupes de 6 rats non accoutumés Sprague-Dawley pesant 200 à 220 g que l'on a privé d'eau pendant 48 heures et d'aliments pendant 24 heures. Au moment de l'effet maximal, on place chaque rat dans une boîte de Plexiglas munie d'un circuit de comptage 5 raccordé entre le plancher grillagé en acier inoxydable et un tube de boisson en acier inoxydable passant par un trou d'une des parois de la boîte. Le circuit comporte un stimulateur produisant des impulsions carrées monophasées de 60 cycles ayant une intensité de 0,2 milliampère, un dispositif de synchronisation qui laisse des périodes alternées sans choc de 5 secondes 10 et des périodes avec choc possible de 5 secondes pendant une période d'essai de 5 minutes, et un compteur électromagnétique pour compter le nombre de chocs reçus par un rat pendant la période de choc possible avec un délai d'une demi-seconde entre les chocs successifs. Après avoir placé le rat dans la boîte, on le laisse l'explorer et boire la solution à 10% de glucose apportée par le tube. Après 20 secondes, où on laisse boire sans punition, on met en marche le dispositif de synchronisation et le reste du circuit pour réaliser des périodes alternées de 5 secondes sans choc ou avec choc possible. On note le nombre de chocs reçu par le rat pendant une période d'essai de 5 minutes. On utilise le pourcentage de rats recevant 9 chocs 20 ou plus en 4 à 5 minutes à chaque dose pour calculer la dose médiane efficace (DE ). Les résultats de cet essai sur un composé caractéristique de l'invention figurent dans le tableau IV ci-après.
On obtient des compositions renfermant les composés de l'invention limpides, stables et convenant à l'administration parentérale 25 en dissolvant 0,10% à 10,0% en poids du composé actif dans un véhicule constitué d'un ou plusieurs polyalcools aliphatiques. La glycérine, le polypropylèneglycol et les polyéthylèneglycols conviennent particulièrement bien. Les polyéthylèneglycols sont des mélanges de polyéthylèneglycols non volatils normalement liquides solubles dans l'eau et les liquides orga-30 niques, ayant des poids moléculaires d'environ 200 à 1500, Bien que la quantité de composé actif dissoute dans un tel véhicule puisse varier entre 0,10 et 10,0% en poids, on préfère qu'elle soit comprise entre environ 3,0 et environ 9,0% en poids. Bien qu'on puisse utiliser divers mélanges des polyéthylèneglycols non volatils précités, on préfère utiliser un mélange 35 ayant un poids moléculaire moyen d'environ 200 à environ 400.
En plus du composé actif, les solutions parentérales peuvent également renfermer divers conservateurs que l'on peut utiliser pour éviter la contamination par les bactéries et les champignons. Les conservateurs que
8
l'on peut utiliser à cet effet sont par exemple le chlorure de myristyl-gamma-picolinium, le chlorure de benzalkonium, l'alcool phénéthylique,
l'oxyde de p-chlorophényle et d'a-glycéryle, les méthyl- et propylparabens et le thimérosal. Il est également souhaitable en pratique d'utiliser des 5 antioxydants. Les antioxydants appropriés sont par exemple le bisulfite de sodium, le métabisulfite de sodium, et le formaldéhydesulfoxylate sodique. Généralement, on utilise environ 0,05 à environ 0,2% d'antioxydants.
Les compositions finies pour injection intramusculaire renferment de préférence 0,25 à 0,50 mg/ml de composé actif. Les nouveaux 10 composés de l'invention conviennent également à l'administration par voie intraveineuse lorsqu'on les dilue par l'eau ou des diluants convenables tels que le glucose isotonique en quantité appropriée. Pour l'administration intraveineuse, des concentrations initiales pouvant descendre à 0,05 à 0,25 mg/ml d'ingrédient actif conviennent,
15 On peut administrer les composés actifs de l'invention par voie orale, par exemple, avec un diluant Inerte ou un support comestible assimilable, les introduire dans des capsules de gélatine dure ou molle, les façonner en comprimés ou les incorporer directement aux aliments. Pour l'administration thérapeutique par voie orale, on peut incorporer les 20 composés actifs à des excipients et les utiliser sous forme de comprimés, de pilules, de capsules, d'élixirs, de suspensions, de sirops, de cachets et similaires. Ces compositions ou préparations doivent renfermer au moins 0,1% du composé actif. Les pourcentages des composés actifs dans les compositions et préparations peuvent bien entendu varier et être comprises en 25 pratique entre environ 2% et environ 60% du poids unitaire, La quantité de composé actif que renferment ces compositions thérapeutiques est telle qu'on obtienne une posologie appropriée. On préfère que les concentrations des compositions ou préparations selon l'invention soient telles qu'une dose unitaire d'administration par voie orale renferme entre environ 0,1 et 5,0 mg 30 de composé actif.
Les comprimés, pastilles, pilules, capsules et similaires peuvent également renfermer les composants suivants : un liant tel que la gomme adragante, la gomme arabique, l'amidon de maïs ou la gélatine ; un excipient tel que le phosphate dicalcique ; un agent désintégrant tel que 35 l'amidon de maïs, l'amidon de pommes de terre, l'acide alginique et similaires ; un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ; un édulcorant tel que le saccharose, le lactose ou la saccharine ou un agent d'aromatisation tel que l'essence de menthe, l'essence de Wintergreen ou un arôme à la cerise. Lorsque les doses unitaires sont sous forme de capsules, elles peuvent
9
en plus des matières précitées renfermer un support liquide tel qu'une huile grasse. Diverses autres matières peuvent être présentes sous forme de revêtements ou pour modifier d'autres façons la forme physique des doses unitaires. Par exemple, on peut enrober des comprimés, des pilules ou des capsules de 5 gomme-laque, de sucre ou des deux. Un sirop ou un élixir peuvent renfermer le composé actif, du saccharose comme édulcorant, du méthyl- et du propylparabens, comme conservateurs, un colorant et un arôme, par exemple un arôme de cerise ou d'orange. Bien entendu, les matières utilisées pour préparer les doses unitaires doivent avoir une pureté convenant à l'emploi pharmaceutique et 10 être pratiquement non toxiques aux quantités utilisées.
L'invention concerne également de nouvelles phényl-6 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines substituées utiles comme agents hypotenseurs et anxiolytiques que l'on peut représenter par la formule développée suivante :
15
R
où R^, R^ et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant jusqu'à 3 atomes de carbone sous réserve qu'au moins un 20 des symboles R^ et R^ représente un atome d'hydrogène et deux des substituants R^, R^_, Rg et R^ représentent un atome d'hydrogène et les deux substituants restants représentent un radical fluoro, chloro, bromo, méthyle, méthoxy, nitro, amino ou trifluorométhyle. On peut facilement préparer ces nouveaux composés selon les schémas réactionnels précédents si ce n'est que le fragment 25 de formule :
r.
comme précédemment défini, est remplacé par le fragment de formule
30
10
qui vient d'Être défini. Selon l'invention, on considère que ces composés sous forme des bases libres sont équivalents à leurs sels d'addition d'acides non toxiques.
oxo-6 pyridazinyl-3)benzonitrile [Journal of Médicinal Chemistry 17, 281 10 (1974)] dans 500 ml d'acide acétique glacial en agitant au bain-marie bouillant puis on dissout 56 ml de brome liquide dans 500 ml d'acide acétique et on ajoute cette solution en une seule fois au mélange agité.
Après environ une demi-heure de chauffage, on observe une réaction exothermique énergique avec expulsion de l'excès de brome et d'acide bromhydrique. On dilue 15 le mélange réactionnel avec 4 litres d'eau distillée, on sépare par filtration le solide formé, on lave abondamment à l'eau le gâteau de filtre et on sèche à l'air. On recristallise ce produit dans une grande quantité d'alcool éthy-lique pour obtenir le p-(dihydro-l,6 méthyl-4 oxo-6 pyridazinyl-3)benzonitrile sous forme d'un solide blanc.
20 On chauffe au bain-marie bouillant^ pendant 3 heures, 46,9 g de ce produit et 250 ml d'oxychlorure de phosphore. On décompose l'excès d'oxy-chlorure de phosphore en ajoutant lentement le mélange réactionnel à de la glace pilée en agitant. On sépare par filtration le solide formé, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide. On recristallise la matière dans l'alcool 25 méthylique pour obtenir le p-(chloro-6 méthyl-4 pyridazinyl-3)benzonitrile.
On agite à reflux pendant 18 heures un mélange de 14,6 g du composé ci-dessus, 9,4 g de formylhydrazine et 175 ml d'alcool butylique. On concentre le mélange réactionnel pour chasser le solvant, on triture le concentré avec de l'éther de pétrole et on filtre. On sèche le gâteau de 30 filtre à l'air, on recristallise deux fois le solide jaune dans l'alcool méthylique et on recristallise à nouveau les cristaux jaune clair dans le méthanol pour obtenir le produit désiré. F. : 240-243°C.
EXEMPLE 2
Préparation du p-(diméthyl-3,7 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinyl-6)benzonitrile 35 On dissout à chaud 1,48 g d'hydrazide de l'acide acétique dans 50 ml d'alcool butylique puis on ajoute 4,58 g de p-(chloro-6 méthyl-4 pyridazinyl-3)benzonitrile (préparé comme dans l'exemple 1) et on obtient la dissolution complète après 10 minutés de chauffage. On chauffe alors la
11 '
solution à reflux pendant 18 heures. On concentre le mélange réactionnel pour obtenir 5,8 g d'un solide orange que l'on lave à l'éther de pétrole. On dissout ce produit dans un mélange 1/1 d'alcool éthylique et d'acétone et on filtre sur une couche de gel de silice. On lave abondamment le 5 filtre à l'acétone et on concentre les filtrats combinés sous forme d'un solide jaune. On dissout ce solide dans 100 ml d'acétone et on refroidit la solution dans un mélange d'acétone et de carboglace pour obtenir un solide jaune-brun qu'on recueille par filtration, qu'on lave abondamment à l'éther de pétrole et qu'on sèche à l'air. On dissout ce produit dans l'alcool 10 méthylique, on traite avec du charbon activé et on filtre. On utilise le filtrat pour recristalliser 1,06 g de cristaux jaunâtres. On recristallise deux fois dans le méthanol 500 mg de ces cristaux et on sèche sous vide pour obtenir le produit désiré ; F. : 242-244°C.
EXEMPLE 3
15 Préparation du p-(éthyl-3 méthyl-7 l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinyl-6 benzonitrile
On agite à reflux pendant 24 heures un mélange de 102,13 g de propionate d'éthyle, 50 g d'hydrate d'hydrazine et 150 ml d'alcool éthylique. On concentre le mélange réactionnel pour chasser le solvant puis on refroidit par la glace et on agite avec de l'éther de pétrole. On obtient un solide blanc qu'on filtre, qu'on lave à l'éther de pétrole et qu'on sèche sous vide pour obtenir 1'hydrazide de l'acide propionique sous forme d'un solide cristallin blanc.
On dissout 30,8 g du composé ci-dessus dans un litre d'alcool butylique (séché sur tamis moléculaire 3-A), puis on ajoute 40,0 g de p-(chloro-6 méthyl-4 pyridazinyl-3)benzonitrile (préparé comme dans l'exemple 1) et on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 18 heures. On concentre le mélange réactionnel pour chasser le solvant et on triture le concentré avec de l'éther de pétrole et on filtre. On sèche le gâteau de filtre sous vide pour obtenir un solide jaune qu'on recristallise dans l'alcool méthylique pour obtenir le produit désiré ; F. : 192-195°C.
EXEMPLE 4
Préparation du p-(éthyl-3 méthyl-7 1, 2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinyl-6)benzamide On dissout 4,5 g de p-(éthyl-3 méthyl-7 1,2,4-triazolo[4,3-b]-35 pyridazinyl-6)benzonitrile (préparé comme décrit dans l'exemple 3) dans 50 ml d'alcool éthylique en chauffant puis on ajoute 50 ml de peroxyde d'hydrogène à 307» en faisant tourbillonner puis finalement 50 ml d'hydroxyde de sodium 2 N en faisant tourbillonner. On laisse le mélange reposer à la température
20
25
30
ordinaire pendant 3 heures puis on le concentre presque à sec en chauffant au minimum. On dilue le concentré par l'eau, on filtre puis on lave le gâteau de filtre à l'eau et on le sèche à l'air. On dissout le produit dans l'acétone et on filtre pour éliminer les matières insolubles puis on recristallise pour obtenir le produit désiré sous forme d'un solide jaune ; F.: 210-213°C.
EXEMPLE 5
Préparation de la méthyl-7 (m-nitrophényl)-6 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine
On ajoute 28 g de (m-nitrobenzoyl)-3 butyronitrile [préparé comme décrit dans J. Org. Chem. Vol. 38, n° 23, pages 4044-4048 (1973)]
à un litre d'acide chlorhydrique 6 N et on agite à reflux pendant une heure en utilisant un agitateur magnétique et une enveloppe chauffante. On refroidit le mélange réactionnel et on l'extrait par le chlorure de méthylène. On sépare la couche organique et on l'extrait par le bicarbonate de sodium saturé. On ajoute la couche de bicarbonate goutte à goutte à une solution froide agitée d'acide chlorhydrique et on maintient le solide obtenu au froid dans la glace puis on le filtre et on le sèche à 1 'air pour obtenir 27,24 g d'acide (m-nitrobenzoyl)-3 butyrique sous forme d'un solide blanc. On mélange la totalité du composé précédent avec 12,8 ml d'hydrate d'hydrazine à 99% dans 140 ml d'alcool éthylique et on agite à reflux pendant 3 heures. Un solide commence à apparaître après une demi-heure. On refroidit le mélange réactionnel au bain-marie glacé, on sépare le solide obtenu par filtration et on le sèche à l'air pour obtenir la dihydro-4,5 méthyl-5 (m-nitrophényl)-ô 2H-pyridazinone-3 sous forme de cristaux blancs à jaune clair.
On dissout 24,9 g de ce produit dans 200 ml d'acide acétique glacial chaud et agité puis on ajoute goutte à goutte en 15 minutes avec dégagement d'acide bromhydrique gazeux 6,2 ml de brome dissous dans 50 ml d'acide acétique glacial. On chauffe le mélange réactionnel pendant encore 20 minutes pour chasser l'acide bromhydrique puis on le verse dans de la glace pilée. On filtre le solide obtenu et on le lave avec de grandes quantités d'eau puis on le sèche sous vide pour obtenir 24,2 g de méthyl-5 (m-nitrophényl)-6 2H-pyridazinone-3 sous forme d'un solide crème.
On combine 22,7 g du composé précédent à 230 ml d'oxychlorure de phosphore et on chauffe au bain-marie bouillant pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel par portions dans de la glace pilée en agitant. On sépare par filtration le solide obtenu, on le lave abondamment à l'eau et on le sèche à l'air pour obtenir 15,6 g de chloro-3 méthyl-5 (m-nitrophényl)-ô pyridazine sous forme d'un solide jaune-brun.
13
On agite à reflux pendant 18 heures un mélange de 14,97 g du composé ci-dessus, 1,2 g de formylhydrazine et 200 ml d'alcool butylique. On décante le mélange réactionnel pour séparer les matières insolubles et on refroidit la portion liquide au bain-marie glacé pour obtenir 13,28 g d'un 5 solide cristallin brun. On dissout cette matière dans 300 ml d'alcool méthylique bouillant puis on filtre pour éliminer les matières insolubles. On clarifie le filtrat en le traitant avec du charbon activé puis on le filtre. On concentre le filtrat à faible volume et on le refroidit pour obtenir le produit désiré sous forme d'un solide brun jaunâtre ; F. : 213-218°C. 10 EXEMPLE 6
Préparation de la (m-aminophényl)-6 méthyl-7 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine
On agite dans un appareil de Parr, sous une pression d'hydrogène de 2,75 bars pendant 1,5 heure, un mélange constitué de 2,28 g de méthyl-7 (m-nitrophényl)-6 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine (préparée comme décrit dans 15 l'exemple 5), 100 ml d'alcool éthylique et une quantité catalytique d'oxyde de . platine. On filtre le mélange réactionnel pour éliminer le catalyseur et on concentre le filtrat pour obtenir le produit désiré sous forme d'un solide jaune ; F. : 182-186°C.
EXEMPLE 7
20 Préparation de la (p-bromophényl)-6 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine
On chauffe à reflux un mélange de 3,76 g de (p-bromophényl)~3 chloro-6 pyridazine, 1,80 g de formylhydrazine et 50 ml d'alcool butylique et on laisse le reflux se poursuivre pendant une nuit. On laisse refroidir le mélange réactionnel et on lave le produit précipité à l'eau, on le sèche à 25 l'air et on le recristallise dans l'alcool méthylique ; F. : 209-2110C„
EXEMPLE 8
Préparation de la (p-fluorophényl)-6 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine
On agite 87 g de (p-fluorophényl)-ô dihydro-4,5 2H-pyridazi-none-3 (préparée comme dans l'exemple 6 du brevet des Etats-Unis d'Amérique 30 n° 3.689.652) dans 800 ml d'acide acétique glacial dans un ballon de 2 litres à trois cols chauffé au bain-marie bouillant. On prépare dans une ampoule à robinet une solution de 24,1 ml de brome liquide dans 100 ml d'acide acétique glacial. On ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel chauffé avec agitation 15 ml de cette solution de brome jusqu'à ce que le mélange devienne plus 35 clair. On ajoute ensuite le reste de la solution de brome en chauffant et en agitant pendant environ 30 minutes. On chauffe ensuite le mélange réactionnel pendant encore une heure puis on le verse sur de la glace pilée. On recueille par filtration le solide formé, on le lave à l'eau et on le sèche à l'air
S
14
pendant une nuit. On sèche ensuite le produit à 65°C pour obtenir 82,0 g de cristaux de (p-fluorophényl)-6 2H-pyridazinone-3 ; F. : 265-268cC.
On combine la totalité du composé ci-dessus à 500 ml d'oxy-chlorure de phosphore et on chauffe au bain-marie bouillant pendant 5 heures.
phosphore avec un évaporateur rotatif puis on ajoute un litre d'eau glacée en agitant. On sépare par filtration le produit solide, on lave à l'eau et on sèche à l'air pendant une nuit. On reprend le solide dans 2 litres de chloroforme, on traite avec du charbon activé et on filtre sur terre de 10 diatomées. On concentre le filtrat chloroformique à un faible volume, on recueille par filtration le précipité formé et on le lave au chloroforme puis on le sèche à l'air pour obtenir des cristaux rosâtres de chloro-3 (p-fluorophényl)-ô pyridazine.
15 zine et 40 ml d'alcool butylique. On chauffe le mélange à reflux et on maintient le reflux pendant une nuit. On refroidit le mélange au bain-marie glacé et on recueille le précipité par filtration, on le lave à l'alcool butylique et on le sèche pendant une nuit. On recristallise la matière sèche dans l'alcool éthylique pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux ;
à 80°C en agitant de façon continue 86,3 g de (p-bromophényl)-6 dihydro-4,5 25 2H-pyridazinone-3 (préparée comme décrit dans l'exemple 5 du brevet des
Etats-Unis d'Amérique n° 3.689.652). On ajoute goutte à goutte à 75-80°C en une heure une solution de 60 g de brome dans 80 ml d'acide acétique. Un solide se sépare vers la fin de l'addition. On chauffe le mélange réactionnel en agitant au bain-marie bouillant pendant encore une demi-heure puis on le 30 verse dans 3 litres d'un mélange d'eau et de glace pilée. On recueille par filtration le solide blanc formé et on le sèche à l'air. On recristallise le produit dans l'alcool éthylique pour obtenir la (p-bromophényl)-6 2H-pyridazi none-3.
3^ du produit ci-dessus et 9,10 g de cyanure cuivreux dans 70 ml de diméthyl-formamide. Pendant cette période, un solide précipite. On verse le mélange chaud dans une solution de 46 ml d'éthylènediamine dans 230 ml d'eau. On agite le mélange au bain-marie glacé pendant 30 minutes, on recueille le précipité par filtration et on lave à l'eau jusqu'à ce que les liquides de
5 On refroidit le mélange réactionnel et on chasse l'excès d'oxychlorure de
On mélange 2,5 g du composé ci-dessus à 1,46 g (de formylhydra-
On agite à reflux pendant 5,5 heures un mélange de 19,20 g
15
lavage soient incolores pour obtenir le p-(dihydro-1,6 oxo-6 pyridazinyl-3)-benzonitrile sous forme d'un solide jaune.
On chauffe à reflux pendant 3 heures une solution agitée de 3,42 g du produit précédent dans 25 ml d'oxychlorure de phosphore. On chasse 5 sous pression réduite la majeure partie de l'excès d'oxychlorure de phosphore puis on ajoute au concentré agité un mélange d'eau et de glace pilée. On recueille le solide par filtration et, après séchage à l'air, on le recristallise dans un mélange d'eau et de diméthylformamide pour obtenir le p-(chloro-6 pyridazinyl-3)benzonitrile sous forme de cristaux, F. : 236-238°C. 10 On agite à reflux pendant 17 heures et 45 minutes un mélange de 1,00 g du produit ci-dessus, 0,84 g de formylhydrazine et 25 ml d'alcool butylique normal. On chasse le solvant sous pression réduite et on triture le résidu avec de l'alcool éthylique. On filtre le mélange et on recristallise le solide dans un mélange de diméthylformamide et d'eau pour obtenir le 15 p-(l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinyl-6)benzonitrile sous forme d'un solide orange; F. : 272-274°C.
EXEMPLE 10
Préparation du m-(méthyl-7 l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinyl-6)benzonitrile
En agitant au bain-marie bouillant, on met en suspension 15 g 20 de m-(tétrahydro-1,4,5,6 méthyl-4 oxo-6 pyridazinyl-3)benzonitrile [Journal of Médicinal Chemistry 17, 281 (1974)] dans 75 ml d'acide acétique glacial. On ajoute ensuite goutte à goutte en 15 minutes 3,75 ml de brome dans 25 ml d'acide acétique. On chauffe le mélange réactionnel au bain-marie bouillant pendant encore 30 minutes puis on le verse sur de la glace pilée. On recueille 25 par filtration le solide obtenu, on le lave abondamment à l'eau et on le sèche pour obtenir le m-(dihydro-1,6 méthyl-4 oxo-6 pyridazinyl-3)benzonitrile sous forme d'un solide crème.
On chauffe au bain-marie bouillant pendant 3 heures 10,0 g de la matière ci-dessus et 100 ml d'oxychlorure de phosphore. On décompose l'excès 30 d'oxychlorure de phosphore en ajoutant lentement le mélange réactionnel à de l'eau froide en agitant. On filtre le solide obtenu et on lave abondamment le gâteau de filtre avec de l'eau. On sèche le produit à l'air pour obtenir le m-(chloro-6 méthyl-4 pyridazinyl-3)benzonitrile sous forme d'un solide crème.
On agite à reflux pendant 18 heures un mélange de 3,0 g du 35 composé ci-dessus, 1,57 g de formylhydrazine et 100 ml d'alcool butylique. On refroidit le mélange réactionnel au bain-marie glacé et on le filtre pour recueillir le solide formé. On recristallise ensuite le produit désiré dans l'alcool méthylique pour obtenir un solide crème ; F. 214-216°C.
16
EXEMPLE 11
Préparation de la propyl-3 (a,a,a-trifluoro m-tolyl)-6 l,2,4-triazolo[4,3-b3-pyridazine
On dissout 112 g d'acide p-toluènesulfonique dans 500 ml 5- de tétrahydrofuranne en agitant. On ajoute ensuite par portions en agitant 106 g de morpholine. On ajoute 95,63 g de m-trifluorométhy'lbenzaldéhyde et on agite le mélange réactionnel à reflux pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on ajoute une solution de 42,2 g de cyanure de potassium dans 75 ml d'eau. On poursuit le chauffage à reflux du mélange en l'agitant pendant 10 une nuit. On concentre le mélange réactionnel pour chasser le solvant et on soumet le concentré à un partage entre l'eau et le chloroforme,, On lave la couche organique avec du bisulfite de sodium saturé, on sèche sur sulfate de magnésium, on traite avec du charbon activté et on filtre. On concentre le filtrat sous vide pour obtenir 1'a-(a,a,a-trifluoro m-tolyl)morpholino-15 acétonitrile sous forme d'une huile jaune foncé. On dissout 67,0 g de l'huile ci-dessus dans 2 litres de tétrahydrofuranne en agitant à la température ordinaire. On poursuit l'agitation en ajoutant huit portions de 10 ml d'acrylate d'éthyle et neuf portions de 5 ml d'une solution d'hydroxyde de potassium à 307o dans 1 'alcool éthylique en 5 heures. Cette réaction est légère-20 ment exothermique. On poursuit l'agitation du mélange réactionnel à la température ordinaire pendant une nuit. On traite le mélange avec du charbon activé et on filtre. On concentre le filtrat pour chasser le solvant puis on purifie plusieurs fois avec du toluène. On agite le concentré avec de l'éther éthylique et on filtre pour éliminer les matières insolubles. On concentre le 25 filtrat sous forme d'une huile jaune que l'on chromatographie sur une colonne de verre de 75 cm x 8 cm renfermant du gel de silice avec du chloroforme comme solvant. On chasse le chloroforme de la matière chromatographiée pour obtenir 47,0 g de y-cyano y-(a,a,a-trifluoro m-tolyl )morpholinobutyrate d'éthyle sous forme d'une huile jaune. On combine la totalité du produit 30 précédent à deux litres d'alcool éthylique et 7,3 ml d'hydrate d'hydrazine. On agite le mélange à reflux pendant 18 heures puis on le concentre pour chasser le solvant et obtenir une huile jaune qu'on agite avec de l'éther de pétrole pour obtenir 14,55 g de dihydro-4,5 (a,a,a-trifluoro m-tolyl)-6 2H-pyridazinone-3 sous forme d'un solide blanc, On dissout la totalité du 35 produit ci-dessus dans 225 ml d'acide acétique glacial à la température ordinaire puis on dissout 3,33 ml de brome dans 25 ml d'acide acétique et on ajoute 2,5 ml de cette solution à la matière de départ au-dessus de la température ordinaire. On chauffe le mélange réactionnel au bain-marie
17
bouillant pendant une demi-heure en ajoutant goutte à goutte le reste de la solution de brome dans l'acide acétique. Après décoloration totale, on chauffe le mélange réactionnel au bain-marie bouillant pendant une demi-heure puis on le concentre pour chasser le solvant. On lave le concentré solide à l'eau, 5 on filtre et on sèche à l'air pour obtenir la (a,et,a-trifluoro m-tolyl)-6 2H-pyridazinone-3 sous forme d'un solide crème.
On chauffe au bain-marie bouillant pendant 18 heures 12,55 g du produit ci-dessus et 200 ml d'oxychlorure de phosphore. On concentre le mélange réactionnel pour chasser l'excès d'oxychlorure de phosphore et on 10 triture le concentré avec de l'eau froide. On filtre le solide obtenu et on lave le gâteau de filtre à l'eau. On sèche le produit à l'air pour obtenir la chloro-3 (a,a,a-trifluoro m-tolyl)-6 pyridazine sous forme d'un solide crème.
On agite à reflux pendant 48 heures un mélange de 6,0 g du produit précédent, 4,74 g d'hydrazide de l'acide butyrique et 75 ml d'alcool 15 butylique. On concentre le mélange réactionnel pour chasser le solvant et on reprend le concentré dans l'alcool éthylique, on traite avec du charbon activé et on filtre. On concentre le filtrat en un faible résidu, on refroidit au bain-marie glacé et on filtre le solide pour obtenir le produit désiré sous forme d'un solide crème. On recristallise ce produit dans l'alcool éthylique 20 et on le sèche sous vide pour obtenir des cristaux ; F. : 118-120°C.
EXEMPLE 12
Préparation du (méthyl-7 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinyl-6)-3 ' acétanilide
On dissout dans 30 ml de pyridine à la température ordinaire 1,5 g de (m-aminophényl)-6 méthyl-7 l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine (préparée 25 comme dans l'exemple 6). On ajoute à cette solution 6,0 ml d'anhydride acétique et on chauffe le mélange réactionnel au bain-marie bouillant pendant une heure. On refroidit le mélange réactionnel au bain-marie glacé puis on le filtre. On lave le gâteau de filtre à l'éther de pétrole et on sèche pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux crème ; F. : 298-301°C. 30 EXEMPLE 13
Préparation de la (p-bromophényl)-6 méthyl-7 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine
On chauffe au bain-marie bouillant pendant 3 heures 10,0 g de (p-bromophényl)-ô méthyl-5 2H-pyridazinone-3 [Journal of Médicinal Chemistry 17, 281 (1974)] et 100 ml d'oxychlorure de phosphore. On ajoute le mélange 35 goutte à goutte à de l'eau froide en agitant. On sépare le solide par filtration et on le lave à l'eau pour obtenir la (p-bromophényl)-3 chloro-6 méthyl-4 pyridazine sous forme d'un solide gris.
18
On agite à reflux pendant 18 heures un mélange de 1,5 g du composé ci-dessus, 0,64 g de formylhydrazine et 25 ml d'alcool butylique. On refroidit le mélange réactionnel au bain-marie glacé, on filtre et on recristallise le solide dans l'alcool méthylique pour obtenir le produit désiré sous 5 forme d'un solide jaune ; F. : 219-222°C.
EXEMPLE 14
Préparation du p-(méthyl-7 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinyl-6)thio-benzamide
On dissout partiellement 2,1 g de p-(méthyl-7 1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazinyl-6)benzonitrile (préparé comme dans l'exemple 1) dans un 10 mélange solvant constitué de 50 ml de pyridine et 5,0 ml de triéthylamine.
On fait barboter de l'acide sulfhydrique dans le mélange réactionnel en trois heures pendant que le mélange réactionnel vire du jaune au vert. Un solide commence à se former dans le mélange réactionnel environ 15 minutes après que l'on a commencé à faire barboter l'acide sulfhydrique. On filtre ensuite le 15 mélange et on lave le solide jaune avec de l'éther de pétrole pour obtenir le produit désiré sous forme d'un solide jaune vif ; F. 268-272°C.
EXEMPLE 15
Préparation de la (bromo-3 p-méthoxyphényl)-6 1,2,4~triazolo[4,3-b]pyridazine On porte à reflux jusqu'à obtention d'une solution limpide 20 (environ 5 heures) une suspension de 100 g de (bromo-3 méthoxy-4 phényl)-6 2H-pyridazinone-3 [Journal Heterocyclic Chem. 11, 775 (1974)] dans 150 ml d'oxychlorure de phosphore. On refroidit la solution et on chasse l'excès d'oxychlorure de phosphore sous vide pour obtenir un solide brun qu'on triture avec de l'eau glacée. On recueille le solide par filtration et on le recirs-25 tallise pour obtenir la (bromo-3 méthoxy-4 phényl)-3 chloro-6 pyridazine.
On chauffe à reflux et on maintient à reflux pendant une nuit un mélange de 5,28 g du composé précédent, 75 ml d'alcool butylique et 2,88 g de formylhydrazine. On refroidit le mélange réactionnel à la température ordinaire et on recueille le produit par filtration. On recristallise cette 30 matière dans l'alcool éthylique pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux ; F. 226-228°C.
EXEMPLE 16
Préparation de la (p-chlorophényl)-6 méthyl-3 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine On dissout dans 250 ml d'acide acétique glacial entre 65 et 35 70°C en agitant 47,5 gde(p-chlorophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 (préparée comme dans l'exemple 1 du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.689.652). On ajoute ensuite par portions en 20 minutes une solution de 14 ml (42 g) de brome liquide dans 50 ml d'acide acétique. On agite le mélange réactionnel à 65°C pendant 3 heures puis on le refroidit à 4°C. On recueille le précipité,
19
on le lave avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On met le solide en suspension dans 500 ml d'eau, on ajoute 25 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré et on agite le mélange à la température ordinaire pendant une nuit. On recueille le précipité, on le lave avec 500 ml d'eau et on le sèche à 60°C pour obtenir la 5 (p-chlorophényl)-6 2H-pyridazinone-3.
On porte à reflux pendant 4 heures un mélange de 34,5 g du produit précédent et 150 ml d'oxychlorure de phosphore. On refroidit le mélange réactionnel et on le verse dans 2 kg de glace. Après 2 heures de repos, pendant lesquelles on agite de temps en temps, on recueille le précipité et on le 10 lave à l'eau. On dissout le solide dans 500 ml de benzène bouillant, on clarifie avec du charbon activé et on filtre. On refroidit le filtrat à la température ordinaire, on recueille le solide et on le lave avec une petite quantité de benzène et on le sèche à l'air. On recristallise cette matière dans l'alcool éthylique après traitement avec du charbon activé. On recueille le 15 produit, on le lave à l'alcool éthylique puis à l'éther pour obtenir la chloro-3 (p-chlorophényl)-6 pyridazine ; F. 209-211°C„
On porte à reflux pendant une nuit un mélange de '10,0 g du produit ci-dessus, 6,6 g d'hydrate d'hydrazine et 150 ml d'alcool butylique. On refroidit le mélange réactionnel, on le filtre et on lave le solide avec de 20 l'acool butylique et de l'eau. On concentre le filtrat d'alcool butylique avec un évaporateur rotatif et on obtient une quantité additionnelle de produit cristallin qu'on lave à l'alcool butylique et à l'eau. Les matières combinées sont constituées de (p-chlorophényl)-ô hydrazino-3 pyridazine ; F. : 156-160°C.
On chauffe jusqu'à dissolution un mélange de 6,6 g du produit 25 ci-dessus (préparé comme décrit), 140 ml de p-dioxanne et 4,64 g de diisopro-pyléthylamine. On refroidit ensuite la solution au voisinage de la température ordinaire et on ajoute 2,66 g de chlorure d"acétyle„ On refroidit le mélange réactionnel au bain-marie glacé et on poursuit l'agitation pendant une nuit. On chasse le solvant sous vide et on ajoute de l'alcool éthylique au résidu. 30 On chauffe le ballon pour précipiter un solide. On sépare cette matière par filtration et on concentre l'éthanol pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux ; F. : 208-210°C.
EXEMPLE 17
Préparation de la (p-chlorophényl)-6 méthyl-8 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine 35 On ajoute avec précaution 270 g de chlorure d'aluminium à une solution de 114 g d'anhydride méthylsuccinique dans 400 ml de chlorobenzène. On chauffe le mélange à 65°C pendant 1,5 heure, on refroidit, on arrête la réaction avec de la glace et de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait par le benzène. On extrait la couche benzénique avec du bicarbonate de sodium
20
aqueux. Après avoir ajusté le pH de la solution de bicarbonate à 6,3, on ajoute en agitant de l'acide chlorhydrique concentré lentement et en plusieurs heures. A pH 5,7, on sépare par filtration 78 g de cristaux blancs. On recristallise cette matière dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir 5 l'acide (p-chlorobenzoyl)~3 méthyl-2 propionique sous forme de cristaux blancs. On agite à reflux pendant 18 heures un mélange de 35,50 g du composé précédent, 85 ml d'hydrate d'hydrazine et 400 ml d'alcool éthylique. On concentre le mélange réactionnel à environ 75% de son volume d'origine, on refroidit au bain-marie glacé et on filtre pour obtenir 26,62 g de (p-chloro-10 phényl)-6 dihydro-4,5 méthyl-4 2H-pyridazinone-3 sous forme d'un solide jaune. On obtient 4,7 g additionnels de produit à partir du filtrat ci-dessus.
d'acide acétique glacial à la température ordinaire et en agitant. On dissout 8,2 ml de brome liquide dans 50 ml d'acide acétique glacial et on ajoute au 15 mélange réactionnel 25% de cette solution. On élève la température du mélange réactionnel jusqu'à ce que la coloration provoquée par le brome disparaisse. On ajoute le reste de la solution de brome en chauffant en 20 minutes. On chauffe le mélange réactionnel au bain-marie bouillant pendant encore une demi-heure puis on dilue par l'eau glacée. On sépare le solide obtenu par 20 filtration, on lave à l'eau et on sèche à l'air pour obtenir la(p-chlorophényl)-ô méthyl-4 2H-pyridazinone-3 sous forme d'un solide crème.
du composé précédent et 200 ml d'oxychlorure de phosphore. On concentre le mélange réactionnel pour chasser le solvant et on agite le concentré avec de 25 l'eau froide. On sépare le précipité par filtration et on lave le solide à l'eau pour obtenir la chloro-3 (p-chlorophényl)-ô méthyl-4 pyridazine sous forme d'un solide rose.
zine et 60 ml d'alcool butylique. On porte le mélange à reflux pendant 48 heures.
30 On refroidit le mélange réactionnel au bain-marie glacé et on sépare par filtration le solide obtenu, on lave à l'éther de pétrole et on sèche à l'air pour obtenir un solide jaune-brun. On recristallise le produit de l'exemple dans l'alcool méthylique après traitement avec du charbon activé pour obtenir des cristaux blancs ; F. : 230-233°C.
35 EXEMPLE 18
Préparation de la méthyl-3 (a,a,a-trifluoro m-tolyl)-6 l,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazine
On porte à reflux pendant 48 heures 6,0 g de chloro-3 (a,a,a-trifluoro m-tolyl)-6 pyridazine (préparée comme dans l'exemple 11),
On dissout le produit combiné ci-dessus (31,32 g) dans 250 ml
On chauffe au bain-marie bouillant pendant 18 heures 15,0 g
On mélange 2,0 g du composé ci-dessus à 1,08 g de formylhydra-
3,44 g d'acétylhydrazine et 75 ml d'alcool butylique normal. On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans l'alcool éthylique et on traite avec du charbon activé. On concentre le filtrat, on refroidit et on filtre pour obtenir un solide orange. On recristallise dans l'alcool méthylique pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux ; F. : 193-194°C.
EXEMPLE 19
Préparation de la (p-chlorophényl)-6 l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine
On chauffe à reflux pendant 48 heures un mélange de 9,0 g de chloro-3 (p-chlorophényl)-ô pyridazine (préparée comme décrit dans l'exemple 16), 5,1 g de formylhydrazine et 60 ml d'alcool butylique. On chauffe le mélange réactionnel, on filtre et on lave le solide à l'éther de pétrole puis à l'eau. On chauffe ensuite avec 125 ml d'éthanol et on recueille la matière insoluble par filtration. On refroidit le filtrat, on recueille le précipité et on le combine à la matière insoluble précédemment recueillie. On recristallise les solides combinés dans 130 ml d'alcool éthylique pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux ; F. : 216-218°C.
EXEMPLE 20
Préparation de la (a,et,et-trifluoro m-tolyl)-6 1, 2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine
On agite à reflux pendant 48 heures un mélange de 6,0 g de chloro-3 (a,a,a-trifluoro m-tolyl)-6 pyridazine (préparée comme dans l'exemple 11), 2,78 g de formylhydrazine et 75 ml d'alcool butylique. On concentre le mélange réactionnel pour chasser le solvant et on dissout le résidu dans l'alcool éthylique, on traite avec du carbon activé et on filtre. On refroidit le filtrat au bain-marie glacé et on recueille le solide crème. On chauffe le solide avec de l'éther éthylique puis on filtre le mélange. On recristallise le solide dans l'acétate d'éthyle pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux crème ; F. : 140-143°C.
EXEMPLE 21
Préparation de la (p-chlorophényl)-6 éthyl-3 l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine
On agite à la température de reflux pendant 48 heures un mélange de 9,0 g de chloro-3 (p-chlorophényl)-6 pyridazine (préparée comme dans l'exemple 16), 7,4 g d'hydrazide propionique et 60 ml d'alcool butylique. On refroidit le mélange, on filtre et on lave le solide avec de l'éther de pétrole puis de l'eau. On recristallise la matière dans 50 ml d'alcool éthylique pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux ; F. : 197-199°C.
22
EXEMPLE 22
Préparation de la (p-fluorophényl)-6 méthyl-3 1,2,4-triazolo[3,4-b]pyridazine
On porte à reflux jusqu'à obtention d'une solution limpide un mélange de 6,25 g de chloro-3 (p-fluorophényl)~6 pyridazine (préparée comme 5 dans l'exemple 8), 4,65 g d'acétylhydrazine et 50 ml d'alcool butylique. On refroidit le mélange réactionnel, on filtre et on lave le solide précipité à l'hexane puis à l'eau. On recristallise le solide dans 50 ml d'alcool éthylique pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux ; F. : 227-229°C.
EXEMPLE 23
10 Préparation de la méthyl-3 (m-nitrophényl)-6 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine
On agite et on chauffe au bain-marie bouillant un mélange de 9,9 g de (m-nitrophényl)-ô dihydro-4,5 pyridazone-3 [J. Medc Chem. 17, 273 (1974)] et 80 ml d'acide acétique glacial et on ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 2,41 ml de brome dans 10 ml d'acide acétique 15 glacial. On poursuit le chauffage et l'agitation pendant 45 minutes et on verse le mélange réactionnel sur de la glace pilée. On sépare le produit cristallin par filtration et on le lave à l'eau. Le rendement en (m-nitro-phényl)-6 pyridazone-3, F. : 275°C, est presque quantitatif.
On chauffe au bain-marie bouillant pendant 4 heures un mélange 20 de 6 g du produit ci-dessus et 35 ml d'oxychlorure de phosphore puis on concentre pour chasser l'excès d'oxychlorure de phosohore. On verse le résidu dans de l'eau glacée, on sépare le produit insoluble par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche à l'air. On dissout le produit dans le chloroforme, on traite avec du charbon activé et on clarifie. On concentre la solution 25 chloroformique pour obtenir 4,0 g de chloro-3 (m-nitrophényl)-6 pyridazine ; ' F. : 206-208°C.
On chauffe à reflux pendant 72 heures un mélange de 3,0 g du composé précédent, 2,0 g d'acétylhydrazine et 30 ml de butanol et on refroidit. On sépare le précipité par filtration, on lave à l'hexane et à l'eau et on 30 sèche à l'air. On fait bouillit le produit avec 100 ml d'alcool éthylique à 957o et on filtre. La matière insoluble, F. : 241-243°C, est la méthyl-3 (m-nitrophényl)-6 1,2,4-triazolo['4, 3-b] pyridazine.
EXEMPLE 24
Préparation de la (m-nitrophényl)-6 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine 35' On obtient le composé désiré, F. : 231-233°C, en remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 23 1'acétylhydrazine par la formylhydrazine.
23
15
20
25
30
EXEMPLE 25
Préparation de la (m-amitiophértyl)-6 méthyl-3 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine
On agite dans un appareil d'hydrogénation de Parr sous une pression d'hydrogène d'environ 2,4 bars3jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de fixation d'hydrogène, un mélange de 5,1 g de méthyl-3 (m-nitrophényl)-6 l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine (préparée comme dans l'exemple 23), 60 ml d'acide trifluoroacétique et 0,9 g de charbon palladié à 10%. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le mélange réactionnel. On dissout le résidu dans l'eau et on ajuste le pH à 5 en ajoutant de l'hydroxyde de sodium 5 N. On sépare par filtration la matière insoluble et on lave à l'eau pour obtenir la (m-aminophényl)-ô méthyl-3 l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine ; F. : 193°C.
Préparation de la (m-aminophényl)-6 l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine
On obtient le composé désiré, F. : 225°C, lorsqu'on réduit selon le mode opératoire de l'exemple 25,1a (m-nitrophényl)-6 1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazine (préparée comme dans l'exemple 24).
EXEMPLE 27
Préparation de la (m-acétamidophényl)-6 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine On laisse séjourner à la température ordinaire pendant 2 heures un mélange de 1,0 g de (m-aminophényl)-6 1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazine (préparée comme dans l'exemple 26) et 4 ml d'anhydride acétique puis on triture avec de l'éther et on filtre. On recristallise la matière insoluble dans l'alcool éthylique pour obtenir des cristaux jaunes de (m-acétamidophényl)-6 l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine ; F. : 248-250°C.
EXEMPLE 28
Préparation de la (m-acétamidophényl)-6 méthyl-3 1,2, 4-triazolo[4,3-b]pyridazine
Pour obtenir le composé désiré, on fait réagir comme décrit dans l'exemple 27 la (m-aminophényl)-6 méthyl-3 l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine (préparée comme dans l'exemple 25) et l'anhydride acétique.
EXEMPLE 29
Préparation de la méthyl-3 (p-tert-butylphényl)-6 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine
On dissout dans 140 ml d'alcool éthylique absolu un mélange de 16,5 g d'acide (p-tert-butylbenzoyl)-3 propionique [Journal Organic Chem. Soc. 19_, 802 (1954)] et 8,25 ml d'hydrate d'hydrazine. On agite la solution limpide à reflux pendant 4 heures et on refroidit pendant une nuit. On recueille le produit, on lave à l'alcool éthylique et on sèche sous vide pour obtenir 13,1 g de (p-tert-butylphényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 sous forme d'un solide blanc.
EXEMPLE 26
24
On agite 8,00 g de la matière précédente dans 80 ml d'acide acétique glacial et on commence à ajouter goutte à goutte une solution de 5,82 g de brome dans 20 ml d'acide acétique glacial. On chauffe le mélange réactionnel à environ 100°C et on observe une décoloration. On ajoute la 5 solution de brome et d'acide acétique pour maintenir la décoloration qui est totale après environ 15 minutes. On agite le mélange pendant une heure à 100°C puis on le verse dans 150 ml de glace. On recueille par filtration le solide blanc formé puis on le dissout dans 400 ml d'acétone. On sèche la solution d'acétone sur sulfate de magnésium et on concentre en diluant par 10 l'hexane. On cristallise dans environ 100 ml d'acétone et d'hexane pour obtenir 4,82 g de (p-tert-butylphényl)-6 2H-pyridazinone-3 sous forme d'un solide jaune clair.
solution limpide un mélange de 22,8 g du composé ci-dessus (préparé comme
15 décrit) et 115 ml d'oxychlorure de phosphore. On chauffe cette solution pendant 5 heures puis on concentre sous vide. On traite le résidu avec de l'eau glacée et on recueille le solide obtenu que l'on sèche sous vide pour obtenir 22,0 g de (p-tert-butylphényl)-3 chloro-6 pyridazine sous forme d'un solide blanchâtre.
20 On porte à reflux pendant 48 heures un mélange de 5,0 g de
(p-tert-butylphényl)-3 chloro-6 pyridazine, 3,13 g d'acétylhydrazine et 50 ml de butanol normal. On concentre le mélange sous vide et on agite le résidu avec 100 ml d'eau et 100 ml d'éther. On sépare le mélange pour obtenir 3,0 g d'un solide jaune-brun ; F. : 144-146°C. On recristallise dans un
Préparation de la (p-tert-butylphényl)-6 1,2,4-triazolo[4,3~b]pyridazine
30 (p-tert-butylphényl)-3 chloro-6 pyridazine, 2,54 g de formylhydrazide et 50 ml d'alcool butylique normal. On refroidit le mélange et on le filtre. On lave le solide à l'éther de pétrole et à l'eau puis on sèche sous vide pour obtenir 0,80 g de produit. On concentre le filtrat sous vide en dessous de 80°C pour obtenir une quantité additionnelle de produit que l'on agite 35 dans 150 ml d'eau et 150 ml d'éther éthylique, qu'on recueille par filtration et qu'on sèche sous vide pour obtenir 3,0 g d'un solide orange. On recristallise dans l'alcool éthylique pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux blanchâtres ; F. : 270-275°C.
On chauffe au bain-marie bouillant jusqu'à obtention d'une
On agite à reflux pendant 48 heures un mélange de 5,0 g de
25.
EXEMPLE 31
Préparation de comprimés à 50 mg
Par comprimé Pour 10 000 comprimés
OjO'jO g méthyl-3 (m-acétamidophényl)-6
5 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine 500 g
0,080 g lactose 800 g
0,010g amidon de maïs (pour le mélange) 100 g
0,008 g amidon de maïs (pour la pâte) 75 g
0,148 g 1 475 g
10 0,002 g stéarate de magnésium (1%) 15 g
0,150 g 1 490 g
On mélange la méthyl-3 (m-acétamidophényl)-6 1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazine, le lactose et l'amidon de maïs (pour le mélange). On met en suspension l'amidon de maïs (pour la pâte) dans 600 ml d'eau et on chauffe en 15 agitant pour former une pâte. On utilise ensuite cette pâte pour granuler les poudres mélangées. On utilise une quantité additionnelle d'eau s'il est nécessaire. On fait passer les granules humides au tamis de 2,38 mm d'ouverture de maille et on sèche à 49°C. On fait ensuite passer les granules secs au tamis de 1,00 mm d'ouverture de maille. On lubrifie le mélange avec VL 20 de stéarate de magnésium et on façonne en comprimés avec une machine appropriée.
EXEMPLE 32
Préparation d'une suspension orale
Ingrédients Quanti tés
éthyl-3 (p-carbamoylphényl)-6 1,2,4-triazolo[4,3-b]~
25 pyridazine 500 mg solution de sorbitol (à 1QTL selon le National
Formulary) 40 ml benzoate de sodium 150 mg saccharine 10 mg
30 colorant rouge 10 mg arôme de cerise 50 mg eau distillée q.s.p. 100 ml.
On ajoute la solution de sorbitol à 40 ml d'eau distillée et on met en suspension l'éthyl-3 (p-carbamoylphényl)-6 1,2,4-triazolo[4,3-b]-35 pyridazine. On ajoute et on dissout la saccharine, le benzoate de sodium,
l'arBme et le colorant. On ajuste le volume à 100 ml avec de l'eau distillée. Chaque millilitre de sirop renferme 5 mg d'éthyl-3 (p-carbamoylphényl)-6 1,2, 4-triazolo[4,3-b]pyridaine.
26
EXEMPLE 33 Préparation d'une solution parentérale
Dans une solution de 700 ni de propylèneglycol et 200 ml d'eau injectable, on met en suspension 20,0 g de monochlorhydrate de diméthyl-3,7 5 (p-aminophényl)-6 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine. Lorsque la suspension est obtenue, on ajuste le pH à 5,5 avec de l'acide chlorhydrique et on porte le volume à 1000 ml avec de l'eau injectable. On stérélise la composition,
on la conditionne par portions de 2,0 ml (40 mg d'ingrédient actif) dans des ampoules de 5,0 ml et on scelle sous azote. 10 EXEMPLE 34
Préparation de la (p-chlorophényl)-6 diméthyl-3,8 1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazine
On porte à reflux pendant 48 heures un mélange de 1,0 g de chloro-3 (p-chlorophényl)-ô méthyl-4 pyridazine, 0,62 g d'hydrazide de 15 l'acide acétique et 10 ml de butanol normal. On chasse le solvant et on dissout le résidu dans le dichlorométhane et on filtre sur Magnesol. On recristallise le produit solide du filtrat dans le dichlorométhane et l'hexane pour obtenir 0,6 g de matières solides ; F. : 209-212°C. Par recristallisation dans le dichlorométhane et l'hexane,on obtient le produit désiré sous forme de 20 cristaux rose clair ; F. : 215-217°C.
EXEMPLE 35
Préparation de la (a,et,a-trifluoro p-tolyl)-6 l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine
On refroidit au bain-marie glacé une solution de 76,0 g d'acide p-toluènesulfonique dans 400 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 25 69,5 g de morpholine. On retire le bain réfrigérant et,lorsqu'on atteint la température ordinaire,on ajoute 65,0 g de p-trifluorométhylbenzaldéhyde puis on chauffe à reflux pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel au bain-marie glacé et on ajoute une solution de 32,6 g de cyanure de potassium dans 55 ml d'eau puis on chauffe à reflux pendant 18 heures. On chasse le 30 solvant et on soumet le résidu à un partage entre le chloroforme et l'eau. On lave la couche organique à l'eau, une solution saturée de bisulfite de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche et on évapore pour obtenir 1'a-(a,a,o:-trifluoro p-tolyl)-morpholinoacétonitrile sous forme d'un solide jaune-brun ; F. : 89-90°C.
35 On agite à la température ordinaire une solution de 52,3 g d'a-(a,a,a-trifluoro p-tolyl)morpholinoacétonitrile dans 500 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute toutes les demi-heures des portions de 1 ml d'hydroxyde de potassium à 307o dans l'éthanol et des portions de 25 ml d'acrylate d'éthyle jusqu'à ce qu'on ait ajouté au total 5 ml de la base 40 et 150 ml d'acrylate d'éthyle. Lorsque l'addition est achevée, on agite le
27
mélange à la température ordinaire pendant 48 heures. On filtre, on concentre le filtrat, on dissout dans le chlorure de méthylène, on fait passer sur du Magnesol et on recristallise avec un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane pour obtenir le y-cyano y-(a,a, a-trifluoro p-tolyl)morpholino-5 butyrate d'éthyle sous forme de cristaux crème ; F. : 96-97°C.
On porte à reflux pendant 24 heures une solution de 38,0 g du composé précédent, 9,0 g d'hydrate d'hydrazine et 600 ml d'éthanol. On traite la solution avec du charbon activé, on filtre et on concentre le filtrat. On recristallise le résidu avec un mélange de chlorure de méthylène et 10 d'hexane pour obtenir la (a,a,a-trifluoro p-tolyl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazi-none-3 sous forme de cristaux crème ; F. : 177-178°C.
On chauffe lentement au bain-marie bouillant jusqu'à décoloration totale, une solution de 14,5 g du composé précédent et 10,4 g de brome dans 150 ml d'acide acétique. On poursuit le chauffage pendant 30 minutes puis on 15 verse sur de la glace pilée. On filtre le solide obtenu et on le lave à l'eau pour obtenir la (a,a,a-trifluoro p-tolyl)-6 2H-pyridazinone-3 sous forme de cristaux blanchâtres, F. : 191-193°C.
On chauffe au bain-marie bouillant pendant 5 heures un mélange de 11,0 g du composé précédent et 150 ml d'oxychlorure de phosphore. 20 On concentre la solution pour chasser le solvant et on lave le résidu avec de l'eau froide pour obtenir la chloro-3 (a,a,a-trifluoro p-tolyl)-6 pyridazine sous forme d'un solide blanc ; F. : 186-188°C.
On agite et on porte à reflux pendant 3 jours un mélange de 4,50 g de chloro-3 (a,a,ot-trifluoro p-tolyl)-6 pyridazine, 2,09 g de 25 formylhydrazine et 100 ml de butanol normal. On chasse le solvant et on dissout le résidu dans le chlorure de méthylène, on fait passer sur du Magnesol et on recristallise le solide du filtrat avec un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane pour obtenir le produit sous forme de cristaux blancs ; F. : 160-161°C. 30 EXEMPLE 36
Préparation de la méthyl-3 (a,a,o;-trifluoro p-tolyl)-6 1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazine
On chauffe à reflux pendant 3 jours un mélange de 4,50 g de chloro-3 (a,a,a-trifluoro p-tolyl)-6 pyridazine, 2,58 g d'acéthydrazide 35 et 100 ml de butanol normal. On chasse le solvant et on dissout le résidu dans le chlorure de méthylène, on fait passer sur Magnesol et on recristallise
28
le solide du filtrat avec un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux jaune-brun ; F. : 199-201°C.
EXEMPLE 37
5 Préparation de 1'a-(m-chlorophényl)morpholinoacétonitrile
A une solution froide de 76 g d'acide p-toluènesulfonique dans 500 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 87 g de morpholine et 50,6 g de m-chlorobenzaldéhyde. On porte le mélange à reflux pendant 2,5 heures, on chasse du mélange par distillation 100 ml de tétrahydrofuranne, on 10 refroidit et on ajoute une solution de 28,6 g de cyanure de potassium dans 100 ml d'eau. On porte le mélange à reflux pendant 5 heures et on le concentre à sec sous vide. On dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et on lave la solution avec de l'eau, une solution de bisulfite de sodium et une solution de chlorure de sodium saturée et on sèche sur 15 sulfate de sodium. On fait passer la solution à travers une colonne courte de silicate de magnésium hydraté. On porte l'éluat à reflux et on ajoute de l'hexane pour séparer les cristaux. On refroidit et on filtre pour obtenir 78,0 g de cristaux ; F. : 72-73°C.
EXEMPLE 38
20 Préparation du (m-chlorobenzoyl)-3 propionitrile
A une solution de 23,6 g d'a-(m-chlorophényl)morpholino-acétonitrile dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 120 gouttes d'une solution à 30% d'hydroxyde de potassium dans le méthanol. On ajoute au mélange 4,1 ml d'acrylonitrile (la température s'élève à 45°C), Après 25 une heure d'agitation, on concentre le mélange à sec sous vide. On dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et on le fait passer à travers une colonne courte de silicate de magnésium hydraté. On concentre l'éluat sous vide pour obtenir 36,6 g d'une huile jaune. On chauffe l'huile au bain-marie bouillant avec un mélange de 150 ml d'acide acétique et 100 ml d'eau pendant 30 une heure. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu à l'eau. On filtre le mélange pour obtenir 18,8 g de cristaux ; F. : 49-51°C.
29
EXEMPLE 39
Préparation du (m-chlorobenzoyl)-3 méthyl-2 propionitrile.
A une solution de 11,8 g d 'a-(m-chlorophényl) morpholinoacé-tonitrile dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 60 gouttes d'une 5 solution à 30 % d'hydroxyde de potassium dans le méthanol. On ajoute à la solution 4,62 ml de méthacrylonitrile (la température s'élève à 42°C).
Après une heure d'agitation, on concentre le mélange à sec et on dissout le résidu dans le chlorure de méthylène. On fait passer la solution à travers une colonne courte de silicate de magnésium hydraté et on concentre 10 l'éluat pour obtenir 15,5 g d'une- huile jaune. On chauffe l'huile au bain-marie bouillant avec un mélange de 75 ml d'acide acétique et 5 ml d'eau pendant une heure et on chasse le solvant sous vide. On ajoute de l'eau au résidu pour obtenir 11,2 g de cristaux ; F. : 72-75°C. On recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane pour obtenir 8,95 g 15 de cristaux F. : 79,5-80,5°C.
EXEMPLE 40
Préparation de l'acide (m-chlorobenzoyl)-3 méthyl-2 propionique.
On porte à reflux pendant 1 heure un mélange de 7,90 g de (m-chlorobenzoyl)-3 méthyl-2 propionitrile et 75 ml d'acide chlorhydrique 20 concentré. On refroidit pour obtenir 8,5 g de cristaux ; F. : 102-105°C. On dissout les cristaux dans 50 ml d'hydroxyde de sodium 1 N, on filtre le mélange et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique IN. On filtre pour obtenir 8,15 g de cristaux ; F. : 103-105°C.
EXEMPLE 41
25 Préparation de la (m-chlorophényl)-6 dihydro-4,5 méthyl-4 2H-pyridazinone-3.
On porte à reflux pendant 2 heures un mélange de 7,11 g d'acide (m-chlorobenzoyl)-3 méthyl-2 propionique, 50 ml d'éthanol et 3,0 ml d'hydrate d'hydrazine. On refroidit et on filtre pour obtenir des cristaux (F. : 150-151°C) qu'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir 5,72 g de 30 cristaux, F. : 152-153°C.
EXEMPLE 42
Préparation de l'acide (m-chlorobenzoyl)-3 propionique.
On porte à reflux pendant 7 heures un mélange de 8,1 g de (m-chlorobenzoyl)-3 propionitrile et 80 ml d'acide chlorhydrique concentré. 35 On refroidit pour obtenir une huile qui cristallise en formant 8,8 g de cristaux ; F. : 105-107°C. On dissout les cristaux dans l'hydroxyde de sodium 1 N et on filtre le mélange. On acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 1 N pour obtenir 8,7 g de cristaux ; F. : 103-105°C.
30 '
EXEMPLE 43
Préparation de la (m-chlorophényl)-6 méthyl-4 2H-pyridazinone-3.
On chauffe au bain-marie bouillant une solution de 4,66 g de (m-chlorophényl)-6 dihydro-4,5 méthyl-4 2H-pyridazinone-3 dans 60 ml 5 d'acide acétique glacial et on ajoute un quart d'une solution de 4,01 g de brome dans 5 ml d'acide acétique. Après disparition de la couleur du brome, on ajoute progressivement le reste de la solution de brome. On chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 0,5 heure puis on le verse sur de la glace. On filtre pour obtenir des cristaux (F : 243,5-245°C) 10 qu'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir 4,0 g de cristaux ; F : 244-245°C.
EXEMPLE 44
Préparation de la (m-chlorophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-2.
On porte à reflux pendant deux heures un mélange de 7,70 g d'acide (m-chlorobenzoyl)-3 propionique, 50 ml d'éthanol et 3,0 ml d'hydrate d'hydrazine. On refroidit le mélange, on le filtre et on recristallise les cristaux (6,30 g ; F : 146-147°C) dans l'éthanol pour obtenir 5,50 g de cristaux ; F : 150-151°C.
EXEMPLE 45
Préparation de la (m-chlorophényl)-6 2H-pyridazinone-3 .
On chauffe au bain-marie bouillant un mélange de 4,45 g de (m-chlorophényl)-6 déhydro-4,5 2H-pyridazinone-3 et 50 ml d'acide acétique glacial. On ajoute un quart d'une solution de 4,01 g de brome dans 15 ml d'acide acétique glacial. Lorsque la couleur du brome a disparu, on ajoute le reste de la solution de brome. On chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant encore une demi-heure et on verse le mélange sur de la glace. On filtre le mélange pour obtenir 3,30 g de cristaux ;
F : 214-216°C.
EXEMPLE 46
Préparation de la chloro-3 (m-chlorophényl)-6 méthyl-4 pyridazine.
On chauffe à reflux pendant six heures un mélange de 25 ml d'oxychlorure de phosphore et 3,0 g de (m-chlorophényl)-6 méthyl-4 2H-pyridazinone-3. On concentre le mélange à sec sous vide et on ajoute de l'eau au résidu. On filtre pour obtenir 3,28 g de cristaux ; F : 138-140°C. 35 On recristallise dans l'éthanol pour obtenir 2,80 g de cristaux ; F : 138-141°C.
EXEMPLE 47
Préparation de la chloro-3 (m-chlorophényl)-6 pyridazine.
On porte à reflux pendant six heures un mélange de 25 ml
15
20
25
30
31
d'oxychlorure de phosphore et de 330 g de (m-chlorophénvl)~6 2H-pyri.dazi-none-3. On concentre le mélange sous vide et on ajoute de l'eau au résidu. On filtre pour obtenir 3,30 g de cristaux ; F : 155-157°C. On recristallise dans l'éthanol pour obtenir 2,75 g de cristaux ; F : 157-158°C.
5 EXEMPLE 48
Préparation de la (m-chlorophényl)-6 méthyl-8 l,2,4-triazolo[4,3-b] pyridazine.
On porte à reflux pendant 18 heures un mélange de 2,0 g de chloro-3 (m-chlorophényl)-6 méthyl-4 pyridazine, 50 ml de butanol normal 10 et 1,08 g de formylhydrazine. On concentre le mélange à sec sous vide et on dissout le résidu dans le chlorure de méthylène. On fait passer la solution à travers une colonne courte de silicate de magnésium hydraté. On porte l'éluat à reflux en ajoutant progressivement de l'hexane jusqu'à ce que des cristaux se séparent. On refroidit et on filtre pour obtenir 1,20 g 15 de cristaux ; F : 173-176°C. On dissout les cristaux dans le chlorure de méthylène et on les fait passer à travers une colonne courte de silicate de magnésium hydraté et on concentre l'éluat en ajoutant de l'hexane pour obtenir 0,83 g de cristaux ; F : 181-182°C.
EXEMPLE 49
20 Préparation de la (m-chlorophényl)-6 méthyl-3 1,2,4-triazolo[4,3-b] pyridazine.
On porte à reflux pendant 18 heures un mélange de 2,0 g de chloro-3 (m-chlorophényl)-6 pyridazine, 50 ml de butanol normal et 1,32 g d'acétylhydrazine. On concentre le mélange à sec sous vide et on dissout 25 le résidu dans le chlorure de méthylène. On fait passer la solution à travers une colonne courte de silicate de magnésium hydraté. On porte l'éluat à reflux en ajoutant progressivement de l'hexane jusqu'à ce que les cristaux se séparent. On refroidit et on filtre pour obtenir 1,50 g de cristaux ; F : 171-172,5°C.
30 EXEMPLE 50
Préparation de la (m-chlorophényl)-6 diméthyl-3,8 1,2,4-triazolo[4,3-b] pyridazine.
Ori porte à reflux pendant une nuit un mélange de 7,17 g de chloro-3 (m-chlorophényl)-6 méthyl-4 pyridazine, 100 ml de butanol normal 35 et 6,96 g d'acétylhydrazine. On refroidit le mélange et on le filtre pour obtenir un solide. On dissout le solide dans le chlorure de méthylène et on fait passer la solution à travers une colonne courte de silicate de magnésium hydraté. On porte l'éluat à reflux en ajoutant progressivement
32
de l'hexane jusqu'à ce que les cristaux se séparent. On refroidit et on filtre pour obtenir 3,30 g de cristaux ; F : 193,5-195, 5°C.
EXEMPLE 51
Préparation de la (m-chlorophényl)-3 hydrazino-6 pyridazine, 5 On porte à reflux pendant une nuit un mélange de 6,85 g de chloro-3 (m-chlorophényl)-6 pyridazine, 100 ml de butanol normal et 3,05 g d'hydrate d'hydrazine. On chasse le solvant sous vide pour obtenir un semi-solide. On dissout ce semi-solide dans un minimum de nitrométhane chaud. On refroidit pour obtenir 3,5 g d'un solide amorphe. 10 EXEMPLE 52
Préparation de la (o-fluorophényl)-6 l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine.
On effectue les réactions suivantes en opérant comme dans l'exemple 35. On fait réagir 1'o-fluorobenzaldéhyde avec l'acide p-toluènesulfonique, la morpholine et le cyanure de potassium pour obtenir 15 1 'a-(o-fluorophényl) morpholinoacétonitrile-4 sous forme d'une huile jaune. On fait réagir la y-(o-fluorophényl)morpholinoacétonitrile produite avec de l'acrylate d'éthyle pour obtenir le y-cyano y-(o-fluorophényl) morpholinobutyrate d'éthyle sous forme d'une huile. On porte à reflux une solution du composé précédent et d'hydrate d'hydrazine dans l'éthanol 20 pour obtenir la (o-fluorophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 sous forme de cristaux ; F : 119-121°C. On chauffe le composé précédent avec du brome dans l'acide acétique pour obtenir la (o-fluorophényl)-6 2H-pyridazinone-3 sous forme de cristaux (après cristallisation dans le chlorure de méthylène et l'hexane), F : 173-175°C. 25 On porte à reflux au bain-marie bouillant un mélange du composé précédent et d'oxychlorure de phosphore pour obtenir la chloro-3 (o-fluorophényl)-6 pyridazine sous forme de cristaux ; F : 95-96°C.
On porte à reflux pendant 48 heures un mélange de 5,0 g de chloro-3 (o-fluorophényl)-6 pyridazine et 2,88 g de formylhydrazine dans 30 75 ml de butanol normal et on traite comme dans l'exemple 35 pour obtenir 1,1 g du produit désiré sous forme de cristaux crème ; F : 161-163°C.
EXEMPLE 53
Préparation de la méthyl-3 (o-fluorophényl)-6 1,2,4-triazolo[4,3-b] pyridazine.
35 On reprend le mode opératoire de l'exemple 36 et on porte à
reflux un mélange de 2,5 g de chloro-3 (o-fluorophényl)-6 pyridazine et 1,76 g d1acétylhydrazine dans 50 ml de butanol normal à reflux pendant 48 heures pour obtenir 2,0 g d'un produit constitué de cristaux
33
blanchâtres ; F : 147-149°C.
EXEMPLE 54
Préparation de la (m-fluorophényl)-6 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine.
On reprend le mode opératoire de l'exemple 35 pour effectuer 5 les réactions suivantes. On fait réagir le m-fluorobenzaldéhyde avec l'acide p-toluènesulfonique, la morpholine et le cyanure de potassium pour obtenir 1'a-(m-fluorophényl)morpholinoacétonitrile sous forme de cristaux (après cristallisation dans le chlorure de méthylène et l'hexane) ; F : 74-75°C.
10 On fait réagir le composé précédent avec de l'acrylate d'éthyle pour obtenir le y-cyano y-(m-fluorophényl)morpholinobutyrate d'éthyle sous forme de cristaux (après cristallisation dans le chlorure de méthylène et l'hexane):, F : 88-90°C.
On porte à reflux une solution du composé précédent et d'hy-15 drate d'hydrazine dans l'éthanol pour obtenir la (m-fluorophényl)-6
déhydro--4,5 2H-pyridazinone-3 sous forme de cristaux (après cristallisation dans le chlorure de méthylène et l'hexane )yF : 132-134°C.
On chauffe le composé précédent avec du brome dans l'acide acétique pour obtenir la (m-fluorophényl)-6 2H-pyridazinone-3 sous forme 20 de cristaux (après cristallisation dans le chlorure de méthylène et l'hexane) ; F : 207-209°C.
On porte à reflux un mélange du composé précédent et d'oxychlorure de phosphore pour obtenir la chloro-3 (m-fluorophény1)-6 pyridazine sous forme de cristaux ; F : 133-135°G.
25 On porte à reflux pendant 48 heures un mélange de 3,6 g de chloro-3 (m-fluorophényl)-6 pyridazine et 2^06 g de formylhydrazine dans 50 ml de butanol normal et on traite comme dans l'exemple 35 pour obtenir le produit sous forme de cristaux ; F : 159-161°C.
EXEMPLE 55
30 Préparation de la méthyl-3 (m-fluorophényl)-6 1,2,4-triazolo[4,3-b] pyridazine.
Selon le mode opératoire de l'exemple 36, on porte à reflux pendant 48 heures un mélange de 3,0 g de chloro-3 (m-fluorophény1)-6 pyridazine, 2,14 g d'acétylhydrazine et 50 ml de butanol normal pour 35 obtenir 2,0 g du produit désiré sous forme de cristaux ; F : 184-186°C.
EXEMPLE 56
Préparation de la (o-chlorophényl)-6 l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine.
34
On effectue les réactions suivantes en opérant comme dans l'exemple 35. On fait réagir de 1'o-chlorobenzaldéhyde avec de l'acide p-toluènesulfonique, de la morpholine et du cyanure de potassium pour obtenir 1'a-(o-chlorophényl)morpholinoacétonitrile sous forme de cris-5 taux (après cristallisation dans le chlorure de méthylène et l'hexane), F : 40-42°C.
On fait réagir le composé précédent avec de l'acrylate d'éthyle pour obtenir le Y-cyano y-(o-chlorophényl)morpholinobutyrate d'éthyle sous forme d'une huile.
10 On porte à reflux une solution du composé précédent et d'hydrate d'hydrazine dans l'éthanol pour obtenir la (o-chlorophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 sous forme de cristaux ; F : 114-116°C.
On chauffe le composé précédent avec du brome dans l'acide acétique pour obtenir la (o-chlorophényl)-6 2H-pyridazinone-3 sous 15 forme de cristaux ; F : 214-216°C.
On porte à reflux un mélange du composé précédent et d'oxychlorure de phosphore pour obtenir la chloro-3 (o-chlorophényl)-ô pyridazine sous forme de cristaux ; F : 145-147°C.
On porte à reflux pendant 48 heures un mélange de 5367 g de 20 chloro-3 (o-chlorophényl)-6 pyridazine, 3,03 g de formylhydrazine et 50 ml de butanol pour obtenir 2,3 g de produit sous forme de cristaux jaune pâle, F : 156-158°C.
EXEMPLE 57
Préparation de la méthyl-3 (o-chlorophényl)-6 1,2,4-triazolo[4,3-b] 25 pyridazine.
Selon le mode opératoire de l'exemple 36, on porte à reflux pendant 72 heures un mélange de 5,5 g de chloro-3 (o-chlorophényl)-6 pyridazine et 3,6 g d'acétylhydrazine dans 75 ml de butanol normal pour obtenir 2,2 g du produit sous forme de cristaux blanchâtres ; 30 F : 146-148°C.
EXEMPLE 58
Préparation de la méthyl-4 (a,a,a-trifluoro m-tolyl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3.
A une solution de 60,0 g d'a-(a }a ,a-trifluoro m-tolyl) 35 morpholinoacétonitrile-4 dans 200 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 5 ml d'une solution d'hydroxyde de potassium à 30 % dans le méthanol. On ajoute au mélange 22,0 ml de méthacrylonitrile et on agite pendant une nuit. On concentre le mélange à sec sous vide et on dissout le résidu dans le chloroforme. On fait passer la solution à travers une colonne de silicate
35
de magnésium hydraté. On concentre l'éluat en une huile jaune qu'on cristallise avec de l'éther et de l'hexane pour obtenir 47 g de solide crème ; F : 88-90°C. On chauffe 107 g du composé précédent au bain-marie bouillant avec un mélange de 600 ml d'acide acétique et 75 ml d'eau pendant 18 heures.
5 On chasse le solvant pour obtenir une huile. On porte à reflux pendant
24 heures un mélange de l'huile dans 500 ml d'acide chlorhydrique 6N. On refroidit le mélange et on extrait par le chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium et on fait passer à travers une colonne de silicate de magnésium hydraté. On 10 chasse le solvant de l'éluat et on cristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'hexane pour obtenir 29,4 g d'acide méthyl-2 (m-trifluoromé-thylbenzoyl)-3 propionique sous forme de cristaux rose clair, F : 90-93°C.
On porte à reflux pendant 18 heures, un mélange de 25,4 g du composé précédent et 5,0 ml d'hydrate d'hydrazine dans 200 ml d'éthanol. 15 On refroidit le mélange et on le filtre pour obtenir 21,8 g de produit sous forme de cristaux crème ; F : 188-190°C. On recristallise un échantillon dans un mélange de chloroforme et d'hexane pour obtenir des cristaux blanchâtres ; F : 191-193°C.
20 Préparation de la méthyl-8 (a,a,et-trifluoro m-tolyl)-6 1,2,4-triazolo [4,3-bjpyridazine.
On ajoute par portions 14,4 g de brome dans 25 ml d'acide acétique à une solution de 20,5 g de méthyl-4 (a,a,a-trifluoro m-tolyl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 dans 200 ml d'acide acétique. On chauffe ce 25 mélange pendant une demi-heure et on chasse le solvant sous vide. On ajoute de la glace et de l'eau au résidu et on filtre le mélange pour obtenir 20,4 g de méthyl-8 (a,a,a-trifluoro m-tolyl)-6 2H-pyridazinone-3 sous forme de cristaux crème ; F : 234-237°C.
EXEMPLE 59
On chauffe au bain-marie bouillant pendant 18 heures 19,4 g
30 du composé précédent et 200 ml d'oxychlorure de phosphore. On concentre le mélange à sec sous vide et on ajoute de la glace et de l'eau au résidu. On filtre le mélange et on recristallise le solide dans un mélange de chloroforme et d'hexane pour obtenir 18,0 g de chloro-3 méthyl-4 (a,a,a-trifluoro m-tolyl)-6 pyridazine sous forme de cristaux crème ;
35 F : 123-126°C.
On porte à reflux pendant 48 heures un mélange de 8,0 g du composé précédent, 3,52 g de formylhydrazine et 125 ml de butanol normal et on concentre à sec sous vide. On fait passer le résidu dans le chloroforme à travers une colonne de silicate de magnésium hydraté, on concentre l'éluat et on cristallise le résidu avec un mélange de chlorure de
36
méthylène et d'hexane pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux F : 181-183°C.
EXEMPLE 60
Préparation de la diméthyl-3,8 (a,a,a-trifluoro m-tolyl)-6 1,2,4-5 triazolo[4,3-b]pyridazine.
Selon le mode opératoire de l'exemple 36, on porte à reflux pendant 48 heures un mélange de 8,0 g de chloro-3 méthyl-4 (a ,a ,a-trifluoro m-tolyl)-6 pyridazine et 4,34 g d'acétylhydrazine dans 125 ml de butanol normal pour obtenir 3,9 g de produit sous forme de cristaux ; 10 F : 196-198°C.
EXEMPLE 61
Préparation de la méthyl-7 (a,a,a-trifluoro m-tolyl)-6 1,2,4-triazolo [4,3-b]pyridazine.
A une solution d'a-(a,a,a-trifluoro m-tolyl) morpholinoacé-15 tonitrile-4 dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 1,0 ml d'une solution d'hydroxyde de potassium à 30 % dans l'éthanol. On ajoute au mélange 2,56 g de crotononitrile et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 18 heures. On concentre le mélange à sec sous vide et on dissout le résidu dans le chloroforme. On fait passer la solution à travers une 20 colonne de silicate de magnésium hydraté. On concentre l'éluat sous forme d'une huile'(17,3 g) qu'on cristallise dans l'hexane et qu'on recristallise dans un mélange de chloroforme et d'hexane pour obtenir le méthyl-3 morpholino-2 (a,a,a-trifluoro m-tolyl)-2 glutaronitrile sous forme de cristaux ; F : 115-118°C.
25 On porte à reflux pendant 48 heures un mélange de 39 g du composé précédent dans 500 ml d'acide acétique à 75 % et on chasse le solvant sous vide. On dissout le résidu dans le chlorure de méthylène puis on lave la solution à l'eau avec du bicarbonate de sodium saturé et une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la couche organique 30 sur sulfate de magnésium et on la fait passer à ti-avers une colonne de silicate de magnésium hydraté. On concentre l'éluat pour obtenir 27,4 g de (m-trifluorométhylbenzoyl)-3 butyronitrile sous forme d'une huile jaune. On porte à reflux pendant 18 heures un mélange de 26,4 g du composé précédent et 500 ml d'acide chlorhydrique 6 N. On refroidit le mélange 35 et on l'extrait par le dichlorométhane. On extrait la couche organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On acidifie l'extrait aqueux basique avec de l'acide chlorhydrique 6 N et on l'extrait par l'éther. On lave la couche éthérée avec de l'acide chlorhydrique saturé, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre pour obtenir 24,3 g 40 d'acide (m-trifluorométhylbenzoyl)-3 butyrique sous forme d'une huile
37
incolore.
On porte à reflux pendant 18 heures, un mélange de 24,3 g du composé précédent, 5,0 ml d'hydrate d'hydrazine et 200 ml d'éthanol et on chasse le solvant sous vide. On dissout le résidu dans le dichlorométhane 5 et on fait passer la solution à travers une colonne de silicate de magnésium hydraté. On concentre l'éluat pour obtenir 20,7 g de méthyl-5 (a,a,a-trifluoro m-tolyl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 sous forme de cristaux blancs ; F 132-134°C. On recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane pour obtenir des cristaux blancs ; 10 F : 142-144°C.
On chauffe le composé précédent avec du brome dans l'acide acétique pour obtenir la méthyl-5 (a ,a ,a-trifluoro m-tolyl)-6 2H-pyridazinone-3 sous forme de cristaux blancs ; F : 224-227°C.
EXEMPLE 62
15 Préparation de la diméthyl-3,7 (a ,g ,a-trif luoro m-tolyl)-6 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine.
Selon le mode opératoire de l'exemple 36, on porte à reflux pendant 48 heures, un mélange de 8,0 g de chloro-3 méthyl-5 (a,a,a-trifluoro m-tolyl)-6 pyridazine et 4,34 g d'acétylhydrazine dans 125 ml de butanol 20 normal pour obtenir 6,2 g de cristaux crème ; F : 185-187°C.
EXEMPLE 63
Préparation de la (m-tolyl)-6 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine.
On effectue les réactions suivantes selon le mode opératoire de l'exemple 35. On fait réagir du m-tolualdéhyde avec de l'acide 25 p-toluènesulfonique, de la morpholine et du cyanure de potassium pour obtenir 1'a-(m-tolyl)morpholinoacétonitrile sous forme de cristaux ; F : 59-60°C.
On fait réagir le composé précédent avec l'acrylate d'éthyle pour obtenir le y-cyano y-(m-tolyl)morpholinobutyrate d'éthyle sous forme 30 d'une huile.
On porte à reflux une solution du composé précédent et d'hydrate d'hydrazine dans l'éthanol pour obtenir la (m-tolyl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 sous forme de cristaux blancs ; F : 130-132°C.
On chauffe le composé précédent avec du brome dans l'acide 35 acétique pour obtenir la (m-tolyl)-6 2H-pyridazinone-3 sous forme de cristaux blancs ; F : 202-205°G.
On porte à reflux un mélange du composé précédent et d'oxychlorure de phosphore pour obtenir la chloro-3 (m-tolyl)-6 pyridazine
38
sous forme de cristaux blanchâtres ; F : 112~113°C.
On porte à reflux pendant 48 heures un mélange de 6,0 g de chloro-3 (m-tolyl)-ô pyridazine et 3,52 g de formylhydrazine dans 100 ml de butanol normal puis on traite comme dans l'exemple 35 pour obtenir 5 2,0 g de cristaux blancs (après cristallisation dans le chlorure de méthylène et l'hexane), F : 164-166°C.
EXEMPLE 64
Préparation de la méthyl-3 (m-tolyl)-6 l,2,4-triazolo[4,3-bjpyrldazine.
Selon le mode opératoire de l'exemple 36, on porte à reflux 10 pendant 48 heures un mélange de 6,0 g de chloro-3 (m-tolyl)-6 pyridazine et 4,34 g d1acétylhydrazine dans 100 ml de butanol normal pour obtenir 2,0 g de cristaux crème ; F : 160-162°C.
EXEMPLE 65
Préparation de la propyl-3 (a,a,a-trifluoro p-tolyl)-6 1,2,4-triazolo 15 [4,3-b]pyridazine.
On porte à reflux pendant 48 heures un mélange de 5,0 g de chloro-3 (a,a,a-trifluoro p-tolyl)-6 pyridazine, 3,94 g d'hydrazide de l'acide butyrique et 100 ml de butanol normal. On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans le chloroforme. On fait passer la solu-20 tion à travers une colonne de silicate de magnésium hydraté et on concentre l'éluat pour obtenir 3,2 g de produit. On recristallise dans un mélange de chloroforme et d'hexane pour obtenir des cristaux ; F : 17 3-175°C.
EXEMPLE 66
Préparation de l'éthyl-3 (a,a,a-trifluoro m-tolyl)-6 1,2,4-triazolo 25 [4,3-b]pyridazine.
On porte à reflux pendant 48 heures un mélange de 5,0 g de chloro-3 (a ,a ,a-trif luoro m-tolyl)-6 pyridazine, 3,40 g d'hydrazide de l'acide propionique et 100 ml de butanol normal. On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans le chloroforme. On fait passer la 30 solution à travers une colonne de silicate de magnésium hydraté et on concentre l'éluat pour obtenir 3,0 g de cristaux (après cristallisation dans le chloroforme et l'hexane) ; F : 183-185°C.
EXEMPLE 67
Préparation de l'éthyl-3 (a,a ,a-trifluoro p-tolyl)-6 1,2,4-triazolo 35 [4,3-b]pyridazine.
Selon le mode opératoire de l'exemple 65, on porte à reflux pendant 48 heures 5,0 g de chloro-3 (a,a,a-trifluoro p-tolyl)-6 pyridazine et 3,40 g d'hydrazide de l'acide propionique dans 100 ml de butanol
39
pour obtenir 3,1 g de cristaux blancs (après cristallisation dans le chloroforme et l'hexane), F : 194-196°C.
EXEMPLE 68
Préparation de la (chloro-4 a ,a,a-trifluoro m-tolyl)-6 1,2,4-triazolo 5 [4,3-bjpyridazine.
Selon le mode opératoire décrit dans "Organic Syntheses", on transforme l'amino-5 chloro-2 a,ct,a-trifluorotoluène en chloro-4 (trifluorométhyl)-3 benzaldéhyde. Selon le mode opératoire de l'exemple 35 on effectue les réactions suivantes. On fait réagir 13,9 g de chloro-4 10 (trifluorométhyl)-3 benzaldéhyde, 14,27 g d'acide p-toluènesulfonique, 13,01 g de morpholine et 4,88 g de cyanure de potassium pour obtenir l'a [chloro-4(trifluorométhyl)-3 phényljmorpholinoacétonitrile sous forme de cristaux blancs ; F : 73-74°C. On fait réagir 14,0 g de ce composé avec de l'acrylate d'éthyle pour obtenir le y-cyano y-[chloro-4 (trifluorométhyl)-3 15 phényljmorpholinobutyrate d'éthyle sous forme d'une huile jaune (16,5 g). On fait réagir 16,5 g de ce composé avec 2,11 g d'hydrazine dans 100 ml d'éthanol pour obtenir 4,2 g de [chloro-4 (trifluorométhyl)-3 phényl]-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 sous forme de cristaux blancs ; F : 195-198°C. On chauffe cet intermédiaire avec du brome dans l'acide acéti-20 que pour obtenir la [ch_oro-4 (trifluorométhyl)-3 phénylJ-6 2H-pyridazinone-3 sous forme de cristaux blancs ; F : 249-251°C. On porte à reflux pendant 18 heures, un mélange de 5 g de ce composé et 60 ml d'oxychlorure de phosphore pour obtenir la chloro-3 [chloro-4 (trifluorométhyl)-3 phényl]-6 pyridazine sous forme de cristaux crème ; F : 145-147°C. On porte à 25 reflux pendant 48 heures un mélange de 2,2 g du composé précédent, 0,9 g de form-lhydrazine et 50 ml de butanol normal pour obtenir 2,1 g du produit désiré ; F : 211-214°C. On recristallise dans le propanol normal pour obtenir des cristaux crème ; F : 217-218°C.
EXEMPLE 69
30 Préparation de la méthyl-3 (chloro-4 a,a,a-trifluoro m-tolyl)-6 1,2,4-triazolo[4,3-bjpyridazine.
Selon le mode opératoire de l'exemple 36, on porte à reflux pendant 48 heures un mélange de 2,2 g de chloro-3 [chloro-4 (trifluoromé-thyl)-3 phényl]-6 pyridazine et 1,11 g d'acétylhydrazine dans 50 ml de 35 butanol pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux ;
F : 267-269°C.
EXEMPLE 70
Préparation de la (dichloro-3,4 phényl)-6 l,2,4-triazolo[413-b]pyridazine.
40
On effectue les réactions suivantes selon le mode opératoire de l'exemple 35. On fait réagir 106,3 g de dichloro-3,4 benzaldéhyde avec 124 g d'acide p-toluènesulfonique, 122 g de morpholine et 45 g de cyanure de potassium dans 500 ml de tétrahydrofuranne pour obtenir 136,9 g d'a-5 (dichloro-3,4 phényl)morpholinoacétonitrile-4 sous forme de cristaux crème ; F : 69-71°C. On fait réagir 136,9 g de ce composé avec 50 ml d'acrylate d'éthyle dans 600 ml de tétrahydrofuranne pour obtenir 132,6 g d'une huile jaune brun. On porte à reflux 132,6 g de cette huile et 36 ml d'hydrate d'hydrazine dans 500 ml d'éthanol pour obtenir 63,5 g de 10 (dichloro-3,4 phényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 sous forme de cristaux jaunes ; F : 168-182°C. On chauffe au bain-marie bouillant pendant une nuit 63,45 g de cet intermédiaire, 67,5 g de m-nitrobenzènesulfonate de sodium et 52,0 g d'hydroxyde de sodium dans deux litres d'eau pour obtenir 26,4 g de (dichloro-3,4 phényl)-6 2H-pyridazinone-3 sous forme de 15 cristaux jaune-brun ; F : 215-218°C. On chauffe au bain-marie bouillant 10 g du composé précédent et 100 ml d'oxychlorure de phosphore pour obtenir 8,9 g de chloro-3 (dichloro-3,4 phényl)-6 pyridazine. On chromato-graphie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange 95/5 de chloroforme et de méthanol pour obtenir 5,5 g du produit désiré sous 20 forme de cristaux ; F : 188-189°C.
EXEMPLE 71
Préparation de la méthyl-3 (dichloro-3,4 phényl)-6 1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazine
On chauffe un mélange de 2,6 g de chloro-3 (dichloro-3,4 25 phényl)-6 pyridazine et 1,8 g d'acéthydrazide dans 50 ml de n-butanol pendant 24 heures pour obtenir le produit recherché ;
F : 267-269°C.
EXEMPLE 72
Préparation de comprimés à 50 mg.
Par comprimé
Pour
10 000
comprimés
0,050 g triéthyl-3 7 8 phényl-6 1,2,4-triazolo
500
g
£4,3-b]pyridazine
0,080 g lactose
800
g
0,010 g amidon de maî's (pour le mélange)
100
g
0,008 g amidon de maïs (pour la pâte)
75
g
0,148 g
1475
g
0,002 g stéarate de magnésium (1 %)
15
g
0,150 g 1490 g
On mélange la triéthyl-3,7,8 phényl-6 1,2,4-triazolo
41
15
£4,3-b]pyridazine, le lactose et l'amidon de mai's (pour le mélange). On met en suspension l'amidon de mai's (pour la pâte) dans 600 ml d'eau et on chauffe en agitant pour former une pâte. On utilise cette pâte pour granuler le mélange des poudres. On utilise de l'eau additionnelle si 5 nécessaire. On fait passer les granules humides au tamis de 2,38 mm d'ouverture de maille et on sèche à 49°C. On fait passer les granules secs au tamis de 1,00 mm d'ouverture de maille. On lubrifie le mélange avec 1 % de stéarate de magnésium et on façonne en comprimés avec une machine appropriée.
10 EXEMPLE 73
Préparation d'une suspension orale.
Ingrédients Quantités dibutyl-3,8 phényl-6 l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine 500 mg solution de sorbitol (à 70 % selon le National Formu- 40 ml lary)
benzoate de sodium 150 mg saccharine 10 mg colorant rouge 10 mg arôme de cerise 50 mg eau distillée q.s.p. 100 ml
On ajoute la solution de sorbitol à 40 ml d'eau distillée et on met en suspension la dibutyl-3,8 phényl-6 l,2,4-triazolo[4,3-b] pyridazine. On ajoute et on dissout la saccharine, le benzoate de sodium, l'arôme et le colorant. On ajuste le volume à 100 ml avec de 2^ l'eau distillée. Chaque millilitre de sirop renferme 5 mg de dibutyl-3,8 phényl-6 l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine.
EXEMPLE 74
Préparation d'une solution à usage parentéral.
Dans une solution de 700 ml de propylèneglycol et 200 ml d'eau injectable, on met en suspension en agitant 20,0 g de monochlorhydrate de dipropyl-7,8 phényl-6 l,2,4-triazolo£4,3~b]pyridazine. Lorsque la mise en suspension est achevée, on ajuste le pH à 5,5 avec de l'acide chlorhydrique et on porte le volume à 1 000 ml avec de l'eau injectable. On stérilise la composition, on la conditionne par volume de 2,0 ml 22 (correspondant à 40 mg de médicament) dans des ampoules de 5,0 ml et on scelle sous azote.
EXEMPLE 75
Préparation de la triméthyl-3,7.8 phényl-6 1,2,4-triazolo[4,3-b] pyridazine.
20
42
On ajoute 200 g d'acide benzoyl-3 diméthyl-2,3 propionique et 60 g d'hydrate d'hydrazine à un litre d'alcool éthylique et on agite à reflux pendant 18 heures. On refroidit ensuite le mélange réactionnel au bain-marie glacé et on recueille de façon classique pour obtenir la 5 dihydro-4,5 diméthyl-4,5 phényl-6 2H-pyridazinone-3 sous forme d'un solide crème. On dissout partiellement ce produit dans 600 ml d'acide acétique glacial. On ajoute par portions une solution de 50 ml de brome dans 100 ml d'acide acétique glacial en chauffant au bain-marie bouillant. On ajoute au mélange réactionnel avant de commencer à chauffer environ 10 15 % de la solution de brome et l'addition complète nécessite environ une heure pendant laquelle de l'acide bromhydrique gazeux s'échappe. Lorsque l'addition est achevée, on chauffe le mélange réactionnel au bain-marie bouillant pendant une heure puis on verse le mélange sur de la glace pilée. On filtre le solide obtenu en s'aidant du vide, on lave abondam-15 ment à l'eau et on sèche à l'air pour obtenir la diméthyl-4,5 phényl-6 2H-pyridazinone-3 sous forme d'un solide crème. On ajoute ce produit à 800 ml d'oxychlorure de phosphore et on chauffe au bain-marie bouillant pendant 5 heures. On concentre le mélange réactionnel pour chasser l'excès d'oxychlorure de phosphore puis on dilue par l'eau froide. On filtre sous 20 vide le solide obtenu, on lave abondamment à l'eau et on le sèche à l'air pour obtenir la chloro-3 diméthyl-4,5 phényl-6 pyridazine sous forme d'un solide rosâtre. On agite à reflux pendant 48 heures 10 g de ce produit, 8 g de N-acétylhydrazine et 100 ml d'alcool butylique normal. On refroidit le mélange réactionnel au bain-marie glacé et on filtre le solide 25 sous vide, on le lave avec de l'éther de pétrole puis de l'eau et on le sèche à l'air. On recristallise le solide dans l'alcool éthylique après avoir traité avec du charbon activé et on le sèche sous vide pour obtenir la triméthyl-3,7,8 phényl-6 1,2,4-triazolo[4,3-bJpyridazine sous forme d'un solide blanc.
30 EXEMPLE 76
Préparation de la méthyl-7 phényl-6 1,2,4-triazolo[4,3-bjpyridazine.
On chauffe au bain-marie bouillant pendant 3 heures 10 g de (p-bromophényl)-6 méthyl-5 2H-pyridazinone-3 [J. Médicinal Chem., 17, 281 (1974)] et 100 ml d'oxychlorure de phosphore. On ajoute goutte à 35 goutte le mélange à de l'eau froide en agitant. On filtre le solide obtenu et on le lave à l'eau pour obtenir la (p-bromophényl)-3 chloro-6 méthyl-4 pyridazine sous forme d'un solide gris. On agite à reflux pendant 18 heures un mélange de 1,5 g de ce composé, 0,64 g de formylhydrazine et 25 ml d'alcool butylique normal. On refroidit le mélange réactionnel
43
au bain-marie glacé, on filtre et on recristallise le solide dans l'alcool méthylique pour obtenir la (p-bromophényl)-ô méthyl-7 1,2,4-triazolo [4,3~bjpyridazine.
On agite dans un appareil de Parr pendant 18 heures, un 5 mélange de 10 g du produit ci-dessus, 30 ml d'hydroxyde d'ammonium,
250 ml d'alcool éthylique et une quantité catalytique de charbon palla-dié à 10 7o. La pression d'hydrogène est de 2,4 bars et la fixation s'achève en deux heures. On filtre alors le mélange réactionnel pour séparer le catalyseur et on concentre le filtrat sous forme d'un solide
10 blanc qu'on triture avec de l'éther de pétrole. On recueille le solide par filtration, on le sèche à l'air et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle pour obtenir la méthyl-7 phényl-6 1,2,4-triazolo[4,3-bjpyridazine sous forme de cristaux blancs ; F. 188-190°C.
15 EXEMPLE 7 7
Préparation de la méthyl-3 phényl-6 1,2,4-triazolo[4,3-bjpyridazine.
On prépare ce composé selon le procédé décrit dans le brevet britannique n° 839 020.
EXEMPLE 78
20 Préparation de la diméthyl-3,8 phényl-6 l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine.
On prépare ce composé selon le procédé décrit par Leclerc et Wermuth dans Bull. Soc. Chim. France, N° 5, 1752 (1971).
EXEMPLE 79
Préparation de 1'isopropyl-7 phényl-6 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine.
25 On reprend le mode opératoire de l'exemple 4 en remplaçant l'acide benzoyl-3 diméthyl-2,3 propionique et la N-acétylhydrazine respectivement par l'acide benzoyl-3 isopropyl-3 propionique et la N-formylhydrazine. On obtient le composé désiré avec un bon rendement.
EXEMPLE 80
30 Préparation de l'isobutyl-8 phényl-6 1,2,4-triazolo[4,3-bjpyridazine.
Selon le mode opératoire général de l'exemple 4 on transforme l'acide benzoyl-3 isobutyl-2 propionique en chloro-3 isobutyl-4 pyridazine que l'on traite par la N-formylhydrazine pour obtenir le composé désiré.
EXEMPLE 81 ■
35 Préparation de l'éthyl-3 méthyl-7 phényl-6 1,2,4-triazolo[4,3-bjpyridazine.
On reprend le mode opératoire général de l'exemple 4 en remplaçant l'acide benzoyl-3 diméthyl-2,3 propionique et la N-acétylhydrazine de cet exemple respectivement par l'acide benzoyl-3 méthyl-3
44
propionique et la N-propionylhydrazine.
EXEMPLE 82
Préparation de la phényl-6 1,2,4-triazolo[4,3-bjpyridazine.
On porte à reflux pendant 48 heures, 10 g de chloro-3 5 phényl-6 pyridazine (Chem. Abs., 44, 5616i), 6,6 g de formylhydrazine et 100 ml de butanol normal. On refroidit le mélange réactionnel au bain de glace. On sépare par filtration le solide obtenu, on le lave à l'éther de pétrole et à l'eau et on le sèche à l'air pour obtenir la phényl-6 1,2,4-triazolo[4,3-bjpyridazine sous forme de cristaux jaune-10 brun ; F : 138-139°C.
EXEMPLE 83
Préparation de la méthyl-8 phényl-6 1,2.4-triazolo[4,3-bjpyridazine.
On chauffe au bain-marie bouillant pendant 18 heures un mélange de 13,2 g de méthyl-4 phényl-6 2H-pyridazinone-3 et 200 ml d'oxy-15 chlorure de phosphore. On filtre le mélange réactionnel, on concentre le filtrat pour chasser l'excès d'oxychlorure de phosphore. On agite le résidu avec de l'eau glacée et on filtre. On lave le solide à l'eau et on sèche à l'air pour obtenir la chloro-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine sous forme d'un solide crème.
20 On agite et on porte à reflux pendant 48 heures un mélange de 2,05 g du produit ci-dessus, 1,2 g de formylhydrazine et 50 ml de butanol normal. On concentre le mélange réactionnel pour chasser le solvant et on agite le résidu avec de l'éther éthylique. On filtre le mélange pour obtenir un solide crème. On recristallise ce solide dans le 25 méthanol après l'avoir traité au charbon activé. On laisse le filtrat méthanolique s'évaporer lentement à la température ordinaire pour obtenir des aiguilles blanches dans une huile jaune foncé. On sépare l'huile et on lave les aiguilles avec une petite quantité d'éther éthylique que l'on décante. On recristallise ces aiguilles dans un mélange de méthanol, 30 d'éther éthylique et d'éther de pétrole pour obtenir la méthyl-8 phényl-6 1,2,4-triazolo[4,3-bjpyridazine sous forme de cristaux blancs ; F : 150-151°C.
EXEMPLE 84
Préparation de la propyl-3 phényl-6 1,2,4-triazolo[4,3-bjpyridazine . 35 On chauffe à reflux pendant 40 heures un mélange de 10 g de chloro-3 phényl-6 pyridazine, 11,2 g d'hydrazide de l'acide butyrique et 100 ml de butanol normal. On refroidit la solution, on filtre le précipité et on le lave à l'éther de pétrole et à l'eau. On concentre le
45
filtrat sous forme d'une huile qui forme un précipité lorsqu'on ajoute de l'éther de pétrole. On recueille le précipité et on le lave à l'éther de pétrole et à l'eau. On combine les solides et on les recristallise dans 30 ml d'éthanol pour obtenir la propyl-3 phényl-6 1,2,4-triazolo[4,3-bJ pyridazine sous forme de cristaux ; F : 123-125°C.
EXEMPLE 85
Préparation de l'éthyl-3 phényl-6 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine.
On agite à reflux pendant 48 heures un mélange de 7,6 g de chloro-3 phényl-6 pyridazine, 7,4 g d'hydrazide de l'acide propionique et 60 ml de butanol normal. On refroidit la solution dans une pièce froide, on la concentre pour chasser le solvant et on la triture avec de l'eau pour obtenir des cristaux. On filtre le mélange, on le lave à l'éther de pétrole et à l'eau puis on le sèche. On recristallise le produit dans 20 ml d'éthanol pour obtenir l'éthyl-3 phényl-6 1,2,4-triazolo [4,3-bJpyridazine ; F : 133-135°C.
On porte à reflux pendant 24 heures un mélange du composé précédent et de formylhydrazine dans le butanol normal pour obtenir la (dichloro-3,4 phényl)-6 l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine.
EXEMPLE 86
Préparation de la méthyl-3 (dichloro-3,4 phényl)-6 1,2,4-triazolo [4,3-bJpyridazine.
On chauffe dans 50 ml de butanol normal pendant 24 heures un mélange de 2,6 g de chloro-3 (dichloro-3,4 phényl)-6 pyridazine et 1,8 g d'hydrazide de l'acide acétique pour obtenir le produit désiré.
EXEMPLE 87
Préparation de la Echloro-2 (trifluoromëthyl)-5 phényl]-6 triazolo [4,3-bJpyridazine.
Selon le mode opératoire de l'exemple 68 on transforme l'amino-3 chloro-4 a. ,a,a-trifluorotoluène en chloro-2 (trifluorométhyl)-5 benzaldéhyde qu'on transforme en chloro-3 [chloro-2 (trifluorométhyl)-5 phénylJ-6 pyridazine sous forme de cristaux crème. On porte à reflux pendant 48 heures un mélange de 2,2 g de ce composé, 0,9 g de formylhydrazine et 50 ml de butanol normal pour obtenir le produit désiré.
EXEMPLE 88
Préparation de la méthyl-3 [chloro-2 (trifluorométhyl)-5 phénylJ-6
1,2,4-triazolo[4,3-bJpyridazine.
Selon le mode opératoire de l'exemple 36, on porte à reflux
46
pendant 48 heures un mélange de 2,2 g de chloro-3 [chloro-2 (trifluoro-méthyl)-5 phényl]-6 pyridazine et 1,11 g d'acétylhydrazine dans 50 ml de butanol normal pour obtenir le produit désiré.
EXEMPLE 89
5 Préparation de la [nitro-4 (trifluorométhyl)-3 phénylj-6 2H-pyrida-zinone-3.
On chauffe au bain-marie bouillant pendant 30 minutes un mélange de 2,0 g de [(trifluorométhyl)-3 phénylj-6 2H-pyridazinone-3 et 10 ml d'acide nitrique fumant. On verse le mélange sur de la glace 10 pilée, on filtre et on lave le solide à l'eau. On dissout le solide jaune (2,2 g) dans 20 ml d'hydroxyde de sodium 5 N. On refroidit le mélange au bain-marie glacé et on filtre. On dissout le solide dans l'eau et on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique. On sépare le solide par filtration et on le lave à l'eau pour obtenir 1,0 g de cristaux 15 crèmes ; F : 235-238°C. On recristallise dans un mélange de diméthylformamide et d'eau pour obtenir le produit sous forme de cristaux ; F : 238-241°C.
EXEMPLE 90
Préparation de la [nitro-4 (trifluorométhyl)-3 phénylj-6 1,2,4-triazolo 20 [4,3-bjpyridazine.
On chauffe au bain-marie bouillant pendant 18 heures un mélange de 7,0 g de [nitro-4 (trifluorométhyl)-3 phénylj-6 2H-pyridazi-none-3 et 80 ml d'oxychlorure de phosphore. On chasse le solvant et on ajoute de l'eau glacée au résidu. On filtre pour obtenir 7,2 g de 25 chloro-3 [nitro-4 (trifluorométhyl)-3 phényl]-6 pyridazine sous forme de cristaux jaune-brun ; F : 129-135°C. On recristallise dans un mélange de dichlorométhane et d'hexane pour obtenir des cristaux crème ; F : 151-155°G. On fait réagir le composé précédent avec de la formylhydrazine dans le butanol normal à reflux pendant 24 heures pour obtenir 30 le produit désiré.
EXEMPLE 91
Préparation de la méthyl-3 [nitro-4 (trifluorométhyl)-3 phényl]-6 1,2,4-triazolo[4,3-b jpyridazine. ■
On chauffe à reflux pendant 18 heures un mélange de 4,0 g 35 de chloro-3 [nitro-4 (trifluorométhyl)-3 phénylj-6 pyridazine et 1,95 g d'acétylhydrazine dans 15 ml de butanol normal pour obtenir le produit
47
désiré sous forme de cristaux ; F : 293-295°C.
EXEMPLE 92
Préparation de la [fluoro-4 (trifluorométhyl)-3 phénylj-6 1,2,4-triazolo [4,3-bJpyridazine.
5 On réduit par l'hydrogène et le charbon palladié un mélange de 10 g de [nitro-4 (trifluorométhyl)-3 phénylj-6 2H-pyridazinone~3 dans 50 ml d'acide trifluoroacétique pour obtenir la [amino-4 (trifluoromé-thyl)-3 phényl]-6 2H-pyridazinone-3. On transforme ce composé en [fluoro-4 (trifluorométhyl)-3 phénylj-6 2H-pyridazinone-3 selon le mode opératoire 10 décrit dans J. Org. Chem., J26, 468 (1961). On fait réagir le composé
précédent avec de l'oxychlorure de phosphore comme décrit dans l'exemple 47 pour obtenir la chloro-3 [fluoro-4 (trifluorométhyl)-3 phényl]-6 pyridazine que l'on fait réagir avec la formylhydrazine comme décrit dans l'exemple 48 pour obtenir le produit désiré. 15 EXEMPLE 93
Préparation de la méthyl-3 [fluoro-4 (trifluorométhy1)-3 phénylj-6 1,2,4-triazolo[4,3-b jpyridazine.
Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 36, on fait réagir la chloro-3 [fluoro-4 (trifluorométhy1)-3 phénylj-6 pyridazine 20 avec l'hydrazide de l'acide acétique dans le butanol normal pour obtenir le produit désiré.
EXEMPLE 94
Préparation de la méthyl-3 [chloro-4 (trifluorométhy!)-3 phénylj-6 1,2,4-triazolo[4,3-b Jpyridaz ine.
25 Selon le mode opératoire décrit dans J. Org. Chem., 25,
468 (1961), on transforme la [amino-4 (trifluorométhyl)-3 phénylj-6 2H-pyridazinone-3 en la [chloro-3 (trifluorométhy1)-5 phénylj-6 2H-pyridazinone-3. On fait réagir le composé précédent avec 1'oxychlorure de phosphore pour obtenir la chloro-3 [chloro-4 (trifluorométhy1)-3 30 phénylj-6 pyridazine que l'on fait réagir avec l'hydrazide de l'acide acétique comme dans l'exemple 36 pour obtenir le produit désiré ; F : 267-269°C.
EXEMPLE 95
Préparation de la méthyl-3 [amino-4(trifluorométhyl)-3 phénylj-6 35 1,2,4-triazolo[4,3-bJpyridazine.
On réduit par l'hydrogène et le charbon palladié un mélange de 5 g de méthyl-3 [nitro-3 (trifluorométhy1)-5 phénylj-6 1,2,4-triazolo [4,3-bJpyridazine dans 75 ml d'acide trifluoroacétique pour obtenir le
48
produit désiré. On recristallise dans le méthanol pour obtenir des cristaux crème ; F : 240-242°C.
EXEMPLE 96
Préparation de la méthyl-3 (chloro-2 méthyl-5 phényl)-6 1,2,4-triazolo 5 [4,3-bJpyridazine.
Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 35, on fait réagir le chloro-2 méthyl-5 benzaldéhyde avec la morpholine et le cyanure de potassium pour obtenir le y-(chloro-2 méthyl-5 phényl) morpholinoacétonitrile. Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 10 35 on transforme le composé précédent en la chloro-3 (chloro-2
méthyl-5 phényl)-6 pyridazine que l'on fait réagir avec l'hydrazide de l'acide acétique dans le butanol normal à reflux pendant 24 heures pour obtenir le produit désiré.
EXEMPLE 97
15 Préparation de la méthyl-3 (dichloro-2,3 phényl)-6 1,2,4-triazolo [4„3-bJpyridazine.
Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 35, on transforme le dichloro-2,3 benzaldéhyde en chloro-3 (dichloro-2,3 phényl)-6 pyridazine. On porte à reflux pendant 24 heures un mélange 20 de ce composé et d'hydrazide de l'acide acétique dans le butanol normal pour obtenir le produit désiré.
EXEMPLE 98
Préparation de la (méthyl-2 chloro-5 phényl)-6 1,2,4-triazolo[4,3-bJ pyridazine.
25 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 35, on transforme le méthyl-2 chloro-5 benzaldéhyde en chloro-3 (méthyl-2 chloro-5 phényl)-6 pyridazine. On porte à reflux un mélange du composé précédent et de formylhydrazine dans le butanol normal pendant 24 heures pour obtenir le produit désiré.
30 EXEMPLE 99
Préparation de la [chloro-3 (trifluorométhyl)~5 phénylj-6 1,2,4-triazolo [4,3-bJpyridazine.
Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 35, on transforme le chloro-3 (trifluorométhy1)-5 benzaldéhyde en chloro-3 35 [chloro-3 (trifluorométhyl)-5 phénylj-6 pyridazine. On fait réagir ce composé avec la formylhydrazine dans le butanol normal à reflux pendant 24 heures pour obtenir le produit désiré.
49
EXEMPLE 100
Préparation de la méthyl-3 [chloro-3 (trifluorométhy1)-5 phénylj-6 1,2,4-triazolo[4,3-bjpyridazine.
On porte à reflux pendant 24 heures un mélange de chloro-3 5 [chloro-3 (trifluorométhy1)-5 phénylj-6 pyridazine et d'hydrazide de l'acide acétique dans le butanol- normal pour obtenir le produit désiré.
Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre 10 de l'invention.
TABLEAU I Activité hypotensive chez le rat
R2
Composé
Dose mg./kg.
Rats normotendus (pression artérielle moyenne ; mm Hg)
Rats à hypertension spontanée (pression artérielle moyenne ; mm Hg)
r1
r2
r3
r4
4 h
24 h
28 h ch3
H
H
cyano-4
100
95 103
110 113
130
ch3
H
H
nitro-3
100
102
93
ch3
H
H
amino-3
100
93
115
130
H
H
H
bromo-4
100
85
93
115
J
TABLEAU I (suite 1)
Composé
Dose mg./kg.
Rats normoti (pression ai moyenne : mt an du s rtérielle n Hg)
Rats à hypertension spontanée (pression artérielle moyenne ; mm Hg)
r1
R2
r3
r4
4 h
24 h
28 h
H
H
h fluoro-4
100
88
h h
h cyano-4
100
108
ch3
h h
cyano-3
100
88
h h
rt-csh?
trifluoro-méthyl-3
100
112
ch3
h h
bromo-4
100
107
95
ch3
h h
thiocarbamoyl-4
100
101
106
h h
h chloro-4
100
110
TABLEAU I (suite 2)
Composé
Dose mg./kg.
Rats normot (pression a movenne : m endus rtérielle m He)
Rats à hypertension spontanée (pression artérielle moyenne ; mm Hg)
R1
R2
r3
R4
4 h '
24 h
28 h h
h h
trifluorométhy 1-3
100
90
h h
ch3
trifluorométhy 1-3
100
133
h ch3
h chloro-4
100
138
h h
ch3
chloro-4
100
150
h h
ch3
fluoro-4
100
150
h h
h amino-3
100
164
h ch3
ch3
chloro-4
100
148
Pression artérielle moyenne témoin
122
118
166
TABLEAU II
Protection contre les contractions cloniques provoquées par le pentylènetétrazole chez le rat
Composé
DE,_q orale (mg/kg)
Méthyl-3 phényl-6 1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazine
3
Chlordiazépoxide
2,5
Méprobamate
22
Phényl-6 1,2:4-triazolo[4,3-b]-pyridazine
9, 5
54
TABLEAU III
Protection contre les contractions cloniques provoquées par le pentylènetétrazole chez le rat
R2
Composé
DE^q orale (mg/kg)
r1
r2
3
H
h h
chloro-3
8,2
h h
ch3
trifluoro-méthyl-3
1,7
h
H
ch3
fluoro-4
3,4
H
H
h amino-3
15
ch3
H
h cyano-3
34
h
H
h fluoro-4
5
h h
h chloro-4
9 j 8
h
H
h trifluorométhy 1-3
2,5
Chlordiazépoxide
2,5
Méprobamate
22
TABLEAU IV
DE, orale
50
(mg/kg)
Composé
Méthyl-3 phényl-6 1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazine
100
Chlordiazepoxide
9 r 6
Meprobamate
51, 9
Ul Ln
56

Claims (23)

  1. REVENDICATIONS Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils ont pour formule
    R
    10
    15
    20
    où R^j R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant jusqu'à 3 atomes de carbone et représente un atome d'hydrogène, un radical fluoro, chloro, bromo, cyano, trifluorométhyle, nitro, amino, acéta-mido, carbamoyle, thiocarbamoyle ou alkyle comportant jusqu'à 4 atomes de
    «v carbone avec la première réserve qu''.au moins un des symboles R et R représente
    1 —
    un atome d'hydrogène ; avec la seconde réserve que lorsque R^ et R^Vreprésentent i
    tous un atome d'hydrogène, R^ ne peut représenter un radical méthyle ; et avec la troisième réserve que lorsque R„ et R„ représentent chacun un radical
    -ve£Rtj; ^nfc. -beusdeux 2 3
    méthyle, ne "peuti représenterNun atome d'hydrogène ;
    et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacologie.
  2. 2. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, R^ représente un radical méthyle et R^ représente un radical méta-trifluorométhyle.
  3. 3. Procédé pour préparer les composés de formule :
    25
    30
    où R., R„ et R„ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle i ^ J
    comportant jusqu'à 3 atomes de carbone et R^ représente un atome d'hydrogène, un radical fluoro, chloro, bromo, cyano, trifluorométhyle, nitro, amino, acétamido, carbamoyle, thiocarbamoyle ou alkyle comportant jusqu'à 4 atomes de carbone sous 'réserve qu'au moins un des symboles R^ et R^ représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en contact un composé de formule :
    57
    5 où R^, R^ et R^ ont la même définition que ci-dessus avec un composé de formule :
    0
    H2N-NH-C-R3
    où a la même définition que ci-dessus dans un solvant constitué d'un alcanol 10 inférieur à la température de reflux du solvant pendant une durée suffisante pour qu'il s'effectue un degré important de cyclisation.
  4. 4. Procédé pour préparer des composés de formule :
    où R^, R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant jusqu'à 3 atomes de carbone et R^ représente un atome d'hydrogène, un radical fluoro, chloro, bromo, cyano, trifluorométhyle, nitro, amino, 20 acétamido, carbamoyle, thiocarbamoyle ou alkyle comportant jusqu'à 4 atomes de carbone avec la première réserve qu'au moins un des symboles R^ et R^ représente un atome d'hydrogène ; avec la seconde réserve que lorsque R^ R^Vreprésentent tous douK- un atome d'hydrogène, R^ ne peut représenter un radical méthyle ; et présentent chacun un radical ène, caractérisé en ce qu'il avec la troisième réserve que lorsque et R^ représentent chacun un radical
    25 méthyle, ne peul/^représente^un atome d'hydrog consiste à mettre en contact un composé de formule
    R
    'l
    NH-NH,
    30
    58
    où R^, R2 et ont la même définition que ci-dessus avec un orthoformiate d'alkyle inférieur entre 50 et 175°C pendant 1 à 24 heures ou avec un anhydride ou chlorure d'acide alcanoïque ou un orthoester d'acide alcanoïque, ces acides alcanoïques comportant de 2 à 4 atomes de carbone, entre 50 et 175°G dans un 5 solvant inerte pendant 1 à 50 heures.
  5. 5. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antihypertenseurs chez les mammifères, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon la revendication 1.
  6. 6. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles 10 renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 5.
  7. 7. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 6, caractérisées en ce qu'elles sont sous forme de doses unitaires permettant l'administration d'un posologie journalière
    15 d'environ 1,0 à environ 25,0 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel.
  8. 8. Nouveaux médicaments utiles notamment comme anxiolytiques chez les mammifères, caractérisés en ce qu'ils consistent en la méthyl-3 phényl-6 l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine et ses sels d'addition d'acides convenant en pharmacologie.
  9. 20 9. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 8.
  10. 10. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 9, caractérisées en ce qu'elles sont sous forme de
    25 doses unitaires permettant l'administration d'une posologie journalière d'environ 0,03 mg à environ 10,0 mg par kg de poids corporel.
  11. 11. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils ont pour formule :
    où Rp R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant jusqu'à 3 atomes de carbone et R^, R,., R^ et R^ représentent indé-35 pendamment un atome d'hydrogène, un radical chloro, bromo, fluoro, méthyle,
    trifluorométhyle, nitro, méthoxy ou amino avec la première réserve qu'au moins un des symboles et représente un atome d'hydrogène et avec la seconde
    59
    réserve que deux des symboles R , R^., R^ et R^ représentent un atome d'hydrogène et les deux symboles restant représentent indépendamment un radical chloro, bromo, fluoro, méthyle, trifluorométhyle, nitro, méthoxy ou amino, et les sels convenant en pharmacie correspondants.
    5
  12. 12. Procédé pour préparer un composé selon la revendication 11,
    caractérisé en ce qu'il consiste à mettre un composé de formule :
    R
    10
    où Rj, R^, R^, R^, R^ et R^ ont la même définition que précédemment au contact d'un composé de formule :
    0
    tr
    H NNHCR„
    15 où R^ a la même définition que dans le composé désiré dans un solvant constitué d'un alcanol inférieur entre 50 et 200°C pendant 1 à 48 heures et à recueillir le produit formé.
  13. 13. Procédé pour préparer un composé selon la revendication 11,
    caractérisé en ce qu'il consiste à mettre un composé de formule : 20 R2
    NHNH„
    où R„ , R , R,, R,., R, et R ont la même définition que dans le composé désiré 1 2 4 5 6 7
    25 au contract d'un orthoformiate d'alkyle inférieur entre 50 et 175°C pendant 1 à 48 heures ou avec un composé choisi parmi les anhydrides et chlorures d'acides alcanoïques et les orthoesters d'acides alcanoïques, ces acides alca-noîques comportant 2 à 4 atomes de carbone, entre 50 et 175°C dans un solvant inerte pendant une durée de 1 à 48 heures et à recueillir le produit.
    30
  14. 14. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils ont pour formule
    60
    où et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant jusqu'à 3 atomes de carbone, R^ représente un radical chloro, fluoro, méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle et R^ représente un radical chloro, fluoro, méthyle, bromo ou trifluorométhyle ; et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacologie.
  15. 15. Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce que R^ représente un atome d'hydrogène, représente un radical méthyle, R^ représente un radical chloro et R^ représente un radical trifluorométhyle.
  16. 16. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antihypertenseurs chez les mammifères caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon la revendication 14.
  17. 17. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 16.
  18. 18. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 17, caractérisées en ce qu'elles sont sous forme de doses unitaires permettant l'administration d'une posologie journalière d'environ 1,0 à environ 25,0 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel.
  19. 19. Procédé pour préparer des composés de formule :
    où R^ et R^ représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant jusqu'à 3 atomes de carbone et R^ représente un atome d'hydrogène, un radical fluoro, chloro, bromo, cyano, trifluorométhyle, nitro, amino, acétamido, carbamoyle, thiocarbamoyle ou alkyle comportant jusqu'à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre un composé de formule : Vv
    61
    NH-NH,
    5 où R^, R^ et R^ ont les mêmes définitions que ci-dessus au contact d'un orthoformiate d'alkyle inférieur entre 50 et 175°C pendant une durée suffisante pour qu'il s'effectue un degré important de cyclisation.
  20. 20. Procédé pour préparer les composés de formule :
    10
    alkyle (C^-C^)
    où R^ et R^ représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant jusqu'à 3 atomes de carbone et R^ représente un atome d'hydro-15 gène, un radical fluoro, chloro, bromo, cyano, trifluorométhyle, nitro, amino, acétamido, carbamoyle, thiocarbamoyle ou alkyle comportant jusqu'à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre un composé de formule ;
    R„
    NH-NH,
    20
    où R^, R^ et R^ ont la même définition que ci-dessus au contact d'un composé choisi parmi les anhydrides, chlorures et orthoesters d'acides alcanoïques, ces acides alcanoïques comportant 2 à 4 atomes de carbone, entre 50 et 175°C dans un 25 solvant inerte pendant une durée suffisante pour qu'il s'effectue un degré
    important de cyclisation, avec la réserve qu'au moins un des symboles R^ et R^ représente un atome d'hydrogène.
  21. 21. Procédé pour préparer des composés de formule :
    62
    où R^ et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical 5 alkyle comportant jusqu'à 3 atomes de carbone ; R^ représente un radical chloro, fluoro, méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle ; et R^ représente un radical chloro, fluoro, méthyle, bromo ou trifluorométhyle, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre un composé de formule :
    où R^, R^ et R^ ont la même définition que ci-dessus au contact d'un composé de formule :
    15 °
    H2N-NH-OR2
    où R2 a la même définition que ci-dessus, dans un solvant constitué d'un alcanol inférieur à sa température de reflux pendant une durée suffisante pour qu'il s'effectue un degré important de cyclisation.
    20
  22. 22. Procédé pour préparer des composés de formule :
    25 où R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant jusqu'à 3 atomes de carbone, R^ représente un radical chloro, fluoro, méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle et R^ représente un radical chloro, fluoro, méthyle, bromo ou trifluorométhyle caractérisé en ce qu'il consiste à mettre un composé de formule : \«v
    63
    R NH-NH
    v-qXT
    R^
    *4
    où R^, R^ et R^ ont la même définition que précédemment au contact d'un 5 orthoformiate d'alkyle inférieur entre 50 et 175°C pendant une durée suffisante pour qu'il s'effectue un degré important de cyclisation.
  23. 23. Procédé pour préparer des composés de formule :
    où R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant jusqu'à 3 atomes de carbone ; R^ représente un radical chloro, fluoro, méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle et R^ représente un radical chloro, fluoro, méthyle,
    bromo ou trifluorométhyle, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre un composé 15 de formule :
    où R , R„ et R. ont la même définition que précédemment au contact d'un composé
    1 3 H-
    20 choisi parmi les anhydrides, chlorures et orthoesters d'acides alcanoïques, ces acides alcanoïques comportant 2 à 4 atomes de carbone, entre 50 et 175°C dans un solvant inerte pendant une durée suffisante pour qu'il s'effectue un degré important de cyclisation.
MC771259A 1976-09-22 1977-09-19 Nouvelles phenyl-6-1,2,4-triazolo(4,3-b)pyridazines substituees,leurs utilisations comme anxiolytiques et hypotenseurs et leurs procedes de preparation MC1168A1 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/725,597 US4230705A (en) 1976-09-22 1976-09-22 6-Phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines and their uses in treating anxiety

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MC1168A1 true MC1168A1 (fr) 1978-06-02

Family

ID=24915205

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MC771259A MC1168A1 (fr) 1976-09-22 1977-09-19 Nouvelles phenyl-6-1,2,4-triazolo(4,3-b)pyridazines substituees,leurs utilisations comme anxiolytiques et hypotenseurs et leurs procedes de preparation

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4230705A (fr)
BE (1) BE858949A (fr)
IS (1) IS2407A7 (fr)
MC (1) MC1168A1 (fr)
MW (1) MW2177A1 (fr)
PH (1) PH13960A (fr)
SE (1) SE7710595L (fr)
SU (1) SU793399A3 (fr)
ZA (1) ZA775110B (fr)
ZM (1) ZM6677A1 (fr)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2562071B1 (fr) * 1984-03-30 1986-12-19 Sanofi Sa Triazolo(4,3-b)pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US4569934A (en) * 1984-10-09 1986-02-11 American Cyanamid Company Imidazo[1,2-b]pyridazines
US4591589A (en) * 1985-01-16 1986-05-27 Roussel Uclaf 2-aryl pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-ones
US4654343A (en) * 1985-10-31 1987-03-31 American Cyanamid Company N-substituted-N[3-(1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)phenyl]alkanamides, carbamates and ureas
WO1996008496A1 (fr) * 1994-09-16 1996-03-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Elaboration de triazolopyridazines et des intermediaires destines a leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
GB9726699D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9726702D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9726701D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9723999D0 (en) 1997-11-13 1998-01-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
US6110915A (en) * 1997-12-18 2000-08-29 Merck & Co., Inc. Antiemetic use of triazolo-pyridazine derivatives
EP1047697A1 (fr) 1998-01-14 2000-11-02 MERCK SHARP & DOHME LTD. Derives de triazolo-pyridazine utiles comme ligands des recepteurs gaba
GB9801234D0 (en) 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9801210D0 (en) 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU748737B2 (en) * 1998-01-21 2002-06-13 Merck Sharp & Dohme Limited Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors
GB9801208D0 (en) 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9801202D0 (en) 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9801397D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9801538D0 (en) 1998-01-23 1998-03-25 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutical product
PT2464645T (pt) * 2009-07-27 2017-10-11 Gilead Sciences Inc Compostos heterocíclicos fusionados como moduladores do canal de iões
WO2012003392A1 (fr) 2010-07-02 2012-01-05 Gilead Sciences, Inc. Composés hétérocycliques condensés en tant que modulateurs des canaux ioniques
AU2012253653A1 (en) 2011-05-10 2013-05-02 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as sodium channel modulators
NO3175985T3 (fr) 2011-07-01 2018-04-28
TWI622583B (zh) 2011-07-01 2018-05-01 基利科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
WO2018098499A1 (fr) * 2016-11-28 2018-05-31 Praxis Precision Medicines, Inc. Composés et procédés d'utilisation desdits composés
WO2018098491A1 (fr) 2016-11-28 2018-05-31 Praxis Precision Medicines, Inc. Composés et procédés d'utilisation desdits composés
WO2018148745A1 (fr) 2017-02-13 2018-08-16 Praxis Precision Medicines , Inc. Composés et leurs méthodes d'utilisation
US11731966B2 (en) 2017-04-04 2023-08-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
WO2019035951A1 (fr) 2017-08-15 2019-02-21 Praxis Precision Medicines, Inc. Composés et leurs méthodes d'utilisation
IL309843B2 (en) 2018-05-30 2026-05-01 Praxis Prec Medicines Inc History of [4,2,1]triazolo[3,4-a]pyridines and their use as sodium ion channel modulators
EA202092908A1 (ru) 2018-09-28 2021-05-14 Праксис Пресижн Медсинз, Инк. Модуляторы ионных каналов
US11773099B2 (en) 2019-05-28 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11505554B2 (en) 2019-05-31 2022-11-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted pyridines as ion channel modulators
US11279700B2 (en) 2019-05-31 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Ion channel modulators
US11767325B2 (en) 2019-11-26 2023-09-26 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as ion channel modulators
AU2020392128A1 (en) 2019-11-27 2022-06-09 Praxis Precision Medicines, Inc. Formulations of ion channel modulators and methods of preparation and use of ion channel modulators
CA3250706A1 (fr) 2022-04-26 2023-11-02 Praxis Precision Medicines, Inc. Traitement de troubles neurologiques

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1187281A (en) * 1967-04-10 1970-04-08 Leuna Werke Veb Process for the Production of Pyridazine Derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BE858949A (fr) 1978-03-22
PH13960A (en) 1980-11-12
US4230705A (en) 1980-10-28
IS2407A7 (is) 1977-10-05
MW2177A1 (en) 1979-06-13
ZM6677A1 (en) 1979-07-19
ZA775110B (en) 1979-03-28
SE7710595L (sv) 1978-05-25
SU793399A3 (ru) 1980-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100353014B1 (ko) 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
AU2002228007B8 (en) Indole derivatives and their use as 5-HT2b and 5-HT2c receptor ligands
EP0674624B1 (fr) Pyrazoles presentant une activite d'antagonistes du facteur de liberation de la cortitrophine
US4112095A (en) 6-Phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine hypotensive agents
Hargrave et al. Novel non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. 1. Tricyclic pyridobenzo-and dipyridodiazepinones
US5840895A (en) Triazole intermediates for tricyclic benzazepine and benzothiazepine derivatives
US5726325A (en) Tricyclic compounds
EP0091241A2 (fr) Dérivés condensés de pyrrolinone, et leur préparation
NO773245L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye triazolopyridaziner
FR2665441A1 (fr) Derives de la n-sulfonyl indoline, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
JP2006516653A (ja) キナーゼ阻害剤ピロロトリアジンの製造方法
EP0446141B1 (fr) Nouveaux dérivés d'imidazo [1,2-C] quinazoline leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
SK103093A3 (en) New active compounds
PL165775B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych aminokarbonylokarbaminianów PL PL PL PL
JPH0471914B2 (fr)
EP0662971B1 (fr) DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
MC1969A1 (fr) Procedes pour preparer des composes antitumoraux,formulation pharmaceutique contenant ces composes,leurs utilisations en medecine et pharmacie,et composes intermediaires pour leur preparation
US4866056A (en) Benzazepines and methods therefor
MC1314A1 (fr) Derives de benzazepine
FR2623502A1 (fr) Esters d'acide 3-oxo-1,2,4-triazolo (4,3-a)pyrimidine-6-carboxylique a action therapeutique
JPH0686435B2 (ja) ベンズアゼピン誘導体
EP0305298B1 (fr) Nouvelles imidazo benzodiazépines et leurs sels d'addition avec les acides, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
US4616013A (en) Fused thiadiazines
US4372956A (en) 5, 10-Dihydroimidazo[2,1-b]quinazolines and pharmaceutical compositions containing them
FR2523972A1 (fr) Derives vinyliques substitues de la 1h-pyrazolo-(1,5-a) pyrimidine utiles notamment comme medicaments antiulcerigenes et antisecretoires gastriques et procede de leur preparation

Legal Events

Date Code Title Description
YP Annual fee paid